JP2011236221A - Ｈｉｖ阻害性ピリミジン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖ阻害性ピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害し、特に既知の医薬に対して耐性になった菌株の複製を阻害する薬物の提供。
【解決手段】次式

で示される化合物。本薬剤は、１０００ｎｍより小さい有効平均粒子寸法を維持するのに充分な量のその表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形態であることが好ましく、表面改質剤は非イオン性またはアニオン性界面活性剤であることが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性質を有するピリミジン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる薬剤組成物にも関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染症の予防または処置用医薬の製造のための該化合物の使用にも関する。
本化合物に構造的に関連する化合物は先行技術に開示されている。
国際公開ＷＯ９９／５０２５０パンフレットおよび国際公開ＷＯ００／２７８２５パンフレットはＨＩＶ複製阻害性質を有する置換されたアミノピリミジン類を開示している（特許文献１および特許文献２参照）。国際公開ＷＯ９７／１９０６５パンフレットは蛋白質キナーゼ阻害剤として有用な置換された２−アニリノピリミジン類を開示している（特許文献３参照）。国際公開ＷＯ００／６２７７８パンフレットは環式の蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤に関する（特許文献４参照）。国際公開ＷＯ９８／４１５１２パンフレットは蛋白質キナーゼ阻害剤として有用な置換された２−アニリノピリミジン類を記載している（特許文献５参照）。米国特許第５，６９１，３６４号明細書はベンズアミジン誘導体および抗凝血剤としてのそれらの使用を記載している（特許文献６参照）。国際公開ＷＯ００／７８７３１パンフレットは脈管形成に関連する疾病の予防および処置において有用なＫＤＲキナーゼまたはＦＧＦｒキナーゼ阻害剤としての５−シアノ−２−アミノピリミジン誘導体を記載している（特許文献７参照）。
国際公開ＷＯ９９／５０２５０パンフレット 国際公開ＷＯ００／２７８２５パンフレット 国際公開ＷＯ９７／１９０６５パンフレット 国際公開ＷＯ００／６２７７８パンフレット 国際公開ＷＯ９８／４１５１２パンフレット 米国特許第５，６９１，３６４号明細書 国際公開ＷＯ００／７８７３１パンフレット
本発明の化合物は先行技術化合物と、構造、薬理学的活性および／または薬理学的能力において異なる。予期せぬことに、本発明の化合物がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害する改良された能力を有すること、特にそれらが突然変異菌株、すなわち１種もしくは複数の既知の医薬に対して耐性になった菌株（医薬または複数医薬耐性ＨＩＶ菌株）、の複製を阻害する改良された能力を有すること、が見出された。
本発明は、式
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
の２価基を表し、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式
の２価基を表し、
ｎは０、１、２、３または４であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎは５でもあることができ、
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が（ｂ−１）である場合には、ｍは４でもあることができ、
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
の基であり、
ここで各Ａ１は独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり、そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１−４アルカンジイル−または−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２−であり、
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ３はＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルにより置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、そして
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＲ７であり、
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは
ポリハロＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７であり、ここで上記のＣ１−６アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって式
の２価または３価基を形成することができ、
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルであり、
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ１５はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはＲ７であり、
ｐは１または２であり、
アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態に関する。
以上または以下で使用される際に、Ｃ１−４アルキルは基としてまたは基の一部として、炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、を定義し；Ｃ１−６アルキルは基としてまたは基の一部として、炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義した基並びにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなど、を定義し；Ｃ２−６アルキルは基としてまたは基の一部として、炭素数が２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなど、を定義し；Ｃ１−４アルカンジイルは炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデンなど、を定義し、Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチドを総称し、Ｃ２−６アルケニルは炭素数が２〜６であり且つ１個の二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなど、を定義し；Ｃ２−６アルキニルは炭素数が２〜６であり且つ１個の三重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど、を定義し；単環式、二環式または三環式の飽和炭素環は１、２または３個の環よりなる環系を表し、該環系は炭素原子だけから構成され且つ該環系は単結合だけを含有し；単環式、二環式または三環式の部分的飽和炭素環は１、２または３個の環よりなる環系を表し、該環系は炭素原子だけから構成され且つ少なくとも１個の二重結合を含んでなり、但し条件として環系は芳香族環系でなく；単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環は１、２または３個の環よりなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子だけから構成され；芳香族の用語は当業者に既知でありそして４ｎ＋２個の電子、すなわち６，１０，１４個などのπ−電子、の環状共役系を示す（ヒュッケル則）。単環式、二環式または三環式の飽和複素環は１、２または３個の環よりなり且つＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合だけを含有し；単環式、二環式または三環式の部分的飽和複素環は１、２または３個の環よりなり且つＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の二重結合を含んでなる環系を表し、但し条件として環系は芳香族環系でなく；単環式、二環式または三環式の芳香族複素環は１、２または３個の環よりなり且つＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子
を含んでなる芳香族環系を表す。
単環式、二環式または三環式の飽和炭素環の個別例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，２，０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニルなどである。
単環式、二環式または三環式の部分的飽和炭素環の個別例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，２，０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニルなどである。
単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環の個別例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
単環式、二環式または三環式の飽和複素環の個別例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリルなどである。
単環式または二環式の部分的飽和複素環の個別例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
単環式、二環式または三環式の芳香族複素環の個別例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニリル、ナフチリジニル、テリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニ
ル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどである。
ここでは以上で使用される際に、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合される場合にはカルボニル部分を、硫黄原子に結合される場合にはスルホキシド基をそして該用語の２つが硫黄原子に結合される場合にはスルホニル部分を形成する。
ハロの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。以上および以下で使用される際に、ポリハロメチルは基としてまたは基の一部として、モノ−もしくはポリハロ置換されたメチル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであると定義され、ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルは基としてまたは基の一部として、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル、例えばハロメチルで定義された基、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義される。ポリハロメチル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の中で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合される場合には、それらは同一もしくは相異なりうる。
Ｒ７またはＲ７ａの定義中の複素環の用語は複素環の全ての可能な異性体形態を包含することを意味し、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
Ｒ７またはＲ７ａの定義中の炭素環または複素環は式（Ｉ）の分子の残部と、断らない限り、適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して結合できる。それ故、例えば、複素環がイミダゾリルである場合には、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができ、或いは炭素環がナフタレニルである場合には、それは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであることができる。
変数（例えばＲ７、Ｘ２）がいずれかの成分中で１回より多く生ずる場合には、各定義は独立している。
環系内に引かれた線は、結合がいずれかの適当な環原子と結合できることを示す。
治療用途には、式（Ｉ）の化合物は対イオンが薬剤学的に許容可能であるものである。しかしながら、薬剤学的に許容不能である酸類および塩基類の酸類でも、例えば、薬剤学的に許容可能な化合物の製造または精製において用途が見出されるかもしれない。薬剤学的に許容可能であるかまたはないかにかかわらず、全ての塩類が本発明の範囲内に包括される。
上記の薬剤学的に許容可能な付加塩類は、式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療上有効な無毒の付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は塩基形態をそのような適当な酸、例えば、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸、硝酸、燐酸など、或いは有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ２−ヒドロ
キシ安息香酸および同様な酸類で処理することにより簡便に得られうる。逆に、塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基形態に転化させることもできる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療上活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化することができる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩類など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン類、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、との塩類、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸類、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩類を含んでなる。逆に、塩形態を酸を用いる処理により遊離酸形態に転化させることができる。
付加塩の用語は、式（Ｉ）化合物が形成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレート類などである。
以上で使用される用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素原子と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル、との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル類、メタンスルホン酸アルキル類、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキル類、を使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。薬剤学的に許容可能な対イオンは例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択される対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
本化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類および立体化学的異性体形態のあるものが１つもしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体形態として存在しうることは認識されるであろう。
以上で使用される際の用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド類、付加塩類、第四級アミン類または生理的機能性誘導体が有しうる全ての可能な立体化学的異性体形態を定義する。特に挙げられるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有し、並びに式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物または第四級アミン類の個別の異性体形態の各々は実質的に他の異性体を含まず、すなわち１０％より少ない、好ましくは５％より少ない、特に２％より少ない、そして最も好ましくは１％より少ない、他の異性体と一緒になっている。それ故、式（Ｉ）の化合物がたとえば（Ｅ）と指定される場合には、これはこの化合物が実質的に（Ｚ）異性体を含まないことを意味する。特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式の（部分的）飽和基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は該二重結合のところでＥ（エントゲゲン）またはＺ（ツザンメン）
−立体化学性を有することができる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺの用語は当業者に既知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包括されることが意図される。式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ類、Ｎ−オキシド類、塩類、溶媒和物、第四級アミン類または金属錯体並びにそれらの製造で使用される中間体のあるものに関すると、絶対的な立体化学的立体配置は実験的に決定されていない。これらの場合、最初に単離された立体異性体形態が「Ａ」と表示されそして第二のものが「Ｂ」と表示され、実際の立体化学的表示はそれ以上示されない。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」立体異性体形態は例えば「Ａ」および「Ｂ」がエナンチオマー関係を有する場合にはそれらの旋光により明確に同定することができる。当業者は、当該技術で既知の方法、例えばＸ線回折、を用いてそのような化合物の絶対的な立体配置を決めることが可能である。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物である場合には、それらをさらに分離することができ、それにより単離されたそれぞれの第一画分が「Ａ１」および「Ｂ１」と表示され、そして第二が「Ａ２」および「Ｂ３」と表示され、実際の立体化学的表示はそれ以上示されない。
式（Ｉ）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形態でも存在しうる。上記式にはっきりとは示されていないがそのような形態は本発明の範囲内に含まれることを意図する。
以下で使用される場合にはいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」はそれらのＮ−オキシド形態、それらの塩類、それらの第四級アミン類およびそれらの立体化学的異性体形態を包含することも意味する。立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物が特に興味がある。
例えばＲ９およびＲ１０に関するような多くの定義のリストから置換基が各々独立して選択しうることは、以上および以下で使用される場合にはいつでも、化学的に可能であり且つ化学的に安定な分子をもたらす全ての可能な組み合わせが考えられる。
化合物の特別な群は、Ｒ３がシアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルにより置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり、Ｒ７が単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換され
ていてもよく、Ｒ７ａが単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＲ７であり、ここで上記のＣ１−６アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
化合物の興味ある群は、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）の２価基をあらわす式（Ｉ）の化合物である。
また、化合物の興味ある群は、式
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は以上で定義されている通りであり、
ｎ’は０、１、２または３であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎ’は４でもあることができ、
Ｒ２’はハロ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
但し条件としてＲ２’はＮＲ１部分に関してパラ位置で置換される］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類または立体化学的異性体形態である。
化合物の別の興味ある群は、式
［式中、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は以上で定義されている通りであり、
ｎ’は０、１、２、３または４であり、
Ｒ２’はハロ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類または立体化学的異性体形態である。
化合物のさらに別の興味ある群は、式
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は以上で定義されている通りであり、
ｎ’は０、１、２、３または４であり、
Ｒ２’はハロ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類または立体化学的異性体形態である。
下記の条件の１つもしくは可能ならそれ以上が適用される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）の化合物も特別な化合物である：
ａ）ｍが１、２または３、特に２または３、より特に２であり、さらにより特にｍが２であり且つ該２つのＲ４置換基がＸ１部分に関して位置２および６（オルト位置）に置かれ、
ｂ）ｍが１、２または３であり且つＲ３がＸ１部分に関して位置４（パラ位置）に置かれ、
ｃ）Ｘ１が−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１−４アルカンジイル−またはＣ１−４アルカンジイル−Ｘ２−であり、
ｄ）適用可能な場合にはｎ’が０であり、
ｅ）適用可能な場合にはｎが１であり且つ該Ｒ２置換基がＮＲ１−結合基に関して位置４（パラ位置）に置かれ、
ｆ）Ｒ２がヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によ
り１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノ置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式
の基であり、
ここで各Ａ１は独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり、そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、
ｇ）Ｒ２’がハロ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、シアノ、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ｈ）Ｒ２がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル、特にシアノ、であり、
ｉ）Ｒ２’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル、特にシアノ、である。
好ましい態様は、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキル；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、ここでＲ９ａがヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７を表し、ここでＲ９ａの定義中の上記のＣ１−６アルキル基の各々は場合によりそして各々個別にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６
、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ９ａがＲ１０と一緒になって以上で定義された式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）または（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物を包括する。
化合物の別の興味ある群は、Ｒ３がＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、ここでＲ９ａがヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７を表し、ここでＲ９ａの定義中の上記のＣ１−６アルキル基の各々は場合によりそして各々個別にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ９ａがＲ１０と一緒になって以上で定義された式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）または（ｄ−７）の２価もしくは３価の基を形成することもできる、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
また、化合物の興味ある群は、Ｒ３が−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、
ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、ここでＲ９ａが以上で定義された通りである、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
化合物の別の興味ある群は、Ｒ３がＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７である、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
また、Ｒ３がＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、ここでＲ９ａが以上で定義された通りである、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物も興味ある。
また、Ｒ３がシアノ、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；シアノで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７である、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物も興味ある。
化合物の別の興味ある群は、Ｒ３がＲ７である、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
化合物のさらに別の興味ある群は、Ｒ３がシアノで置換されたＣ１−６アルキル、特にシアノで置換されたＣ２−６アルキル、より特にシアノで置換されたエチルもしくはプロピル；またはシアノで置換されたＣ２−６アルケニルである、式の化合物である。シアノで置換されたＣ２−６アルケニルが好ましい。
また、化合物の興味ある群は、Ｒ３がシアノおよびＲ７で置換されたＣ１−６アルキル、またはシアノおよびＲ７で置換されたＣ２−６アルケニルである、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
化合物の別の興味ある群は、Ｒ３がＲ７で置換されたＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
化合物のさらに別の興味ある群は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
また、化合物の興味ある群は、Ｒ３がヒドロキシおよびシアノもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
また、化合物の興味ある群は、Ｒ２またはＲ２’がシアノまたはアミノカルボニルであり且つＲ１が水素である、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
化合物の別の興味ある群は、ｍが２または３であり且つＸ１が−ＮＲ５−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−である、特にＸ１が−ＮＲ５−または−Ｏ−である、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である。
また、化合物の興味ある群は下記の条件の１つもしくはそれ以上、好ましくは全て、が適用される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の化合物である：
ａ）ｎが少なくとも１、特に１であるか、またはｎ’が０であり、
ｂ）Ｒ２またはＲ２’がシアノであり、
ｃ）ｍが１、２または３であり、
ｄ）Ｒ４がＣ１−６アルキル、特にメチル；ニトロ；アミノ；ハロ；Ｃ１−６アルキルオキシまたはＲ７であり、
ｅ）Ｒ３がＲ７、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルキル、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、シアノで２回置換されたＣ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシおよびシアノ
で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシおよびＲ７で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、シアノで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ７で置換されたＣ２−６アルケニル、シアノで置換されたＣ２−６アルケニル、シアノで２回置換されたＣ２−６アルケニル、シアノおよびＲ７で置換されたＣ２−６アルケニル、シアノおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ２−６アルケニル、シアノおよびハロで置換されたＣ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２−６アルケニル、ハロで置換されたＣ２−６アルケニル、ハロで２回置換されたＣ２−６アルケニルまたはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２−６アルケニルであり、
ｆ）Ｘ３が−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
ｇ）Ｘ４がＮＨまたはＯであり、
ｈ）Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）の好ましい化合物は、化合物１、２５、８４、１３３、１５２、１７９、２３３、２３９、２４７、２４８（表３、４および５参照）、それらのＮ−オキシド類、薬剤学的に許容可能な付加塩類、第四級アミン類およびそれらの立体異性体形態である。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）［式中、Ｗ１は適当な脱離基、例えば、ハロ、トリフラート、トシラート、メチルスルホニルなど、である］の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。この反応は高められた温度において行なうことができる。
或いは、上記の反応を適当な溶媒の存在下で行なうことができる。適する溶媒は例えばアセトニトリル、アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、２−プロパノール−ＨＣｌ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；１−メチル−２−ピロリジノン；１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルである。好ましくは、溶媒は２−プロパノール、２−プロパノール中の６Ｎ ＨＣｌまたはアセトニトリル、特にアセトニトリル、である。場合により、水素化ナトリウムが存在してもよい。
このおよび以下の製造では、当該技術で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィー、に従い、反応生成物を反応媒体から単離し、そして、必要なら、さらに精製することができる。
Ｒ３が単環式、二環式または三環式の芳香族環系を表すＲ７であり、該Ｒ３がＲ７´により表示される、式（Ｉ−ａ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒、例えばパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、適当な塩、例えば炭酸二ナトリウム、炭酸二カリウムおよびＣｓ２ＣＯ３、並びに適当な溶媒、例えばジオキサン、ジメチルエーテル、トルエンまたはアルコール／水混合物、例えばＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、の存在下
で、式（ＩＶ）［式中、Ｗ２は適当な脱離基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフラート、トシラート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなど、を表す］の中間体を式（Ｖ）［式中、Ｒａはボロネートまたはトリ（Ｃ１−４アルキル）スタナン、例えばトリブチルスタナン、を表す］の中間体と反応させることにより、製造できる。Ｒａはハロ、例えばブロモ、を表すこともでき、この場合には反応は４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランの存在下で行なわれる。
Ｒ３が単環式、単環式、二環式または三環式の飽和環系を表すＲ７であり、該Ｒ３がＲ７´´により表示される、式（Ｉ−ｂ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がシアノで置換されたＣ１−６アルキルを表し、該Ｒ３がＣ１−６アルキルＣＮにより表示される、式（Ｉ−ｃ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド、の存在下で、式（ＶＩＩ）［式中、Ｗ３は適当な脱離基、例えば、ハロ、例えばクロロ、を表す］の中間体を適当なシアニド塩、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム、と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＲ７で置換されたＣ１−６アルキル；ＮＲ９Ｒ１０または場合によりＣＮ、Ｒ７もしくはＮＲ９Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシを表し、該Ｒ３が
Ｃ１−６アルキル−Ｑにより表示され、ここでＱがＲ７；ＮＲ９Ｒ１０または場合によりＣＮ、Ｒ７もしくはＮＲ９Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシを表す、式（Ｉ−ｄ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、場合により適当な塩、例えば炭酸二カリウム、シアン化カリウム、ヨウ化カリウム、および適当な溶媒、例えばアセトニトリル、の存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキルを表す、式（Ｉ−ｅ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、の存在下で、式（ＩＸ）の中間体を式（Ｘ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＲｃ’ ＝ＣＲｃ−ＣＮであり、ここでＲｃが水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてＲｃ’が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７を表し、但し条件としてＣＲｃ’
＝ＣＲｃはＣ２−６アルケニルに限定される、式（Ｉ−ｆ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な塩、例えばカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＩ）の中間体を燐イリドの適当な前躯体であると考えられうる式（ＸＩＩ）［式中、Ｒｂ−は例えば（フェニル）３Ｐ＋−Ｃｌ−または（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−を表す］のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させることにより、製造できる。
以下に記載されている式（Ｉ−ｆ−１）および（Ｉ−ｆ−２）の化合物は、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＩＸ）［式中、Ｗ５は適当な脱離基を表す］の中間体またはその適当な付加塩をアクリロニトリルまたはアクリルアミドと反応させることにより、製造できる。
上記の反応における適当な脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシラート、メシラートなどである。
パラジウム（Ｐｄ）触媒は均一なＰｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなど、または不均一なＰｄ触媒、例えば木炭上のパラジウム、金属酸化物上のパラジウム、ゼオライト上のパラジウムでありうる。
好ましくはパラジウム触媒は不均一なＰｄ触媒、より好ましくは木炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定でありそして比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離（濾過）でき、それにより最終生成物中のＰｄ残渣の危険性を減ずる。Ｐｄ／Ｃの使用は、高価であり、有毒であり且つ合成された生成物を汚染する配位子、例えばホスフィン配位子、の必要性も回避する。
上記の反応において適する塩基は例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。
上記の反応において適する溶媒は例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。
Ｒ３がＣＲｃ＝ＣＲｃ’’−ＣＮを表し、ここでＲｃが以上で定義された通りでありそしてＲｃ’’がＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７を表す、式（Ｉ−ｇ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばアルコールおよびアルコレート、例えばメタノールおよびナトリウムエタノレート、の存在下で、式（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−ＣＨ２−ＣＮを表す、式（Ｉ−ｈ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、トリブチルホスフィンおよび適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＩ−ｂ）の中間体を２−ブテンジニトリルと反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）２を表す、式（Ｉ−ｈ’）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な塩基、例えばピペリジン、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、の存在下で、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をプロパンジニトリルと反応させることにより、製造できる。
Ｒ３が−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＮを表す、式（Ｉ−ｉ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当なプロトン吸引剤、例えばブチルリチウム、の存在下で、プロトン吸引剤用の適当な基質、例えばＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をＣＨ３−ＣＮと反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＲｃ’＝ＣＲｃ−ハロを表し、ここでＲｃが水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてＲｃ’が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７を表し、但し条件としてＣＲｃ’＝ＣＲｃがＣ２−６アルケニルに限定される、式（Ｉ−ｊ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、ｎＢｕＬｉおよび適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で式（ＸＩ）の中間体を燐イリドの適当な前躯体であると考えられうる式（ＸＩＩ’）［式中、Ｒｂ−は例えば（フェニル）３Ｐ＋−Ｃｌ−または（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−である］のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＲｃ＝ＣＲｃ’’−ハロを表し、ここでＲｃが以上で定義された通りでありそしてＲｃ’’’がＣＮ、ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１−６アルキルまたはＲ７を表す、式（Ｉ−ｋ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、ホルナー−エモンス試薬、例えば（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｃｌ、ｎＢｕＬｉ、１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−シランアミン、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＨ＝Ｃ（Ｂｒ）２を表す、式（Ｉ−ｌ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒塩、例えば（ＣｕＣｌ）２、の存在下で、そして適当な塩基、例えばＮＨ３、および適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、の存在下で式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＣＢｒ４と反応させることにより、製造できる。
式（Ｉ−ｍ）の化合物は、適当な溶媒、例えばジオキサン、の存在下で、式（ＸＩＶ）の中間体をＣｌ２Ｃ＝Ｓと反応させることにより、製造できる。
式（Ｉ−ｎ）の化合物は、適当な溶媒、例えばアルコールまたはアルコレート、例えばエタノールまたはナトリウムメタノレート、の存在下で、式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で置換されそして場合によりシアノでさらに置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表す、式（Ｉ−ｏ）により表示される式（Ｉ）［式中、Ｃ２−６アルケニル’は場合によりシアノでさらに置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表す］の化合物は、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよび適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン、の存在下で、そして場合により適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ＮＨ４ＯＨなど、の存在下で、式（ＸＸＩＸ）の中間体を式（ＸＸＸ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３を表す、式（Ｉ−ｐ−１）および（Ｉ−ｐ−２）により表示される式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよび適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン、の存在下で、そして場合により適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、の存在下で式（ＸＸＸＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩ−１）または（ＸＸＸＩＩ−２）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６を表す、式（Ｉ−ｑ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば塩化メチレンおよびアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、の存在下で式（ＸＩ−ｂ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＮ（ＣＨ３）２を表す、式（Ｉ−ｒ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒、例えば適当な酸、すなわち酢酸など、木炭上のパラジウム、ラネーニッケル、の存在下で、そして適当な還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウムまたはＨ２、および適当な溶媒、例えばアセトニトリル、の存在下で、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体をホルムアルデヒドで還元メチル化することにより、製造できる。
Ｒ３がピロリルを表す、式（Ｉ−ｓ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な酸、例えば酢酸、の存在下で、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることにより、製造できる。
Ｒ３がＣＨ＝ＣＨ−Ｒ７を表す、式（Ｉ−ｔ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、ｎＢｕＬｉおよび適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＸＸＶ）［Ｐｈはフェニルを示す）の中間体を式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
式（Ｉ）の化合物はさらに、式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の変換反応に従い互いに転化させることによっても、製造することができる。
式（Ｉ）の化合物を、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知の工程に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般的には、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより、行なうことができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロキシ過酸化物、例えばヒドロ過酸化ｔｅｒｔ．ブチル、を含んでなることができる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
例えば、Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物を、適当な酸、例えば塩酸、の存在下でのＨＣＯＯＨとの反応により、Ｒ３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。さらに、Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物を
、塩化アンモニウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下でのナトリウムアジドとの反応により、Ｒ３がテトラゾリルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化させることもできる。
Ｒ３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物を、適当な脱水剤の存在下で、Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。脱水は当業者に既知である方式、例えば引用することにより本発明の内容となるリチャード・Ｃ・ラロック（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ）著、「包括的な有機変換。官能基製造の指針（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ． Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ）、１９９９、１９８３−１９８５頁に開示されているもの、に従い行なうことができる。種々の適する試薬、例えばＳＯＣｌ２、ＨＯＳＯ２ＮＨ２、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＭｅＯ２ＣＮＳＯ２ＮＥｔ３、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ２Ｏ５、（Ｐｈ３ＰＯ３ＳＣＦ３）Ｏ３ＳＣＦ３、ポリ燐酸エステル、（ＥｔＯ）２ＰＯＰ（ＯＥｔ）２、（ＥｔＯ）３ＰＩ２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ３、ＰＰｈ３、Ｐ（ＮＣｌ２）３、Ｐ（ＮＥｔ２）３、ＣＯＣｌ２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｃｌ３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、Ｃｌ３ＣＮ＝ＣＣｌ２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＨＮ（ＳｉＭｅ２）３、Ｎ（ＳｉＭｅ２）４、ＬｉＡｌＨ４など、が該参考文献に列挙されている。該文献に挙げられた全ての試薬は引用することにより本発明の内容となる。
Ｒ３がＣ２−６アルケニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物を、適当な還元剤、例えばＨ２、の存在下での、適当な触媒、例えば木炭上のパラジウム、の存在下での、そして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、の存在下での、還元により、Ｒ３がＣ１−６アルキルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
Ｒ３がＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１６を表す式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒、例えばア２−プロパノン、の存在下での、ジョーンズ試薬との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｒ１６を表す式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１６ａを表し、ここでＲ１６ａがシアノまたはアミノカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物を、ＰＯＣｌ３との反応により、Ｒ３がＣ（Ｃｌ）＝ＣＨ−Ｒ１６ａを表す式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
Ｒ３がホルミルで置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族炭素環或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族複素環を表す式（Ｉ）の化合物を、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、の存在下でのＮＨ２ＯＲ８との反応により、Ｒ３がＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）で置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族炭素環或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族複素環を表す式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。Ｒ３がＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）で置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族炭素環或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族複素環を表す式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下でのカルボンジイミドとの反応により、Ｒ３がＣＮで置換された単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族炭素環或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的不飽和または芳香族複素環を表す式（Ｉ）の化合物に転化させることがで
きる。
Ｒ４がニトロを表す式（Ｉ）の化合物を、適当な還元剤、例えばＨ２、の存在下で、適当な触媒、例えばラネーニッケル、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、の存在下で、Ｒ４がアミノである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下での、適当なアルキル化剤、例えばヨード−Ｃ１−６アルキル、との反応により、Ｒ１がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は、当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法、により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次にこのジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法、により物理的に分離し、そして最後にこの分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転化させることにより、得られうる。純粋な立体化学的異性体形態は、介在する反応が立体特異的に起きるなら、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から得ることもできる。
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィー、を含む。
中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているか、または当該技術で既知の方法に従い製造することができ、或いは式（Ｉ）の化合物または記載された中間体のあるものは国際公開ＷＯ９９／５０２５０パンフレットおよび国際公開ＷＯ００／２７８２５パンフレットに記載された工程に従い製造することができる。
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＩＸ）［式中、Ｗ１は脱離基を表しそしてＲは脱離基導入剤、例えばＰＯＣｌ３、の残部を表す］の脱離基導入剤と反応させることにより、製造できる。
Ｘ１がＮＨを表す、式（ＩＩＩ−ａ）により表示される式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体から、ＺｎＣｌ２の存在下でそして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、の存在下で、製造できる。
以下に記載されている式（ＩＩＩ’−ａ）の中間体は、Ｒ３がＣＮで置換されたＣ２−６アルケニルを表す式（ＸＸ−ａ）で表示される式（ＸＸ）の中間体から、ＺｎＣｌ２の存在下でそして適当なＣ１−４アルキル−ＯＨ、例えばエタノール、の存在下で、製造できる。
以下に記載されている式（ＩＩＩ−ｂ−１）および（ＩＩＩ−ｂ−２）の中間体は、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、式（ＸＬＩ）［式中、Ｗ６は適当な脱離基を表す］の中間体またはその適当な酸付加塩をアクリロニトリルまたはアクリルアミドと反応させることにより、製造できる。
上記の反応において適する脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシラート、メシラートなどである。好ましくは、Ｗ６はハロ、より好ましくはヨードまたはブロモ、である。
パラジウム触媒（Ｐｄ）は均一なＰｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなど、または不均一なＰｄ触媒、例えば木炭上のパラジウム、金属酸化物上のパラジウム、ゼオライト上のパラジウムである。好ましくはパラジウム触媒は不均一なＰｄ触媒、より好ましくは木炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定でありそして比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離（濾過）でき、それにより最終生成物中のＰｄ残渣の危険性を減ずる。Ｐｄ／Ｃの使用は、高価であり、有毒であり且つ合成された生成物を汚染する配位子、例えばホスフィン配位子、の必要性も回避する。
上記の反応において適する塩基は例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。
上記の反応において適する溶媒は例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。
式（ＩＩＩ−ｂ−２）の中間体を、適当な脱水剤の存在下で、式（ＩＩＩ−ｂ−１）の化合物に転化させることができる。脱水は当業者に既知である方式、例えば引用することにより本発明の内容となるリチャード・Ｃ・ラロック（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ）著、「包括的な有機変換。官能基製造の指針（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ． Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ）、１９９９、１９８３−１９８５頁に開示されているもの、に従い行なうことができる。種々の適する試薬、例えばＳＯＣｌ２、ＨＯＳＯ２ＮＨ２、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＭｅＯ２ＣＮＳＯ２ＮＥｔ３、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ２Ｏ５、（Ｐｈ３ＰＯ３ＳＣＦ３）Ｏ３ＳＣＦ３、ポリ燐酸エステル、（ＥｔＯ）２ＰＯＰ（ＯＥｔ）２、（ＥｔＯ）３ＰＩ２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ３、ＰＰｈ３、Ｐ（ＮＣｌ２）３、Ｐ（ＮＥｔ２）３、ＣＯＣｌ２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｃｌ３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、Ｃｌ３ＣＮ＝ＣＣｌ２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＨＮ（ＳｉＭｅ２）３、Ｎ（ＳｉＭｅ２）４、ＬｉＡｌＨ４など、が該参考文献に列挙されている。該文献に挙げられた全ての試薬は引用することにより本発明の内容となる。
Ｒ３がＣＲｃ’＝ＣＲｃ−ＣＮを表し、ここでＲｃおよびＲｃ’ が上記の通りである、式（ＸＸ−ｂ）により表示される式（ＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＩ）の中間体から式（Ｉ−ｆ）の化合物の製造に関する上記の反応により、製造できる。
式（ＸＸＩ）の中間体は、適当な酸化剤、例えばＫＭｎＯ４、の存在下での、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンの存在下での、式（ＸＸＩＩ）の中間体の酸化により、製造できる。
Ｒｃ’ がＨである、式（ＸＸＩ−ａ）により表示される式（ＸＸＩ）の中間体は、ｎＢｕＬｉの存在下でそして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｗ４は適当な脱離基、例えばハロ、例えばブロモ、を表す］の中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることによっても、製造できる。
Ｒｃ’ がＣ１−４アルキルを表す、式（ＸＸＩＩ−ａ）により表示される式（ＸＸＩＩ）の中間体は、ｎＢｕＬｉの存在下でそして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＸＩＶ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
式（ＸＩ）の中間体は、場合により適当な塩基、例えば１−メチル−ピロリジン−２−オン、または適当な酸、例えば塩酸、の存在下で、式（ＸＸＶ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
式（ＸＶ）の中間体は、適当な塩基、例えば１−メチル−ピロリジン−２−オンおよび水素化ナトリウム、および適当な溶媒、例えばジオキサン、の存在下で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造できる。
式（ＶＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＩＸ’）の脱離基導入剤、例えばＳＯＣｌ２、と反応させることにより、製造できる。
Ｃ１−６アルキルがＣＨ２を表す、式（ＸＸＶＩＩ−ａ）により表示される式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＶ）または式（ＸＸＸＩ）の中間体を適当な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、を用いて還元することにより、製造できる。
式（ＸＸＶＩＩ−ａ）の中間体は、適当な溶媒、例えばアセトン、の存在下でのジョーンズ試薬との反応により、式（ＸＸＸＩ）の中間体に転化させることができる。
式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、適当な酸化剤、例えばＭｎＯ２、および適当な溶媒、例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ−ａ）の中間体を酸化することにより、製造できる。
式（ＸＩＶ）の中間体は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、の存在下で、式（ＸＶ）の中間体をＨ２Ｎ−ＮＨ２と反応させることにより、製造できる。
式（ＩＸ）および（ＸＩ−ａ）の中間体を、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＢｕＬｉ、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ’−ａ）および（ＸＸＶＩＩ’−ｂ）の中間体に還元することができる。
式（ＸＩ−ｂ）の中間体を、Ｍｇおよび適当な溶媒、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、の存在下でのヨウ化Ｃ１−４アルキルとの反応により、式（ＸＸＶＩＩ’−ａ）の中間体に転化させることができる。
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、の存在下で、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をＨ２Ｎ−ＮＨ２と反応させることにより、製造できる。
式（ＸＸＩＸ）または（ＸＸＸＩ）の中間体は、適当な酸水溶液、例えば２Ｎ塩酸など、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロパノールなど、の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩ）［式中、Ｃ２−６アルケニル’は場合によりシアノで置換されたＣ２−６アルケニルを表す］の中間体または式（ＸＶ）の中間体を加水分解することにより、製造できる。
Ｃ２−６アルケニルがＣＨ＝ＣＨである、式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）により表示される式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＩ−ｂ）の中間体を燐イリドの適当な前躯体であると考えられうる式（ＸＩＩ’’）［式中、Ｒｂは（フェニル）３Ｐ＋−Ｃｌ−または（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−
を表す］のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させることにより、製造できる。
Ｃ２−６アルケニル’が−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−である、式（ＸＸＸＶＩＩ−ｂ）により表示される式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、適当な塩基、例えばピペリジン、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、の存在下で、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をＮＣ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルと反応させることにより、製造できる。
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、Ｈ２および適当な触媒、例えば木炭上のパラジウムまたはラネーニッケル、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を還元することにより、製造できる。
式（ＸＸＸＶ）の中間体は、トリフェニルホスフィンおよび適当な溶媒、例えばアセト
ニトリル、の存在下で、式（ＶＩＩ−ａ）の中間体を反応させることにより、製造できる。
式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＬ）の中間体を式（ＩＩ−ａ）［式中、Ｗ５およびＷ１は以上で定義された通りである］の中間体と反応させることにより、製造できる。
上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は立体異性体形態の混合物として、特に当該技術で既知の分解工程に従い互いに分離されうるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で、合成されうる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩に転化させることができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き例えば選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマーはそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法は、キラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包括する。この純粋な立体化学的異性体形態は、介在する反応が立体特異的に起きるなら、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
上記の方法において中間化合物の官能基を保護基により遮蔽することが必要でありうることは当業者により認識されるであろう。
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシ用の適する保護基は、トリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノ用の適する保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸用の適する保護基は、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルエステル類を包含する。
官能基の保護および脱保護は反応段階の前または後に行なうことができる。
保護基の使用は、ＪＷＦ・マッコミー（ＭｃＯｍｉｅ）により編集された「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、（１９７３）、および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、２版、ＴＷ・グリーン・アンド・ＰＧＭ・ワッツ（ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ ＰＧＭ Ｗｕｔｚ）、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、（１９９１）に完全に記載されている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として使用することができそしてＨＩＶ複製阻害活性を示す式（ＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸＶＩＩ）の新規な化合物にも関する。
特に、本発明はまた式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている通りでありそしてＷ３は適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなど、を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
本発明はまた式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている通りである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
本発明はまた式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている通りでありそしてＣ２−６アルケニル’は場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
本発明はまた式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている通りでありそしてＣ２−６アルケニル’は場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
以下に記載される式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の合成に介在する。
従って、本発明はまた式（ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ４およびＸ１は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている通りである］の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態にも関する。
式（ＩＩＩ−ｂ）の好ましい化合物は、Ｘ１がＮＨを表す化合物である。式（ＩＩＩ−ｂ）のより好ましい化合物は、Ｘ１がＮＨを表しそしてＣ２−６アルケニルがＣＨ＝ＣＨを表すものである。式（ＩＩＩ−ｂ）の最も好ましい化合物は、上記の式（ＩＩＩ−ｂ−１）の化合物である。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’’）、（ＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、特に人間の後天的免疫不全症候群（エイズ）の原因剤であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する、抗レトロウイルス性質（逆転写酵素阻害性質）を示す。ＨＩＶウイルスは優先的にヒトＴ−４細胞に感染しそしてそれらを破壊するかまたはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整、を変化させる。その結果、感染した患者は減少した数のＴ−４細胞を有し、それらはさらに異常に行動する。従って、免疫学的防御系が感染症および新生物と戦うことができず、そしてＨＩＶ感染患者は普通例えば肺炎のような日和見感染症によりまたは癌により死亡する。ＨＩＶ感染症に付随する別の症状は血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄により特徴づけられる中枢神経系の感染症を包含し、痴呆症並びに例えば進行性構語障害、運動失調および見当識障害をもたらす。ＨＩＶ感染症にはさらに末梢神経障害、進行性全身性リンパ節疾患（ＰＧＬ）およびエイズ関連合併症（ＡＲＣ）も付随する。
本化合物は、（複数）医薬耐性ＨＩＶ菌株、特に（複数）医薬耐性ＨＩＶ−１菌株、に対する活性も示し、より特に本化合物は１種もしくはそれ以上の当該技術で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対して耐性を獲得したＨＩＶ菌株、特にＨＩＶ−１菌株、に対する活性を示す。当該技術で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は本化合物以外の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤でありそして特に市販の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本化合物はヒトα−１酸性糖蛋白質に対する結合親和性をほとんどまたは全く有しておらず、ヒトα−１酸性糖蛋白質は本化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を与えないかまたは弱い影響だけを与える。
それらの抗レトロウイルス性質、特にそれらの抗−ＨＩＶ性質、特別にはそれらの抗−ＨＩＶ−１活性、のために、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態はＨＩＶが感染した個体の処置においてそしてこれらの感染症の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物はウイルスの存在に逆転写酵素が関与するかまたは依存するようなウイルスが感染した温血動物の処置において有用である。本発明の化合物で予防または処理できる症状、特にＨＩＶ
および別の病原性レトロウイルスに付随する症状、はエイズ、エイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身的リンパ節疾患（ＰＧＬ）、並びにレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経疾病、例えばＨＩＶ介在痴呆症および多発性硬化症を包含する。
本発明の化合物またはそれらの副群は従って上記の症状に対する医薬として使用することができる。医薬としてのそのような使用または処置方法は、ＨＩＶ感染患者に対するＨＩＶおよび別の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１、に付随する症状と戦うのに有効な量での投与を含んでなる。特に、式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の処置または予防用の医薬の製造において使用することができる。
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮すると、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症、に罹っている人間を含む温血動物を処置する方法または人間を含む温血動物がウイルス感染症に罹るのを予防する方法が提供される。該方法は、人間を含む温血動物に対する有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは可能なら立体異性体形態の投与、好ましくは経口投与、を含んでなる。
本発明はまた、ウイルス感染症を処置するための治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬剤学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでなる組成物も提供する。
本発明の化合物またはそれらの副群は投与目的のための種々の薬剤形態に調合することができる。適する組成物として、全身的投与医薬用に普通使用される全ての組成物が挙げられる。本発明の薬剤組成物を製造するためには、有効成分としての場合により付加塩形態であってもよい有効量の特定化合物を、投与に所望される調剤の形態に依存して広範囲の形態をとりうる薬剤学的に許容可能な担体と密に混合する。これらの薬剤組成物は、特に、経口、直腸、皮下または非経口注射による投与に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な薬剤媒体、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口液体調剤の場合には水、グリコール類、油類、アルコ−ル類など；または粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合にはもちろん固体の薬剤担体が使用される。非経口組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分で殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。担体が食塩水、グルコース溶液または食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を、例えば、製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、この場合には適宜液体担体、懸濁化剤などを使用できる。使用直前に液体形態調剤に転化させることを意図する固体形態調剤も包含される。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少部分のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなることができ、これらの添加剤は皮膚に有意な悪影響を与えない。該添加剤は皮膚に対する投与を促進させ、および／または所望する組成物の製造を助ける。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏として、投与することができる。本発明の化合物は吸入または通気法により、この方法を介する投与に関する技術で使用されている方法および調剤を用いて、投与することもできる。それ故、一般的には本発明の化合物は肺に対して液剤、懸濁剤または乾燥粉剤の形態で投与することができる。経口もしくは鼻吸入または通気法による液剤、懸濁剤または乾燥粉剤の送達用に開発されたいずれのシステムも本化合物の投与に適する。
式（Ｉ）の化合物の溶解を助けるために、適当な成分、例えばシクロデキストリン類、を組成物中に含むことができる。適するシクロデキストリン類は、α−、β−、γ−シクロデキストリン類またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１つもしくは
それ以上のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されているエーテル類およびそれらの混合エーテル類、例えば不規則的にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシ−エチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル、で置換されているものである。β−ＣＤ、不規則的にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）、が錯化剤および／または溶解剤として特に顕著である。
混合エーテルの用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチル、でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を示す。
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）が１モルのアンヒドログルコース当たりのアルコキシ単位の平均数の測定値として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、１個のアンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外分光（ＩＲ）の如き種々の分析技術により測定することができる。使用する技術によって、わずかに異なる値がある特定のシクロデキストリン誘導体に関して得られうる。好ましくは、質量分析により測定して、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の範囲でありそしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲である。
経口または直腸投与用の他の適する組成物は、式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の適当な薬剤学的に許容可能な水溶性重合体を含んでなる固体分散液よりなる粒子を含んでなる。
以下で使用される用語「固体分散液」は、少なくとも二種の成分、この場合には式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体、を含んでなる固体状態（液体または気体状態に反して）の系を定義し、ここでは一方の成分が他方の１種または複数の成分（この場合には当該技術で既知である追加の薬剤学的に許容可能な調合剤、例えば可塑剤、防腐剤などが含まれる）中に大体均一に分散されている。成分の該分散液がそのような場合には、系は全体に化学的および物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学で定義されると一相よりなっており、そのような固体分散液は「固溶体」と称されるであろう。固溶体中の成分は一般的にそれらが投与される生体に対して容易にバイオアベイラブルであるため、固溶体が好ましい物理的系である。この利点は多分、固溶液が例えば胃腸液の如き液体媒体と接触した時に液体溶液を容易に形成しうることにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は、固溶液からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性または微結晶性固相からの成分の溶解に必要なものより少ないことによる。
用語［固体分散液］は、固溶液より全体的に均質でない分散液も含んでなる。そのような分散液は全体に化学的および物理的に均一でないかまたは１つより多い相を含んでなる。例えば、用語「固体分散液」は式（Ｉ）の非晶質、微結晶性もしくは結晶性化合物、または非晶質、微結晶性もしくは結晶性水溶性重合体、或いは両者が、水溶性重合体もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相または式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体を含んでなる固溶体の中に大体均一に分散されている範囲または小さい領域を有する系もさす。該範囲は、幾つかの物理的特徴により顕著に特徴づけられる固体分散液内の領域であり、寸法が小さく、そして固体分散液全体にわたり均一に且つ不規則的に分布されている。
固体分散液を製造するためには、溶融−押し出し、噴霧−乾燥および溶解−蒸発を包含する種々の技術が存在する。
溶解−蒸発法は下記の段階を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体を適当な溶媒中に、場合により高められた温度で、溶解させ、
ｂ）ａ）で生じた溶液を、場合により真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱する。溶液を大きい表面上に注いで薄い膜を形成し、そしてそこから溶媒を蒸発させることもできる。
噴霧−乾燥技術では、二成分を適当な溶媒中に溶解させそして生じた溶液を次に噴霧乾燥器のノズルを通して噴霧し、引き続き生じた小滴から溶媒を高められた温度で蒸発させる。
固体分散液を製造するための好ましい技術は下記の段階を含んでなる溶融−押し出し法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適当な水溶性重合体を混合し、
ｂ）場合により、添加剤をこのようにして得られた混合物と配合し、
ｃ）このようにして得られた配合物を均質な溶融物が得られるまで加熱しそして混和し、ｄ）このようにして得られた溶融物を１つもしくはそれ以上のノズルの中に強制的に送り、そして
ｅ）溶融物をそれが固化するまで冷却する。
用語「溶融する（ｍｅｌｔ）」および「溶融（ｍｅｌｔｉｎｇ）」は広く解釈すべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変更を意味するだけでなく、ガラス状態またはゴム状態への転移もさすことができ、そしてその場合には混合物の一方の成分が他方の中に大体均質に埋め込まれうる。特別な場合には、一方の成分が溶融しそして１種もしくは複数の他方の成分が溶融物中に溶解して溶液を形成し、それが冷却時に有利な溶解性質を有する固溶体を形成しうる。
上記のようにして固体分散液を製造した後に、得られた生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけることができる。
固体分散液生成物を、６００μｍより小さい、好ましくは４００μｍより小さい、そして最も好ましくは１２５μｍより小さい、粒子寸法を有する粒子に粉砕または破砕することができる。
上記のようにして製造された粒子を次に従来技術により例えば錠剤およびカプセル剤の如き薬剤投与形態に調合することができる。
上記の固体分散液調剤技術のパラメーター、例えば最適な溶媒、操作温度、使用する装置の種類、噴霧−乾燥速度、溶融−押し出し器中の生産速度、を当業者が最適化しうることは認識されよう。
粒子中の水溶性重合体は、２０℃における２％（ｗ／ｖ）水溶液中への溶解時に、１〜５０００ｍＰａ．ｓ．、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ．、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓ．、の見掛け粘度を有する重合体である。例えば、適する水溶性重合体はアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類のアルカリ金属塩類、カルボキシアルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロースエステル類、澱粉、ペクチン類、キチン誘導体、二−、オリゴ−および多糖類
、例えばトレハロース、アルギン酸またはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩類、カラゲナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸類およびそれらの塩類、ポリメタクリル酸類およびそれらの塩類、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシド類並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体を包含する。好ましい水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
国際公開ＷＯ９７／１８８３９パンフレットに開示されているように、１種もしくはそれ以上のシクロデキストリン類を水溶性重合体として上記の粒子の製造において使用することができる。該シクロヘデキストリン類は、当該技術で既知である薬剤学的に許容可能な未置換のおよび置換されたシクロデキストリン類、より特にα、βもしくはγシクロデキストリン類またはそれらの薬剤学的に許容可能な誘導体、を包含する。
上記の粒子を製造するために使用できる置換されたシクロデキストリン類は米国特許第３，４５９，７３１号に記載されたポリエーテル類を包含する。別の置換されたシクロデキストリン類は、１個またはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキルにより置換されたエーテル類またはそれらの混合エーテル類である。特に、そのような置換されたシクロデキストリン類は、１個またはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキルもしくはカルボキシ−Ｃ１−２アルキルによりまたはより特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルにより置換されたエーテル類である。
β−シクロデキストリンエーテル類、例えば「未来の医薬（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ）」、９巻、Ｎｏ．８、５７７−５７８頁にＭ．ノグラディ（Ｎｏｇｒａｄｉ）（１９８４）により記載されたジメチル−β−シクロデキストリンが特に有用性があり、そしてポリエーテル類、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２、の置換度を有するメチルエーテルでありうる。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは例えばβ−シクロデキストリンおよびプロピレンオキシドの間の反応から製造することができそして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３、のＭＳ値を有することができる。
別のタイプの置換されたシクロデキストリン類はスルホブチルシクロデキストリン類である。
式（Ｉ）の化合物対水溶性重合体の比は広く変えることができる。例えば１／１００〜１００／１の比を適用することができる。式（Ｉ）の化合物対シクロデキストリンの興味ある比は約１／１０〜１０／１の範囲である。より興味ある比は約１／５〜５／１の範囲である。
式（Ｉ）の化合物を表面上に１０００ｎｍより小さい有効平均粒子寸法を保つのに充分な量で表面上に吸着されている表面改質剤を有するナノ粒子の形態に調合することも簡便でありうる。有用な表面改質剤は、式（Ｉ）の化合物の表面に対して物理的に付着するが該化合物に対して化学的に結合しないものを包含すると信じられている。
適する表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機薬剤賦形剤から選択することがで
きる。そのような賦形剤は種々の重合体、低分子量オリゴマー類、天然生成物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非イオン性およびアニオン性界面活性剤を包含する。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の興味ある調合方法は薬剤組成物を包括しており、それにより式（Ｉ）の化合物が親水性重合体中に導入されそしてこの混合物をコートフィルム状で多数の小球上に適用して、簡便に製造でき且つ経口投与用の薬剤投与形態に適する組成物を生ずる。
該球は、中心にある丸いまたは球形の芯、親水性重合体のコーティングフィルムおよび式（Ｉ）の化合物並びに場合によりシール−コーティング層を含んでなる。
球内の芯としての使用のための材料は、該材料が薬剤学的に許容可能であり且つ適切な寸法および硬さを有する限り、多岐にわたる。そのような材料の例は、重合体、無機物質、有機物質、並びに多糖類およびそれらの誘導体である。
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の薬剤組成物を単位薬用量に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の有効成分を必要な薬剤担体と共に含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻印付きもしくはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエファー、坐薬、注射溶液もしくは懸濁液など、およびそれらの区分された複数分である。
ＨＩＶ感染症の処置の専門家はここに表示した試験結果から有効１日量を決めることができる。一般に、有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの体重、であろうと考えられる。必要な薬用量を２、３、４もしくはそれ以上の分割薬用量で１日にわたり適当な間隔で投与することが適しうる。この分割薬用量は、単位薬用量形態当たり例えば１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇ、の有効成分を含有する単位薬用量形態として調合することができる。
投与の正確な薬用量および頻度は、当業者により良く知られているように、使用される式（Ｉ）の特定化合物、処置しようとする特定の症状、処置しようとする症状の重篤度、特定患者の年齢、体重、および全般的な身体状態、並びに個体が受けうる他の投薬に依存する。さらに、該有効１日量は処置する被験者の応答によっておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価によって増減することができる。上記の有効１日量範囲は従って単に指針でありそして本発明の範囲および使用を何らか限定しようとするものではない。
式（Ｉ）の本化合物はウイルス感染症の処置用に、単独でまたは別の治療剤、例えば抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調整剤もしくはワクチンと組み合わせて使用することができる。それらはウイルス感染症の予防用に、単独でまたは別の予防剤と組み合わせて使用することもできる。本化合物は個体を長期間にわたりウイルス感染症に対して保護するためのワクチンおよび方法において使用することができる。これらの化合物はそのようなワクチン中で、単独でまたは本発明の別の化合物と一緒にもしくは別の抗ウイルス剤と一緒に、ワクチン中の逆転写酵素阻害剤の従来の利用と矛盾しない方法で使用することができる。それ故、本化合物はワクチン中で従来から使用されている薬剤学的に許容可能な佐薬と組み合わせそして予防有効量で投与して個体を長期間にわたりＨＩＶ感染症から保護することができる。
また、抗レトロウイルス化合物と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを医薬として使用することもできる。それ故、本発明はまた抗ＨＩＶ処置における同時、別個または継続的使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。異なる医薬を単一調剤中で薬剤学的に許容可能な担体と一緒に組み合わせることができる。この別の抗レトロウイルス化合物は既知の抗レトロウイルス化合物、例えばスラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（硫酸デキストラン）、フォスカルネット−ナトリウム（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ−ｓｏｄｉｕｍ）（ホスホノ蟻酸三ナトリウム）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（２’，３’−ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）またはラミブジン（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（２’，３’−ジデオキシ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）など；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（１１−シクロ−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５など；ホスホネート逆転写酵素阻害剤、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）など；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）−タイプの化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン；α−ＡＰＡ（α−アミノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス−活性化蛋白質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、またはＲＥＶ阻害剤など；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合阻害剤、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９など；ＣＸＣＲ４受容体拮抗物質、例えばＡＭＤ−３１００など；ウイルスインテグラーゼの阻害剤；ヌクレオチド類似逆転写酵素阻害剤、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）など；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばヒドロキシウレアなどでありうる。
本発明の化合物をウイルス寿命サイクルの種々の事象を標的にする別の抗ウイルス剤と共に投与することにより、これらの化合物の治療効果を強めることができる。上記の組み合わせ療法は、組み合わせの各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に対して作用するため、ＨＩＶ複製の阻害において相乗効果を与える。そのような組み合わせの使用は、抗レトロウイルス剤が単一療法として投与される場合に比べて所望する治療または予防効果に関して必要であろう特定の従来の抗レトロウイルス剤の薬用量を減ずることができる。これらの組み合わせは剤の抗ウイルス活性を妨害せずに従来の単一抗レトロウイルス療法の副作用を減少または排除できる。これらの組み合わせは、付随する毒性を最少にしながら、単一剤療法に対する耐性の可能性を減ずる。これらの組み合わせは付随する毒性を増加させずに従来の剤の効果も増加させうる。
本発明の化合物は、免疫調整剤、例えばレバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニンエンカファリン（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレ
キソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）など；抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ ｉｓｅｔｈｉｏｒａｔｅ）など；コリン作用剤、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）など；ＮＭＤＡ経路遮断薬、例えば感染症および疾病、またはＨＩＶ感染症に関連する疾病もしくは徴候、例えばエイズおよびＡＲＣ、例えば痴呆症、を予防するかまたは戦うためのメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、と組み合わせて投与することもできる。式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることもできる。
本発明はＨＩＶ感染症を予防または処置するための本化合物の使用に焦点を当てているが、本化合物はウイルスの寿命サイクルにおける必須事象に関して同様な逆転写酵素類に依存する別のウイルスの阻害剤として使用することもできる。
下記の実施例は本発明を説明することためのものである。
以下で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとして定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルとして定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとして定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
ｎＢｕＬｉ（０．０１２モル）を−７０℃でＮ’−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド（０．００７８モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で滴下した。混合物を−３０℃で３０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．０７８モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中混合物を滴下した。混合物を−７０℃で２時間にわたり撹拌し、次に０℃にし、Ｈ２Ｏ中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１．８ｇの中間体１。
ｂ）中間体２の製造
（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．００３７モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物をＮ２流下で５℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．００３７モル）を一部分ずつ加えた。混合物を５℃で３０分間にわたり撹拌し、次に室温で３０分間にわたり撹拌した。中間体１（０．００２４モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を加えた。混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．８２ｇ（１００％）の中間体２。
ｃ）中間体３および中間体２２の製造
中間体２（０．０５９モル）およびＺｎＣｌ２（０．２９９モル）のエタノール（１５０ｍｌ）中混合物を２４時間にわたり撹拌しそして還流し、次にＫ２ＣＯ３溶液（水中１０％）中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．８ｇ（６％）の中間体２２。濾液を濃縮しそしてＤＩＰＥから再結晶化させて６ｇの中間体３を得た。
或いは、中間体３は下記の通りにしても製造された：
１５９ｇの４−ヨード−２，６−ジメチル−ベンゼンアミンの溶液に６３．８ｇの酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に保った。７ｇの湿った木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ １０％）および６４．４ｍｌのアクリロニトリルを加えた。反応混合物を１３０℃に加熱しそして一晩にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、０．５ｌのトルエンおよび０．５ｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えた。反応混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過しそしてフィルターを０．５ｌのトルエンで洗浄した。水（６ｌ）を混合物に加え、それを３０分間にわたり撹拌した。層を分離した。水層に、１ｌのトルエンを加えそして混合物を３０分間にわたり撹拌した。層を再び分離した。分離した有機層を集めそして溶媒を蒸発させて、１２３ｇの中間体３を生成した。
中間体３を下記の通りにしてその塩酸塩に転化させた。１２３ｇの中間体３の６３０ｍｌのエタノール中混合物に１．２５ｌのジイソプロピルエーテルを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に保った。混合物を６０℃に加熱しそして３０分間にわたり撹拌した。１２０ｍｌの塩酸の２−プロパノール中６Ｎ溶液を加えそして混合物を３０分間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過しそして残渣を１００ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。生じた残渣を減圧下で５０℃で乾燥した。収量：１０３ｇ（７７％）の中間体３の塩酸塩（１：１）。
中間体３（Ｅ）は下記の通りにして製造された：
ｘ）中間体３ａ（Ｅ）の製造
１０ｍｌの乾燥アセトニトリル中に、２．００ｇ（１０．０モル）の４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン、１．０７ｇ（１．５当量）のアクリルアミド、２２４ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＯＡｃ）２、６０９ｍｇ（０．２当量）のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンおよび１．５２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルエタンエミンを溶解させた。混合物にＮ２を２０分間にわたり流しそして７０℃で一晩にわたり撹拌した。混合物を１５０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（飽和ＮａＣｌ，Ｎａ２ＳＯ４）そして濾過した。溶媒を蒸発させそして残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、引き続き濾過した。収量：１．５１ｇ（７９．５％）の中間体３ａ（Ｅ）。
ｙ）中間体３（Ｅ）の製造
ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）を０℃に冷却しそして５００ｍｇ（２．６３ミリモル）の中間体３ａ（Ｅ）を加えた。３０分後に、冷却浴を除去しそして混合物を２０℃で一晩にわたり撹拌した。混合物を１５０ｍｌのジイソプロピルエーテルに激しく撹拌しながら滴下した。沈澱を濾過しそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル／１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えそして撹拌した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し（飽和ＮａＣｌ，Ｎａ２ＳＯ４）そして濾過した。溶媒を蒸発させた。収量：３８０ｍｇ（８４％）の中間体３（Ｅ）。
ｄ）中間体４の製造
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（０．０２４モル）のＨ２ＳＯ４（３０ｍｌ）中混合物を−５℃で撹拌した。ＫＮＯ３（０．０２４モル）をゆっくり加えた。混合物を−５℃で３０分間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそして酢酸エチルで抽出し
た。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５８ｇ、９５％）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル；７０／３０；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：４．１ｇの中間体４。
実施例Ａ１Ａ
中間体２８の製造
１−クロロ−ピロリジン−２，５−ジオン（０．０３２モル）を６０℃で４−アミノ−３−メチル−安息香酸エチルエステル［ＣＡＳ４０８００−６５−５］（０．０２９モル）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物をゆっくり撹拌しそして還流した。１０％Ｋ２ＣＯ３を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を蒸発させた。残渣（６．６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：５．２ｇの中間体２８（８４％）。
実施例Ａ２
４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．１２モル）のＰＯＣｌ３（９０ｍｌ）中混合物をアルゴン下で２０分間にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を７５０ｍｌの氷／水上にゆっくり注ぎ、そして固体を濾過により分離した。固体を５００ｍｌの水中に懸濁させ、そして懸濁液のｐＨを２０％ＮａＯＨ溶液の添加により中性に調節した。固体を濾過により再び分離し、２００ｍｌの２−プロパノン中に懸濁させ、そして１０００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を加熱した。室温に冷却した後に、水層を分離し、そして有機層を乾燥した。濾過による乾燥剤の除去中に、白色固体が濾液中に生成した。冷凍器中での濾液のさらなる冷却、その後の濾過で、２１．３８ｇ（７７．２％）の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体５）を生成した。
実施例Ａ３
ａ）中間体６の製造
ｎＢｕＬｉ（０．０２４モル）を−７０℃でＮ’−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド（０．０１５７モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で滴下した。混合物を−３０℃で３０分間にわたり撹拌し、次に−７０℃に冷却した。２−メチルプロパナル（０．０５５モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間にわたり撹拌し、次に０℃にし、Ｈ２Ｏ中に注
ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（６．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．５；１５−４０μｍ）。２画分を集めそして溶媒を蒸発させた。画分１：収量：１．５ｇの中間体６（３８％）。
ｂ）中間体７の製造
トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（０．０１９３モル）を室温で中間体６（０．００４８モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中溶液に加えた。ＫＭｎＯ４（０．０１９３モル）を一部分ずつ加えた。混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、次にセライト上で濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１．２ｇ（１００％）の中間体７。
ｃ）中間体８の製造
中間体７（０．００４３モル）およびＺｎＣｌ２（０．０１７モル）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．９４ｇ（８２％）の中間体８。
ｄ−１）中間体９の製造
中間体８（０．００４９モル）および中間体５（０．００２５モル）の混合物を１５０℃で２時間にわたり撹拌しそして１０％Ｋ２ＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。母液をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８．５／１．５；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇの中間体９。
ｄ−２）中間体２９の製造
中間体２８（０．０２３モル）および中間体５（Ａ２に従い製造される）（０．０２５モル）のＨＣｌ ３Ｎ（１０ｍｌ）中混合物を１０５℃で撹拌し、次に室温にしそして濾過した。沈澱をＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥した。収量：８．４ｇの中間体２９（９６％）。
ｄ−３）中間体３０の製造
４−アミノ−３−クロロ安息香酸エチルエステル［ＣＡＳ８２７６５−４４−４］（０．０２モル）および中間体５（Ａ２に従い製造される）（０．０２４３モル）の１−メチル−ピロリジン−２−オン（４０ｍｌ）中混合物を１８０℃で２時間にわたり撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＥｔＯａｃ（８０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１０ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２ １００；１５−３０μｍ）。２画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．７ｇのＦ１および１ｇのＦ２。Ｆ２をジエチルエーテル中に加えた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．９５ｇの中間体３０（１２％）。
ｅ−１）中間体１７の製造
ＮａＢＨ４（０．０００１モル）を５℃で中間体９（０．０００１モル）のエタノール（７ｍｌ）中混合物にＮ２流下で一部分ずつ加えた。混合物を５℃で１時間にわたり撹拌し、氷上に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４４ｇの中間体１７。
ｅ−２）中間体３２の製造
ＢｕＬｉ １．６Ｍ（０．００９モル）を−７８℃で
（中間体３１）（Ａ４ａに従い製造される）（０．００２９モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中混合物にＮ２流下で加えた。混合物を−７８℃で１０分間にわたり撹拌し、次に室温にしそして３時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．２８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１；１５−４０μｍ）。３画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１８９ｇの画分１、０．１４ｇの画分２および０．５ｇの画分３（４８％）。画分３をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ８０／２０；１０μｍ）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２５ｇのＦ１（２４％）および０．１ｇのＦ２。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．２１ｇの中間体３２（２０％）。
ｅ−３）中間体３４の製造
ヨウ化メチルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）（０．６ｍｌ）を
中間体３３（Ａ５．ａに従い製造される）（０．０００６モル）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を２時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をセライト上で
濾過した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９６／４；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０１５ｇの中間体３４（７．２％）。
実施例Ａ４
ａ）中間体１０の製造
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシル安息香酸エチル（０．００２５モル）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中混合物を室温でＮ２流下で撹拌した。水素化ナトリウム（０．００３３モル）を加えた。混合物を２分間にわたり撹拌した。中間体５（０．００２８モル）を加えた。混合物を１０分間にわたり撹拌した。１−メチル−２−ピロリドン（２．５ｍｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９２／８；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．７ｇの中間体１０（７０％）。ｂ−１）中間体１１の製造
中間体１０（０．０００５モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を０℃でＬｉＡｌＨ４（０．００１モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液にＮ２流下で滴下した。混合物を０℃で１時間にわたり撹拌しそしてＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中に注ぎ出した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４３ｇの中間体１１（２４％）。
ｂ−２）中間体３７の製造
ＬｉＡｌＨ４（０．０１９６モル、０．７５ｇ）を５℃で中間体２９（Ａ３ｄ−２）（０．００９８モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物にＮ２流下で一部分ずつ加えた。混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ出し、次にＨ２Ｏ中に加えそしてセライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．４ｇ。この画分をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１ｇ（２７％）。この画分をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３ｇの中間体３７。
ｃ）中間体１２の製造
中間体１１（０．００４３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中混合物を０℃で撹拌した。ＳＯＣｌ２（０．０２０６モル）を滴下した。混合物を氷水／Ｋ２ＣＯ３上に注ぎ出した。混合物を室温で５分間にわたり撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体１２（９８％）。
ｄ）中間体５５の製造
ジョーンズ試薬（０．００８４モル）を中間体１９（表１参照）（Ａ４ｂ−１に従い製造される）（０．００２８モル）のアセトン（５０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＮａＨＣＯ３で塩基性にした。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：１．３９ｇ。残渣（０．１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／１、次にＣＨ３ＯＨ １００）。純粋画分をイソプロパノール／ＤＩＰＥから結晶化させた。収量：０．０７１ｇの中間体５５。
実施例Ａ５
ａ）中間体１３の製造
中間体１９（表１参照）（Ａ４ｂ−１に従い製造される）（０．００３７モル）およびＮｎＯ２（０．０１８５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、次にセライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。収量：１．３ｇの中間体１３。
ｂ）中間体２１の製造
中間体１３（Ａ５．ａに従い製造される）（０．００２９モル）およびＨ２Ｎ−ＮＨ２、Ｈ２Ｏ（０．００５８モル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一晩にわたり撹拌した。乾固まで溶媒を蒸発させた。収量：０．５３ｇの中間体２１。
実施例Ａ６
中間体１４の製造
ヒドラジン（０．００７７モル）を
（Ａ３．ｄ−１に従い製造される）（０．０００５モル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。ヒドラジン（０．０２８モル）を加えた。混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。収量：０．２８ｇの中間体１４。
実施例Ａ７
ａ）中間体２３の製造
中間体３５
（Ａ３．ｄ−１に従い製造される）（０．００５６モル）のＨＣｌ ３Ｎ（６０ｍｌ）お
よびｉＰｒＯＨ（１５ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＤＩＰＥ中に加えそして乾燥した。収量：２．３ｇの中間体２３（１００％）。
ｂ）中間体５６の製造
中間体１０（Ａ４．ａに従い製造される）（０．００１２モル）のＨＣｌ ３Ｎ（２６ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）中混合物を１２時間にわたり撹拌しそして還流した。乾固まで溶媒を蒸発させた。残渣を（ＣＨ３）２ＣＯ中に加えた。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に加えた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．４ｇ（７８．５％）。この画分を６０℃で２０分間にわたり撹拌した。収量：０．１９ｇ。この画分をＨ２Ｏ／２−プロパノンから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．１２ｇの中間体５６（２６％）。
実施例Ａ８
ａ）中間体２４の製造
中間体３１（Ａ４．ａに従い製造される）（０．０００５モル）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルエステル［ＣＡＳ１０９９−４５−２］（０．０００６モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を８０℃で４８時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０８ｇ（３３％）。この画分をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：中間体２４（３３％）。
ｂ）中間体２５の製造
ピペリジン（０．００１１モル）を室温で３０分間にわたり加えた。中間体３１（Ａ４．ａに従い製造される）（０．０００５モル）を加えた。混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿を濾別しそして乾燥した。残渣（０．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４８ｇの中間体２５（１９％）（融点２２２℃）。
実施例Ａ９
中間体２６の製造
（０．００１１モル）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中混合物を室温で２時間にわたり１バール圧力下で水素化し、次にセライト上で濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。乾固まで濾液を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０７ｇの画分１。画分１をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９．５／０．５；５μｍ）。３画分（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５１６ｇのＦ１、０．１ｇのＦ２および０．１５ｇのＦ３。Ｆ１をジエチルエーテル中に加えた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２８ｇの中間体２６（８％）（融点２７２℃）。
実施例Ａ１０
中間体２７の製造
およびトリフェニルホスフィン（０．０００５モル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中混合物を週末にわたり撹拌しそして還流した。乾固まで溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に加えた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．３４ｇの中間体２７（９４％）。
実施例Ａ１１
中間体５８の製造
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（０．０１３モル）および中間体５（０．０１３モル）の混合物を１５０℃で１時間にわたり撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３１０％水溶液中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：２．３ｇ（４５％）。母液層をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９８．５／１．５；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．９０ｇ（１７％）。中間体５の全収量は３．２ｇ（６２％）であった。
中間体５９は同様にして製造された。
表１および２は、本発明の化合物の製造に介在する中間体を挙げる。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
中間体３（０．０３４モル）および中間体５（０．０１７４モル）の混合物を１５０℃で１時間にわたり撹拌しそしてＫ２ＣＯ３１０％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１０ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ８０／２０；１５−４０μｍ）。画分１をｉＰｒＯＨから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：１．３ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物１）（２０％）。
実施例Ｂ１Ａ
化合物１は以下の通りにしても製造された：
９３．９ｇ（０．４５モル）の実施例Ａ１ｃに従い製造された中間体３の塩酸塩および１０９ｇ（０．４７２５モル）の中間体５の１．８ｌのアセトニトリル中混合物を窒素雰囲気下で製造した。混合物を６９時間にわたり撹拌しそして還流し、次に５５℃に放冷した。混合物を濾過しそして残渣を２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、引き続き減圧下で５０℃で一晩にわたり乾燥した。１４４．６ｇ（０．３６６６モル）の得られた固体を１ｌのＫ２ＣＯ３１０％水溶液にした。混合物を室温で撹拌し、引き続き濾過した。得られた残渣を水で２回洗浄し、引き続き５０℃で減圧下で乾燥した。残渣を６．５５ｌのイソプロパノール中に加えそして混合物を還流し、次に一晩にわたり撹拌しそして室温で濾過した。残渣を５０℃で減圧下で乾燥した。収量：１１３．２ｇ（６８．６％）の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物１）。
実施例Ｂ１Ｂ
或いは、化合物１は以下の通りにしても製造された：
ａ）実施例Ａ１１に従い製造された中間体５８（０．０００２１モル）、アクリロニトリル（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ）（０．００２１３モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００００４
３モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００００４３モル）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．０００２１モル）のＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中混合物を密封瓶の中で１５０℃で一晩に渡り撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ８０／２０；１５−４０μｍ）。画分１を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０４５ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ／Ｚ＝８０／２０）を生成した。固体をジエチルエーテルから結晶化させた。収量：０．０３５ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物１）（５５％）。
ｂ）４．４１ｇ（１０ミリモル）の中間体５９および１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを１００ｍｌフラスコ中に窒素下で加えた。この混合物に０．９８ｇの酢酸ナトリウム（１２ミリモル）、１０７ｍｇ（０．１ミリモルＰｄ）のＰｄ／Ｃ１０％（湿潤）および１ｍｌ（１５ミリモル）のアクリロニトリルを加えた。混合物を１４０℃に加熱しそして反応の発生を液体クロマトグラフィーにより追跡した。この反応が４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ／Ｚ＝８０／２０）を生成し、それを実施例Ｂ１Ｂａ）に以上で記載された通りにして４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）に転化させることができる。
実施例Ｂ２
ａ）化合物２の製造
（０．０００２モル）、２−ベンゾフラニルボロン酸（０．０００５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００２モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０００７モル）のＤＭＥ（３ｍｌ）中混合物を密封管の中で３時間にわたり撹拌しそして乾燥した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０１１ｇの化合物２（１０％）。
ｂ）化合物３の製造
（０．０００２モル）、トリブチル−２−フラニルスタナン（０．０００５モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００１モル）のジオキサン（５ｍｌ）中混合物を８０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２１ｇの化合物３（２２％）。
ｃ）化合物１０４の製造
［ＣＡＳ７３１８３−３４−３］（０．００５５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、０．０２モル）のトルエン（１００ｍｌ）およびエタノール／水（５〜１０ｍｌ）中混合物を週末にわたり撹拌しそして還流した。５−ブロモ−フラン−２−カルボアルデヒド（０．００５５モル）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、０．０１モル）を加えた。溶媒を一晩にわたり撹拌しそして還流した。混合物（２．２５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０〜９９／１；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１３５ｇの化合物１０４（６％）。
実施例Ｂ３
化合物４の製造
中間体１５（表１参照）（Ａ４．ｃに従い製造される）（０．０００５モル）およびＮａＣＮ（０．００１１モル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を８０℃で一晩にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりハイパーシル上で精製した（溶離剤：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ ５２／４８；８μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２ｇの化合物４（１０％）。
実施例Ｂ４
ａ）化合物５の製造
（０．０００６モル）およびチオモルホリン（０．５ｇ）の混合物を１２０℃で４８時間にわたり攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中に加えそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６ｇ（２０％）。この画分をジエチルエーテル／２−プロパノンから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３５ｇの化合物５。
ｂ）化合物６の製造
中間体１５（表１参照）（Ａ４．ｃに従い製造される）（０．０００１３７モル）のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（２当量、０．０００２７５モル）およびＫ２ＣＯ３（２当量、０．０００２７５モル）のＣＨ３ＣＮ（充分量）中混合物を８０℃で１２時間にわたり攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物の溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．００６ｇの化合物６（１０．１６％）。
ｃ）化合物７の製造
中間体１５（表１参照）（Ａ４．ｃに従い製造される）（０．０００５モル）の３−ヒドロキシ−プロパンニトリル（２ｍｌ）中混合物を一晩にわたり攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１；１５−４０μｍ）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０３４ｇのＦ１および０．５１４ｇのＦ２。Ｆ２をＨＣｌ ３Ｎで洗浄しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３９ｇの化合物７（１８％）。
ｄ）化合物１０５の製造
中間体５０（Ａ４ｃに従い製造される）（０．００１モル）、ＫＣＮ（０．００１１モル）およびＫＩ（０．００００５モル）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中混合物を４時間にわたり攪拌しそして還流した。乾固まで溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの中に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０；１０μｍ）。３画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４４ｇの画分１、０．１１ｇの画分２および０．０５５ｇの画分３。画分３をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４６ｇの化合物１０５（１２％）（融点１４０℃）。
実施例Ｂ５
ａ）化合物８の製造
中間体９（０．０００１モル）およびヒドロキシルアミン（０．０００２モル）のＥｔＯＨ（７ｍｌ）中混合物を室温で３時間にわたり攪拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２６ｇの化合物８。
ｂ）化合物９の製造
中間体９（０．０００２モル）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン（０．０００３モル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一晩にわたり攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３６ｇの化合物９（３４％）。
実施例Ｂ６
ａ）化合物１および１０の製造
（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．００２２モル）およびカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．００２２モル）のＴＨＦ（７ｍｌ）中混合物を５℃で３０分間にわたりＮ２流下で攪拌し、次に５℃で３０分間にわたり攪拌した。中間体１３（０．００１５モル）のＴＨＦ（７ｍｌ）中混合物を加えた。混合物を８時間にわたり暗所で攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ
９６／４／０．１；１５−４０μｍ）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１６５ｇのＦ１（Ｅ／Ｚ＝３２／６８）（３０％）および０．２２５ｇのＦ２（Ｅ／Ｚ＝９０／１０）（４１％）。Ｆ２をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。収量：０．０３６ｇの化合物１（７％）。Ｆ１をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ｉＰｒＯＨ ９８／２；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２９ｇの化合物１０（５％）。
ｂ）化合物１１（Ｚ）および化合物１０３（Ｅ）の製造
カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．０１９６モル）を５℃で（１−シアノエチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．０１９６モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中混合物にＮ２流下で一部分ずつ加えた。混合物を５℃で３０分間にわたり、次に室温で３０分間にわたり攪拌した。中間体１３（０．０１３０モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温で一晩にわたり攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５．８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９２／８／０．５；１５−４０μｍ）。４画分（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇのＦ１（混合物Ｅ／Ｚ＝９０／１０）、０．８３６ｇのＦ２（混合物Ｅ／Ｚ＝５７／４３）、０．９ｇのＦ３および０．８７ｇのＦ４。Ｆ３をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから結晶化させて０．７ｇの化合物１１（１４％）を与えた。Ｆ４をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから結晶化させて０．６７ｇの化合物１０３（１３％）を与えた。
ｃ）化合物１２および１３の製造
カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．０００８モル）を５℃で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（０．０００５モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で一部分ずつ加えた。混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。
（０．０００５モル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を室温で４時間にわたり攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量０．３ｇ。この画分をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇ。この画分をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０；１０μｍ）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４ｇのＦ１および０．０４７ｇのＦ２。Ｆ１を７０℃で２時間にわたり乾燥した。収量：０．０３８ｇの化合物１３（１８％）。Ｆ２を７０℃で２時間にわたり乾燥した。収量：０．０４１ｇの化合物１２（２０％）。
ｄ）化合物１４の製造
カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．００１３モル）を５℃で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（０．００１３モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で一部分ずつ加えた。混合物を５℃で３０分間にわたり攪拌した。
（０．０００９モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を加えた。混合物を室温で４時間にわたり攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；５μｍ）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５４ｇのＦ１および０．０５ｇのＦ２。Ｆ１をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４６ｇの化合物１４（１２％）。
ｅ）化合物１５の製造
４−フルオロベンゼンアセトニトリル（１．２当量、０．０００１７５ｍｌ）を中間体１３（０．０００１４６モル）のＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）中混合物に加えた。ＮａＯＣＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１．２当量、０．０００１７５モル）を室温で加えた。混合物を６０℃で２時間にわたり加え、次に氷水中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．００９ｇの化合物１５（１３．４２％）。
ｆ）化合物１０６の製造
中間体１３（Ａ５．ａに従い製造される）（０．０００５モル）およびピペリジン（０．０００５モル）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を室温で３０分間にわたり撹拌した。４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（０．００１１モル）を加えた。混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．１４１ｇの化合物１０６（５４％）（融点１９３℃）。
実施例Ｂ７
化合物１６の製造
中間体１４（０．００００５モル）およびカルボノチオ酸ジクロリド（０．００１モル）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を室温で撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この画分をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．１；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２７ｇの化合物１６（９５．６％）。
実施例Ｂ８
化合物１７の製造
ＮａＯＣＨ３（０．００１モル）および２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−エタンイミドアミド（０．００１モル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を室温で３０分間にわたり撹拌した。
（０．０００５モル）を加えた。混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７ｇの化合物１７（３１％）。
実施例Ｂ９
化合物１８の製造
ｎＢｕＬｉ（０．００３８モル）を−７０℃でｉＰｒ２ＮＨ（０．００３８モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物にＮ２流下で滴下した。混合物を−２０℃にし、３０分間にわた
り撹拌しそして再び−７０℃に冷却した。ＣＨ３ＣＮ（０．００３８モル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−２０℃にし、１時間にわたり撹拌し、再び−７０℃に冷却した。中間体１３（０．０００９モル）のＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌し、−３０℃で氷上に注ぎ出しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４３３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２；３５−７０μｍ）。２画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５６ｇのＦ１および０．２３ｇのＦ２（７８％）。Ｆ１をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３６ｇの化合物１８。
実施例Ｂ９Ａ
ａ）化合物１０７の製造
ｎＢｕＬｉ［１．６］（０．００２６モル）を−７０℃で中間体１３（Ａ５．Ａに従い製造される）（０．０００８モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で滴下した。混合物を−７０℃で３０分間にわたり撹拌した。（クロロメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．００２６モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりＣ１８上で精製した（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４Ａｃ０．５％ ６０／４０）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２９ｇの化合物１０７（９％）。（融点２５０℃）
ｂ）化合物１０８および１０９の製造
ｎＢｕＬｉ［１．６］（０．００２６１モル）を−７０℃で（クロロメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．００２６１モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で滴下した。混合物を３０分間にわたり撹拌した。中間体３１（Ａ４．ａに従い製造される）（０．０００８７モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりハイパーシルＣ１８上で精製した（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４Ａｃ０．５％ ７０／３０）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０９７ｇのＦ１および０．０８５ｇのＦ２。Ｆ１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４５ｇの化合物１０８（１４％）（融点１６５℃）。Ｆ２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４９ｇの化合物１０９（１５％）。（融点２００℃）。
ｃ）化合物１１０の製造
ｎＢｕＬｉ［１．６］（１．１ｍｌ、０．００１７モル）を−７０℃で１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＮ（ＴＭＳ）２）（０．００１７モル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を−７０℃で３０分間にわたり撹拌した。シアノフルオロメチル（０．００１７モル）を加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌した。ホスホロクロリジン酸ジエチルエステル（０．００１７モル）を加えた。混合物を−７０℃で１５分間にわたり撹拌した。ｎＢｕＬｉ［１．６］（１．１ｍｌ、０．００１７モル）を滴下した。混合物を３０分間にわたり撹拌した。中間体３１（Ａ４．ａに従い製造される）（０．０００８モル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温で一晩にわ
たり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９５／５；１５−４０μｍ）。４画分（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２６ｇの化合物１０（８％）（融点２５４℃）。
ｄ）化合物１１１の製造
（ＣｕＣｌ）２（０．０００１５モル）の水性ＮＨ３（５００μｌ）中溶液を中間体２１（Ａ５．ｂに従い製造される）（０．００１４モル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中混合物に加えた。ＣＢｒ４（０．００４４モル）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中溶液を０℃で加えた。混合物を室温で一晩にわたり撹拌し、氷上に注ぎ出しそして濾過した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．７３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０〜９９／１；１５−４０μｍ）。２画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７ｇの画分１および０．１１ｇの画分２。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０７５ｇの化合物１１１（融点２２３℃）。
実施例Ｂ９Ｂ
ａ）化合物１１２の製造
中間体２３（０．０００５モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）およびＥＤＣＩ（０．０００７モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を撹拌した。ＮＨ（ＣＨ３）２．ＨＣｌ（０．０００６モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０００５モル）の溶液を加えた。混合物を室温で１２時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０〜９０／１０；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１２４ｇ（５８％）。この画分をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４５ｇの化合物１１２（２１％）（融点＞２６４℃）。
ｂ）化合物１１３の製造
中間体５７（Ａ７．ｂに従い製造された）（０．０００２モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００３モル）およびＥＤＣＩ（０．０００３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中混合物を撹拌した。Ｎ−メチル−１−ブタンアミン［ＣＡＳ１１０−６８−９］（０．０００２モル）を加えた。混合物を室温で１２時間にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４９ｇ。この画分をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０〜９０／１０；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６５ｇ。この画分をＤＩＰＥ中に加えた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３５ｇの化合物１１３（３０％）（融点２１２℃）。
ｃ）化合物１１４の製造
中間体２３（Ａ７．ａに従い製造される）（０．０００５モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）およびＥＤＣＩ（０．０００７モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を撹拌した。３−（メチルアミノ）プロパンニトリル（０．０００６モル）を加えた。混合物を室温で１２時間にわたり撹拌した
。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０〜９０／１０；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０６８ｇ。この画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３２ｇの化合物１１４（１４％）（融点１６８℃）。
ｄ）化合物１１５の製造
（０．０００１９５モル）およびメチルアミン（２当量、０．０００３９０モル）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５４ｍｌ）中混合物を室温で撹拌した。ＥＤＣＩ（２当量、０．０００３９０モル）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２当量、０．０００３９０モル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間にわたり撹拌しそしてＨ２Ｏ中に加えた。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。生成物を単離しそしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．０２６ｇの化合物１１５（１７．９２％）。
実施例Ｂ９Ｃ
化合物１１６の製造
中間体１３（Ａ５．ａに従い製造される）（０．０００２９１モル）およびイソニコチ
ン酸ヒドラジド（２．５当量、０．０００７２８モル）のエタノール（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中混合物を１２時間にわたり撹拌しそして還流した。乾固まで溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．０３３ｇの化合物１１６（２４．５０％）。
実施例Ｂ９Ｄ
ａ）化合物１１７の製造
シアノホウ水素化ナトリウム（０．００２４モル）を室温で中間体２６（Ａ９に従い製造される）（０．０００８モル）のホルムアルデヒド（０．５ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中溶液にＮ２流下で加えた。酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３１０％中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりハイパーゾル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０８ｇ（２８％）。この画分を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０１２ｇの化合物１１７（５％）（融点１３２℃）。
ｂ）化合物１１８の製造
（Ａ９に従い製造される）（０．００１５モル）およびテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（０．００７７モル）の酢酸（１０ｍｌ）中混合物を１時間にわたり撹拌しそして還流し、次に氷水およびＫ２ＣＯ３の中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有
機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２３ｇ。この画分をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０７５ｇ。この画分をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから再び結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２７ｇの化合物１１８（５％）。
実施例Ｂ９Ｅ
ａ）化合物１１９の製造
トリブチルホスフィン（０．００１５モル）をブト−２−エンジニトリル（０．００１５モル）のＴＨＦ（８ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流した。
（０．０００５モル）を加えた。混合物を一晩ににわたり撹拌しそして還流した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．６１８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２ １００；１０μｍ）。２画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０３ｇの化合物１１９（１３％）。
ｂ）化合物１２０の製造
中間体１３（Ａ５．ａに従い製造される）（０．００２モル）をプロパンジニトリル（０．００４モル）およびピペリジン（０．００４モル）のエタノール（１０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を室温で５分間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に加えそしてカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．６ｇの化合物１２０。
実施例Ｂ９Ｆ
化合物１２２の製造
ｎＢｕＬｉ［１．６Ｍ］（０．００１６モル）を−７８℃で中間体２７（Ａ１０に従い製造される）（０．０００４モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で滴下した。混合物を−７８℃で１時間にわたり撹拌し、次に室温にし、３０分間にわたり撹拌しそして−７８℃に冷却した。２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０００４モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、氷上に注ぎ出しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１；１０μｍ）。２画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２１ｇの化合物１２２（１０．４％）。（融点１２０℃）
実施例Ｂ１０
化合物２０の製造
ＮａＢＨ４（０．００１５モル）を５℃で化合物１９（表３参照）（Ｂ１に従い製造される）（０．００１４モル）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中混合物にＮ２流下で一部分ずつ加えた。混合物を５℃で１時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６８ｇ、１２％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３２ｇの化合物２０。
実施例Ｂ１１
化合物２１の製造
化合物２（表３参照）（０．０００２モル）、３−チエニルボロン酸（０．０００５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００２モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０００７モル）のＤＭＥ（３ｍｌ）中混合物を密封管の中で３時間にわたり撹拌しそして還流した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４ｇの化合物２１（４０％）。
実施例Ｂ１２
化合物２３の製造
化合物２２（表３参照）（Ｂ４．ａに従い製造される）（０．０００２モル）およびラネーニッケル（０．１ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を室温で１５分間にわたりＨ２の２バール圧力下で撹拌し、次にセライト上でろ過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：０．４８ｇ。この画分をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１５−４０μｍ）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇのＦ１および０．１３ｇのＦ２。Ｆ２をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０９ｇの化合物２３（２０％）。
実施例Ｂ１３
化合物２４の製造
化合物１（０．０００４モル）およびＰｄ／Ｃ（０．０７ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を室温で５時間にわたりＨ２の３バール圧力下で水素化し、次にセライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しそして乾固まで溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。残渣（０．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ １００／０〜９９／１；５μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０４ｇの化合物２４（２７％）。
実施例Ｂ１４
化合物２６の製造
ＮａＨ６０％（０．０００４モル）を室温で化合物２５（表４参照）（Ｂ６．ｃに従い製造される）（０．０００４モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。ＩＣＨ３（０．０００４モル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を６０℃で２時間にわたり撹拌し、次に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４９ｇの化合物２６（３２％）。
実施例Ｂ１５
ａ）化合物１２３の製造
ジョーンズ試薬（０．００５６モル）を５℃で化合物１８（Ｂ９に従い製造される）（０．００２９モル）の２−プロパノン（２０ｍｌ）中混合物にＮ２流下で加えた。混合物を５℃で２時間にわたり撹拌し、次にＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＮａＨＣＯ３で塩基性としそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８／２／０．１；１５−４０μｍ）。２画分（Ｆ１、Ｆ２）を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１２２ｇのＦ１（１１％）および０．１９ｇのＦ２（１７％）。Ｆ２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３４ｇの化合物１２３（融点１５０℃）。ｂ）化合物１２４の製造
化合物１２３（０．０００５モル）のＰＯＣｌ３（１．５ｍｌ）中混合物を８０℃で２４時間にわたり撹拌し、氷およびＫ２ＣＯ３１０％の中に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１；１０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２６ｇの化合物１２４。
実施例Ｂ１６
ａ）化合物１２５の製造
ＮａＯＨ ５Ｎ（２ｍｌ）を５０℃で化合物１０４（表３参照）（Ｂ２．ｃに従い製造される）（０．０００３モル）およびＮＨ２ＯＨ，ＨＣｌ（０．０００４モル）のエタノール（１０ｍｌ）中混合物に滴下した。混合物を５０℃で２時間にわたり撹拌した。混合物の２／３を蒸発させた。混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇの化合物１２５。
ｂ）化合物１２６の製造
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．００１２モル）を化合物１２５（０．０００３モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１７ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２；１０μｍ）。２画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０３５ｇの画分１および０．０５ｇの画分２。両方の画分を混合しそしてジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０５ｇの化合物１２６（３８％）（融点＞２６０℃）。
実施例Ｂ１７
化合物２５３の製造
ａ）２．５３ｍｌのアセトニトリル、０．０５６ｇ（０．２５３ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２および０．１５４ｇ（０．５０６ミリモル）のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンを１００ｍｌフラスコ中で窒素下で一緒にしそして混合物を１０分間にわたり撹拌した。混合物に１ｇ（２．５３ミリモル）の中間体５８、０．５１ｍｌ（３．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび０．３６ｇ（５．０６ミリモル）のアクリルアミドを加えた。混合物を還流（８０℃）下で５日間にわたり加熱して２８％の化合物２５３を生成した。
ｂ）１００ｍｌフラスコ中にＮ２下で０．８ｇ（４．３３ミリモル、１当量）の中間体３ａ（Ｅ）、１ｇ（４．３３ミリモル、１当量）の中間体５および１６ｍｌの２−プロパノールを導入した。この混合物に０．７２ｍｌの２−プロパノール中ＨＣｌ ６Ｎを加えた。混合物を還流下で７２時間にわたり撹拌しそして次に冷却して化合物２５３の塩酸塩、すなわち化合物２５４、を生成した。
化合物２５４は当業界で既知の方式に従い遊離塩基に転化させることができる（実施例Ｂ１Ａも参照のこと）。
化合物２５３は実施例Ａ１ｃ）ｙ）に以上で記載された方法に従い化合物１に転化させることができる。
以下の表３、４および５は上記実施例の１つ（実施例番号）に従い製造された式（Ｉ）の化合物を挙げる。
Ｃ．薬理学的実施例
本化合物の薬理学的活性を下記の試験を用いて試験した。
抗ＨＩＶ剤のインビトロ評価のために、迅速で、感度がよく且つ自動化された検定工程を用いた。ＨＩＶ感染症に関して高度に感受性であり且つ許容性である今までに示されてた（Ｋｏｙａｎａｇｉ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ−１形質転換Ｔ４−細胞系が標的細胞系として供された。ＨＩＶ−誘発細胞変性効果の阻害を終点として使用した。ＨＩＶ−および偽−感染細胞を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のその場での還元により分光光度計評価した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、Ｍ）は、偽感染対照試料の吸収を５０％減少させた化合物の濃度として定義された。ＨＩＶ−感染細胞中で化合物により得られる％保護は下記の式：
により計算され、それによると（ＯＤＴ）ＨＩＶはＨＩＶ−感染細胞中の試験化合物の特定濃度で測定された光学濃度であり、（ＯＤＣ）ＨＩＶは対照未処置ＨＩＶ−感染細胞に関して測定された光学濃度であり、（ＯＤＣ）ＭＯＣＫは対照未処置の偽感染細胞に関して測定された光学濃度であり、全ての光学濃度値は５４０ｎｍで測定された。上記式に従い５０％保護を得る薬用量が５０％阻害濃度（ＩＣ５０、Ｍ）として定義された。ＣＣ５０対ＩＣ５０の比が選択率指数（ＳＩ）として定義された。
表６は式（Ｉ）の化合物に関するｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、ｐＣＣ５０（−ｌｏｇＣＣ５０）およびｐＳＩ（ｐＣＣ５０−ｐＩＣ５０）値を挙げる。例えば、１０−９ＭのＩＣ５０値、すなわちｐＩＣ５０＝９および１０−５ＭのＣＣ５０値、すなわちｐＣＣ５０＝５を有する化合物は１０−５Ｍ／１０−９Ｍ＝１０．０００のＳＩ、すなわち５−９＝−４のｐＳＩを有する。
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
１．式
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
の２価基を表し、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式
の２価基を表し、
ｎは０、１、２、３または４であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎは５でもあることができ、
ｍは１、２、３であり、そして−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が（ｂ−１）である場合には、ｍは４でもあることができ、
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６または式

の基であり、
ここで各Ａ１は独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり、そして
Ａ２はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１−４アルカンジイル−または−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２−であり、
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ３はＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルにより置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ
１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＲ７から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、そして
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＲ７であり、
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−４アルキルであり、
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；
モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７であり、ここで上記のＣ１−６アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって式

の２価または３価基を形成することができ、
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルであり、
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ１５はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはＲ７であり、
ｐは１または２であり、
アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７から各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
２．Ｒ３がシアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換され且つ同一炭素原子に結合された２個の水素原子がＣ１−４アルカンジイルにより置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシおよびシアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される第二の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１
０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；シアノ、アミノカルボニル、ＮＲ９Ｒ１０もしくはＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり、Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり、Ｒ７が単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ７ａが単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族炭素環、或いは単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分的飽和または芳香族複素環であり、ここで該炭素環または複素環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルまたはＲ７であり、ここで上記のＣ１−６アルキル基の各々は場合により且つ各々個別にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、１．に記載の化合物。
３．式

［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は１．で定義されている通りであり、
ｎ’は０、１、２または３であり、そして−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）である場合には、ｎ’は４でもあることができ、
Ｒ２’はハロ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
但し条件としてＲ２’はＮＲ１部分に関してパラ位置で置換される］
を有する１．または２．に記載の化合物。
４．式

［式中、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＸ１は１．で定義されている通りであり、
ｎ’およびＲ２’は３．で定義されている通りである］
を有する１．〜３．のいずれかに記載の化合物。
５．式
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１は１．で定義されている通りであり、
ｎ’およびＲ２’は３．で定義されている通りである］
を有する１．〜４．のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ２’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルである、３．〜５．のいずれかに記載の化合物。
７．医薬としての使用のための１．〜６．のいずれかに記載の化合物。
８．ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症の予防または処置用医薬の製造のための１．〜６．のいずれかで定義された化合物の使用。
９．医薬耐性ＨＩＶ感染症の予防または処置用医薬の製造のための８．に記載の化合物の使用。
１０．薬剤学的に許容可能な担体および有効成分としての治療有効量の１．〜６．のいずれかで請求された化合物を含んでなる薬剤組成物。
１１．治療有効量の１．〜６．のいずれかに記載された化合物を薬剤学的に許容可能な担体と密に混合することを特徴とする、１０．に記載の薬剤組成物の製造方法。
１２．
ａ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ
［式中、Ｗ１は適当な脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｂ）適当な触媒、適当な塩および適当な溶媒の存在下で式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ
［式中、Ｗ２は適当な脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りでありそしてＲ７´は単環式、二環式または三環式の芳香族環系を表しそしてＲａはボロネートまたはトリ（Ｃ１−４アルキル）スタナンを表す］、
ｃ）式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させ
［式中、Ｗ２は適当な脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りでありそしてＲ７´´は単環式、二環式または三環式の飽和環系を表す］、
ｄ）適当な溶媒の存在下で式（ＶＩＩ）の中間体を適当なシアニド塩と反応させ
［式中、Ｗ３は適当な脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｅ）場合により適当な塩および適当な溶媒の存在下で式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させ
［式中、Ｗ３は適当な脱離基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りでありそしてＱはＲ７；ＮＲ９Ｎ１０または場合によりＣＮ、Ｒ７もしくはＮＲ９Ｎ１０置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシを表す］、
ｆ）適当な溶媒の存在下で式（ＩＸ）の中間体を式（Ｘ）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｇ）適当な塩および適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ）の中間体を燐イリドの適当な前躯体を表す式（ＸＩＩ）のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りであり、Ｒｃは水素またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｃ’は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７を表し、但し条件としてＣＲｃ’ ＝ＣＲｃはＣ２−６アルケニルに限定され、そしてＲｂは（フェニル）３Ｐ＋Ｃｌ−または（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−を表す］、
ｈ）適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りであり、Ｒｃは水素またはＣ１−
４アルキルを表し、Ｒｃ’’はＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７を表す］、
ｉ）トリブチルホスフィンおよび適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ−ｂ）の中間体を２−ブテンジニトリルと反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｊ）適当な塩基および適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ−ｂ）の中間体をプロパンジニトリルと反応させ
ｋ）適当なプロトン吸引剤、プロトン吸引剤用の適当な基質の存在下でそして適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ−ｂ）の中間体をＣＨ３−ＣＮと反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｌ）ｎＢｕＬｉおよび適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ）の中間体を燐イリドの適当な前躯体を表す式（ＸＩＩ’）のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス試薬と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りであり、Ｒｃは水素またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｃ’は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ７を表し、但し条件としてＣＲｃ
’＝ＣＲｃはＣ２−６アルケニルに限定され、そしてＲｂは（フェニル）３Ｐ＋Ｃｌ−または（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−である］、
ｍ）適当なホルナー−エモンス試薬、ｎＢｕＬｉ、１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−シランアミン、および適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩＩ’）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りであり、Ｒｃは水素またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒｃ’’はＣＮ、ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｎ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７を表す］、
ｎ）適当な触媒塩、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＣＢｒ４と反応させ
ｏ）適当な溶媒の存在下で式（ＸＩＶ）の中間体をＣｌ２Ｃ＝Ｓと反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｐ）適当な溶媒の存在下で式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｑ）ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド
、適当な溶媒の存在下でそして場合により適当な塩基の存在下で式（ＸＸＩＸ）の中間体を式（ＸＸＸ）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りでありそしてＣ２−６アルケニル’は場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表す］、
ｒ）ヒドロキシベンゾトリアゾール、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよび適当な溶媒の存在下で、そして場合により適当な塩基の存在下で式（ＸＸＸＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩ−１）または（ＸＸＸＩＩ−２）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｓ）適当な溶媒の存在下で式（ＸＩ−ｂ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１６、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｔ）適当な触媒、適当な還元剤および適当な溶媒の存在下で式（ＸＸＸＩＶ）の中間体をホルムアルデヒドで還元メチル化し
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｕ）適当な酸の存在下で式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
ｖ）ＢｕＬｉおよび適当な溶媒の存在下で式（ＸＸＸＶ）の中間体を式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と反応させ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］、
そして、所望するなら、式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の変換法に従い互いに転化し、そしてさらに、所望するなら、式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に転化するか、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリとの処理により遊離塩基に転化し、そして、所望するなら、その立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態または第四級アミン類を製造する
ことにより特徴づけられる、１．で請求された化合物の製造方法。
１３．ＨＩＶ感染症の同時、別個または順次的使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）１．〜６．のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
１４．薬剤学的に許容可能な担体、並びに有効成分としての（ａ）１．〜６．のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる薬剤組成物。
１５．式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りでありそしてＷ３は適当な脱離基を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
１６．式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
１７．式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りでありそしてＣ２−６アルケニル’は場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
１８．式
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、ｍ、ｎ、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−および−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は１．で定義されている通りでありそしてＣ２−６アルケニル’は場合によりシアノで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
１９．式

［式中、Ｒ４およびＸ１は１．で定義されている通りである］
の化合物、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
経口または直腸投与用の他の適する組成物は、式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の適当な薬剤学的に許容可能な水溶性重合体を含んでなる固体分散体よりなる粒子を含んでなる。
以下で使用される用語「固体分散体」は、少なくとも二種の成分、この場合には式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体、を含んでなる固体状態（液体または気体状態に反して）の系を定義し、ここでは一方の成分が他方の１種または複数の成分（この場合には当該技術で既知である追加の薬剤学的に許容可能な調合剤、例えば可塑剤、防腐剤などが含まれる）中に大体均一に分散されている。成分の該分散体がそのような場合には、系は全体に化学的および物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学で定義されると一相よりなっており、そのような固体分散体は「固溶体」と称されるであろう。固溶体中の成分は一般的にそれらが投与される生体に対して容易にバイオアベイラブルであるため、固溶体が好ましい物理的系である。この利点は多分、固溶体が例えば胃腸液の如き液体媒体と接触した時に液体溶液を容易に形成しうることにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は、固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性または微結晶性固相からの成分の溶解に必要なものより少ないことによる。
用語［固体分散体］は、固溶体より全体的に均質でない分散体も含んでなる。そのような分散体は全体に化学的および物理的に均一でないかまたは１つより多い相を含んでなる。例えば、用語「固体分散体」は式（Ｉ）の非晶質、微結晶性もしくは結晶性化合物、または非晶質、微結晶性もしくは結晶性水溶性重合体、或いは両者が、水溶性重合体もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相または式（Ｉ）の化合物および水溶性重合体を含んでなる固溶体の中に大体均一に分散されている範囲または小さい領域を有する系もさす。該範囲は、幾つかの物理的特徴により顕著に特徴づけられる固体分散体内の領域であり、寸法が小さく、そして固体分散体全体にわたり均一に且つ不規則的に分布されている。
固体分散体を製造するためには、溶融−押し出し、噴霧−乾燥および溶解−蒸発を包含する種々の技術が存在する。
固体分散体を製造するための好ましい技術は下記の段階を含んでなる溶融−押し出し法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適当な水溶性重合体を混合し、
ｂ）場合により、添加剤をこのようにして得られた混合物と配合し、
ｃ）このようにして得られた配合物を均質な溶融物が得られるまで加熱しそして混和し、ｄ）このようにして得られた溶融物を１つもしくはそれ以上のノズルの中に強制的に送り、そして
ｅ）溶融物をそれが固化するまで冷却する。
上記のようにして固体分散体を製造した後に、得られた生成物を場合により粉砕しそしてふるいにかけることができる。
固体分散体生成物を、６００μｍより小さい、好ましくは４００μｍより小さい、そして最も好ましくは１２５μｍより小さい、粒子寸法を有する粒子に粉砕または破砕することができる。
上記の固体分散体調剤技術のパラメーター、例えば最適な溶媒、操作温度、使用する装置の種類、噴霧−乾燥速度、溶融−押し出し器中の生産速度、を当業者が最適化しうることは認識されよう。

Claims (40)

  1. 以下の構造
    を有する化合物である４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態。
  2. 化合物が以下の構造
    を有する４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩または第四級アミンである、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が以下の構造
    を有する４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩または第四級アミンである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 化合物が４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）である、請求項３に記載の化合物。
  5. 化合物が４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）の薬剤学的に許容可能な付加塩である、請求項３に記載の化合物。
  6. 化合物が４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）の塩酸塩である、請求項５に記載の化合物。
  7. 化合物が以下の構造
    を有する４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｚ）、そのＮ−オキシド、薬剤学的に許容可能な付加塩または第四級アミンである、請求項１または２に記載の化合物。
  8. 化合物が以下の構造
    を有する４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｚ）である、請求項７に記載の化合物。
  9. 医薬としての使用のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症の予防または処置用医薬の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 医薬耐性ＨＩＶ感染症の予防または処置用医薬の製造のための請求項１０に記載の化合物の使用。
  12. ＨＩＶ感染症の処置用医薬の製造のための請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
  13. 薬剤学的に許容可能な担体および有効成分としての治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含んでなる薬剤組成物。
  14. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物が１０００ｎｍより小さい有効平均粒子寸法を維持するのに充分な量のその表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形態である、請求項１３に記載の薬剤組成物。
  15. 表面改質剤が非イオン性またはアニオン性界面活性剤である、請求項１４に記載の薬剤組成物。
  16. 治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を薬剤学的に許容可能な担体と密に混合することを特徴とする、請求項１３に記載の薬剤組成物の製造方法。
  17. ＨＩＶ感染症の処置における同時、別個または順次的使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
  18. 薬剤学的に許容可能な担体、並びに有効成分としての（ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる薬剤組成物。
  19. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および別の抗レトロウイルス化合物の組み合わせ。
  20. 別の抗レトロウイルス化合物がヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である、請求項１７、１８または１９に記載の製品、薬剤組成物または組み合わせ。
  21. ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤がジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）またはアバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）から選択される、請求項２０に記載の製品、薬剤組成物または組み合わせ。
  22. 別の抗レトロウイルス化合物がヌクレオシド類似逆転写酵素阻害剤である、請求項１７、１８または１９に記載の製品、薬剤組成物または組み合わせ。
  23. ヌクレオシド類似逆転写酵素阻害剤がテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）である、請求項２２に記載の製品、薬剤組成物または組み合わせ。
  24. 別の抗レトロウイルス化合物がプロテアーゼ阻害剤である、請求項１７、１８または１９に記載の製品、薬剤組成物または組み合わせ。
  25. プロテアーゼ阻害剤がインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ−２３２６３２またはＶＸ−１７５から選択される、請求項２４に記載の製品、薬剤組成物または組み合わせ。
  26. （ａ）請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、および
    （ｂ）１種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容可能な水溶性重合体
    を含んでなる固体分散液。
  27. 請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を含んでなる、請求項２６に記載の固体分散液。
  28. 請求項４に記載の化合物を含んでなる、請求項２７に記載の固体分散液。
  29. 水溶性重合体が２０℃における２％（ｗ／ｖ）水溶液中への溶解時に１〜５０００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有する重合体である、請求項２６〜２８のいずれかに記載の固体分散液。
  30. 水溶性重合体が２０℃における２％（ｗ／ｖ）水溶液中への溶解時に１〜７００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有する重合体である、請求項２９に記載の固体分散液。
  31. 水溶性重合体が２０℃における２％（ｗ／ｖ）水溶液中への溶解時に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有する重合体である、請求項３０に記載の固体分散液。
  32. 水溶性重合体がアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシ
    アルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類のアルカリ金属塩類、カルボキシアルキルアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロースエステル類、澱粉、ペクチン類、キチン誘導体、二−、オリゴ−および多糖類、アルギン酸またはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩類、カラゲナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸類およびそれらの塩類、ポリメタクリル酸類およびそれらの塩類、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシド類、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体、シクロデキストリン類から選択される、請求項２９〜３１のいずれかに記載の固体分散液。
  33. 水溶性重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３２に記載の固体分散液。
  34. （ａ）および（ｂ）を含んでなる固溶体の形態である、請求項２６〜３３のいずれかに記載の固体分散液。
  35. 固体分散液が非晶質、微結晶性もしくは結晶性（ａ）、または非晶質、微結晶性もしくは結晶性（ｂ）、或いは両者が、（ｂ）もしくは（ａ）を含んでなる別の相、または（ａ）および（ｂ）を含んでなる固溶体の中に大体均一に分散されている範囲または小さい領域を有する系である、請求項２６〜３３のいずれかに記載の固体分散液。
  36. 請求項２６〜３５のいずれかに記載の固体分散液よりなる粒子。
  37. 粒子が６００μｍより小さい粒子寸法を有する、請求項３６に記載の粒子。
  38. 粒子が４００μｍより小さい粒子寸法を有する、請求項３７に記載の粒子。
  39. 粒子が１２５μｍより小さい粒子寸法を有する、請求項３８に記載の粒子。
  40. 二成分（ａ）および（ｂ）を適当な溶媒中に溶解させそして生じた溶液を噴霧乾燥器のノズルを通して噴霧し、引き続き生じた小滴から溶媒を高められた温度で蒸発させる段階を含んでなる、請求項２６〜３９のいずれかに記載の固体分散液を製造する方法。
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