UA51730C2 - 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців - Google Patents
6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців Download PDFInfo
- Publication number
- UA51730C2 UA51730C2 UA99041886A UA99041886A UA51730C2 UA 51730 C2 UA51730 C2 UA 51730C2 UA 99041886 A UA99041886 A UA 99041886A UA 99041886 A UA99041886 A UA 99041886A UA 51730 C2 UA51730 C2 UA 51730C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- quinolyl
- group
- substituted
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1398
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 168
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 225
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 220
- -1 ethylsuccinoyl Chemical group 0.000 claims description 205
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 172
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 149
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 140
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 127
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 claims description 89
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 65
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 54
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 48
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 32
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 29
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 28
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 24
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 23
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 14
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-1-olate Chemical compound [K+].CC(C)C[O-] CBMSDILKECEMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 2
- 125000003186 propargylic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims 1
- BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M potassium nitrite Chemical class [K+].[O-]N=O BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 67
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 58
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 23
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical class CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-3-phenyl-1-propanol Natural products OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAZHUUDTRPSRLD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromothiophen-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound S1C(Br)=CC=C1C1=NOC=C1 BAZHUUDTRPSRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- YXJCAPBAUZWSBR-UHFFFAOYSA-N o-(naphthalen-1-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)=CC=CC2=C1 YXJCAPBAUZWSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXTAOFNGYSNNEY-UHFFFAOYSA-N o-(naphthalen-2-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CON)=CC=C21 GXTAOFNGYSNNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZZCOBQWIXPFHZ-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-3-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CON)=CN=C21 KZZCOBQWIXPFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)=CN=C21 VKKZSJQQRIGUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N (-)-(2R,3R)--2,3-butanediol Natural products CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GHWVXCQZPNWFRO-ZXZARUISSA-N (2r,3s)-butane-2,3-diamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](C)N GHWVXCQZPNWFRO-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N (e)-1-bromopent-2-ene Chemical compound CC\C=C\CBr FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(I)=C1 BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical class C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDAIGHZFMLGNDQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC([N+](=O)[O-])=CC=C21 UDAIGHZFMLGNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQPBYRYTJWZMMB-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN=[N+]=[N-])=CN=C21 UQPBYRYTJWZMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCBr GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CBr)C=C1 MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWBTYPJTUOEWEK-ZXZARUISSA-N meso-butane-2,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)O OWBTYPJTUOEWEK-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMMQDWCYZYKCGR-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-2-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CON)=CC=C21 NMMQDWCYZYKCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKIURONGCBJUOP-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-4-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CON)=CC=NC2=C1 CKIURONGCBJUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPRCBNIMYBRNKP-UHFFFAOYSA-N o-(quinolin-6-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CON)=CC=C21 QPRCBNIMYBRNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- FLGKQMOTLCGOQH-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CO)=CN=C21 FLGKQMOTLCGOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXYNLLGPBDUAHW-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CC=NC2=C1 KXYNLLGPBDUAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICBQNKQWOYQWLF-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ICBQNKQWOYQWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N (1-naphthyl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CC=CC2=C1 PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQMKMSVOYQICF-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrC\C=C\Br JWQMKMSVOYQICF-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HTEJLXYOJZOXKM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoprop-1-ene Chemical compound CC=C(Br)Br HTEJLXYOJZOXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(N)C(N)C1=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC=C1N1CCNCC1 QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CCNCC1 PYBNQKSXWAIBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1C LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXCBTBAADXWDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 XZXCBTBAADXWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUIMBVCRNZHCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 RUIMBVCRNZHCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIFWVMRUFKWLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N2CCNCC2)=C1 YRIFWVMRUFKWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVUSTNITSGJOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1CCNCC1 JDVUSTNITSGJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMQFWBCKQMNEEH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylphenyl)piperazine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 LMQFWBCKQMNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJURXTXLCOIDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenyl)piperazine Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 RXJURXTXLCOIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1CCNCC1 XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCNCC1 SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=C1 LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 COWMQOCYJSUFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOLKLKIUUTLFC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YOOLKLKIUUTLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMURNAZHVQDQQN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)pyrrole Chemical group C1=CC(I)=CC=C1N1C=CC=C1 FMURNAZHVQDQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYHPGDHIZWPSR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 BSYHPGDHIZWPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLCETYSARZZSR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCNCC1 UQLCETYSARZZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCNCC2)=C1 SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCNCC1 TTXIFFYPVGWLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUJZKBFENPOCH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(Br)C2=C1 VAUJZKBFENPOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRVLLRKAAHOBP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=C(Br)C2=C1 IDRVLLRKAAHOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-(5-bromo-1-prop-1-enylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfonyl-5-prop-1-enylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1C(Br)=CC=CC1(C=CC)S(=O)(=O)C1(C=CC)CC(Br)=CC=C1 LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYRDQXZRJZHOX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1Br OTYRDQXZRJZHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXJYTZCORKVNA-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethenylbenzene Chemical group BrC(=C)C1=CC=CC=C1 SRXJYTZCORKVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical group ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalene Chemical class C1=CC=C2C(I)=CC=CC2=C1 NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Br)=NC2=C1 PHPYXVIHDRDPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXSCJZNMWILAJO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9h-fluorene Chemical class C1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3CC2=C1 FXSCJZNMWILAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(F)=CC=C21 NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRWYZJLVCUFPU-UHFFFAOYSA-N 2-iodofluoren-9-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC(I)=CC=C3C2=C1 VRRWYZJLVCUFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=CC=C21 ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUMRYMTYKDWMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1Br VXUMRYMTYKDWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIUOLLAXXIGJHV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-chloroquinoline Chemical class BrC1=CN=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 OIUOLLAXXIGJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBGSJZFBUOJNE-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C=1OC=CC=1Br UZBGSJZFBUOJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIWWNIGGARHKV-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylsulfonylbenzene Chemical compound BrCC=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QIIWWNIGGARHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCN)=CN=C21 WTUHYMQJACKJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=NC2=C1 QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical class CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- TUWKKISRHRSDOB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC1(O)CCNCC1 TUWKKISRHRSDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=N1 CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERBLQFSKZLXKA-UHFFFAOYSA-N 6-(azidomethyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN=[N+]=[N-])=CC=C21 HERBLQFSKZLXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFNRIIETORURP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 UNFNRIIETORURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1 PIWNKSHCLTZKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025153 Adenylate kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWWROAAOCBEG-UHFFFAOYSA-N C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.[Na] Chemical compound C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.[Na] BGUWWROAAOCBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYULTVPPHVELCW-UHFFFAOYSA-J C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Ca+2].P(=O)([O-])(O)O.[Ca+2] Chemical compound C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Ca+2].P(=O)([O-])(O)O.[Ca+2] SYULTVPPHVELCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTFCXMJOGMHYAE-UHFFFAOYSA-N Ethyl piperazinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCNCC1 MTFCXMJOGMHYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001077066 Homo sapiens Adenylate kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 101100133904 Mus musculus Nrk gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- FYXHSBSLQXUCEP-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.NCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1 Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC=1C=C2C=CC=NC2=CC1.NCC=1C=C2C=CC=NC2=CC1 FYXHSBSLQXUCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000270506 Tupinambis Species 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-bromoethenyl]benzene Chemical group Br\C=C\C1=CC=CC=C1 YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N bromo(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)CBr DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N bromomethylsulfonylbenzene Chemical compound BrCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZDVDUDLIIZMKX-UHFFFAOYSA-N copper;pyridine Chemical compound [Cu].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 SZDVDUDLIIZMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKCAFSOYOMFQSL-UHFFFAOYSA-N hydron;o-[(4-nitrophenyl)methyl]hydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKCAFSOYOMFQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N iodobenzene Chemical group I[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- PVYBFVZRZWESQN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-piperazin-1-ylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCN1CCNCC1 PVYBFVZRZWESQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYJTHTVKIGAJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC.CCN(CC)CC CZHYJTHTVKIGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAMDHGYCIJPNY-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperazin-1-ylethyl)-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCN(CC=C)CCN1CCNCC1 SFAMDHGYCIJPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N phenyl-methyl-diketone Natural products CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical group NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN)=CC=C21 RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde-oxime Natural products C1=CC=C2C(C=NO)=CC=NC2=C1 ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052815 sulfur oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N tributyl(phenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=C1 SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N tributyl(thiophen-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CS1 UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Протимікробні сполуки формули (II), (III), (IV), (IV-A) або (V), а також їх фармацевтично прийнятні солі, естери або проліки; фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки; способи лікування бактеріальних інфекцій шляхом введення таких сполук; спосіб одержання цих сполук. (II) (III) (IV) (IV-A) (V)
Description
Опис винаходу
Ця заявка є частковим продовженням заявки США, реєстраційний номер 08/707,776, зареєстрованої 4 2 вересня 1996 року, яка розглядається одночасно.
Галузь винаходу
Цей винахід стосується нових напівсинтетичних макролідів з антибактеріальною активністю, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, а також способу медичного лікування. Якщо більш конкретно, цей винахід стосується 6-О-заміщених похідних кетоліду еритроміцину, композицій, що містять ці сполуки, а також способу 70 лікування бактеріальних заражень.
Рівень техніки
Еритроміцини від А до СО, які представлені формулою (І), сн кме; () о Н но, нот ! б праце Е ЕЕ о Ач воносв) -о сн, До сна с -он -- що ня р НН -ї о -, он сни ов добре відомі як сильнодіючі антибактеріальні агенти, що їх широко застосовують для лікування та запобігання бактеріальному зараженню. Проте, як і з іншими антибактеріальними агентами, було виявлено штами бактерій, які відзначаються опірністю або незначною сприйнятливістю до еритроміцину. Крім того, слабку сч ов активність проти грамнегативних бактерій було виявлено лише в еритроміцину А. Таким чином, існує нагальна потреба визначити нові похідні еритроміцину - сполуки з підвищеною антибактеріальною активністю, опірність і) бактерій до яких може розвиватися у меншій мірі, які мають потрібну активність до грамнегативних бактерій або мають непередбачену селективність щодо цільових мікроорганізмів. Через це численні дослідники створили різні хімічні похідні еритроміцину, намагаючись одержати аналоги зі зміненими або поліпшеними характеристиками з о зо погляду на застосування їх як антибіотиків.
У патенті США 5,444,051 описано похідні 6-О-заміщеного-З3-оксоеритроміцину А, в яких замісники о вибираються з таких радикалів, як алкіл, -СОМН », -СОМНС(О)алкіл та -СОМНОО»алкіл. У заявці РСТ УМО М 97/10251, опублікованій 20 березня 1997 року, описано похідні 6-0-метил З-декладиноза еритроміцину.
В Європейській патентній заявці 596802, опублікованій 11 травня 1994 року, описано біциклічні похідні -- 6-О-метил-3-оксоеритроміцину А. ю
У заявці РСТ УУО 92/09614, опублікованій 11 червня 1992 року, описано трициклічні похідні 6-О-метилеритроміцину А.
Опис винаходу
Цей винахід стосується нового класу похідних 6-О-заміщеного еритроміцину з підвищеною кислотостійкістю « щодо еритроміцину А та 6-О-метил еритроміцину А, а також з підсиленою активністю по відношенню до Ше) с грамнегативних бактерій і стійких до макролідів грампозитивних бактерій.
В одному з варіантів реалізації цей винахід стосується сполук, що їх вибирають з групи, до якої належать ;»
М в не Мме с 7 т т Фі
НО, як в , - на то Ге) ке -і о сю о
Ге) (42)
Тодове ме о ї а фо ок, ко о о є о 60 о о б5
: (М вай мо 4 во Вб Ме / ку ще Ка "С. ве" тех, в я о Мн. я
Шк Ге, о
МО о о (є) рн: (М-А)
Е,, І Н Ії ве ММе»
А г о ве що о ще
Оходт Ме 6 зар о о їні пай о р о
Е М) : с ММ ( фах ій " «0 б, с ож бо : о нн п
Ге! о. «в) о со або їх фармацевтично прийнятної солі, ефіру чи проліків (лікарських попередників), де - будь-який з радикалів У та 7, взяті разом, визначають групу Х, де Х вибирають з групи, до якої належать «-- (1) о, (2) -М-ОН, о (3) -М-О-В! де В! вибирають з групи, до якої належать (а) незаміщений С.-С.5-алкіл (6) С4-С15-алкіл, заміщений арилом, « (в) С4-С12-алкіл, заміщений заміщеним арилом 7 70 (7) С4-С4»-алкіл, заміщений заміщеним гетероарилом, с (д) С4-С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероарилом, з (е) С3-С425-циклоалкіл, і (юю -8і-828З(В7), де кожний з радикалів Б2, КЗ та БК? незалежно вибирають з таких радикалів, як 15 С.-С.»-алкіл та арил; с (43 -М-о-сС(В?3(859)-0О-В, де В! описано вище, і кожний з радикалів КЕ? - та КЗ незалежно вибирають з групи, до якої належать - (а) водень, -І (6) не заміщений С.-С.»5-алкіл, (в) С4-С125-алкіл, заміщений арилом, о (7) С4-С4»-алкіл, заміщений заміщеним арилом, о (д) С4-С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероарилом, і (е) С4-С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероарилом, або о 2? та КУ, взяті разом, з атомом, до якого вони приєднуються, утворюють кільце С3-С4о-циклоапкілу; або, ко один з радикалів У та 7 являє собою водень, а інший вибирають з групи, до якої належать (1) водень, 6о (2) гідрокси, (3) захищена група гідрокси, і (4) МА"В8, де Кк" та КЗ незалежно вибирають з таких радикалів як водень та С 1-Св-алкіл, або Б/ та КЗ беруть разом із атомом азоту, до якого вони приєднуються, з утворенням 3-7-членного кільця, яке, якщо кільце 65 є 5-7--ленним, як варіант містить гетерофункцію, що її вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-, -МЖ(С.4-Св-алкіл-)-, -Жарил)-, -МЖарил- С.і-Св-алкіл-)-,
-М(заміщений-арил- С.--Св-алкіл)-, -М(гетероарил)-, -М(гетероарил- С.-Св-алкіл-)-, -М(заміщений-гетероарил- С.-Св-алкіл-)-, а також -5- або -5(О)д-, де п дорівнює 1 або 2,
КЗ являє собою водень або гідрокси;
Е? вибирають з групи, до якої належать гідрокси, -О-С(0)-МН» та О-С(О)- імідазоліл;
В? являє собою водень гідрокси-захисну групу;
Ї являє собою метилен або карбоніл, за умови, що коли І. являє собою метилен, Т являє собою -О-,
Т вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-, а також -М(МУ/-В9-, де
МУ відсутній або його вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-СО-, -Ма:СН- та -МН-; і
ВЗ вибирають з групи, до якої належать (1) водень, 19 (2) Сі-Св-алкіл, як варіант заміщений, як варіант заміщений одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать (а) арил, (б) заміщений-арил, (в) гетероарил (г) заміщений-гетероарил, (д) гідрокси. (е) С4-Св-алкокси, (ж) МАЕ ВЕ, де ВЕ" та ВЗ є такими, як описано вище, сч і » (з) -«СНо-М-В9 (о) де М вибирають з групи, до якої належать: () -К(0)-МнУ., (і) -МН-С(О)-, о (її) -Мн-, (ІМ) -М-, со б -М(СНЗ)-, їм (мі) -«МН-С(О0)-0- (мії) -«МН-С(0)-МН- -- (мії) -0О-С(0)-МН- (їх) -0-К(0)-0- во (9 -О-, (хі) -(О)-, де п дорівнює 0, 1 або 2, (хії) -С(0)-О-, « 20 (хії) -0-К(0)-, -о і - (хм) «С(ОХУ., ;» і
РЕ? вибирають з групи, до якої належать: () Сі-Св-алкіл, як варіант заміщений замісником, що його вибирають з групи, до якої належать с (ага) арил, (66) заміщений-арил, - (вв) гетероарил, а також -І (гг) заміщений-гетероарил, (і) арил, о 20 (ії) заміщений-арил, о (ім) гетероарил, (б) заміщений-гетероарил, та (мі) гетероциклоалкіл, (3) С3-СУ-циклоалкіл, о (4) арил, ка (5) заміщений-арил, (6) гетероарил, та во (7) заміщений-гетероарил;
К вибирають з групи, до якої належать (1) метил, заміщений складовою, що її вибирають з групи, до якої належать (а) СМ, (6) Р, 65 (в) -«СО»В 9 де КО являє собою С.-Сз-алкіл, або арил, заміщений С.4-Сз-алкілом, або гетероарил, заміщений
С1-Сз-алкілом
(г) 8(О)0В У, де п дорівнює 0, 1 або 2, і ВО описано вище, (д) МНС(ОВ У, де В 79 описано вище, (є) МНСе(О)МА!В!2, де К/! та "2 незалежно вибирають з таких радикалів, як водень, С 4-Сз-алкіл,
С.-Су-алкіл, заміщений арилом, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, (ж) арил, (з) заміщений арил, (І) гетероарил, і (и) заміщений гетероарил, (2) Сь-С.о алкіл, (3) Со-С10.алкіл, заміщений одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать (а) галоген, (6) гідрокси, 19 (в) Сі-Сз-алкокси, (у) С41-Сз-алкокси- С.-Сз-алкокси, (д) оксо, (є) -Мз, (жк) -СНО, (з) О-505-(заміщений С1-Св-алкіл), () -МВ'ЗВЯ де Кк З та ВК"? вибираються з таких радикалів, як група, до якої належать (Ї) водень, (ії) С4-С.2-алкіл, (ії) заміщений С.4-С.» алкіл, с 29 (ім) С41-С.»5-алкеніл, Ге) (М) заміщений С.-С.»5-алкент, (мі) С41-С12-алкініл (мії) заміщений С.4-С.»-алкініл, (мії) арил, о (їх) Сз-Св-циклоалкіл) со (Х) заміщений С3-Св-циклоалкіл, (хі) заміщений арил, - (хії) гетероциклоалкіл, «- (хії) заміщений гетероциклоалкіл,
Зо (хім) С4-С15-алкіл, заміщений арилом, о (ху) С4-С45-алкіл, заміщений заміщеним арилом, (хм) С4-С15-алкіл, заміщений гетероциклоалкілом, (хмії) С--С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероциклоалкілом, « (хмії) С4-С15-алкіл, заміщений С3-Св-циклоалкілом, - т0 (хіх) С4-С15-алкіл, заміщений заміщеним Сз-Св-циклоалкілом. с (о) гетероарил, з» (ххї) заміщений гетероарил, (ххії) С--С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероарилом, і (ххії) С4-С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероарилом,
Мн або - ВЗ та в" аге, взяті разом, із атомом, до якого вони приєднуються, утворюють 3-10-ч-ленне - гетероциклоалкільне кільце, яке може заміщуватися, як варіант, одним чи декількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать с» 7 (ї) галоген, (ії) гідрокси, о (ії) С--Сз-алкокси, (м) С4-Сз-алкокси- С.-Сз-алкокси, (У оксо, 59 (м) С1-Сз-алкіл,
ГФ) (мії) гало- С.-Сз-алкіл, т Щи (мії) С4--Сз-алкокси- С.4-Сз-алкіл, во (и) -СО»В У, де ВУ описано вище, (ю -С(ОМВ В 72, де В 7! та В? описано вище, (л) «М-О-К 79, де КУ описано вище, (м) -С-М, (н) О-5(О)08 У, де п дорівнює 0, 1 або 2, і КО є таким, як описано вище, 65 (о) арил, (п) заміщений арил,
(р) гетероарил, (с) заміщений гетероарил, (т) С3-Св-циклоалкіл, (у) заміщений Сз3-Св-циклоалкіл, (ф) С1-С15-алкіл, заміщений гетероарилом, (С) гетероциклоалкіл, (СО) заміщений гетероциклоалкіл, (4) МНС(ОВ О, де В 79 описано вище, 76 (чу МНС(О)МВ 9812, де В 7! та В? описано вище, (ш) «М-МА ЗВ Я, де КЗ та В"? описано вище. (аа) -М-2У, де ЕЗ описано вище, (66). М-МНС(ОВ У, де В 79 описано вище, та, т (вв) «М-МНС(ОМЕ 872, де В! та ВК? описано вище; (4) Сз-алкеніл, заміщений складовою, що її вибирають з групи, до якої належать (а) галоген, (6) -СНО, (в) -«СО»В У, де КО описано вище, (г) -С(0)-ВУ, де Е? описано вище, (д) -«С(ОМВ 812, де В 7! та В"? описано вище, (е)-С-М, (ж) арил, с (з) заміщений арил, о (І) гетероарил, (й) заміщений гетероарил, (ю С3-С.-циклоалкіл, і | «в) (л) С--С15-алкіл, заміщений гетероарилом, (5) С,-С:о алкеніл; со (6) С.-С:о алкеніл, заміщений, як варіант, одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до - якої належать (а) галоген, -- (6) С.-Сз-алкокси, ІС) (в) оксо, (г) -СНО, (д) -СО»В У, де ВО описано вище, « (е) -С(О)МВ 872, де В! та ВК 72 описано вище, (ж) -«МВ ЗВУ, де ВЗ та ВЕ" описано вище, не) с (з) «М-О-В У, де ВО описано вище,
І» ()-с-Мм, (и) О-8(О)08 У, де п дорівнює 0, 1 або 2, і ВУ описано вище, (Ю арил, с (л) заміщений арил, (м) гетероарил, - (н) заміщений гетероарил, -І (о) С3-СУ-циклоалкіл, (п) С4-С45-алкіл, заміщений гетероарилом, о (р) МНС(О)К.о, де Ко описано раніше, о (с) МНС(О)МА 44» де Ку. 4 та К.» описано вище, (т) ЕМ-МВЗВЯ, де ВЗ та КЕ" описано вище, (у) м-КУ, де В? описано вище, (ф) М-МНС(ОВ У, де КО описано вище, і о - 11р1іг2 11 12 09) М-МНСТ()МК в, де Кк та КО описано вище, о (7) Сз-Сіо.алкініл; і 60 (8) С3-С:о-алкініл, заміщений, як варіант, одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать (а) тріалкілсиліл, (6) арил, (в) заміщений арил, бо (г) гетероарил,
і (д) заміщений гетероарил, і
А, В, О та Е - за умови, що принаймні два з радикалів А, В, О та Е являють собою водень - незалежно вибирають з групи, до якої належать: (а) водень; (6) С4-Св-алкіл, як варіант заміщений одним чи кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать: () арил; (ї) заміщений-арил; (ії) гетероарил; (м) заміщений-гетероарил; (С) гетероциклоалкіл; (мі) гідрокси; (мії) С4--Св-алкокси; (мії) галоген, до якої належать Вг, Сі, Е або |; і (у Ме В, де В" та ЕЗ описано вище; (в) Сз-СУ-циклоалкіл; (7) арил; (д) заміщений-арил; (е) гетероарил; (ж) заміщений гетероарил: (з) гетероциклоалкіл; і Га (ї) група, що її вибирають з варіанту (б) вище у тексті, додатково заміщена -М-РКУ, де М та 2? описано вище; о або будь-яку одну пару замісників, яка складається з АВ, АЮ, АЕ, ВО, ВЕ або ОЕ, беруть разом із атомом або атомами, до яких вони приєднуються, з утворенням 3-7-членного кільця, що, як варіант, містить гетерофункцію, що її вибирають з групи, до якої належать -0-, -МН-, -М(С 4-Св-алкіл-)-, -М(аріл-С--Св-алкіл-)-, «3 -М(заміщений-арил-С.--Св-алкіл-)-, -М(гетероарил-Сі-Св-алкіл-)-, -М(заміщений-гетероарил-С.--Св-алкіл-)-, -5- со або -5(О)-, де п дорівнює 1 або 2, -С(0)-МН-, -С(0)-МАЕ2-, де В? описано вище, -МН-С(О)-, -МАЕ72-С(0)-, де В"? описано вище, а також -С(Х-МН)-МН-. -
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтичне ефективну кількість «- розглянутої вище (сполуки у комбінації з фармацевтичне прийнятним носієм.
Винахід також стосується способу лікування бактеріальних заражень ссавців, що потребують такого Іс) лікування, включаючи введення в організм таких ссавців терапевтично ефективної кількості розглянутої вище сполуки.
Інший аспект цього винаходу стосується способів приготування похідних 6-О-заміщеного макроліду Формули « (І), (1, (М), (ІМ-А) та (М), які наведено вище у тексті.
Детальний опис винаходу т с Одним з варіантів реалізації цього винаходу є сполуки формули ЇЇ, . ит чу: во Ве мме» (І) й 5 б, сл 45 н оо БУ на "и су с шк ми (в) -І (8) о) 70 о (42) де Х, У, К, Ка та Ке є такими, як описано вище.
Еталонною сполукою Формули ІІ є сполука Формули (ІІ), КЗ являє собою ОН, К 7 являє собою бензоїл, К
ВлЯЄ собою аліл.
Оптимальним варіантом сполук Формули ІІ цього винаходу є такі сполуки, де КЗ? являє собою гідрокси і Кк ?
Ф) являє собою водень. ка Варіантом сполук Формули ІЇ цього винаходу, яким віддається перевага, є сполуки формули МІЇЇ, 60 б5
Е УП
Х і в ММе» тя Ки но но, о но, о) м о 0. о де Х являє собою О або МОН, а К є таким, як описано раніше.
До сполук, якими представлений цей варіант реалізації винаходу, належать, крім інших:
Сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): Х являє собою МОН, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою пропіл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНО; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАМОН; сполука Формули (МІ): Х являє собою МОН, К являє собою СНЬСНАМОН; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСМ; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНоМН»; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою СНОСНоОМНОСН 5-феніл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНЬМНОСН»оСН»-феніл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНоМНОСН(СОоСНУ)СН»-феніл; с сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНЬМНСН»-(4-піридил); Ге) сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНОМНОСН»-(4-хіноліл); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-феніл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНоСН»-феніл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл); о сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл); с сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНАСН-(З-хіноліл): сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -СНЬСНЬСНоОН; - сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬС(О)ОН; - сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНоОМНОСН з; 3о сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНЬМНСОСНООН; о сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНоМ(СН З)»; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНо(1-морфолініл); сполука Формули (МІІІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬС(О)МН»; « сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНОМНОС(О)МН»; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНОМНОС(О)СН з; З с сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»оЕ; "з сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНоОСН з; " сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНоСН»; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН(СН 3)»; сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНОСН(СНЗ)СН»з; і-й сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНьОСНоОСНоОСН»; - сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬЗСН»; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою - циклопропіл; ш- сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНООСН»;
Га 50 сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНОСНоЕ; сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою -СНо-циклопропіл; о сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНЬСНО; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -С(О)СНОСНоСН»; сполука Формули (МІІІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(4-нітрофеніл); сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(4-хлорфеніл):
ГФ) сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(4-метоксифеніл); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(4-ціанофеніл); ді сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНоСНАСНС(ОЮСН 3; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНОСНА:СНС(О)ОСНоСН»; 60 сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНОСНАСНСН з; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНОСНАСНСН»о СН»; сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНОСНАСНСНоСНеоСН »; сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСНЗО »-феніл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬС-С-5І(СН 3)3; бо сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬС-ССНЬОСНЬСНЬСНЬСНоСН»;
сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСАССН»; сполука Формули (МІІІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(2-піридил): сполука Формули (МІІІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(З-піридил); сполука Формули (МІІІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(4-піридил); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СН»-(4-хіноліл); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬМО»; сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою -СНЬС(О)ОСН 3; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬС(О)-феніл; 70 сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬС(О)СНоСН»; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНоСІі; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬЗ(О)»-феніл; сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСНВГ; сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -СНЬСНАСН-(4-хіноліл); сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНЬСН»-(4-хіноліл); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(5-хіноліл): сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНЬСН»-(5-хіноліл); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНАСН-(4-бензоксазоліл); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНАСН-(7-бензімідазоліл); сполука Формули (МІІІ): Х являє собою О, К являє собою СН»-(З-йодфеніл); сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою СН»-(2-нафтил); сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою СНО-СН-АСН-(4-фторфеніл); і сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою СНО-СН(ОН)-СМ.
Найбільш прийнятні сполуки Формули МІ! вибирають з таких радикалів, як група, до якої належать: сч сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-феніл; і) і сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСНАСН-(З-хіноліл).
Одним з варіантів реалізації винаходу є спосіб одержання сполук 6-0О-заміщеного макроліду Формули: о
Х : В в ММе» що о со й нор я
Ба юю о (в) й « де будь-які з радикалів - с У, 7, ВУ, В: та КЕ описано вище, причому цей спосіб включає: "з (а) обробку сполуки Формули " м Н н пр ММез я ща Ол,
НО, р» з ко о Ка то в) - Кай о, о - о 7 н (95) 50 о за--де о наб-О де БР являє собою гідрокси - захисну групу і М являє собою -М-О-К або «М-О-С(В3(29)-0-87, де В", 2 та В 19 описано вище, основою у апротонному розчиннику, після чого її обробляють алкілуючим агентом з одержанням сполуки формули
Ф) у ї я не ММе» 60 с: Ге) о, о о . н о С, б5 Нзо.-О :
де 2 та ВР описано вище, М являє собою -М-О-В або «М-О-С(В?3(29)-О-87, де В", В? та У описано вище, а К являє собою "алкільну групу", яка є похідною відповідного алкілуючого агента; (6), депротектування 2'- та 4"-гідроксильних груп з одержанням сполуки Формули
Ще. : я н ММех
Но. а ва по
МО о о о н о за-н нзо-о й де КУ? описано вище, і К являє собою "алкільну групу", яку створюють з відповідного алкілуючого агента; (в) деоксимування у присутності кислоти у відповідному розчиннику з одержанням потрібної проміжної сполуки формули а Н я Но ММме; 7) о.
НО, А .
Ка то |в)
КО
Ц о, о с н
Нзо-О (г) видалення кладинозної складової шляхом гідролізу під дією кислоти, а також захист 2' гідроксильної зо групи шляхом обробки гідрокси - захисним реагентом з одержанням сполуки З3-гідрокси еритроміцину Формули о о ї я Щі ММез со но, 2 кое і - на то Ге) ч- мо о й Іс) о (д) окиснення групи З-гідрокси, як варіант - депротектування 2'-гідроксильної групи, і виділення « потрібної сполуки.
В оптимальному варіанті проміжного способу під час виконання стадії (а) основу вибирають з групи, до якої - с належать гідроксид калію, гідроксид цезію, гідроксид тетраалкіламонію, гідрид натрію, гідрид калію, а ізопропоксид калію, трет-бутоксид калію та ізобутоксид калію, причому алкілуючий агент вибирають з групи, до ,» якої належать алілбромід, пропаргілбромід, бензилбромід, 2-фторетилбромід, 4-нітробензилбромід, 4-хлорбензилбромід, 4-метоксибензилбромід, а-бром-р-толунітрил, цинамілбромід, метил 4-бромкротонат,
Ккротилбромід, 1-бром-2-пентен, З-бром-1-пропенілфенілсульфон, З-бром-1-триметилсиліл-1-пропін, 1 З-бром-2-октин, 1-бром-2-бутин, 2-піколілхлорид, З-піколілхлорид, 4-піколілхлорид, 4-бромметилхінолін, - бромацетонітрил, епіхлоргідрин, бромфторметан, бромнітрометан, метилбромацетат, метоксиметилхлорид, бромацетамід, 2-бромацетофенон, 1-бром-2-бутанон, бромхлорметан, бромметилфенілсульфон, -і 1,3-дибром-1-пропен, аліл О-тозилат, З-фенілпропіл-О-трифторметансульфонат, а також с 50 п-бутил-О-метансульфонат, причому реакцію виконують при температурі від близько - 157"С до близько 507 протягом часу від 0,5 годин до 10 діб; під час виконання стадії (б), депротектування проводять з 62 використанням оцтової кислоти у воді та ацетонітрилі; і під час виконання стадії (в) деоксимуючий реагент являє собою неорганічну сполуку оксиду сірки, що її вибирають з групи, до якої належать гідросульфіт натрію, піросульфат натрію, тіосульфат натрію, сульфат натрію, сульфіт натрію, гідросульфіт натрію, метабісульфіт натрію, дитіонат натрію, тіосульфат калію, а також метабісульфіт калію, або неорганічний нітрит у присутності кислоти, що його вибирають з групи, до якої належать нітрит натрію та нітрит калію, а також розчинник, що о його вибирають з групи, до якої належать вода, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, триметилсиланол або іме) суміш одної чи декількох цих сполук; під час виконання стадії (г) гідрокси - захисний реагент вибирають з групи, до якої належать тріалкісилілгалогенід, ацилапгідрид або ацилгалогенід: під час виконання стадії (д), 60 окиснюючий агент вибирають з М-хлорсукцинімід-диметилсульфіду та карбодімід-диметилсульфоксиду, а необов'язкове депротектування виконують шляхом перемішування в метанолі.
Ще одним варіантом реалізації цього винаходу є сполуки Формули ЇЇ, б5
Н с мм о : п й 7 пи Ка "г. пами то нг; ми о о в) де ЕК, КУ І та Т є такими, як описано вище.
Найбільш прийнятними сполуками Формули І! є ті, що їх вибирають з групи, до якої належать: сполука Формули (ІІ); Кс являє собою ацетил, |! являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бСнНьсСн-сн»; сполука Формули (І): КО являє собою ацетил, Її являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою 79 сНСН-СН-(З-хіноліл); сполука Формули (І): КУ являє собою бензоїл, Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -Сн.Сн-сСН-(З-хіноліл); сполука Формули (ІІ): КО являє собою пропаноїл, Ї! являє собою СО, Т являє собою МН, ВК являє собою -СнН.СНАСН-(З-хіноліл); і сполука Формули (ІІ): 27 являє собою етилсукциноїл, Ї являє собою СО, Т являє собою МН, Е являє собою -СнНьсСнАсСнН-(З-хіноліл).
Найбільш прийнятними сполуками Формули ІІЇ цього винаходу є сполуки формули ІХ. с
І ІХ о т. я ММез (о (о) ; Ка) НО, ще чо (в) (в) (ав)
Зо І о с о ча 8) «- де І, Т, а також К є такими, як описано вище. ю
До сполук, якими представлений цей варіант реалізації винаходу, належать, крім іншого: сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНІСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-феніл; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНоСНоСН»-феніл; « 20 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл); з с сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСН-АСН.-(З-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНоСНоСН»; :з» сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНоСНоМН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАМОН; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНЬСНОоОН; сл сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНОЕ; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНоСН»о-феніл; - сполука формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою 0, К являє собою -СНОСН»-(4-піридил); -І сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНоСН»-(4-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСН(ОН)СМ; о сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СН(С(О)ОСНЗ)СН2-феніл; оз сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНЬСМ; сполука формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою 0, К являє собою -«СНОСНАСН-(4-метоксифеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-фторфеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСН-АСН.-(8-хіноліл); сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНоСНоМНСН»-феніл; сполука Формули : Ї являє собою , Т являє собою О, К являє собою -СН»о-феніл; (Ф) Ф хЮх бою СО, Т бою ОО, К б СНо-фені
ГІ сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СН»-(4-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СН»-(4-хіноліл); во сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНЬСН-АСН-(4-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНЬСНоСН»-(4-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНЬСНоСН»-(4-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСН-АСН-(5-хіноліл); 65 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНЬСНоСН»-(5-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-бензоксазоліл);
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-бензімідазоліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-феніл; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(З3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНЬСНЗ; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоМН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАМОН; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНЬСНоОН; 70 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНоЕ; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНоСН»о-феніл; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНоСН»-(4-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСН(ОНІСМ; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНоСН»-(4-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СН(ІС(ООСН»)СН»-феніл; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСМ; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАСН-(4-хлорфеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-фторфеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоСН»-(4-метоксифеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(З-хлор-6-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СнНо.СнНьМнНеНосСнН»-(2-хлорфеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-феніл; сч сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-(4-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-(4-хіноліл); і) сполука Формули (ІХ): І! являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоСН»-(4-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(З-фтор-6-хіноліл); о зо сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоСН»-(4-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСН-АСН-(3-ціано-6б-хіноліл): о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоСН»-(5-хіноліл); М сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-бензоксазоліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-бензімідазоліл); -- сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою ю -бносСнНАсСнН-(3-метокси-6-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-(2-нафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(СН»), ЕК являє собою -«СНЬСНАСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(СН»), К являє собою -СНЬСНАСН-(3-хіноліл); « сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(ІСНОСНЬМ(СН»3)»), КЕ являє собою -«СНЬСНАСН»; з с сполука Формули (ІХ) Її являє собою СО, Т являє собою М(СН 2СНЬМ(СНУЗ)»), К являє собою . -СнНьсСнАсСнН-(З-хіноліл); и?» сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(СНОСНАСН»), ВК являє собою -«СНЬСНІСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою Т являє собою М(СН 2СН-С-(3-хіноліл)), К являє 45. собою -СНоСНАСН-(З-хіноліл); с сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(З-піридил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАСН-(2-нафтил); - сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-ізохінолініл); -І сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНУСН-СН-(3,4-метилендіоксифеніл); о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(8-хінолід); о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(5-індоліл); сполука Формули (ІХ): І! являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(б-хлор-3-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою «СНоСнНеСН-(3,4-етилендіоксифеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(З-нітрофеніл);
Ф, сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МК, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6-хіноліл); ко сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСН-АСН-(6-нітрохіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(5-хіноліл); во сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(2-метил-6-хіноліл): сполука Формули (ІІ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К о являє собою ацетил: К являє собою -СнН.СнН-АСН-(З-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(5-ізохіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою 65 -СНЬСНАСН-(7-нітро-6-хіноксалініл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6-аміно-3-хіноліл):
сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СнНьсСн-сСнН-(І 8-нафтиридин-3-іл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою
-СнНосСнАсСнН-(6-(ацетиламіно)-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(3-карбазоліл): сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(5-бензімідазоліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою
-бньсСнАсСнН-(-3-гідрокси-2-(М-(2-метоксифеніл)амідо)-7-нафтил);
70 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6б-хіноксалініл);
сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бньсСнАсСнН-(б-гідрокси-3-хіноліл);
сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СнНьЬсСнН-сСН-(б-метокси-3-хіноліл);
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(5-нітро-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(8-нітро-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(2-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(4-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою
-бньсСн-сСнН-(4-карбоксил-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6б-фтор-3-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою
-бно.сСн-сСнН-(б-метоксикарбоніл-Зхіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою сч
-бносСн-сСнН-(6-амінокарбоніл-З-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6-ціано-3-хіноліл); і) сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(3-бром-6-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(О)Н; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНоОМНСН»Феніл; о зо сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНОМНОСН»оСН»Феніл; сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНОМНОСНоСНоСН»Феніл; о сполука Формули (ХХ | являє собою СО, ТТ являє собою МН, К являє М собою-СНОСНОМНОСНЬСНЬСНьЬСН»Феніл; сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою --
з85 "СНаСНоМНСНосСНо СН» -(3-хіноліл); ю сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоОМНСН.(З-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНОМНСН»(6-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСН-АМО(Феніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАМОСН 5(Феніл); «
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАМОСН 5(4-МО»-феніл); з с сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАМОСН 5(4-хіноліл); . сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАМОСН 5(2-хіноліл); и?» сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНАМОСН 5(3-хіноліл);
сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАМОСН »5-(6-хіноліл);
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАМОСН 5-(1-нафтил);
с сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАМОСН 5-(2-нафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНОМНОСН»-(феніл);
- сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНОМНОСН»-(4-МО»-феніл);
-І сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(О)-феніл;
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(О)-(4-Е-феніл);
о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНоОСНАММНС(О)Феніл;
о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоСН»-(З3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-(2-(3-хіноліл)циклопропіл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-Н;
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-(З3-хіноліл);
о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-(б-нітро-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-феніл;
о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-нафтил; сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(2-нафтил);
60 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(б-метокси-2-нафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-(б-хлор-2-нафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-(6б-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(2-метил-6-хіноліл);
65 сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою
-бнь-сС--С-(5-("М-(2-піридил)аміно)карбоніл)фураніл);
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(1-фенілетеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-ОС-ВГг; сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою «СНо-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСН(ОН)-феніл; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСН(ОН)ІСНООН; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МНМН», К являє собою -«СНОСНАСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МНМН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(З3-хіноліл); 70 сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МНМН», К являє собою -СНоСНоСН»-(3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-нафтил; сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бньсСнАсСнН-(3-(2-фураніл)-6-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(8-хлор-3-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -СнНосСнНАсСН-(4-хлор-2-трифторметил-б-хіноліл): сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(9-флуоренон-2-іл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бСнНосСн-сСнН-(6-бензоїл-2-нафтил); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бно.СнАсСнН-(7-метокси-2-нафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(3-феніл-б-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -СньсСнАсСнН-(3-(2-піридил)-6-хіноліл); Га сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бносСнАсСнН-(3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл); і9) сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНАСН-(4-метилнафтил); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бно.сСнАсСнН-(6-Р-О-галактопіранозил-2-нафтил); ав! сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(7-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-фторнафтил); о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(З3-біфеніл); - сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН» К являє собою -«СНЬСНАСН-(5-нітронафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНАСН-(4-піролілфеніл); -- сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою ю -СнНьЬсСнН-сСН-(б-метокси-2-нафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНАСН-(3,5-дихлорфеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СН»-(З-йодфеніл); « сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СН»-(3-(2-фураніл)Феніл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою - с -бньсСнАсСнН-(б-гідрокси-2-нафтил); ц сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою "» -бЄньсСн-сСн-(6-(2-бромметокси)-2-нафтил); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою 45. «СНоСнНеСН-(6-(2-(тетразолілетокси-2-нафтил), ос сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-нафтил; з сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(2-фенілетеніл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -і -бн.-сСнН-сСнН-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл); с 50 сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -Сно-сСнН-сСН-(1,3-диметил-2,4-діоксо-5-піримідиніл); і 62 сполука Формули (ХХ і! являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бн.-сн-сСн-(5-(2-піридил)амокарбоніл-2-фураніл).
Найбільш прийнятними сполуками Формули ІХ є ті, що їх вибирають з групи, до якої належать: сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНІСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-феніл; о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСН-АСН.-(З-хіноліл); іме) сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-феніл; 60 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(З-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(СН»), ЕК являє собою -«СНЬСНАСН»; сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(СН»з), КЕ являє собою -СНЬСН-АСН-(З3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(ІСНОСНЬМ(СН»3)»), КЕ являє собою -«СНЬСНАСН»; сполука Формули (ІХ) Її являє собою СО, Т являє собою М(СН 2СНЬМ(СНУЗ)»), К являє собою 65 -СНЬСНАСН-(З-хіноліл): сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(З-піридил);
сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАСН-(2-нафтил); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-ізохінолініл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бСнНо.СнАсСнН-(3,4-метилендіоксифеніл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(8-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(6-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСН-АСН-(6-нітрохіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(5-хіноліл); 70 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6-аміно-3-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СнНьсСн-сСнН-(І 8-нафтиридин-3-іл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНьЬсСнН-сСН-(б6-(ацетиламіно)-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6б-хіноксалініл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бньсСнАсСнН-(б-гідрокси-3-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СнНосСнНАсСнН-(б-метокси-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(5-нітро-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(8-нітро-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(2-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(4-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою сч -бньсСн-сСнН-(4-карбоксил-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(6б-фтор-3-хіноліл); і) сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бносСн-сСнН-(б-метоксикарбоніл-З3-хіноліл); сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою о зо -бносСн-сСнН-(6-амінокарбоніл-З-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСН-АСН-(6-ціано-3-хіноліл); о сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(3-бром-бхіноліл); ї- сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНоСН»-(З3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-(2-(3-хіноліл)уциклопропіл): -- сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-Н: ю сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--О-(3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--50-(6-нітро-3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-феніл; « сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-нафтил; 70 сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-(2-нафтил); 8 с сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(б-метокси-2-нафтил): :з» сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-(б-хлор-2-нафтил); сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(6-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(МН»), К являє собою -«СНЬСНАСН»; ос сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(МН»), К являє собою -СНЬСНАСН-(3-хіноліл); з сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою М(МН»), К являє собою -СНЬСНоСН»-(3-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-нафтил; -І сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою о 50 «СНоСнНАСН-(3-(2-піридил)-6-хіноліл); сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(7-хіноліл); і о сполука Формули (ХХ ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бСно-СнНАсСН-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл).
Іншим варіантом реалізації цього винаходу є спосіб одержання сполук 6-О-заміщеного макроліду формули: о В в не ММе; о вх фе ко Ме о- ше
ОСне 60 г о (є) в) де К та кр 65 К вибирають з групи, до якої належать (1) метил, заміщений складовою, що її вибирають з групи, до якої належать
(а) СМ, (6) Р, (в) -«СО»В У, де КО являє собою С.-Сз-алкіл або заміщений арилом С.-Сз-алкт, або заміщений гетероарилом
Сі1-Сз-алкіл, (г) (ОВ У, де п дорівнює 0, 1 або 2, і ВО описано вище, (д) МНС(О)КТ0О, де К10 описано вище, (є) МНе(С)Ме "В", де В"! та 8/2 незалежно вибирають з таких радикалів як водень, С 4-Сз-алкіл,
С.-С.-алкіл, заміщений арилом, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, (ж) арил, (з) заміщений арил, (І) гетероарил, і (й) заміщений гетероарил, 19 (2) Со-Со.алкіл, (3) Со-Сід.алкіл, заміщений, як варіант, одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать (а) галоген, (6) гідрокси, (в) Сі-Сз-алкокси, (г) С41-Сз-алкокси-С.і-Сз-алкокси, (д) оксо, (є) -Мз, (ж) -СНО, с (з) О-505-(заміщений Сі-Св-алкіл), о ()-МЕ ЗВ, де КЕ З та В!" вибираються з таких радикалів, як група до якої належать (Ї) водень, (ії) С4--С45-алкіл (ії) заміщений С.4-С.»5-алкіл, о (м) С4-С12-алкеніл, со (М) заміщений С.-С.»5-алкеніл, (мі) С1-Сі»-алкініл, - (мії) заміщений С.4-С.»-алкініл, «- (мії) арил,
Зо (їх) С3-Св-циклоалкіл, о (С) заміщений Сз-Свд-циклоалкіл, (хі) заміщений арил, (хії) гетероциклоалкіл, « (хії) заміщений гетероциклоалкіл, - 70 (хім) С4-С15-алкіл, заміщений арилом, с (ху) С4-С45-алкіл, заміщений заміщеним арилом, з» (хмі) С1-С425-алкіл, заміщений гетероциклоалкілом, (хмії) С--С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероциклоалкілом, (хмії) С4-С15-алкіл, заміщений С3-Св-циклоалкілом, сл 45 (хіх) С4-С15-алкіл, заміщений заміщеним Сз-Св-циклоалкілом, (о) гетероарил, - (ххї) заміщений гетероарил, - (ххії) С--С15-алкіл, заміщений гетероарилом, і оз 20 (ххії) С4-С15-алкіл, заміщений заміщеним гетероарилом, або о ВЗ та В", взяті разом, з атомом, до якого вони приєднуються, утворюють 3-10--ленне гетероциклоалкільне кільце, яке може заміщуватися, як варіант, одним чи декількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать (І) галоген,
ГФ) (її) гідрокси, 7 (ії) С--Сз-алкокси, (м) С4-Сз-алкокси-С.4-Сз-алкокси, (У оксо, 60 й й (мі) С41-Сз-алкіл, (мії) гало-С4-Сз-алкіл, і (мії) С4--Сз-алкокси-С4-Сз-алкіл, дБ (и) -СО»оВ УОде В 79 описано вище, (ю -сС(о)Мв в, де ВЕ"! та В? описано вище,
(л) «М-О-К 79, де КУ описано вище, (м) -С-М, (н) О-5(О)08 У, де п дорівнює 0, 1 або 2, і КО описано вище, (о) арил, (п) заміщений арил, (р) гетероарил, (с) заміщений гетероарил, (т) С3-Св-циклоалкіл, (у) заміщений Сз-Свд-циклоалкіл, (ф) С1-С12-алкіл, заміщений гетероарилом, (С) гетероциклоалкіл, (ц) заміщений гетероциклоалкіл, (чу МНСС(ОВ У, де ВО описано вище, 19 (шу МНС(О)МВ В 72, де В! та ВК? описано вище, (щ) М-МВ 98, де ВЗ та В? описано вище, (аа) -М-2У, де ЕЗ описано вище, (66) «М-МНО(ОВ 9, де ВО описано вище, 20 ! (вв) «М-МНС(ОМЕ 872, де В! та В 2 є такими як описано вище; (4) Сз-алкеніл, заміщений складовою, що її вибирають з групи, до якої належать (а) галоген, (6) -СНО, с 25 (в) -СОЖуо, де К:іо описано вище, (г) -С(0)-ВУ, де Е? описано вище, о (д) -«С(ОМВ 812, де В 7! та В"? описано вище, (е)-С-М, (Ж) арил, о 30 (з) заміщений арил, со (І) гетероарил, (й) заміщений гетероарил. ї- (ю С3-С-циклоалкіл «- та (л) С4-С.5-алкіл, заміщений гетероарилом, 3о (5) С.-Со алкеніл; о (6) С.-С:од.алкеніл, заміщений, як варіант, одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать (а) галоген, « (6) С.-Сз-алкокси, 40 (в) оксо, З с (г) -СНО, з» (д) -«СО»В 9, де ВО описано вище, (е) -«С(О)МВ В 72, де КВ" та В 2 описано вище, (ж) -«МВ ЗВУ, де ВЗ та ВЕ" описано вище, сл (з) «М-О-В У, де ВО описано вище, ()-с -М, - (и) О-5(О)08. У, де п дорівнює 0, 1 або 2, і ВЗ описано вище, -і (ю) арил, (л) заміщений арил, (95) (м) гетероарил, 62 (н) заміщений гетероарил, (о) С3-СУ-циклоалкіл, (п) С4-С45-алкіл, заміщений гетероарилом, (р) МНС(ОВ У, де ВК 9 описано вище, о (с) МНС(О)МВ В 72, де В! та ВК 72 описано вище, юю (т) ЕМ-МВ ЗВ, де ЕКЗ та В"? описано вище, (у) -М-2У, де ВЗ описано вище, во (ф) «М-МНСс(совВ ОО, де ВО описано вище, і (х) «М-МНе(О)08 82, де В! та В"? описано вище; (7) С3-С.0о алкініл; і (8) С3-Сі0-алкініл заміщений одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать 65 (а) тріалкілсиліл, (6) арил,
(в) заміщений арил, (г) гетероарил, і (д) заміщений гетероарил;
Ве являє собою Н або Му-В 9, де Му відсутній або його вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-СО-, -МА:СН- та -МН-, а Ге вибирають з групи, до якої належать (1) водень, (2) С1-Св-алкіл, заміщений, як варіант, одним чи декількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать 70 (а) арил, (б) заміщений арил, (в) гетероарил, (г) заміщений гетероарил, (д) гідрокси, (е) С4-Св-алкокси, (ж) МеВ, де ВЕ" та КЗ незалежно вибирають з таких радикалів, як водень та С .1-Сз-алкіл, або В" та КЗ беруть разом із атомом азоту, до якого вони приєднуються, з утворенням 3- 7--ленного кільця, яке, якщо кільце є 5-7--ленним, як варіант містить гетерофункцію, що її вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-, -М(С1-Сз-алкіл-)-, -М(арил)-, -М(арил- С.-Сз-алкіл-)-, -М(заміщений-арил- С.4-Сз-алкіл-0)-, -М(гетероарил)-, -М(гетероарил- С.-Сз-алкіл-)-, -М(заміщений-гетероарил- С.--Сз-алкіл-)-, а також -5-або-5(0)4-, де п дорівнює 1 або 2, і (з) -«СНо-М-КЗ де М вибирають з групи, до якої належать: с () -К(0)-МН-, о (ї) -МН-К(О)-, (ії) -МН-, (м) -М-, (2 -Щ(сНЗ)-, о (мі) -«МН-С(О0)-0- со (мії) -«МН-С(0)-МН- (мії) -О-С(0)-МН- ї- (їх) -0-К(0)-0- «- (о -О-.
Зо (хі) -8О)у-, де п дорівнює 0, 1 або 2, Щео, (хії) -(0)-О-, (хії) -0-К(0)-, « хім) -Ф(0)-. лю | )-Ф(О) - с ВЗ вибирають з групи, до якої належать: з» () С4-Св-алкіл, як варіант заміщений замісником, що його вибирають з групи, до якої належать (аа) арил, (66) заміщений арил, (вв) гетероарил, а також (гг) заміщений-гетероарил, і-й (і) арил - (ії) заміщений арил, (ім) гетероарил, 7 (б) заміщений-гетероарил, сю 20 і (мі) гетероциклоалкіл, с (3) С3-СУ-циклоалкіл, (4) арил, (5) заміщений-арил, (6) гетероарил, і
ГФ) (7) заміщений-гетероарил; причому цей спосіб включає: іме) (а) обробку сполуки Формули 60 б5
: Не ММез о; я Н Е го) з, о т.
НО й й, -о но
КУ в) а ТЕ о де К описано вище, а КР являє собою гідрокси-захисну групу і 7 являє собою 4"-гідроксизахищену кладинозу, з гексаметилдисилазидом натрію та карбонілдіімідазолем для одержання сполуки Формули
Н не ММ о : Я й 82 о Ол,
Ка ї у Я Тов турчою у б о шо 9) (б) обробку сполуки зі стадії (а) реагентом, що його вибирають з групи, до якої належать аміак, К МН», гідразин, заміщений гідразин, гідроксиламін, а також заміщений гідроксиламін з одержанням сполуки Формули
Її од В ММе сч 5 7 і с о о о». вк о)
Ми -о п-ко о є - 7 о о 7 со о - де Ве являє собою Н або Му-В З, де МУ відсутній або його вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-СО-, -- з5 -МЕСН- та -МН-, а КУ є таким, як описано вище. ю (в) як варіант, обробку сполуки зі стадії (б), де Б? являє собою Н, алкілуючим агентом формули В 9 - галоген, де БУ є таким, як описано вище, з одержанням сполуки формули, що утворилася під час виконання стадії (б), де В? являє собою мУу-В, МУ відсутній і Ге таким, як описано вище; « (г) як варіант, обробку сполуки зі стадії (б), де Ве являє собою Му/-КЗ, М/ являє собою -МН- і ВУ являє собою З с 70 Н, алкілуючим агентом, що його вибирають з групи, до якої належать РЗ-галоген, де В? є таким, як описано вище, з одержанням сполуки формули, що утворилася під час виконання стадії (б), де В? являє собою М/-К9, Му з являє собою -МН- і ВУ описано вище; (д) як варіант, обробку сполуки зі стадії (б), де В? являє собою М/-БУ, Му являє собою -МН- і БУ являє собою
Н, алкілуючим агентом, що його вибирають з групи, до якої належать В ЗС(СО)- галоген або (ВУС(СО)-0)2 з о одержанням сполуки, в якій К? являє собою му-В, Му являє собою -МН-СО- і ВУ описано вище; - (є) як варіант, обробку сполуки зі стадії (б), де КУ являє собою МУ-К З апа Му являє собою -МН- і В З являє - собою Н, альдегідом формули Р9-СНО, де В описано вище, з одержанням сполуки, в якій К ? являє собою 5 МУ-В9, Му являє собою -М-СН- і ВУ описано вище; (95) (ж) видалення кладинозної складової шляхом гідролізу під дією кислоти з одержанням сполуки Формули : не мм 62 о : я ! 82 во ше 2 Щі рі 99 Ош-к не то о
О-
Ф) - о. о н іме) о 60 (з) окиснення З-гідроксильної групи; і (ї) як варіант, депротектування і виділення потрібної сполуки.
В оптимальному варіанті проміжного способу К являє собою групу алілу або пропаргілу, заміщену складовою, що її вибирають з групи, до якої належать 1-фенілетеніл, 2-хлорфеніл, 2-фтореніл, 2-метил-б-хіноліл, 2-нафтил, 2-фенілетеніл, 2-хіноліл, 3-(2-фураніл)-б-хіноліл, / 3-(2-піридил)-6-хіноліл, 65 З-хіноліл, 3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл, З-біфеніл, З-бром-6-хіноліл, З-карбазоліл, З-хлор-6-хіноліл,
З-ціано-б-хіноліл, З-фтор-6-хіноліл, З-гідрокси-2-(М-(2-метоксифеніл)амідо)-7-нафтил, З-йодфеніл,
З-метокси-б-хіноліл, З-нітрофеніл, З-феніл-б-хіноліл, З-хіноліл, 4-бензоксазоліл, 4-карбоксил-З3-хіноліл, 4-хлор-2-трифторметил-б-хіноліл. 4-хлорфеніл, 4-фторнафтил, 4-фторфеніл, 4-ізохінолініл. 4-метоксифеніл, 4-метилнафтил, 4-піридил, 4-піролілфеніл, 4-хіноліл, 5-(2-піридил)амінокарбоніл-2-фураніл, 5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл, Б-бензімідазоліл 5Б-індоліл, Б-ізохіноліл, 5-нітро-3-хіноліл, 5-нітронафтил, 5-(М-(2-піридил)аміно)карбоніл)фураніл, 5-хіноліл, б6-(ацетиламіно)-3-хіноліл, 6-(2-(тетразоліл)етокси-2-нафтил, 6-(2-бромметокси)-2-нафтил, б-аміно-3-хіноліл, б-амінокарбоніл-З-хіноліл, 6-8-О-галактопіранозил-2-нафтил, б-бензоїл-2-нафтил, б-ціано-3-хіноліл, б-фтор-3-хіноліл, б-гідрокси-2-нафтил, б-гідрокси-3-хіноліл, б-метокси-2-нафтил, б-метокси-3-хіноліл, 70 8-метоксикарбоніл-3-хіноліл, б-нітрохіноліл, б-хіноліл. б-хіноксалініл, 7-метокси-2-нафтил, 7-нітро-6-хіноксалініл, 7-хіноліл, 8-хлор-3-хіноліл, 8-нітро-3-хіноліл 8-хіноліл, 9-оксофлуорен-2-іл, 1,3-диметил-2,4-діоксо-5-піримідиніл, 1,8-нафтиридин-3-іл, 3,4-метилендіоксифеніл, З,5-дихлорфеніл, нафтил, а також феніл, під час виконання стадії (б) реагент вибирають з групи, до якої належать аміак та К МН»; необов'язковими стадіями (в), (г) та (д) нехтують; під час виконання стадії (ж) окиснювальний реагент 75 вибирають з М-хлорсукцинімід-диметилсульфіду та карбодімід-диметилсульфоксиду; під час виконання стадії (з) необов'язкове депротектування виконують шляхом перемішування в метанолі.
У більш прийнятному варіанті реалізації щойно згаданого способу К являє собою групу алілу або пропаргілу, заміщену складовою, що її вибирають з групи, до якої належать 2-метил-6б-хіноліл, 2-хіноліл, 3-(2-фураніл)-6-хіноліл, 3-(2-піридил)-6--хіноліл, З-хіноліл, 3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл, З-бром-6-хіноліл, З-хлор-6-хіноліл, З-ціано-б-хіноліл З-фтор-6-хіноліл, З-метокси-6-хіноліл, З-феніл-б-хіноліл, З-хіноліл, 4-карбоксил-3-хіноліл, 4-хлор-2-трифторметил-б-хіноліл, 4-ізохінолініл, А-хіноліл, Б-ізохіноліл, 5-нітро-3-хіноліл, 5Б-хіноліл, б6-(ацетиламіно)-3-хіноліл, б-аміно-3-хіноліл, б-амінокарбоніл-3-хіноліл, б-ціано-З-хіноліл, б-фтор-З-хіноліл, б-гідрокси-З-хіноліл, б-метокси-3З-хіноліл, б-метоксикарбоніл-3-хіноліл, б-нітрохіноліл, 6-хіноліл, 7-хіноліл, 8-хлор-3-хіноліл, 8-нітро-3-хіноліл та 8-хіноліл. см
Іншим варіантом реалізації цього винаходу є спосіб приготування сполуки Формули (5) па щи о Я ВР мМме» нас, й с о ще ЧИН 5 С. со сли: З ож є; ї- о о «-- о юю де В? являє собою Н або Му-Б.З, де Му відсутній або його вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-СО-, -МАСН- та -МІН-, ВЗ є таким, як описано вище, а К 10 являє собою Н або С 1-Сз-алкіл,і-заміщений арилом
С.-С.-алкіл, або заміщений гетероарилом С.1-Сз-алкіл, причому цей спосіб включає « (а) обробку сполуки формули | - с Н / ВР ММеа» з» й 1о о, " що. Бо "С. - чив онко - и о ї о
Га - о -І озоном з одержанням сполуки Формули о
Гх) шо ве ося, 2 ше З.
Мун чи су
Оо- Ге)
Ф) й о о іме) о 60 (б) обробку сполуки стадії (а) сполукою гідроксил аміну формули МНо-О-В 19, де КУ описано вище; і (в) як варіант - депротектування і виділення потрібної сполуки.
В оптимальному варіанті щойно згаданого способу КЕ? являє собою Н.
Іншим варіантом реалізації цього винаходу є спосіб приготування сполуки Формули б5 д'ї ня о : / я ММег й ве ся, -ч "С.
Ми о о о - ві о в) о де В? являє собою Н або Му-В. 9, де Му відсутній або його вибирають з групи, до якої належать -О-, -МН-СО-, -МЕСН- та -МН-, а ВЗ описано вище, причому цей спосіб включає (а) відновлювальне амінування сполуки формули о - І
Н ВР ММе; о. вх с, 2 С.
Ме ча ок о ї Ге) о о с сполукою аміном формули МН2-В "У, де В "З описано вище; і ге) (б) як варіант - депротектування і виділення потрібної сполуки.
Ще одним варіантом реалізації цього винаходу є сполуки Формули ІМ т | «в)
ЕТ М. : н в ММе; т кі ою ок со
Во ра: ХХ ї- о. їе чи
Го) о Гв) ми ч-
Ге! о ою о де Е, КС, А, В, О та Е є такими, як описано вище. «
Найбільш прийнятними сполуками Формули ІМ цього винаходу є сполуки Формули МІЇ, З с о й (мМ) ч Я. м її я ММе» п т Й ке и 6 но, рі
М, те. 5 о: й та С що ; ото 1 ри о сНнз о - о -І о 70 деА, В, О, Е і КЕ описано раніше.
До сполук, що представляють варіант реалізації Формули МІЇ, належать, крім іншого: ме, сполука Формули (МІЇ): А, В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): А, В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНоСНоСН»; сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНОМН»; 59 сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАМОН;
Ф! сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНЬСНоОН; сполука Формули (МІ): А, В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНоЕ; о сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСМ; сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСН(ОН)СМ; 60 сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНо-феніл; сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СН»-(4-піридил); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СН»-(4-хіноліл); сполука Формули (МІ): А. В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-піридил); сполука Формули (МІЇ): А. В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл); бо сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-фторфеніл);
сполука Формули (МІЇ): А. В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНоСН»-феніл; сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-піридил); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНоСН»-(4-піридил); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хіноліл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНоСН»-(4-хіноліл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(5-хіноліл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНоСН»-(5-хіноліл); 70 сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-бензоксазоліл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-бензімідазоліл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСН-АСН.-(8-хіноліл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНОМНСН о-феніл; сполука Формули (МІ): А, В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНоОМНОСН »-(4-піридил); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСНоМНСН 5-(4-хіноліл); сполука Формули (МІ): А, В, О, а також ЕЕ являють собою Н, К являє собою -СнНосСнНОМнНен(СН 5-фенілус(ФООСН 3; сполука Формули (МІ): А. В, ОО, а також ЕЕ являють собою Н, К являє собою -СнНо.СнНьМнНеНосСнН»-(2-хлорфеніл); сполука Формули (МІЇ): А, В та Е являють собою Н, О являє собою бензил, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): А являє собою бензил, В, О та Е являють собою Н, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): А та Е являють собою феніл, В та 0 і являють собою Н, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): А являє собою метил, В, О та Е являють собою Н, К являє собою аліл; сполука Формули (МІЇ): А та О являють собою метил, В та Е являють собою Н, К являє собою аліл; сч сполука Формулио"|І): А та Е, взяті разом, являють собою -СНЬСНоСН»-, В та ЮО являють собою Н, К являє собою аліл; (8) сполука Формули (МІ): А, В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНАСН-(З3-хіноліл); і сполука Формули (МІЇ): А. В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою 3-(3-хіноліл)пропіл.
Найбільш прийнятними сполуками Формули МІЇ є сполуки з групи, до якої належать: о зо сполука Формули (МІЇ): А, В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою аліл; сполука Формули (МІ): А, В, 0, а також Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНАСН-(З3-хіноліл); і о сполука Формули (МІЇ): А. В, О. та Е являють собою Н, К являє собою -СНоСНоСН»-(3-хіноліл). М
Ще одним варіантом реалізації цього винаходу є спосіб приготування сполуки формули ІМ «- в м Її в НО Мме т о) об. Мк лов ша
Шк й оо « о ? - с о ;» де КУ ВК, А, В, О та Е є такими, як описано вище, причому цей спосіб включає: сл 15 (а) обробку сполуки Формули - : Ве мМе (З о - в 1 2 -і ТЯ Й о Ок, но, з с) сф 2 Й о о о
ІФ) де К є таким, як описано раніше, а Ко являє собою гідрокси - захисну групу, метансульфоновим ангідридом у ко піридині, після чого обробку метансульфонільної похідної аміновою основою з одержанням сполуки Формули 60 б5 о Н в ве ММег
От сну учи но сн. "о о по о шах
Ге) (б) обробку сполуки зі стадії (а) гідридною основою лужного металу та карбонілдіїімідазолом з одержанням сполуки Формули о : я Ці ММв2
Ко) ба, 18 ке | Е
М ра 2 тсн Шо; вч щі о о. о (в) обробку сполуки стадії (6) діаміном Формули р
МН.
Ен, 2
Ай й в мн, (о) де А, В, О та Е є такими, як описано вище, з одержанням сполуки Формули 0 мн; : Ве 0 МмМе
Мо о " і
А Ко) о, со де" НаісСп., в ра ее. зи рч-
Ол ото о «- т о
Ге) Іс) о (г) циклізування сполуки стадії (в) розрідженою неорганічною або органічною сіллю, як варіант - « депротектування і виділення потрібної сполуки.
Способом, альтернативним описаному вище, є такий спосіб, де стадії (в) та (г) заміняються стадіями (в) - З с (е), причому цей спосіб включає "» (в) обробку сполуки стадії (б) аміном Формули п в! ч
Еге. «сл А а в МН; де А, В, О та Е є такими, як описано у цьому тексті, а ХУ являє собою гідрокси, з одержанням сполуки Формули - о хм ї дв? 0 ММе;
Епй (о) І І о о
А Ко) їх. о ве" Нас. я
Мине "чо о- о
О-- « о о
Ф) ю о (г) обробку сполуки стадії (в) трифенілфосфіном і дифенілфосфорилазидом та діетилазодикарбоксилатом у бо тетрагідрофурані з одержанням аналогічної сполуки, в якій М являє собою Мз, і видалення депротектуючої групи з одержанням аналогічної сполуки, де У являє собою М»з і КО являє собою Н; (д) обробку сполуки стадії (г) відновлюючим агентом, що його вибирають з групи, до якої належать трифенілфосфін-вода, водень з каталізатором, боргідрид натрію, а також гідрид діалкілалюмінію, з одержанням сполуки Формули б5 о мн, : н ММмез І
Ей о, й 1
А Ка, Ох, й Ну, ря в й а. аа о- о о
ОО ї (в о о (е) циклізування сполуки стадії (д) розрідженою неорганічною або органічною сіллю, і виділення потрібної сполуки.
Ще одним варіантом реалізації цього винаходу є сполуки Формули ІМ-А
Но г й в щої вом» (М-А) ід о о, ве ле, в х о: Ми. -
Ше Го, о
Й о о. о де К, КУ, А, В, О та Е є такими, як описано вище. Оптимальним варіантом є сполуки Формули ІМ-А, де Кс Га являє собою Н, а КЕ, А, В, О та Е є такими, як описано вище. о
Ще одним варіантом реалізації цього винаходу є сполуки Формули М о рі о зо от в о а я "чо в ї- ж о ч- о
ІС в) о де В, В: та ВУЗ є такими, як описано вище. « ю Оптимальним варіантом сполук Формули М цього винаходу є сполуки Формули МІ З7З с сна (м)
Н Ге ММе2 "з о ! но п Ко) аг,
ІІ: 15 но, ото св, ос х Д о СНз шк СНз СНуз о , -І
Ге) 50 де К є таким, як описано раніше.
Формула МІ представлена, крім іншого, такими сполуками: с сполука Формули (МІ): К являє собою -СНоСНьоСН», сполука Формули (МІ): К являє собою -СНЬСНАСН, сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНАСН-феніл, 29 сполука Формули (МІ): К являє собою -СНЬСНоСН»-феніл, (ФІ сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНОСНАМОН, юю сполука Формули (МІ): К являє собою -СНЬСНОМН», сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНОМНСН»-феніл, сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНЬОМНСН»-(4-піридил), бо сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНЬОМНОСН»-(4-хіноліл), сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНОСН(ОН)СМ, сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНМНСН(СО»СНУЗ)СН»-феніл, сполука Формули (МІ): К являє собою -СНЬСМ, сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл), бо сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл),
сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-фторфеніл), сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНАСН-(З3-хіноліл), сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСН-АСН-(8-хіноліл), і сполука Формули (МІ): К являє собою -«СНЬСНЬМНОСН»оСН»-(2-хлорфеніл).
Іншим варіантом реалізації цього винаходу є спосіб приготування сполуки Формули : є що о : В й; ММе; / -о о ве й Ше) в ки о (в) (я) де К та К: є такими, як описано вище, і ве вибирають з групи, до якої належать гідрокси, -0-С(0)-МН» та -0-С(0)-імідазоліл; причому цей спосіб включає: (а) обробку сполуки Формули о : Є яео Ме;
Но, но то о с м р: щ (а) о де КО являє собою гідрокси-захисну групу, а К є таким, як описано вище, з комбінацією реагентів, що її о вибирають з со (1) гідриду лужного металу та реагентів групи фосгену, що їх вибирають з фосгену, дифосгену та трифосгену у безводних умовах, з подальшою обробкою шляхом каталізованого основою декарбоксилювання, а також в. (2) суміші реакції з метансульфоновим ангідридом у піридині, після чого її обробляють аміновою основою, з «- одержанням сполуки Формули У, де РЕ? являє собою гідрокси; (б) як варіант, обробку сполуки Формули М стадії (б), де 2? являє собою гідрокси, гідридною основою лужного юю металу та карбонілдіїмідазолом з одержанням сполуки Формули М, де В? являє собою -0-С(О)-імідазоліл; (в) як варіант, обробку сполуки Формули М стадії (а), де Б Р являє собою -О-С(О)-імідазоліл аміном з одержанням сполуки Формули У, де В? являє собою -0-С(0)-МН 2; « ) ші с (г) як варіант - депротектування і виділення потрібної сполуки.
Визначення ;» Для всього тексту цього опису та пунктів доданої формули винаходу терміни, що їх наведено нижче, мають такі значення.
Терміни "С.-Сз-алкіл", "С4-Сз-алкіл", а також "С4-С35-алкіл" у цьому тексті стосуються насичених, з простим с чи розгалуженим ланцюгом, вуглеводневих радикалів, що їх створюють з вуглеводневої складової, що містить відповідно від одного до трьох, від одного до шести, а також від одного до дванадцяти атомів вуглецю, шляхом - видалення єдиного атома водню. Прикладами С .4-Сз-алкільних радикалів є метил, етил, пропіл та ізопропіл, -і прикладами С.--Св-алкільних радикалів є, крім іншого, метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, трет-бутил, бр неопентил та п-гексил. Прикладами С.-С-5-алкільних радикалів є, крім іншого, усі попередні приклади, а о також п-гептил, п-октил, п-ноніл, п-децил, п-ундецил апа п-додецил. о Термін "Сі-Св-алкокси" у цьому тексті стосується С 41-Св-алкільної групи, описаної вище, приєднаної до батьківської молекулярної складової через атом кисню. Прикладами С 4-Св-алкокси, крім іншого, є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, п-бутокси, трет-бутокси, неопентокси та п-гексокси.
Термін "С.-С.і5-алкеніл" означає моновалентну групу, яку створюють з вуглеводневої складової, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю і має принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, шляхом
Ф) видалення єдиного атома водню. До алкенільних груп належать, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, ка 1-метил-2-бутен-1-іл і т.п.
Термін "С4-С.і5-алкініл" у цьому тексті стосується моновалентної групи, яку створюють з вуглеводню, що бо Містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю і має принаймні один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, шляхом видалення єдиного атому водню. До головних алкінільних груп належать етиніл, 2-пропініл (пропаргіл), 1-пропініл і т.п.
Термін "алкілен" означає дивалентну групу, яку створюють з насиченого вуглеводню з простим або розгалуженим ланцюгом, шляхом видалення двох атомів водню, наприклад, метилен, 1,2-етилен, 1,1-етилен, 65 1,3-пропілен, 2,2-диметилпропілен,і т.п.
Термін "С.-С3"-алкіламіно" у цьому тексті стосується однієї чи двох С 4-Сз-алкільних груп, описаних вище,
приєднаних до батьківської молекулярної складової через атом азоту. Прикладами С 4-Сз-алкіламіно є, крім іншого, метиламіне, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, а також пропіламіно.
Термін "оксо" означає групу, де два атоми водню на єдиному атомі вуглецю в алкільній групі, описаній
Вище, заміщуються єдиним атомом кисню (тобто карбонільну групу).
Термін "апротонний розчинник" у цьому тексті стосується розчинника, що є відносно інертним до активності протонів, тобто не діє як протонний донор. Прикладами є, крім іншого, вуглеводні, такі як гексан і толуол, наприклад, галогенізовані вуглеводні, такі як метиленхлорид, етиленхлорид, хлороформ і т.п., гетероарильні сполуки, такі як тетрагідрофуран та М-метилпіролідинон, а також ефіри, такі як дієетиловий ефір, 70 біметоксиметиловий ефір. Такі сполуки є добре відомими фахівцям, і для фахівців очевидно, що окремі їх розчинники або суміші є більш прийнятними для конкретних сполук та умов проведення реакції, в залежності від таких факторів, як, наприклад, розчинність реагентів, реактивність реагентів та оптимальні діапазони температур. Додатковий розгляд апротонних розчинників можна знайти у підручниках з органічної хімії або у спеціалізованих монографіях, наприклад: Огдапіс ЗоЇмепів РНузісаІ! Ргорепіез апа Меїйодз ої Ригіїсайоп. 4-е 7/5 ВИД., під редакцією Ддопп А. Кіадіск еї аї., Мої. ІІ, у Тесппіднез ої Спетівігу Зегіев, допп УМПеу б Бопв, Нью-Йорк, 1986р.
Термін "арил" у цьому тексті стосується системи моно- або біциклічних карбоциклічних кілець з одним чи двома ароматичними кільцями, включаючи, крім іншого, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, інденіл і т.п.
Арильні групи (включаючи біциклічні арильні групи) бувають незаміщеними або заміщеними одним, двома або 2о трьома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи таких радикалів, як нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, галоалкіл, алкокси, тіоалкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, ціано, гідрокси, гало, меркапто, нітро, карбоксальдегід, карбокси, алкоксикарбоніл та карбоксамід. Крім того, заміщені арильні групи включають тетрафторфеніл та пентафторфеніл.
Термін "С3-С42-циклоалкіл" означає моновалентну групу, яку створюють зі сполуки, представленої сч об Моноциклічним або біциклічним насиченим карбоциклічним кільцем, шляхом видалення єдиного атома водню.
Прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло (|2,2,1|гептил, а також біциіспо і) (2,2,2октил.
Терміни "гало" та "галоген" у цьому тексті стосуються атома, що його вибирають з групи таких елементів, як фтор, хлор, бром та йод. о зо Термін "алкіламіно" стосується групи, що має структуру -МНК, де К' являє собою алкіл, описаний вище.
Прикладами алкіламіно є метиламіне, етиламіно, ізо-пропіламіно і т.п. і
Термін "діалкіламіно" стосується групи, що має структуру -МАЕ'К", де К' та К" незалежно вибирають з таких М радикалів як алкіл, описаний вище. До того ж К' та К", взяті разом, як варіант можуть являти собою -(СН 2)К-, де
К є цілим числом від 2 до 6. До прикладів діалкіламіно належать диметиламіно, діетиламінокарбоніл, -- метилетиламіно, піперидино і т.п. ю
Термін "галоалкіл" означає алкільну групу, описану вище, яка має один, два або три атоми галогену, приєднаних до неї, і представлену такими групамия, як хлорметил, бромметил, трифторметил і т.п.
Термін "алкоксикарбоніл" характеризує групу естеру; тобто групу алкокси, приєднану до батьківської молекулярної складової через карбонільну групу, таку як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п. «
Термін "тіоалкокси" стосується описаної вище алкільної групи, приєднаної до батьківської молекулярної з с складової через атом сірки. . Термін "карбоксальдегід" у цьому тексті стосується групи формули -СНО. и?» Термін "карбокси" у цьому тексті стосується групи формули -СО5Н.
Термін "карбоксамід" у цьому тексті стосується групи формули -СОМНЕА"К", де К' та К" незалежно вибирають
З таких радикалів, як водень або алкіл, або К' та К", взяті разом, як варіант можуть являти собою -(СН о)К-, де Кк с є цілим числом у діапазоні від 2 до 6.
Термін "гетероарил" у цьому тексті стосується циклічного ароматичного радикалу, що має від п'яти до - десяти розташованих на кільці атомів, один з яких вибирають з групи 5, О та М; нуль, один чи два розташованих -І на кільці атомів є додатковими гетероатомами, що їх незалежно вибирають з групи 5, О та М; решта розташованих на кільці атомів є атомами вуглецю, при цьому радикал приєднується до решти молекули через і будь-який з розташованих на кільці атомів, наприклад, радикал піридил, піразиніл, піримідиніл, піроліл, о піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, фураніл, хінолініл, ізохінолініл і т.п.
Термін "гетероциклоалкіл" у цьому тексті стосується системи неароматичних, частково насичених або ов повністю насичених З- 10-членних кілець, яка включає прості кільця розміром З - 8 атомів і бі- або трициклічні системи кілець, які можуть включати ароматичні шестичленні арильні або гетероарильні кільця,
Ф) злиті з неароматичним кільцем. До цих гетероциклоалкільних кілець належать такі, які мають від одного до ка трьох гетероатомів, що їх незалежно вибирають з групи таких елементів, як кисень, сірка та азот, в яких гетероатоми азоту та сірки, як варіант, бувають окисненими, а гетероатом азоту, як варіант, буває бо Ккватернізованим (катіонним).
До характерних гетероциклів, належать, крім іншого, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, а також тетрагідрофурил.
До конкретних гетероциклоалкільних кілець, що їх вважають корисними для приготування сполук цього 65 Винаходу, належать: З-метил-4-(3З-метилфеніл)піперазин, З-метилпіперидин, 4-(біс-(4-фторфеніл)метил)піперазин, 4-(дифенілметил)піперазин, 4-(етоксикарбоніл)піперазин,
4-(етоксикарбонілметил)піперазин, 4-(фенілметил)піперазин, 4-(1-фенілетил)піперазин, 4-(1,1-диметилетоксикарбоніл)піперазин, 4-(2-(біс-(2-пропеніл)аміно)етил)піперазин, 4-(2-(діетиламіно)етил)піперазин, 4-(2-хлорфеніл)піперазин, 4-(2-ціанофеніл)піперазин, 4-(2-етоксифеніл)піперазин, 4-(2-етилфеніл)піперазин, 4-(2-фторфеніл)піперазин, 4-(2-гідроксиетил)піперазин, 4-(2-метоксиетил)піперазин, 4-(2-метоксифеніл)піперазин, 4-(2-метилфеніл)піперазин, 4-(2-метилтіофеніл)піперазин, 4-(2-нітрофеніл)піперазин, 4-(2-нітрофеніл)піперазин, 4-(2-фенілетил)піперазин, 4-(2-піридил)піперазин, 4-(2-піримідиніл)піперазин, 4-(2,3-диметилфеніл)піперазин, 4-(2,4-дифторфеніл)піперазин, 4-(2,4-диметоксифеніл)піперазин, 4-(2,4-диметилфеніл)піперазин, 7/0. 4-(2,5-диметилфеніл)піперазин, 4-(2,6-диметилфеніл)піперазин, 4-(З-хлорфеніл)піперазин, 4-(З-метилфеніл)піперазин, 4-(З-трифторметилфеніл)піперазин, 4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин, 4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин, 4-(3,4-диметилфеніл)піперазин, 4-(3,4-метилендіоксифеніл)піперазин, 4-(3,4,5-триметоксифеніл)ліперазин, 4-(3,5-дихлорфеніл)піперазин, 4-(3,5-диметоксифеніл)піперазин, 4-(4-(фенілметокси)феніл)піперазин, 4-(4-(1,1-диметилетил)фенілметил)піперазин, 75 4-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)піперазин, 4-(4-хлорфеніл)-3-метилпіперазин, 4-(4-хлорфеніл)піперазин, 4-(4-хлорфеніл)піперазин, 4-(4-хлорфенілметил)піперазин, 4-(4-фторфеніл)піперазин, 4-(4-метоксифеніл)піперазин, 4-(4-метилфеніл)піперазин, 4-(4-нітрофеніл)піперазин, 4-(4--рифторметилфеніл)піперазин, 4-циклогексилпіперазин, 4-етилпіперазин, 4-гідрокси-4-(4-хлорфеніл)метилпіперидин, 4-гідрокси-4-фенілпіперидин, 4-гідроксипіролідин, 4-метилпіперазин, 4-фенілпіперазин, 4-піперидинілпіперазин, 4-(2-фураніл)карбоніл)піперазин, 4-(1,3-діоксолан-5-іл)метил)піперазин, б-фтор-1,2,3,4-тетрагідро-2-метилхінолін, 1,4-діазациклогептан, 2,3-дигідроіндоліл, З,З-диметилпіперидин, 4,4-етилендіоксипіперидин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, азациклооктан, декагідрохінолін, піперазин, піперидин, піролідин, тіоморфолін, а також тріазол. сч
Термін "гетероарилалкіл" у цьому тексті стосується описаної вище гетероарильної групи, приєднаної до батьківської молекулярної складової через алкіленову групу, де алкіленова група включає від одного до і) чотирьох атомів вуглецю.
Термін "гідрокси - захисна група" у цьому тексті стосується групи, що легко видаляється, про яку відомо, що вона захищає гідроксильну групу від непотрібної реакції під час проведення процедур синтезування і о зо Підлягає вибірковому видаленню. Фахівцям добре відоме використання гідрокси - захисних груп з метою захисту груп від непотрібних реакцій під час проведення процедури синтезування, і відомо багато таких захисних груп, і, наприклад, за даними Т.Н. Сгеепе та Р.С.М. МУців, Рго(есіїме Сгоцрзе іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання, дойп М
ММпПеу й Боп5, Нью-Йорк (1991). Прикладами гідрокси - захисних груп є, крім іншого, метилтіометил, трет-диметилсиліл, грет-бутилдифенілсиліл, ефіри - такі як метоксиметил, а також естери, включаючи -- ацетилбензоїл і т.п. ю
Термін "кетон - захисна група" у цьому тексті стосується групи, що легко видаляється, яку застосовують у галузі для захисту кетонної групи від непотрібних реакцій під час проведення процедур синтезування і яка підлягає вибірковому видаленню. Використання кетон - захисних груп добре відомо фахівцям з погляду на захист груп від непотрібних реакцій під час проведення процедури синтезування, і таких захисних груп відомо « багато, наприклад, Т.Н. Огеепе апа Р.О.М. Му/цїв, Ргогесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпезів, 2-е видання, доп УМіеу 5 з с опе, Нью-Йорк (1991). Прикладами кетон-захисних груп є, крім іншого, кетали, оксими, О-заміщені оксими, наприклад, О-бензилоксим, О-фенілтіометилоксим, 1-ізопропоксициклогексилоксим і т.п. ;» Термін "захищений гідрокси" стосується групи гідрокси, захищеної гідрокси-захисною групою, описаною вище, включаючи, наприклад, групи бензоїлу, ацетилу, триметилсилілу, тріетилсилілу, метоксиметилу.
Термін "протоногенний органічний розчинник" у цьому тексті стосується розчинника, який сприяє утворенню с протонів, такого як спирт, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, і-бутанол і т.п. Такі розчинники добре відомі фахівцям, і для фахівців очевидно, що окремі розчинники або суміші є більш - прийнятними для конкретних сполук та умов проведення реакції, в залежності від таких факторів, як, наприклад, -І розчинність реагентів, реактивність реагентів та оптимальні діапазони температур. Додатковий розгляд 5р протогенних розчинників можна знайти у підручниках з органічної хімії або у спеціалізованих монографіях, о наприклад: о Огдапіс боїЇмепів РНузіса! Ргорегієвз апа Меїйодв ої Ригіїйсайоп. 4-е вид., під редакцією доп А. Кіааіск еї а!., Мої. Ії, у Тесппіднез ої Спетівігу Зегіев, дуопп УМіеу 5 опе, Нью-Йорк, 1986р.
Термін "заміщений арил" у цьому тексті стосується описаної в цьому тексті арильної групи, заміщеної дв шляхом незалежної заміни в ній одного, двох або трьох атомів водню СІ, Вг, ЕР, І, ОН, СМ, С 41-Сз-алкілом,
Сі-Св-алкокси, С--Св-злкокси, заміщеними арилом, галоалкілом, тіоалкокси, зміно, алкіламіно, діалкіламіно, (Ф) меркапто, нітро, карбоксальдегідом, карбокси, алкоксикарбонілом та карбоксамідом. Крім того, будь-який ка замісник може бути арильною, гетероарильною або гетероциклоалкільною групою. До заміщених арильних груп належать також тетрафторфеніл та пентафторфеніл. во Термін "заміщений гетероарил" у цьому тексті стосується описаної в цьому тексті гетероарильної групи, заміщеної шляхом незалежної заміни в ній одного, двох або трьох атомів водню СІ, Вг, ЕР, І, ОН, СМ,
С1-Сз-алкілом, Сі-Св-алкокси, Сі--Св-алкокси, заміщеними арилом, галоалкілом, тіоалкокси, зміно, алкіламіно, діалкіламіно, меркапто, нітро, кзрбоксзльдегідом, карбокси, алкоксикарбонілом та карбоксамідом. Крім того, будь-який замісник може бути арильною, гетерозрильною або гетероциклоалкільною групою. 65 Термін "заміщений гетероциклозлкіл" у цьому тексті стосується а описаної вище гетероциклоалкільної групи, заміщеної шляхом незалежної заміни в ній одного, двох або трьох атомів водню СІ, Вг, ЕР, І, ОН, СМ,
С1-Сз-алкіл, Сі-Св-алкокси, Сі-Св-алкокси, заміщеними арилом, галоалкілом, тіоалкокси, зміно, алкіламіно, діалкіламіно, меркапто, нітро, карбоксальдегідом, карбокси, алкоксикарбонілом та карбоксамідом. Крім того, будь-який замісник може бути арильною, гетероарильною або гетероциклоалкільною групою.
У сполуках цього винаходу можуть існувати численні асиметричні центри. За винятком окремо зазначених випадків, цей винахід стосується різних стереоізомерів та їх сумішей. Отже у тих випадках, коли зв'язок відображено хвилястою лінією, слід розуміти, що може бути присутня суміш стереоорієнтацій або окремий ізомер визначеної або невизначеної (заданої або незаданої) орієнтації.
Термін "фармацевтичне прийнятна сіль" у цьому тексті стосується тих солей, які на підставі поглиблених 7/0 медичних досліджень можна вважати прийнятними для застосування в умовах безпосереднього контактування з тканинами організму людини та нижчих тварин без викликання надмірної токсичності, подразнень, алергічних реакцій і т.п., а також задовольняють допустимому співвідношенню користь/ризик. Фармацевтичне прийнятні солі є добре відомими в галузі. Наприклад, 5. М. Вегде еї аі., детально описують фармацевтично прийнятні солі у публікації У. РНагтасеціїсаІ Зсіепсез, 66: 1 - 19 (1977), посилання на яку наведено у цьому тексті. Солі 7/5 приготовляють іп зйм під час остаточного виділення та очищення сполук цього винаходу, або окремо шляхом проведення реакції функції вільної основи з відповідною органічною кислотою. Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі аміногрупи, що створюються з використанням неорганічних кислот, таких як хлористоводнева (соляна) кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота та хлорна кислота, або з використанням органічних кислот, таких як оцтова кислота, щавлева 2о Кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна (цитринова) кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, шляхом використання інших застосовуваних у галузі способів, таких як іонний обмін. До інших фармацевтичне прийнятних солей належать адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензенсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіанат, диглюконат, додецил сульфат, етансульфонат, формат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, сч ге Гексаноат, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, палмітат, памоат, пектинат, (8) персульфат, З-фенілпропіанат, фосфат, пікрат, півалат, пропіанат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, р--олуолсульфонат, ундеканоат, валерат і т.п. До головних солей лужних або лужноземельних металів належать солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т.л. Додатковими фармацевтичне прийнятними солями о зо Можуть бути - за необхідністю - нетоксичні солі амонію, четвертинні солі амонію, а також амінокатіони, створювані за допомогою протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, і нижчий алкіл сул ьфонат або арилсульфонат. М
У цьому тексті термін "фармацевтичне прийнятний естер" стосується естерів, які гідролізуються іп мімо, включаючи такі, що легко розщеплюються в організмі людини з відщдепленням початкової сполуки або її солі До (/ї7 відповідної групи естерів належать, наприклад, такі, які створюють з фармацевтичне прийнятних аліфатичних ю карбонових кислот, зокрема алканові, алкенові, циклоалканові та алкандіоєві кислоти, в яких кожна алкілова або алкенілова складова переважно має не більше, ніж б атомів вуглецю. Конкретними прикладами естерів є формати, ацетати, пропіанати, бутирати, акрилати та етилсукцинати.
Термін "фФфармацевтично прийнятні проліки" у цьому тексті стосується тих сполук-проліків цього винаходу, « 70 які на підставі поглиблених медичних досліджень можна вважати прийнятними для застосування в умовах в с безпосереднього контактування з тканинами організму людини та нижчих тварин без викликання надмірної
Й токсичності, подразнень, алергічних реакцій і т.п., а також задовольняють допустимому співвідношенню и?» користь/ризик, є ефективними, а також цвітеріонних форм - де це можливо - сполук цього винаходу. Термін "проліки" стосується сполук, які швидко перетворюються іп мімо з одержанням вихідної сполуки описаної вище формули, наприклад, шляхом гідролізування в крові. Докладний огляд цієї проблеми наведено у Т. Нідиспі апа М. с зіва, Рго-дгидз аз Мем Оеїїмегу Зувіетв, Мої. 14, опублікованій у А.С.5. Зутрозішт Зегіез, а також у Еджмага
В. Коспе, ед., Віогемегвібіе Сагпіегв іп Огид Оевідп, Атегісап РІагтасеціїса| Аззосіайоп апа Регдатоп Ргевзв, - 1987, причому посилання на кожну з них наведено у цьому тексті. -І Антибактеріальна активність
Типові сполуки цього винаходу випробовували іп міго на предмет антибактеріальної активності у такий і спосіб. Готували дванадцять чашок Петрі, що містили послідовні водні розбавлення тестової сполуки, змішаної з о 10мл стерилізованого агару (Оіїсо 0418-01-5) для мозково-серцевої інфузії (ВНІ). Кожний планшет інокулювали розбавленнями 1 : 100 (або 1 : 10 для штамів з уповільненим ростом, таких як Місгососсивз та Зігеріососсив) до 32 різноманітних мікроорганізмів, з використанням реплікаторного блоку 5біеег5. Інокульовані планшети інкубували при 35 - 37"С протягом часу від 20 до 24 годин. Крім того, контрольний планшет, з використанням агару ВНІ, який не містив тестової сполуки, приготовляли та інкубували на початку та наприкінці кожного тесту. (Ф, Додатковий планшет, що містив сполуки, які мали відомі характеристики сприйнятливості для тестованих ка організмів і належали до того ж самого класу антибіотикіїв, що і тестові сполуки, також приготовляли та інкубували як додатковий контроль, забезпечуючи до того ж співставність (рос. "сопоставимость" - прим.ред) бо тестів. З цією метою використовували еритроміцин.
Після інкубування кожний планшет піддавали візуальному аналізу. Мінімальну дозу антибіотика, що пригнічує ріст бактерій іп мійго (МІС) визначали як найнижчу концентрацію ліків, яка пригнічує ріст, розріджує щільність або розриває масив інокуляту на окремі колонії, у порівнянні з контрольним інокулятом з нормальним ростом. Результати цього тесту, наведені нижче у Таблиці 2, відображають антибактеріальну активність сполук 65 Цього винаходу.
Таблиця 1
Антибактеріальна активність (МІС) вибраних сполук організму стандартн. еарпуіососсив ацгеиз АТС 6538Р АА 02
Зіарпуіососси5 айгеи5 5177 ББ 31 еарпуюсоссив ацгец5 А-5278 вв 2100 еарпуососсив айгеиз СМХ 642А г 0,39 е«арпуіососсив айгеив МСТС10649М дд 0,39 70 Віарпуюсоссив ашгеиз СМХ 553 ЕЕ 0,39 «арпуіососсив ацгеив 1775 ЖЖ 2100 еіарпуїососсив ерідептідів 3519 3 0,39
Епіегососсив Таесішт АТСС 8043 Ії 0,05 зігеріососсиз ромів А-5169 и 0,02
Бінеріососсив адаіастіде СМХ 508 Кк 0,05
Зігеріососсив руодепев ЕЕ561 лл 0,05 зпгеріососсив руодепез 930 ММ 2100
Бігеріососсив руодепев РІО 2548 НА в2
Місгососсив Іміеиз АТСС 9341 (0,0) 0,05
Місгососсив Імеиз АТОС 4698 пп 0,2 євспепопіа соїї ЮНІ. РР »100
Евспепіспіа соїї 55 сс 0,78
Евспегіспіа соїї ОС-2 п 2100
Сапаїда аібісап ССН 442 УУ 2100
Мусобасіегчт зтедтайз АТОС 114 ФФ З с / Мосагаїа Азіеєгоїдез АТСС9970 ХХ ва о
Наеторпіїїв Іпйнепгає ОІШІ. АМР А цц 4
Зігеріососсив Рпештопіа АТССБЗ3ОЗ чч 0,06 5ігеріососсив Рпештопіа СУВ 1171 шш 0,06
Бігеріососсив Рпештопіа 5979 щщ 2128 о бігеріососсив Рпецтопіа 5649 ЩЩА 16
Продовження Таблиці 1 со
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад м організ. 1 2 З я 7 8 З
АА 12,5 зи 25 в2 зи 25 зи -
ББ 50 3,1 2100 в.г З 25 1,56 вв 2100 5100 2100 т100 »100 2100 100 ІС о) гг Бо 14 100 12,5 з б б2 дд 62 1,56 25 12,5 КА 6,2 0,78
ЕЕ 25 З 25 125 31 50 31
ЖЖ 2100 2100 оо 2100 2100 100 2100 « зЗз3 50 б 50 62 З 100 З " 12,5 6,2 25 62 1,56 52 0,78 -в ий 25 КИ 25 1,58 078 зи 0,05 с Кк 62 1,56 25 1,96 0,78 б2 0,39 лл - 31 100 з 1,56 бе 0,39 "з ММ 5100 100 2100 2100. 5100 51002100 " нн 12,5 3,1 100 62 31 12,5 0,78 оо З 1,56 12,5 0,78 0,39 ве 02 пп 62 З 100 62 1,56 12,5 0,78
РР 2100 х100 2100 2100 2100 100 25 о сс 8и 00500620 3062099 тто2100 2100 2100 2100 100 2100 25 - УУ 2100 2100 2100 2100 2100 2100 2100
ФФо 2100 25 1002100 100 100 62 - Жова0бе лав 862 0в 2 02
ЦЦоО 25128 - - 2128 - - 16 о Чч 4 - 8 - - 05 шш 4 - - 4 - - 0,25 с щЩщЩ 2128 - - 2128 - - 264
ЩЩА 8 - - 16 - - 4 " пропущені дані позначено 7-" іме) бо б5
Продовження Таблиці 1
Код / Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад. організ, Ю 12 14 15 16 11 18
АА 62 во 156.62 156 1,56 (02 с ББ 62 зи 156 0062000 1,56 00 1,56002
ВВО 002100 21002100 21002100 5О 2100 гг 62 в2 зи 62 156 156 02 дд 62 62 зи 62 156. 1,56 02
ЕЕ 62 62 зи 62 15615602
ЖЖ 51005100 100 51005100 БО 5100 70 звз во 15606200 1,560 1560002 и в2 15600078 15Б 078 1,56 02 ии 02 02 02 02 02 089 -
Кк 156 07802 02 0,39, 07802 лл 0,39, 0,39, 0039, 039 089 078 (02
ММ 2100 100 Бс 100 210025 100
НН 156 1,56 078 З 07807800 оо 02089 039 078 02 039 - пп 156 00078078 ЗИ 0:78. 0,78 0,2
ВРОО02100 100 2100 5100 100 100 100 сс 156 089 62 62 62 125 039
ТО 5400 005400 2100 21002100 210010
УУ 002100. 2100 21002100. 100 БО »100
ФФ 12,5 - зи б2 32 зи - хх 156 089 ЗИ 156. 1,56 зи бл цц ва Ко 128 в4 128 ва 16 чч 2 0,25 1 1 І 1 0,03 се
Ул) 2 - 0,25 1 0,25 ОБ - о щщ »128 128128 32 128 32 128
ЩЩА 4 2 2 1 2 2 0,25
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організму 71 12 73 14 15 102 103 о
АД 0,78 01 0,39 02 би 0,78 би с
ББ 08901089 (02 би 156860 вв о оо100 05100100 51005100 51002100 ча т 1560 0,899. 02 би 1560 дд 078 0,39 02 би 0780 «-
ЕЕ зи 02089 Ю 02 би 18600
Зо ЖЖ 100400 3009100 51005100 2100 іт) з3 зи би 0,902 би 1,56 о
Ії 156 005 (0 би би 0,78 005 ий 02001 005 0боБ «0005 02 001
Кк 02001 005 005 (001 0,2 0,02 « лл 0,99 «0005 005 005 002 02 002 -о
ММ о 100 БО 125 50 зи »100. 100 с нн 0,89 02 02089 (0 02 би а Ге/в) - 0,01 би 005002 02 0,01 "» пп 0780 02 02 0,2 078 ой
РР м - 10010050 100100 15 сс зи 078 З зи 039 156 039
ТО 100 0005100 5400 100 5100 5100100 о УУ 0100005100 5100 100100 5100100 - ФФф 25 078 078 089 099 25 02 хх 0,89 би 0,39, 0,09. 005 1,56 0,02 -І цц 64 8 16 4 З в4 4 чч 0,25 006 0125 0125 003 05 003 (95) шш 025 006 025 0125 003 025 003
ШЩ »1і28 64 ва 32 ва 58400128 с ЩЩА 1 05 І! 05 0,5 025 0,25 (Ф. ко бо б5
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організму 104 т 172 113 114 7 176
А: 0,05 би 100 12,5 зи 02 1,56
ББ 0,05 0,05 100 БО зи 0,39 0,78
ВВ 02100 2100100 100 2100...25 2100 т 0,05 0,05 100 12,5 Ка 0,78 1,56 дд 01 0,02 100 12,5 зи 0,78 0,78
ЕЄ 01 0,05. 100 12,5 зи 0,78 0,78
ЖЖ 2100 100100 100 щ100 125 100 з3 0,05 02 100 12,5 зи 0,78 0,78 76 и 0,05 0,05 100 1,56 зи 0,02 02 и 0,01. «-0,005 25 0,78 0,2 0,02 0,05
Кк 0,0) 0,02 50 0,78 0,39 0,02 0,05
ЛЛО«к-0005 сх0,005 50 0,78 0,39 0,01 0,05
ММ 1,56 25 5О 50 2100 КІ 5О
НН би 0,2 25 зи 1,56 0,39 02 00 0 «-0,005. 0,01 50 0,78 0,39 0,05 0,05 пп 0,05 0,39 100 КІ 0,78 би 02
РРО5БО 25 2100 100 21002100 »100 сс 0,39 0,39 2100 БО 12,5 0,78 зи то 50 25 2100 5100 51002100 м100
УУ МмІ00 000100 02100 100 2100 21002100
ФФф 0,39 0,78 50 зи КН 0,78 0,78 хх 0,01 0,05 25 62 0,78 0,39 1,56 цц 2 2 »128 128 128 64 ва чч 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25 шш 0,03 0,03 16 2 1 0,03 0,25 шщ 16 216 64 322128 8 64
ЩЩА 025 1 32 4 2 2 0,25
Продовження Таблиці 1 с
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організму 179 180 181 182 183 184 185 (8)
АА 62 01 62 0,39 25 зи би
ББ 6,2 б 62 02 25 1,56 б
ВВ 2100 51002100 2100 2100 21002100 гг в2 б 62 0,59 25 зи б (ав) дд 62 п 62 0,39 25 КИ б
ЕЕ 6,2 п 62 0,39 25 1,56 б і
ЖЖ 2100 2100 2100 5100 5100 2100 2100 їч- з3 12,5 01 12,5 0,78 25 зи би и 1,56 0,05 0,78 би зи 02 0,05 «-- и .0,39.. 002 б 0,01 0,78 00 «-0,005
Кк 0,39 0,05 0,2 0,05 1,56 би 0,01 ІС о) лл 0,39 002 01 0,01 1,56 би 0,01
ММ 2100 25 100 100 2100 25 100 нн 0,78 02 0,78 0,39 зи 1,56 02 оо 1,56 0,02 0,78 0,02 62 0,39 0,01 « пп зи би 1,56 0,39 25 0,78 би
РР 2100 2100 2100 5100 100 2100 100 ші с се 62 0,2 1,56 0,39 25 12,5 0,39
ТО 21005100 2100 5100 2100100 100 :з» УУ 2100 2100 2100 5100 2100 21002100
ФФ 12,5 0,2 12,65 0,39 2100 62 зи хх зи б 0,39 0,2 1,56 зи б цЦЦоі28 4 64 8 002128 2128 8 1 чч 05 0,03 1 0125 2 1 0,03 шш 0,5 0,03 1 0,25 2 05 0,03 -й ЩЩ 5128128 2128 5128 м28 32 2128 - ЩЩА 0,5 025 2 2 2 2 0,5 с 50 62
Ф) ко 60 65
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ. 186 187 188 189 190 191 192
АА би бл би 02 0,05. 005 01
ББ 0,01 01 би би 005. 005 01
ВВО 21002100 2100 2100100 2100100 гг би б би 02 0,05 05 п) дд би би 02 ПК 0,02 би бе
ЕЕ 0,01 бл би би 002005 бл
ЖЖ 100 05100 100 100 100 51002100 710 з3 би б 02 0,2 005 0,05 0
ПІ 005 002 005 005 002 005 002
ИЙ «-0,005 «-0,005 «-0,005 «-0,005 «20005. - /Ф01 кк 001002 «-0,005 «-0005 «-0,005 0,05 001 лл 001001 0,01 «-0005 с-0005 0,02 001
ММ зи 25 25 БО 12,5 зи БО нн би б би 02 0 би 01 00 «-0,005 001. 002002 001 001 00 пп би 0,02 бо би би би 02
РРОО100 1002100 100 100 500100 со 0,39. 089 0,78 09 02 0,2 02 то мб0 5400100 5О 100 100 100
УУ М100 02100100 51002100 1005100
ФФ 0 078078 078 078 039 зи хх би би 0,399. 005 п 0,02 о цц 16 2 8 8 4 2 4 чч 003 003 003 0125 006 003 (003 шш 0015 003 003 006 003 003 003 с 29 щЩщ 1280546 0056400582 28 2128 Ге)
ЩЩА 1 0,25 1 0,5 0,5 0,25 025
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ. 193 194195... 196 197 298 199 о зо АКА 005 005 005. 0 би 005 би
ББ би 0,05 - - би 005 б Ге)
ВВО 100 00100 5100 5100 100 2100 2100 т 01 005 005. (0 би 0050 - дд би би 005.0 02005 би -
ЕЕ би 005005 (б 02002 об
ЖЖ 2100 2100 2100100 21002100. 2100 ю з3 би 005 005 02 о би б и 002 002 005 005 005 002 «-005 и 001 с-0,005 0,01 «-0,005 «0,005 «-0,005 «-0,05
Кк 001001 005 «-0,005 «-0,005 «0,005 «-0 05 «
ЛЛОо«к-0005 0,01 0,02 «-0,005 «-0,005 «-0,005..-
ММ 25 078 156 100 100. 039 5О З с НН 0,05 0,05 би 0,2 би би 01 ц Гео) 001001 001 001 0,02 «-0,005 0,05 и? т б бом бл 02 би
РР 100 5О 502100 100 5О 100 15 сс 0,2 039 02 039 0,2 би 0,39 сл том 100 50. 2100 100 502100
УУ 21002100. 2100 2100 21002100. »100 - ФФ 039 078 0,89 02 156 039 078 ж 005 «-0005 005 об би 0020 - і цц А 1 8 2 1 4 чч 003 «-0,004 0,003 003 003 «-0,004 0,008 о ШШ 0,015 «-0004 0,015 003 0,03 «-0,004 0,008 о ЩЩо 2128 64 4128 ва 4000128
ЩЩА 025 025 025 025 0,5 0и25 025 (Ф. ко бо б5
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ, 200 201 202 203 204 205 206
АА би би - 02 0 - 0,78 2 ББ би би - 0,39 0 - 0,39
ВВ 02100 002100 -2100. 2100 -м00 т би п - 02 о - 0,78 дд би би - 0,2 би - 0,78
ЕЕ би би - 0,39 01 - 0,78
ЖЖ 10000100 -3100... 2100 - моб з3 би би - 02 01 - 0,78 " 0,02 0,05 - 02 0,05 - 0,39 ии 0,01 0,01 -ке0005 0,01 - би
Кк 0,02 0,01 - 0,01 0,01 - 0,39 лл - 01 - 001 0,01 - 0,39
ММ 50 156 - 1,56 КІ -мо0 12 НН 02 02 - 0,39 02 - 1,56 оо 0,01 0,05 - 0,02 0,02 - 02 пп 0,2 би - 0,39 би - 1,56
РР 50 5О - 100. 2100 -м00 сс 0,39 0,2 - 0,39 0,78 - 25 тп 12,5 50 - 1002100 -м100
УУ 21002100 -2100. 2100 - моб
Фф 0,78 62 - 62 0,78 - зи хх 0 0,2 - 0,39 0 - ЗИ цц 2 2 4 4 »128
ЧУ о «-0004.. 003 0,03 0,03 0,06 0,03 05 се рб ШШ «-0004. 003 03 0,03 0,06 0,06 0,5 о щЩщо 5128 16 32 16 8 00264 2128
ЩЩА 025 1 2 2 05 4 4
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклал Приклад органія. 207 208 209 210 211 212 213 (ав) зо АД би п 0,05 б 005 0,39 0,2
ББ п 0,39 - - 005 039 б02 Ге)
ВВО 5100 05100 5100 5100 5100 21005100 т би 0,2 би би би 0,39 02 - ддД би 0,2 п 0 б 0,39 02
ЕЄ би 02 би 01 01 0,39 02 ьо
ЖЖ 2100 2100 100 2100 100 2100 2100 з3 би 0,2 би 01 0,05 0,39 02 ІС в)
І 0,02 бл 0,02 0,02 0,01 би 01
ИИ «-0,005. 0,01 0,01 «-0,005 0,01 «-0,005 0,05
КК с-0005. 001 0,01 «-0005 001 би 0,05 лл 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,02 «
ММ 1,56 0,78 зи 0,78 зи 25 100
НН 02 0,39 би 02 б 0,39 0,39 ш-в (оо 001001 001002 001 005 005 с пп би би 0,2 02 01 0,39 0,2
РР 25 25 100 50 25. 100 100 ; з» сс 02 0,39 02 02 бо 0,39 0,39 по БО 50 2100 2100 502100. »100
УУ 5100 5100 51005100. 100. 21002100
Фф 0,39 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39 сл хх 0,02 0,2 0,02 0,02 0,05 02 0,39 цц 2 2 2 2 7 8 4 - чч 0,015 003 0,03 0,015 «-0,004 0125 003 шшШ 0015 003 0,03 «-0,004 «-0,004 0,25 003 щщ 64 4 4 4 16 128. 5128 ш- ЩЩА 0,5 1 0,5 0,25 0,25 1 1 о 50 62 (Ф) ко бо б5
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ. 214 215 216 211 218 219 221
ДА 62 0,05 02 02 би 0,2 02
ББ 25 би 02 039 би 02 0,39
ВВО 100 0100 100 2100 5100100 »100 гг 12,5 01 02 0,39 би 0,2 0,39 дд 12,5 01 02 0 02 02
ЕЕ 12,5 01 02 02 би 02 02
ЖЖ 5100 2100 2100 2100100 100. 100 70 зв 25 бл 02089 ой бо бо
І 25 0,05 0,05 02 0,05 005 005 и 62 0,01 0,01 0,02 0,01 «-0,005 «-0,005
КК КЯ 0,01 002 0,02 0,01 0,02 0,02 лл 1,56 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,01
ММ 12,5. 0,78 0,78 0,78 62 З омоо
НН 25 01 02 0,78 0,2 02 0,39
Го) 12,5 0,01 0,05 би 0,05 0,05 (002 пп 125 0,2 би 0,39 0,05 02 02
РРоО0О2100 25 100 5О 5О 100 12,5 се зи 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78 би
ТО 100 002100 2100 21005100 »100 12,5
УУ 2100 2100 21002100 2100 2100100
ФФ 100 0,78. 0,78 12,5 0,78 0,39 КИ хх БО 0,02 01 0,78 0,05 005 02 дц ва 2 2 2 2 2 чч 1 0,015 0,15 003 0015 003 0,03 се шш 1 «ОЮА 0,015 003 0,015 003 0,06 щЩЩщо 128 16 0,5 2 4 2 2128 і)
ЩЩА 32 025 025 2 025 0,25 2
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад о організ. 222 223, 224 225 226 227 228
АА б, бо 0,39 02 0,1 0,2 0,39 со
ББ би 0,2 02 0,39 б 02 0,78
ВВ 02100 005100 2100 51005100 21002100 їм гг 0,39 02 0,2 0,39 0,1 02 0,78 дд 02 0,2 02 0,39 би 02 0,78 «-
ЕЕ 02 0,2 0,2 02 би 02 0,78
ЖЖ 2100 2100 2100 100 5100 100100 39 за 02089 039 (02 би 02078 юю и 0,02 0,05. Фо 0,05 0,05 0,05 б
ИИ «-0,005 «-0,005 001 0,01 001 «-0,005 002
Кк 0,02 «-0,005 с-0,005 0,01 0,02 0,05 «0,005
ЛЛО 0 «-0,005 с-0,005 0,01 0,01 0,01 002 оо «
ММ 2100 2100 2100 2100 62 БО 25
НН 0,39 би 02 0,39 0,39 0,39 0,78 -
Гете) 0,01 0,05 0,02 0,02 0,02 0,05 02 с пп 02 0,2 02 ог би 0,39 0,39 и РР 25 50 25 12,5 62 62 2100 и"? сс би бо 0,2 02 0, 02 0,78 п 25 100 25 12,5 12,5 25. 2100
УУ 2100 2100. 21005100. 2100. 21002100
ФФ 0,78 зи зи зи 0,78 1,56 зи «сл хх 0,2 б би 02 0,05 0,05 0,78 цц 4 4 4 4 2 2 8 - чч 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 025 шш 0,06 003003 0,06 0,03 0,03 025 -І ЩЩ 2128 2128 2128 21282128 264 »128
ЩщЩА 2 0,5 2 2 1 о 50 «2 (Ф) ко бо б5
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ. 229 230 231 232 233 234 235
АА 02 би би 01 б 0 02
ББ 0,2 би би 01 би 01 02
ВВ 05100 05100 5100 2100 2100 100 2100 т 0,2 б би 0,2 п ог 02 дд 0,2 п би 0,2 02 02 02
ЕЕ 0,2 02 0,05 б би 01 02
ЖЖ 2100 2100 2100 51002100 2100100 33 02 ом 02 02 02 би 02
І 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05
МИ «-0,005 4-0,005.. 0,02 0,02 0,02 «-0,005.. 0,01 кк 0,02 «-0,005.. 0,02 002 0,02 0,05 0,01 лл 0,01 «-0005 002 0,02 0,02 0,01 0,01
ММ 50 2100 100. 2100 100 100 25 нн 02005. би 0201 02 ог
Ге) 0,02 0,05 0,02 0,02 0,02 0,01 0,05 пп 0,05 02 би 02 02 01 0,39
РРО0100 100 100 25 БО БО м100 се 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 то 2100100 100 2100 50 50 100
УУ 2100 5100 5100 51005100. 21002100
ФФ 1,56 0,78 0,78 0,39 0,78 0,78 0,78 хх 02 0,05 0,05 0,05 0,05 01 зи цц 2 2 2 2 2 2 4
ЧЧ «-0,004 0,03 03 0,03 0,03 0,03 0,03 се
ШШ «-0,004 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 (5)
ЩЩ 5128 128 2128128 64 2128 32
ЩЩА 0125 025 0,5 0,5 0,25 0,25 05
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ, 236 231 238 239 240 гаї 242 о
АА 0,2 0,39 ог 62 зи зи 02 со
ББ 02 0,39 02 62 зи - -
ВВ О 05100 02100 5100 100 2100 5100100 ї- гг 0,2 0,39 0,39 62 62 62 0,2 дд 0,2 0,39 0,39 в2 Ки 6,2 0,2 ч-
ЕЕ 0,2 0,39 0,39 в2 зи 6,2 0,2 жж 100100 100 5100 100 »100 100 іт) зз3 0,2 0,39 0,39 62 Ка 6,2 0,39 ! 0,05 би 0,05 1,56 0,78 1,56 пя и 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 0,39 0,02
Кк 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 1,56 0,05 « дю лл 0,01 0,05 0,02 0,39 0,39 0,78 0,01 -о
ММ 252100 2100 21002100. 21002100 с нн 0,2 02 02 1,56 0,78 6,2 02 ч Гео) 0,05 0,05 0,05 0,39 0,39 0,78 0,05 и"? пп 0,2 0,39 бо 1,56 1,56 КИ 0,39
РР 50 100 100 2100 5100 5100100 се 0,39 0,39 0,39 62 зи 1,56 0,78 75 ТО 100 0100 2100 2100 5100 5100100 і-й УУ 2100 2100. 21002100 21005100. 2100 - ФФ 0,39 0,78 02 БО 6,2 100 0,78
Ух 0,2 0,39 би зи 1,56 6,2 0,39 -І цц А 16 8 64 з2 16 8 чч 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,5 0,03 (95) шш 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,25 0,03 шщ 322128 264 21285128. 51282128 о ЩЩА 0 0,5 0,25 1 1 4 0,25 (Ф) ко 60 65
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ, 243 244 245 246 241 248 249
АА 0,05 би бл 078005 005 би
ББ 0,05 02 02 078 005 005 би
ВВ 5100 00100 5100 5100 5100 5100100 гг 0,05 02 02 078 005 005 0,2 дд 01 02 02 078005 005 02
ЕЕ 0,05 01 02 078 005 002 би
ЖЖ о 100 02100 2100 2100 2100 2100100 зз би 02 би 078005 005 0
Ії 002005 005 02 002002 005 и 002001 005 0 о«-0005 002 001
Кк 002 «-0005 002 02 001 «-0005 002 лл 002002 002 0,2 001 «-0005 0,02
ММ в2 ї56 00078 2100 039 039 100 нн 01 02 01 0,39 би би би
Ге/в) 002002 005 02 0,01 002001 пп 0,02 02 0,2 078002 0 би
РР 5О БО 50. 2100 25 50 100 сс 02 01 005 078 0,2 039 039 т 5О 25 25 100 25 БО 100
УУ 2100 2100 2100 1005100. »100 100
ФФ 039078 0,78 5О 039 039 039 хх бо5 002 005 078 (001 0,02 бл цц 4 2 2 16 1 1 4 чч 0003003 003 025 «-0004 003 003 Га
РУ 0,03 003 003 025 «-0004 003 0,03 щшщ 128 ва 64 2128 4 4128 о)
ЩЩА 0,25 05 05 05 025 025 025
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ. 250 251 252 253 254 255 256 (ав)
АА 0,2 би 01 0,05 би би 0,05
ББ 02 би и 0,05 п 0,2 0,05 і
ВВО 02100 002100 2100 100 5100 5100 »100 М т 02 би би 0,05 п 02 0,05 дд 0,2 би би бл би 0,2 0,05 «-
ЕЕ 02 би би 0,05 ом 02 0,02 жЖж 100 51005100 100 21002100 100 І в) з3 0,2 би би 005 о па бл
ІЙ 0,05 би 005 005 002 005 002 ии 001 0,02 002002 «-0005. 0,02 0,01
Кк бої 005 002 002 001 002 0,02 « лл 001005 005 001 001 (002 0,01 мм 62 6,2 зи ов 0786 5БО 25 - с нн 02 0,2 би 005 ол 02 02 ц оо би 002002 001 002 005 0,01 и"? пп 02 02 02 би б 02 би
РР 100 5100 »100 5О 25 100 100 ос 0,59 1,56 0,78 02 02 02 02 тро мібб 00510000»100 5О 400 100100 о УУ 21005100. 100 100 2100 »100. 2100 - ФФ 0,78 02 02 02 0,78 зл 1,56 хх би 005 005 002 001 005 0,05 -І цу 4 16 2 2 2 2 чч 0,03 0125 003 0015 «-0004 0,03 0,03 (95) шш 0,03 0,205 003 003 «-0004 003 0,03 щщ 15128 4 1 2 16 16 «2 ЩЩА 05 1 025 025 025 025 025 (Ф. ко бо б5
Продовження Таблиці. 1 оба, Мкрвя Поукрон Подкдав Псокдаа Подова Подора Пододея
АА 0,2 0,78 62 25 ве ЗИ 0,78
ББ 02 0,39 62 25 62 зи 0,78
ВВ 5100 05100 100 5100 100 2100 100 т 02 0,78 12,5 25 12,5 6,2 0,78 дд 02 0,39 62 25 125 зи 0,78
ЕЕ 02 0,78 в2 25 125 зи 0,78
ЖЖ 5100 5100 2100 5100 5100 21002100 з3 02 0,78 62 25 во 82 0,78 70 Ії 01 0,39. 0,78 зи 1,56 0,78. 039 и 0,01 005039 078 089 0,39 «-0,005
Кк 0,05 би 078 078 039 0,39 005 лл 01 0,05 0,09 078 039 0,39 би
ММ 1002100 5100 2100 2100 100 2100 нн 02 02 1,56 12,5 1,56 0,78 0,78
Гео) 0,05 01 0,78 156 0,78 0,39 би пп 02089 156 ЗИ зи 156 039
РРОО100 0100 5100 5100 2100 5100 »100 сс 078 0,78 1,56 62 в2 62 1,56
ТО 2100 005100 05100 5100 100 100 200
УУ 2100 21005100 2100. 100100 100
ФФф 0,39 12,5 12,5. 100 25 25 в2 хх 02 0,39 зи 50 во в 0,39 цц В 32 128 64 ва з2 16 чч 025 003 1 2 1 05 0,03 шШШ 0125 003 1 1 1 0,5 0,03 щщ 128 5128 5128 564 51285128 128
ЩЩА 05 0,125 4 16 | 2 1 05 с
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад (о) організ. 263 284 265 266 261 268 259
АА би 0,01 би ог 0,05 0,39 -
ББ би 0,01 ча 02 0,05 0,39 - вв 100 2100 50 2100 2100 25 - ав) зо г би 0,01 би 02 0,05 0,39 - дд би 0,01 би 02005 089 - со
ЕЕ 005 (001 би 02 0,05 0,39 -
ЖЖ 100 0100 25 100100 25 - - зз би 0,05 би 02 0,05 0,39 - «-
Ї 002 (001 0,05 би 0,05 02 - и 0,01 «-0,005 «-0,005 0,01 се0005 01 - юю
Кк 0,02 001 «-0005 001 «-0005. 01 - лл 002001 0,01 0,01 с-0,005 01 -
ММ 50 зи 62 б2 1,56 25 - нн 02 02 би 02 би 0,39 - «
Гео) 0,02 «-0,005.. 0,01 0,02 «-0,005. 0 - пп 02 би 0,05 02 0,05 0,39 - - с РРО100 1005100 5100 25 100 - се 0,78 би 0,78 0,78 0,2 зи - :з» то 24000400 005400 5100 25 100 -
УУ мі00 0100 БО 5100. 51002100 -
ФФ 0,78 0,78 02 0,39 0,39 0,39 -
Ух 02 0,01 п 0 002 089 - 1 цЦ 4 2 4 А 2 16 - чч 0,015 003 0,015 006 003 0125 006 -й ШшШШ 0015 0015 0015 003 003 0125 006 -1 ЩЩ 2128 2128 32 2 8 8 2
ЩЩА 025 0,5 025 025 0,25 1 05 о 50 «2 (Ф) ко бо б5
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ, 270 211 212 273 2714 218 216
АА 0 0,39 0,2 02 п 0,2 0,39
ББ би 0,78 би 02 би 0,2 0,78
ВВ 100100 100 100 5100 510050 т 01 0,39 02 02 0 0,2 0,39 дд п 0,78 0,2 02 би 0,2 0,78
ЕЕ б 0,39 би 02 0,05 0,2 0,78
ЖЖ 2100100 50 2100100 510025 з3 0 0,39 02 02 би 02 0,78
І 0,05 0,39 0,05 0 0,05 би 02 и 0,05 би 0,02 0,02 0,01 0,01 0,02
КК 0,05 02 0,02 0,02 0,01 0,05 би лл 0,05 би 0,05 0,05 0,01 0,02 0,02
ММ зи 62 Кая 12,5 в2 12,5 25
НН 02 0,39 0,2 0,39 би 0,2 0,39
Гео) 0,02 02 0,05 0,05 0,01 0,02 б пп 02 0,78 0,2 0,39 0 02 0,39
РРО5О 5100 5100 100100 100 5100 се 0,39 зи 0,78 0,78 02 0,78 62 то Бо 100 05100 2100 100 5100 100
УУ 2100 21002100 100 5100 »100 100
ФФ 0,39 1,56 02 0,78 0,78 0,39 0,78 хх 01 0,78 0,2 0,39 0,05 02 1,56
ДЦ 16 64 32 8 4 8 8 чч 03 025 бо 0,03 «-0,004 0,03. 0125 с шш 0,03 0,25 боЗ 0,03 «-0,004. 0,03... 0,125 Го) щщ 2 8 16 16 8 4 16
ЩЩА 025 1 0,25 05 0,25 0,5 05
Продовження Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад. Приклад о організ, рій 218 ха 280 281 282 283
АА 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 би Гео)
ББ 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 б 01
ВВ 10010050 БО 100100 100 - гг 1,56 005078 0,39 0,78 0,2 би - дд 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 02 би
ЕЕ 1,56 0,05 0,39 0,29 0,78 би б ю
ЖЖ 2100100 50 25 100100 БО з3 1,56 би 0,39 0,39 0,78 0,2 02 и 0,78 0,05 02 02 0,39 0,05 0,05 и 0,39 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01 «
Кк 02 0,01 0,02 005 0 оо«-0005 002 лл 0,2 «-0,005 - бл ОМ 0«-0,005 «-0,005 - с ММ 50 1,56 25 12,5 БО 25 зи
НН 1,56 02 0,39 039 0,39 б 02 ; » оо 0,39 0,01 0,05 б 02 005 0,01 пп зи би 0,39 0,78 0,78 02 02
РРО 510025 100 005100 5100 51002100 сс 6,2 0,39 1,56 1,56 зи 0,78 0,78 4! то м00 00125 21002100. 21002100. 2100
УУ 2100 21005100. 2100 210020 2100 -й ФФ зи 078008 за зи 156039 хх з 0,02 078 б2 зи 02 02 - ЦЦо2128 4 8 8 32 8 2 сю 50 чч 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 003 «-0,004 шш 0,5 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 «-0,004 о щщо 32 128 32 16 ба 16 4
ЩЩА 4 05 0,5 1 1 025 0125 (Ф) ко бо б5 -д41-
Продовження. Таблиці 1
Код Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад організ. (284 285 286 282 288 289
АА 0,2 зи 62 б 01 0,2
ББ 02 зи в2 0 ог 0,2 вв 50 5100 2100 5100 5100 2100 т 02 З 62 би 0,39 02 дд 0,2 зи 62 0 0,39 02
ЕЄ 02 з 62 0,02 0,39 0,2 70 ЖЖ 50 21002100 2100100 2100 з3 02 З 62 01 0,39 02
ІІ 0,05 0,39 1,56 0,05 0,39 ог ий 0,02 0,2 0,39 0,02 0,01 0,02 кК 0,02 б, 02 0,02 0,02 01 19 лЛлоо«еО0рв 005 078002 би ви
ММ 25 100 100 зи 12,5 2100 ни 02 0,78 1,56 01 0,39 0,39 (9/9) 0,05 0,39 1,56 0,02 0,02 0,05 пп 02 0,39 зи 02 0,39 0,39
РРОО2100 21002100 50 2100. 2100 со 1,56 12,5 12,5 0,39 З З
ТТ 2100 025100 2100 2100 5100100
УУ 50 2100 2100 2100 2100 »100
ФФО0002 6225. 039039 1656 с
ХХ 0,78 1,56 12,5 0,05 0,39 0,39 Ге) ца 5128. 128 2 8 ва чч 0,03 0,25 1 0,03 0125 025 шш 0,03 0,25 0,5 003 0,125 0,25
ЩЩ 32 ва ба 4 16 »128 о ЩЩА 025 1 2 0,5 1 1
Продовження Таблиці. 1 (зе)
Код Приклад Приклад Приклад Приклад че організ, 290 291 292 293 -
АА 01 0,05 01 0,39 вв би 0,05" п 0,39 ю вв 50 00 2100 2100
Я 01 0,05 би 0,39 дд 01 0,05 01 0,39 «
ЕЕ 01 0,05 01 0,39 0 ЖЖ 25 2100 »100 2100 о с зз би 0,05 0,05 0,39 ; » І 0,05 0,02 0,02 0
МИ «-0,005 «-0,005 «-0,005 0,02
КК 0«-0,005 «-0,005 0,02 0,05 сл 5 лл 0010 «-0005 0,01 0,02
ММ 6,2 з 12,5 2100 -- нн 0,1 б 0,05 0,78 -1 (е)о) 0,01 «-0,005 0,02 0,05 пп 0,05 0,05 01 02 (65) ВР 100 25 5О 2100 о сс 0,78 01 0,2 0,78 то0100 50 100 2100
УУ 50 2100 2100 ?100
ФФ 02 0,39 0,78 12,5 хх 02 0,01 0,02 0,78
Ф) цц 4 2 2 16 ко че 0,015 «-0,004 0,03 0,03 шш 0,015 «-0,004 0,03 0,03 во шщ 32 1 16 2128
ЩЩА 0,25 0,125 0,25 0,5
Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції цього винаходу містять терапевтичне ефективну кількість сполуки цього винаходу, приготовленої разом з одним чи кількома фармацевтичне прийнятними носіями. У цьому тексті термін 65 "фармацевтичне прийнятний носій" означає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач, речовина для інкапсуляції або допоміжна композиція будь-якого типу. Деякими прикладами речовин, які можуть служити фармацевтичне прийнятними носіями, є цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як зерновий крохмаль та картопляний крохмаль; целюлоза та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетатцелюлоза; порошкоподібний трагакант; мальт;
Желатин; тальк; наповнювачі, такі як какао-масло і парафін для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, олія насіння бавовни; соняшникова олія; кунжутова олія; маслинна олія; кукурудзяна олія та олія сої; гліколі, такі як пропіленгліколь; естери, такі як етилолеат та етиллаурат; агар, буферні агенти, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; алгінова кислота; вода без пірогену; ізотонічний соляний розчин; розчин
Рингера; етиловий спирт; крім того, фосфатні буферні розчини, як і інші нетоксичні сумісні змащувачі, такі як /о лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також забарвлюючі агенти, вивільнюючі агенти, агенти для створення покриття, підсолоджувальні агенти, агенти для створення приємного смаку та запаху, консерванти та антиоксиданти можуть також бути присутніми у композиції, на розсуд того, хто створює композицію.
Фармацевтичні композиції цього винаходу вводять в організм людини та інших тварин оральним, ректальним, парентеральним, внутрішньоцистернальним, внутрішньоматочним, внутрішньочеревним, поверхнево-місцевим 7/5 (тобто за допомогою порошків, мазі або краплини), букально або у вигляді вприскування через ротову або носову порожнини.
До рідких дозованих форм для орального введення належать фармацевтичне прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії сиропи та еліксири. Крім активних сполук, рідкі дозовані форми містять інертні розріджувачі, які зазвичай використовують у галузі, такі як, вода або інші розчинники, солюбілізуючі го агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олія (зокрема, олія бавовни, земляних горіхів, кукурудзи, олія з зародків, маслинова, касторова, а також кунжутова олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленові гліколі та естери жирної кислоти або сорбіт, а також їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, композиції для орального введення можуть також включати допоміжні компоненти, сч ов такі як зволожувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджу вальні агенти, агенти для о створення приємного смаку, а також запаху.
Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні розчини та масляні суспензії приготовляють згідно з відомими в галузі способами, з використанням відповідних диспергуючих або зволожуючих агентів, а також суспендуючих агентів. Стерильною композицією для ін'єкцій може також бути стерильний розчин, суспензія або о зо емульсія у нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, такому як розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв та розчинників, які можуть використовуватися у о цьому винаході, є вода, розчин Рингера, 0.5.Р. та ізотонічного розчину хлориду натрію. Крім того, стерильні р. стабілізовані олії звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. З цією метою можуть застосовувати будь-яку м'яку стабілізовану олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для -- зв приготування композицій для ін'єкції використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. ю
Композиції для ін'єкції стерилізують, наприклад, шляхом фільтрування через фільтр, що затримує бактерії, або шляхом введення стерилізуючих агентів у вигляді стерильних твердих композицій, які перед використанням розчиняють або диспергують у стерильній воді або іншому стерильному придатному для ін'єкцій середовищі.
З метою продовження терміну дії препарату часто потрібно сповільнити поглинання препарату після «
Виконання підшкірної або внутрішньо м'язової ін'єкції. Цього можна досягти шляхом використання рідкої з с суспензії кристалічної або аморфної речовини зі слабкою розчинністю у воді. Швидкість поглинання препарату у . такому разі залежить від швидкості його розчинення, яка, у свою Чергу, може залежати від розмірів та форми а кристалів. Як варіант, уповільнення поглинання препарату, що його вводять парентеральним шляхом, досягається шляхом розчинення або перетворення препарату на суспензію у олійному носії. Придатні для ін'єкцій форми препаратів виготовляють шляхом запаювання серії мікрокапсул препарату у біорозщеплюваних с полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення кількості препарату та кількості полімеру і від природи конкретного застосованого полімеру швидкість вивільнення препарату можна - контролювати. До прикладів інших біорозщеплюваних полімерів належать полі(ортоестери) та полі(ангідриди). -І Придатні для ін'єкцій композиції уповільненої дії приготовляють також шляхом "уловлювання" препарату у 5ор Ліпосомах або мікроемульсіях, які є сумісними зі тканинами організму. о Композиції для ректального або вагінального введення представлені переважно супозиторіями, які о приготовляють шляхом змішування сполук цього винаходу з відповідними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як какао-масло, поліетиленгліколь або парафін для супозиторіїв, які є твердими при температурі оточуючого середовища, але стають рідкими при температурі тіла, і, таким чином, розплавляються дв У ректальній чи вагінальній порожнині та вивільнюють активну сполуку.
До твердих лікарських форм препарату для орального введення належать капсули, таблетки, драже, (Ф, порошки, а також гранули. У таких твердих формах дозування активну сполуку змішують з принаймні одним ка інертним, фармацевтичне прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцій фосфат та/"або а) наповнювачі або додаткові речовини, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт, а також во кремнієва кислота, б) зв'язувачі, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза, а також акація, в) зволожувальні агенти, такі як гліцерин, г) розщеплюючі агенти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, крохмаль з картоплі або тапіоки, алгінова кислота, деякі силікати, а також карбонат натрію, д) агенти для сповільнення розчинення, такі як парафін, е) прискорювачі поглинання, такі як четвертинні солі амонію, ж) зволожуючі агенти, такі як цетиловий спирт та моностеарат гліцерину, з) 65 абсорбенти, такі як каолінова та бентонітова глина, а також ї) змащувачі, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, а також їх суміші. У разі застосування капсул, таблеток та драже у формі дозування також використовують буферні агенти.
Тверді композиції аналогічного типу також застосовують як наповнювачі у м'яких та твердих заповнених желатином капсулах з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також Пполіетиленгліколей з високою молекулярною вагою і т.п.
Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок, а також гранул приготовляють у покритті та у оболонках, таких як покриття, розраховане для розчинення у кишечнику, та іншому покритті, добре відомому у галузі приготування фармацевтичних композицій. Вони, як варіант, містять агенти, що роблять покриття непрозорим, і їх виготовляють з композицій, які вивільнюють лише активний компонент(и), або в 7/0 оптимальному варіанті у певних частинах шлунково-кишкового тракту, як варіант, з продовженою у часі дією. До прикладів варіантів реалізації композицій, які можуть застосовувати для цього, належать полімерні речовини та парафіни.
Тверді композиції аналогічного типу також застосовують як наповнювачі у м'яких та твердих заповнених желатином капсулах з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також 7/5 Пполіетиленгліколей з високою молекулярною вагою і т.п.
Активні сполуки можуть також бути у мікроїнкапсульованій формі з одним чи кількома наповнювачами, описаними вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок, а також гранул приготовляють у покритті та у оболонках, таких як покриття, розраховане для розчинення у кишечнику, вивільнення контрольного покриття, і іншому покритті, добре відомому у галузі приготування фармацевтичних композицій. У таких твердих формах дозування активну сполуку змішують з принаймні одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також включати, за звичайних умов, додаткові речовини, інші, ніж інертні розріджувачі, наприклад, введені до складу таблетки змащувачі та інші додані до складу таблеток допоміжні агенти, такі як стеарат магнію та мікрокристалічна целюлоза. У разі застосування капсул, таблеток та драже у формі дозування також використовують буферні с ов агенти. Вони, як варіант, містять агенти, що роблять покриття непрозорим, і їх виготовляють з композицій, які вивільнюють лише активний компонент(и), або в оптимальному варіанті у певних частинах шлунково-кишкового і) тракту, як варіант, з продовженою у часі дією. До прикладів композицій, які можуть застосовувати для цього, належать полімерні речовини та парафіни.
До лікарських форм , для місцеве - поверхневого або трансдермального введення сполуки цього винаходу о зо належать мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, лікарські форми для інгаляції або пластирі. Активний компонент змішують в умовах стерильності з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими о потрібними консервантами або буферами, якщо у цьому виникає необхідність. Препарати для лікування очей, ї- краплини для закапування у вухо, стандартні дози для лікування очей також мають бути включені до об'єму цього винаходу. --
Мазі, пасти, креми та гелі містять, на додачу до активної сполуки цього винаходу, наповнювачі, такі як ю тваринні та рослинні жири, олії, віск, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, сполуки кремнію, бентоніти, кремнієва кислота, тальк та оксид цинку або їх суміші.
Порошки та аерозолі можуть містити, на додачу до сполук цього винаходу, наповнювачі, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та поліамідний порошок або суміші цих речовин. «
Аерозолі можуть додатково містити побутові пропеланти (леткі речовини), такі як хлорфторвуглеводні. з с Трансдермальні пластирі мають додаткову перевагу у тому розумінні, що дозволяють здійснювати контрольоване введення сполуки до організму. Такі лікарські форми можна приготовляти шляхом розчинення ;» або диспергування сполуки у нормальному середовище. Підсилювачі поглинання також використовують для збільшення проникнення сполуки крізь шкіру. Швидкість проникнення контролюють або шляхом встановлення Контрольної мембрани, або шляхом диспергування сполуки у полімерному каркасі або гелі. с Згідно зі способами лікування цього винаходу від бактеріальних заражень лікують або їх виникненню запобігають - в організмі таких пацієнтів, як людина або нижчий ссавець - шляхом введення пацієнтові - терапевтичне ефективної кількість сполуки цього винаходу, у таких кількостях і протягом такого часу, який є -І необхідним для досягнення потрібного результату. Під "терапевтично ефективною кількістю" сполуки цього 5ор Винаходу слід розуміти необхідну та достатню кількість сполуки для лікування бактеріальних заражень, при о обгрунтованому співвідношенні користь/ризик, прийнятному для будь-якого способу медичного лікування. Проте о слід розуміти, що сумарну дозу введення на добу сполук та композицій цього винаходу має визначати на свій розсуд лікар-куратор. Конкретний рівень терапевтично ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта залежить від багатьох різних факторів, включаючи характер та тяжкість захворювання; активності конкретної ов застосовуваної сполуки; конкретної застосовуваної композиції; віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі та режиму харчування пацієнта; часу введення, шляху введення, швидкості виділення конкретної
Ф) застосовуваної сполуки; тривалості лікування; ліків, застосовуваних у комбінації з препаратом цього винаходу ка або тих ліків, що випадково вживалися паралельно з конкретною застосовуваною сполукою; а також від інших факторів, добре відомих у галузі. 60 Сумарна доза сполук цього винаходу на добу, що ЇЇ вводять людині або іншому ссавцеві у єдиній чи у окремих дозах може становити, наприклад, від 0,01 до 5Омг/кг ваги тіла або більше, зазвичай від 0,1 до 25мг/кг ваги тіла. Єдина доза може містити таку кількість композиції або кратних цій кількості частин, щоб вона могла дорівнювати сумарній дозі на добу. Зазвичай схеми лікування згідно з цим винаходом передбачають введення в організм хворого від близько 1Омг до близько 2000мг сполуки(сполук) цього винаходу на добу в 65 єдиній або кількох дозах.
Скорочення
Скорочення, які використано у описах схеми та наведених нижче Прикладах, є такими: АІВМ означає азобісізобутиронітрил; ВизЗпН означає трибутилтингідрид; СО! означає карбонілдіїмідазол; ОВО означає 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундек-7-ен; ЮОЕАЮО означає діетилазодикарбоксилат; ЮОМФ означає диметилформамід;
ОМ5О означає диметилсульфоксид; ОРРА означає дифенілфосфорилазид; ЕБМ означає тріетиламін; ЕЮАс означає етилацетат; ЕБО означає діетиловий ефір; ЕЮН означає етанол; НОАс означає оцтову кислоту; МЕОН означає метанол: Мам(ТМ5)» означає біс(триметилсиліл)амід натрію; МММО означає М-метилморфолін М-оксид;
ТЕА означає тріетиламін; ТНЕ означає тетрагідрофуран; і ТРР означає трифенілфосфін.
Синтетичні способи 70 Сполуки та способи цього винаходу можна краще зрозуміти у зв'язку з наведеними нижче синтетичними схемами І-МІ (їх слід шукати у тексті одразу після опису схем), які ілюструють способи, за допомогою яких приготовляють сполуки цього винаходу. Сполуки цього винаходу приготовляють стандартними способами, описаними нижче. Групи А, В, О, Е, МУ, Х, МУ, 7, Ка, Р, в: та КЗ є такими, як описано вище, за винятком спеціально зазначених випадків.
Приготування сполук цього винаходу Формули МІ з еритроміцину А відображено на Схемах Іа та 1б.
Приготування захищеного еритроміцину А описано у таких патентах США, як ОБ 4,990,602; 5 4,331,803, 05 4,680,368, а також 05 4,670,549, посилання на які наведено у цьому тексті.
Також наведено посилання на Європейську патентну заявку ЕР 260,38. У загальному випадку с-9-карбонільна група сполуки 1 захищена як оксим, (М являє собою -М-О-В З або «М-О-С(В8329)-0-83-, де ВЗ описано вище і КЗ та Б? незалежно вибирають з групи, до якої належать (а) водень, (б) незаміщений сС.-С.»,-алкіл, (в) С4і-Сі1»-алкіл, заміщений арилом, а також (г) С4-С»-алкіл, заміщений арилом, або ВЗ та ВО, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднуються, утворюють С3-С15-циклоалкільне кільце. Найкращою карбоніл-захисною групою М є О-(1-ізопропоксициклогексил) оксим.
Групи 2"- та 4"-гідрокси з 2 захищені шляхом реакції з відповідним с гідрокси-захисним реагентом, таким як ті, що їх описали Т.МУ. Сгеепе та Р.С.М. МУшів у роботі Ргоїесіме (3
Сгоцурз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е вид., дойпп УМПеу 5 оп, Іпс., 1991, на яку у цьому тексті наведено посилання.
До гідрокси-захисних груп належать, наприклад, оцтовий ангідрид, бензойний ангідрид, бензилхлороформат, гексаметилдисилазан або тріалкілсилілхлорид у апротонному розчиннику. Прикладами апротонних розчинників є дихлорметан, хлороформ, ДМФ, тетрагідрофуран (ТНЕ), М-метил піролідинон, диметилсульфоксид, о діетилсульфоксид, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, гексаметилфосфорний тріамід, їх суміш або се суміш одного з цих розчинників з ефіром, тетрагідрофураном, 1,2-диметоксіетаном, ацетонітрилом, етилацетатом, ацетоном і т.п. Апротонні розчинники не справляють шкідливого впливу на реакцію і у - оптимальному варіанті являють собою дихлорметан, хлороформ, ДМФ, тетрагідрофуран (ТНРЕ), «-
М-метилпіролідинон або їх суміш. Захист груп 2- та 4"-гідрокси з 2 виконують послідовно або одночасно з
Зо одержанням сполуки 3, де КР являє собою гідрокси-захисну групу. Оптимальною захисною групою КР є о триметилсиліл.
Групу б-гідрокси сполуки З після цього алкілували шляхом реакції з алкілуючим агентом у присутності основи з одержанням сполуки 4. До алкілуючих агентів належать алкілхлориди, броміди, йодиди або « алкілсульфонати. Конкретними прикладами алкілуючих агентів є аліл бромід, пропаргіл бромід, бензил бромід, - 70 2-фторетил бромід, 4-нітробензил бромід, 4-хлорбензил бромід, 4-метокси бензил бромід, о-бром-р-толунітрил, с цинаміл бромід, метил 4-бромкротонат, кротил бромід, 1-бром-2-пентен, З-бром-1-пропеніл фенілсульфон, ; з» З-бром-1-триметилсиліл-1-пропін, З-бром-2-октин, 1-бром-2-бутин, 2-піколілхлорид, З-піколілхлорид, 4-піколілхлорид, 4-бромметилхінолін, бромацетонітрил, епіхлоргідрин, бромфторметан, бромнітрометан, метилбромацетат, метоксиметилхлорид, бромацетамід, 2-бромацетофенон, 1-бром-2-бутанон, бромхлорметан, 75 бромметилфенілсульфон, 1,3-дибром-1-пропен і т.п. Прикладами алкілсульфонатів є: аліл О-тозилат, і-й З-фенілпропіл-О-трифторметансульфонат, п-бутил -О-метансульфонат і т.п. Прикладами застосовуваних - розчинників є апротонні розчинники, такі як диметилсульфоксид, діетилсульфоксид, М,М-диметилформамід,
М,М-диметилацетамід, М-метил-2-піролідон, гексаметилфосфорний тріамід, їх суміш або суміш одного з тих ї розчинників з ефіром, тетрагідрофураном, 1,2-диметоксіетаном, ацетонітрилом, етилацетатом, ацетоном і т.п. (9) 20 Прикладами застосовуваних основ є гідроксид калію, гідроксид цезію, гідроксид тетраалкіламонію, гідрид натрію, гідрид калію, ізопропоксид калію, калію трет-бутоксид, калію ізобутоксид і т.п. с 1. Депротектування 2"- та 4"-гідроксильних груп після цього виконують згідно з описаними у спеціальній літературі способами, наприклад, у Т.МУ. Сгеепе та Р.С.М. МуУців у Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е вид., Уопп ММПеу 5 оп, Іпс., 1991, посилання на яку наведено у цьому тексті. Умови, в яких проводили 59 депротектування 2'"- та 4"-гідроксильних груп, зазвичай призводили до перетворення Х на -М-ОН. (Наприклад,
ГФ) використання оцтової кислоти у ацетонітрилі та воді призводило до депротектування 2'- та 4"-гідроксильних т груп і перетворення Х з -М-О-2 З-або -М-О-С(В83(89)-0-83-, де К3-, КЗ та КУ є такими, як описано вище, на
ЯМ-ОН). В інших випадках конверсію проводять як окрему стадію. во Реакцію деоксимування проводять згідно зі способами, описаними у спеціальній літературі, наприклад, у
Сгеепе (ор. сії) та ін. Прикладами деоксимуючого агента є неорганічні сполуки оксидів сірки, такі як гідросульфіт натрію, піросульфат натрію, тіосульфат натрію, сульфат натрію, сульфіт натрію, гідросульфіт натрію, метабісульфіт натрію, дитіонат натрію, тіосульфат калію, метабісульфіт калію і т.п. Прикладами застосовуваних розчинників є протонні розчинники, такі як вода, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, б триметилсиланол або суміш одного чи декількох зазначених розчинників і т.п. Реакцію деоксимування краще виконувати у присутності органічної кислоти, такої як мурашина кислота, оцтова кислота та трифтороцтова кислота. Кількість застосовуваної кислоти складає від близько 1 до близько 10 еквівалентів застосовуваної кількості сполуки 5. У оптимальному варіанті деоксимування виконують з використанням органічної кислоти, такої як мурашина кислота, у етанолі та воді з одержанням потрібного продукту 6.
Перетворення 6-6-заміщеної похідної еритроміцину на б-заміщений кетолід описано у схемі 16. Кладинозну складову макроліду 6 видаляють або за допомогою гідролізу з використанням слабкого водного розчину кислоти, або за допомогою ферментного гідролізу з одержанням 7. До типових кислот належать розбавлена хлористоводнева (соляна) кислота, сірчана кислота, хлорна кислота, хлороцтова кислота, дихлороцтова кислота або трифтороцтова кислота. До відповідних розчинників для реакції належать метанол, етанол, ізопропанол, 70 бутанол і т.п. Час проведення реакції зазвичай становить від 0,5 до 24 годин. Температура реакції в оптимальному варіанті становить від -10 до 357С. Група 2-гідрокси 7 є захищеною з використанням відповідного гідрокси-захисного реагента, такого як оцтовий ангідрид, бензоїл ангідрид, бензилхлороформат або тріалкілсиліл хлорид у апротонному розчиннику, описаному вище, у оптимальному варіанті у дихлорметані, хлороформі, ДМФ (ОМРЕ), тетрагідрофурані (ТНЕ), М-метилпіролідиноні або їх суміші. Найкращою захисною 7/5 Групою Кр є бензоат. Можна поміняти місцями стадії видалення кладинози і захисту груп гідрокси без впливу на результат.
Групу З-гідрокси з 8 окиснюють до утворення кетону 9 з використанням модифікованої процедури окиснення (Змет охідайоп ргоседиге). Прийнятними агентами окиснення є М-хлорсукцинімід-диметилсульфід або карбодіїімід-диметилсульфоксид. У типовому Прикладі, 8 додають у заздалегідь приготовлену комплексну 2о сполуку М-хлорсукциніміду та дим етил сульфіду у хлорованому розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі від - 10 до 25"С. Після перемішування протягом 0,5 - 4 годин додають третинний амін, такий як тріетиламін або основа Хюніга (Нипід'з Ббазе), з одержанням відповідного кетону. 2'-гідрокси-захисну групу з 9 після цього видаляють стандартними способами, з одержанням потрібного кетоліду МІ. Якщо К Р являє собою естер, такий як ацетат або бензоат, сполуки депротектують шляхом обробки метанолом або етанолом. Якщо КР с 25 являє собою тріалкілсилільну групу, сполуки депротектують шляхом обробки фторидом у ТНЕ або ацетонітрилі.
Оксимну похідну після цього приготовляють шляхом реакції сполуки МІЇЇ, де Х являє собою 0, з і9) гідроксиламін гідрохлоридом у присутності основи, або гідроксиламіном у присутності кислоти, як описано у
Пат. США Мо5,274,0853 утворенням сполук, де В! являє собою Н. Реакція із заміщеним гідроксиламін В Ше призводить до утворення сполук, в яких К 1 є іншим, ніж Н. Як варіант сполуки, де В є іншим, ніж Н, | «в) 30 приготовляють шляхом створення спочатку незаміщеного оксиму, описаного вище, який далі піддають реакції з со
ВХ, де Х' являє собою відповідну віддеплювань групу, наприклад, галоген.
Приготування сполук цього винаходу Формули (ІХ), де | являє собою СО і Т являє собою -МН- або - -М(МУ-89)- відображено на Схемах їв та 4. Згідно зі схемою їв 6-О-заміщену сполуку б перше захищають че відповідною гідрокси-захисною групою з одержанням сполуки бА, за допомогою процедур, згаданих вище.
Зо Сполуку б6А після цього обробляють гексаметилдисилазидом натрію та карбонілдііммідазолом з одержанням о сполуки 6В. Зокрема, обробка сполуки 6В водним розчином аміаку призводить до утворення циклічного карбамату 6В, де КУ являє собою Н. Аналогічним чином реакція сполуки 6В зі сполукою зміно Формули
Н2М-МУ-Ба призводить до утворення циклічного карбамату, в якому ВЕ? являє собою -М/-Ка. «
Інші або додаткові процедури використовують для приготування сполуки Формули (ІХ), де Ї являє собою СО і ш-в с Т являє собою -М(М/-В 9)-. Наприклад, обробка сполуки 6В, де БУ? являє собою Н, алкілуючим агентом ц формули Ра галоген, де КУ є таким, як описано вище, дає сполуки 6В, в яких Б У являє собою М/-В 9, М "» відсутній і РУ є таким, як описано вище.
Реакція сполуки 6В з гідразином формули Ном-мНн-В9 призводить до утворення циклічного карбамату і дає сполуку 68, де В? являє собою Му-К У, Му являє собою-МН- і Б 9 є такими, як описано вище. Якщо незаміщений о гідразин являє собою реагент, остаточним продуктом є сполука 6В, де В У являє собою -М(М/-В. 93-, де (М/-К9) - являє собою (МН»5). - Обробка сполуки 6В, де КУ являє собою -М(МУ-В 9)-, де (М/-К9) являє собою (МН 5), з алкілуючим агентом 20 формули РЯ-галоген, де ВУ є таким, як описано вище, дає сполуку 6В, де К? являє собою Му-Б4, Му являє собою о -МН- і ВУ є таким, як описано вище. 2 Обробка сполуки 6В алкілуючим агентом, що його вибирають з групи, до якої належать КУ-С(СО)- галоген або (29-с(С0)-0)2) дає сполуку 68, де Б? являє собою МУ, тобто -МН-СО-, і ВЗ є таким, як описано вище.
Обробка сполуки 6В, де ВЕ? являє собою -М(МУ-В 9)-, де (МУ-К9) являє собою (МН»), альдегідом К9-СНО, де КЗ 29 є таким, як описано вище, дає сполуку 6В, де М/ являє собою -МАСН- і РУ є таким, як описано вище.
ГФ) Обробка сполуки формули (ІХ), де Ї являє собою СО і Т являє собою -М(МУ/-В. 9)-, де (М/-КУ) являє собою з (МН.), алкілуючим агентом формули ВУ галоген, де КУ є таким, як описано вище, дає сполуку формули (ІХ), де
Ї являє собою СО, Т являє собою -М(М-К 9). М відсутній і ВУ є таким, як описано вище. 60 Реакція сполуки 6В зі сполукою гідроксиламіном формули Н»2М-О-КУ призводить до утворення циклічного карбамату, в якому БЕ? являє собою -О-КУ,
Видалення кладинозної складової шляхом гідролізу з використанням кислоти, як описано вище, дає сполуки 60, де 7 являє собою Н. Сполуку 6О після цього окиснюють до бЕ за допомогою модифікованої процедури окиснення (Зугегп охідайоп ргоседиге), описаної для Схеми 16 вище у тексті щодо перетворення сполуки 8 на 65 кетон 9.
Депротектування групи 2'-гідрокси, описаної вище, призводить до створення потрібного кетоліду ІХ.
Згідно з альтернативною процедурою, показаною у схемі 1г, сполуку 2А, яка являє собою сполуку 9-оксимМ еритроміцину А, піддають кислотному гідролізу розрідженою неорганічною або органічною сіллю, як описано вище, з видаленням кладинозної складової і одержанням сполуки 7А. Оксим 7А після цього перетворюють на захищений оксим 7Б, де М являє собою «М-О-К 7 (показано) або «М-О-С(В5(29)-О-В, де В", 2? та БЕ є такими, як описано вище, шляхом реакції з відповідно заміщеним оксим-захисним реагентом. 3- та 2-гідрокси групи 7Б захищають після цього, як описано вище, у оптимальному варіанті триметилсилільною захисною групою, з одержанням сполуки 7В. Сполуку 7В після цього алкілували, як описано вище для Схеми Іа, з одержанням сполуки 7Г, а сполуку 7Г спочатку деоксимували, як описано вище для Схеми та, після чого деоксимований 70 продукт перетворюють на сполуку 7Д за допомогою процедури, описаної для приготування сполуки 6В зі сполуки бА у схемі 1в. Сполуку 7Д після цього депротектують та окиснюють до похідної З-кетоліду Формули ЕХ, де Х являє собою О, | являє собою СО і Т являє собою -МН- або -М(МУ-К у. за допомогою процедури, описаної вище. о Н но кме Схема 1а Н но мме о мое ЧИ - т РУ р о о, но в й ноу) в Б ок (о) но чи ду
І ФУ . т о сх. І йо о 0 7о-н о з ке з о-н
ОМе "ОМме 1 Рі
Й с мА в німе» :
Н ММ, та, чи яю, Де о
НО, о т «о т їй в, нив но, . о но, Те, хи ---- У о, о. й 5 о (ав) о зи й зом о Я т» ОВ? Гео) 4 ОМе з ч- «- оно- Е
Н - Н н ММ. ма а КО вм» о пи ще ю у Дошеня но,» ГУ Ше но вк т 5 зи о! но тону но, о о. що « о . 406 о сх о ой пн 8 с 7оме оМе 5 6 . и? 1 - -і (95) (42) іме) 60 б5 о. А ов оно Ммег Схема 16 0. 2 я Но йМме і | Ц р Кк о, т «о о,
НО, р. 6 НО, 2 б ном, І "о но, то я" я" он
Го Ше о.
Ге) 7 ч"о-н о 6 "оме 1 й
Н Га т чи ни ще 0. А в А вМе о о || 6 ноу х | п дО
У Ся (5 . 6 о НО, сла ще но о ій о й Ка он 9 о о
Ге) з ВЕ ш ов' х
Н : ММе, о. Аа ММез мк. а 2 5 НО, п Що Мол. , ,. п. ; пе, Б» но, Я но, 6 -- -. се но, Ше) но, (в) сч я ко (в) с АК 9 о) о 9 мшх-мов!
УШ. хо «Х-
Н Схема 1в Н т н ММ. Н С. о я ї ез о ї я Ії ММе» о о 0 о Ой, зву, Ко ла. Ж Я нив нов ще чад но сво со
КО - 565 :- -- Ка ох, о, у о. Я 5, не о Со. о Ст ч 6 ОМе А "оме | Іс) о Н в ве ММе; о о,
Бех х -
Мт в . шк й : ВР мм ще о ч . о : я і ег Іде: І
В о, о, і а ю Ов яке т, Б о. Я
Оспюрію,, в 0-- -в ши Й с Ше о о 2 то-ве й вв "Оме 54 :» ,
Ше 60, 7 є.4"-ацетил-кладинозою во, ен : во Або МмМе» ра шк ве 9 ! 5 х я дек
Опеко Ми 4 в як - ь о о б. А в Мо нм; пет ве о, с 50 У со ж о о. Ше Оп М яв а (в) " о о 9 7 х 5 о о о й
ІХ, 1. є СО, Т є -МН- або МЩ(МА)- бо б5 -АВ-
Е Схема 1г і пра ши м А нон но те. 5 но, пн, КУ но, " о но, т" о о, 0. ов' о. Щ о. о С, о 2А, 7оМе ІА,
Улеєемон У еМмоН
ВІН
- -
Н 1 т
М Н н Й ММ» м І н я ММе»
Я Ка ще сення (е) Ой, но, и Б но а, х но, що о но й часу о ов що : о б АЙ
Ге) т. о Ів.
У є -ОВІ, У є МОВІ,
ВА є сідрокси- Вісн захисна група" т т Н : е; їв В ММе, п по
М. ! | ве о 0, - кеднся зм В : но, х ее а но, т о . Ше о -7 ; ов:
ОВ: о о с б о ш, ТЕ о
Ує МОВІ,
ВА є гідрокси- захисна група н
ІХ. Хе 0, ке Набори о
Приготування сполук цього винаходу Формули (ІХ), де | являє собою СО і Т являє собою О і сполуки с
Формули МІ відображено у Схемі 2. У Схемі 2 приготування слідує за процедурою, описаною Вакег еї аї., 9. Ога.
Спет., 1988, 53, 2340, посилання на яку наведено у цьому тексті. Зокрема, похідну 2'--захищеного кетоліду 9, в. що її приготовляли так, як описано у Схемі 1 вище у тексті, перетворюють на циклічний карбонат 10 шляхом - реакції з карбонілдіімідазолом тагексаметилдисилазидом натрію. Депротектування, описане вище, дає сполуку
Зо |Х, де | являє собою СО і Т являє собою 0. Щео,
Сполуки Формули МІ приготовляють з 9 шляхом реакції згідридом натрію або літію та фосгеном, дифосгеном або трифосгеном у безводних умовах, після чого розводять у водному розчині (шляхом каталізованого основою декарбоксилювання). Як варіант 9У перетворюють на відповідний мезилат (метилсульфонат) шляхом реакції з « метансульфоновим ангідридом у піридині. Мезилат (метилсульфонат) після цього перетворюють на 11 шляхом - обробки аміновою основою, такою як ОВ або диметиламінопіридин у ацетоні або ацетонітрилі. Захиснугрупу 2" с видаляють, як описано вище, з одержанням сполуки МІ. "» Сполуки Формули МІ приготовляють також з 10 шляхом обробки аміновою основою, такою як " 1,8-діазобіцикло|5,5,Ф0ундек-7-ен (ОВ) або 4-диметиламінопіридин (ОМАР) у розчиннику, такому як бензен або ацетонітрил, або шляхом реакції згідридом натрію або літію у тетрагідрофурані або М,М-диметилформаміді (ДМФ) з одержанням 11, яку після цього депротектують, як описано вище, з одержанням потрібної сполуки. о Сполуки Формули МІЇ приготовляють, як описано у Схемах За та Зб. Згідно зі Схемою За кетолід 11, що його - приготовляють як у Схемі 2, перетворюють на 12 шляхом реакції з карбонілдіїімідазолом тагідридною основою лужного металу, такою якгідрид натрію гідрид літію абогідрид калію у відповідному апротонному розчиннику при
Ш- температурі від близько 0"С до температури оточуючого середовища. Сполуку 12 також приготовляють шляхом 2) 20 реакції діолу 9, або циклічного карбонату 10, що його приготовляють як описано у схемі 2 вище у тексті, з карбонілдіїмідазолом ігідридом натрію або літію в аналогічних умовах. Сполуку 12 після цього піддають реакції с з діаміном 13, що має замісники А, В, О та Е, описані вище, у відповідному розчиннику, такому як водний розчин ацетонітрилу, ДМФ або водний розчин ДМФ, з одержанням біциклічної сполуки 14. Сполуку 14 далі циклізують шляхом обробки розбавленою кислотою, такою як оцтова кислота або НОСІЇ, у відповідному 59 органічному розчиннику, такому як етанол або пропанол, і депротектують, як описано вище, з одержанням
ГФ) трициклічного кетоліду МІ. Як варіант 2'-захиснугрупу біциклічного кетоліду 14 можуть видаляти перед циклізуванням, з використанням способів, описаними у Схемі 1. Сполуку Формули ІМ або МІ! відновляють до де сполуки Формули ІМ-А шляхом обробки відновлюючим агентом, а саме воднем, у присутності паладію як каталізатора, алкілборгідриду тагідриду літію алюмінію у відповідному органічному розчиннику. 6о На Схемі 3б показано альтернативний спосіб приготування сполук Формули МІІ. Вихідний (початковий) матеріал 12 піддають реакції з бета-аміноспиртом 15 (У-ОН) у відповідному розчиннику, такому як водний розчин ацетонітрилу, ДМФ або водний розчин ДМФ при температурі 0 - 707С з одержанням 16, яку перетворюють на азид шляхом проведення реакції Міцунобу (Міїзиповри) з використанням трифенілфосфіну та дифенілфосфорилазиду і ОЕАО у тетрагідрофурані. Як варіант,групугідрокси у 16 активують шляхом обробки бо сульфонілхлоридом, алкілом або арилсульфоновим ангідридом або трифторметансульфоновим ангідридом у апротонному розчиннику. Активованугрупугідрокси після цього перетворюють на відповідний азид шляхом реакції з азидом літію або натрію азид у апротонному розчиннику. 2'--захиснугрупу після цього видаляють, як описано вище, і азид відновлюють до аміну 17. Придатними відновлюючими реагентами є трифенілфосфін-вода,
Водень із каталізатором, боргідрид натрію абогідрид діалкілалюмінію у підхожому для таких реакцій розчиннику, який є добре відомим угалузі. Сполуку 17 далі циклізують, як описано у схемі За вище у тексті.
Сполуки Формули ІХ, де І являє собою СО і Т являє собою МН або М-М/-В 9, приготовляють як показано у
Схемі 4. Приготування слідує за процедурою, описаною у публікації ВаКег еї аї., У. Огу. Спет., 1988, 53, 2340, посилання на яку наведено у цьому тексті. Зокрема, обробка сполуки 12, що його приготовляють як 70 описано у Схемі З вище у тексті, водним розчином аміаку призводить до утворення циклічного карбамату 18, де
В? являє собою Н. Аналогічним чином реакція сполуки 12 зі сполукою аміно формули Н 2М-Му/-В призводить до утворення циклічного карбамату, в якому В? являє собою -МУ/-К 9,
Депротектуваннягрупи 2'-гідрокси, що його описано вище, призводить до створення потрібного кетоліду ІХ.
Зокрема, обробка сполуки 6В водним розчином аміаку призводить до утворення циклічного карбамату 68, де КК? 75 являє собою Н. Аналогічним чином реакція сполуки 6В зі сполукою аміно Формули Н 2М-М/-ВУ призводить до утворення циклічного карбамату, в якому В? являє собою -МУ/-К 9, о Н в т ММе; Схема 2 т 50 о.
НО, Вл а ко Н в Ве ММег 20.» й а в ій о Ша д-с о и -о о 7 о
З о. у с 7 о о Я во Во мМе і о
Ка ль, я Е : | «в) зо но, сну ето о : в ММме» че Й бно, со о о, т о. оту г, ї- о 1 що о и І «- | о кьесот-о ІС о) о Н ? ю ММег « но 7 св ча о - - с в 2» бом 1 - -І (95) (42) іме) 60 б5 -БО0-
о Н в ве МмМме, Схема За о Н я де ММе» о Ой, о, нас. ве ма нас. да 7 а КУ але но, о у го ж й Й о ше о о о о (в) і 1: о види
А З
ВМ о Мн Н вам о А я ЩО дМез о,
А о,
ВИС НС дк
Ме б, - чі о І Оз о
Ен Н ММе; сЙ
М он 2 В о
А хх 1 о. ще в з "г. т
Мак. в о ок Й о 44 в 1 о
Бе о Я я
М вай І оон ММе; но З но,
ВУХ Нося, да й ме. в чо шк сч
Ге Ж ге) о
В. вве Н о Н в пе МмМе; Схема Зб (ав) о, оо з по 6 - р Ж то со 00 : о в. о о вай! дн 15
Го, Кай й в'я «-- ох Н Щео, 3о єн Х оди й Лормег
А що Ме) Ой
ВИМ Наст ;
Ме 6 чо о о є « о о - с Й й о у-ОН-я х- М и - 2: Депротект. 3 ХМ ум, о т
Ен, Н г ММез т р-к о Мн Н с А Хе бно, М о оди в ре
ВУХ Наст, 5» І А о Но,
Ма. 6 Мо НаСь. Би Ії за що 4
Ге, в ой ЧИ с
КЗ о КК -І о. и гі о о о 50 о
Мі (в) ий бо б5 о Н а я вм» Схема 4 ств го Ол
Кк носу в шо у б о .
К-
Ге) п налу 70 ся т ом»
Ц о, ввів 2 оку - о и о | о в
Ве - Ногмк о ї і щ ММе но» в ес, а Й - о є Д о сч » о Іх:ї- СОТ МА о
Потрібну 6-О-заміщену сполуку приготовляють безпосередньо так, як описано вище, або одержують з хімічної модифікації первісно приготовленої 6-О-заміщеної сполуки. Типові приклади подальших розробок у справі застосування положення б показано у схемі 5. Наприклад, зі сполуки 20, де К являє собою (ав) 8-0-СНЬСНАСН» і М' представляє систему макролідних кілець, можна одержати додаткові похідні. Подвійний зв'язок алільної сполуки можна (а) каталітично відновлювати з одержанням сполуки 6-О-пропілу 21; (б) о обробляти тетроксидом осмію з одержанням 2,3-дигідроксипропілу 31, який у свою чергу функціоналізують, - наприклад, шляхом естерифікації (перетворення на складний ефір) алкілуючим агентом, таким як ацилгалогенід або ацилангідрид, на кожному з атомів кисню, з одержанням 32; (в) окиснювати т-хлорпероксибензойною -- кислотою у апротонному розчиннику з одержанням епоксиметилу 29, який можна розімкнути нуклеофільними ІС) сполуками, наприклад, амінами або М-вміснимигетероарильними сполуками, з одержанням сполук з М-вмісними боковими ланцюгами 30; (г) окиснювати у УУасКег-умовах як описано Непгу у монографії "РаїІадіит Саїйаіулеа
Охіданйоп ої Нуайгосагропв", Кеїде! Рибіїзпіпд Со., Дордрехт,голландія (1980), з одержанням сполуки « 6-0-СНо-С(0)-СН» 28; і (д) озонувати з одержанням альдегіду 21, який у свою чергу можна (1) перетворювати на оксими 22 та 24 шляхом реакції з Н мов або НЬОМОН, відповідно, або (2) амінувати з відновленням, - с наприклад, відповідним аміном у присутності відновлюючого агента боргідриду або шляхом створення іміну та ч подальшого каталітичного відновлення, з одержанням аміну 23. Реакція оксиму 24 з діізопропілкарбодіїмідом в » апротонному розчиннику у присутності СиСІ дає нітрил 25. Реакція 20 з арилгалогенідом в НесКк-умовах (РІЇ) або РЯ(О), фосфін і амін або неорганічна основа, див. Огдапіс Кеасіпз, 1982, 27, 345-390) дає 26.
Відновлення подвійного зв'язку в 26, наприклад, з використанням Н» та паладію на вугіллі дає сполуку 33. 1 Схема 6 відображає альтернативні процедури приготування сполук Формули Хі, де Ї являє собою СО, Т - являє собою -МН- або -М(МУ-В 9)- і Б являє собою заміщений алкеніл. 6-О-алільну сполуку еритроміцину 33 перетворюють на сполуки Формули ХІ, де Ї являє собою СО, Т являє собою -МН- або М(МУ-В 9)- і В являє собою
Ше аліл, шляхом видалення кладинози і окисненнягрупи З-гідрокси, як описано для більш ранніх схем. Подальша (95) 20 реакція сполуки Формули ХІ, де І являє собою СО, Т являє собою -МН- або -М(МУ-В 9)- і В являє собою аліл, о зі сполукою формули К""-галоген, де КК" являє собою оарил, заміщений арилугетероарил або заміщенийгетероарил, в НесК-умовах із (РІЇ) або РЯ(О), фосфіном і аміном або неорганічною основою (див.
Огдапіс Кеасііопв, 1982, 27, 345 - 390) дає потрібний продукт Формули ХІ, де І являє собою СО, Т являє собою
М(ВЗ) ї ВЕ являє собою заміщений алкеніл.
Як варіант, сполуку 33 перетворюють на сполуку 6-О-(заміщений алкеніл) Формули 34, шляхом реакції з (Ф) арилгалогенідом, заміщеним арилгалогенідом,гетероарилгалогенідом або заміщеним/гетероарилгалогенідом в
ГІ Неск-умовах з Рак) або Ра(со), фосфіном і аміном або неорганічною основою, вже описаними вище. Сполуку 34 після цього перетворюють на потрібний продукт Формули Хі, де Ї являє собою СО, Т являє собою -МН- або во -М(МУ-89)3-, а В являє собою заміщений алкеніл, шляхом видалення кладинози та окиснення (оксидаційгрупи
З-гідрокси, як описано у більш ранніх схемах. б5 уд Схема 5
М-о он я мб | ри онов но Кк у
М- о м-о он 2 зі 70 х. сно й у
М- о М-о -6- м-о сну п ра щ зв ві м-о р Ди ря ЯА-ї м-о з м--о м-о0 в 2 ред м-о Ко ульнани 7 - - 65 2 ( СЕМ
М-9 /7 мняє м-о сі /т ш 5 м-9 г о
Схема 6 - | - в А ве нМе о Н ЯР мо щу вв, о, "г. т ЯМ а "г | «в) оп Я шини р 0 чо ко чо у со 5 ог 5 о ча о шо - 33 ХІ.В із ап 6, Віз ап.
Дік о"-асмуї-сіаіпохе І в)
ВЕН от у-КЇ ве ях Й о у те ММе» о іх не ММе» « х М, А їй о М 2 х . доки Є, - зоб, но . » п о б
М Хі. В іх хобсшше ау!
АБ Аловреувсюдфілове с 6В, Е являє собою аліл. 7 являє собою 4"-аПетилкладинозу -
В являє собою Н або Му/-К З -І ХІ, К являє собою аліл 6В. К являє собою заміщений аліл. і 7 являє собою 4"-ацетил-кладиноза, о ХІ, К являє собою заміщений аліл.
Типові приклади додаткових подальших розробок щодо застосування положення б показано у схемі 7.
Потрібну 6-О-заміщену сполуку приготовляють шляхом хімічної модифікації початково приготовленої сполуки дв 8-О-пропаргіл. Наприклад, зі сполуки З5, де К являє собою 6-0О-СНь-С- СН і М' представляє систему макролідних кілець, можна одержати додаткові похідні. Потрійний зв'язок алкінової сполуки 35 обробляють арилгалогенідом, о заміщеним арилгалогенідом,гетероарилгалогенідом або заміщенимгетероарилгалогенідом у присутності ко Ра(трифенілфосфін)»Сі» і Си! у присутності органічного аміну, наприклад, тріетиламіну, з одержанням сполуки 36. Сполуку 35 також обробляють похідною борної кислоти НВ(ОК 7), де К7 являє собою Н або С 4-С.д-алкіл, 60 у апротонному розчиннику при температурі від 0"С до кімнатної температури з одержанням сполук 37, які після цього обробляють Ра(трифенілфосфіном) А та арилгалогенідом, заміщеним арилгалогенідом, гетероарилгалогенідом або заміщенимгетероарилгалогенідом в умовах реакції Сузукі (Зигикі геасіоп сопайіопв) з одержанням сполук 38. Сполуку 35 також обробляють М-галосукцинімідом у оцтовій кислоті з одержанням сполук 39. До того ж сполуку 35 обробляють заміщеним алкенілгалогенідом, наприклад 65 Аг-СНАСН-галогеном, де Аг являє собою арил, заміщений арил.гетероарил або заміщенийгетероарил, у присутності Ра(трифенілфосфін)»Сі» і Си! у присутності органічного аміну, наприклад, тріетиламіну, з одержанням відповідним чином заміщених сполук 41. Крім того, сполуку 36 вибірково відновлюють до відповідної цис-олефінової сполуки 40 каталітичноїгідрогенізації в етанолі в умовах атмосферного тиску у присутності 5Ув-ого Ра/Ва5о) та хіноліну (Као е! аї, У), Огуа. Спет., (1986), 51: 4158 - 4159).
Схема 8 відображає альтернативні процедури приготування сполук Формули Хі, де Ї являє собою СО, Т являє собою -МН- або -М(МУ-В 9)- і В являє собою заміщений алкініл. Сполуку еритроміцину 6-О-пропаргіл (42) перетворюють на сполуку Формули ХІ, де І являє собою СО, Т являє собою М(В 9) і В являє собою пропаргіл, шляхом видалення кладинози та окиснення (оксидації)групи З-гідрокси, як описано у більш ранніх схемах.
Подальша реакція сполуки Формули ХІ, де І являє собою СО, Т являє собою М(В 9) і В являє собою пропаргіл, 70 зі сполукою формули К"-галоген, де КК" являє собою оарил, заміщений арил,.етероарил або заміщенийгетероарил, у присутності Ра(трифенілфосфін)»Сі» і Си у присутності органічного аміну, наприклад, тріетиламіну, дає потрібний продукт Формули Хі, де | являє собою СО, Т являє собою -МН- або -М(МУ-В 9)3-, а В являє собою заміщений алкініл.
Сполуку 42 перетворюють на сполуку 6-О-(заміщений алкініл) Формули 43 шляхом реакції зі сполукою 79 формули БК'"-галоген, де Б" являє собою арил, заміщений арилуетероарил або заміщенийгетероарил, у присутності Ра(трифенілфосфін)»Сі» і Си! у присутності органічного аміну, наприклад, тріетиламіну, вже описаних вище. Сполуку 43 після цього перетворюють на потрібний продукт Формули ХІ, де Ї являє собою СО, Т являє собою -МН- або -М(М/-К 9). і К являє собою заміщений алкініл, шляхом видалення кладинози та окиснення (оксидації)групи З-гідрокси, як описано у більш ранніх схемах.
Схема 7
Аг -- А р м-о -я мо . 40 с 2 то дин о у- т дев м-о М-о0 37
Ше Щ І о зо м ротЖР--- 2ісдел -0 Гео) не ж Аг! ту ча
ШИ до што -- чж: м-о 35 Кв ЗЕ ю
Схема 8 : і : і
Н Ро ММез Н ВР 00 МмМе» и жо св то 5 оса брак Ше Шия н- с щі о ш- о (в) о. . п » о о й ХВ і: ргорагоу!
С. В іх ргорагеуї, т івнтсом-сіківою. . є Но. 1 " я я - що ще В о Н в ММе о. Н це ММе» -І я, го "С. т, 8 "г.
Ма, 2 6 с й о. М, р 6 с й
Фо ДИ ої о (42) й о о о
Ех Хі. В із зирашлед реорагеу!
С, В із вурійшей ргорагеуї, касет
ХІ, К являє собою пропаргіл
Ф) 42 ко 6В, К являє собою пропаргіл, 7 являє собою 4"-ацетилкладинозу. 60 Ве являє собою Н або Му-КЗ9 43 6В, К являє собою заміщений пропаргіл. 7 являє собою 4"-ацетилкладинозу
ХІ, К являє собою заміщений пропаргіл 65 З метою більш детального пояснення цього опису автори наводять приклади, які служать для ілюстрації, але жодним чином не обмежують об'єму ідеї винаходу. -Б4-
Приклад 1
Сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою аліл
Стадія Та: Сполука 4 зі Схеми Та: М являє собою М-О-(1-ізопропоксициклогексил), К являє собою аліл, К являв собою триметилсиліл.
До розчину (02С) 2", 4"-біс-О-триметилсилілеритроміцину А 9-(0-(1- ізопропоксициклогексил)оксиму (1,032г, 1,0О0ммоль), приготовленого за способом по Пат. США Мо4,990,602 у бБмл ДМСО та 5мл тетрагідрофурану, додавали щойно розведений аліл бромід (0,7Змл, 2,00ммоль). Приблизно через 5хвилин протягом 4годин по краплинах додавали розчин трет-бутоксид калію (1М 2,Омл, 2,О0мл) у бБмл 7/0 ДМСО та 5мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і промивали водою та розчином солі.
Органічну фазу концентрували у вакуумі з одержанням потрібної сполуки (1,062г) у вигляді білої пінки.
Стадія 16: Сполука 5 зі Схеми Та; М являє собою МОН, К являє собою аліл,
До розчину сполуки, одержаної після виконання Стадії Та (1,7г) у 17/мл ацетонітрилу і 8,бмл води додавали
Омл оцтової кислоти при кімнатній температурі. Через декількагодин знаходження при кімнатній температурі 15 реакційну суміш розбавляли 200мл толуолу і концентрували у вакуумі. Виявилось, що одержаний залишок містив непрореагований початковий матеріал, через що додавали ще ацетонітрилу (15мл), води (7Омл) та НОАс (2мл). Через 2години додавали ще їмл НОАс. Приблизно через тригодини реакційну суміш поміщали на ніч у морозильник. Суміші реакції давали нагрітися до кімнатної температури, розбавляли 200мл толуолу і концентрували у вакуумі. Осад двічі промивали толуолом і висушували до утворення постійної маси (1,524Гг). 20 Стадія 1в: Сполука 6 зі Схеми Та: К являє собою аліл.
Сполуку, одержану після виконання Стадії 16 (1,225г) у 1бмл суміші етанол-вода у співвідношенні 1 : 1, обробляли Манзо з (700мг) та мурашиною кислотою (141(л) і нагрівали при 867"С протягом 2,5годин. Суміші реакції давали охолонути до кімнатної температури, розбавляли 5 - бмл води, підлужували 1 М Маон до рН 9 - ї екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти органічного матеріалу промивали розчином солі (2х), сч ов висушували над МазО;) фільтрували і концентрували у вакуумі. Напівфабрикат очищали за допомогою колонкової хроматографії шляхом елюювання з 196-им МеоН у метиленхлориді, що містив 195-ийгідроксид і) амонію з одержанням б8бмг (5795)головної сполуки. "С ЯМР (СОСІв) 5 219,3 (С-9), 174,8 (С-1), 135,5 (С-17), 116,3 (0-18), 101,9 (0-1), 95,9 (0-17, 79,7 (0-5), 78,8 (0-6), 78,5 (0-3), 74,1 (0-12), 72,4 (0-33, 70,6 (С-11), 68,1 (С-5), 65,5 (С-16), 65,1 (С2), 49,0 (0-3" О-СН»У), 45,0 (С-2), 44,1 (С-8), 39,7 (ММе»), 37,9 (0-43, 371 «с (С-10), 34,6 (С-2"7), 28,4 (0-4), 21,0, 20,6 (С-3" СНЗ, 0-6 СН»), 20,8 (С-14), 18,3 (С-6"), 18,1 (0-8 СНУ), 15,7, 15,6 со (С-2 Сну, С-6 СН), 11,9 (6-10 СНУ), 10,1 (С-15), 8,9 (0-4 СН3). МС (ГАВ)кт/е 774 (МАН), 812 (МАЮ.
Стадія 1г: Сполука 7 зі Схеми 16; К являє собою аліл. ї-
До суспензії сполуки, приготовленої на Стадії їв (7,73г, 10, Оммоль) в етанолі (25мл) та воді (75мл), «- протягом 1О0хв додавали водний розчин 1 М НСЇ (18мл). Реакційну суміш перемішували впродовж Угодин при кімнатній температурі і після цього залишали відстоюватися у холодильнику на ніч. Додавали водний розчин 2 М ів)
Маон (З9мл, 18ммоль), що призводило до утворення білого осаду. Суміш розбавляли водою та фільтрували.
Твердий матеріал промивали водою та висушували у вакуумі з одержанням сполуки декладинозилу 7 (3,11г).
Стадія 1Тд: Сполука 8 зі Схеми 16; К являє собою аліл, КР являє собою бензоїл. «
До розчину продукту Стадії 1г (2,49г, 4,05ммоль) у дихлорметані (20мл) додавали бензойний ангідрид (98965, 1,А46г, 6,4вммоль) та тріетиламін (0,9Омл, 6,48ммоль), і білу суспензію перемішували протягом 2бгодин при о) с кімнатній температурі. Додавали водний розчин 595-го карбонату натрію, і суміш перемішували впродовж 2Охв. "» Суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію та " розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням білої пінкоподібної речовини. Хроматографія на силікагелі (3096 ацетон-гексани) дозволила одержатиголовну сполуку (2,46г) у вигляді твердої маси білого кольору. о Стадія Те: Сполука 9 зі Схеми 16: К являє собою аліл, К являє собою бензоїл; - Така сама, як сполука Формули (ІІ), К? являє собою ОН, К являє собою бензоїл.
До розчину (при - 10"С, у штучній атмосфері азоту (Мо)) М-хлорсукциніміду (0,68г, 5,07ммоль) у
Ше дихлорметані (20мл) додавали диметилсульфід (0,4Змл, 5,92ммоль) впродовж 5бхв. Одержану білу завись
Ге) 20 перемішували впродовж 20хв при температурі - 107С і далі додавали розчин сполуки, одержаної після виконання
Стадії їд (2,43г, 3,3в8ммоль), у дихлорметані (20мл), і реакційну суміш перемішували впродовж ЗОхв при м температурі від - 10 до - 5"С. Тріетиламін (0,47мл, З,38ммоль) додавали по краплинах впродовж о5Ххв, і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при температурі 0"С. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу двічі промивали водним розчином 5905-ого бікарбонату натрію і один раз 29 розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням білої пінкоподібної
ГФ) речовини. Хроматографія на силікагелі (3096 ацетон-гексани) дозволила одержатиголовну сполуку (2,27г) у вигляді білої пінки. о Стадія 1ж: сполука формули (МІП): Х являє собою О, К являє собою аліл.
Розчин сполуки, одержаної після виконання Стадії Те (71У9мг, 1,0ммоль), у метанолі (20мл) перемішували зі 60 зворотним охолодженням протягом бгодин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (95: 5: 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) з одержанням потрібної сполуки (577мг) у вигляді білої пінки. "С ЯМР (СОСІз) 5 219,2 (С-9), 206,0 (С-3), 169,8 (С-1), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 506, 454, 451, 402, 38,6, 37,8, 31,6, 284, 21,8, 65 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. МС (ЕАВ) жк т/е 614 (М.Н).
Приклад 2
Сполука Формули (МІ): Х являє собою МОН, К являє собою аліл
До розчину сполуки, одержаної за Прикладом 1 (122мг, О,2ммоль), в етанолі додавалигідроксиламінгідрохлорид (7бмг, 1,їммоль) та тріетиламін (5бмкл, О0О,4ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі 80"С. Реакційну суміш концентрували, і залишок розводили у етилацетаті. Органічну фазу промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (925:5:05 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержати оксим Е (42мг) та оксим 7 (З8мг) у вигляді білої пінкоподібної речовини. С ЯМР (СОСІЗ) 5 206,3 (С-3), 170,1 (0-9), 169,8 (С-1), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 70 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 452, 402, 37,3, 331, 284, 254, 21,95 21,3, 20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. МС (ЕАВ) ж т/е 629 (МЕН).
Приклад З
Сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою пропіл.
Розчин сполуки, одержаної за Прикладом 1 (122мг, 0,2ммоль) в етанолі продували азотом, додавали і 1095-й 75 паладій на вугіллі (20мг). Суміш після цього продували воднем, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при надлишковому тиску, створеному струмом водню. Реакційну суміш фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням склоподібної маси. Хроматографія на силікагелі (95 : 5 : 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержатиголовну сполуку у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІз) 5 220,2 (6-9), 206,5 (0-3), 169,9 (0-1), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 2854, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. МС (ЕГАВ) ж т/е 616(МН) 7.
Приклад 4
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -СНЬСНО.
Стадія 4а: сполука формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНЬСНОМ-оксид.
Озон пропускали через (- 787"С) розчин у дихлорметані (100мл) сполуки, одержаної за Прикладом 1 (2,45г, сч 29 4, Оммоль), протягом 45хв. Реакційну суміш продували азотом протягом 10хв. При температурі - 78"С додавали Ге) диметилсульфід (1,44бмл, 20ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при температурі 0"С.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням білої лійкоподібної речовини (2,7г), яку використовували без додаткового очищення.
Стадія 46: сполука формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -СНЬСНО. о
Потрібну сполуку приготовляли шляхом нагрівання розчину (у тетрагідрофурані (40мл)) сполуки, одержаної со після виконання Стадії 4а (2,78г, 4,Оммоль), і трифенілфосфіну (2,62г, 10, О0ммоль) при 557С протягом 2,5годин.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням білої лійкоподібної речовини. Хроматографія на - силікагелі (1 : 1 ацетон-гексан, далі 75 : 25 : 0,5 ацетон-гексан-триетиламін) дозволила одержати потрібну (че сполуку (1,29г) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (ЕАВ) «ж т/е 6І6 (МАН) 7. ю
Приклад 5
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНАМОН.
До розчину у метанолі (5мл) сполуки, приготовленої за Прикладом 4 (4бмг, О,О08ммоль), додавали тріетиламін (ЗІмкл, 0,225ммоль) тагідроксиламінгідрохлорид (7,7мг, 0,112ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом « дю бгодин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили у етилацетаті Ї промивали водним розчином - 596-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з с одержанням прозорої склоподібної маси. Хроматографія на силікагелі (95: 5 : 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) :з» дозволила одержатиголовну сполуку (29мг) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (ЕАВ) ж т/е 631 (МАН) 7.
Приклад 6
Сполука Формули (МІ): Х являє собою МОН, К являє собою -«СНЬСНАМОН. сл Головну сполуку (7,0мг) одержували в результаті проведення хроматографії, описаної у Прикладі 5. МС (РАВ) ж т/е 631 (М.--Н)". МС (РАВ) т т/е 645 (МН). - Приклад 7 -і Сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНЬСМ.
До розчину (в азотній атмосфері) сполуки, приготовленої за Прикладом 5 (168мг, 0,267ммоль), У о тетрагідрофурані (бмл) додавали діїзопропілкарбодіїмід (8Змкл, О,534ммоль) та СисСіІ (2,7мг, 0,027ммоль), і о реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили у етилацетаті І промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням прозорої склоподібної маси. Хроматографія на дв силікагелі (95: 5 : 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержатиголовну сполуку (бЗмг) у вигляді твердої маси білого кольору. С ЯМР (СОСІз3) 5 219,5 (0-9), 205,6 (0-3), 169,9 (С-1), 1034, 81,3, 78,2, о 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7, 44,3, 402, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7, де 17,8, 16,1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5. МС (ЕАВ) ж т/е 613 (МАН)"
Приклад 8 60 Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНоМН».
До розчину у метанолі (1Омл) сполуки, приготовленої за Прикладом 4 (17Омг, 0,27бммоль), додавали ацетат амонію (212мг, 2,7бммоль), і суміш охолоджували до 0". Додавали ціаноборгідрид натрію (З4мг, 0,553ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ЗОгодин при температурі 0". Реакційну суміш розводили у етилацетаті і промивали водним розчином 5905-го карбонату натрію, водним розчином 290-го три(гідроксиметил)амінометану і 65 розчином солі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (90: 10 : 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержатиголовну сполуку (д9Омг) у вигляді -58в-
твердої маси білого кольору. ІЗЯМР (СОСІ) 5 217,0 (6-9), 206,3 (0-3), 170,6 (С-1), 102,7, 78,9, 78,5, 751, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 458, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 284, 22,2, 21,3, 20,7, 1942, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9. МС (ЕАВ) т/е 617 (МАН).
Приклад 9
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНОМНСН о-феніл
До розчину (при температурі 0"С) у метанолі (1Омл) сполуки, приготовленої за Прикладом 4 (121,3мг, 0,200ммоль), додавали оцтову кислоту (114мкл, 2,00ммоль) та бензиламін (218мкл, 2,00ммоль), і суміш перемішували протягом 1Охв. Додавали ціаноборгідрид натрію (24,8мг, 0,40О0ммоль) і реакційну суміш 70 перемішували протягом 1бгодин. Після цього додавали ще ціаноборгідрид натрію (24,вмг, 0,40Оммоль) і перемішування продовжували протягом бгодин. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і промивали водним розчином 595-го карбонату натрію, водним розчином 295-го три(гідроксиметил)амінометануу і розчином солі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (935:5: 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) і після цього друга хроматографія (50 : 50 : 0,5 ацетон-гексани-триетиламін) 75 дозволили одержатиголовну сполуку (82мг) у вигляді білої пінки. "С ЯМР (СОСІв) 5 216,6 (С-9), 206,3 (С-3), 170,5 (0-1), 139,0,128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 751, 74,8, 70,2, 694, 67,8, 65,95 61,7, 5342, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7. МС (ЕАВ) ж т/е 707 (МАН)"
Приклад 10
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНЬМНОСН»оСН»-феніл
До розчину (при температурі 0"С) у метанолі (1Омл) сполуки, приготовленої за Прикладом 4 (121,3мг,
О0,200ммоль), додавали оцтову кислоту (114мкл, 2,00ммоль) та феніламін (218мкл, 2,00ммоль), і суміш перемішували протягом 1Охв. Ціаноборгідрид натрію (24,8мг, 0,40О0ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1бгодин. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і промивали водним розчином 595-го карбонату с натрію, водним розчином 2965-го три(гідроксиметил)амінометану і розчином солі, висушували над сульфатом Ге) натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (90: 10:05 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержатиголовну сполуку (60,1мг) у вигляді білої пінки. МС (БАВ) ж т/е 721 (Мен).
Приклад 11 о
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНОМНСН(СОСН 3)СНо-феніл со
До розчину (при температурі 0"С) у метанолі (1Омл) сполуки, приготовленої за Прикладом 4 (121,3мг,
О0,20О0ммоль), додавалигідрохлорид метилового естеру І-фенілаланіну (129мг, 0,бООммоль), і суміш - перемішували протягом 1Охв. Ціаноборгідрид натрію (24,8мг, 0,40О0ммоль) і реакційну суміш перемішували «- протягом 22годин. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і промивали водним розчином 595-го карбонату
Зо натрію, водним розчином 290-го три(гідроксиметил)амінометану і розчином солі, висушували над сульфатом о натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (95 : 5 : 10,5 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержатиголовну сполуку (60,1мг) у вигляді білої пінки. "С ЯМР (СОСІ3) 6 217,8 (0-9), 206,4 (0-3), 170,5 (С-1), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4, 78,8, 784, 75,2, « 20 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 631, 61,6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 402. 392, 384, 284, 21,8, 212, 7З с 20,6, 18,7, 16,6, 14,7, 12,6, 12,2, 10,7. МС (ЕАВ) т т/е 779 (МАН). . Приклад 12 и?» Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНЬОМНСН »-(4-піридил).
Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 10, за винятком того, що здійснювали заміщення 4-амінометилпіридину на фенетиламін. Зб яЯМР (СОСІз) 5 217,8 (0-9), 206,2 (0-3), 170,6 (0-1), 149,7, 1 148,2, 123,3, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4. 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, - 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2, 10,7. МС (ЕАВ) ї- т/е 708 (МАН).
Прилад 13 -і Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -СНЬСНЬОМНОСН »5-(4-хіноліл). сю 50 До розчину сполуки, приготовленої за Прикладом 8 (9Омг, О,15ммоль), у метанолі (2мл) додавали 4-хінолінкарбоксальдегід (2Змг, 0,15ммоль), оцтову кислоту (8,бмкл, 0,15ммоль), а також ціаноборгідрид натрію с (94мг, 0,15ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 15годин. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і промивали водним розчином 595-го карбонату натрію, водним розчином 295-го три(гідроксиметил)амінометану і розчином солі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (90: 10 : 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержатиголовну сполуку (32мг) білуватої
Ф! твердої речовини. МС (БАВ) ж т/е 758 МАН)". б
Приклад 14 о Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬН-СН-феніл.
Стадія 14а: Сполука 9 зі Схеми 2: Х являє собою О, К являє собою -«СН СН-СН-феніл, Кр являє собою 60 бензоїл.
До розчину (в азотній атмосфері) сполуки, приготовленої за Прикладом 1, Стадія 6, (717мг, 1,00ммоль), паладій(П)ацетату (22мг, О0,1О0О0ммоль), а також трифеніфосфіну (52мг, 0,200ммоль) у ацетонітрилі (бмл) додавали йодбензол (220мкл, 2,00ммоль) та тріетиламін (28Омкл, 2,00ммоль), і суміш охолоджували до - 787С, дегазували тагерметизували. Реакційну суміш після цього нагрівали до 607С протягом 0,5годин і перемішували бо при 802С протягом 12годин. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і двічі промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію, один раз водним розчином 295 три(гідроксиметил)амінометану, а також один раз розчином солі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (95: 5 : 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила одержатиголовну сполуку (721мг) у вигляді білуватої лійкоподібної речовини.
Стадія 146: Сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -СНО-СНАСН-феніл).
Депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 14а, проводили шляхом нагрівання у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж. 136 ЯМР (СОСІ3) 6 219,4 (0-9), 206,0 (0-3), 169,8 (0-1), 137,0,132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 784, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 642, 506, 454, 453, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0,12,3, 10,8. МС (ЕАВ) ж т/е 690 (МАН).
Приклад 15
Сполука Формули (МІП): Х являє собою О, К є -СНоСНоСН»-Феніл.
Розчин сполуки, приготовленої за Прикладом 14 (17Омг, 0,247ммоль), у метанолі (1Омл) продували азотом.
Додавали 1095-ий паладій на вугіллі (5Омг), і суміш продували воднем та перемішували протягом 18годин при надлишковому тиску, створеному потоком водню. Реакційну суміш фільтрували через броунмілерит, і 75 фільтрувальний осад прополоскували дихлорметаном. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням безбарвної склоподібної маси. Склоподібну масу розводили у ефірі, додавалигексан, і розчинники видаляли у вакуумі з одержаннямголовної сполуки (67мг) у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІ5) 5 220,2 (0-9), 206,5 (0-3), 170,0 (0-1), 142,3, 1284, 128,1, 1254, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 284, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9. 124, 10,6. МС (ЕАВ) - п т/е 692 (МН).
Приклад 16
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл).
Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 14, за винятком того, що здійснювали заміщення 4-йоданізолу на йодбензол. МС (ЕАВ) ж т/е 720 (МАН). сч
Приклад 17 (о)
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл).
Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 14, за винятком того, що здійснювали заміщення 1-хлор-4-йодбензолу на йодбензол. С ЯМР (СОСІз) 5 219,6 (0-9), 206,0 (0-3), 169,8 (0-1), 139,6, 135,5, о зо 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9. 74,2, 70,3, 69,5, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0,16,5, 14,6, 13,0,12,2, 10,8. МС (ЕАВ) ж т/е 724 (МАН). о
Приклад 18 ча
Сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СН2СНАСН-(З3-хіноліл).
Стадія 18а: Сполука 9 зі Схеми 2: Х являє собою О, К являє собою -СН 2СН-СН-(3-хіноліл), Кр являє собою -- бензоїл. ю
Суміш сполуки, приготовленої за Прикладом 1, Стадія е, (1,80г, О0,25ммоль), паладій(П)ацетату (11мг,
О,О5ммоль), а також три-о-толілфосфіну (ЗОмг, О,1Оммоль) та З-бромхіноліну (б8(мкл, О,5ммоль) у ацетонітрилі (2мл) охолоджували до - 78"С, дегазували тагерметизували. Реакційну суміш після цього нагрівали до 507 протягом 2годин і перемішували при 807С протягом 1бгодин. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і « промивали водним розчином 595-го карбонату натрію, водним розчином 295-го три(гідроксиметил)амінометану і й с розчином солі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографія на й силікагелі (98 : 2 дихлорметан-метанол) дозволила одержатиголовну сполуку (18бмг) у вигляді білуватої "» пінкоподібної речовини. МС (ЕАВ) т т/е 845 (МАН).
Стадія 186: сполука формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою -«СНОСНАСН-(З-хіноліл).
Депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 1824, проводили шляхом нагрівання у метанолі згідно з о процедурою Прикладу 1, стадія ж. С ЯМР (СОСІз) 5 219,7 (0-9), 205,9 (0-3), 169,8 (С-1), 152,1, - 150,0,147,5, 140,2. 132,6, 130,0,129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 7442, 70,2, 69,4, 692, 65,9, 64,1, 50,6, 454, 453, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0,16,5, 14,6,
Ше 13,0,12,2, 10,8. МС (ЕАВ) ж т/е 741 (МАН). г) 20 Користуючись процедурами, описаними у попередніх Прикладах і схемах, і способами, відомими угалузі органічної хімії, пов'язаній із синтетичними матеріалами, приготовляють наведені нижче сполуки Формули МІЇЇ, ме, де Х являє собою 0. Ці сполуки, в яких замісник К є таким, як описано у наведеній нижче Таблиці, мають формулу:
СН бо: я ММе»
Ф) ном го тегу г) но, То осн, нзс 1 о СН 60 сне сна в)
Пр. Мо замісник 19 К являє собою -«СНоОСНоСнНоОнН бо 20 В являє собою -«СНоОС(О)ЮН
21 К являє собою -«СНоОСНоМнНОоНзЗ 22 К являє собою -«СНоОСНОМнНСнНгОон 23 К являє собою -«СНоОСНоМ(СНЗ)2 24 К являє собою -СНоСНа(1-морфолініл) 25 К являє собою -СНоОС(О)МН2 26 К являє собою -«СНОМНОС(О)МН 2 27 К являє собою -«СНОМНОС(ОСН 3 70 28 К являє собою -СНог 29 К являє собою -«СНоОСНоОСсНнІЗ
Зо К являє собою -СНоСНзЗ 31 К являє собою -«СНоОСНАСН(СНЗ)2 32 К являє собою -«СНоОСНоСН(СН 3)СНаз 33 В являє собою -СНЯСНноОСНоСНоОСНЗ
ЗА К являє собою -СНоЗСНІЗ 35 К являє собою - циклопропіл 36 К являє собою -СН2ОСНІЗ 37 К являє собою -СНоСНог 38 К являє собою -СНо-циклопропіл 39 К являє собою -«СНОСНОСНО 40 К являє собою -С(О)СНоСНосСНЗ 41 К являє собою -СНо-(4-нітрофеніл) се 42 К являє собою -СНо-(4-хлорфеніл) Ге) 43 К являє собою -СНо-(4-метоксифеніл)
А К являє собою -СНо-(4-ціанофеніл) 45 К являє собою -«СНОСНАСНОИТЗОЮСНІЗ о 46 К являє собою -«СНОСНАСНОТпВК)ОСНоСсНнІЗ
Аї К являє собою -«СНОСНАСНСНЗ і. 48 К являє собою -«СНОСНАСНСНоСНЗ че 49 К являє собою -«СНаОСНАСНСНоСнНоСНЗ «-
БО К являє собою -«СНоОСНАСНазОз-феніл 325 БІ В являє собою -СНоОС- 8І(СНЗ)З о 52 К являє собою -«СН2С-ССНоСНосСНнНосСНосСНосНЗ 53 К являє собою -СНоС-ССНЗ
БА К являє собою -СНо-(2-піридил) «
К являє собою -СНо-(З-піридил) шщ с 56 К являє собою -СНо-(4-піридил) ч з» 57 К являє собою -СНо-(4-хіноліл) " 58 К являє собою -СНОМО» 59 К являє собою -«СНоОС(О)ОСНЗ сл 75 60 К являє собою -СН2оС(О)-феніл 61 К являє собою -«СНоОС(О)СНоСНЗ - 62 К являє собою -СНосі -І 63 К являє собою -СН2аз(О)2-феніл сю 50 64 К являє собою -«СНоОСНАСНВГг 65 К являє собою -«СНоСН:СН-(4-хіноліл) «2 66 К являє собою -СНоСНосСнНо-(4-хіноліл) 67 К являє собою -«СНоСН:СН-(5-хіноліл) 68 К являє собою -СНоСН2осСнНо-(5-хіноліл) 55 69 К являє собою -«СНОСНАСН-(4-бензоксазоліл)
Ф) 70 К являє собою -«СНоОСН:СН-(7-бензімідазоліл) ко
Приклад 71 во Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН».
Стадія 71а: Сполука 10 зі Схеми 2: К являє собою К і являє собою -СНоСНІСН», ЕР являє собою бензоїл.
До розчину (- 35"С, в азотній атмосфері) у тетрагідрофурані (бОмл) сполуки, приготовленої за Прикладом 1,
Стадія е, (3,58г, 5Х00ммоль) додавалигексаметилдисилазид натрію (1,0М у тетрагідрофурані, 5,5мл, 5,5мМмоль), і одержану білу суспензія перемішували протягом ЗОхв. Розчин карбонілдімідазолу (4,05г, 25ммоль) у б5 тетрагідрофурані (40мл) додавали по краплинах впродовж 20хв при температурі - З5"С, після чого холодну ванну забирали геть і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. Реакційну суміш розводили у етилацетаті і промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (3095 ацетон-гексан) дозволила одержатиголовну сполуку (2,6г) у вигляді білої пінки. МС (ЕАВ) ж т/е 744 (МАН).
Стадія 716: Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНЬСНЕСН».
Депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 7т1а, проводили шляхом нагрівання у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж. "С ЯМР (СОСІв) 5 212,1 (0-9), 205,0 (С-3), 168,9 (С-1), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8. 38,1. 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. МС (ЕГАВ) ж т/е 640 (МАН).
Приклад 72
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСН-АСН-Феніл.
Стадія 72а: Сполука 10 зі Схеми 2: К являв собою -«СНОН-СН-феніл, КР являє собою бензоїл.
Розчин сполуки, приготовленої за Прикладом 14, Стадія а (15Омг, 0,20ммоль), у тетрагідрофурані (5мл) охолоджували до - З35"С і продували азотом. Гексаметилдисилазид літію (1,0М у тетрагідрофурані, 0,22мл, 0,22ммоль) впродовж 2хв при температурі - 35"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1Охв при температурі - З5"С, після чого впродовж 2хв додавали по краплинах розчин карбонілдіїмідазолу (162мг, 1,00ммоль) у тетрагідрофурані (Змл). Холодну ванну забирали геть, і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали водний розчин 0,5М КНоРО). Суміш екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі (3095 ацетон-гексан) дозволила одержати головну сполуку (87мг) у вигляді твердої маси білого-кольору. МС (ГАВ) т т/е 820 (М.Н) 7.
Стадія 726: Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-феніл.
Депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 72а, проводили шляхом нагрівання у метанолі згідно з ря процедурою Прикладу 1, Стадія ж. 136 ЯМР (СОСІз) 5 212,4 (0-9), 205,2 (0-3), 168,3 (0-1), 153,3, 136,4- см 134,9, 128,3, 127,6, 127,0,124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 444, (о) 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. МС (ГАВ) ж т/е 716 (МАН) 7.
Приклад 73
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНоСНоСН»-феніл. о
Стадія 7За: Сполука 8 зі Схеми 16: К являє собою -«СНЬСНоОСН»-феніл, КР являє собою бензоїл.
Потрібну сполуку приготовляли шляхом реакції сполуки Прикладу 15 з бензойним ангідридом згідно з о процедурою Прикладу 1, Стадія д. ч-
Стадія 736: Сполука 10 зі Схеми 16: К являє собою -«СНоСНоСН»-феніл, КР являє собою бензоїл.
Розчин сполуки, приготовленої на Стадії 7За (104мг, 0,1Зммоль), у тетрагідрофурані (5мл) охолоджували до -- - З5"С і продували азотом. Впродовж 1хв при температурі - 3573 додавали гексаметилдисилазид натрію (10Му 1 тетрагідрофурані, 0,1бмл, 0,1бммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1Охв при температурі - 3З57С, після чого розчин карбонілдіїмідазолу (105мг, 0,ббммоль) у тетрагідрофурані (Змл) додавали по краплинах впродовж їхв. Холодну ванну забирали геть, і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. Суміш « екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням безбарвної - с склоподібної маси. Хроматографія на силікагелі (3096 ацетон-гексан) дозволила одержати головну сполуку "» (бЗмг) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (ГАВ) т т/е 822 (МН) 7. " Стадія 7Зв: Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -СНЬСНоСН»-феніл.
Депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 736, проводили шляхом нагрівання у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж. "С ЯМР (СОСІз) 5 211,8 (С-9), 205,1 (С-3), 169,6 (С-1), 153,6, 141,9, і-й 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 402, 38,6, - 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. МС (ЕАВ) ж т/е 718 (МАН) 7. -1 Приклад 74
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл). і95) 20 Стадія 74а: Сполука 10 зі Схеми 16: К являє собою -«СНОСНАСН-(4-хлорфеніл), КР являє собою бензоїл. о Розчин сполуки Формули 10 (К являє собою -СН 5СНАСН-(4-хлорфеніл), Кр являє собою бензоїл), приготовленої як у Прикладі 17, (16б5мг, 0,20ммоль), у тетрагідрофурані (бмл) охолоджували до -357С і продували азотом.гексаметилдисилазид літію (1,0М у тетрагідрофурані, 0,22мл, 0,22ммоль) додавали впродовж 2хв при температурі - 35"С. Реакційну суміш перемішували протягом 1Охв при температурі - 35"С, після чого розчин карбонілдіїмідазолу (105мг, О,б5ммоль) у тетрагідрофурані (Змл) додавали по краплинах впродовж 2хв. (Ф) Холодну ванну забирали геть, і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. Суміш екстрагували
ГІ етилацетатом, і органічну фазу промивали водним розчином 590-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням безбарвної склоподібної маси 60 (219мг), яку використовували без додаткового очищення. МС (ЕАВ) ж т/е 854 (МАН) 7.
Стадія 746: Сполука Формули (ІХ) ЇЇ являє собою СО, Т являє собою ОО, К являє собою -СНьЬсСнН-сСН-(4-хлорфеніл).
Депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 74а, проводили шляхом нагрівання у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж. С ЯМР (СОСІз) 5 212,4 (0-9). 205,1 (0-3), 168,6 (С-1), 153,3, 65 135,0,133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3. 50,9, 46,9, 4А А, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7. МС (ЕАВ)4 - т/е 750 (МАН).
Приклад 75
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою О, К являє собою -«СНЬСНАСН.-(З-хіноліл).
Сполуку Формули 10 (К являє собою -СН 2СН-СН-(3-хіноліл), Кр являє собою бензоїл), приготовлену як у Прикладі 18, перетворювали на головну сполуку з використанням процедури Прикладу 73, Стадії а та 6. 136
ЯМР (СОСІ5) 5 212,4 (0-9), 205,2 (0-3), 168,7 (0-1), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1, 129,6, 129,0,128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10,6. МС (ЕАВ) т т/е 767 (МАН).
Користуючись процедурами, описаними у попередніх прикладах та схемах, і способами, відомими у галузі 70 органічної хімії, пов'язаній зі синтетичними матеріалами, приготовляють наведені нижче сполуки Формули ІХ, де
Ї являє собою СО і Т являє собою 0. Ці сполуки, в яких замісник К є таким, як описано у наведеній нижче
Таблиці, мають формулу: о сна в ММе» вес) о шо тож оон; нас о сна сне сна (в) сч 2 о 0111 Кеелюсовоюсно о » о м 00011111 Кеелюсвоюсноюм - » їй
Аявляєсоо сноснеснвжнолт
Аявляє сов сносномнон фени « . - - -з і
Кявляєсов сноснесняжнолт) по
Аявляєсоо сноснеснвжнолт щ | Кевлюсювою онісноснівжнол) - с «2 Приклад 102
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН».
Стадія 102а: Сполука 11 зі Схеми 2; К являє собою -«СНЬСНАСН» Кр являє собою бензоїл.
До розчину сполуки 10 (К являє собою -СНЬСНАСН», КР являє собою бензоїл), приготовленої як у Прикладі о 71, Стадія а, (2,50г, 3,48ммоль) у бензені (100мл) додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.0Іундек-7-ен (ОВ, 5,Омл,
З4і4ммоль). Реакційну суміш продували азотом, нагрівали до 807С і помішували протягом 3,5год. Реакційну суміш іме) охолоджували до ОС, і додавали водний розчин 0,5М МаньРоО, (100мл). Суміш двічі екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промивали розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у бо вакуумі з одержанням білої лійкоподібної речовини. Хроматографія на силікагелі (3095 ацетон-гексани) дозволила одержати головну сполуку (1,74г) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (ЕГАВ) ж т/е 700 (МАН) 7.
Стадія 1026: Сполука 12 зі Схеми За: К являє собою -«СНоОСНАСН», ВР являє собою бензоїл.
Розчину у тетрагідрофурані (ЗОмл) сполуки, приготовленої на Стадії 102а (1,74г, 2,49ммоль) охолоджували до -107С і продували азотом. Додавалигідрид натрію (8095 у мінеральному маслі, 15О0мг, 5,0О0ммоль), і реакційну бо суміш перемішували протягом 1Охв. карбонілдіїмідазолу (1,22г, 7,50ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) додавали впродовж 10хв при температурі - 10"С. Холодну ванну забирали геть, і реакційну суміш перемішували протягом 1Тгод. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водним розчином 5905-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням білої лійкоподібної речовини. Хроматографія на силікагелі (3095 ацетон-гексани) дозволила одержатиголовну сполуку (1,58г) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (ЕАВ) т т/е 794 (М.Н).
Стадія 102в: Сполука 18 зі Схеми 4: К являє собою -«СНоОСНАСН», ЕР являє собою бензоїл.
Сполуки, приготовленої на Стадії 1026 (1,19г, 1,5ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (2мл) та ацетонітрилі (2Омл), і розчин продували азотом. Додавали водний розчин гідроксиду амонію (2895, 21мл), і 70 реакційну суміш помішували у штучній атмосфері азоту протягом 24годин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водним розчином 590-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням білої лійкоподібної речовини.
Хроматографія на силікагелі (3095 ацетон-гексани) дозволила одержати головну сполуку (0,56г) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (ЕАВ) ж т/е 743 (МАН).
Стадія 102г: Сполука Формули ОХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН».
Головну сполуку приготовляли за допомогою депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 102в, шляхом нагрівання у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж. "С ЯМР (СОСІз5) 5 216,9 (С-9), 205,3 (0-3), 169,5 (0-1), 158,0,134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 784, 77,1, 761, 70,2, 69,5, 65, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. МС (ЕГАВ) ж т/е 639 (МАН) 7.
Приклад 103
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-феніл
Потрібну сполуку приготовляли з використанням процедури Прикладу 18, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки, приготовленої за Прикладом 102, Стадія в, (яка є сполукою 18 Схеми 4, де К являє собою ре аліл та ЕР являє собою бензоїл), сполукою Прикладу 1, Стадія е, застосованою у цьому Прикладі, а також с заміщення йодбензолу З-бромхіноліном. С ЯМР (СОСІз) 5 217,1 (С-9), 205,3 (С-3), 169,5 (С-1), 1574, (8) 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 1254, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 764, 70,3, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. МС (РАВ) ж т/е 715 (МАН) "7.
Приклад 104 о
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(З3-хіноліл).
Потрібну сполуку приготовляли з використанням процедури Прикладу 18, за винятком того, що здійснювали Шк заміщення сполуки, приготовленої за Прикладом 102, Стадія в (яка є сполукою 18 Схеми 4, де К являє собою ч- аліл і ЕР являє собою бензоїл), сполукою Прикладу 1, Стадія е, застосованою у цьому Прикладі. "С ЯМР - (СОСІ3) 65 217,4 (0-9), 205,3 (0-3), 169,6 (0-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9, 129,6, 129,2, 12911, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5. 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3. 451, 402, М 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. МС (ЕАВ) ж т/е 766 (МАН) 7.
Користуючись процедурами, описаними у попередніх прикладах та схемах і способами, відомими у галузі органічної хімії, пов'язаній із синтетичними матеріалами, приготовляють наведені нижче сполуки Формули ІХ, де «
Ї являє собою СО і Т являє собою МН. Ці сполуки, в яких замісник К є таким, як описано у наведеній нижче
Таблиці, мають формулу: З с СН о Н в ММез2 ч Й 2 нене ит се -о ч о "сна с на о снз - сно сНз (в) -І о 50 Пр. Мо Замісник 105 К являє собою -СНоСНосСнНЗ. с 106 К являє собою -СНоСНоМНо. 107 К являє собою -«СНОСНАМОН. 108 К являє собою -«СНОСНоСНІОН 109 К являє собою -СНоГ (Ф) 110 К являє собою -«СНОСНоМНСНо-феніл ко 111 К являє собою -«СНоСНоМнНеН»-(4-піридил) 112 К являє собою -«СНоСНоМНеН»-(4-хіноліл) 60 113 В являє собою -«СНЯОСН(ОН)СМ 114 К являє собою -«СН(ІС(О)ОСНЗ)СНо-феніл 115 К являє собою -СНоСМ 116 К являє собою -«СНоОСН:СН-(4-хлорфеніл) 65 117 К являє собою -«СНоСН:СН-(4-фторфеніл) 118 К являє собою -«СНоОСНАСН-(4-метоксифеніл)
119 К являє собою -«СНоСНоСнН»-(4-етоксифеніл) 120 К являє собою -СНоСНАСН-(3-хіноліл) 121 К являє собою -«СНоСНоМнНОоН»осСнН»-(2-хлорфеніл) 122 В являє собою -СНо-феніл 123 К являє собою -СНо-(4-піридил) 124 К являє собою -СНо-(4-хіноліл) 125 К являє собою -«СНоОСНАСН-(4-піридил) 70 126 К являє собою -СНоСНаоСНо-(4-піридил) 127 К являє собою-СНОСНАСН-(4-хіноліл) 128 К являє собою-СНоСНоСНо-(4-хіноліл) 129 К являє собою-СНОСНАСН-(5-хіноліл) 130 К являє собою-СНоСНаоСНо-(5-хіноліл) 131 К являє собою-СНоСнНАСН-(4-бензоксазоліл) 132 К являє собою -«СНоОСН:СН-(4-бензімідазоліл) 133 К являє собою -СНоСНАСН-(8-хіноліл)
Приклад 134
Сполука Формули (МІ!): А, В, О, та Е являють собою Н, К являє собою аліл.
Стадія 134а: Сполука Формули 14 (Схеми За): А, В, О та Е являють собою Н, Е являє собою аліл, КЕ Р являє собою бензоїл.
До розчину (в азотній атмосфері) сполуки Формули 12 (К являє собою аліл К Р являє собою бензоїл З385мг, сч 0,485ммоль), приготовленої як у Прикладі 102, Стадія б, у ацетонітрилі додавали етилендіамін (291мг, 4, 85ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 67 годин. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, і (о) органічну фазу промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням головної сполуки (401мг) - безбарвної масляної речовини, яку використовували без додаткового очищення. о зо Стадія 1346: Сполука Формули (МІ): А, В. 0, а також Е являють собою Н, К являє собою аліл.
Сиру масляну речовину, приготовлену на Стадії 134а розчиняли у метанолі (5мл), додавали оцтову кислоту о (бОомкл), і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш чн екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водним розчином 595-ого бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням жовтуватої -- склоподібної речовини (347мг). Хроматографія на силікагелі (95: 5 : 0,5 дихлорметан-метанол-аміак) дозволила ю одержати головну сполуку (126бмг) у вигляді білої пінки. МС т/е 664 (МАН)".
Користуючись процедурами, описаними у попередніх прикладах та схемах, і способами, відомими у галузі органічної хімії, пов'язаній зі синтетичними матеріалами, приготовляють наведені нижче сполуки Формули МІЇ, де А, В, О та Е являють собою Н. Ці сполуки, в яких замісник К є таким, як описано у наведеній нижче Таблиці, « мають формуду шщ що т ; | но, Щі ;» Сей йон ег, д- чо умов, сл 15 ню о ба о. -з СНУ сна (є) -І о 50 Пр. Мо Замісник 135 К являє собою -СНоСНоснН»З. с 136 К являє собою -СНоСНоМНо. 137 К являє собою -СНОСНАМОН. 138 К являє собою -«СНоОСНоСНоОон 139 К являє собою -СНоГ (Ф) 140 К являє собою -СНоСМ ко 141 К являє собою -«СНОСН(ОН)СМ 142 К являє собою -СНо-феніл 60 143 В являє собою -СНо-(4-піридил) 144 К являє собою -СНо-(4-хіноліл) 145 К являє собою -«СНоОСНАСН-(4-піридил) 146 К являє собою -«СНОСНАСН-(4-хлорфеніл) 65 147 К являє собою -«СНоСНАСН-(4-фторфеніл) 148 К являє собою -«СНоОСНАСН-(4-метоксифеніл)
149 К являє собою -«СНоСН2оСНо-феніл 150 К являє собою -«СНоОСНАСН-(4-піридил) 151 К являє собою -СНоСНоСнНо-(4-піридил) 152 К являє собою -«СНоСН:СН-(4-хіноліл) 153 К являє.собою -СНоСНосСнНо-(4-хіноліл) 154 К являє собою -«СНоСН:СН-(5-хіноліл) 155 К являє собою -СНоСНосСнНо-(5-хіноліл) 70 156 К являє собою -«СНоОСНАСН-(4-бензоксазоліл) 157 К являє собою -«СНоОСНАСН-(4-бензімідазоліл) 158 К являє собою -«СНоСН:СН-(8-хіноліл) 159 К являє собою -«СНоСНоМНеН»2-феніл 160 К являє собою -«СНоСНоМНеНо-(4-піридил) 161 В являє собою -«СНоСНоМНСНО-(4-хіноліл) 162 К являє собою-СНОСНоМНОСН(СНо- феніл)с(ФОЮСНЗ 163 К являє собою-СНоСнНоМнНОоНосСнН»-(2-хлорфеніл)
Приклад 164
Сполука Формули (МІ): А, В та Е являють собою Н, О являє собою бензил, К являє собою аліл.
Стадія 164а: 2-(К)-(ВОС-аміно)-3-феніл-пропанол.
До зразку 5,2г (23,8ммоль) ди-т-бутилдикарбонату в 20мл метиленхлориду, витриманого при температурі
ОС, додавали (К)-2-аміно-3-феніл-1-пропанол (3,0г, 19, ммоль, АЇагісп), і реакційну суміш помішували сч протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли, залишок висушували в умовах високого (о) вакууму і брали безпосередньо для наступної стадії.
Стадія 1646: 2-(К)-(ВОС-аміно)-1-О-метансульфонілокси-3-фенілпропан.
Матеріал після Стадії 1б64а розчиняли в 2Омл метиленхлориду та бмл тетрагідрофурану, і розчин о зо охолоджували до 0"С. Додавали тріетиламін (4,1мл, 29,4ммоль), далі поволі додавали метансульфонілхлорид (1,9мл, 24,5ммоль). Суміш помішували протягом 45хв при кімнатній температурі, після чого розчинник видаляли Ге) в умовах зниженого тиску. Залишок розчиняли у етилацетаті, і розчин промивали водою та розчином солі, висушували (Ма».5О)) та фільтрували. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з одержанням ге 6,Звгголовної сполуки. МС т/2 (МАН): 330, МС т/2 (МАМНА)": 347. --
Стадія 164в: 1 -азидо-2-«"К)-(ВОС-аміно)-3-фенілпропан. ю
Сполуку після Стадії 1646 вище у тексті (6,36г, 193ммоль) розчиняли в 25мл ДМФ, і додавали 2,5г (ЗвммМоОль)
Мама. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при 62"С. Розчин охолоджували до кімнатної температури, після чого екстрагували етилацетатом. Екстракт органічної речовини промивали водою та розчином солі, висушували (Ма»5О)) та фільтрували. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з « одержанням 4,34г головної сполуки. МС т/г2 (МАН): 277, МС т/ (МАМН,): 294. шщ с Стадія 164г: 1-азидо-2-(К)-аміно-3З-фенілпропан. . Сполуки після Стадії 164в (4,3г,15,бммоль) розчиняли у ЗОмл 4М НСІ в етанолі, і реакційну суміш а перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли випарюванням і розсіювали з ефіром. Залишок розчиняли у воді, додавали Масі, і суміш екстрагували етиловим ефіром, який видаляли. рН шару водного розчину доводили до 12 за допомогою К»СО»з, насичували Масі, після чого екстрагували СНІ з. «сл Екстракт органічної речовини промивали розчином солі, висушували (Ма».ЗО)) та фільтрували. Розчинник -3з видаляли в умовах зниженого тиску з одержанням 2,17г головної сполуки. МС т/2 (МН) 7": 177, МС т/: (МЕМН,)", 194. -і Стадія 16б4д: 1,2-(К)-діаміно-3-фенілпропан. сю 50 Зразок сполуки після Стадії 164г (1,2г, б,дммоль) гідрогенізували (4атм) в етанолі з 1,2г 1095-го РД/С протягом 21,5 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували з видаленням каталізатора, і розчинник с видаляли з одержанням головної сполуки (1,055г). МС т/2 (МАН) 7; 151, МС т/: (МАМН.А)": 168.
Стадія 164е: Сполука 14 зі Схеми За: А, В та Е являють собою Н, О являє собою бензил, К являє собою аліл,
ЕР являє собою бензоїл 29 Потрібну сполуку приготовляють шляхом перемішування розчину сполуки, приготовленої як у Прикладі 102,
ГФ) Стадія б, (котра є сполукою 12 зі Схеми За, де К являє собою аліл, К Р являє собою бензоїл), а також т 1,2-(К)-діаміно-3-феніллропану, приготовленого як на Стадії 1б4д вище у тексті, у водному розчині ацетонітрилу протягом часу, необхідного для використання в реакції практично усього вихідного матеріалу. во Стадія 164ж: Сполука 14 зі Схеми За: А, В та Е являють собою Н, О являє собою бензил, К Р являє собою аліл, КР являє собою Н.
Головну сполуку приготовляють шляхом депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 164е шляхом нагрівання у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж.
Стадія 164з: Сполука Формули (МІ): А, В та Е являє собою Н, О являє собою бензил, К являє собою аліл. 65 Потрібну сполуку приготовляють шляхом нагрівання розчину сполуки, приготовленої на Стадії 164ж, в суміші етанолу та оцтової кислоти.
Приклад 165
Сполука Формули (МІІ): А являє собою бензил, В, В та Е являють собою Н, К являє собою аліл.
Стадія 165а: Сполука 16 зі Схеми 36; А являє собою бензил. В, О та Е являє собою Н, У являє собою ОН, К являє собою алил, КР являє собою бензоїл.
Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 164, Стадія е, за винятком того, що здійснювали заміщення (т)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу (Аїагіся Спетіса! Со.) 1,2-(К)-діаміно-3-фенілпропаном.
Стадія 1656: Сполука 16 зі Схеми 36: А являє собою бензил, В, О та Е являють собою Н, У являє собою М з,
Е являє собою аліл, КР являє собою бензоїл. 70 Потрібну сполуку приготовляють шляхом обробки розчину у тетрагідрофурані сполуки Стадії 165а трифенілфосфіном, діетилазодикарбоксилатом, а також дифенілфосфорилазидом.
Стадія 165в: Сполука 16 зі Схеми Зб: А являє собою бензил, В, О та Е являють собою Н,У являє собою М з,
Е являє собою аліл, КР являє собою Н.
Потрібну сполуку приготовляють шляхом депротектування сполуки, приготовленої на Стадії 1656 шляхом нагрівання у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж.
Стадія 165г: Сполука 17 зі Схеми 36: К являє собою аліл.
Потрібну сполуку приготовляють шляхом дефлегмування розчину у тетрагідрофурані продукту Стадії 165г і трифенілфосфіну.
Стадія 165д: Сполука Формули (МІ): А являє собою бензил, В, О та Е являють собою Н, К являє собою аліл.
Потрібну сполуку приготовляють шляхом нагрівання розчину сполуки, приготовленої на Стадії 165г, у суміші етанолу з оцтовою кислотою.
Приклад 166
Сполука Формули (МІ): А та Е являють собою феніл, В та ОО являють собою Н, К являє собою аліл.
Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 164, стадії е - з, за винятком того, що с здійснювали заміщення 1,2-дифеніл-1,2-етилендіаміну (Аїдгіспй Спетіса! Со.) 1, 2-(К)-діаміно-3-фенілпропаном. о
Приклад 167
Сполука Формули (МІІ): А являє собою метил, В, О та Е являє собою Н, К являє собою аліл.
Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 165, за винятком того, що здійснювали заміщення (5)-2-аміно-1-пропанолу (Аїагісп Спетіса! Со.) (5)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолом. («в»)
Приклад 168 со
Сполука Формули (МІЇ!): А та О являє собою метил, В та Е являє собою Н, К являє собою аліл.
Стадія 168а: мезо-2,3-біс(метансульфонілокси)бутан. -
Зразки мезо-2,3-бутандіолу (10г, 111ммоль, АЇагісп) та тріетиламіну (92,8мл, бббммоль) розчиняли у «- метиленхлориді. Розчин охолоджували до - 78"С, і по краплинах додавали метансульфоніл хлорид (25,8мл,
ЗЗЗммоль). Утворювався осад. Суміш розбавляли ще метиленхлоридом, і перемішували її протягом 20хв при Іс) температурі -787С і при. температурі 0"С протягом 2год. Реакційну суміш нагрівали до; кімнатної температури, розбавляли ще розчинником і промивали НьО, водним розчином МансСоО»з та водним розчином Масі. Органічний розчин висушували над Мо5оО,, і розчинник забирали геть з одержанням головної: сполуки (25,01г). ТН ЯМРе (300 «
Мне, СОСІ»з): 6 4,91 (ад, 2Н), 3,10 (в, 6Н), 1,45 (а, ЄН).
Стадія 1686: мезо-2,3-діазідобутан. в с Зразок сполуки після Стадії 168а (25г) розчиняли у 250мл ДМФ і додавали Мам з (40г). Суміш інтенсивно "» помішували при 857С протягом 24год, далі охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли у 800мл " ефіру, промивали Н»О, водним розчином МанСОз та водним розчином Масі, далі висушували над Мазо»,.
Розчин фільтрували і концентрували з одержанням головної сполуки (13,00г). "Н ЯМР (ЗО0МН», СОСІз): 5 3,50 сл 75 (т, ?Н), 1,30(4, бН).
Стадія 168в: мезо-2,3-бутандіамін. - Зразок сполуки після Стадії 1686 (13,0г, 125ммоль) розчиняли в етанолі і гідрогенізували при тиску 4атм з -1 використанням 1095-го Ра/С протягом 20год при кімнатній температурі. Каталізатор видаляли шляхом фільтрування, а розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки. НН ЯМР о (ЗО0МНа, СОСІ»): 5 2,70 (т, 2Н), 1,45 (Бг,4Н), 1,05 (а, ЄН). о МС (т/г2): 89 (МАН) Кк.
Стадія 168г: Сполука Формули (МІТ): А та О являє собою метил, В та Е являє собою Н, К являє собою аліл.
Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 164, стадії в - 3, за винятком того, що 5Б здійснювали заміщення мезо-2,3-бутандіаміну, приготовленого як на Стадії 168в, відповідним 1,2-(К)-діаміно-3-феніл пропаном. (Ф; Приклад 169 ка Сполука Формули (МІЇ): А та Е, узяті разом, являють собою -СН СНоСнНег-, В та О являють собою Н, К являє собою аліл. 60 Потрібну сполуку приготовляли згідно зі способом Прикладу 168, за винятком того, що здійснювали заміщення 1,2-циклопентандіолу (Аїагіспй Спетіса! Со.) мезо 2,3-бутандіолом.
Приклад 170
Сполука Формули (МІЇ): А, В, О та Е являють собою Н, К являє собою -«СНЬСН-АСН-(З-хіноліл).
Потрібну сполуку приготовляли шляхом зв'язування 3-бромхінолін з продуктом Прикладу 134 згідно зі 65 способом Прикладу 18. МС (РАВ) ж т/е 791 (МН).
Приклад 171
Сполука Формули (МІЇ): А, В, О та Е являють собою Н, К являє собою -СНЬСНоСН»-3-хіноліл).
До зразку сполуки з Прикладу 170 (110мг) у метанолі (1Омл), продутого азотом, додавали 1096-ий Ра/сС (5Омг), і суміш помішували при кімнатній температурі та тиску Татм водню протягом 16бгод. Суміш фільтрували і Концентрували, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням як елюента суміші (в пропорції від 95: 5: 0,5 до 90: 10 : 0,5) дихлорметан / метанол / диметиламін з одержанням головної сполуки (10бмг). МС з вис. розд. здатн. т/е (МАН) розрахов. для С 44Нв4МаО»о: 793,4752; виявл. 793,4766.
Приклад 172
Сполука Формули (МІЇ): Х являє собою 0, К являє собою СН»-(3-йодфеніл)
Процедури виконували за Прикладом 1, за винятком того, що здійснювали заміщення З3-йодбензилброміду алілбромідом Стадії 1еє, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС (ЕГАВ) ж т/е 949 (МАН) 7.
Приклад 173
Сполука Формули (МІЇ): Х являє собою 0, К являє собою СН.»(2-нафтил)
Процедури виконували за Прикладом 1, за винятком того, що здійснювали заміщення (2-нафтил)метил бромід алілбромідом Стадії Та і оцтового ангідриду бензойним ангідридом Стадії їд, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС (ЕАВ) ж т/е 714 (МН); анал. розрах. для С.оНевоМОчо: С, 67,30; Н, 8,33;
М, 1,96; виявл.: С, 66,91; Н, 8,29; М, 1,64.
Приклад 174
Сполука Формули (МІ): Х являє собою О, К являє собою СНО-СНАСН-(4-фторфеніл)
Процедури виконували за Прикладом 172, за винятком того, що здійснювали заміщення 4-фтор-1-йодбензолу йодбензолом Стадії 14а, в результаті чого приготовляли головну сполуку.
Приклад 175
Сполука Формули (МІ): Х являє собою 0, К являє собою СНо-СН(ОН)-СМ с
Головну сполуку одержували шляхом хроматографічного відділення від суміші реакції сирого продукту о
Прикладу 8. МС (ЕАВ) ж т/е 643 (МАН) 7.
Приклад 176
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-(2-нафтил)
Стадія 17ба. Сполука 6 зі Схеми Та: К являє собою -СН»-(2-нафтил). о
Процедури виконували за Прикладом 1, стадії а-в, за винятком того, що здійснювали заміщення с (2-нафтил)метил бромід алілбромідом Стадії та, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС (РАВ) т/е 874 (Мен). -
Стадія 1766: Сполука 6А зі Схеми в: К являє собою -«СН2-(2-нафтил), Кр являє собою ацетил. «-
Сполуку після Стадії 17ба (2,0г) обробляли згідно з процедурою Прикладу 1 Стадія д, за винятком того, що здійснювали заміщення оцтового ангідриду бензойним ангідридом цього прикладу. МС (ЕГАВ) ж т/е 958 (МАН) 7. й
Стадія 176бв: Сполука 66 зі Схеми в: К являє собою -СН2-(2-нафтил), Кр являє собою ацетил.
Сполуки Стадії 1766 (500мг) обробляли МаН та карбонілдіімідазолом згідно з процедурою Прикладу 102
Стадія б з одержанням головної сполуки (58мг). МС (ЕАВ) ж т/в 1034 (МАН) 7. «
Стадія 17бд: Сполука 6В зі Схеми ів: К являє собою -СН 5-(2-нафтил), Кр являє собою ацетил, К 4 являє з с собою Н. . Сполуки Стадії 1768 (58мг) обробляли аміаком в ацетонітрилі згідно з процедурою Прикладу 102, Стадія в, з "» одержанням головної сполуки. МС (ЕАВ) ж т/е 983 (М.Н).
Стадія 17бе. Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»о(2-нафтил),
Сполуку Стадії 17бд, обробляли згідно з процедурою Прикладу 1 стадії 1г, Те та їж, з одержанням головної 1 сполуки. МС (ЕАВ) ж т/е 739 (МАН). - Приклад 177
Сполука Формули (ІП): Кс являє собою ацетил, Ї! являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -і -бносн-сно о 20 Стадія 177а: Сполука 6А зі Схеми Ів: К являє собою -СНОСНАСН» КР являє собою ацетил
До зразку сполуки з Прикладу 1 Стадія в (405,2г, 528ммоль) у дихлорметані (20мл) додавали (зе) диметиламінопіридин (0,488г, 4ммоль) та оцтовий ангідрид (3,39мл, Збммоль), і суміш помішували при кімнатній температурі протягом Згод. Суміш розбавляли метиленхлоридом, далі промивали 595-им водним розчином бікарбонату натрію та розчином солі та висушували над Ма»5О5. Залишок висушували і рекристалізували з 22 ацетонітрилу з одержанням головної сполуки (491г). МС т/е 857 (МН).
Ф! Стадія 1776: Сполука 66 зі Схеми 1в: К являє собою -«СНЬСНАСН», КО являє собою ацетил.
До зразку сполуки після Стадії 177а (85,8г, 10О0ммоль) у сухому тетрагідрофурані (500мл), охолодженою до - де 40"С та продутої азотом, додавали натрію біс(триметилсиліл)амід (125мл. 125ммоль) впродовж 20Охв, і суміш помішували при температурі - 40"С протягом 40хв. До цієї суміші додавали розчин карбонілдіїмідазолу (3,65г, 60 22,56ммоль) у суміші 5 : З ТГФІДМФ (800мл) у штучній азотній атмосфері при температурі - 40С впродовж ЗОхв, і суміш помішували при температурі - 20"С протягом ЗО0хв. Суміш помішували при кімнатній температурі протягом 27год, далі розбавляли етилацетатом. Суміш промивали 595 розчином бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над Ма»ЗоО, і концентрували з одержанням головної сполуки (124г), яку безпосередньо брали для виконання наступної стадії. бо Стадія 177в. Сполука бв зі Схеми тв: К являє собою -«СНОСНАСН» КР являє собою ацетил, РЕЯ являє собою Н
Сполуку після Стадії 177Б (124г) розчиняли у суміші 9 : 1 ацетонітрил/ТГФ (1100мл), додавали гідроксид амонію (2895, 200мл), і суміш помішували при кімнатній температурі у штучній азотній атмосфері протягом 8 днів. Розчинник видаляли, і залишок розчиняли в етилацетаті. Цей розчин промивали 590-м розчином бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над Ма»зО)», і концентрували з одержанням головної сполуки.
МС (ЕАВ) «з т/е 882 (МАН).
Стадія 177г. Сполука бд зі Схеми 1в: К являє собою -РоСНАСН», КР являє собою ацетил, З являє собою Н
До зразку сполуки після Стадії 1778 (69,0г, 78,2ммоль), перетвореної на суспензію в етанолі (200мл) та розбавляли водою (400мл), по краплинах впродовж 20хв додавали НС (0,972М, 400мл). Суміш перемішували 70 протягом 4год, і додавали НСІ (4М, 100мл) ще впродовж 20Охв. Суміш перемішували протягом 18год, охолоджували до 0"С, далі впродовж ЗОхв додавали Маон (4М, 200мл), доводячи рН приблизно до 9.головну сполуку виділяли шляхом фільтрування (35,56г)
Стадія 177д. Сполука бе зі Схеми їв: К являє собою -«СНОСНАСН», КР являє собою ацетил, ВЗ являє собою
Н:
Сполука Формули (ІП): Ке являє собою ацетил, |! являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бСнНьсСнН-сСн»)
До розчину (- 10 "С) у штучній азотній атмосфері М-хлорсукциніміду (2,37г, 17,8ммоль) у дихлорметані (8Омл) впродовж 5бхв додавали диметилсульфід (1,52мл, 20,8ммоль). Одержану білу завись перемішували протягом 1Охв при температурі - 10"С, додавали розчин сполуки після Стадії 177Г (8,10г, 11,9ммоль) у дихлорметані (бОмл), і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при температурі від - 10 до - 576.
Тріетиламін (1,99мл, 14,3ммоль) додавали по краплинах впродовж 1Охв, і реакційну суміш перемішували протягом год при температурі 0"С. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали водним розчином 590-го бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням білої лійкоподібної речовини. Хроматографія на силікагелі (з с використанням як елюента суміші 50 : 50 : 0,5 ацетон / гексани / гідроксид амонію) дозволила одержати головну о сполуку (8,27г) у вигляді білої пінки., анал. роз' рах. для С з5НьєМ2Оч14: С, 61,75; Н, 8,29: М. 4,11; виявл.: С. 62,25; Н, 8,50; М, 4,28.
Приклад 178
Альтернативні способи приготування о
Сполуки Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАСН-(З3-хіноліл) со
Стадія 178а. (Сполука Формули (ПІ): Кс являє собою ацетил, І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНАСН.-(З3-хіноліл) -
Суміш сполуки з Прикладу 177 (46,36г, 68,2ммоль), паладій(І)ацетату (3,055г, 136бммоль) та «- трі-о-толілфосфіну (8,268г, 27,2ммоль) у ацетонітрилії (400мл) продували азотом. До цього розчину за допомогою шприца додавали З-бромхінолін (18,45мл, 13бммоль) та тріетиламін (18,92мл, 13,бммоль). Реакційну М) суміш нагрівали при 507С протягом 1год і перемішували при 90"С протягом 4 днів. Реакційну суміш розводили в етилацетаті і промивали водним розчином 595-го бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфат натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (з використанням як елюента « суміші 50 : 50 : 0,5 ацетон / гексани / гідроксид амонію) дозволила одержати головну сполуку (46,56г) у вигляді білої пінки. МС т/е 808 (М-Н)7. З с Стадія 1786: Сполука Формули (ІХ); ЇЇ являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою "» -СнНьсСнАсСнН-(З-хіноліл). " Депротектування зразку сполуки, приготовленої на Стадії 178а (42,43г), проводили шляхом перемішування протягом ночі у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія ж, з одержанням головного продукту (32,95Гг).
МС т/е 766 (МЕН). і-й Приклад 179 - Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою М(СН»з), К являє собою -«СНЬСНАСН» - Стадія 179а: Сполука 18 зі Схеми 4: К" являє собою метил, К являє собою -СН «СНЕСН», КР являє собою бензоїл. о 7о Зразок сполуки з Прикладу 102, Стадія 1026 (Сполука (12) зі Схеми За; К являє собою -СН СНеСН», КР о являє собою бензоїл, 320мг, 0,40О0ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1Омл), і розчин продували азотом. Додавали водний розчин метиламіну (4095, 0,344мл, і реакційну суміш помішували у штучній азотній атмосфері протягом 4 днів.
Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, і органічну фазу промивали водним розчином 595-го бікарбонату натрію та розчином солі, висушували над сульфат натрію та концентрували у вакуумі з одержанням (Ф) білої лійкоподібної речовини. Хроматографія на силікагелі (30906 ацетон-гексани) дозволила одержати головну ка сполуку (277мг) у вигляді твердої маси білого кольору. МС т/е 757 (МАН) 7.
Стадія 1796. Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою (СН»3), К являє собою -«СНоОСНАСН» во Депротектування зразку сполуки, приготовленої на Стадії 179а (110мг), проводили шляхом перемішування протягом ночі у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія г, з одержанням головного продукту (48мгГ)., анал. розрах. для Сз/НьвМ2Очо: С 62,56: Н, 8,65: М, 4,29: виявл.: С, 62,23; Н, 8,72; М, 4,13.
Приклад 180
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою М(СН»з) К являє собою -«СНЬСНАСН-(З3-хіноліл) 65 Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 178, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки
Прикладу 179, Стадія а, відповідною сполукою вихідного матеріалу (з Прикладу 177), в результаті чого приготовляли головну сполуку.
Приклад 181
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО. Т являє собою М(ІСНЬСНоМ(СН»3)»2), К являє собою -«СНЬСНАСН»
Стадія 181а. Сполука 18 зі Схеми 4: К" являє собою 2-(диметиламіно)етил, К являє собою -СНоСНо-СН». КР являє собою бензоїл.
Процедури виконували за Прикладом (179, за винятком того, що здійснювали заміщення
М,М-диметилетилендіаміну відповідним метиламіном, в результаті чого приготовляли головну сполуку (285МмГг).
МС т/е 814 МАН)". 710 Стадія 1816. Сполука Формули (0С): Ї являє собою СО, Т являє собою М(СН 5СНЬМ(СН3)»), К являє собою -бЄньсСн-сно
Депротектування зразку сполуки, приготовленої на Стадії 181а (110мг), проводили шляхом нагрівання протягом ночі у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія г, з одержанням головного продукту (28мгГ).
Приклад 182
Сполука Формули (ХХ; | являє собою СО. Т являє собою М(СН о 2СНоМ(СН»з5)»), К являє собою -СнНьсСнАсСнН-(3-хіноліл)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки Прикладу 181, Стадія а, (162мг), відповідною сполукою вихідного матеріалу (з Прикладу 177), в результаті чого приготовляли головну сполуку (33,4мгГг).
Приклад 183
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО. Т являє собою М(СНЬСНАСН»), ВК являє собою -«СНЬСНАСН»о
Стадія 183а. Сполука 18 зі Схеми 4; К" являє собою -СН «СНАСН», К являє собою -«СНОСНАСН». КР. являє собою бензоїл.
Процедури виконували за Прикладом 179, за винятком того, що здійснювали заміщення аліламіну с відповідним метиламіном, в результаті чого приготовляли головну сполуку . о
Стадія 1836. Сполука Формули (ІХ): Її являє собою СО. Т являє собою МЩ(СН 5СНАСН»), Кявляє собою -бСнНьсСніснН».
Депротектування зразка сполуки, приготовленої на Стадії 183а (7/8мг), проводили шляхом нагрівання протягом ночі у метанолі згідно з процедурою Прикладу 1, Стадія г, з одержанням головного продукту (ЗЗмгГ). («в»)
Приклад 184 со
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою Т і являє собою МЩ(СН 2СН-СН-(З-хіноліл)), К являє собою -СНОСНАСН.-(З3-хіноліл) -
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки Прикладу «- 183, Стадія а, відповідною сполукою вихідного матеріалу (з Прикладу 177), в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС з вис. розд. здатн., розрах. для С5л.НевоМ4О 10: 933,5014; виявл. 933,5052. І в)
Приклади 185 - 219
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення наведеного нижче реагенту З-бромхіноліном з Прикладу 178, в результаті чого приготовляли сполуки 185 - 219, які показано нижче « у таблиці. Ці сполуки Формули ІХ, де Ї являє собою СО і Т являє собою 0, із замісником К, описаним у наведеній нижче таблиці, мають формулу т с о Єна Я МмМез
І» нон) о еру, око й похо ов, нас о СН о сну сн - (в) -І о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Приклади 185-219
Пр. Реагент Замісник дані
Ме 185 З-бромпіридин В являє собою -СН.СНеСН- МС 716(МН). (З-піридил) 186 2-бромнафталін В являє собою -СН,.СНАСН- МС 765 (МАН). (2-нафтил) 187 4-бромізохінолін АК являє собою -СН.СН-СН- МО з вис. розд. здатн. 70 (4-ізохінолініл) розрах. для
Се НьоМзО о: 766,4,79; виявл. 776,4271. 188 4-бром-1,2- В являє собою -СН.СН-СН- МС з вис. розд. здатн. метилендіокси- (3,4-метилендіоксифеніл) розрах. для бензол СаоНевімоО 2 759,4068; виявл.
Й 759,4083. 189 8-бромхінолін А являє собою -СНСН-СН- МС 766 (М.Н. (в-хіноліл) 190 5-броміндол ЮК являє собою -СНСН-СН- МС з вис. розд. здатн. (5-індоліл) розрах. для
Си НьоМзО о: с 754,4279; виявл. о . 754,4294. 191 З-бром-б-хлор- В являє собою -СН.СН-СН- МС з вис. розд. здатн. хінолін (б-хлор-З-хіноліл) розрах. для ав)
СА Нею: 800,3889; виявл. о 800,3880, в. 192.2 5,4- А являє собою -СН.СН-СН- МС з вис. розд. здатн. «-- етилендіокси- (3,4-етиленді оксифеніл) розрах. для
ІС в) бензол Са НеоМзО о: 773,А4225; виявл. 773,4204. 193 1-йод-3- В являє собою -СНСН-СН- МС з вибо. розд. здатн. « нітробензол (З-нітрофеніл) розрах. для - с СЗОНБВМоО о: : » 760,4020; виявл. 760,4004. 194 б-бромхінолін АВ являє собою -СН.СН-СН- МС 766 (МАН)! «сл но (б-хіноліл) 195 З-бром-6- А являє собою -СН,СН-СН- МО з вис. розд. - нітрохінолін (б-нітрохіноліл) Здатн. - І " Розрах. для о 50 СНОМ О.о 811,4129; виявл. ме, 811,4122, 196 5-бромхінолін А являє собою -СН.СНяСН-і МС з вис. розд. (5-хіноліл) Здатн.
Ф) іме) 60 б5
Розрах. для
С4ОНвоМзО о: 766,4279; виявл. 7664281. 197 2-метил-6- А являє собою -СН.СН-СН- анал. Розрах. для бромхінолін (2-метил-б-хіноліл) СаНе МО юю:
С, 66,22; Н, 70 7,88; М. 5,39; виявл.: С, 66,43;
Н, 812; М, 5,18 1987. З-бромхінолін Сполука Формули (ПІ): І. МО з виб. розд, т являє собою СО, Т являє Здатн. собою МН.В" являє собою Розрах. для ацетил; А являє собою СлНеМаО о: -СнН.снНАСН-(3-хіноліл) 808,4379; виявл. 808,4381. 199 5-бромізохінолін А являє собою -СН.СН-СН- МО з вис. розд. (5-ізохіноліл) Здатн.
Розрах. для сч
СА Но МО юю: о 766,4279; виявл. 766,4301. 200 в-бром-7-нітро- А являє собою -СНАСН-СН- МС з вис. розд. хіноксалін (7-нітро-6- хіноксалініл) Здатн. о
Розрах. для Ге)
СаНеМеО 2: рч- 812,4082; виявл. ч 812,4064.
Зо 291 б-аміно-3- В являє собою -СНАСН-СН- МС з вис. розд. ІС бромхінолін (б-аміно-3- хіноліл) Здатн.
Розрах. для
СеНеоМаО о: « 20 781,4388; виявл. з с 781,4386 202 З-бром-1,8- КА являє собою -СН.СН-АСН- МС з вис. розд. ; » нафтиридин (1,8-нафтиридин-З-іл) Здатн.
Розрах. для | С НевіМО о: 1 781,4388; виявл. шк 781,4386. 203 6-(ацетиламіно)- Я являє собою -СНСН-СН- МС з вис. розд. - 3- бромхінолін (6-(ацетиламіно)-3- хіноліл) Здатн. (95) 50 Розрах. для о СаНеМаби: 823,4493; виявл. 823,4479. 204 З-бромкарбазол НА являє собою -СН,.СН-СН- МС з вис. розд.
ГФ! (З-карбазоліл) Здатн.
Розрах. для ді С баНеМО о: 8044435; виявл. 60 803,4437. 205 5- К являє собою -СНИСНАСН- МС оз вис. розд. бромбензімідазол (5-бензімідазоліл) Здатн., розрах. для б5
СНьвімО о: 755,4231; виявл., 755,4224. 206 7-бром-3- В являє собою -СН,КСН-АСН- МС з вис. розд. гідрокси-М-(2- (-3-гідрокси-2-(М-(2- Здатн. метоксифеніл)-2- метоксифеніл)амідо)-7- Розрах. для нафтиламід нафтил) СеНе МО з: 930,4752; виявл. 930,4754. 207 б-бромхіноксалін А являє собою «СН.СН-СН- МС з вис. розд. (6-хіноксалініл) Здатн,
Розрах, для 75 СаНьоМаО з: 7674231; виявл. 767,4236. 208 З3-бром-6- В являє собою -СНСН-СН- МС з виб. розд. гідроксилхінолін (б-гідрокси-3- хіноліл) Здатн.
Розрах. для
СеНеМзО і: 782,4228; виявл. 782,4207. 209 З3-бром-6- А являє собою -СНСНАСН- МС 8 вис. розд. с метоксихінолін (б-метокси-3- хіноліл) Здатн. Ге)
Розрах. для
СаНеМ Оу: 796,4384; виявл. о 796,4379. с 210 З-бром-5- ЯН являє собою -СН.СН-СН- МС з вис. розд. нітрохінолін (Б-нітро-З-хіноліл) Здатн. м
Розрах. для . С еНвоіМО о: - 811,4129; виявл. ІС о) 811,4146. 211 З-бром-8- В являє собою -СН,.СН-СН- анал. Розрах. для нітрохінолін (в-нітро-З-хіноліл) Со НеаМ.О з: « 20 : с, 6221; Н, ш-в 7,21; М, 6,91; с виявл.: С, 62,56: ; » Н, 7,48; М, 6,61. 212 2-хлорхінолін А являє собою -СН,.СН-СН- МС (М.Н)! 766. о (2-хіноліл) -й 213 4-хлорхінолін А являє собою -СН,СН-СН- МС 766 (МАНІ. -І (4-хіноліл) 214 З-бромхінолін-б- А являє собою -СН.СН-СН- МО (МАН 810, о 50 й карбонова кислота (4-карбоксил-3-хіноліл) 2 215 З3-бром-6- А являє собою -СН,СН-СН- анал. Розрах. для фторхінолін (6-фтор-3- хіноліл) СоНьЕМО о:
С, 64,35; Н, 7,46; М, 5,36;
ГФ) " виявл,: С, 64,53; ка Н, 7,69; М, 518. во 216 З-бромхінолін-6- А являє собою -СН.СНеСН- МС (МАННУ 824, карбонова кислота (б-метоксикарбоніл-3- метил естер хіноліл) б5
З-бромхінолін-б6- А являє собою -СН,СН-СН- МС (МАН) 809. карбоксамід (6б-амінокарбоніл-З-хіноліл)
З-бром-6- А являє собою Ме (МеНу,791 ціанохінолін -сСнНАсн-сСнН.-(в-ціано-3-хіноліл)
З-бром-6-йодхінолін. В являє собою Ме (мену 844. -снАсн-СснН-(8-бром-б6-хіноліл) х без стадії депротектування
Приклад 220
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(О)Н
Сполуку з Прикладу 102 (14,0г) розчиняли у СН Сі» (200мл) і розчин охолоджували до - 78 "С у штучній азотній атмосфері. Після цього через розчин продували озон до одержання стійкого голубого кольору. Реакційну суміш після цього очищали Мо до втрати забарвлення і додавали диметилсульфід (14мл), і реакційну суміш нагрівали до 0"С. Після перемішування протягом 9Охв реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням світло-жовтої лійкоподібної речовини. Цю речовину розчиняли у тетрагідрофурані (ЗО0Омл) та 72 обробляли трифенілфосфіном (8г) зі зворотним охолодженням протягом бгод, далі реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (співвідношення ацетон/гексани від 17 : 1 до 3:11, з 0,595-им тріетаноламіном (ТЕА)) дозволила одержати продукт (6,6бг) у вигляді білуватої лійкоподібної речовини.
МС (СІ) т/е 641 (МЕН).
Приклад 221
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНОМНОСН»Феніл
Сполуки з Прикладу 220 (120мг, 0,187ммоль) та бензиламін (40(мкл, 0,3ббммоль, 2екв.) розчиняли у Змл сухого дихлорметану. Додавали молекулярні сита (4 А), і реакційну суміш перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш після цього фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний імін розчиняли у
Меон (5мл), додавали каталітичну кількість 1095-го Ра на вугіллі, і реакційну суміш інтенсивно помішували під с 29 тиском атм (Н2) протягом 20год. Суміш після цього фільтрували через шар броунмілериту, і розчин Ге) концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (5іО», 596-ий Меон / дихлорметан з 0,290-м МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (84мг) у вигляді твердої маси білого кольору, С ЯМР (СОСІ»з) 5 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 782, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65, 62,0, 584, 53,8, о 20 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. МО (СІ) т/е 732 (МАН). со
Приклад 222 М
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МК, К являє собою -СНОСНОМНОСН»оСН»Феніл
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу 220 (108мг, 0,1б9ммоль) та феніламіну (42мкл, -- 0О,3З4ммоль, 2екв.) з використанням процедури, описаної для Прикладу 221. Хроматографія (5іО», 59о-ий МОН / ю дихлорметан з 0,596-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (82мг) у вигляді твердої маси білого кольору. С ЯМР (СОСІз) 5 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 401, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 224, 212, « 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. МС (СІ) т/е 746 (М.-Н)". Анал. розрах. для СлоНезМзОчо, виявл. С 64,26, 40. НВАТ,М 5АЗ. т с Приклад 223 ч Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -«СНоОСНОМНСНоСНоСН»Феніл -» Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу 220 (100Омг, 0,15бммоль) та З-феніл-1-пропіламіну (4Омкл, 0,282ммоль, 1,векв.) з використанням процедури, описаної для Прикладу 221. Хроматографія (5іО», 596-й МеОон / дихлорметан з 0,5906-М МН.АОН) дозволила одержати потрібну речовину (45мг) у вигляді твердої маси білого о кольору. 7ЗС ЯМР (СОСІз) 5 218,6, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3. 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, -й 75,2, 702, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 402, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 224, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. МС (СІ) т/е 760 (МАН). Анал. розрах. для Сл4Не5МзОч0, і Приклад 224 оз 20 Сполука Формули (ХХ | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо.СнН.МнНенНЬСНьСНоСН»Феніл с Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу 220 (17Омг, 0,26бммоль) та 4-феніл-1-бутиламіну (68 мкл, 0,431ммоль, 1,бекв.) з використанням процедури, описаної для Прикладу 221. Хроматографія (5іО», 596-й МеОон / дихлорметан з 0,2956-м МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (87мг) у вигляді твердої маси білого кольору. С ЯМР (СОСІз) 5 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, (Ф) 75,2, 702, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 402, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 291, 28,2, ка 22,А, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. МС (СІ) т/е 774 (Ма-Н)". Анал. розрах. для С4оНв7Мз3Оч0о, виявл.
С 64,80, Н 8,63, М 5,35. 60 Приклад 225
Сполука Формули (ХХ | являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СнНн»сСнНьМнНенНосСНно сСН»(З-хіноліл).
Сполуки з Прикладу 220 (135мг, 0,211ммоль) та 3-(3-хіноліл)-1-пропіламін (7Омг, 0,37бммоль, 1,8екв.) розчиняли у 4мл сухого дихлорметану. Додавали молекулярні сита (4А), і реакційну суміш перемішували 65 протягом ночі. Реакційну суміш після цього фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний імін розчиняли у МеоОН (бмл) і обробляли МасмМмВвнН з (близько 100мг) та достатньою кількістю АсСОН, з перетворенням бромкрезольного "зеленого" індикатора з голубого на жовтий. Після перемішування протягом 4год реакційну суміш виливали у насичений розчин МансСо)» і екстрагували у дихлорметані. Органічну фракцію промивали насиченим МанНсСоОз, НьО та розчином солі, висушували (Ма».5О)) і концентрували в умовах
Зниженого тиску. Хроматографія (5102, від 596-го Меон / дихлорметану з 0,595-им МНАОН до 1095-го Ммеон / дихлорметану з 196-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (71мг) у вигляді твердої маси білого кольору. 4330 ЯМР (СОСІЗ) 5 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 1264, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 584, 50,7, 49,5, 491, 454, 449, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. МС (СІ) т/е 811 (МАН). Анал. 70 розрах. для СААНвеМаОчо, виявл. С 65,50, Н 8,51, М 6,66.
Приклад 226
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНоОМНСН»(З-хіноліл)
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу 220 (150мг, 0,234ммоль) та З3-(амінометил)хіноліну (100мг, 0,63Зммоль, 2,7екв.) з використанням процедури, описаної для Прикладу 225. Хроматографія (5іО »5, 75 5до-ий Меон / дихлорметан з 0,596-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (82мг) у вигляді твердої маси білого кольору. С ЯМР (СОСІз) 5 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 694, 65,8, 61,8, 584, 51,3, 50,5, 48,5, 453, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. МС (СІ) т/е 783 (МеН)". Анал. розрах. для Сл2Нв2М4Оч10, виявл. 064,32, Н 8,01, М7,11.
Реагент 3-(амінометил)хінолін приготовляли у такий спосіб:
Стадія 226ба. 3-(гідроксиметил)хінолін
Хінолін З-карбоксальдегід (1,0г, б6,37ммоль) розчиняли в 2О0мл ЕН і обробляли Мавн ;у (7Омг). Після перемішування протягом год розчин обробляли 2мл 1М НОЇ, і після перемішування протягом 1Охв реакційну суміш обробляли достатньою кількістю 1М Маон з утворенням основного розчину. Реакційну суміш екстрагували с
БО, і органічну фракцію промивали НоО та розчином солі. Органічну фракцію висушували над Ма»5О, і Ге) концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки. МС (СІ) т/е 160 (МАН) 7.
Стадія 2266. 3-(азидометил)хінолін
З-(гідроксиметил)хінолін (0,36г, 2,2бммоль) та трифеніл фосфін (621мг, 2,37ммоль, 1,05екв.) розчиняли у 1Омл сухого тетрагідрофурану і далі оохолоджували до 0"С. Реакційну суміш обробляли о дифенілфосфорилазидом (57Омкл, 2,6Зммоль, 1,1бекв.), після чого по краплинах додавали со діетилазодикарбоксилат (40б5мкл, 2,57ммоль, 1,14екв.). Суміші реакції давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш після цього концентрували в умовах зниженого тиску. т
Хроматографія (ЗО 5, 2 : Тгексани / ЕЮАс) дозволила одержати потрібну речовину (З5Омг) у вигляді «- безбарвної масляної маси. МС (СІ) т/е 185(МН) 7. й й й й ІС в)
Стадія 226в. З-(амінометил)хінолін
З-(азидометил)хінолін (25Омг, 1,3бммоль) та трифенілфосфін (88О0мг, З,З3бммоль, 2,бекв.) розчиняли у 1О0мл
ТГФ. Реакційну суміш обробляли 0,5мл Н2О і нагрівали зі зворотним охолодженням протягом бгод. Реакційну суміш охолоджували і розподіляли між ЕКО та 1М НС. Фракцію водного розчину після цього обробляли 1М « дю Маон до створення в ньому основного середовища і екстрагували в Е(ЮАс. Органічну фракцію висушували над -
Ма»зО, і концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (104мг) у вигляді коричневої с масляної маси. МС (СІ) т/е 159 (МАН). :з» Приклад 227
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНоОМНСН»(6-хіноліл)
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу 220 (116бмг, 0,181ммоль) та 3-(амінометил)хіноліну (4Омг, сл 0,25ммоль, 1 4екв.) з використанням процедури, описаної для Прикладу 221. Хроматографія (5іО», 5уо-ий Меон / дихлорметан з 0,596-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (6б2мг) у вигляді твердої маси білого - кольору. "С ЯМР (СОСІї) 5 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, -І 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 506, 48,6, 454, 449, с 50 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. МС (СІ) т/е 783 (МАН). Анал. розрах. для
Сл2Нв2М4О о. 62 Реагент 6-(амінометил)хінолін приготовляли у такий спосіб:
Стадія 227а. б-(гідроксиметил)хінолін
Хінолін б-карбонову кислоту (1,73г, 10,О0ммоль) перетворювали на суспензію в 4О0мл тетрагідрофурану, у штучній атмосфері азоту (Мо) при температурі 0"С, і обробляли М-етилморфоліном (1,3мл, 10,2ммоль, 1,02екв.), після чого по краплинах додавали етилхлорформат (1,1мл, 11,5ммоль, 1,15екв.). Після перемішування протягом о 15хв розчин фільтрували, і одержані солі прополіскували ще ТГФ. Фільтрат після цього додавали до інтенсивно іме) перемішуваного розчину Мавн», (7бОмг, 20ммоль) у НьО (5Омл). Після перемішування протягом 20хв реакційну суміш гасили насиченим розчином МНС! і екстрагували ЕЮОАс (2 х 5Омл). Органічну фракцію промивали 60 розчином солі, висушували над Ма»5О); і концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (5іОо,ексани / ЕОАс у співвідношенні 1 : 3) дозволила одержати потрібну речовину (1,03г) у вигляді безбарвної масляної маси. МС (СІ) т/е 160 (МАН) "7.
Стадія 2276, 6-(азидометил)хінолін б-(гідроксиметил)хінолін (0,51г, З3,21ммоль) та трифеніл фосфін (88Омг, З,3бммоль, 1,05екв.) розчиняли у 65 1бБмл сухого тетрагідрофурану і далі охолоджували до 0"С. Реакційну суміш обробляли дифенілфосфорилазидом (0,8мл, З3,/4ммоль, 1,1бекв.), після чого по краплинах додавали діетилазодикарбоксилат (0,57мл, 3,62ммоль, 1,1Зекв.). Суміші реакції давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі, далі концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (5іО 5, 3095 ЕОАс / гексани) дозволила одержати потрібну речовину (32Омг) у вигляді безбарвної масляної маси. МС (СІ) т/е 185 (МН.
Стадія 227в, 6--(амінометил)хінолін 6-(азидометил)хінолін (320мг) та трифенілфосфін (880мг) розчиняли у 7мл ТГФ. Реакційну суміш обробляли
О,5мл Н2оО і нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 7год. Реакційну суміш охолоджували і розподіляли між ЕБО та 1М НОЇ. Фракцію водного розчину після цього обробляли 1М Маон до створення в ньому основного 70 середовища і екстрагували в Е(Ас. Органічну фракцію висушували над Ма»5О); і концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (7/Омг) у вигляді коричневої масляної маси. МС (СІ) т/е 159 (Мн).
Приклад 228
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСН-АМО(Феніл)
Сполуки з Прикладу 220 (200мг, 0,31З3ммоль) та О-фенілгідроксиламін-НСІ (138мг, 0,948ммоль, З,Оекв.) розчиняли у 4мл Меон. Додавали тріетиламін (118 мкл, О0,847ммоль, 2,7екв.), і реакційну суміш перемішували зі зворотним охолодженням протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували і гасили насиченим розчином
Мансо»з. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 25мл), і комбіновані органічні фракції промивали
НоО та розчином солі. Органічну фракцію висушували над Ма»5О)у і концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (5іО», 590-ий МоОнН / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (15Омг, суміш оксимних ізомерів, З : 2) у вигляді твердої маси фіолетового кольору. С ЯМР (СОСІз) 5. 21811, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1, 129,0, 1222, 1221, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 696, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 401, 38,7, 38,5, 374, 374, 282, 222, 221, 211, 211, 20,5, 201, ЦСЄ 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. МС (СІ) т/е 732 (М--Н)". Анал. розрах. для СзвНьтМ3Оч1, ге) виявл. С 62,30, Н 7,76, М 5,74.
Приклад 229
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАМОСН 5(феніл)
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу 220 (201мг, 0,314ммоль) та О-бензилгідроксиламін-НСІ - (15Омг, 0,940ммоль, З,Оекв.) з використанням процедури, описаної для Прикладу 228. Хроматографія (5іО »5, со 59б-ий Меон / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (17Омг, суміш оксимних ізомерів, 2 : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. 136 ЯМР (СОСІ3) 6 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, т 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 1380,1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, ж 77,3, 77,0, 76,9, 76,1. 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 449, ою 40,3, 38,9. 38,7, 37,6, 284, 22,5, 224, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4. 13,7. 13,7, 10,6, 10,5. МС (СІ) т/е 746 (МН). Анал. розрах. для СзоНвоМ3О 1. Виявл. С 62,89 Н 8,04, М 5,42.
Приклад 230
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНоО-МОСН »-(4-МО2-феніл) « 20 Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу (220 (200мг, 0О,31З3ммоль) та з с О-(4-нітробензил)гідроксиламін-НС! (192мг, 0,938ммоль, З,Оекв.) з використанням процедури, описаної для
Прикладу 228. Хроматографія (ЗО », 590--ий Меон / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати ;з» потрібну речовину (184мг, суміш оксимних ізомерів, 2 : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІ3) 6 218,2, 217,3, 205,0, 169,9. 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,7, 145,5. 128,4, 1281, 125,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 794, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 702, 696, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 1 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 374, 282, 224, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 201, - 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,3. МО (СІ) т/е 791 (МН) 7.
Приклад 231 -і Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАМОСНА(4-хіноліл) сю 50 Сполуку з Прикладу 220 (200мг, 0,31З3ммоль) та О-(4-хіноліл)уметилгідроксиламін (200мг, О,8бммоль, 2,7екв.) розчиняли у 4мл Меон. Додавали каталітичну кількість РТЗАН»О, і реакційну суміш перемішували зі зворотним 62 охолодженням протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували і гасили насиченим Мансо з розчин. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 25мл), і комбіновані органічні фракції промивали НоО та розчином солі.
Органічну фракцію висушували над Ма»зО, і концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (510 », 595 Меон / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (22бмг, суміш оксимних о ізомерів, 2 : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. 136 ЯМР (СОСІ3) 5 218,1. 217,3, 205,0, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 1291, 126,7, 126,2, де 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 795, 77,4, 772, 77,1, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,5, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8. 466, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 60 282,22,4,22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2. 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. МС (СІ) т/е 797 (МАН)7.
Анал. розрах. для Сл2НеоМАО44. виявл. С 63,46, Н 7,80, М 6,87.
Реагент О-(4-хіноліл)метилгідроксиламін приготовляли у такий спосіб:
Стадія 231а. М-(4-хіноліл)уметоксифталімід 4-(гідроксиметил)хінолін (1,20г, 7,5бБммоль), трифеніл фосфін (2,27г, 8,ббммоль, 1,15бекв.) та бо М-гідроксифталімід (1,42г, 8,71ммоль, 1,15екв.) розчиняли у 40мл сухого тетрагідрофурану. Після цього по краплинах додавали діетилазодикарбоксилат (1,44мл, 9,15ммоль, 1,21екв.), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш після цього розбавляли 5О0мл ЕГ2О та фільтрували. Одержану тверду речовину розчиняли у дихлорметані і промивали 1М Маон, Н ОО та розчином солі. Органічну фракцію висушували над
Ма»ЗО, і концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (2,03г) у вигляді "пухнастої" твердої маси білого кольору. МС (СІ) т/е 305 (МАН).
Стадія 2316. О-(4-хіноліл)метилгідроксиламін
М-(4-хіноліл)уметокси фталімід (2,00г) перетворювали на суспензію у 9596-ому ЕЮН і додавали гідразин (0О,3Омл). Реакційну суміш перемішували протягом Згод, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували в 70 умовах зниженого тиску, після чого розводили у малій кількості дихлорметану. Малу кількість залишків фталгідразиду після цього видаляли шляхом фільтрування. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (1,44г) у вигляді масляної маси жовтого кольору. МС (СІ) т/е 175 (МАН) 7.
Приклад 232
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАМОСН 5(2-хінолін)
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу (220 (206бмг, 0,322мМмоль) та (9-(2-хіноліл)метилгідроксиламіну (120мг, 0,68їммоль, 2,1екв.) з використанням процедури, описаної для
Прикладу 231. Хроматографія (ЗО 5, 590-ий МеонН / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (185мг, суміш оксимних ізомерів, З : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІЩ5) 6 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 1292, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 1031, 83,5, 79,6, 794, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 604, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 464, 44,8, 44,7, 401, 38,7, - 38,5, 374, 374, 282, 22,3, 22,2, 21,2, 214, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3. МС (СІ) т/е 797 (МАН) 7.
Реагент О-(2-хіноліл)метилгідроксиламін приготовляли у такий спосіб:
Стадія 232а. М-(2-хіноліл)уметоксифталімід с 2-(гідроксиметил)хінолін (1,20г, 7,55ммоль), трифеніл фосфін (1,00г, 6б2Оммоль, 1,05екв.-) та (9
М-гідроксифталімід (1,08г, 6,6Зммоль, 1,05екв.) розчиняли у 25мл сухого тетрагідрофурану. Після цього по краплинах додавали діетилазодикарбоксилат (1,09мл, 6б,9Зммоль, 1,1Оекв.), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували з одержанням твердої речовини білого кольору. Фільтрат концентрували, і другу порцію матеріалу одержували шляхом перетирання з Еї 20. Цей матеріал змішували з о початковою твердою масою, і в результаті рекристалізації з ЕН одержували потрібний продукт (1,53) У «9 вигляді "пухнастої" твердої маси білого кольору. МС (СІ) т/е 305 (МАН) "7.
Стадія 2326. О-(2-хіноліл)метилгідроксиламін ге
М-(2-хіноліл)уметокси фталімід (1,53г) перетворювали на суспензію в 95906-ому ЕН і додавали гідразин ч- (0,30мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5год, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску і далі розводили у малій кількості дихлорметану. Малу кількість залишків фталгідразиду ю після цього видаляли шляхом фільтрування. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (0,91г) у вигляді масляної маси жовтого кольору. МС (СІ) т/е 175 (МАН) 7.
Приклад 233 « 20 Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАМОСН 5(3-хіноліл) ш-в
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу (220 (25Омг, 0,391ммоль) та с О-(3-хіноліл)метилгідроксиламіну (1бОмг, 0,909ммоль, 2,Зекв.) з використанням процедури, описаної для :з» Прикладу 231. Хроматографія (ЗО 5, 590-ий МеонН / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (202мг, суміш оксимних ізомерів, 2 : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІ3) 65 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, с 130,6, 130,5, 129,3, 1292, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 794, 77,2, 76,9, з 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 464, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 224, 22,2, 21,2, 204, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. МО (СІ) т/е 797 -і (М'НН) ХУ, Анал. розрах. для СлоНеоМаОч1. виявл. С 63,00 Н 7,56 М 6,79. сю 50 О-(3-хіноліл)метилгідроксиламін реагент приготовляли у такий спосіб:
Стадія 23За. М-(З-хіноліл)уметоксифталімід 62 З-(гідроксиметил)хінолін (40Омг, 2,52ммоль), трифеніл фосфін (692мг, 2,б4ммоль 1,05бекв.) та
М-гідроксифталімід (43Омг, 2,64ммоль, 1,0бекв.) розчиняли у 1Омл сухого тетрагідрофурану. Після цього по краплинах додавали діетилазодикарбоксилат (0,44мл, 2,80ммоль, 1,11екв.), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш поміщали у морозильник на 2год, після чого фільтрували з одержанням
ГФ! потрібного продукту (0,69г) у вигляді "пухнастої" твердої маси білого кольору. МС (СІ) т/е 305 (МАН) 7.
Стадія 2336. О-(3-хіноліл)метилгідроксиламін о М-(З-хіноліл)уметокси фталімід (0,69г) перетворювали на суспензію в 9595-ому ЕЮН, і додавалигідразин (0,1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували в 60 умовах зниженого тиску і після цього розводили у малій кількості дихлорметану. Малу кількість залишків фталгідразиду після цього видаляли шляхом фільтрування. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (0,42г) у вигляді масляної маси жовтого кольору. МС (СІ) т/е 175 (МАН).
Приклад 234
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАМОСН 5(6-хіноліл) бо Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу (220 (12Омг, О,18бммоль) та
О-(6-хіноліл)метилгідроксиламіну (92мг, 0,529ммоль, 2,8екв.) з використанням процедури, описаної для
Прикладу 231. Хроматографія (ЗО 5, 590-ий МеонН / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (89Умг, суміш оксимних ізомерів, З : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. 7ЗС ЯМР (СОСІ.) 85 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 794, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 281, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5. 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. МО (СІ) т/е 797 (МН) ". Анал. розрах. для
Сл2НвоМА4аО41., виявл. С 63,03 Н 7,60 М 6,69.
Реагент О-(6-хіноліл)метилгідроксиламін приготовляли у такий спосіб:
Стадія 234а. М-(б-хіноліл)метоксифталімід б-(гідроксиметил)хінолін (52Омг, 3,27ммоль), трифенілфосфін (90Омг, З44ммоль, 1,0бекв.) та
М-гідроксифталімід (5бОмг, 3,4Зммоль, 1,0бекв.) розчиняли в 25мл сухого тетрагідрофурану. Після цього по краплинах додавали діетилазодикарбоксилат (574мкл, 3,6Зммоль, 1,11екв.), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували з одержанням твердої речовини білого кольору. Фільтрат концентрували, і другу порцію матеріалу одержували шляхом перетирання з ЕГ 20. Цей матеріал змішували з початковою твердою масою, і в результаті рекристалізації з ЕЮН одержували потрібний продукт (782мг) у вигляді "пухнастої" твердої маси білого кольору. МС (СІ) т/е 305 (МАН) "7.
Стадія 2346. (9-(2-хіноліл)метилгідроксиламін
М(2-хіноліл)метокси фталімід (782мг) перетворювали на суспензію в 9590-ому ЕЮН, і додавали гідразин (0,15мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску і після цього розводили у малій кількості дихлорметану. Малу кількість залишків фталгідразиду після цього видаляли шляхом фільтрування. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (48Омг) у вигляді масляної маси жовтого кольору. М5 (СІ) т/е 175 (МАН) 7. с
Приклад 235 Ге)
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАМОСН 5(1-нафтил)
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу (220 (117мг, О,183ммоль) та
О-(1-нафтил)метилгідроксиламіну (8Омг, 0,46б2ммоль, 2,5екв.) з використанням процедури, описаної для
Прикладу 231. Хроматографія (ЗО 5», 590--ий Меон / дихлорметан з 0,195-им МНАОН) дозволила одержати о 3о потрібну речовину (112мг, суміш оксимних ізомерів, 2 : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. МЗС ЯМР со (СОСІ3) 6 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,6, м 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 1256, 125,3, 124,1, 103,1, 1031, 83,6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 7 з5 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. МС (СІ) т/е 796 (МН). Анал. розрах. для ю
С,зНеІМ3О.1, виявл. С 64,91 Н 7,80 М 5,06.
Реагент О-(1-нафтил)метилгідроксиламін приготовляли у такий спосіб:
Стадія 235а. М-(1-нафтил)метоксифталімід « 1-(гідроксиметил)нафталін (1,00г, б,ЗЗммоль), трифеніл фосфін (1,73г, б, боОммоль, 1,04екв.) та
М-гідроксифталімід (1,08г, б,6З3ммоль, 1,05екв.) розчиняли в 25мл сухого тетрагідрофурану. Після цього по - с краплинах додавали діетилазодикарбоксилат (1,09мл, 6б,9Зммоль, 1,09екв.) і реакційну суміш перемішували ц протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли 25мл ЕГО і поміщали у морозильник на 2год. Реакційну суміш після "» цього фільтрували з одержанням твердої речовини білого кольору. Рекристалізація з ЕЮН дала потрібний продукт (1,21г) у вигляді твердої маси білого кольору. МО (СІ) т/е 321 (МАМН»)..
Стадія 2356. О-(1-нафтил)метилгідроксиламін 1 М-(1-нафтил)метокси фталімід (1,21г) перетворювали на суспензію в 9595-ому ЕН і додавали гідразин з (0,20мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску і після цього розводили у малій кількості дихлорметану. Малу кількість залишків - фталгідразиду після цього видаляли шляхом фільтрування. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з с 50 одержанням головної сполуки (480Омг) у вигляді безбарвної масляної маси. МС (СІ) т/е 174 (МАН) 7.
Приклад 236 62 Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -«СНЬСНАМОСН 5(2-нафтил)
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу (220 (122мг, О,191ммоль) та
О-(2-нафтил)метилгідроксиламіну (б2мг, 0,358ммоль, 1,9екв.) з використанням процедури, описаної для Прикладу 231. Хроматографія (5іО 5, 596-ий Меон / дихлорметан з 0,196-им МНАОН) дозволила одержати
Ге! потрібну речовину (100мг, суміш оксимних ізомерів, З : 1) у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІЩ5) 6 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 1354, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, о 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6, 1031, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 771, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9,070,2) 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 401, 38,7, 60 38,5, 374, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. МС (СІ) т/е 796 (МНН) У, Анал. розрах. для СлоНеїМз3Оч1. Виявл. С 64,59 Н 7,72 М 5,14.
Реагент О-(2-нафтил)метилгідроксиламін приготовляли у такий спосіб:
Стадія 23ба. М-(2-нафтил)метоксифталімід 2-(гідроксиметил)нафталін (1,00г, б,ЗЗммоль), трифеніл фосфін (1,73г, ббОммоль, 1,04екв.) та бо М-гідроксифталімід (1,08г, 6,6Зммоль, 1,05екв.) розчиняли в 25мл сухого тетрагідрофурану. Після цього по краплинах додавали діетилазодикарбоксилат (1,09мл, 6б,9Зммоль, 1,09екв.) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш поміщали у морозильник на 2год, після чого фільтрували, прополіскуючи ЕС2О, з одержанням продукту (1,38г) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (СІ) т/е 321 (МН) 7.
Стадія 2366. О-(2-нафтил)метилгідроксиламін
М-(2-нафтил)метокси фталімід (1,38г) перетворювали на суспензію в 95906-ому ЕН, і додавали гідразин (0,25мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску і після цього розводили у малій кількості дихлорметану. Малу кількість залишків фталгідразиду після цього видаляли шляхом фільтрування. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з 70 одержанням головної сполуки (821мг) у вигляді безбарвної масляної маси. МС (СІ) т/е 174 (МАН) 7.
Приклад 237
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНОМНОСН»Феніл)
Сполуки з Прикладу 229 (120мг, 0,161ммоль) розчиняли у МеонН (5мл) та обробляли МасмМВнН з (близько 12О0мг) та достатньою кількістю АсОН, з перетворенням бромкрезольного "зеленого" індикатора з голубого на 75 жовтий. Після перемішування протягом 20год реакційну суміш виливали у насичений розчин Мансо з і екстрагували у дихлорметані. Органічну фракцію промивали насиченим МансСоОз, НьО та розчином солі, висушували (Ма»5О)) і концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (ЗО 5, 5уо-ий Меон / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (51мг) у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІз) 5 219,0, 205,7, 170,5, 157,8. 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 752. 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 391, 37,7, 28,3, 224, 21,3, 20,7, 1842, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. МС (СІ) т/е 748 (МАНУ 0
Приклад 238
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНОМНОСН»(4-МО»феніл)
Сполуки з Прикладу 230 (б4і4мг) розчиняли у МеонН (Змл) і обробляли МасмМмВвнН з (близько 10Омг) та с 29 достатньою кількістю НС! з перетворенням кольору метил-оранжевого індикатора на червоний. Після Го) перемішування протягом 20год реакційну суміш виливали у насичений розчин Мансо з і екстрагували у дихлорметані. Органічну фракцію промивали НьО та розчином солі, висушували (Ма»ЗО)) і концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (ЗО », 590--ий МеонН / дихлорметан з 0,296-им МН.АОН) дозволила одержати потрібну речовину (З5мг) у вигляді твердої маси білого кольору. "С ЯМР (СОСІ5) 5 219,5, 205,5, о 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 701, 69,5, 65,, 584, 581, «ОО 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. МО (СІ) т/е 793 м (МН) х,
Приклад 239 «-
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(О)-Феніл ю
Стадія 23984. Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(ОН)-Феніл
Сполуки з Прикладу 220 (550мг, 0,87ммоль) розчиняли у 1бмл сухого тетрагідрофурану та охолоджували до 0"С у штучній азотній атмосфері. Після цього за допомогою шприца по краплинах додавали бромід фенілмагнію (3,0М розчин у ЕБО, З,Омл, б,Оммоль, б,Уекв.). Реакційну суміш перемішували протягом 50хв, далі гасили « 0 Шляхом додавання насиченого розчину МН 4СІ. Реакційну суміш екстрагували ЕАс, і органічну фракцію (7-3 с промивали НьО та розчином солі, висушували (Ма»5О)) і концентрували в умовах зниженого тиску.
Хроматографія (5іО», 590-ий Меон / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину ;» (295мг) у вигляді твердої маси білого кольору. МС (СІ) т/е 719 (МАН).
Стадія 2396. Сполука Формули (18. Схеми 4): К" являє собою Н, К Р являє собою Ас, К являє собою 45. -СН.С(ОН)-феніл 1 Сполуку, одержану після попередньої Стадії, (18Омг. 0,250ммоль) розчиняли у 5мл сухого дихлорметану і - обробляли оцтовим ангідридом (25мкл, 0,269ммоль, 1,08екв.). Після перемішування протягом ночі реакцію далі гасили шляхом додавання насиченого розчину МансСо 3. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном, і -і органічну фракцію промивали розчином солі, висушували (Ма»зО)) і концентрували в умовах зниженого тиску з со 20 одержанням потрібної речовини (16бОмг) у вигляді твердої маси білого кольору. МО (СІ) т/е 761 (МАН)"7.
Стадія 2398. Сполука Формули (18, Схеми 4): КК" являє собою Н, К Р являє собою Ас, К являє собою с -СН»С(О)-феніл.
ДдмМсСО (145мкл, 2,04ммоль, 14екв.) додавали до охолодженого (- 7872) розчину оксалілхлориду (145мл, 1,32ммоль, З9екв.) у 4мл дихлорметану в штучній азотній атмосфері. Сполуку, одержану після попередньої Стадії 59 (113Змг, 0,149ммоль), розчиняли в 2мл дихлорметану і додавали до суміші реакції піпеткою впродовж 15хв. Після
ГФ) перемішування протягом год. ЕЇ зМ (0,37мл. 2,65ммоль, 18екв.) додавали до суміші реакції, і температуру 7 поступово підвищували до -20"С. Реакцію гасили шляхом додавання 590-го розчину КН РО) і екстрагували дихлорметаном. Органічну фракцію промивали 595-им КНоРО»), НоО та розчином солі, висушували (Ма»зо)) і концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (5іО о, ацетон / гексани, 1 : 1) дозволила одержати бо потрібну речовину (42мг) у вигляді порошку білого кольору. МС (СІ) т/е 759 (МАН) 7.
Стадія 239г. Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(О)-феніл
Сполуку, одержану після попередньої Стадії, розчиняли у бмл Меон і залишали з перемішуванням на ніч.
Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням головної сполуки (Зв8мг) у вигляді в5 твердої речовини. С ЯМР (СОСІз) 5 2154, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 654, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 402, 38,9, 37,9, 28,4, 224, 21,3,
20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. МС (СІ) т/е 717 (МАН).
Приклад 240
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС(О)-(4-Е-Феніл)
Головну сполуку приготовляли зі сполуки Прикладу 220 та 4-фторброміду фенілмагнію з використанням послідовності проведення реакції за Прикладом 239. 136 ЯМР (СОСІ3) 5 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8. 28,3. 22,4, 21,3, 20,2, 18,8. 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. МС (СІ) т/е 735 (МАН).
Приклад 241
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНАММНС(О)феніл
Сполуку з Прикладу 220 (100Омг, 0,15бммоль) та бензойний гідразид (5Омг, 0,37Оммоль, 2,4екв.) розчиняли у
Змл сухого дихлорметану. Додавали молекулярні сита (4 А), і реакційну суміш перемішували протягом ночі.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія (5іО», 5уо-ий мМеон / дихлорметан з 0,296-им МНАОН) дозволила одержати потрібну речовину (29мг) у вигляді твердої маси білого 72 кольору. "С ЯМР (СОСІз) 5 216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 444, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 211, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. МС (СІ) т/е 759 (МАН)7.
Приклад 242
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНОСНоСН»(З-хіноліл) 720 Суміш сполуки з Прикладу 104 (23Омг) та 1095-го Ра/С (5Омг) у ЗОмл метанолу і 15мл етилацетату продували азотом і перемішували під тиском Татм водню при кімнатній температурі протягом 22год. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Хроматографія на силікагелі (596-ий Меон / дихлорметан з 0,596-им МН.ОН) дозволила одержати потрібну речовину (175мг) у вигляді твердої маси білого кольору. Анал. розрах. для Сл2Нв5Мз3Очо: С, 65,35; Н, 8,49; М, 5,44. виявл. С, 65,73; Н, 8,77; М, 5,17, с
Приклад 243 Го)
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СН 5(2-(3-хіноліл)уциклопропіл)
До розчину діазометану (0,64М, 3,12мл, 2,0О0ммоль) в ефірі додавали розчин сполуки з Прикладу 104 (153мг, 0,200ммоль) у дихлорметані (5,О0мл) при температурі 0"С у штучній азотній атмосфері. Додавали малу кількість о зо (2мг) ацетату паладію, і суміш перемішували протягом 20хв. Додавали ще одну порцію діазометану (Змл), і суміш перемішували протягом ще однієї години. Розчинники випаровували, і залишок очищали за допомогою Ге) хроматографії на силікагелі (596-ий Меон / дихлорметан з 0,596-им МН;АОН) з одержанням головної сполуки м (100мг) у вигляді твердої маси білого кольору. Анал. розрах. для С /3Нв1М3Оч0,: С, 66,22; Н, 7,88; М, 5,39. виявл. С, 66,05; Н, 8,08; М, 5,02. ч-
Приклад 244 ю
Сполука Формули (І): КУ являє собою пропаноїл, І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -Сн.СнН-сСнН(З-хіноліл)
До розчину сполуки з Прикладу 104 (152мг) у дихлорметані додавали пропіоновий ангідрид (52скл) та тріетиламін (5бмкл), і суміш перемішували протягом 24год при кімнатній температурі. Суміш розбавляли « етилацетатом і промивали 596-им розчином МанНсСоО» та розчином солі, висушували (Ма»зО.4) і концентрували в. Шу с умовах зниженого тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (ацетон / гексани, 1 : 1) з одержанням . головної сполуки (119мг) у вигляді білої пінки. Анал. розрах. для С 45НезМ3О44: С, 65,75; Н, 7,72; М, 5,11. ит Виявл. С, 65,67; Н, 7,92; М, 4,77.
Приклад 245
Сполука Формули (ІІ): Кс являє собою етилсукциноїл, Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою «сл -СнНосСн-сСнН(З-хіноліл)
До розчину сполуки з Прикладу 104 (153мг, 0,200ммоль) у дихлорметані (ЛОмл) при температурі ОС - додавали етилсукцинілхлорид (29мкл) та тріетиламін (5бмкл), і суміш перемішували протягом 24год при -І кімнатній температурі. Суміш розбавляли етилацетатом і промивали 595-им розчин МансСо» та розчином солі, 5р висушували (МанНзоО;) і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок піддавали хроматографії на о силікагелі (ацетон / гексани, 1 : 1) з одержанням головної сполуки(11Омг) у вигляді білої пінки. Анал. о розрах. для Сл8Не7М3О131" НьО С, 63,21; Н, 7,63; М, 4,61. Виявл. С, 63,08; Н, 7,50; М, 4,20,
Приклад 246
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-Н
Стадія 246ба. Сполука 4 зі Схеми Та: М являє собою М-О-(1-ізопропоксициклогексил). К являє собою о -СНо-С--С-Н, ВР являє собою триметилсиліл.
До розчину у штучній азотній атмосфері 2',4"-біс-О-триметилсилілеритроміцину А ю 9-(О-(1-ізопропоксициклогексил)оксим (100г, 96,9ммоль, приготовленого за способом Пат. США Мо4,990,602), у тетрагідрофурані (200мл) додавали безводний ДМСО (20Омл), і суміш охолоджували до 0"С. До цього розчину, 60 перемішуваного в атмосфері Мо, додавали пропаргілбромід (27мл, 240ммоль, 8095 за ваг., у толуолі), з подальшим розчиненням сухого КОН (13,6г, 24оммоль) у безводному ДМСО (З0Омл) впродовж 25хв, і суміш інтенсивно помішували протягом год при температурі ОС. Додавали ще КОН (10,9г, 190ммоль) та пропаргіл бромід (2імл, 19О0ммоль), і суміш помішували при температурі 0"С у штучній атмосфері азоту (Мо) протягом1,5год. Таке додавання КОН та пропаргілброміду повторювали ще З рази через інтервали часу 1,5год. 65 Суміш після цього екстрагували етилацетатом, і органічні фази промивали водою та розчином солі і висушували (Ма505). Видалення розчинника в умовах зниженого тиску дало на виході сирий продукт (108г), який безпосередньо брали для виконання наступної стадії.
Стадія 2466: Сполука 5 зі Схеми Та: К являє собою -СНо-С--С-Н
До сполук після Стадії 24ба (108г) у СНЗСМ (З00мл) додавали воду (15Омл) і оцтову кислоту (льодяну, 200мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом близько 20год. Розчинник після цього видаляли в умовах зниженого тиску при 40"С, і залишок розводили в Е(Ас і промивали послідовно 595-ИмМ
Ма»СО» та розчином солі. Органічну фазу після цього висушували над МаЗО), фільтрували і концентрували з одержанням головної сполуки (74г) у вигляді коричневої лійкоподібної речовини, яку безпосередньо брали для виконання наступної стадії. 70 Стадія 246в: Сполука 6 зі Схеми Та: К являє собою -СН2 -С-Н
Сполуку після Стадії 2466 (74г) розчиняли в етанолі (55О0мл) та розбавляли водою (55Омл). До цього розчину додавали нітрит натрію (3Зг, 0,48 моль), і реакційну суміш помішували при кімнатній температурі протягом 15хв. Далі додавали 4М НСЇ (125мл, 0,48моль) при кімнатній температурі впродовж 15хв, суміш нагрівали до 70"С протягом двох год, після чого охолоджували до кімнатної температури. Суміш екстрагували етилацетатом, і 75 органічну фазу промивали 5956-им Ма»СОз та розчином солі, далі висушували над Мо95О5, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням, як елюенту 1956-ої суміші метанол / дихлорметан, що містила 0,590-ийгідроксид амонію. Сполуки кристалізували з ацетонітрилу з одержанням головної сполуки (27г).
Стадія 246г: Сполука 6А зі Схеми тв: КР являє собою ацетил К являє собою -СНЬС--С-Н.
До розчину 19 грамів (24бммоль) сполуки після Стадії 246б6в у безводному дихлорметані (100мл) додавали 4-диметиламінопіридин (105мг) та тріетиламін (7,1бмл, 52ммоль). Суміш охолоджували до близько 157 у холодній водній ванні, і впродовж 5бхв додавали оцтовий ангідрид (5,5 мілілітрів, 5У9ммоль). Після перемішування при 157С протягом 5хв ванну з холодною водою забирали геть, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Суміш розбавляли етилацетатом і промивали послідовно 595-ИмМ с 29 водним розчином карбонату натрію (двічі), водою (двічі) та розчином солі. Екстракти органічної речовини г) висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. В результаті висушування до сталої маси в умовах високого вакууму одержували головної сполуки (21г).
Стадія 246бд: Сполука 66 зі Схеми 1в: КР являє собою ацетил К являє собою -СНо-С--С-Н.
До розчину (при температурі 0"С) сполуки після Стадії 24бд (21г, 24,5ммоль) у тетрагідрофурані (128мл) та о ди метил сульфоксиді (48мл) додавали 1,1-карбонілдіїмідазол (14,3г, 88,3ммоль). Після перемішування протягом Гео) бхв, порціями впродовж год у штучній азотній атмосфері додавали гідрид натрію (6б095-а дисперсія. у мінеральному маслі, 1,3г, 32,5ммоль). По закінченні додавання охолоджуючу ванну забирали геть, і суміш - помішували при кімнатній температурі протягом З,5год. Реакційну суміш повторно охолоджували до 0"С, -- розбавляли етилацетатом (- 400мл), і гасили 596-им водним розчином бікарбонату натрію (5Омл). Органічні шари промивали послідовно водою та розчином солі, далі висушували над сульфатом магнію. Розчин ю фільтрували і фільтрат концентрували іп масцио і висушували до утворення постійної маси з одержанням головної сполуки (23г), яку безпосередньо брали для виконання наступної стадії.
Стадія 246бе: Сполука 68 зі Схеми тв: КР являє собою ацетил К являє собою -СНоС--С-Н. «
Посудину високого тиску, що містила сполуку після Стадії 24бе (23г, 24ммоль) у ацетонітрилії (25Омл), з с охолоджували до - 78"С. Рівний об'єм рідкого аміаку (250 мілілітрів) конденсували у посудину з реакцією, яку після цього герметизували і давали їй нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням. Через 20год ;» реакційну суміш повторно охолоджували до - 78"С, посудину високого тиску відкривали, і суміші реакції давали нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням. Коли весь рідкий аміак випаровували, ацетонітрил видаляли іп масио, і залишок висушували до утворення постійної ваги з одержанням головної сполуки (21г). ос Стадія 246ж: Сполука бд зі Схеми тв: КР являє собою ацетил К являє собою -СНо-С--С-Н - До суспензії сполуки (при температурі 0"С) після Стадії 24бе (21г) у суміші 1 : 1 етанол / вода (200мл) додавали 4М хлористоводневу (соляну) кислоту (125мл) впродовж 10хв. Після видалення охолоджуючої ванни -і розчин реакції помішували при кімнатній температурі протягом 2бгод. Суміш розбавляли водою, охолоджували с 50 до 0"С і підлужували до рН 10 2М гідроксидом натрію. Суміш після цього екстрагували етилацетатом (400мл), і органічні шари промивали розчином солі. Екстракти органічної речовини висушували над сульфатом магнію, 62 фільтрували, і концентрували іп масио. В результаті висушування до постійної маси одержували 18г сирого продукту, який кристалізували з суміші етилацетат/гексани з одержанням очищеної головної сполуки (8,5Г).
Стадія 246з: Сполука бд зі Схеми тв: ЕР являє собою ацетил К являє собою -СНоС--С-Н. 59 До М-хлорсукциніміду (- 1072) (2,3г, 0,017моль) у дихлорметані (10О0мл) впродовж 5бхв. додавали метил
ГФ) сульфід (1,47мл, 0,021моль). Реакційну суміш помішували при температурі - 107 протягом 1Охв. Після цього впродовж ЗОхв додавали розчин сполуки після Стадії 246бг (8,3г, 0,012м) у дихлорметані (1О0Омл), і суміш де перемішували протягом 25хв при температурі - 107"С. Тріетиламін (1,бмл, 0,021моль) додавали впродовж 5Ххв, і реакційну суміш помішували при температурі - 107С протягом 5Охв. Реакцію після цього гасили 596-иМм водним 60 розчином бікарбонату натрію (5Омл) і екстрагували дихлорметаном (З0Омл). Органічні шари промивали 5965-им водним розчином бікарбонату натрію і далі розчином солі, висушували над сульфатом магнію, фільтрували, і концентрували іп масца. Сирий продукт очищали на силікагелі за допомогою колонкової хроматографії з послідовним елююванням 3095-ою сумішшю ацетон/гексани і далі 5096-ою сумішшю ацетон/гексани з одержанням головної сполуки (7,35Гг). бо Стадія 246і: Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо»-С--С-Н
Зразок (72мг) сполуки після Стадії 246з розчиняли у метанолі (дмл) та помішували при кімнатній температурі протягом 18год. Після концентрування в умовах зниженого тиску і висушування до постійної маси в умовах високого вакууму одержували бомг очищеної головної сполуки. МС з вис. розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН): СззНезМ2Очо - 637,3700; виявл. т/е - 6373718.
Приклад 241
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»С--С-(3-хіноліл).
Стадія 247а. Сполука 6Е зі Схеми тв: К являє собою -СНо-С--С-(3-хіноліл)
У трубку високого тиску зі стержнем для перемішування поміщали дихлорбі(трифенілфосфін)паладій(І!) 70 (6,2мг), дегазований тріетиламін (2,5мл), дегазований М,М-диметилформамід (0,5мл), далі З-бромхінолін (9Змкл та зразок сполуки після Стадії 246з (З0Омг) і нарешті йодид міді (І) (0,84мг). Реакційну суміш герметично закривали у штучній азотній атмосфері і нагрівали до 607"С протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли сумішшю ефір / етилацетат у співвідношенні 1 : 1 і тричі промивали водою та розчином солі. Екстракти органічної речовини висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп маса. Висушування в умовах високого вакууму дало на виході 374 міліграмів сирого продукту.
Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 30905-ої суміші ацетон/гексани з одержанням головної сполуки (280мг,7895. МС (АРСІ) т т/е 806 (МАН).
Стадія 2476. Сполука Формули (ІХ) ЇЇ являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СнНьС--С-(3-хіноліл).
Сполуку після Стадії 247а (27Омг) розчиняли у метанолі і помішували при кімнатній температурі протягом 18год. Після концентрування іп масца та висушування до постійної маси в умовах високого вакууму одержували 260мг сирого продукту. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням як елюенту суміші 98 : 1: 1 дихлорметан / метанол / гідроксид амонію дали на виході 221мг головної сполуки. МС з вис. розд. ов ЗДОТН. (РАВ): розрах. т/е для (МАН)". СлоНввМз3Очо - 764,4122; виявл. т/е - 7644121. с
Приклад 248 о
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(б-нітро-3-хіноліл).
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки б-нітро-3-бромхінолін сполукою 3-бромхінолін, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС з вис. розд. о зо здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН): СлоНь7М4О42 - 809,3973; виявл. т/е - 809,3966.
Приклад 249 і.
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-феніл рч-
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення - йодбензолу З-бромхіноном. МС з вис. розд. здатн. (ЕАВ): розрах. т/е для (МН): СзоНь7МоОчїо - 713,4013; виявл. т/е - 713,3998. Іо)
Приклад 250
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-нафтил
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення « 1-йоднафталіну З-бромхіноліном. МС з вис. розд. здатн. (ЕАВ): розрах. т/е для (МН): С/зНвоМаОчо - 70 7634170; виявл. т/е - 763,4161. н- с Приклад 251 з» Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С--С-(2-нафтил)
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення 2-бромнафталіну З-бромхіноліном. МС з вис. розд. здатн. (ЕАВ): розрах. т/е для (МЕН): С/зНвоМоОчїо - с 763,4170; виявл. т/е - 763,4150.
Приклад 252 - Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНьЬС-С-(6-метокси-2-нафтил) - Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення б-метокси-2-бромнафталіну З-бромхіноліном. МС з вис. розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН): С.ХНв1М20ч114 і т 793,4275; виявл. т/е - 793,4256. о Приклад 253
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(б-хлор-2-нафтил)
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення б-хлор-3-бромхіноліну З-бромхіноліном. МС з вис. розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН): СлоНьУМз3ОчоСІ 798,3732; виявл. т/е - 798,3743.
ІФ) Приклад 254 іме) Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»ЬС--С-(6-хіноліл).
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення 60 в-бромхіноліну З-бромхіноліном. МС з вис. розд. здатн. (ЕАВ): розрах. т/е для (МАН) ": СузНеввМаОчо0:- 764,4122; виявл. т/е - 764,4116.
Приклад 255
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС-С-(2-метил-6-хінолін
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення бо б-бром-2-метилхіноліну З-бромхіноліном. МС з вис. розд. здатн. (АВ): розрах. т/е для (МН): СазНеоМз3Оч4о
778,4279; виявл. т/е - 778,4282.
Приклад 256
Сполука Формули (ХХ | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНо-С-С-(5-("М-(2-піридил)аміно)карбоніл)фураніл)
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення піридин-2-іл аміду З-бром-фуран-2-карбонової кислоти З-бромхіноліном. МС (ЕАВ) : (МАН) (Ф т/е 823.
Приклад 257
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-(1-фенілетеніл)
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення альфа-бромстиролу З-бромхіноліном. МС (ЕІ) т/е 739 (МАН).
Приклад 258
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СН» С-Вг
Стадія 258а: Сполука 6Е зі Схеми тв: К являє собою -СНЬС--С-Вг. й До розчину у штучній азотній атмосфері сполуки Прикладу 246, Стадія з, (100Омг), в ацетоні (Імл) додавали оцтову кислоту (8,4мкл) при кімнатній температурі. Приготовляли другий розчин, що містив М-бромсукцинімід (З3Омг) та нітрат срібла (2,5мг) у їмл ацетону, після чого перемішували при кімнатній температурі у азотній атмосфері протягом десяти хв. і охолоджували до 0"С. Після цього одну порцію першого розчину додавали до го другого розчину, охолоджуючу ванну забирали геть, і одержану реакційну суміш помішували при кімнатній температурі у штучній азотній атмосфері протягом 2год. Реакційну суміш після цього розбавляли етилацетатом, додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і суміш помішували при кімнатній температурі протягом ночі. Органічну фазу відділяли, промивали розчином солі і висушували (Мо95О)). Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з використанням як елюенту 4090-ої суміші ацетон/гексани з сч ов одержанням головної сполуки (5Омг, 46965).
Стадія 2586. Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою -СН»-С--С-Вг. о
Зразок (ЗБ5мг) сполуки після Стадії 258а розчиняли у метанолі (2мл) та помішували при кімнатній температурі протягом 1бгод. Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з використанням як елюенту суміші 5 : 94 : 1 метанол / дихлорметан / 1956-ий МН ХОН, з одержанням головної о сполуки (32мг, 26965). МС (ЕІ) т/е 715 (МАН).
Приклад 259 і.
Сполука Формули (ХХ | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою - -Сно»-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)
Стадія 259а: Сполука бд зі Схеми 1в: К являє собою -«СНоСН(ОН)СНООН, ЕР являє собою ацетил. --
До зразку сполуки з Прикладу 176, Стадія г (5,0г, 7,32ммоль, Сполука бд зі Схеми ів, К являє собою ІС о) -СнНЬьсСнНЬ-СН»о, Кр являє собою ацетил) та М-метилморфолін М оксиду (1,7г, 14,5ммоль) у тетрагідрофурані (25мл) при кімнатній температурі додавали О5О, (495 у НьО, 0,090О0мл, 0,0147ммоль), і суміш перемішували протягом 24год. Реакційну суміш гасили бісульфітом натрію (1,5г) та водою (1Омл), і розчинники видаляли в « умовах зниженого тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті, який промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою та розчином солі та висушували (Ма»5О)). Розчинник видаляли з одержанням - с головної сполуки (3,17г). ч» Стадія 2596. Сполука бд зі Схеми Ів: К являє собою -СН 5(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл), КР являє собою " ацетил, КУ являє собою Н
До зразку сполуки після Стадії 259а (500мг, 0,/Оммоль) та 2,2-диметокспропану (0,2бмл, 2,1ммоль) у толуолі (7мл) додавали р-толуенсульфонову кислоту (160мг, 0,84ммоль), і суміш помішували при 55С протягом о З днів. Суміш розбавляли етилацетатом, і цей розчин промивали 1095-им розчином карбонату натрію, водою та - розчином солі. Органічну фазу висушували (Ма»зО)), і розчинник видаляли з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з використанням як елюенту суміші 2 : 97 : 1 метанол /
Ш- хлороформ / гідроксид амонію з одержанням головної сполуки (36ЗмгГг). оз 20 Стадія 259в. Сполука 6Е зі Схеми тв: К являє собою -СН 5(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл), КР являє собою о ацетил, РЕЯ являє собою Н
Зразок сполуки після Стадії 2596 (З5бмг, 0,47ммоль) окиснювали М-хлорсукцинімідом та диметилсульфідом згідно з процедурою Прикладу 1.Стадія е, з одержанням головної сполуки (371мгГ).
Стадія 25Ог. Сполука Формули (ІХ) Її являє собою СО. Т являє собою МН, К являє собою 59 -СнН»-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл).
ГФ) Зразок сполуки після Стадії 259в (100мг, 0,1Зммоль) помішували у метанолі (4мл) протягом ночі при 7 кімнатній температурі. Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з елююванням за допомогою суміші 0,9 : 98 : 1 метанол / хлороформ / гідроксид амонію з одержанням головної бор Сполуки (87мг). МС т/е 713 (МАН).
Приклад 260
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСН(ОНІСНЬОН
Зразок сполуки з Прикладу 259 (100мг, 0,1Зммоль) перемішували зі зворотним охолодженням з р-толуенсульфоновою кислотою (З5мг, 0,18ммоль) у суміші 4 : 1 ТГФ / вода (2,5мл) впродовж Згод. Суміш бе розбавляли етилацетатом, і цей розчин промивали 1095 розчином карбонату натрію, водою та розчином солі.
Органічну фазу висушували (Ма»2О84), і розчинник видаляли з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з елююванням за допомогою суміші 2 : 97 : 1 метанол / хлороформ / гідроксид амонію з одержанням головної сполуки (б1мг). МС т/е 689 (МАН) 7.
Приклад 261
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНоО-СН(ОН)-феніл
До зразку сполуки з Прикладу 220 (55Омг, 0,87ммоль) у сухому тетрагідрофурані (1бмл) при температурі 0"С у штучній азотній атмосфері по краплинах додавали розчин броміду фенілмагнію (3,0М, 2,Омл, 6б,Оммоль) в ефірі.
Суміш перемішували протягом близько год, і реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію.
Суміш екстрагували етилацетатом, і цей розчин промивали водою та розчином солі та висушували (Ма»зЗоО)). 70 Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з використанням як елюенту суміші 10 : 90 : 0,5 метанол / дихлорметан / гідроксид амонію з одержанням головної сполуки (235мг) у формі двох ізомерів. Ізомер А: МС т/е 719 (МАН). Ізомер Б: МС т/е 719 (МАН).
Приклад 262
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою М(МН»), К являє собою -«СНЬСНО-СНо
До зразку сполуки з Прикладу 102, Стадія б (79Змг, 1,Оммоль) у 9 : 1 ацетонітрил / вода (1Омл) додавали гідразин (8595-ий водний розчин, 0,5О0мл, 10,О0ммоль), і суміш помішували при кімнатній температурі у штучній азотній атмосфері протягом 4 днів. Суміш розбавляли етилацетатом, і органічну фазу промивали водою та розчином солі та висушували (Ма»5О)). Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з використанням як елюенту суміші 5: 95: 0,5 метанол / дихлорметан / гідроксид амонію з одержанням головної сполуки (91мг). МС т/е 654 (МАН) 7.
Приклад 263
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬСНАСН-(З3-хіноліл).
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки з Прикладу 262 сполукою з Прикладу 177, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 781 (МАН)". МС з вис. СМ 29 розд. здатн. (ГАВ): розрах. т/е для (М--Н)" за СлоНвоМзОчо: 781,4176; виявл.: 781,4188. Ге)
Приклад 264
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою М(МН»), К являє собою -СНоСНоСН»-(3-хіноліл)
Процедури виконували за Прикладом 3, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки з Прикладу 262 сполукою з Прикладу 3, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 768 (МАН)". МС з вис. о
Зо розд. здатн. (ГАВ): розрах. т/е для (М--Н)" за СлоНвіМзОчо: 768,4435; виявл.: 768,4437. о
Приклад 265 їч-
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -«СНОСНАСН-нафтил
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 1-бромнафталіну --
З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 764 (МАН) 7. ю
Приклад 266
Сполука Формули (ХХ | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бньсСн-сСн(З-(2-фураніл)-6-хіноліл)
Суміш зразку 2'і-ацетильованої похідної сполуки Прикладу 219 (ацетильованої за процедурою Прикладу 177, «
Стадія а (177мг, 0,200ммоль), 2-(трибутилстаніл)фурану (78мкл, 0,200ммоль) та Ра(трифенілфосфіну) (23мМг, пу с 0,02Оммоль) у сухому толуолі нагрівали у герметично закритій трубі при температурах від 60"С до 907С протягом . 20год. Суміш після цього розбавляли етилацетатом, який промивали водним розчином 5905-го бікарбонату натрію и?» та розчином солі, і висушували (Ма»5О)). Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою суміші ацетон / гексани (1 : 1) з одержанням ацетильованої головної сполуки. Цю речовину перемішували з метанолом протягом 48год, і розчинник видаляли. Залишок очищали за с допомогою хроматографії на силікагелі, з використанням як елюенту суміші 95 : 5: 0,5 дихлорметан / метанол / з діеєтиламін з одержанням головної сполуки (102мг). МС т/е 832 (МАН) 7". МС з вис. розд. здатн. (ЕАВ): розрах. т/е для (МН) за Сл6Неї1М3О 44: 832,4384: виявл.:, 832,4384. -І Приклад 267
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СНЬСНАСН-(8-хлор-3-хіноліл) о Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком отого, що здійснювали заміщення о 8-хлор-3-бромхіноліну З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 800 (МАН) ". МС з вис. розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН) за Сл2НевСІМ3О.0о: 800,3889; виявл.: 800,3890.
Приклад 268
Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бносСнАсСН-(4-хлор-2-трифторметил-б-хіноліл) о Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком отого, що здійснювали заміщення іме) б-бром-4-хлор-2-трифторметилхіноліну З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 868 (М.Н). 60 Приклад 269
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНАСН-(2-флуореніл
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2-бромфлуорену
З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 803 (МАН) 7.
Приклад 270 бо Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СНОСНАСН-(9-фторенон-2-іл)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2-йод-9-фторенону
З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 817 (МАН) 7. Анал. розрах. для Сл6НвоМ2а2О44 С 67,63: Н, 7,40: М, 3,43. виявл. С, 68,11: Н. 8,08: М, 3,21.
Приклад 271
Сполука Формули (ІХ) і! являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бнНосСн-сСнН-(6-бензоїл-2-нафтил)
Процедури виконували за Прикладом 178. за винятком отого, що здійснювали заміщення б-бензош-2-"'трифторметилсульфонілокси)нафталіну (приготовленого з б-бензоїл-2-нсафтолу шляхом реакції з 70 трифторметилсульфоновим ангідридом) З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 869 (М.Н).
Приклад 272
Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бн.СнАсСнН-(7-метокси-2-нафтил)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком отого, що здійснювали заміщення 7-метокси-2--трифторметилсульфонілокси)нафталіну (приготовленого з 7-метокси-2-нафтолу шляхом реакції з трифторметилсульфоновим ангідридом) З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 795 (М-Н)". Анал. розрах. для С 54Нв2М2Оч4. -0,5 Н2О С, 65,73: Н, 7,90: М, 3,48. виявл. С, 65,62: Н, 8,06: М, 3,49.
Приклад 273
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНАСН-(3-феніл-б-хіноліл)
Суміш зразку 2'і-ацетильованої похідної сполуки Прикладу 219 (ацетильованої за процедурою Прикладу 177,
Стадія а), (177мг, 0,20О0ммоль), Ра(трифенілфосфіну) 4 (11,5мг, 0,01Оммоль), СиВг (1,4З3мг) та (трибутилстаніл)бензолу (78,3 мкл) у діоксані (2мл) нагрівали угерметично закритій трубі при 1007С протягом с 15год. Суміш після цього розбавляли етилацетатом, який промивали водним розчином 595-го карбонату натрію о та розчином солі та висушували (Ма»5зО)). Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням ацетильованої головної сполуки (77мг). Цю речовину перемішували з метанолом протягом 48год, і розчинник видаляли. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням головної сполуки (54,2мг). МС т/е 842 (МАН)"7. о
Приклад 274 со
Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -СньсСнАсСнН-(3-(2-піридил)-6-хіноліл) ї-
Процедури виконували за Прикладом 273, за винятком отого, що здійснювали заміщення «- 2-(трибутилстаніл)піридину 2-(трибутилстаніл)урураном Прикладу 273, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 841 (МЕНІ. о
Приклад 275
Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -СньсСнАсСнН-(3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл) «
Процедури виконували за Прикладом 273, за винятком отого, що здійснювали заміщення 70 2-(трибутилстаніл)тіофену 2-(трибутилстаніл)уфураном Прикладу 273, в результаті чого приготовляли головну 8 с сполуку. МС т/е 848 (МЕНІ. :з» Прилад 276
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНАСН-(4-метилнафтил)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої сл 15 сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення 1-бром-4-метилнафталіну З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС - т/е 779 (М-Н)". МС з вис. розд. здатн. (ЕАВ): розрах. т/е для (МН). за С 44Нво2МоОчо: 779,4483; виявл.: -1 779,4495.
Приклад 277 о Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою о -бноснАсСн-(6-р-О-галактопіранозил-нафтил)
Процедури виконували за Прикладом 118, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення дво 8-бром-2-нафтил-р-О-галактопіранозиду (придбаного у Зідта Аїагісй) З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 943 (МАН) 7. і) Приклад 278 іме) Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СНЬСНАСН-(7-хіноліл)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої 60 сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення 7-к(трифторметилсульфоніл)хіноліну З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 766 (МАН).
Приклад 279
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНАСН-(4-фторнафтил) 65 Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення
1-бром-4-фторнафталіну З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 783 (МЕАН)". МС з вис. розд. здатн. (ЕАВ): розрах. т/е для (МН). за С /3НеоЕМ»2Очо: 783,4227; виявл.: 783,4223.
Приклад 280
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(3-біфеніл)
Процедури виконували за Прикладом 178. за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення 3-бромбіфенілу
З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 791 (МАН) "7. МС з вис. 70 розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (М.Н) за Са5НьзМ»2О чо: 791,4483; виявл.: 791,4492.
Приклад 281
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою СНОСНАСН-(5-нітронафтил)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення 75. 1-бром-5-нітронафталіну З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку.
Приклад 282
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СНОСНАСН-(4-піроліофеніл)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення 1-(4-йодфеніл)піролу З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 780 (М--Н)". МС з вис. розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН) Кк. ої СузНе1Мз3Очо: 780,4430; виявл.: 780,4424.
Приклад 283
Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -СНоСнНІсСН-(6-метокси-2-фтил) с
Процедури виконували за, Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої о сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177 та заміщення 2-бром-6-метоксинафталіну З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 795 (МАН) "7. МО з вис. розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (М.Н) за С.уНев2М2О44:795,4426: виявл.: 795,4426.
Приклад 284 о
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНЬСНАСН-(3,5-метилнафтил) с
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення ї- 1,3-дихлор-5-йодбензолу З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС «- т/е 783 (МН-Н)". МС з вис. розд. здатн. (АВ): розрах. т/е для (МН) С зоНь7Сі»МоОчо: 783,3390: виявл.: 783,3392. що
Приклад 285
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СНо-О-йодфеніл)
Процедури виконували за Прикладом 1, стадії а - е, за винятком того, що здійснювали заміщення «
З-йодбензилброміду алілбромідом Прикладу 1, Стадія а, з одержанням сполуки 9 зі Схеми 16, де К являє собою З то З-йодфенілметил і КР являє собою бензоїл, після чого здійснювали обробку цієї сполуки згідно з процедурою с Прикладу 102, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 815 (МАН). :з» Приклад 286
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -СНаз-(3-(2-фураніл)нафтил)
Процедури виконували за Прикладом 266, за винятком того, що здійснювали заміщення сполуки Прикладу с 285 сполукою з Прикладу 265, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 689 (МАН) 7.
Приклад 287 - Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -І -СнЗзСснАсСнН-(б-гідрокси-2-нафтил)
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 2'-бензоїлованої о сполуки Прикладу 102, Стадія в, 2-ацетильованою сполукою Прикладу 177, а також заміщення о б-бром-2-нафтолу З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 781 (МН).
Приклад 288
Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -бньсСн-сСн-(6-(2-брометокси)-2-нафтил)
Ф, Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком отого, що здійснювали заміщення ко б-бром-2-(2-брометокси)нафталіну 3-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е 887 (М.Н). 60 Приклад 289
Сполука Формули (ІХ) | являє собою СО, Т являє собою МН 2, К являє собою -СнНьЬсСнНАсСН-(6-(2-(тетразоліл)стокси-2-нафтил)
До зразку сполуки з Прикладу 288 (371мг, О,4ммоль) у ацетонітрилі (4мл) додавали тетразол (138мг, 2ммоль) та тріетиламін (0,55б6мл, 4ммоль), і суміш нагрівали при 607С у штучній азотній атмосфері протягом ночі. Леткі 65 компоненти видаляли в умовах зниженого тиску, і залишок розчиняли в етилацетаті. Цей розчин промивали 5об-им водним розчином бікарбонату натрію та розчином солі, висушували (Ма»ЗО)) і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з елююванням за допомогою суміші 97 : З : 0,5 дихлорметан / метанол / гідроксид амонію. Цей продукт помішували у метанолі при кімнатній температурі протягом 2 днів, далі продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, з елююванням за допомогою суміші 99:1: 0,5 дихлорметан / метанол / гідроксид амонію. МС т/е 877 (МАН).
Прилад 290
Сполука Формули (ІХ): І являє собою СО, Т являє собою МН», К являє собою -«СНОСНеСН-нафтил
Процедури виконували за Прикладом 178, за винятком того, що здійснювали заміщення 1-бромнафталіну
З-бромхіноліном Прикладу 178, в результаті чого приготовляли головну сполуку. МС т/е ххх (МАН) 7. 70 Приклад 291
Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -СНЬС--С-(2-фенілетеніл)
Реакцію проводили згідно з процедурою Прикладу 247, за винятком того, що здійснювали заміщення бета-бромстиролу З-бромхіноліном. МС (Е5І) т/е 739 (МАН) 7.
Поклад 292
Сполука Формули (ХХ | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бн.-снН-сСнН-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл)
Стадія 292а. Сполука 37 зі Схеми 7: Е88 являє собою ОН
До 11,вмл (11 ммоль) суміші боран-ТГФ (1-молярний розчин у тетрагідрофурані) при температурі - 107С додавали 2-метил-2-бутен (2,7мл, 24ммоль). Реакційну суміш помішували при температурі 07"С протягом 2год, після чого додавали одну порцію окремо приготовленого розчину, що містив сполуку з Прикладу 246, Стадія з (Сполука бЕ зі Схеми їв; КР являє собою ацетил, К являє собою -СН 5-С-0-Н, 2г, 2,95ммоль) у 1Омл тетрагідрофурану. Реакційну суміш помішували при температурі 0"С протягом год і нагрівали до температури оточуючого середовища. Через Згод реакційну суміш повторно охолоджували до 0"С і додавали 595-ий водний сч ов Розчин карбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, і органічні шари промивали розчином солі та висушували над сульфатом магнію. Концентрування та висушування іп маса дали на виході З,бграмів сирого (о) продукту, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням як елюенту суміші ацетон гексани (1 : 1) з одержанням головної сполуки (0,85г, 40905).
Стадія 2926. Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, | являє собою СО, Т являє собою МН, Кс являє о собою ацетил, К являє собою -«СНОСНАСН-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл)
У трубку високого тиску зі стержнем для перемішування поміщали 10Омг (0,13в8ммоль) сполуки, одержаної со після виконання Стадії 292а, карбонат калію (42мг, О,Зммоль) 2-бром-5-(ізоксазол-З-іл)тіофен (48мг, їч- 0О,21ммоль), ацетат паладію (ІІ) (0,15мг, О,7ммоль), 0,75мл ацетону та О0,/75мл води. Для дегазування реакції виконували два цикли заморожування та відтаювання (з помпуванням). Трубку із сумішшю реакції після цього «-- з5 Герметично закривали у штучній азотній атмосфері й нагрівали при 657С протягом 2год. Суміш розбавляли ю етилацетатом і промивали послідовно водою і далі розчином солі. Екстракти органічної речовини висушували над сульфатом магнію, концентрували іп масца і висушували до утворення постійної маси в умовах високого вакууму з одержанням 14Омг сирого продукту.
Стадія 292в. Сполука Формули (ІХ): Ї являє собою СО, | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою « 20 -бно-снАсСН-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл) ш-в
Сполуку, одержану після виконання Стадії 2926 (14Омг), розчиняли у 5мл метанолу, і розчин помішували при с кімнатній температурі протягом 20год. Розчин концентрували іп масцо і висушували до утворення постійної маси. :з» Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням як елюенту суміші дихлорметан / метанол / гідроксид амонію (98 : 1 : 1) з одержанням З4мг головної сполуки. МС з вис. розд.
Здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН): СоНввМ30415: 788,3792; виявл.: 788,3809. с Приклад 293
Сполука Формули (ХХ | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою - -СнНосСнНАсСН-(1,3-диметил-2 4-діоксо-5-піримідиніл) -І Процедури виконували за Прикладом 292, за винятком того, що здійснювали заміщення 2-бром-1,3-диметилурацил 2-бром-5-(ізоксазол-З-іл)тіофеном, в результаті чого приготовляли головну сполуку. о МС з вис. розд. здатн. (РАВ): розрах. т/е для (МАН) : СзоНв1М/О12: 777,4286.; виявл. т/е: 777,4291 о Приклад 294
Сполука Формули (ХХ | являє собою СО, Т являє собою МН, К являє собою -бн.-сн-сСн-(5-(2-піридинил)аміно карбоніл-2-фураніл)
Процедури виконували за Прикладом 292, за винятком того, що здійснювали заміщення піридин-2-іл-аміду 5-бром-фуран-2-карбонової кислоти 2-бром-5-(ізоксазол-3-іл)утіофеном, в результаті чого приготовляли головну о сполу. МС (ЕБІ)Ж: (МАН) (Ф т/е 825. іме) во
Claims (31)
1. Похідна еритроміцину, вибрана з групи, що складається з: б5 ї т дв А окМе» у) й ' о мл Ко те, НО, б "й иа . на ото жи о о :
ІФ) : й ан) о 1 й й; ММе; то М, | Ка) Ох, с Ти, 2 6 чо о о Ге! о о с р І М Ех, М І п ве ММе» що о А чу й о о, в'" тв, Ки т (о) Ме. б чи о Ге о о цех о о в) - «- ІФ) і ІС в) Е Веомм (м) : 2 в) п ! й « а) о та. 7 шу вм, що че с не (Ф о ;» жи о і);
1 о - або їх фармацевтично прийнятних солей чи складних ефірів, де У і 7 разом визначають групу Х, причому Х -1 вибирають з групи, що складається з (1) о с» 7 (2) -М-ОН о (3) -М-О-В, де В! вибраний з групи, що включає (а) незаміщений С.-С.»5-алкіл, (в) С4-С.42-алкіл із замісником у вигляді арильної групи, (4) -М-Оо-С(В2329)-0-В", де В! визначений раніше, а КЕ? і 29 разом з атомом, до якого вони приєднані утворюють С3-С.42-циклоалкіл, іФ) Ка - гідроксил, іме) ве - гідроксил, -0-С(О)-імідазоліл, В? - водень або захисна група для гідроксилу, 60 І. - карбоніл, Т вибраний з групи -О-, -МН-, -МЩ(МУ-29)-, де М/ може бути відсутнім або являти собою -МН-, і ВУ вибраний з групи, що включає (1) водень (2) С4-Св-алкільну групу, яка може бути заміщена МАВ, де В" і ВЗ являють собою С.-Св-алкільну групу, бо К вибраний з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою СМ, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Со-С.1о-алкіл, (3) заміщений Со-С.о-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, 70 -МВ ЗВ, де КЗ Її К"Я вибирають з групи, що складається з водню і С41-С1»-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО5СН», --М-О-8 79, де КО - водень, С.4-Сз-алкіл або С.--Сз-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -ЕММНС(О)В "У, де група В 79 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз- алкініл, і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу, ад4,вВ,оО і Е є воднем, яка проявляє антибактеріальну активність.
2. Похідна еритроміцину за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (ІЇ) : ; (1) ТТ БЕ д Ве мм, 7 бів. 1 ! се о Ой, т, КУ т НО 6 о ве ТоЄо мит о о о со ча о де 7, У, К, КЗ і КЕ: визначені у п. 1. -
3. Похідна еритроміцину за п. 2 формули ІІ, яка в/др/зняється тим, що 2 означає ОН, КЗ - бензоїл, К - аліл. юю
4. Похідна еритроміцину за п. 2, яка відрізняється тим, що 2 означає гідроксил, К: - водень.
5. Похідна еритроміцину за п. 2, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (МІЇЇ) І ; (МИ! х Н п «Ме; то « , оно, З с н о, ро : ;» но та о ми о 1 о - в) - де Х означає О або МОН, а К визначений у п. 1. 2) 20 6. Похідна еритроміцину за п. 5, яка в/др/зняється тим, що вона вибрана з групи, що включає: сполуку формули (МІЇ!І), де Х - 0, К - аліл, ме, сполуку формули (МІ), де Х - МОН, К : аліл, сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - пропіл, сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНО, 59 сполуку формули (МІ), де Х - 0, ВК - -СНАСН-АМОН, ГФ) сполуку формули (МІЇЇ), де Х - МОН, Кк - -СНЬСНАМОН, сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСМ, де сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -СНЬСНОМН», сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНОМНОСН»-феніл, 6о сполуку формули (МІ), де Х - 0, ВК - -«СНЯСНоМНнНОН»оСН»-феніл, сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -СНОСНОМНОСН(СОСНУ)СНо-феніл, сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНОМНОСН»-(4-піридил), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНоОМНСН»-(4-хіноліл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНАСН-феніл, бо сполуку формули (МІЇЇ), де Х - 0, В - -«СНоСНоСН»о-феніл,
сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -«СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНАСН-(З-хіноліл), сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -«СНЬСНЬСНООН, сполуку формули (МІЇ), де Х - 0, К - -СНЬС(ООН, сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -СНЬСНОМНОСН з, сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНОМ(СН»3)», сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНО(1-морфолініл), 70 сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -СНЬС(О)МН», сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСН», сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -СНЬСНЬСН(СНУЗ)СН», сполуку формули (МІЇ), де Х - 0, К - -СНЬСНЬСНО, сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -ФЩО)СНЬСНоСН», сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНо-(4-нітрофеніл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНо-(4-хлорфеніл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СН.»-(4-метоксифеніл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СН.о-(4-ціанофеніл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СН.о-(2-піридил), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СН.о-(З-піридил), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СН.о-(4-піридил), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СН.о-(4-хіноліл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬС(О)-феніл, сполуку формули (МІЇЇ), де Х - 0, К - -СНЬС(О)СНЬСН», сч сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНАСН-(4-хіноліл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНЬСН»-(4-хіноліл), і) сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНАСН-(5-хіноліл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНЬСНЬСН»-(5-хіноліл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -«СНОСНАСН-(4-бензоксазоліл), о зо сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СНОСНАСН-(4-бензимідазоліл), сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -СН.о-(3-йодфеніл), о сполуку формули (МІЇІ), де Х - 0, К - -СН.о-(2-нафтил) і М сполуку формули (МІ), де Х - 0, К - -«СНЬСНАСН-(4-фторфеніл).
7. Похідна еритроміцину за п. 1, яка в/др/зняється тим, що вона представлена формулою (ЇЇ) -- їх (1) : с т) о : й й; ММе; гл о о т ти, , в р « о "о о т с КІ 2 о о сл 45 о де К, КУ, І і Т визначені у п. 1.
- 8. Похідна еритроміцину за п. 7, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що включає - сполуку формули (І): КО х ацетил, Ї - СО, Т - МН, К - -СНОСНАСН», сполуку формули (І): КУ - ацетил, ЇЙ - СО, т - МН, К - -«СНОСН-АСН.-(3-хіноліл), о сполуку формули (І): КО - бензоїл, І - СО, т - МН, Кк - -СН.СН-АСН.-(3-хіноліл), 62 сполуку формули (І): КО - пропаноїл, І. - СО, т - МН, Кк - -«СН.СН-АСН.-(3-хіноліл), сполуку формули (І): КУ хх етилсукциноїл, ЇЙ - СО, ТТ - МН, КК - -СнНьЬсСн-сСНн-(З-хіноліл). 22 9. Похідна еритроміцину за п. 7, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (ІХ) Ф) іме) 60 б5
І ; (х) /я Ко) Н О,,, І Та и - " ч о! 8) о 70 м" о, о); (8! де І, Т і К визначені у п. 7.
10. Похідна еритроміцину за п. 9, яка відрізняється тим, що вона вибрана з таких сполук, як сполука формули (ІХ), де! - СО, ТО, а К - -СНЬСНАСН», сполука формули (ІХ), де І! - СО, ТО, а К - -«СНЬСНАСН-феніл, сполука формули (ІХ), де Ї - СО, ТО, а К - -СНЬСНЬОСН»-феніл, сполука формули (ІХ), де І - СО, Т 5 О, а К - -«СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл), сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - О, а К - -«СНЬСНАСН-(З-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, ТО, а К - -СНЬСНоСН», сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - О, а К - -СНЬСНЬМН», с сполука формули (ІХ), де! - СО, ТО, а К - -СНЬСНАМОН, о сполука формули (ІХ), де ! - СО, ТО, а К - -«СНЬСНЬСНЬОН, сполука формули (ІХ), де! - СО, 1-0, а К - -СНОК, сполука формули (ІХ), де ЇЙ - СО, Т - О, а К - -СНЬСН»ео-феніл, сполука формули (ІХ), де І - СО, Т 5 О, а К - -СНЬСН.О-(4-піридил), («в») сполука формули (ІХ), де І - СО, Т 5 О, а К - -СНЬСН»О-(4-хіноліл), со сполука формули (ІХ), де! - СО, ТО, а К - -«СНЬСН(ОНСМ, сполука формули (ІХ), де ! - СО, ТО, а К - -СНІ(ІС(О)ОСНУ)СН»о-феніл, - сполука формули (ІХ), де! - СО, 1-0, а К - -СНЬСМ, «- сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - О, а К - -«СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл), сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - О, а К - -«СНЬСНАСН-(4-фторфеніл), ів) сполука формули (ІХ), де І - СО, ТО, а К - -«СНЬСНАСН-(8-хіноліл), сполука формули (ІХ), де І - СО, Т 5 О, а К - -«СНЬСНОМНОН»-феніл, сполука формули (ІХ), де! - СО, ТО, а К - -СНо-феніл, « сполука формули (ІХ), де ! - СО, ТО, а К - -СН.»-(4-піридил), сполука формули (ІХ), де І! - СО, Т.О, а К - -СН.о-(4-хіноліл), т с сполука формули (ІХ), де ЇЙ - СО, Т - О, а К - -СНЬСНАСН-(4-піридил), ч сполука формули (ІХ), де І - СО, Т 5 О, а К - -СНЬСНЬСН»-(4-піридил), » сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - О, а К - -СНЬСНАСН-(4-хіноліл), сполука формули (ІХ), де І - СО, Т 5 О, а К - -СНЬСНЬСН»-(4-хіноліл), сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - О, а К - -«СНЬСНАСН-(5-хіноліл), 1 сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - О, а К - -СНЬСНЬСН»-(5-хіноліл), - сполука формули (ІХ), де І! - СО, Т - О, а К - -«СН.СНАСН-(4-бензоксазоліл), сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - О, а К - -«СНОСНАСН-(4-бензимідазоліл), - сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН», о 20 сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНьСНАСН-феніл, сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН.-(З-хіноліл), (зе) сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНЬСН», сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНОМН», сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНІМОН, 22 сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНЬСНООН, Ге! сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСН»о-феніл, сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСН.О-(4-піридил), де сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСН»-(4-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСМ, 60 сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(4-хлорфеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН-(4-фторфеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНЬСН»-(4-метоксифеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНОСНАСН-(4-метоксифеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН-(3-хлор-6-хіноліл), 65 сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНОМНОНьЬСН»-(2-хлорфеніл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНо-феніл,
сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СН.о-(4-піридил), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СН.о-(4-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН.-(4-піридил), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНЬСН»-(4-піридил), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(З-фтор-6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНЬСН»-(4-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН.-(З-ціано-б-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНЬСН»-(5-хіноліл), 70 сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(4-бензоксазоліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН- (4-бензимідазоліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(З-метокси-6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СН.Ь-(2-нафтил), сполука формули (ІХ), деї - СО, Т - М(СНуз), а К - -СНЬСНІСН», сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - М(СН»з), а К - -СНЬСНАСН-(З-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, т - М(СНЬСНоОМ(СНЗ)»), а К - -СНЬСНАСН», сполука формули (ІХ), де ! - СО, т - М(СНЬСНОМ(СН»З)»), а К - -«СНЬСНАСН-(З-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, т - МЩ(СНЬСНАСН»), а К - -СНЬСНАСН»5, сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН.-(З-піридил), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬ.СНАСН-(2-нафтил), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН.-(4-ізохінолініл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СН.СНАСН.-(3,4-метилендіоксифеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН.-(8-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН.-(5-індоліл), сч сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН-(б-хлор-3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНь.СНАСН-(3,4-етилендіоксифеніл), і) сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(З-нітрофеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН.-(6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН.-(б-нітрохіноліл), о зо сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(5-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(2-метил-б6-хіноліл), о сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - МН, В - ацетил, а К - -СНоСНАСН.-(З-хіноліл), рч- сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН.-(5-ізохіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН-(7-нітро-6-хіноксалініл), -- сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНОСНАСН-(б-аміно-3-хіноліл), ю сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(1,8-нафтиридин-3-іл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАСН-(6-(ацетиламіно)-З-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(3-карбазоліл), « сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(5-бензимідазоліл), сполука формули (ІХ), де І ж Со, т ж МН, а Кк - З с -бньсСнАсСнН-(-3-гідрокси-2-(М-(2-(метоксифеніл)амідо)-7-нафтил), ц сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(6-хіноксалініл), "» сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(б-гідрокси-З-хіноліл), сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(б-метокси-3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНьСНАСН-(5-нітро-3-хіноліл), ос сполука формули (ІХ), де І - СО, Т - МН, а К - -«СНОСНАСН-(8-нітро-3-хіноліл), з сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(2-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(4-хіноліл), -І сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(4-карбоксил-3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(6б-фтор-3-хіноліл), о сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(6-метоксикарбоніл-3-хіноліл), о сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНЬОСНАСН-(6-амінокарбоніл-З-хіноліл), сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНАСН-(б-ціано-3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНьСНАСН-(3-бром-6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬС(ОН, сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНОМНОН»феніл, Ф, сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНОМНОН»оСН»феніл, ко сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНОМНОНЬСНоСН»феніл, сполука формули (ІХ), де ЇЙ - СО, Т - МН, а К --СН».СНЬМНОНЬСНоСНьоСН»феніл, во сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНОМНОНЬСНьЬСН»(З-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬОСНОМНОН 5(3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНОМНОН »-(6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСН-АМО(феніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАМОСН»(4-МО»-феніл), 65 сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАМОСН 5(4-хіноліл), сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - МН, а К - -«СНЬСНІАМОСН 5(2-хіноліл),
сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАМОСН 5(3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАМОСН »-(6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -«СНОСНАМОСН»-(1-нафтил), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНОСНАМОСН (2-нафтил), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬС(О)-феніл, сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬС(О)-(4-Е-феніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАММНС(О)феніл, сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНЬСН»-(3-хіноліл), 70 сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬ-С- С-Н, сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬ-С - С-(3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СН.Ь-С - С-(6-нітро-3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СН.Ь-С - С-феніл, сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬ-С - С-нафтил, сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - МН, а К - -СНЬ-С - С-(2-нафтил), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СН.Ь-С - С-(6-метокси-2-нафтил), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СН.Ь-С - С-(6-хлор-2-нафтил), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬ-С - С-(6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬ-С - С-(2-метил-б-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНЬ-С 2 С-(5-("М-(2-піридил)аміно)карбоніл)фураніл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СН.Ь-С - С-(1-фенілетеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СН.Ь-(22,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -СНОСН(ОН)-феніл, сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН, а К - -«СНАСН(ОНСНООН, сч сполука формули (ІХ), де ЇЙ - СО, Т - МН!МН», а К - -СН.СНАСН», сполука формули (ІХ), де ЇЙ - СО, Т - МНМН», а К - -«СНЬСНАСН.-(З3-хіноліл), і) сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - МНМН», а К - -СНЬСНьЬСН»-(3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН.СН-СН-нафтил, сполука формули (ІХ), де! - СО, ТТ - МН», а К - -«СНОСНАСН-(3-(2-фураніл)-6-хіноліл), о зо сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН»СНАСН-(8-хлор-3-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -СНОСНАСН-(4-хлор-2-трифторметил-б-хіноліл), о сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН».СНАСН-(9-фторенон-2-іл), М сполука формули (ІХ), де Ї - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(6-бензоїл-2-нафтил), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН.СНАСН-(7-метокси-2-нафтил), -- сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(З-феніл-б-хіноліл), ю сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(3-(2-піридил)-6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНАСНАСН-(4-метилнафтил), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН», а К - -«СНоСНАСН-(6- 5-О-галактопіранозил-2-нафтил), « сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(7-хіноліл), шщ с сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(4-фторнафтил), й сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(3-біфеніл), «» сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНОСНАСН-(5-нітронафтил), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -СНЬСНАСН-(4-піролілфеніл), сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН.СНАСН-(6б-метокси-2-нафтил), сл сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СНоОСНАСН-(3,5-дихлорфеніл), сполука формули (ІХ), де !Ї - СО, Т - МН», а К - -СНо-(3-йодфеніл), - сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -СН.О-(3-(2-фураніл)феніл), -І сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН.СНАСН-(б-гідрокси-2-нафтил), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН», а К - -«СНаСНАСН-(6-(2-брометокси)-2-нафтил), о сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН»СНАСН-(6-(2-(тетразоліл)етокси-2-нафтил), о сполука формули (ІХ), де! - СО, Т - МН», а К - -«СН.СН-СН-нафтил, сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН.-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл), сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а К - -СНЬСНАСН-(1,3-диметил-2,4-діоксо-5-піримідиніл), і сполука формули (ІХ), де ! - СО, Т - МН, а Кк - -«СНьСНАСН-(5-(2-піридил)амінокарбоніл-2-фураніл). о
11. Похідна еритроміцину за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (ІМ) іме) 60 б5 е.ї мої в ОА ме о А яд вх І "с (9) 1, вв Ів ' Ге) Ме. а хо ото мит 1) о (6); де КЕ, КУ, А, В, О і Е визначені у п. 1.
12. Похідна еритроміцину за п. 11, яка в/дрізняється тим, що вона представлена формулою (МІЇ) Е о - , що М Н д ММе» А В; і но Сай . (о) 7. в М Тв, Ки '
я. о чо о «7 о сн в) с (МП) о о деА, В, Ор, Е і К визначені у п. 1.
13. Похідна еритроміцину за п. 12, яка відрізняється тим, що вона вибрана з наступної групи, а саме: сполука формули (МІ), де А,В,О,Е У Н, а К - аліл, сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНЬСНЬСН», о сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а В - СНОСНоМН», со сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАМОН, сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - СН»ОСНЬСНЬОН, - сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНЬСМ, «- сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНо-феніл, Зо сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СН.о-(4-піридил), о сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СН.о-(4-хіноліл), сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАСН-(4-піридил), сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАСН-(4-хлорфеніл), « сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАСН-(4-фторфеніл), - 70 сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНЬСНАСН-(4-метоксифеніл), с сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНоОСН»-феніл, з» сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАСН-(4-піридил), сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНЬСН»-(4-піридил), сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАСН-(4-хіноліл), сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а В - СНоСНоСН»-(4-хіноліл), і-й сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАСН-(5-хіноліл), - сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - СН.СНЬСН»-(5-хіноліл), сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - СН»ОСНАСН-(4-бензоксазоліл), Ше сполука формули (МІЇ!), де А,В,О,Е - Н, а К - СНОСНАСН-(4-бензимідазоліл), о 70 сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а В - СНоСНеСН-(8-хіноліл), сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - -СНОСНЬМНОН»-феніл, с сполука формули (МІЇ), деА,В,О,Е - Н, а К - -СНЬСНЬМНеОСН»-(4-піридил), сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - -СНЬСНЬМНОН»-(4-хіноліл), сполука формули (МІЇ), де А,В,О,Е - Н, а К - -СНОСНЬМНОНоСН»-(2-хлорфеніл), 29 сполука формули (МІ), де А, Е,В,О - Н, а К - аліл, ГФ) сполука формули (МІЇ), де А - метил, В,О,Е - Н, а К - аліл, сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - -СНЬСНАСН-(З-хіноліл) і о сполука формули (МІ), де А,В,О,Е - Н, а К - 3-(3-хіноліл)пропіл.
14. Похідна еритроміцину за п. 1, яка в/др/зняється тим, що вона представлена формулою (М) б5
: Вооомме; о о - й І і о о, 6 "щ тот о ми о о о . де Р, В: і 23 визначені у п. 1.
15. Похідна еритроміцину за п. 14, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (МІ) -24- ; (му) Сн нм 7 а ра ФІ о НО, Ши йтену ря но. ото, м Сн (о) | с о сні сні Го) Ге) . де К визначений у п. 1.
16. Похідна еритроміцину за п. 15, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, яка включає ав! сполуку формули (МІ), де К - СНоОСНоСН», сполуку формули (МІ), де К - СНЬСНАСН, о сполуку формули (МІ), де К - СНОСНАСН-феніл, рч- сполуку формули (МІ), де К - СНОСНЬОСН»-феніл, сполуку формули (МІ), де К - СНОСНАМОН, -- сполуку формули (МІ), де К - СНОСНОМН», ю сполуку формули (МІ), де К - СНЬСНЬОМНОСН»-феніл, сполуку формули (МІ), де К - СНЬСНЬОМНОН»-(4-піридил), сполуку формули (МІ), де К - СНОСНОМНОН»-(4-хіноліл), « сполуку формули (МІ), де К - СНЬСНОМНОН(СОСН»з)СНо-феніл, сполуку формули (МІ), де К - СНЬСМ, - с сполуку формули (МІ), де К - СНОСНАСН-(4-метоксифеніл), ц сполуку формули (МІ), де К - СНОСНАСН-(4-хлорфеніл), "» сполуку формули (МІ), де К - СНОСНАСН-(4-фторфеніл), сполуку формули (МІ), де К - СНОСНАСН-(З-хіноліл), сполуку формули (МІ), де К - СНОСНАСН-(8-хіноліл), і ос сполуку формули (МІ), де К - СНЬСНОМНОНоСН»-(2-хлорфеніл). з
17. Фармацевтична композиція, що має антибактеріальну активність, яка відр/ізняється тим, що містить терапевтично ефективну кількість похідної еритроміцину за п. 1 у сполученні з фармацевтично прийнятним -І носієм.
18. Спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавця шляхом введення в організм ссавця фармацевтичної о композиції, який в/дрізняється тим, що як фармацевтичну композицію ссавцю вводять терапевтично ефективну о фармацевтичну композицію, яка містить похідна еритроміцину за п. 1.
19. Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних еритроміцину формули (ІЇ) ЕІ ; (І) й : Н Не ММез 2 піз, || ! (Ф) пи 0 о. т Нв чи вя о о 6о - м о о 65 8 де У і 7 разом визначають групу Х, причому Х являє собою - 0,
Ве - гідроксил, В? - водень або захисна група для гідроксилу, а К вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою СМ, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Со-С.1о-алкіл, (3) заміщений Со-С.о-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, -МВ ЗЕМ, де ВЕ "З ії 27? вибирають з групи, що складається з водню і С.-С.1»-алкілу, заміщеного арильною чи 17612 гетероарильною групою, або групою СО5СН», -ЕМ-О-К 79. де В 79 - водень, С.-Сз-алкіл або С.-Сз-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -ЕММНОС(ОВ "9, де група В 79 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (б) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули у оно Ар о ММе» сч І І (о) Го о, бе, Ко Що НО ча На о о (ав) Ко с о о, в! " - ч н ч: ч, 6) О- в іс) нзо-о де КР - захисна група гідроксилу, а М - -М-О-Б! або -М-О-С(223(89)-0-В', обробляють основою в « апротонному розчиннику а потім алкілуючим агентом з утворенням сполуки формули І про км , - : 8з с У я І . щі » та, хх о, но, за - КО о о - о з. сю 70 , н (зе) о; "о-в? Нз0-0 ря де ВЗ і ЕР визначені раніше, М - «М-О-В! або -М-О-С(82Х(29)-)-О-87, де В", 2», 29 визначені раніше, а В - "алкільна група", введена за допомогою зазначеного алкілуючого агента, видаляють захисні групування з 2- і (Ф) 4"-гідроксильних груп з утворенням сполуки формули іме) 60 б5 он 2 , ! дн ММе чо |! І о їн, -о ".. 7 НО, й -а На о о ми" то о, ло о а н че «, о о-н 15 Нзб-о де КЗ? визначений раніше, а К - "алькільна група", введена за допомогою зазначеного алкілуючого агента, здійснюють деоксимування в присутності кислоти в придатному розчиннику з утворенням цільової проміжної сполуки формули 20 : НО омМме; рф я 2 о, я Ки ". НО, . с -о з Ка о о м О,,, о о " о 30 н - (зе) о - 0-н ї- Назбс-О - відщеплюють залишок кладинози кислотним гідролізом і здійснюють захист 2-гідроксильної групи шляхом 35 обробки відповідним реагентом з утворенням 3-гідроксіеритроміцину наступної формули ів) о І А де ММв2 і « Кй 40 'вї, го ". о) с НО,, п Й чи » о; п Ка є) авт і-й он - о -І о) 70 о Й потім окиснюють 3З-гідроксильну групу, необов'язково видаляють захист із 2'-гідроксильної групи й ме, виділяють цільовий продукт.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що як основу використовують сполуку з групи, що включає гідроокис калію, гідроокис цезію, гідроокис тетраалкіламонію, гідрид натрію, гідрид калію, ізопропоксид 55 калію, трет-бутоксид калію, ізобутоксид калію, як алкілуючий агент використовують сполуку з групи, що включає Ф! бромистий аліл, бромистий пропаргіл, бромистий бензил, 4-нітробензилбромід, 4-хлорбензилбромід, 4-метоксибензилбромід, є: -бром-п-толунітрил, цинамілбромід, 1-бром-2-пентан, 2-піколіл хлорид, З-піколіл де хлорид, 4-піколіл хлорид, 4-бромметилхінолін, бромацетонітрил, бромацетамід, 2-бромацетофенон, 1-бром-2-бутанон, аліл О-тозилат, З-фенілпропіл-о-трифторметансульфонат, н-бутил-О-метансульфонат, а 60 обробку алкілуючим агентом здійснюють при температурі від -15 ОС до 50 ОС за період часу від 0,5 години до діб, видалення захисних груп здійснюють оцтовою кислотою у воді й ацетонітрилі, як деоксимуючий агент використовують неорганічні нітрити в присутності кислоти, такі як нітрити натрію й калію, а як розчинник використовують воду, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, триметилсилан або їхню суміш, як реагент для захисту гідроксильної групи використовують триалкілсилілгалоген, ангідриди або ацилгалогеніди карбонових бо кислот, як окиснювач використовують М-хлорсукцинімід-диметилсульфід і карбодиімід-диметилсульфоксид, а видалення захисту здійснюють шляхом перемішування в метанолі.
21. Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних еритроміцину формули ПЇЇ Ех (1) т с є) : В й, мМе» тв, Кк що зате т, й о во (в) ' в! ми" о о о де КЕ є воднем або гідроксил-захисною групою, І. - карбоніл, Т є -О-, К вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою СМ, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Со-С.1о-алкіл, (3) заміщений Со-С.о-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, сч -МАЕ ЗВИЯ, де КЗ | К Я вибирають з групи, що складається з водню і С41-Сіо-алкілу, заміщеного арильною чи 3 гетероарильною групою, або групою СО5СН», --:М-0О-8 719, де в'я. водень, С1-Сз-алкіл або С.-Сз-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, о зо -ЕММНС(О)В "У, де група В 79 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним о гетероарилом, - (5) Сз-алкініл, і (б) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного -- гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули ою са я ! (о) за, «о тА, р! « но па (у о - с ми" . "» о о о і-й де ЕК визначений раніше, КО - гідроксил-захисна група, обробляють карбонілдиімідазолом |і - гексаметилсилазидом натрію з одержанням цільової сполуки, в якій БК 9 є гідроксил-захисною групою, -1 необов'язково відщеплюють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
22. Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних еритроміцину формули (ІІ) о о д в" Мме» (0) о З І тя Ка) о, (- Та 2 -ч 6 -за о 16) Го) (Ф; КО юю о о 60 о де К- є воднем або гідроксил-захисною групою,
І. - карбоніл, Т вибирають з таких груп: -МН- і -М(МУ-89)-, де бе МУ відсутній або являє собою -МН-, ВУ вибирають з групи, що включає
(1) водень, (2) С1-Св-алкільну групу, яка може бути заміщена МЕ "Р, де В" і КЗ незалежно являють собою водень або С, -Св. алкіл, К вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою СМ, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Со-С.1о-алкіл, (3) заміщений Со-С.о-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з 70 -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, -МЕ ЗВ, де КЗ ії К"Я вибирають з групи, що складається з водню і С4-С.і»-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО2СН», --:М-0О-8 719, де в'я. водень, С1-Сз-алкіл або С.-Сз-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -ЕММНС(О)В "У, де група В 79 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (б) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули сч о : я в ММ» о тв Ка, о, НО, х ни но о о о 0 со о о ча о ч- де К визначений раніше, КО - гідроксил-захисна група, обробляють гексаметилдисилазидом натрію і ю карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули Й сов Ге) Її ? ММе» « с Ко; о, Ж що с М су Й ту Я св учоюк о Ком 1 о - (9) -І о 50 Щи Го) о отриману сполуку обробляють реагентом, який вибирають з групи, що включає аміак, БК 2-МН», гідразин, заміщений гідразин, з утворенням сполуки формули
Ф) іме) 60 б5
: р о : я й ММе» ! о, й в Ніс, а т не, ща О-- "о о Ом; Кз че о) о Ге! де В? - Н або му-КУ, причому МУ відсутній або представлений -МН-, а ВЕУ визначений раніше, останню отриману сполуку необов'язково піддають одній з наступних взаємодій, а саме, якщо МУ відсутній або являє собою -МН-, то сполуку обробляють алкілуючим агентом, вибраним з групи КЗ-галоген, з утворенням сполуки, де МУ відсутній або являє собою -МН-, а Б З визначений вище, потім необов'язково видаляють захисні групи й виділяють цільову сполуку.
23. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули : р І о о / А в не ие, У 7.
Меч. и щи О-фс "о о о о 7 | со в о їм о - ІС в) о де К вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою СМ, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну « групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Со-С.1о-алкіл, о, с (3) заміщений Со-С.о-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з з» -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, о -МВ ЗВЯ, де КЗ | Кк!" вибирають з групи, що складається з водню і С4-Сі»-алкілу, заміщеного арильною чи - гетероарильною групою, або групою СО5СН», -ЕМ-О-К 79. де В 79 - водень, С.-Сз-алкіл або С.-Сз-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної 7 групи, або арил, с» 7 -ЕММНС(О)В "9, де група В 79 визначена раніше, о (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, Ве є Н або Му/-КЗ, причому МУ відсутній або являє собою -МН-, а Б вибирають з групи, що включає водень, Ф) С.-Св-алкільну групу, яка може бути заміщена МЕ "КУ, де К'/ і БУ являють собою С 4-Св-алкіл, який ко відрізняється, тим що сполуку формули 60 б5
: Ро мМе; о : я в 2 о, ? з, о 7 НО, 2
"в . но о юдож о. о 2 715 о І де К визначений раніше, КР - гідроксил-захисна група, а 7 - залишок кладинози з захищеною 4"-гідроксигрупою, обробляють гексаметилдисилазидом натрію і карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули : Ге; в ММе» 8) | І о, Как «9 тв. с
» Х.н 2 сно о г : ми о;
б. | «в) і); у со ча о; . : й я. «- яку обробляють реагентом, вибраним з групи: аміак, К 2-МН», гідразин, заміщений гідразин, з утворенням сполуки формули ІС) : в о : Ге Й ММе» І о « , д е н З С, . ко "7. - с Ме Мин»- - п "є о » О- о ї
1 о. а о 7 -І с» 70 о; де Б? - Н або М/-КЗ, причому У відсутній або представлений -МН-, а БУ визначений раніше, останню (зе) отриману сполуку необов'язково піддають одній з таких взаємодій: якщо К 92 - Н, то сполуку обробляють алкілуючим агентом формули КЗ-галоген, де З визначений раніше, з утворенням сполуки формули останньої отриманої сполуки, де К? - МУу-84, причому МУ відсутній, а РЕЯ визначений раніше, якщо К? - МУ-ВЗ, а му - -МН-, КЗ 59 Н, то сполуку обробляють алкілуючим агентом формули В 9-галоген, де КУ визначений раніше, з утворенням (Ф) сполуки формули останньої отриманої сполуки, де Б? - Му-БУ, Му - -МН-, а КУ зазначений вище, залишок г кладинози відщдеплюють кислотним гідролізом з утворенням сполуки формули 60 б5
: ве ММе о й І - О,,, в Нзс,, а Й
Ме. ча О- о о 70 (о; 7 «Ж о. о н о здійснюють окиснювання 3-гідроксильної групи, необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що КК є заміщеною алільною або пропаргільною групами, замісники в яких вибирають з таких як 2-хлорфеніл, 2-флуореніл-(2-фтореніл), 2-метил-6-хіноліл, 2-нафтил, 2-фенілетеніл, 2-хіноліл, 3-(2-фураніл)-6-хіноліл, 3-(2-піридил)-6-хіноліл, З-хіноліл, 3-(2-тіофеніл)-б-хіноліл, З-біфеніл, З-бром-б-хіноліл, З-карбазоліл, З-хлор-б-хіноліл, З-ціано-6б-хіноліл, З-фтор-6-хіноліл, З-гідрокси-2-(М-(2-метоксифеніл)амідо)-7-нафтил, З-йодфеніл, З-метокси-6-хіноліл, З-нітрофеніл, З-феніл-б-хіноліл, З-хіноліл, 4-бензоксазоліл, 4-карбокси-3-хіноліл, сч 4-хлор-2-трифторметил-б-хіноліл, 4-хлорфеніл, 4-фторнафтил, 4-фторфеніл, 4-ізохінолініл, 4-метоксифеніл, 4-метилнафтил, 4-піридил, 4-піролілфеніл, 4-хіноліл, 5-(2-піридил)амінокарбоніл-2-фураніл, (о) 5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл, 5-бензимідазоліл, 5-індоліл, 5-ізохіноліл, 5Б-нітро-3З-хіноліл, 5-нітронафтил, 5-(М-(2-піридил)аміно)карбоніл)фураніл, 5-хіноліл, б6-(ацетиламіно)-3-хіноліл, 6-(2-(тетразоліл)етокси-2-нафтил, 6-(2-брометокси)-2-нафтил, б-аміно-3З-хіноліл, б-амінокарбоніл-З-хіноліл, о зо 6-5-О-галактопіранозил-2-нафтил, б-бензоїл-2-нафтил, б-ціано-3-хіноліл, б-фтор-3-хіноліл, б-гідрокси-2-нафтил, б-гідрокси-3-хіноліл, б-метокси-2-нафтил, б-метокси-3-хіноліл, ме) б-метоксикарбоніл-3-хіноліл, б-нітрохіноліл, б-хіноліл, б-хіноксалініл, 7-метокси-2-нафтил, ч- 7-нітро-6-хіноксалініл, 7-хіноліл, 8-хлор-3-хіноліл, 8-нітро-3-хіноліл, 8-хіноліл, 9-оксофлуорен-2-іл, 1,3-диметил-2,4-діоксо-5-піримідиніл, 1,8-нафтиридин-З-іл, 3,4-метилендіоксифеніл, З,5-дихлорфеніл, нафтил і. 07 феніл, як реагент для обробки використовують аміак і К 2-МН»о, необов'язкові взаємодії не здійснюють, як юю окиснювач використовують М-хлорсукцинімід-диметилсульфід і карбодиіїмід-диметилсульфоксид, а необов'язкове видалення захисних груп здійснюють при перемішуванні в метанолі.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що КК є заміщеними алільними або пропаргільними групами, « замісники в яких вибирають з наступної групи, а саме 2-метил-6б-хіноліл, 2-хіноліл, 3-(2-фураніл)-6-хіноліл,
40. 3-(2-піридил)-6-хіноліл, З-хіноліл, 3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл, З-бром-6-хіноліл, З-хлор-б-хіноліл, щей с З-ціано-б-хіноліл, З-фтор-6-хіноліл, З-метокси-6-хіноліл, З-феніл-б-хіноліл, 4-карбокси-3-хіноліл, ц 4-хлор-2-трифторметил-б-хіноліл, 4-ізохінолініл, А-хіноліл, Б-ізохіноліл, 5-нітро-3-хіноліл, 5Б-хіноліл, "» 6-(ацетиламіно)-3-хіноліл, б-аміно-3-хіноліл, б-амінокарбоніл-З-хіноліл, б-ціано-З-хіноліл, б-фтор-3-хіноліл, б-гідрокси-З-хіноліл, б-метокси-З-хіноліл, б-метоксикарбоніл-З-хіноліл, б-нітрохіноліл, б-хіноліл, 7-хіноліл, 8-хлор-3-хіноліл, 8-нітро-3-хіноліл і 8-хіноліл. с
26. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули Оод'з ; т М - й : (95) : но ММе о І 2 «2 в) ВА Нас, Ку що Мнн- ч-ео От- о Оле Ф) КУ 7 о дк о 60 о де В - Н або му-КУ, причому МУ відсутній або являє собою -МН-, а Ге вибирають з групи, що включає водень,
С.-Св-алкільну групу, яка може бути заміщена МЕ "28, де В і ЕЗ являють собою С .-Св-алкільну групу, а В" - Н, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-алкіл з замісниками у вигляді арилу або гетероарилу, який ві/дрізняється 65 тим, що сполуку формули
: В ММаз й о ЇЇ з ' о Є, в в н х| С, Ко "- ме че Го Ож-- о 70 бе М (о о в) обробляють озоном з утворенням сполуки формули Й , : р А о : / й ММе; о, вк нас, «г т. Ще чи о с о- о о « о в о (о) «в) Зо о со яку обробляють гідроксиламіном формули МН 5-0-8'9О, де КО визначений раніше, на вибір видаляють м захисну групу й виділяють цільову сполуку.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що 2 Н. -
28. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули 15 Іс) в ні : де ММез ч о / І - с нас, о о,
вк.) |В Ї з ме и че -о о- о Є о "7 о о - -і (І с 50 де В? - Н або му-КУ, причому УУ відсутній або являє собою -МН-, у вибраний з групи, що включає водень,
С.-Св-алкільну групу, яка може бути заміщена МА "РУ, де В і КУ являють собою С 1-Св-алкільну групу, а В"? с вибраний з групи, що включає С.і-С.25-алкіл з замісником у вигляді арильної групи й С.-С.5-алкіл з замісником у вигляді гетероарильної групи, який відрізняється тим, що здійснюють відновлююче амінування сполуки формули Ф) іме) 60 б5
Ї : ве ММе о / І ? 6) н --ч Нз С, Ку 7,
ие. зи о о 70 Ом т (ев) (0) о шляхом обробки її аміном формули МН »-В 79, де В? визначений раніше, необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
29. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (ІМ) о : ; (М) Е, 7 КУ 0 мме;
". М нн є А вх І о О,, ве та, хх М ня 6 Ох М "ча о Ге! Ок о м 8)
о. й | «в) зо о со де К- - водень або гідроксил-захисна група, К вибирають з групи, що включає - (1) заміщений метил, де замісник являє собою СМ, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, - (2) Со-Сіо-алкіл, І) (3) заміщений Со-С.о-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, « -гетероарилу, - с -МВ ЗВЯ, де ВЗ ії 2"Я вибирають з групи, що складається з водню й С1-Сіо-алкілу, заміщеного арильною чи "з гетероарильною групою, або групою СО5СН», " -ЕМ-О-К 79. де В 79 - водень, С.-Сз-алкіл або С.-Сз-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -ЕММНС(О)В "У, де група В 79 визначена раніше, о (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним - гетероарилом, (5) Сз-алкініл і Ш- (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, 2) 20 а А, В, 0 і Е є воднем, який в/дрізняється тим, що сполуку формули о в- А я с мме, ! І та Ка) о, но, 2 2 ї ня но ще; о (Ф; м іме) о о 60 І 9) де К визначений раніше, а КО - гідроксил-захисна група, обробляють ангідридом метансульфокислоти в піридині й отриману метансульфонільну похідну обробляють вільним аміном з утворенням сполуки формули б5
Н де ММе» о ті о,
Ку .. й Тс чад но в) дом о а о яку обробляють гідридом лужного металу й карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули : Ве ММме : 2 о й І (о) й ко тв. Х МАМ Я сну Тр ої. А у де: с хе о ши о (6) о «в) Го) со отриману сполуку обробляють діаміном формули 0 , м- Мн Е Тег. | 2 - ІС в)
А . г Ге! Мн. де А, В, 0 і Е визначені раніше, з утворенням сполуки формули « о Мн Н 8 2 Н де МмМе с Ен (о) і І 2 г» А о. де НзСа,. 6 їх Ми '". чи о
5. о-- о з Оп - ві о оз 7 о . (42) в) яку піддають циклізації шляхом обробки розведеною мінеральною або органічною кислотою, потім необов'язково видаляють захисну групу і виділяють цільову сполуку. о
30. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (ІМ) іме) 60 б5 о і ; (М)
Е.Ї юю її од А? омме А / З й у. ке; що
5. ве тен. ї о мне б, "гі Шеф зи жи Ф) 70 о о визначеного у п. 29, який відрізняється тим, що сполуку формули : де ' о т, Ко п пл. ї «Фі -ав но ч о У о Ге) о де К визначений у п. 1, а КО - гідроксил-захисна група, обробляють ангідридом метансульфокислоти в с піридині й отриману метансульфонільну похідну обробляють вільним аміном з утворенням сполуки формули Ге) тд А? ММе, в; рі о 9, о Ку -е Я со но Ян учо ї- - о «- У ю (о; ! ша « о з : У й с. с яку обробляють гідридом лужного металу й карбоніпдиімідазолом з утворенням сполуки формули о : |і в ММе» , . .» І 5 Ук ож М і-й Ж. М 0-7 сн зи А о З о - у ш
КО .
В. о с) 70 о г) (42) 19) отриману сполуку обробляють аміном формули ор , Ф) у Ге Еге; А 60 чі в мн, деА, В, 0 і Е зазначені у п. 1, а МУ - гідроксильна група, з утворенням сполуки формули б5
И0 Я я о яеомме, Е іі, в) І І А ке, о, ди" НаСьь,, Си ІМ тя - О-к чо о Ся 70 т Й 19) (о) о , яку піддають взаємодії з трифенілфосфіном, дифенілфосфорилазидом і діетилазодикарбоксилатом у тетрагідрофурані з утворенням сполуки, в якій М - М з, і відщеплюють захисну групу з утворенням сполуки, де У - Мз, а КУ - Н, отриману сполуку обробляють відновлюючим агентом, діалкілалюмогідридом з утворенням сполуки формули В) Мн, шк ; , : д н ММ» Е 1,3 (о) | І А Ок, ве" Ніс. ще Ге МЩіне зи Ге) Ол о о; СО0леє ї ав) - о о со - Й че о ч- яку піддають циклізації шляхом обробки розведеною мінеральною або органічною кислотою й виділяють ю цільову сполуку.
31. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (М) Е Веомм М) « : 2 в) п І и - а) о ти. - во бу, чі ;» н щі о Ко о сл і); - а -І де во- гідроксил або -0О-С(О)-імідазоліл, о 50 В? - водень або гідроксил-захисна група, а К вибирають з групи, що включає 62 (1) заміщений метил, де замісник являє собою СМ, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Со-С.1о-алкіл, (3) заміщений Со-С.о-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, о -оксо, іме) -арилу, -гетероарилу, 6о -МЕ ЗВ, де КЗ ії К"Я вибирають з групи, що складається з водню і С4-С.і»-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО5СН», -ЕМ-О-К 79, де ВО - водень, С.-Сз-алкіл або С.і-Сз-алкіл з замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -ЕММНОС(ОВ "9, де група В 79 визначена раніше, бо (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (б) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного Гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули : є ! о : в я ММе, мя «о Ом, НО, з 70 по но ; о м о о . Га де КО гідроксил-захисна група, а ЮК визначений раніше, піддають одній з таких комбінацій реакцій: здійснюють обробку гідридом лужного металу й реагентом, що містить фосген, який вибирають з фосгену, дифосгену і трифосгену, у безводному середовищі, а потім водяною основою, що каталізує реакцію декарбоксилування, або здійснюють реакцію з ангідридом метансульфокислоти в піридині з наступною обробкою аміном, і одержують сполуку формули М, де Б? - гідроксил, необов'язково обробляють сполуку формули М гідридом лужного металу й карбонілдиїмідазолом з утворенням сполуки формули М, де Б 9 - -0-С(0)-імідазоліл, потім необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сч мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ге) науки України. «в) со ча «- ІС в) -
с . и? 1 - -І о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70777696A | 1996-09-04 | 1996-09-04 | |
| US08/888,350 US5866549A (en) | 1996-09-04 | 1997-07-03 | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
| PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51730C2 true UA51730C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=24843126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99041886A UA51730C2 (uk) | 1996-09-04 | 1997-02-09 | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5866549A (uk) |
| JP (8) | JP5107201B2 (uk) |
| AR (1) | AR008164A1 (uk) |
| CO (1) | CO4910135A1 (uk) |
| CZ (4) | CZ303573B6 (uk) |
| GT (1) | GT199700099A (uk) |
| IL (4) | IL199745A (uk) |
| RO (4) | RO123591B1 (uk) |
| TW (1) | TW458980B (uk) |
| UA (1) | UA51730C2 (uk) |
| YU (1) | YU11699A (uk) |
| ZA (1) | ZA977474B (uk) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR199901127T2 (xx) * | 1996-09-04 | 1999-07-21 | Abbott Laboratories | Antibakteriyel etkili 6-O-ikameli ketolitler. |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| AU5995299A (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
| TR200102128T2 (tr) | 1999-01-27 | 2001-12-21 | Pfizer Products Inc. | Ketolid antibiyotikler |
| ES2222189T3 (es) * | 1999-03-15 | 2005-02-01 | Abbott Laboratories | Macrolidos sustituidos en 6-o con una actividad antibacteriana. |
| WO2000062783A2 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| ES2272273T3 (es) | 1999-04-16 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences, Inc. | Agentes antiinfecciosos macrolidos. |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| CA2373117C (en) * | 1999-05-24 | 2006-02-28 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| US6420535B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| JP2003501488A (ja) * | 1999-06-11 | 2003-01-14 | ネオルックス コーポレイション | 骨髄抑制のための高投与量放射性核種錯体 |
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| US6417366B2 (en) | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| US6605707B1 (en) * | 2000-03-23 | 2003-08-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives |
| US6638908B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-10-28 | Yale University | Crystals of the large ribosomal subunit |
| US6947844B2 (en) * | 2000-08-09 | 2005-09-20 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| US6455680B1 (en) | 2000-12-21 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Methods utilizing aryl thioimines in synthesis of erythromycin derivatives |
| WO2002062398A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| TWI246515B (en) | 2001-05-30 | 2006-01-01 | Abbott Lab | An arylation method for the functionalization of O-allyl erythromycin derivatives |
| US6756359B2 (en) | 2001-07-03 | 2004-06-29 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| US6952650B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-10-04 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| IL151012A0 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-12 | Ribosomes Structure And Protei | Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors |
| US6713455B2 (en) | 2001-09-17 | 2004-03-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-O-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| US6670331B2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-12-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted ketolide derivatives |
| IL162292A0 (en) | 2001-12-05 | 2005-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 6-O-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials |
| US7045116B2 (en) | 2001-12-13 | 2006-05-16 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20050159371A1 (en) * | 2002-02-13 | 2005-07-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Process for producing erythromycin a derivative |
| US20030162729A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-28 | Zhenkun Ma | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
| US6992069B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-01-31 | Yu-Gui Gu | Tricyclic macrolide antibacterial compounds |
| WO2003093289A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Abbott Laboratories | Tricyclic macrolide antibacterial compounds |
| US20040033970A1 (en) * | 2002-04-30 | 2004-02-19 | Clark Richard F. | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
| WO2003093288A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Abbott Laboratories | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
| US20050267054A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-12-01 | Clark Richard F | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| KR100661973B1 (ko) * | 2002-05-13 | 2006-12-28 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 6,11 바이사이클릭 에리스로마이신 유도체 |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US7022679B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| EP1506214B1 (en) * | 2002-05-13 | 2010-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| WO2003102010A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
| AR043050A1 (es) * | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
| JP2006523229A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-10-12 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 二官能性複素環式化合物ならびにその製造および使用方法 |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2004096823A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| EP1618119A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
| US6716820B1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-04-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-substituted bicyclic macrolides |
| US20040254126A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Yao-Ling Qiu | 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives |
| US6790835B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic macrolide derivatives |
| US6765016B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic ketolide derivatives |
| US6774115B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-substituted bicyclic ketolides |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20070149463A1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-06-28 | Oyelere Adegboyega K | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| EP1699808A1 (en) * | 2003-11-18 | 2006-09-13 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| US7265094B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-09-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005085266A2 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US20080287376A1 (en) * | 2004-07-28 | 2008-11-20 | Mohammad Salman | Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents |
| US20090170790A1 (en) * | 2004-10-25 | 2009-07-02 | Biswajit Das | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| US7229972B2 (en) * | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
| KR100924610B1 (ko) * | 2004-12-07 | 2009-11-02 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 3,6-비시클롤리드 |
| WO2006065743A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracylic bicyclolides |
| WO2006065721A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11, 12-lactone bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| US20090130225A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-05-21 | Anjan Chakrabarti | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
| EP1957508A2 (en) * | 2005-11-23 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| US7595300B2 (en) * | 2005-12-13 | 2009-09-29 | Kosan Biosciences Incorporated | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents |
| JP5015016B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-08-29 | 大正製薬株式会社 | １０ａ−アザライド化合物 |
| ES2691252T3 (es) * | 2007-09-17 | 2018-11-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrólidos de biarilo con puente en 6,11 |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| EP4069251A4 (en) * | 2019-12-02 | 2023-12-06 | Aliquantumrx, Inc. | CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS FOR THE TREATMENT OF CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| JP2526951B2 (ja) * | 1986-12-17 | 1996-08-21 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａ誘導体およびその製造方法 |
| CA2094060A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-16 | Toshifumi Asaka | 2'-position modified compound of erythromycin or its derivative |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2669337B1 (fr) * | 1990-11-21 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| ES2104889T3 (es) * | 1990-11-28 | 1997-10-16 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de 6-o-metileritromicina a. |
| WO1993013663A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| CA2093303C (en) * | 1992-04-09 | 1998-11-24 | Abraham Araya | Aluminosilicates |
| KR0166996B1 (ko) * | 1992-04-22 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 5-o-데소사미닐에리쓰로노라이드a 유도체 |
| JP3259429B2 (ja) * | 1992-04-22 | 2002-02-25 | 大正製薬株式会社 | ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体 |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2738571B1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| ES2218604T3 (es) * | 1995-11-08 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Derivados triciclicos de eritromicina. |
| TR199901127T2 (xx) * | 1996-09-04 | 1999-07-21 | Abbott Laboratories | Antibakteriyel etkili 6-O-ikameli ketolitler. |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
-
1997
- 1997-02-09 UA UA99041886A patent/UA51730C2/uk unknown
- 1997-07-03 US US08/888,350 patent/US5866549A/en not_active Ceased
- 1997-08-20 ZA ZA9707474A patent/ZA977474B/xx unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700230A patent/RO123591B1/ro unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700229A patent/RO123573B1/ro unknown
- 1997-09-02 CZ CZ20080585A patent/CZ303573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CZ CZ20080589A patent/CZ303474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CZ CZ20080590A patent/CZ303581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CO CO97050780A patent/CO4910135A1/es unknown
- 1997-09-02 CZ CZ20080586A patent/CZ303382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 GT GT199700099A patent/GT199700099A/es unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700227A patent/RO123371B1/ro unknown
- 1997-09-02 YU YU11699A patent/YU11699A/sh unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700228A patent/RO123529B1/ro unknown
- 1997-09-03 AR ARP970104026A patent/AR008164A1/es unknown
- 1997-09-25 TW TW086112756A patent/TW458980B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008253259A patent/JP5107201B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008253260A patent/JP4981776B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008253261A patent/JP2009084282A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-05-25 JP JP2009124819A patent/JP4981846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-05-29 JP JP2009129850A patent/JP5107303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-07-07 IL IL199745A patent/IL199745A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199746A patent/IL199746A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199744A patent/IL199744A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199743A patent/IL199743A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-04 JP JP2010175066A patent/JP5222913B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-15 JP JP2012228250A patent/JP2013047243A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-09-19 JP JP2014190859A patent/JP2015038095A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO4910135A1 (es) | 2000-04-24 |
| RO123573B1 (ro) | 2013-11-29 |
| JP2009062378A (ja) | 2009-03-26 |
| CZ303581B6 (cs) | 2012-12-19 |
| JP2011016808A (ja) | 2011-01-27 |
| JP2013047243A (ja) | 2013-03-07 |
| JP2009263370A (ja) | 2009-11-12 |
| AR008164A1 (es) | 1999-12-09 |
| YU11699A (sh) | 2001-07-10 |
| RO123591B1 (ro) | 2014-03-28 |
| CZ303474B6 (cs) | 2012-10-03 |
| TW458980B (en) | 2001-10-11 |
| JP4981846B2 (ja) | 2012-07-25 |
| RO123529B1 (ro) | 2013-04-30 |
| JP5107201B2 (ja) | 2012-12-26 |
| IL199746A (en) | 2010-11-30 |
| IL199744A (en) | 2010-11-30 |
| JP2015038095A (ja) | 2015-02-26 |
| ZA977474B (en) | 1998-03-23 |
| JP2009084282A (ja) | 2009-04-23 |
| JP5107303B2 (ja) | 2012-12-26 |
| CZ303382B6 (cs) | 2012-08-22 |
| CZ303573B6 (cs) | 2012-12-12 |
| US5866549A (en) | 1999-02-02 |
| JP2009073840A (ja) | 2009-04-09 |
| RO123371B1 (ro) | 2011-11-30 |
| IL199745A (en) | 2010-11-30 |
| JP4981776B2 (ja) | 2012-07-25 |
| JP5222913B2 (ja) | 2013-06-26 |
| JP2009221214A (ja) | 2009-10-01 |
| IL199743A (en) | 2010-11-30 |
| GT199700099A (es) | 1999-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA51730C2 (uk) | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців | |
| RU2192427C2 (ru) | Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего | |
| US6034069A (en) | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| CA2301642A1 (en) | 3-descladinose 6-o-substituded erythromycin derivatives | |
| AU729348C (en) | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| CA2563965C (en) | 6-0-substituted ketolides having antibacterial activity |