CZ303382B6 - 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující - Google Patents

Abstract

6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec V, nebo její farmaceuticky prijatelná sul, ve které R.sup.b .n.je vybráno ze skupiny sestávající z hydroxy skupiny, -O-C(O)-NH.sub.2 .n.a -O-C(O)-imidazolyl; R.sup.p .n.je vodík nebo benzoyl skupina; R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného CN, (2) C.sub.2.n.-C.sub.3.n.-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty, C.sub.3.n.-alkenylu nesubstituovaného nebo substituovaného. Slouceninu lze použít pro prípravu lécebného prostredku pro kontrolu bakteriální infekce u savcu. Je popsána i farmaceutická kompozice s obsahem uvedené slouceniny.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových semisyntetických makroiidů majících antibakteriáln: aktivitu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a lékařského způsobu léčení. Přesněji se tento vynález týká 6-O-substituovaných ketolidových derivátů erythromycinu, kompozic obsaio hujících tyto sloučeniny a způsobu léčení bakteriálních infekcí,

Dosavadní stav techniky

Erythromyciny A až D reprezentované vzorcem I

(II jsou dobře známými a účinnými antibakteriálními prostředky, které jsou ve velkém rozsahu používány pro léčení a prevenci bakteriálních infekcí. Nicméně stejně jako u jiných antibakteriálních prostředků byly i zde identifikovány bakteriální kmeny resistentní nebo nedostatečně citlivé na erythromycin. Dále má erythromycin A také pouze slabou aktivitu proti gramnegativním bakteriím. Proto trvá potřeba identifikace nových derivátů erythromycinu, které budou mít zlepšenou antibakteriáln i aktivitu, budou méně náchylné ke vzniku resistence, budou mít požadovanou aktivitu proti gramnegativním bakteriím, nebo budou mít neočekávanou selektivitu proti cílovým mikroorganismům. V důsledku toho připravili mnozí výzkumníci chemické deriváty erythromy25 cínu s cílem získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity.

US patent 5 444 051 popisuje 6-O-substituované deriváty 3-oxoerythromyeinu A, ve kterých jsou substítuenty vybrány z alkylu, -CONH₂, CONHC(O)alkylu a -CONHSO₂alkylu. PCT přihláška WO 97/10251, publikovaná 20. března 1997, popisuje 6-0-methyl-3-deskladinosové deriváty erythromycinu.

Evropská patentová přihláška 596 802, publikovaná 11. května 1994, popisuje bicyklické deriváty 6-0-methyl-3-oxoerythromycinu A.

PCT přihláška WO 92/09614, publikovaná 11. června 1992, popisuje tricykíické deriváty 6-0methylerythromycinu A.

Dokument EP-A-0 487 411 popisuje deriváty erythromycinu, jejich přípravu, vzniklé meziprodukty a jejich aplikaci jako léčebných prostředků. Nicméně erythromycinová analoga publikova40 ná v předloženém vynálezu neobsahují C₉N-C] |N spojující (můstkovou) skupinu.

Dokument WO-A-97/17356 popisuje tricykiické erythromycinové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ale není zde specifické vysvětlení, ve kterém by substituent R byl jiný než OCH₃.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje novou skupinu 6-O-substituovaných derivátů erythromycinu, io které mají zvýšenou stabilitu vůči kyselinám vzhledem k erythromycinu A a 6-O-methylerythromycinu A, a které mají zvýšenou aktivitu vůči gramnegativním bakteriím a grampozitivním bakteriím resistentním na makrolidy.

Vynálezem je tedy 6-Ú-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec V (V)

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R^b je vybráno ze skupiny sestávající z hydroxy skupiny, ~O-C(O)-NH2 a -0-C(0)-imidazoIyl; 20 R^p je vodík nebo benzoyl skupina;

R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methyl u substituovaného CN, (2) C₂-C₃-alkyíu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) hydroxy skupiny, (b) -NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (ii) C|-alkylu substituovaného fenylem, (iii) C?-alkylu substituovaného 2-chlorfenylem, a (iv) C₍-alkyIu substituovaného pyridylem nebo chinolylem, (c) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ je vodík, (d) -C=N,a (e) fenylu.

(3) C₃-aIkenyíu nesubstituovaného nebo substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z

-2CZ 303382 B6 (a) fenylu, (b) 4-fluorfenylu, 4-chIorfenylu nebo 4-methoxyfenylu, a (c) chinolylu.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny, jak jc definována výše, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález se také týká způsobu léčení bakteriálních infekcí v hostitelském savci, při potřebě takové terapie, kde uvedenému savci je podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny, jak je definována výše.

Dále se uvádějí i související sloučeniny 6-O-substituovaných makrolidových derivátů vzorce II, ÍÍI, IV, IV-A stejných původců, protože v dalším textu budou uvedeny odkazy na tyto sloučeniny.

Popisuje se zde i způsob přípravy těchto derivátů vzorce II, III, IV, IV-A a V.

CZ 303382 1)6 (D)

(IV-A) <IU5

-4CZ 303382 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo proléčiva, kde buď

Y a Z dohromady definuji skupinu X, kde io

X je vybráno ze skupiny zahrnující (1) =O;

(2) -N—OH;

(3) -N-O-R¹, kde R^l je vybrán ze skupiny sestávající z:

(a) nesubstituovaného Cj-Ci2-alkylu, (b) C ι-C 12-alkylu substituovaného arylem, (c) C|-Ci₂-alkvlu substituovaného substituovaným arylem, (d) C|-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, (e) C_L~C 12-alky lu substituovaného substituovaným heteroarylem, (f) C₃-C₍2-cykloalkylu, a (g) -Si-(R²)(R³XR⁴), kde R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány z C|-C,₃-alkylu a arylu; a (4) =N-O~C(R⁵)(R⁶)-O-R^l, kde R¹ má shora definovaný význam a R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z:

(a) vodíku, (b) nesubstituovaného C]-Ci2-alkylu, (c) Ci-C[₂-alkylu substituovaného arylem, (d) C_t-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (e) Ci-Ci2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (f) C|-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R⁵ a R⁶ dohromady s atomem, na který jsou navázány, C₃-C|₂-cykloalkylový kruh;

nebo jeden z Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny sestávající z (1) vodíku, (2) hydroxy skupiny, (3) chráněné hydroxy skupiny, a (4) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány z vodíku a Ci-C6-alkylu, nebo tvoří R⁷ a R^s dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7členný kruh, který může, pokud se jedná o 5 až 7členný kruh, případně obsahovat heterofunkční skupinu vybranou ze skupiny sestávající z -Ο-, -NH-, -N-(C|-C6-alkyl·-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-C|-C6-alkyl-)-, -N(substituovaný aryl—C,-C₆-alkyl-)~, -N(heteroarvl)-, -N(heteroarvl-C]-C₆-alkyl-)~, -N(substituovaný hcteroarvI-Ci-t^-alkyl-)- a -S- nebo -S(O)_n-, kde n je 1 nebo 2,

R^a je vodík nebo hydroxy skupina;

R^b je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, -O-C(O)-Nhl·- a -O-C(O)imidazolylu;

R^p je vodík nebo skupina chránící hydroxy funkci;

L je methylen nebo karbonyl, s podmínkou, že pokud L je methylen, tak T je -O-,

T je vybráno ze skupiny sestávající z -O-, -NH- a -N(W-R^d)-, kde io W chybí neboje vybráno ze skupiny sestávající z -O-, -NH-CO-, -N=CH— a —NH—; a

R^d je vybrán ze skupiny sestávající z (1) vodíku, (2) C|-C₆-alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:

(a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxy skupiny, (f) C,-C₆alkoxy skupiny, (g) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ mají shora definovaný význam, a (h) -CH2-M-R⁹, kde M je vybráno ze skupiny sestávající z:

(i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N= (v) -N(CH₃>, (vi) -NH-C(O)—O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH(ix) -0-C(0)-0-, (x) -Ό-, (xi) —S(O)_n—, kde n je 0, 1 nebo 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O—C(O>-, a (xiv)-C(O)-, a

R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) C|-C₆-alkylu, případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu, a (dd) substituovaného heteroarylu,

-6CZ 303382 B6 (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu, (3) Ci-Cy-eykloalkylu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu, a (7) substituovaného heteroarylu;

R je vybrán ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) CN, (b) F, (c) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ je C|-C3-alkyl nebo arylem substituovaný C|-Cy~alkyl nebo heteroaiylem substituovaný Ci-C3-alkyl, (d) S(O)nR^,0? kde n je 0, 1 nebo 2 a R^,ň má shora definovaný význam, (e) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (f) NHC(O)NR^llR¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci-C3-alkylu, C]-C3-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu, sub stituovaného heteroarylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, a (j) substituovaného heteroarylu, (2) C₂—C₁₀-alkylu, (3) C₂—Cio—alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z

	(a) halogenu, (b) hydroxyskupiny,
40	(c) Ci^C-alkoxyskupiny, (d) Ci-C3-alkoxy-C|-C3-alkoxyskupiny, (e) oxoskupiny, (0 -n3, (g) -CHO,
45	(h) O-SO2-( substituovaného C]-C6-alkylu), (i) NR13R14, kde R13 a R14jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (ii) C|-C]2-alkylu, (iii) substituovaného Ci-C|2—alkylu,

CZ 303382 Β6 (ίν) Cú-Cn-alkenylu, (v) substituovaného C]-C|₃-alkenylu, (ví) Cj Cij-alkenylu.

(vii) substituovaného Cj-Cii-atkynylu, (viii) aryiu, (ix) Cj-Cx-cykoalkylu, (x) substituovaného C₃-C_x-cykloalkyIu, (xi) substituovaného arytu, (xíi) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) C]-C|2-alkylu substituovaného arylem, (xv) C_t-C]7-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) C)-C|₃-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) C|-C|2-aIkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) Cj-Cp-alkylu substituovaného C₃-C_s-cykloalkylem, (xix) C|-Ci2-alkylu substituovaného substituovaným C\-C₈-cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) C]-C]2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (xxiii) C]-Ci2—alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo tvoří Rⁿ a R¹⁴ spolu s atomem, na který jsou navázány, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iíi) C|-Cr-alkoxy skupiny, (ív) Ci-Cj-alkoxy-Ci-Ci-alkoxy skupiny, (v) oxo skupiny, (ví) Cj-C₃-alkylu, (vii) halogen-Cj-Q-alkylu, a (vii) C|-C₃-alkoxy-Ci-C₃-alkyIu, (j) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (k) -C(O)NR'¹R¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (l) =N~O-R^l°, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (m) -X>N, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (o) aiylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C₃-Cg-cykloalkyIu, (t) substituovaného C₃-C8-cykIoalkylu, (u) Ci-C₎₂-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu,

-8CZ 303382 B6 (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) NHC(O)R^lň, kde R^lt) má shora definovaný význam, (y) NHC(O)NR^tlR¹², kde R^lt a R¹² mají shora definovaný význam, (z) -N-NR^l3R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam, (aa) =N- R^Q. kde R⁹ má shora definovaný význam, (bb) =N-NHC(O)R^ll\ kde R^iU má shora definovaný význam, a (cc) =N-NHC(O)NR^HR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam;

(4) C₃-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) CHO, (c) -CO₂R¹⁰. kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (d) -C(O)-R⁹, kde R⁹ má shora definovaný význam, (e) -C(O)NR^UR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (0 -ON, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C₃-Cr-cvkloalkylu, a (l) Ci“Cn-alkylu substituovaného heteroarvlem, (5) C₄-Ci₀-alkenylu;

(6) C₄—C]o-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) C, -C₃-alkoxyskupiny, (c) oxoskupiny, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (f) -C(O)NRr'², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (g) NR^iaR^!4, kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam, (h) =N—O-R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (i) -ON, (j) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) G-Cv-eyktoalkylu, (p) C| C|₂-alkylu substituovaného heteroarylem, (q) NHC(O)R^l°, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (r) NHC(O)NR^llR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (s) -N-NR^l3R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam (t) ~N-R⁹, kde R^y má shora definovaný význam, (u) =N-NHC(O)R^h), kde R¹⁽¹ má shora definovaný význam, a (v) =N-NHC(O)NR^hR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam;

(7) Ci-Cioalkynylu; a (8) Cr-Cioalkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu, a (e) substituovaného heteroarylu;

a

A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z:

(a) vodíku, io (b) C]-C₆-alkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:

(i) arylu;

(ii) substituovaného arylu;

(iii) heteroarylu;

(iv) substituovaného heteroarylu;

(v) heterocykloalkylu;

(vi) hydroxy skupiny;

(vii) C|-C₆alkoxy skupiny;

(viii) halogenu vybraného z Br, Cl, F nebo I; a 3t) (ix) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ mají shora definovaný význam;

(c) Cy-Cr-cykloalkylu;

(d) arylu;

(e) substituovaného arylu;

(f) heteroarylu;

(g) substituovaného heteroarylu;

(h) heterocykloalkylu; a (i) skupiny vybrané z bodu (b) výše, která je dále substituovaná -M-R⁹, kde MaR⁹ mají shora definovaný význam;

nebo může kterýkoliv pár substituentů sestávajících z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, tvořit 3- až 7členný kruh případně obsahující heterofunkční skupinu vybranou ze skupiny sestávající z -Ο-, -NH- -N(C,-C_Ď-alkyl-)-, -N-JaryH^-Có45 alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-C|-C₆-alkyl-)-, -N(heteroaryI-C,-C₆-alkyl-)-, -^substituovaný heteroaiyl-C,-C₆-alkyl-)-, -S~ nebo -S(O)„- kde n je 1 nebo 2, -C(O)-NH-, -C(O)~NR¹², kde R¹² má shora definovaný význam, -NH-C(O), -NR¹²-C(O), kde R¹² má shora definovaný význam, a -C(=NH)-NH-.

- 10CZ 303382 B6

Detailní popis vynálezu

V hlavním provedení předloženého vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny mající vzorec V

ve kterém R, R^p a R^b mají shora definovaný význam.

Ve výhodném provedení sloučenin vzorce V podle vynálezu jsou sloučeniny mající vzorec VI

ve kterém R má shora definovaný význam.

Sloučeniny reprezentující sloučeniny vzorce VI zahrnují, ale není to nikterak limitováno:

Sloučeninu vzorce VI: R je-CH2CH2CH3;

Sloučeninu vzorce VI: Rje -CH2CH=CH₂;

Sloučeninu vzorce VI: Rje -CH₂CH=CH-fenyl;

Sloučeninu vzorce VI: Rje -CH₂CH₂CH2-fenyl;

Sloučeninu vzorce VI: R je -CH₂CH=NOH;

Sloučeninu vzorce VI: Rje -CH2CH2NH2;

Sloučeninu vzorce VI: R je-CH₂CH₂NHCH2-fenyl;

Sloučeninu vzorce VI: Rje-CH2CH₂NHCH2-{4—pyridyl);

Sloučeninu vzorce VI: R je-CH2CH₂NHCH₂-(4-chinolyl);

Sloučeninu vzorce VI: R je <H₂CH(OH)CN;

Sloučeninu vzorce VI: R je-CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenyl;

Sloučeninu vzorce VI: R je -CH₂CN;

Sloučeninu vzorce VI: Rje-CH₂CH=CH-(4-methoxyfenyl);

io Sloučeninu vzorce Ví: R je -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl);

Sloučeninu vzorce VI: R je -CH₂CH=CH-(4-fluorfenyl);

Sloučeninu vzorce VI: R je-CH₂CH=CH-(3-chinolyl);

Sloučeninu vzorce VI: R je-CH₂CH=CH-(8-chinolyl); a Sloučeninu vzorce VI: R je-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-ehlorťenyl).

Další provedení vynálezu zahrnuje způsob přípravy sloučeniny mající vzorec

ve kterém R a R^p mají shora definovaný význam a R^b je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxy skupiny, -O-C(O)-NH2 a -O-C(O)-imidazolylu;

přičemž uvedený způsob zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce

- 12CZ 303382 B6 ve kterém R^p je skupina chránící hydroxy funkci a R má shora definovaný význam, s kombinací činidel vybranou z (1) hydridu alkalického kovu a fosgenového činidla vybraného zfosgenu, difosgenu atrifosgenu za bezvodých podmínek a poté dekarboxylaci katalyzovanou vodným roztokem báze, a (2) reakce s anhydrideni kyseliny iiiciíiausulfoiiové v pyridinu, po které násíeduje reakce s aminem za vzniku sloučeniny vzorce V, kde R^b je hydroxyskupina;

(b) případně reakci sloučeniny vzorce V z kroku (b), kde R^b je hydroxy skupina, s hydridem alkalického kovu a karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny vzorce V, kde R^b je -O-C(O)imidazolyl;

(c) případně reakci sloučeniny vzorce V z kroku (a), kde R^b je -O-C(O)-imidazolyl s aminem za vzniku sloučeniny vzorce V, kde R^b je -O-C(O)—NH₂; a (d) případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.

Definice

Následující termíny mají v předkládaném vynálezu a připojených patentových nárocích následující významy.

Termíny „C|-C₃-alkyl“, „Ci-Ců—alkyl“ a „C|-Ci2-alkyI“ označují nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem odvozené od uhlovodíkové části obsahující od jednoho do třech, resp. od jednoho do šesti, resp. od jednoho do dvanácti atomů uhlíku, odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady C]-C₃-alkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady Ci-C₆-alkyIových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n—butyl, terč—butyl, neopentyl a n— hexyl. Příklady Ci-C_]2-al kýlových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, všechny výše uvedené příklady, stejně jako n—heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n—undecyl a n—dodecyl.

Termín „Ci—C₆alkoxy“, jak je používán ve vynálezu, zahrnuje Ci-C*—alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, vázanou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady Ci—Cé—alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxy skupinu, /erc-butoxy skupinu, neopentoxy a n—hexoxy skupinu.

Termín „C₂-Ci2-alkenyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ethenyl, propenyl, butenyl, l—methyl—2-buten—1—yl a podobně.

Termín „C₂-C|₂~alkynyl“, jak je používán ve vynálezu se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Reprezentativní alkynylové skupiny zahrnují ethynyl, 2-propynyl(propargyl), 1-propynyl a podobně.

Termín „alkylen“ se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem odstraněním dvou atomů uhlíku, např. methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethylen, 1,3-propylen, 2,2-dimethylpropylen a podobně.

Termín „C_t-C₃-alky lamino“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na jednu nebo dvě Cj-C₃alkylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu dusíku. Příklady C]-C₃-al kýlami no skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methylamino skupinu, dimethylamino skupinu, ethylamino skupinu, diethyiamino skupinu a propylamino skupinu.

Termín „oxo“ se vztahuje na skupinu, ve které jsou dva atomy vodíku na jednom atomu uhlíku v alky love skupině, mající shora definovaný význam, nahrazeny jedním atomem kyslíku (tj. karbonylová skupina).

Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které je relativně inertní z hlediska protonové aktivity, tj. nepůsobí jako donor protonu. Příklady ío zahrnují, ale není to nikterak omezeno, uhlovodíky, např. hexan a toluen, např. halogenované uhlovodíky, např. dichlormetham, dichlorethan, chloroform a podobně, heteroarylové sloučeniny, např. tetrahydrofuran a A-methylpyrrolidon, a ethery, např. diethylether, bis-methoxymethylether. Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru dobře známé, stejně jako to, která konkrétní rozpouštědla nebo jejích směsi jsou výhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky v závisíš losti na faktorech, např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydání, vydal John A. Riddick et al., Vol. II, in Techniques ofChemistry Seríes, John Wiley and

Sons, NY, 1986.

Termín „aryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na mono- nebo bi-cyklický karbocyklický kruhový systém, který má jeden nebo dva aromatické kruhy, zahrnující, ale není to nikterak omezeno, fenyl, naftyI, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobně. Arylové skupiny (včetně bicykl ických arylových skupin) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými z nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, acylamino skupiny, kyano skupiny, hydroxy skupiny, halogenu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxy karbony lu a karboxamidu. Navíc substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín „C3-C_]2-cykloalkyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od monocyklické nebo bicyklické nasycené karbocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2.2.1]heptyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.

Termíny „halo“ nebo „halogen“, jak jsou používány ve vynálezu, se vztahují na atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.

Termín „alkylamino skupina“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NHR', kde R' je alkyl, mající shora definovaný význam. Příklady alkylamino skupin zahrnují methylamino skupinu, ethylamino skupinu, wo-propylamino skupinu a podobně.

Termín „dialkylaminoskupina“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z alkylu, majícího shora definovaný význam. Navíc R' a R spolu dohromady mohou být případně -(CTfX, kde k je celé číslo od 2 do 6. Příklady dialkylaminoskupiny zahrnují dimethylaminoskupinu, diethylaminokarbonyl, methylethylaminoskupinu, piperidinoskupinu a podobně.

Termín „halogenalkyl“ se vztahuje na alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, která má na sebe navázaný jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady takových skupin zahrnují chlormethyl, bromethyl, trifluormethyl a podobně.

Termín „alkoxykarbonyl“ se vztahuje na esterovou skupinu; tj. alkoxy skupinu připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím karbonylové skupiny, např. methoxykarbony 1, ethoxy55 karbonyl a podobně.

- 14CZ 303382 B6

Termín „thioalkoxyskupina“ se vztahuje na alkylovou skupinu mající shora definovaný význam připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu síry.

Termín „karboxaldehyd“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce-CHO.

Termín „karboxy skupina, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CGíH.

Termín „karboxamid“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CONHR/R, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu, nebo mohou být případně R' a R spolu dohromady -jCH₂)k-, kde k je celé číslo od 2 do 6.

Termín „heteroaryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od pěti do deseti atomů v kruhu, kdy jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N; nula, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané zS,OaN;a zbylé atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který je navázán na zbytek molekuly přes jakýkoliv atom kruhu; např. pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadialyl, oxadiazolyl, thiofenyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.

Termín „heterocykloalkyl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na nearomatický, částečně nenasycený nebo zcela nasycený 3- až lOčlenný kruhový systém, kteiý obsahuje jednoduché kruhy o 3 až 8 atomech a bi- nebo tricyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat aromatické óčlenné ary love nebo heteroarylové kruhy kondenzované k nearomatickému kruhu. Tyto heterocykloalkýlové kruhy zahrnují ty, které mají jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síty a dusíku, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvartem izován.

Příklady heterocyklů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, oxazolídinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, ísothiazolidinyl a tetrahydrofuiyl.

Specifické heterocykloalkylové kruhy použitelné při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují:

3- methyM—(3-methylfenyl)piperazin, 3-methylpiperidin, 4-<bis~(4-fluorfenyl)methyl)piperazin, 4—(difenylmethyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonyl)piperazin, 4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin, 4-(fenylmethyl)piperazin, 4-(l-fenylethyl)piperazin, 4—(l,l-dimethylethoxykarbonyl)piperazin, 4-{2-(bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-diethylamino)ethyl)piperazin, 4-(2chlorfenyl)piperazin, 4-(2-kyanofenyl)pi perazin, 4-(2-ethoxyfenyl)piperazin, 4-{2-ethylfenyl)piperazin, 4-{2-fIuorfenyl)piperazin, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyethyl)piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-methylfenyl)piperazin, 4—(2-methylthiofenyl)piperazin,

4- (2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4~(2-fenylethyl)piperazin, 4-(2-pyridyl)piperazin, 4-(2-pyrimidinyl)piperazin, 4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,4-difluorfenyl)piperazin, 4-(2,4-dimethoxyfenyl)pÍperazin, 4—(2,4-dimethylfenyl)piperazin, 4—(2,5-dimethyIfenyl)pi perazin, 4_(2,6-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3-chlorfenyl)piperazin, 4-(3-methylfenyl)piperazin, 4-{3-trifluonnethylfenyl)piperazÍn, 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin, 4—(3,4—methylendioxyfenyl)piperazin, 4-(3,4,5- trimethoxyfenyI)piperazin, 4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin, 4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(4-( feny lmethoxy)fenyl)p i perazin, 4-(4-( 1, l-dimethylethyl)fenylmethyl)piperazin, 4—(4— chlor~3-trifluormethylfenyl)piperazin, 4-(4—chlorfenyl)-3-methylpiperazin, 4-(4-chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)piperazin, 4-(4-chlorfenylmethyl)piperazin, 4-(4—fluorfenyl)piperazin, 4-(4-methoxyfenyl)p i perazin, 4-(4—methyl feny l)p i perazin, 4—(4—nitrofenyl)p i perazin, 4-(4-trif1uormethyifenyl)piperazin, 4-cyklohexylpiperazin, 4—ethylpiperazin, 4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)methylpiperidin, 4-hydroxy-4-fenyl-piperidin, 4-hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin,

4- fenylpiperazin, 4-piperidinylpiperazin, 4-((2-furanyl)karbonyl)piperazin, 4-((1,3-díoxolan5- yl)methyl)piperazin, 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-diazacykloheptan,

2,3-dihydroindolyl, 3,3-dimethylpiperidin, 4,4-ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4—tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, azacyklooktan, dekahydrochinolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin a triazol.

Termín „heteroarylalkyl“, jak je používán ve vynálezu, znamená heteroarylovou skupinu, jak je definována výše, navázanou na materskou molekulu prostřednictvím alky lenové skupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku.

Termín „chránící skupina hydroxy funkce“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání hydroxy skupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití chránících skupin hydroxy funkce je dobře známé v tomto oboru a pro tento účel se používá hodně chránících skupin, viz např. T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin hydroxy funkce zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methylthíomethyl, terc-dimethylsilyl, /erc-butyldifenylsilyl, ethery, např. methoxymethyl a estery včetně acetylbenzoylu a podobně.

Termín „skupina chránící keton“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání ketonovou skupinu před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je dobře známé v oboru a k tomuto účelu se používá mnoho takových chránících skupin, viz např. T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady skupin chránících keton zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ketaly, oximy, O-substituované oximy, např. D-benzyloxim, <9~fenylthiomethyloxim, 1-isopropoxycyklohexyloxim a podobně.

Termín „chráněná hydroxy skupina“ se vztahuje na hydroxy skupinu chráněnou skupinou chránící hydroxy funkci, jak je definováno výše, zahrnující např. benzoylovou, acetylovou, trimethylsilylovou, triethylsilylovou a methoxy methylovou skupinu.

Termín „protogenní organické rozpouštědlo“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které má tendenci poskytovat protony, jako je alkohol, např. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, terč-butanol a podobně. Taková rozpouštědla jsou odborníkům v oboru dobře známá a bude jim zřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou vhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis protogenních rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Svazek II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na zde definovanou arylovou skupinu, která je substituována nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, C)-C₃-alkyl, Ci-Cealkoxy, Cj—C₆alkoxy substituovanou ary lem, halogenalkylem, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alky lamino skupinou, dialky lamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substítuent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny dále zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín „substituovaný heteroaryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na zde definovanou heteroarylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C₃-alkyl, C]-C_Ďalkoxy, C|-C₆alkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxyskupinou,

- 16CZ 303382 Β6 alkoxy karbony lem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloal kýlová skupina.

Termín ..substituovaný heterocykloalkyl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na heterocyk 1 oalkýlovou skupinu, jak je zde definována výše, substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, 1, OH, CN, C]-C₃-alkýlem, C|-C_ftaikoxy skupinou, Ci-C^aikoxy skupinou substituovanou aryiem, haiogenaikyiem, íhioaikoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxy kar bony lem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloal kýlová skupina.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu se může nacházet mnoho center asymetrie. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje předkládaný vynález různé stereo i zomery a jejich směsi. Tudíž pokud je vazba znázorněna vlnovkou, může představovat směs stereoizomerů nebo konkrétní izomer s určenou nebo neurčenou orientací.

Termín „farmaceuticky přijatelný sůl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na ty soli, které jsou, podle lékařského hodnocení, vhodné pro použití při kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a které mají přijatelný poměr benefit/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například, S. M. Berge et al. popisuje podrobně farmaceuticky přijatelné soli vj. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adic nich solí s kyselinou zahrnují soli aminoskupiny vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou chlonsiou, nebo s organickými kyselinami, např. kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou jablečnou nebo soli vytvořené jinými způsoby, např. iontovou výměnou. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzen sul fonát, benzoát, b i sul fát, boritan, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktbionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleinan, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, šťavelan, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vinan, thiokyanatan, p-toluensulfonát, undekanoát, valerát a podobně. Příklady solí alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, je-li to vhodné, netoxické amoniové, kvartémí amoniové a aminové kat i ony tvořené s proti ionty jako jsou halogeny, hydroxid, karboxy lát, síran, fosforečnan, dusitan, nižší alkylsulfonát a ary Isul fonát.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na estery, které se hydrolyzují in vivo a zahrnuje ty estery, které se snadno štěpí v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její soli. Vhodné esterové skupiny zahrnují, např. estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkandioových kyselin, ve kterých alkylová nebo alkenylová část nemá výhodně více než 6 atomů uhlíku. Příklady výhodných esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou, podle lékařského hodnocení, vhodná pro použití při kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a která mají přijatelný poměr benefit/riziko, a která jsou účinná pro zamýšlené použití, stejně jako zwitteriontové formy sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou-li možné. Termín „proléčivo“ se vztahuje na sloučeninu, která je rychle transformována

-47CZ 303382 B6 in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Podrobný popis je uveden v T. Iliguehi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14, A.C.S. Symposium Seríes, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Antibakteriální aktivita sloučenin

Representativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriální aktivitu následujícím způsobem: Bylo připraveno dvanáct Petriho misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných sloučenin ve směsi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart lnfusíon (BH1) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska byla inokulována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí kmeny, např. Micrtwvccus a Streptococcus} ředěním až 32 různých mikroorganismů za použití replikátorového bloku Steers. Inokulované misky byly inkubovány při teplotě 35 až 37 °C po dobu 20 až 24 hodin. Kromě toho byla připravena kontrolní miska za použití BH1 agaru neobsahujícího testovanou sloučeninu a byla inkubována na začátku a na konci každého test.

Dále byla také připravena další miska obsahující sloučeninu se známým účinkem na testovaný organismus a náležící do stejné skupiny antibiotik jako testovaná sloučenina a tato byla inkubována jako další kontrola, jakož i pro srovnání mezi testy. Pro tento účel byl použít erythromycin A.

Po inkubaci byla každá miska odečítána vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nej nižší koncentrace léku zastavující růst, což bylo mírné zamlžení kolonií nebo řídce izolované kolonie na místě inokulace ve srovnání s kontrolní kulturou. Výsledky tohoto testu, které jsou uvedeny v tabulce 2, ukazují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předloženého vynálezu.

- 18CZ 303382 B6

Tabulka 1

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Mikroorganismus	Kód organismu	Ery A standard
Staphylococcus aureus ATCC 653 8P	AA	0,2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3,1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	II	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	00	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	>100
Candida albicans CCH 442	TT	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	UU	3,1
Nocardia Asteroides ATCC9970	W	0,1
Haemophilis Influenzae DILL AMP R	ww	4
Streptococcus Pneumonia ATCC6303	XX	0,06
Streptococcus Pneumonia GYR 1171	YY	0,06
Streptococcus Pneumonia 5979	zz	>128
Streptococcus Pneumonia 5649	ZZA	16

CZ 303382 Bó

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	1	2	3	5	7	8	9
AA	12,5	3,1	25	6,2	3,1	25	3,1
BB	50	3,1	>100	6,2	3,1	25	1,56
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	50	3,1	100	12,5	3,1	6,2	6,2
EE	6,2	1,56	25	12,5	3,1	6,2	0,78
FF	25	3,1	25	12,5	3,1	50	3,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	50	6,2	50	6,2	3,1	100	3 1
II	12,5	6,2	25	6,2	1,56	6,2	0,78
JJ	25	3,1	25	1,56	0,78	3,1	0,05
KK	6,2	1,56	25	1,56	0,78	6,2	0,39
LL	_*	3,1	100	3 1	1,56	6,2	0,39
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	12,5	3,1	100	6,2	31	12,5	0,78
OO	3,1	1,56	12,5	0,78	0,39	6,2	0,2
PP	6,2	3,1	100	6,2	1,56	12,5	0,78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100 1	25
R,R	12,5	3,1	50	62	3,1	6,2	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	100	>100	25
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	>100	25	100	>100	100	100	62
vv	6,2	0,2	12,5	6,2	0,78	12,5	0,2
w	>128	-	-	>128		-	16
XX	4		-	8	-	-	0,25
YY	4	-	-	4	-	-	0,25
zz	Γ >128	-	-	h >128	-	-	>64
ZZA	8	-	-	16	-	-	4

* chybějící data jsou označena

-20CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 10	Příklad 12	Příklad 14	Příklad 15	Příklad 16	Příklad 17	Příklad 18
A A	6,2	z υ,ζ,	1,56	r υ,ζ.	1,56	1,56	Λ H υ,χ
BB	62	3,1	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
DD	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
EE	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
FF	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
HH	6,2	12,5	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
II	6,2	1,56	0,78	1,56	0,78	1,56	0,2
JJ	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,39	-
KK	1,56	0,78	0,2	0,2	0,39	0,78	0,2
LL	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78	0,2
MM	>100	>100	50	100	>100	25	100
NN	1,56	1,56	0,78	3,1	0,78	0,78	0,1
OO	0,2	0,39	0,39	0,78	0,2	0,39	-
PP	1,56	0,78	0,78	3 1	0,78	0,78	0,2
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	1,56	0,39	6,2	6,2	6,2	12,5	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
uu	12,5	-	3,1	6,2	32	3,1	-
vv	1,56	0,39	3,1	1,56	1,56	3,1	0,1
ww	64	32	128	>64	128	64	16
XX	2	0,25	1	1	1	1	0,03
YY	2	-	0,25	1	0,25	0,5	-
zz	>128	>128	128	32	128	32	128
ZZA	4	2	2	1	2	2	0,25

-21 CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 71	Příklad 72	Přiklaď 73	Příklad 74	Příklad 75	Příklad 102	Příklad 103
AA	0,78	04	0,39	0,2	04	0,78	04
BB	0,39	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	04
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	04	0,39	0,2	04	1,56	04
EE	0,78	04	0,39	0,2	04	0,78	01
FF	3,1	0,2	0,39	0,2	04	1,56	04
GG	>100	100	100	>100	>100	>100	>100
HH	34	04	0,39	0,2	04	1,56	04
II	1,56	0,05	04	04	04	0,78	0 05
JJ	0,2	0,01	0,05	0,05	<0,005	0,2	0,01
KK	0,2	0,01	0,05	0,05	0,01	0,2	0,02
LL	0,39	0,005	0,05	0,05	0,02	0,2	0,02
MM	>100	50	12,5	50	34	>100	100
NN	0,39	0,2	0,2	0,39	04	0,2	04
OO	-	0,01	04	0,05	0,02	0,2	0,01
PP	0,78	0,1	0,2	0,2	0,2	0,78	04
QQ	>100	-	>100	>100	50	>100	100
RR	34	0,78	34	34	0,39	1,56	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	100	>100	>100
uu	25	0,78	0,78	0,39	0,39	25	0,2
w	0,39	04	0,39	0,39	0,05	1,56	0,02
ww	64	8	16	4	2	64	4
XX	0,25	0,06	0425	0,125	0,03	0,5	0,03
YY	0,25	0,06	0,125	0,125	0,03	0,25	0,03
zz	>128	64	64	32	64	>64	128
ZZA	1	0,5	1	0,5	0,5	0,25	0,25

Tabulka 1, pokračováni

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	104	171	172	173	174	175	176
AA	0,05	0,1	100	12,5	3,1	0,2	1,56
BB	0,05	0,05	100	50	3,1	0,39	0,78
CC	>100	>100	100	100	>100	25	>100
DD	0,05	0,05	100	12,5	3,1	0,78	1,56
EE	0,1	0,02	100	12,5	3,1	0,78	0,78
FF	04	0,05	>100	12,5	3,1	0,78	0,78
GG	>100	>100	100	100	>100	12,5	100
HH	0,05	0,2	100	12,5	3,1	0,78	0,78
II	0,05	0,05	100	1,56	3,1	0,02	0,2
JJ	0,01	<=0,005	25	0,78	0,2	0,02	0,05
KK	0,01	0,02	50	0,78	0,39	0,02	0,005
LL	<=0,005	<=0,005	50	0,78	0,39	0,01	0,05
NN	1,56	25	50	50	>100	34	50
NN	0,1	0,2	25	3,1	1,56	0,39	0,2
OO	<=0,005	0,01	50	0,78	0,39	0,05	0,05
PP	0,05	0,39	100	3,1	0,78	04	0,2
QQ	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	>100	50	12,5	0,78	34
SS	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	50	3,1	3,1	0,78	0,78
w	0,01	0,05	25	6,2	0,78	0,39	1,56
ww	2	2	>128	128	128	64	64
XX	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
YY	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
zz	16	>16	64	32	>128	8	64
ZZA	0,25	1	32	4	2	2	0,25

i i

i

Tabulka 1, pokračování I

Kód organismu	Příklad 179	Příklad 180	Příklad 181	Příklad 182	Příklad 183	Příklad 184	Příklad 185
AA	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
BB	6,2	0,1	62	0,2	25	1,56	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
EE	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
FF	6,2	0,1	6,2	0,39	25	1,56	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	12,5	0,1	12,5	0,78	25	3,1	0,1
II	1,56	0,05	0,78	0,1	3,1	0,2	0,05
JJ	0,39	0,02	0,1	0,01	0,78	0,1	<=0,005
KK	0,39	0,05	0,2	0,05	1,56	0,1	0,01
LL	0,39	0,02	0,1	0,01	1,56	0,1	0,01
MM	>100	25	>100	100	>100	25	>100
NN	0,78	0,2	0,78	0,39	3,1	1,56	0,2
OO	1,56	0,02	0,78	0,02	6,2	0,39	0,01
PP	3,1	0,1	1,56	0,39	25	0,78	01
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
RR	6,2	0,2	1,56	0,39	25	25	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	12,5	0,2	12,5	0,39	>100	6,2	3,1
w	3,1	0,1	0,39	0,2	1,56	3,1	0,1
ww	>128	4	64	8	>128	>128	8
XX	0,5	0,03	1	0,125	2	1	0,03
YY	0,5	0,03	1	0,25	2	0,5	0,03
zz	>128	128	>128	>128	>128	32	>128
ZZA	0,5	0,25	2	2	2	2	0,5

-24CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračováni

Kód organismu	Příklad 186	Příklad 187	Příklad 188	Příklad 189	Příklad 190	Příklad 191	Příklad 192
AA	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
BB	0,01	01	0,1	0,1	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	oj
EE	0,1	0,1	0,2	0,1	0,02	0,1	0,2
FF	0,01	0,1	0,1	0,1	0,02	0,05	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,1	0,2	0,2	0,005	0,05	0,1
II	0,05	0,02	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-	0,01
KK	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,05	0,01
LL	0,01	0,01	0,01	<=0,005	<=0,005	0,02	0,01
MM	3,1	25	25	50	12,5	3,1	50
NN	0,1	0,1	01	0,2	0,1	0,1	0,1
OO	<=0,005	0,01	0,02	0,02	0,01	0,01	0,01
PP	0,1	0,02	0,2	0,1	0,1	0,1	0,2
QQ	>100	100	>100	100	300	50	>100
RR	0,39	0,39	0,78	0,39	0,3	0,2	0,2
ss	>100	>100	>100	50	100	100	100
1T	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	0,78	0,78	0,78	0,78	0,39	3,1
vv	0,1	0,1	0,39	0,05	0,1	0,02	0,1
ww	16	2	8	8	4	2	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,125	0,06	0,03	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,03
zz	>128	>16	>64	>32	>128	2	>128
ZZA	l	0,25	1	0,5	0,5	0,25	0,25

-25 CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 193	Příklad 194	Příklad 195	Příklad 196	Příklad 197	Příklad 198	Příklad 199
AA	0,05	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
BB	0,1	0,05	-	-	0,1	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05	0,1
FF	0,1	0,05	0,05	0,1	0,2	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	02	0,1	0,1	0,1
II	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05	0,02	<=0,05
JJ	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	<=0,005	<0,005	<=0,05
KK	0,01	0,01	0,05	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,05
LL	<H),005	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-
MM	25	0,78	1,56	>100	100	0,39	50
NN	0,05	0,05	0,1	0,2	04	0,1	0,1
OO	0,01	0,01	0,01	0,01	0,02	<=0,005	0,05
PP	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,1	0,1
QQ	100	50	50	>100	100	50	100
RR	4,2	0,39	0,2	0,39	0,2	0,1	0,39
ss	>100	100	50	>100	140	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,39	0,2	1,56	039	0,78
vv	0,05	<=0,005	0,05	0,1	0,1	0,02	0,1
ww	4		1	8	2	1	4
XX	0,03	<=0,004	0,03	0,03	0,03	<=0,004	0,008
YY	0,015	<=0,004	0,015	0,03	0,03	<=0,004	0,008
zz	>128	64	4	>128	64	4	>128
ZŽA	0,25	0,25	0,25	0,35	0,5	0,125	0,25

-26CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 200	Příklad 201	Příklad 202	Příklad 203	Příklad 204	Příklad 1 205	Příklad 206
AA	04	0,1		0,2	0,1	-	0,78
BB	0,1	0,1		0,39	0,1	-	0,39
CC	>100	>100		>100	>100	-	>100
DD	0,1	0,1		0,2	0,1	-	0,78
EE	0,1	0,1		0,2	04		0,78
FF	0,1	0,1		0,39	04		0,78
GG	>100	>100		>100	>100	-	>100
HH	0,1	0,1		0,2	04	-	0,78
U	0,02	0,05		02	0,05	-	0,39
JJ	0,01	0,01		<0,005	0,01	-	04
KK	0,02	0,01		0,01	0,01	-	0,39
LL	-	0,01		0,01	001	-	0,39
MM	50	1,56		1,56	34	-	>100
NN	0,2	0,2	-	0,39	0,2	-	1,56
OO	0,01	0,05		0,02	0,02	-	0,2
PP	02	0,1		0,39	04	-	1,56
QQ	50	50		400	>100	-	>100
RR	0,39	0,2		0,39	0,78	-	25
SS	12,5	50		100	>100	-	>100
TT	>100	>100		>100	>100	-	>100
uu	0,78	6,2		6,2	0,78	-	31
w	OJ	0,2		0,39	04	-	3,1
w	2	2		4	4		>128
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,03	0,5
YY	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,06	0,5
zz	>128	16	32	16	8	>64	>128
ZZA	0,25	1	2	2	0,5	4	4

-27CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 207	Příklad 208	Příklad 209	Příklad 210	Příklad 211	Příklad 212	Příklad 213
AA	0,1	0,1	0,05	0,1	0,05	0,39	0,2
BB	0,1	0,39	-	-	0,05	0,39	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,2	0,1	04	04	0,39	0,2
EE	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
FF	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	03	0,2	0,1	0,1	0,05	0,39	0,2
II	0,02	0,1	0,02	0,02	0,01	0,1	04
JJ	<=0005	0,01	0,05	<=0,005	0,01	<=0,005	0,05
KK	<=0,005	0,01	0,01	<=0,005	0,01	0,1	0,05
LL	Ó,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,05	0,02
MM	1,56	0,78	3,1	0,78	3,1	25	100
NN	0,2	0,39	0,1	02	0,1	0,39	0,39
OO	0,01	0,01	0,01	0,03	0,01	0,05	0,05
PP	0,1	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39	0,2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0,2	0,39	0,2	0,2	0,2	0,39	0,39
SS	50	50	>100	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,78	0,78	0,39	0,78	0,39
vv	0,02	0,2	0,02	0,03	0,05	0,2	0,39
ww	2	2	2	2	2	8	4
XX	0,015	0,03	0,03	0,015	<=0,004	0,125	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	<=0,004	<=0,004	0,25	0,03
zz	64	4	4	4	16	128	>128
ZZA	0,5	1	0,5	0,25	0,25	1	1

-28CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód 1 organismu	Příklad 214	Příklad 215	Příklad 216	Příklad j 217	Příklad 218	Příklad 219	Příklad 221
AA	6,2	0,05	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
BB	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
DD	12,5	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
EE	12,5	0,1	0,2		0,1	0,2	0,2
FF	12,5	0,1	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
HF	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,2
u	25	0,05	0,05	0,2	0,05	0,05	0,05
JJ	6,2	0,01	0,01	0,02	0,01	<=0,005	<=0,Ó05
KK	3,1 1	0,01	0,03	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	1,56	0,01	0,02	0,02	ο,οι 1	0,02	0,01
MM	12,5	0,78	0,78	0,78	6,2	3,1	>100
NN	25	0,1	0,2	0,78	0,2	0,2	0,39
OO	12,5	0,01	0,05	04	0,05	0,05	0,02
PP	12,5	0,2	0,1	0,39	0,05	0,2	0,2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12,5
RR	3,1	0,2	0,39	0,39	0,39	0,78	0,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12,5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	100	0,78	0,78	12,5	0,78	0,39	3,1
w	50	0,02	0,1	0,78	0,05	0,05	0,2
ww	64	2	2	3		2	2
XX	1	0,015	0,015	0,03	0,015	0,03	0,03
ΥΫ	1	<-0,004	0,015	0,03	0,015	0,03	0,06
zz	>128	16	0,5	2	4	2	>128
ZZA	32	0,25	0,25	2	0,25	0,25	2

-29CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 222	Příklad 223	Příklad 224	Příklad 225	Příklad 226	Příklad 227	Příklad 228
AA	0,2	0,2	0,39	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,2	0,2	0,39	03	0,2	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,39	03	03	039	0,1	0,2	0,78
EE	0,2	03	0,2	0,39	03	0,3	0,78
FF	03	0,2	0,2	0,2	0,1	03	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	0,1	0,1	03	0,78
IJ	0,02	0,05	0,01	0,05	0,05	0,05	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,02
KK	0,02	<=0,005	<=0,005	0,01	0,02	0,05	<=0,005
LL	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	>Í00	>100	>100	>100	62	50	25
NN	0,39	0,1	0,3	0,39	0,39	0,39	0,78
00	0,01	0,05	0,02	0,02	0,02	0,05	0,2
PP	0,2	0,2	0,2	0,2	0,1	0,39	0,39
QQ	25	50	25’	12,5	63	62	>100
RR	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2	03	0,78
ss	25	100	25	12,5	12,5	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	31	3,1	3,1	0,78	1,56	33
w	0,2	0,2	0,1	0,2	0,05	0,05	0,78
ww	4	4	4	4	2	2	8
XX	0,03	0,03	003	0,03	0,03	0,03	0,125
YY	0,06	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,125
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
ZZA	3	0,5	2	2	2	2	1

-30CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 229	Příklad 230	Příklad 231	Příklad 232	Příklad 233	Příklad 234	Příklad 235
AA	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
EE	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
FF	0,2	0,2	0,05	0,1	0,1	0,1	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,2	0,2	0,2	0,1	0,2
QQ	0,05	0,05	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05
JJ	<=0,005	<=0,005	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,05	0,01
LL	0,01	<=0,005	0,02	6,02	0,02	0,01	0,01
MM	50	>100	100	>100	100	100	25
NN	0,2	0,05	0,1	0,2	0,1	0,2	0,2
OO	0,02	0,05	0,02	0,02	0,02	0,01	0,05
PP	0,05	0,2	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39
QQ	>100	100	100	25	50	50	>100
RR	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78
SS	>100	>100	100	>100	50	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	1,56	0,78	0,78	0,39	0,78	0,78	0,78
vv	0,2	0,05	0,05	0,05	0,05	0,1	3,1
ww	2	2	2	2	2	2	4
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	<=0,004	0,015	0,03 . ..... .	0,03	0,03	0,03	0,03
zz	>128	128	>128	>128	64	>128	32
ZZA	0,125	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25	0,5

-31 CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 236	Příklad 237	Přiklad 238	Příklad 239	Příklad 240	Příklad 241	Příklad 242
AA	0,2	0,39	0,2	6a	3,1	3 1	0,2
BB	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1	-	-
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	0,39	6,2	6,2	6,2	0,3
EE	0,2	0,39	0,39	6,2'	3,1	6a	0,2
FF	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	oa
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,39
II	0,05	0,1	0,05	1,56	0,78	1,56	0,1
JJ	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,02
KK	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	1,56	0,05
EL	0,01	0,05	0,02	0,39	0,39	0,78	0,01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	0,2	1,56	0,78	0,2	oa
OO	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39	0,78	0,05
PP	0,2	0,39	0,2	1,56	1,56	3,1	0,39
QQ	50	>100	100	>100	>100 Ί	>100	>100
RR	0,39	0,39	0,39	6,3	3,1	1,56	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,2	50	6,2	100	0,78
vv	0,2	0,39	0,1	3,1	1,56	6a	0,39
ww	4	16	8	64	33	16	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,5	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,25	0,03
zz	32	>128	>64	>128	>128	>128	>128
ZZA	0	0,5	0,25	1	1	4	oas

-32CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračováni

Kód organismu	Příklad 243	Příklad 244	Příklad 245	Příklad 246	Příklad 247	Příklad 248	Příklad 249
AA	0,05	0,1	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
BB	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
EE	0,1	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
FF	0,05	0,1	0,2	0,78	0,05	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
II	0,02	0,05	0,05	0,2	0,02	0,02	0,05
JJ	0,02	0,01	0,05	0,1	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
LL	0,02	0,02	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
MM	6,2	1,56	0,78	>100	0,39	0,39	100
NN	0,1	0,2	0,1	0,39	0,1	0,1	04
OO	0,02	0,02	0,05	0,2	0,01	0,02	0,01
PP	0,02	0,2	0,2	0,78	0,02	0,1	0,1
QQ	50	50	50	>100	25	50	100
RR	0,2	0,1	0,05	0,78	0,2	0,39	0,39
SS	50	25	25	>100	25	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,78	50	0,39	0,39	0,39
w	0,05	0,02	0,05	0,78	0,01	0,02	04
ww	4	2	2	16	1	1	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,125	<=0,004	0,03	0,03
zz	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0,25	0,5	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25

- 33 CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 250	Příklad 251	Příklad 252	Příklad 253	Příklad 254	Příklad 255	Příklad 256
AA	0,2	0,1	0,1	0,05	04	OJ	0,05
BB	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
cc	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
EE	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05
FF	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,02
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
Sh	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1	0,1
II	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	0,01	0,02	0,02	0,02	<==0,005	0,02	0,01
KK	0,01	0,05	0,02	0,02	0,01	0,02 “Ί	0,02
LL	0,01	0,05	0,05	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	6,2	6,2	3,1	0,78	0,78	50	25
NN	0,2	0,3	0,1	0,05	0,1	0,2	0,2
OO	0,1	0,02	0,02	0,01	0,02	0,05	0,01
PP	0,2	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2	0,1
QQ	100	>100	>100	50	25	100	100
ŘR	0,39	1,56	0,78	0,2	0,2	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	0,3	0,2	0,3	0,78	3,1	1,56
w	0,1	0,05	0,05	0,02	0,01	0,05	0,05
ww	4	16	2	2	2		2
XX	0,03	0,125	0,03	0,015	<=0,004	0,03	0,03
ÝY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,03
zz	16	>128	4	1	2	16	16
ZZA	0,5	1	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25

-34CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 257	Příklad 258	Příklad 259	Příklad 260	Příklad 261A	Příklad 261B	Příklad 262
AA	0,2	0,78	6,2	25	6,2	3,1	0,78
BB	0,2	0,39	6,2	25	6,2	3,1	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,78	12,5	25	12,5	6,2	0,78
EE	0,2	0,39	6,2	25	12,5	3,1	0,78
FF	0,2	0,78	6,2	25	12,5	3,1	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,78	6,2	25	6,2	6,2	0,78
II	0,1	0,39	0,78	3,1	1,56	0,78	0,39
JJ	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	<=0,005
KK	0,05	0,1	0,78	0,78	0,39	0,39	0,05
LL	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	0,1
MM	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	1,56	12,5	1,56	0,78	0,78
OO	0,05	0,1	0,78	1,56	0,78	0,39	0,1
PP	0,2	0,39	1,56	3,1	3,1	1,56	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,78	1,56	6,2	6,2	6,2	1,56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	12,5	12,5	>100	25	25	6,2
vv	0,2	0,39	3,1	50	6,2	6,2	0,39
ww	8	32	128	64	64	32	16
XX	0,125	0,03	l	2	1	0,5	0,03
YY	0,125	0,03	1	1	1	0,5	0,03
zz	128	>128	>128	>64	>128	>128	>128
ZZA	0,5	0,125	4	16	2	1	0,5

-35 CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 263	Příklad 264	Příklad 265	Příklad 266	Příklad 267	Příklad 268	Příklad 269
AA	0,1	0,01	04	0,2	0,05	0,39	-
BB	04	0,01	04	0,2	0,05	0,39	-
CC	>100	>100	50	>100	>100	25	-
DD	04	o,ot	04	0,2	0,05	0,39	-
EE	04	0,01	04	0,2	0,05	0,39	-
FF	0,05	0,01	04	0,2	0,05	0,39	-
GG	>100	>100	25	>100	>100	25	-
im	04	0,05	0,1	0,2	0,05	0,39	-
11	0,02	0,01	0,05	0,1	0,05	0,2	-
JJ	0,01	<=0,005	<=0,005	0,01	<=0,005	04	-
KK	002	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1	-
LL	0,02	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,1	-
MM	50	34	6,2	6,2	1,56	25	-
NŇ	0,2	0,2	04	02	04	0,39	-
ÓO	0,02	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	0,1	-
PP	02	04	0,05	0,2	0,05	0,39	-
QQ	>100	100	>100	>100	25	>100	-
RR	0,78	0,1	0,78	0,78	0,2	34	-
SS	>100	100	>100	>100	25	>100	-
TT	>100	>100	50	>100	>700	>100	-
uu	0,78	0,78	0,3	0,39	0,39	0,39	-
vv	0,2	0,01	0,2	0,1	0,02	0,39	-
ww	4	2	4	4	2	16
XX	0,015	0,03	0,015	0,06	0,03	0,125	0,06
YY	0,015	0,015	0,015	0,03	0,03	0,125	0,06
zz	>128	>128	32	2	8	8	2
ZZA	0,25	0,5	0,25	0,25	0,25	1	0,5

-36CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	270	271	272	273	274	275	276
AA	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,78	0,1	0,2	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	50
ĎD	0,1	0,39	02	02	0,1	0,2	0,39
EE	0,2	0,78	0,2	02	0,1	0,2	0,78
FF	0,1	0,39	0,1	02	0,05	0,2	0,78
GG	>100	100	50	>100	>100	>100	25
HH	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
II	0,05	0,39	0,05	0,1	0,05	0,1	0,2
JJ	0,05	0,1	0,02	0,02	0,01	0,01	0,02
KK	0,05	0,2	0,02	0,02	0,01	0,05	0,1
LL	0,05	0,1	0,05	0,05	0,01	0,02	0,02
MM	3 1	6,2	3,1	12,5	6,2	12,5	25
NN	0,2	0,39	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
OO	0,02	0,2	0,05	0,05	0,01	0,02	0,1
PP	02	0,78	0,2	0,39	0,1	02	0,39
QQ	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	3,1	0,78	0,78	0,2	0,78	6,2
SS	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
rr	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
uu	0,39	1,56	0,2	0,78	0,78	0,39	0,78
w	0,1	0,78	0,2	0,39	0,05	02	1,56
ww	16	64	32	8	4	8	8
XX	0,03	0,35	0,03	0,03	<-0,004	0,03	0,125
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<-0,004	0,03	0,125
zz	2	8	16	16	8	4	16
ZZA	0,25	1	0,25	0,5	0,25	0,5	0,5

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 277	Příklad 278	Příklad 279	Příklad 280	Příklad 281	Příklad 282	Příklad 1 283
AA	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
BB	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
CC	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1,56	6,05	0,78	0,39	0,78	0,2	0,1
EE	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
FF	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
HH	1,56	0,1	0,39	0,39	0,78	0,2	0,2
Π	0,78	0,05	0,2	0,2	0,39	0,05	0,05
JJ	0,39	0,01	0,05	0,05	0,05	0,01	0,01
KK	0,2	0,01	0,02	0,05	0,1	<=0,005	0,02
LL	0,2	<=0,005	-	0,1	0,1	<=0,005	<=0,005
MM	50	156	25	12,5	50	25	3,1
NN	1,56	0,2	0,39	0,39	0,39	0,1	0,2
OO	0,39	0,01	0,05	0,1	0,2	0,05	0,01
PP	3,1	0,1	0,39	0,78	0,78	0,2	0,2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6,2	0,39	1,56	156	31	0,78	0,78
SS	>100	12,5	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>foo	>100	>100	>100	>100	>Í00	>100
UU	3,1	0,78	0,78	3,1	3,1	1,56	0,39
w	3,1	5,02	0,78	6,2	3,1	0,2	0,2
ww	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
YY	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
zz	32	128	32	16	64	16	4
ZZA	4	0,5	0,5	1	1	0,25	0,125

-38CZ 303382 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 284	Příklad 285	Příklad 286	Příklad 287	Příklad 288	Příklad 289
AA	0,2	3,1	6,2	0,1	0,1	0?2
BB	0,2	3,1	6,2'	0,1	0,2	0,2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
EE	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
FF	0,2	3,1	6,2	0,02	0,39	0,2
GG	50	>100	>100	100	100	>100
HH	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
II	0,05	0,39	1,56	0,05	0,39	0,2
JJ	0,02	0,2	0,39	0,02	0,01	0,02
KK	0,02	0,2	0,2	0,02	0,02	0,1
LL	<=0,005	0,05	0,78	0,02	0,1	0,1
MM	25	100	100	3,1	12,5	>100
NN	0,2	0,78	1,56	0,1	0,39	0,39
OO	0,05	0,39	1,56	0,02	0,02	0,05
PP	0,2	0,39	3,1	0,2	0,39	0,39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1,56	12,5	12,5	0,39	3,1	3,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	50	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	62	25	0,39	0,39	1,56
vv	0,78	1,56	12,5	0,05	0,39	0,39
ww	4	>128	128	2	8	64
XX	0,03	0,25	1	0,03	0,125	0,25
YY	0,03	0,25	0,5	0,03	0,125	0,25
zz	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0,25	1	2	0,5	1	1

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 290	Příklad 291	Příklad 292	Příklad 293
AA	04	0,05	0,1	0,39
ÉE	0,1	0,05	0,1	0,39
CC	50	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,1	0,39
EE	0,1	0,05	0,1	0,39
FF	0,1	0,05	0,1	0,39
GG	25	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,39
Π	0,05	0,02	0,02	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,02
KK	<=0,005	<=0,005	0,02	0,05
LL	0,01	<=0,005	0,01	0,02
MM	6,2	3,1	12,5	>100
NN	0,1	0,1	0,05	0,78
OO	0,01	<=0,005	0,02	0,05
PP	0,05	0,05	0,1	0,2
QQ	>100	25	50	>100
RK	0,78	0,1	0,2	0,78
SS	>100	50	100	>100
TT	50	>100	>100	>100
UU	0,2	0,39	0,78	13,5
VV	0,2	0,01	0,02	0,78
ww	4	2	2	16
XX	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YÝ	0,015	<=0,004	0,03	0,03
zz	32	1	16	>128
ZZA	0,25	0,125	0,35	0,5

-40CZ 303382 B6

Farmaceutické kompozice

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu vytvořené spolu s jedním nebo více farmaceuticky přija5 telnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na netoxický, inertní pevné, sem i pevné nebo kapalné plnivo, ředicí prostředek nebo enkapsu lační látku, nebo jakýkoliv typ pomocné látky. Některými příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry, např. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, např. kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, např. karboxymethylcelulóza sodio ná, ethylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatina; talek; excípienty, např. kakaové máslo a vosky; oleje, např. podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen; saflorový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sojový olej; glykoly; např. propylenglykol; estery, např. ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrovací činidla, např. hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina alginová; voda bez pyrogenu; izotonický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol;

a roztoky fosfátového pufru, stejně jako mohou být v přípravku obsaženy jiné netoxické kompatibilní lubrikans, např. laurylsulfát sodný a stearát horečnatý, jakož i barvicí, uvolňovací a potahovací prostředky, sladidla, ochucovadla, konzervační a antioxidační prostředky, podle rozhodnutí výrobce. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo v orálním nebo nasálním spreji.

Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou tekuté dávkovači formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgační činidla např. ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl· karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mast30 ných kyselin se sorbitanem a jejich směsi. Kromě inertních ředidel mohou také perorální kompozice obsahovat pomocná činidla, např. smáčecí, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a prostředky upravující vůni.

Injikovatelné preparáty, např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejoví té suspenze, mohou být připraveny způsoby, které jsou známy v oboru, za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních prostředků. Sterilní injikovatelné preparáty mohou být také sterilní injikovatelný roztok, suspenze nebo emulze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředicím roztoku nebo rozpouštědlu, např. jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sod40 ného. Navíc jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používány sterilní, netuhnoucí oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej, včetně syntetických mono— nebo diglyceridů. Dále jsou při přípravě injikovatelných preparátů používány mastné kyseliny, např. kyselina olejová,

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány, např. filtrací přes bakteriální filtr, nebo inkorporací sterilízačního činidla ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu před použitím.

Za účelem prodloužení účinku léku je často žádoucí absorpci léku z místa podkožní nebo intramuskulámí injekce. Tohoto cíle může být dosaženo použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léku potom závisí na rychlosti jeho rozpouštění, která může zase záviset na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně je zpomalené absorpce parenterálně podané lékové formy dosaženo rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovitém nosiči. Injikovatelné depotní formy jsou připraveny

-41 CZ 303382 B6 vytvořením mikroenkapsulovaných matric léku v biodegradovatelných polymerech, např. polylaktidpolyglykolid. V závislosti na poměru léku vůči polymeru a na charakteru použitého polymeru může být kontrolována rychlost uvolňování léku. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycením léku v liposomech nebo mikroemulzích, kteréjsou kompatibilní stkáněmi.

Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo io nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk, které jsou při laboratorní teplotě v pevném stavu, ale při tělesné teplotě zkapalní, a proto tají v konečníku nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.

Pevné dávkovači formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule.

V takových pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnivy jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselin a křemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akacie, c) zvlhčovacími činidly, např. glycerol, d) dezintegračními prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo topiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) prostředky zpomalujícími rozpouštění, např, parafin, f) prostředky urychlujícími absorpci, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) smáčecími prostředky, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbenty, např. kaolin a bentonitová klovatina, a i) lubrikačními prostředky, např. talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky.

Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných želatinových kapslí za použití přísad, např. laktózy nebo mléčného cukru, jakož ί vysokomolekulámích polyethylenglykolu a podobně.

Pevné dávkovači formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou enterální povlaky a jiné povlaky dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Tyto mohou případně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat pouze aktivní složku(y), nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomalením způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.

Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných želatinových kapslí za použití takových excipientů jako je např. laktóza nebo mléčný cukr, jakož i vysokomolekulámích polyethylenglykolů a podobně.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více excipienty uvedenými výše. Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a obaly, např. enterální povlaky, povlaky kontrolujícími uvolňování a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, např. sacharózou, laktózou nebo škrobem. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, jak je v praxi běžné, další látku jinou než inertní ředidla, např. lubrikanty pro tabletování a další pomocná činidla pro tabletování, např. stearan hořečnatý a mikrokrystalická celulóza. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky, které mohou případně obsahovat prostředky nepropouštějící světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat aktivní složku(y) pouze, nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.

-42CZ 303382 B6

Dávkovači formy pro místní nebo transdermální podání sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, pleťová mléka, gely, zásypy, roztoky, spreje, ínhalační prostředky nebo náplasti. Aktivní složka je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným konzervačním prostředkem nebo pufrem. Oční preparáty, ušní kapky, oční kapky také spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu, přísady jako jsou živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, deriio váty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směs,

Prášky a spreje mohou obsahovat, kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, excipienty, např. laktózu, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenatý a polyamidový prášek, nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat běžné propelanty, např. chlorfluorhydrogenuhííkaté sloučeniny.

Transdermální náplasti mají tu výhodu, že umožňují kontrolované podání sloučeniny do těla.

Takové dávkovači formy mohou být připraveny rozpouštěním nebo dispergováním sloučeniny ve 20 správném médiu. Prostředky zvyšující absorpci mohou být také použity pro zvýšení prostupu sloučeniny přes kůži. Rychlost může být řízena buď membránou kontrolující míru prostupu, nebo dispergováním sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu.

Podle způsobu léčení podle předloženého vynálezu je prevence nebo léčba bakteriálních infekcí u 25 pacientů, např. lidí nebo nižších savců, prováděna podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pacientovi, v takovém množství a po takovou dobu, která je nutná pro dosažení požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle předloženého vynálezu znamená množství sloučeniny, které je dostatečné pro léčbu bakteriálních infekcí s přijatelným poměrem benefit/riziko použitelným pro kterékoliv ošetření. Mělo by být nicméně jasné, že celková denní dávka sloučenin a kompozic podle předloženého vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle zkušeností z oboru. Specifická, terapeuticky účinná dávka pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na mnoha faktorech včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění; na aktivitě konkrétní použité sloučeniny; na konkrétní použité kompozici; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravovacích zvyklostech pacienta; na době podání, způsobu podání a rychlosti vylučování konkrétní použité sloučeniny; na trvání terapie; na lékách použitých v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou; a na podobných faktorech, které jsou v oboru dobře známé.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu podaná lidem nebo jiným savcům v jedné dávce nebo v dělených dávkách může být např, od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den nebo obvykleji pohybuje v rozmezí od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jedna dávka kompozic může obsahovat taková množství nebo jejich podíly tak, aby mohla být vytvořena denní dávka. Obecně, léčebné režimy podle předloženého vynálezu zahrnují podání od 10 mg do 2000 mg sloučenin(y) podle předloženého vynálezu na den v jedné dávce nebo ve více dávkách pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.

Zkratky

V následujícím popisu schémat a příkladů byly použity tyto zkratky: A1BN pro azobisiso50 butyronitril; Bu₃SnH pro tributylcínhydrid; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylát; DMF pro dimethylformamid; DMSO pro dimethylsulfoxid; DPPA pro difenylfosforylazid; Et₃N pro triethylamin; EtOAc pro ethylacetát; Et₂O pro diethylether; EtOH pro ethanol; HOAc pro kyselinu octovou; MeOH pro methanol; NaN(TMS)? pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro A-oxid .V-methyl55 morfolinu; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; a TPP pro tri feny lfosfin.

CZ 303382 Β6

Místo syntézy

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími schématy I-IV (které jsou uvedeny po textu popisujícím schémata), jenž ukazují metody, kterými mohou být připraveny sloučeniny podle našich vynálezů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, související a podobné sloučeniny jsou připraveny reprezentujícími metodami, jenž jsou uvedeny níže. Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, R\ R^b, R^p a R^d mají shora definovaný význam, není-li uvedeno jinak.

Příprava sloučenin vzorce Vlil z erythromycinu A je uvedena ve schématech la a Ib. Příprava chráněného erythromycinu A je popsána v následujících US patentech US 4 990 602; US 4 331 803; US 4 680 368 a US 4 670 549 a evropské přihlášce vynálezu EP 260 398. Obecně C-9karbonylová skupina sloučeniny l je chráněna jako oxim (V je -N-O-R? nebo =N-OQR^XR^ý-O-R³, kde R¹ má shora definovaný význam a R⁸ a R⁹ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) nesubstituovaný C|-C₎₂-alkyl, (c) C|-C_]2-alkyl substituovaný arylem a (d) C|™C₎₂-alkyl substituovaný substituovaným arylem, nebo R⁹ a R^l() spolu dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, tvoří Cý-Cp cykloalkýlový kruh). Zejména výhodnou chránící skupinou V pro karbonylovou skupinu je O-( 1 -isopropoxycyklohexyl)oxim.

2'- a 4' -hydroxy skupiny sloučeniny 2 jsou chráněny reakcí s vhodným činidlem chránícím hydroxy funkci, např. činidla popsaná v T. W. Greene a P, G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2^lld ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Skupiny chránící hydroxy funkci zahrnují např. anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát, hexamethyldisilazan nebo trialkylsilylchlorid vaprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), V-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, Λζ7V-dimethyIformamid, A^yV-dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetáem, acetonem atd. Aprotická rozpouštědla nepříznivě neovlivňují reakci a jsou výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), Ά -m ethyl pyrrolidin on nebo jejich směsí. Chránění 2'- a 4hydroxy skupin sloučeniny 2 může být provedeno postupně nebo najednou za vzniku sloučeniny 3, kde R^p je skupina chránící hydroxy funkci. Výhodná chránící skupina R^p je trimethylsilyl,

6-hydroxy skupina sloučeniny 3 je potom alkylována reakcí s alkylačním činidlem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 4. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, bromidy, jodidy nebo alkylsulfonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, a-brom-p-toluennitril, cinnamylbromid, methyl-4-bromkrotonát, krotylbromid, l-brom-2-penten, 3-brom-l-propenyIfenylsulfon, 3-brom-t-trimethylsilyl-l-propyn, 3brom-2-oktyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchIorid, 3-pikolylchlorid, -pikolylchlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydrin, bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromacetát, methoxymethy (chlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromehlormethan, brommethylfenylsulfon, 1,3-dibrom—1 -propen a podobně. Příklady allylsulfonátů zahrnují: allyl-Ó-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluormethansulfonát, n-butyl-Omethansulfonát a podobně. Mezi příklady použitých rozpouštědel patří aprotická rozpouštědla, např, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, W,A-dimethylformamid, VAMimethylacetamid, Vmethyl-2-pyrrolidon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a podobně. Příklady bází, které mohou být použity, zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, tetraalkylammonium-hydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, Zerc-butoxid draselný, isobutoxid draselný a podobně.

Odstranění chránících skupin z 2 - a 4 -hydroxy lových skupin je potom provedeno způsobem popsaným v literatuře, např. v T. W. Greene a P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic

-44CZ 303382 B6

Synthesis, 2^nd ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Podmínky použité pro odstranění chránících skupin z 2'- a 4 hydroxy lových skupin mají obvykle za následek konverzi X na =NOH. (např. použití kyseliny octové v acetonitriíu a vodě vede k odstranění chránících skupin z 2'a 4''-hydroxylových skupin a ke konverzi X z =N-O-R^J nebo =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, kde R³. R⁸ a R⁹ mají shora definovaný význam, na =N-OH). Není-li tomu tak, pak je konverze provedena ve zvláštním kroku.

Deoximační reakce může být provedena způsoby popsanými v literatuře, např. v Greene (výše) a dalších. Příklady deoximačních činidel jsou anorganické sloučeniny oxidy síry, např. hydrogenuhličitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, dithionát sodný, thiosíran draselný, metabísulfit draselný a podobně. Příklady použitých rozpouštědel jsou protická rozpouštědla, např. voda, methanol, ethanol propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směs jednoho nebo více uvedených rozpouštědel a podobně. Doximační reakce je lépe provedena v přítomnosti organických kyselin, např. kyseliny mravenčí, kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové. Použité množství kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentů použitého množství sloučeniny 5. Ve výhodném provedení je deoximace provedena použitím organické kyseliny, např. kyseliny mravenčí v ethanolu a vodě, za vzniku požadovaného produktu 6.

Konverze 6—substituovaného derivátu erythromycinu na 6-substituovaný ketolid je popsána ve schématu lb. Kladinosová skupina makrolidu 6 je odstraněna buď kyselou hydrolýzou za mírných podmínek ve vodě nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku sloučeniny 7. Mezi příklady kyselin patří zředěná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina chloroctová, kyselina dichloroctová nebo kyselina trifluoroctová. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou methanol, ethanol, isopropanol, butanol a podobně. Reakční doby se pohybují obvykle v rozmezí od 0,5 do 24 hodin. Reakční teplota se výhodně pohybuje v rozmezí od -10 do 35 °C. 2-Hydroxy skupina sloučeniny 7 je chráněna vhodným chránícím činidlem pro hydroxy skupinu, např. anhydrid kyseliny octové, benzoylanhydrid, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid, v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), TV-methylpyrrolidonu nebo jejich směsi. Zejména výhodnou chránící skupinou R^p je benzoát. Je možné obrátit pořadí kroků odstranění kladinosové skupiny a chránění hydroxy skupin bez ovlivnění výtěžku metody.

3-Hydroxy skupina sloučeniny 8 je oxidována na keton 9 pomocí modifikovaného Swemova oxidačního postupu. Vhodná oxidační činidla jsou A-chlorsukcinimidd i methyl sulfoxid nebo karbodiimid-dimethylsulfoxid. V typickém příkladu je sloučenina 8 přidávána do předem vytvořeného komplexu TV-chlorsukcinimidu a dimethylsulfoxidu v chlorovaném rozpouštědle, např. methylenchlorid při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C. Po 0,5 - 4 hodinovém míchání je přidáván terciální amin, např. triethylamin nebo Hunigova báze za vzniku odpovídajícího ketonu. Chránící skupina pro 2'-hydroxy funkci sloučeniny 9 je potom odstraněna standardními technikami za vzniku požadovaného ketolidu VIII. Pokud je R^p ester, např. benzoát nebo acetát, tak odstranění chránících skupin může být provedeno methanolem nebo ethanolem. Pokud je R^p trialkylsilylová skupina, tak odstranění chránících skupin může být provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitriíu.

Oximový derivát může být potom připraven reakcí sloučeniny VIII, kde X je O, s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze nebo s hydroxylaminem v přítomnosti kyseliny, jak je popsáno v US patentu Č.5274085, za vzniku sloučeniny, kde R¹ je H. Reakce se substituovaným hydroxylaminem R^lONH> vede ke vzniku sloučeniny, ve které R^l je jiný než H. Alternativně mohou být sloučeniny, kde R¹ je jiné než H, připraveny nejprve tvorbou nesubstituovaného oximu, jak je popsána výše, a potom reakcí s R*X', kde X' je vhodná odstupující skupina, např. halogen.

Příprava sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je -NH- nebo -N(W-R^d>- je uvedena ve schématech 1c a 4. Podle schématu 1c je 6-ť7-substituovaná sloučenina vzorce 6 nejprve chráněna vhodnou chránící skupinou pro hydroxy funkci za vzniku sloučeniny 6A, postupem uvedeným výše. Sloučenina 6A se potom nechá reagovat s hexamethyldisilazidem sodným a karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny 6B. Konkrétně vede reakce sloučeniny 6B s vodným amoniakem ke vzniku cyklického karbamátu 6C, kde R^c je H. Podobně reakce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H₂N-W-R^d vede ke tvorbě cyklického karbamátu, kde R^e je-W-R^d.

Pro přípravu sloučenin vzorce IX, kde L je CO a T je -N(W-R^d>~, mohou být použity alternativní nebo další postupy. Například při reakci sloučeniny 6C, kde R^e je H, s alkylačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde R^e je W-R^d, W chybí a R^d má shora definovaný význam.

Reakce sloučeniny 6B s hydrazinovou sloučeninou vzorce H2N-NH-R^d vede ke vzniku cyklického karbamátu sloučeniny 6C, kde R^c je W-R^d, W je -NH- a R^d má shora definovaný význam. Pokud je činidlem nesubstituovaný hydrazin, pak je konečným výsledkem reakce sloučenina 6C, kde R^e je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂).

Při reakci sloučeniny 6C, kde R^e je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s alkylačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde R^c je W-R^d’ W je -NH- a R^d má shora definovaný význam.

Při reakci sloučeniny 6C s acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující R^d-C(CO)halogen nebo (R^d-C(CO)-O)2 vzniká sloučenina 6C, kde R^c je W je -NH-CO- a R^d má shora definovaný význam.

Při reakcí sloučeniny 6C, kde R^e je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s aldehydem R^d-CHO, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde W je -N=CH- a R^d má shora definovaný význam.

Při reakci sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s alkylačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina vzorce IX, kde L je CO, T je -N(W-R^d)-, W chybí a R^d má shora definovaný význam.

Reakce sloučeniny 6B s hydroxylaminovou sloučeninou vzorce H₂N-O-R^d vede ke vzniku cyklického karbamátu, kde R^e je O-R^d.

Při odstranění kladinosové části kyselou hydrolýzou podle shora uvedeného postupu vzniká sloučenina 6D, kde Z' je H. Sloučenina 6D je potom oxidována na sloučeninu 6E modifikovanou Swemovou oxidací popsanou ve schématu 1 b výše za přeměny sloučeniny 8 na keton 9.

Odstraněním chránící skupiny pro 2'-hydroxy skupinu, jak je popsáno výše, vzniká požadovaný ketolid IX.

Podle alternativního postupu uvedeného ve schématu ld je sloučenina 2A, která je 9-oxim erythromycinu A, podrobena kyselé hydrolýze se zředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jak je popsána výše, pro odstranění kladinosové skupiny za vzniku sloučeniny 7A. Oxim 7A je potom konvertován na chráněný oxim 7B, kde V je =N-O-R’ (uveden) nebo =N-OCCR^^j-O-R¹, kde R¹, R⁵ a R⁶ mají shora definovaný význam, reakcí s vhodným chránícím činidlem pro substituovaný oxim. 3 a 2-Hydroxyskupiny sloučeniny 7B jsou potom chráněny, jak je popsáno výše, výhodně trimethyisilylovou chránící skupinou, za vzniku sloučeniny 7C. Sloučenina 7C je potom alkylována, jak je popsáno výše ve schématu la, za vzniku sloučeniny 7D a sloučenina 7D je nejprve deoximována, jak je popsáno výše ve schématu la, a potom je deoxímovaný produkt konvertován na sloučeninu 7E postupem popsaným pro přípravu sloučeniny 6C ze sloučeniny 6A ve schématu lc. Potom jsou odstraněny chránící skupiny ze

-46CZ 303382 B6 sloučeniny 7E, která je dále oxidována na 3-ketolidový derivát sloučeniny vzorce IX, kde X je O, L je CO a T je -NH- nebo -N(W-R^dP postupy popsanými výše.

Schéma la

-47( / J03382 B6

Schéma lb

-48CZ 303382 B6

Schéma lc

6C, Z' je -C-acetyl-kladinosa _6D* je tí

IX, L je CO, T je -NH- nebo -N(WR⁴)CZ 303382 B6

Schéma ld

H f NM.,

2C.

£i«2£QlH. K*Je Jivdroxv chrínicí skupina i i^Me?

ZD.

YJ^N-OR-l &*jeJiy<trojtv chránící skupina

IX, X je O, R^e je H neboWR⁴

Příprava sloučenin vzorce IX, kde L je CO a T je O, a sloučenin vzorce VI je uvedena ve schématu 2. Ve schématu 2 je syntéza prováděna podle postupu popsaného v Baker et aí, J. Org.

Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétně 2'-chráněný ketolidový derivát 9, připravený způsobem popsaným ve schématu 1, výše, je konvertován na cyklický karbonát 10 reakcí s karbonyldiimidazolem

-50CZ 303382 B6 a sodnou solí hexamethyldisilazidu. Při odstranění chránících skupin, jak je popsáno výše, vzniká sloučenina IX, kde L je CO a T je O.

Suspenze vzorce VI jsou připraveny ze sloučeniny 9 reakcí s hydridem sodným nebo hydridem lithným a fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem za bezvodých podmínek, po kterém následuje zpracování s vodou (dekarboxylace katalyzovaná vodným roztokem báze). Alternativně je slniiČeninít 9 konvertována na odpovídající mesylát reakcí s anhydridem kyseliny methansulfonové v pyridinu. Mesylát je potom konvertován na sloučeninu 11 reakcí s aminovou bází, např. DBU nebo dimethylaminopyridinem, v acetonu nebo acetonitrilu. 2'-Chrániči skupina je potom odstraněna způsobem popsaným výše za vzniku sloučeniny VI.

Sloučeniny vzorce VI jsou také připraveny ze sloučeniny 10 reakcí s aminem, např. 1,8diazabicyklo[5.5.0]undek-7-enem (DBU) nebo 4-dimethylaminopyrÍdínem (DMAP), v rozpouštědle, např. benzenu nebo acetonitrilu, nebo reakcí s hydridem sodným nebo lithným v tetrahydrofuranu nebo Λ',Α-dimethylformamidu (DMF) za vzniku sloučeniny 11, za které jsou potom odstraněny chránící skupiny, jak je popsáno výše, za vzniku požadované sloučeniny.

Sloučeniny vzorce VII jsou připraveny způsobem popsaným ve schématu 3a a 3b. Podle schématu 3a je ketolid 11, připravený ve schématu 2, konvertován na sloučeninu 12 reakcí s karbonyldiimidazolem a hydridem alkalického kovu, např. hydrid sodný, hydrid lithný nebo hydrid draselný, ve vhodném aprotickém rozpouštědle při přibližně 0 °C až laboratorní teplotě. Sloučenina 12 může být také připravena reakcí diolu 9 nebo cyklického uhličitanu 10, který je připraven podle schématu 2, s karbonyldiimidazolem a hydridem sodným nebo lithným za podobných podmínek. Sloučenina 12 se potom nechá reagovat sdiaminem 13 majícím substituenty A, B, D a E, jenž mají shora definovaný význam, ve vhodném rozpouštědle, např. vodný roztok acetonitrilu, DMF nebo vodný roztok DMF, za vzniku bicyklické sloučeniny 14. Sloučenina 14 je potom cyklizována reakcí se zředěnou kyselinou, např. kyselina octová nebo HCl ve vhodném organickém rozpouštědle, např. ethanol nebo propanol, a chránící skupiny jsou odstraněny způsobem popsaným výše za vzniku tricyklického ketolidu VII. Alternativně může být 2'-chránicí skupina bicyklického ketolidu 14 odstraněna před cyklizací postupem popsaným ve schématu 1. Sloučeniny vzorce IV nebo VIII mohou být redukovány na sloučeniny vzorce IV— A reakcí s redukčním činidlem vybraným z vodíku v přítomnosti palladiového katalyzátoru, alkylborohydridu a hydridu lithno-hlinitého ve vhodném organickém rozpouštědle.

Schéma 3b ilustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce VII. Výchozí látka 12 se nechá reagovat s β-aminoalkoholem 15 (Y=OH) ve vhodném systému rozpouštědel, např. vodný roztok acetonitrilu, DMF nebo vodný roztok DMF, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C, za vzniku sloučeniny 16, která je konvertována na azid reakcí za Mitsunobu podmínek s tri feny Ifcsfinem a difenylfosforylazidem a DEAD v tetrahydrofuranu. Alternativně může být hydroxyskupina ve sloučenině 16 aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle. Aktivovaná hydroxyskupina je potom konvertována na odpovídající azid reakcí s azidem lithným nebo azidem sodným v aprotickém rozpouštědle. 2'-Chránící skupina je potom odstraněna způsobem popsaným výše a azid redukován na amin 17. Vhodnými redukčními činidly pro tyto reakce jsou směs trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo hydrid dialkylhlinitý v aprotickém rozpouštědle, které jsou v oboru známé. Sloučenina 17 je potom cyklizována způsobem popsaným ve schématu 3a výše.

Sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je NH nebo N-W-R^d, jsou připraveny podle schématu 4. Příprava je provedena postupem popsaným v Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétně reakcí sloučeniny 12, připravené způsobem popsaným ve schématu 3 výše, s vodným amoniakem dochází ke vzniku cyklického karbamátu 18, kde R^c je H. Podobně reakcí sloučeniny 12 s amino sloučeninou vzorce H₂N-W-R^d vzniká cyklický karbamát, kde R^e je -W—R^d.

Po odstranění chránící skupiny z 2'-hydroxy skupiny vzniká požadovaný ketolid IX. Konkrétně reakce sloučeniny 6B s vodným amoniakem vede ke tvorbě cyklického karbamátu 6C, kde R^e je

H. Podobně reakcí sloučeniny 6B s amíno sloučeninou vzorce I-hN—W—R^d vzniká cyklický karbamát, kde R^e je -W R^li.

Schéma 2

-52CZ 303382 B6

Schéma 3a

( Z 303382 B6

O

Schéma 3b

b Y-OH —»- Y-Ni

2- odstranění chránících skupin 3: Y « Nj —Y = KH,

o

H

-54*

Schéma 4

Y

lí

R*=HneboWR⁴

Požadovaná 6-čž-substituovaná sloučenina může být připravena přímo shora popsaným způsobem nebo může být získána chemickou modifikací předem připravené 6-<3-substituované sloučeniny. Reprezentativní příklady další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 5. Například může být dále derivatizována sloučenina 20, kde R je 6-O-CH₂CH=CH₂ a M' představuje makrolidový kruhový systém. Dvojná vazba allylové sloučeniny může být (a) katalyticky redukována za vzniku 6-Ó-propylové sloučeniny 27; (b) zpracována s oxidem osmičelým za vzniku 2,3-dihydroxypropylové sloučeniny 31, která může být potom dále funkcializována, např. io esterifikací acylačním činidlem, např, acylhalogenídem nebo acyianhydridem, na každém atomu kyslíku, za vzniku sloučeniny 32; (c) oxidována kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v aproticCZ 303382 B6 kém rozpouštědle za vzniku epoxymethylové sloučeniny 29, která může být otevřena nukleofilními sloučeninami, např. aminy nebo heteroarylovými sloučeninami obsahujícími dusík, za Wackerových podmínek, jak je popsáno v Henry, „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 6-0-CH₂-C(0)-CH₃ sloučeniny 28; a (e) ozonizována za vzniku aldehydu 21, který může být potom (1) přeměněn na oximy 22 a 24 reakcí s H₂NOR\ nebo respektive H₂NOH, nebo (2) redukčně aminován, např. s v hodným aminem v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo tvorbou iminu a následnou katalytickou redukcí, za vzniku aminu 23. Při reakci oximu 24 s diisopropylkarbodiimidem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Při reakcí sloučeniny 20 s arylhalogenidem za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká sloučenina 26. Redukcí dvojné vazby sloučeniny 26, např. použitím H₂ a palladia na aktivním uhlí, vzniklá sloučenina 33.

Schéma 6 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde L je CO, T je -NHnebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkenyl. ó-čž-allyl-erythromycin 33 je konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je allyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následné reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-Rd)- a R je allyl, se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryí, za Heckových podmínek s (Pd(U) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, (viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je N(R^d) a R je substituovaný alkenyl.

Alternativně sloučenina 33 je konvertována na 6-č>-(substituovaný alkenyl) sloučeninu vzorce 34 reakcí s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za Heckových podmínek s Pd(II) nebo Pd(O), fosfinem a aminem nebo anorganickou bází, jak bylo právě popsáno. Sloučenina 34 poté může být konvertována na požadovaný produkt vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkenyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxy skupiny, jak bylo popsáno ve schématech uvedených výše.

-56C7. 303382 B6

Schéma 5

m—O a

Schéma 6

6C, R ie aflvl.

Z,ic 42-acetyl-klwUnosa* R»)eH«boW4t*

R;'

O

XT. R je substituovaný allyl

O

M feC _R te substituovaný allyl

Z' je 4-acetyl-kIadinos*

Reprezentativní příklady ještě další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 7. Požadovaná 6-O-substituovaná sloučenina může být připravena chemickou modifikací dříve připravené 6-O-propargyIové sloučeniny. Například může být dále derivatizována sloučenina 35, kde R je 6-C-CH₂C=CH a M' představuje makrolidový kruhový systém. Trojná vazba alkynové sloučeniny 35 může reagovat s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)₂Cl₂ a Cul v přítomnosti organického aminu, např, triethylaminu, za vzniku sloučeniny 36. Sloučenina 35 se může také nechat reagovat s derivátem kyseliny borité io HB(OR“), kde R²² je H nebo C|-C|₀-alkyl, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do laboratorní teploty za vzniku sloučeniny 37, která potom reaguje s Pd(trifenylfosfinem)4 a arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za podmínek Suzukiho reakce za vzniku sloučeniny 38. Sloučenina 35 se může také nechat reagovat s TV-halogensukcinimidem v kyselině octové za vzniku sloučeni15 ny 39. Sloučenina 35 se také může nechat reagovat se substituovaným alkenylhalogenídem, např. Ar-CH=CH-haIogen, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)₂Cl₂ a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, za vzniku vhodně substituované sloučeniny 41. Dále může být sloučenina 36 selektivně redukována na odpovídající crs-olefin 40 katalytickou hydrogenací v ethanolu při atmosférickém tlaku v přítomnosti 5% Pd/BaSO₄ a chinolinu (Rao et ai, J. Org. Chem. (1986), 51:4158-4159).

- 58CZ 303382 B6

Schéma 8 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde L je CO. T je NH- nebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkynyl, 6-Ú-propargyl-erythromycin 42 může být konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde L je CO, T je -N(R^d)- a R je propargyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxy skupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následující reakci sloučeniny vzorce X, kde L je CO, T je N(R^d) a R je propargyl, se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfbsfin)2Cl₂ a Cul v přítomnosti organického aminu. např. triethvlaminu, vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R )a R je substituovaný alkynyl.

io

Sloučenina 42 je konvertována na 6-<9-(substituovaný alkynyl) vzorce 43 reakcí se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)₂Cl₂ a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, jak bylo právě popsáno. Sloučenina 43 je potom konvertována na požadovaný produkt vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkynyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxy skupiny, jak je popsáno ve schématech výše.

Schéma 7

M-0 /—í-— ' *«yi

Γ

M--O

Aryl

M- O

Halogen

Schéma 8

6C kJ^e substituovaný prooargyl ZLjeV-acetvl-kladEnoM

XLRJ* substituovaný propargyl

Dosavadní popis vynálezu bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pro ilustraci a nemají předložený vynález nikterak limitovat.

Příklady provedení vynálezu io Příklad 1

Sloučenina vzorce VIII: X je O, Rje allyl

Krok la: Sloučenina 4 ze schématu la: V je V-č?-(l-isopropoxycyklohexyl), Rje allyl, R^p je 15 trimethylsilyl

Do roztoku 9-[0-(l~isopropoxycyklohexyl)oximu 2',4-bis-ČMrimethylsilylerythromycinu A (1,032 g, 1,00 mmol), připraveného způsobem podle U.S. patentu č. 4 990 602, v 5 ml DMSO a 5 ml THF pří teplotě 0 °C byl přidán čerstvě destilovaný allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po přibližně 5 minutách byl po kapkách během 4 hodin přidáván roztok řerc-butoxidu draselného (1M 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a

-60CZ 303382 B6 promyta vodou a solankou. Organická fáze byla zahuštěna za vakua za vzniku požadované sloučeniny (1,062 g)jako bílé pěny.

Krok 1b: Sloučenina 5 ze schématu la; V je NOH, Rje allyl

Do roztoku sloučeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody bylo přidáno 9 ml kyseliny octové při laboratorní teplotě. Po několika hodinách při laboratorní teplotě byla reakční směs zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek obsahoval nezreagovaný výchozí materiál, proto byl přidán další acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách io byl přidán další 1 ml alikvotního podílu HOAc. Po přibližně dalších třech hodinách byla reakční směs umístněna do mrazničky. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek byl dvakrát promyt toluenem a vysušen na konstantní hmotnost (1,524 g),

Krok lc: Sloučenina 6 ze schématu la; Rje allyl

Sloučenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml směsi 1 : 1 ethanohvoda se nechala reagovat s NaHSO₃ (700 mg) a kyselinu mra věnčí (141 μΐ) a byla zahřívána při teplotě 86 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu, byla zředěna 5-6 ml vody, alkalizo2« vána IN NaOH na pH 9-10 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou (2x), sušeny nad MgSO₄, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surová látka byla přečištěna chromatograficky s mobilní fází o složení 1% MeOH v methylenchloridu obsahující 1% hydroxid amonný za vzniku 686 mg (57%) požadované sloučeniny. ^I3C NMR (CDCt₃) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C18), 101,9 (C1') 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-l6), 65,1 (C2'),

49,0 (C-3 O-CH₃), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 ((C-10), 34,6 (C2), 28,4 (C-l'), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6', CH₃), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CH₃),

15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (C-l5), 8,9 (C-l CH₃). MS (FAB)-t- m/e 774 (M+H)\812(M+Kf.

Krok Id: Sloučenina 7 ze schématu lb; R je allyl

Do suspenze sloučeniny připravené v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (75 ml) byl přidáván vodný roztok 1M HC1 (18 ml) během 10 minut. Reakce byla míchána po dobu 9 hodin při laboratorní teplotě a potom se nechala pres noc stát v chladničce. Poté byl přidán vodný roztok 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), čímž došlo ke vzniku bílého precipitátu. Směs byla zředěna vodou a filtrována. Pevná látka byla promyta vodou a sušena za vakua za vzniku deskladinosylové sloučeniny 7 (3,11 g).

Krok le: Sloučenina 8 ze schématu lb; Rje allyl, R^p je benzoyl

Do roztoku sloučeniny získané v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán anhydrid kyseliny benzoové (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) a triethylamin (0,90 ml, 6,48 mmol) a bílá suspenze byla míchána po dobu 26 hodin při laboratorní teplotě. Poté byl přidán vodný roztok 5% uhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 20 minut. Směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,46 g) ve formě bílé pevné látky.

Krok lf: Sloučenina 9 ze schématu 1b; Rje allyl, R^pje benzoyl; stejně jako sloučenina vzorce II, R^ajeOH, R^cje benzoyl

Do roztoku JV~chlorsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě -10 °C 5 a pod atmosférou dusíku byl přidáván d i methyl sulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) během 5 minut.

Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny získané v kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 °C až -5 °C. Během 5 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při i o teplotě 0 °C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny, Chromatografíí na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,27 g) jako bílá pěna.

Krok 1 g: Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je allyl

Roztok sloučeniny z kroku lf (719 mg, 1,0 mmol) v methanolu (20 ml) byl míchán pří refluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a zbytek byl přečištěn chromatografíí na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (577 mg) jako bílá pěna. ^I3C NMR (CDCft) 8 219,2 (C-9), 206,0 (C-3),

169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1,40,2,38,6, 37,8,31,6,28,4,21,8,21,3,20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS (FAB)+ w/e 614 (M+H)⁺.

Příklad 2

Sloučenina vzorce VIII; X je NOH, R je allyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) vethanolu byl přidán hydroxylamin-hydrochlorid (76 mg, 1,1 mmol) a triethylamin (56 μΐ, 0,4 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 80 °C. Reakční směs byla zahuštěna a zbytek byl vytřepán v ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua. Chromatografíí na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byl získán E oxim (42 mg) a Z oxim (38 mg) jako bílá pěna. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9, 21,3, 20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS (FAB)+ m/z 629 (M+H)⁺.

Příklad 3

Sloučenina vzorce Vili; XjeO, Rje propyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v ethanolu byl probubláván dusíkem a poté bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (20 mg). Směs potom byla probublávána vodíkem a reakční směs byla míchána přes noc za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku průhledné látky. Chromatografíí na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCI,) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1,

70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5. 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)⁺.

-62CZ 303382 B6

Příklad 4

Sloučenina vzorce VIII: Xje O, Rje -CH?CHO

Krok 4a: Sloučenina vzorce VIII: X je O, Rje A-oxid-CH₂CHO

Ozon se nechal procházet roztokem sloučeniny podle příkladu 1 (2,45 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě -78 °C po dobu 45 minut. Reakční směs potom byla probublávána dusíkem po dobu 10 minut. Při -78 °C byl přidán dimethylsulfid (1,46 ml, 20 mmol) a ío reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny (2,78 g), která byla použita bez dalšího přečištění.

Krok 4b: Sloučenina vzorce VIII: X je O, Rje -CH₃CHO

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 4a (2,78 g,

4,0 mmol) v THF (40 ml) a trifenylfosfinu (2,62 g, 10,0 mmol) při teplotě 55 °C po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (1:1 aceton:hexan a potom 75:25:0.5 aceton:hexan:triethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (1,29 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)C

Příklad 5

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH=NOH

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (46 mg, 0,08 mmol) v methanolu (5 ml) byl přidán triethylamin (31 μΐ, 0,225 mmol) a hydroxylamin-hydrochlorid (7,7 mg, 0,112 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku čiré průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (29 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)⁺.

Příklad 6

Sloučenina vzorce VIII; X je NOH, Rje -CH₂CH=NOH

Požadovaná sloučenina (7,0 mg) byla získána chromatografií popsanou v příkladu 5. MS (FAB)+ 40 m/e 631 (M+H)\ MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)⁺.

Příklad 7

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CN

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 5 (168 mg, 0,267 mmol) v THF (5 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán diisopropylkarbodiimid (83 μΐ, 0,534 mmol) a CuCI (2,7 mg, 0,027 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku čiré průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹'C NMR (CDC1₃) δ 219,5 (C-9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7, 44,3, io

40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21.2, 19,7, 17,8, 16,1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5. MS (FAB)+ m/e 613 (M+H)’.

Příklad 8

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, R je -CH₃CH₂NH₃

Do roztoku sloučeniny podle přikladu 4 (170 mg, 0,276 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán octan amonný (212 mg, 2,76 mmol) a směs byla ochlazena na teplotu 0°C, Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (34 mg, 0,553 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (90 mg) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR ( CDC1₃) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7, 78,9, 78,5, 75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9. MS (FAB)+ m/e 617 (M+H)\

Příklad 9

Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH₂CH2NHCH₂-fenyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina octová (114 μ|, 2,00 mmol) a benzylamin (218 μΐ, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Potom byl přidán další kyanborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmoi) a v míchání bylo pokračováno po dobu 5 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografie na sloupci silikagelu (95 : 5 :0,5 dichlormethanmethanol-amoniak), po které následovala druhá chromatografie (50 : 50 : 0,5 aceton.hexan:triethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (82 mg) jako bílá pěna. ¹³C NMR (CDCI3) δ

216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69.4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7. MS(FAB>+m/e 707(M+H)\

Příklad 10

Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH₂CH2NHCH₂CH2-fenyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 45 0 ° C byla přidána kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a fenethylamin (218 μΐ, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 m mol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua.

Chromatografií na sloupci silikagelu (90 : 10 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. MS (FAB)+ m/e 721 (M + H)⁺.

-64CZ 303382 B6

Příklad

Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenyl io

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byl přidán hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu (129 mg, 0,600 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanborohydrid sodný (24,8 mg. 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 22 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90 : 10:0,5 dichlormethan:methanol:amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. ^l3C NMR (CDC1₃) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C-3), 170,5 (C-l), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5, 65,9, 63,1, 61,6, 51,4,50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6,

14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 779 (M+H)*.

Příklad 12

Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH2CH2NHCI f—(4-pyridyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 10 stou výjimkou, že byt použit 4-aminomethylpyridin místo ťenethylamínu. ¹³C NMR (CDCI3) δ 217,8 (C-9), 206,2 (C-3), 170,6 (C-l), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4,

50.7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6, 12,2,

10.7. MS (FAB)+ m/e 708 (M+H)í

Příklad 13

Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 8 (90 mg, 0,15 mmol) v methanolu (2 ml) byl přidán 4— chinolinkarboxaldehyd (23 mg, 0,15 mmol), kyselina octová (8,6 μΐ, 0,15 mmol) akyanboro35 hydrid sodný (9,4 mg, 0,15 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90: 10 ; 0,5 dichlormethan:methanokamoniak) byla získána požadovaná sloučenina (32 mg) jako bělavá pevná látka. MS (FAB)+ m/e 758 (M + H)*.

Příklad 14

Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl

Krok 14a: Sloučenina 9 ze schématu 2; X je O, R je -CH?CH=CH-fenyl, R^p je benzoyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíku, 50 octanu paladnatého (22 mg, 0,100 mmol) a trifenylfosfinu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl přidán jodbenzen (220 μΐ, 2,00 mmol) a triethylamin (280 μΐ, 2,00 mmol) a směs byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena. Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 60 ^ŮC po dobu 0,5 hodiny a míchána při 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu ajednou solankou, sušena nad (’Ζ 303382 Β6 síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 ; 5 ; 0,5 diehlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (721 mg) jako bčlavá pěna.

Krok 14b: Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl io

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 14a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu I, krok g. ⁿC NMR (CDCf) S 219,4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3,

70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 (M+H)\

Příklad 15

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, R je-CH₂CH₂CH2-fenyI

Roztok sloučeniny podle příkladu 14 (170 mg, 0,247 mmol) v methanolu (10 ml) byl probubláván dusíkem. Poté bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (50 mg) a směs byla probublávána vodíkem a míchána po dobu 18 hodin za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrační koláč byl propláchnut dichlormethanem. Filtrát byl zahuštěn za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky, která byla vytřepána v etheru, poté byl přidán hexan a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina (67 mg) ve formě bílé pevné látky. '’C NMR (CDCI,) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-l), 142,3, 128,4,

128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6, 40,2,

38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)*.

jo Příklad 16

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, R je -CH₂CH=CH-(4_methoxyFenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, stou výjimkou, že byl 35 použit 4-jodanisol místo jodbenzenu. MS (FAB)+ m/e 720 (M+H)⁺.

Příklad 17

Sloučenina vzorce VIII; X je O, R je -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, s tou výjimkou, že byl použit l-chlor-4-jodbenzen místo jodbenzenu. ⁿC NMR (CDC1₃) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4? 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2,

65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 (M+H)\

21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2,

Příklad 18

Sloučenina vzorce Vlil, X; je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chino1yl)

Krok 18a: Sloučenina 9 ze schématu 2; X je O, R je -CH₂CH=CH~{3-chinolyl), R^p je benzoyl

-66CZ 303382 B6

Směs sloučeniny podle příkladu 1, krok f (1,80 g, 0,25 mmol), octanu palladnatého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-O-tolylfosfinu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-bromchinolinu (68 μΙ, 0,5 mmol) vacetonitrilu (2 ml) byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena. Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a míchána při 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tr i s(hydroxy methy l)amino methanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (98:2 dichlormethanmethanol) byla získána požadovaná sloučenina (186 mg) jako bělava pěna. MS (FAB) m/e 845 (M+H)\

Krok 18b: Sloučenina vzorce VIII; XjeO, Rje -CH₂CH“CH-<3-ehinolyl)

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 18a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^,3C NMR (CDCh) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7,37,6,28,4,21,8,21,2,20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 (M+H)⁺.

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce Vlil, kde X je O. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

Příklade.	substituent
19	Rje -CH2CH2CH2OH
20	Rje -CH2C(O)0H
21	Rje -CH2CH2NHCH3
22	Rje -CH2CH2NHCH2OH
23	Rje -CH2CH2N(CH3)2
24	Rje -CH2CH2(l-morfolinyl)
25	R je -CH2C(O)NH2
26	Rje -CH2NHC(O)NH2
27	Ř je -CH2NHC(O)CH3
28	Rje -CH2F
29	R je-CH2CH2OČH3
30	Rje-CH2CH3
31	Rje-CH2CH=CH(CH3)2
32	Rje -CH2CH2CH(CH3)CH3
33	Rje -CH2CH2OCH2CH2OCH3
34	Rje-CH2SCH3
35	Rje -cyklopropyl
36	Rje-CH2OCH3
37	Řje -CH2CH2F
38	Rje -CH2-cyldopropyl
39	Rje -CH2CH2CHO
40	Rje-C(O)CH2CH2ČH3

-68CZ 303382 B6

41	Rje -CH2-(4-nitrofenyl)
42	Rje-CH2-(4-chlorfenyl)
43	Rje -CH2-(4-meth.oxyfenyl)
44	Rje -CH2-(4-kyanofenyl)
45	Rje -CH2CH=CHC(O)OCH3
46	Rje -CH2CH=CHC(Ó)OCH2CH3
47	Rje-CH2CH=CHCH3
48	Rje-CH2CH=CHCH2CH3
49	Rje -CH2CH=CHCH2CH2CH3
50	Rje -CH2CH=CHSO2-fenyl
51	Rje-CH2CeC-Si(CH3)3
52	Rje -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3
53	Rje -CH2C=CCH3
54	Rje -CH2-(2-pyňdyl)
55	Rje-CH2-(3-pyridyl)
56	Rje -CH2-(4-pyridyl)
57	Rje -CH2-(4-chinolyl)
58	Rje -CH2NO2
59	Rje -CH2C(O)OCH3
60	Rje-CH2C(O)-fenyl
61	Rje -CH2C(O)CH2CH3
62	Rje -CH2C1
63	Rje-CH2S(O)2-fenyl
64	Rje -CH2CH=CHBr
65	Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
66	Rje -CH2CH2CH2-(4-chinoIyl)
67	Rje -CH2CH=CH-(5-cbinolyl)
68	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
69	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
70	Rje -CH2CH=CH-(7-benzimidazolyl)

Příklad 71

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je O, R je -ClFCll-tlT

Krok 71a: Sloučenina 10 ze schématu 2; R je R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1, krok f (3,58 g, 5,00 mmol), pod atmosférou dusíku při teplotě -35 °C v THF (60 ml) byl přidán hexamethyldisilazid sodný (1,0 M vTHF, 5,5 ml, 5,5 mmol) a vzniklá bílá suspenze byla míchána po dobu 30 minut. Po kapkách byl v průběhu 20 in minut při -35 °C přidáván roztok karbonyldiimidazolu (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) a potom byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,6 g) jako bílá pěna. MS (FAB)+ m/e 744 (M + H)^h.

Krok 71b: Sloučenina vzorce (IX); LjeCO, Tje O, R je-CH₂CH=CH₂

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 71a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu I, krok g. ^HC NMR (CDCfi) δ 212,1, (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5,

65,9, 64,8, 50,8 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 640 (M+H)'.

Příklad 72

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl

Krok 72a: Sloučenina 10 ze schématu 2; R je -43H₂CH=CH-fenyl, R^p je benzoyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 14, krok a (150 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) byl ochlazen na teplotu -35 °C a probubláván dusíkem. Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid lithný (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbonyldiimidazolu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán 0,5 M vodný roztok KH2PO4. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (87 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 820 (M + H)⁺.

Krok 72b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-fenyl

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 72a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^r'C NMR (CDCfi) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-I), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8,

14,4, 13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+ m/e 716 (M+H)⁺.

Příklad 73

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje O, R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl

-70CZ 303382 B6

Krok 73a: Sloučenina 8 ze schématu lb; Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl, R^pje benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny podle příkladu 15 s anhydridem kyseliny benzoové postupem podle příkladu l, krok e.

Krok 73b: Sloučenina 10 ze schématu lb; Rje-CH₂CH₂CH₂-fenyl, R^pje benzoyl

Roztok sloučeniny připravené v kroku 73a (104 mg, 0,13 mmol) v THF (5 ml) byl ochlazen na teplotu ~35 °C a probubláván dusíkem. Během 1 minuty byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při -35 °C a potom byt po kapkách v průběhu 1 minuty přidáván roztok karbonyldíimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 822 (M + H)\

Krok 73c: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je O, Rje -CH₂CH₂CH2~fenyl

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 73b bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^I3C NMR (CDCfi) δ 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2,

69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6,

13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB)+ m/e 718 (M+H)⁺.

Příklad 74

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorťenyI)

Krok 74a: Sloučenina 10 ze schématu lb; Rje -CH₂CH=CH-(4-chIorfenyl, R^pje benzoyl

Roztok sloučeniny vzorce 10 (Rje -CH₂CH-CH-(4-chlorfenyl), Rpje benzoyl), připravené v příkladu 17 (165 mg, 0,20 mmol), v THF (5 ml) byl ochlazen na -35 °C a probubláván dusíkem. Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid lithný (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky (219 mg), která byla použita bez dalšího přečištění. MS (FAB)+ m/e 854 (M + H)⁺.

Krok 74b: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH-(4~chIorfenyl)

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 74a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu l, krok g. ¹³CNMR (CDCf) δ 212,4 (C-9),

205,1 (C-3), 168,6 (C-l), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7,78,8, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4,

13,6, 12,6, 10,7. MS (FAB)+ m/e 750 M+H)\

Příklad 75 io

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH-(3-chinoIyl)

Sloučenina vzorce 10 (R je - CH₂CH=CH-(3-chinolyl), R^p je benzoyl), připravená podle příkladu 18, byla konvertována na požadovanou sloučeninu postupem podle příkladu 71, kroky aa b. ^I3C NMR (CDCb) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7, (C-l), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1,

129.6, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 39,0, 37,8 28,4, 22,6, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6,

10.6. MS (FAB)+ w/e 767 M+H)í

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je O. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

CM₃

Příkladě.	Substituent
76	Rje-CH2CH2CH3
77	R je-CH2CH2NH2
78	R je -CH2CH=NOH
79	Ř je -CH2CH2CH2OH
80	Rje-CH2F
81	Rje-CHjCHj-fenyl
82	R je -CH2CH2-(4-pyridyI)

-72CZ 303382 B6

83	Rje -CH2CH2-(4-chinolyl)
84	Rje -CH2CH(OH)CN
85	Rje -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl
86	Rje -CH2CN
87	Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl)
88	Rje -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl)
89	Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
90	Rje -CH2CH2NHCH2-fenyl
91	Rje -CH2-fenyl
92	Rje -CH2-(4-pyridyl)
93	Rje -CH2-(4-chinolyl)
94	Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
95	Rje -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
96	Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
97	Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
98	Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
99	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
100	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
101	Rje -CH2CH=CH-(4-beiiziniidazolyl)

Příklad 102

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH₂

Krok 102a: Sloučenina 11 ze schématu 2; Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl io Do roztoku sloučeniny 10 (Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl), připravené podle příkladu 71, krok a (2,59 g, 3,48 mmol) v benzenu (100 ml) byl přidán l,8-diazabycykio[5.4.0]undek-7-en (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reakční směs byla probublávána dusíkem, byla ohřátá na 80 °C a míchána po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán vodný 0,5 M NaH₂PO₄ (100 ml). Směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a zahuštěny za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (1,74 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 700 (M + H)\

Krok 102b: Sloučenina 12 ze schématu 3a; Rje -CH₂CH=CH2, R^pje benzoyl

Roztok sloučeniny připravené v kroku 102a (1,74 g, 2,49 mmol) v THF (30 ml) byl ochlazen na teplotu -10 °C a probubláván dusíkem. Poté byl přidán hydrid sodný (80% v minerálním oleji, 150 mg, 5,00 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě -10 °C po dobu 10 minut. Během

minut byl při teplotě -10 °C přidáván roztok karbonyldiimidazolu (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (1,58 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 794 (M + H)⁺.

Krok 102c: Sloučenina 18 ze schématu 4; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Sloučenina připravená v kroku 102b (1,19 g, 1,5 mmol) byla rozpuštěna v THF (2 ml) a acetonitrilu (20 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný roztok hydroxidu amonného (28%, 21 ml) a reakční směs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (0,56 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 743 (M + H)⁺. Krok 102d: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, R je-CH₂CH=CH₂

Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 102c zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu I, krok g. ¹³C NMR (CDCb) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78„ 77,1, 76.1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1,

14,5, 13,8, 13,7, 10,6. MS (FAB)+ m/e 639 M+H)⁺.

Příklad 103

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, R je -CH₂CH=CH-fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 18 s tou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 102, krok c (což je sloučenina podle příkladu 18 ze schématu 4, kde R je allyl a R^p je allyl a R^pje benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu 1, krok f, a jodbenzen byl zaměněn za 3-bromchinolinu. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3,

69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)⁺.

Příklad 104

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinoIyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 18 stou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 102, krok c (což je sloučenina podle příkladu 18 ze schématu 4, kde R je allyl a R^p je benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu 1, krok f. ¹³C NMR (CDCI₃) δ 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7 149,7, 147,6, 132,5, 129,9, 129,6, 129,2,

129.1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3,

45.1, 40,2, 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)+ m/e 766 (M+H)⁺.

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je NH. Tyto sloučeniny mající substítuent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

-74CZ 303382 B6

25= ( Z 303382 B6

Příkladě.	Substituent
105	Rje -CH2CH2CH3
106	Rje-CH2CH2NH2
107	Rje -CH2CH=NOH
108	Rje -CH2CH2CH2OH
109	Rje-CH2F
110	Rje -CH2CH2NHCH2-fenyl
111	Řje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl)
112	Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
113	R je-CH2CH(OH)CN
114	Rje -CH(C(O)OCH3>CH2-fenyl
115	Rje-CH2CN
116	Rje -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl)
117	Rje -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl)
118	Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl)
119	Rje -ČH2CH2CH2-(4-ethoxyfenyl)
120	Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyi)
121	Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-ehlorfenyl)
122	Rje -CH2-fenyl
123	Rje -CH2-(4-pyridyl)
124	Rje -CH2-(4-chinolyl)
125	Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
126	Rje -CHjCHiCHj-O-pyridyl)
127	Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
128	Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
129	Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
130	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinoíyl)
131	Rje -CH2CH=CH-(4-beiizoxazolyl)
132	Rje -CH2CH=CH«(4-benzimidazolyI)
Ϊ33	Rje -CH2CH=CH*(8-chÍnolyl)

-76CZ 303382 B6

Příklad 134

Sloučenina vzorce VII; A,B,Da E jsou H, Rje allyl

Krok 134a: Sloučenina vzorce 14 (Schéma 3a); A, B, D a E jsou H, R je allyl, R^p je benzoyl

Do roztoku sloučeniny vzorce Í2 (Rje allyl, R^p jc benzoyl, 385 mg, 0,485 mmol), připravené v příkladu 102, krok b, v acetonitrilu byl pod atmosférou dusíku přidáván ethylendiamin (291 mg, 4,85 mmol) a reakční směs byla míchána po dob u67 hodin. Reakční směs byla extrahována io ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku požadované sloučeniny (401 mg) jako bezbarvého oleje, který byl použit bez dalšího přečištění.

Krok 134b: Sloučenina vzorce VII; A, B, D a E jsou H, Rje allyl

Surový olej připravený v kroku 134a byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), poté byla přidána kyselina octová (60 μΐ) a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku světle žluté průhledné látky. Chromatografíí na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan:methanol:amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (126 mg) jako bílá pěna. MS m/e 664 (M + H)⁺.

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce VII, kde A, B, D a E jsou II. Tyto sloučeniny se substituentem R definovaným níže v tabulce mají vzorec

CZ 303382 Bft

Příklad č.	Substituent
135	Rje -CH2CH2CH3
136	R je -CH2CH2NH2
137	Rje -CH2CH=NOH
138	Ř je -CH2CH2CH2OH
139	lije -CH2F
140	Rje-CH2CN
141	Rje-CH2CH(OH)CN
142	Rje -CH2-fenyl
143	R je-CH2-(4-pyridyl)
144	Rje -CH2-(4-chinolyl)
145	Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
146	Rje -CH2CH=CH-(4-chlorfenyl)
147	Rje -CH2CH=CH-(4-fiuorfenyl)
148	Rje -CH2CH=CH-(4-methoxyfenyl)
149	Rje -CH2CH2CH2-fenyl
150	Rje -CH2CH=CH-(4-pyridyI)
151	Rje -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
152	Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl)
153	Rje -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
154	Rje -CH2CH=CHK5-chinolyl)
155	Rje -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
156	Rje -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
157	Rje -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl)
158	Rje -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
159	Rje -CH2CH2NHCHrfenyl
160	Rje -CH2CH2NHCH2-(4-pyridyl)
161	Rje -CH2CH2NHCH2-(4-chinolyl)
162	Řje -ČH2CH2NHCH(CH2-fenyl)C(O)CH3
163	Rje -CH2CH2NHCH2CH2-(2-chlorfenyl)

-78CZ 303382 B6

Příklad 164

Sloučenina vzorce VIÍ: A, B a E jsou H, D je benzyl, Rje allyl

Krok 164a: 2-(/?)-(BOC-amino)-3-fenyl_l-propanol

Do 5,2 g (23,8 mmol) vzorku di t butyldikarbonátu ve 20 ml methy lenchloridu při teplotě 0 °C byl přidán (7?)-2-amino-3-fenyt-l-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) a reakční směs byla míchána po dobu l ,5 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl sušen za vysokého vakua a byl použit přímo v dalším kroku.

Krok 164b: 2-{/2)-(BOC-amino)-l-0-methansulfonyloxy-3-fenylpropan

Látka z kroku 164a byla rozpuštěna ve 20 ml dichlormethanu a 5 ml THF a roztok byl ochlazen na 0 °C. Poté byl přidán triethylamin (4,1 ml, 29,4 mmol) a pomalu přidáván methansulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Směs byla míchána po dobu 45 minut při laboratorní teplotě, potom bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodou a solankou, sušen (Na₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 6,38 g požadované sloučeniny. MS m/z (M + H)+: 330. MS m/z (M + NH₄)⁺: 347.

Krok 164c: l-azido_2-(R)-(BOC-amino)-3-fenylpropan

Sloučenina z kroku 164b výše (6,36 g, 193 mmol) byla rozpuštěna ve 25 ml DMF a poté bylo přidáno 2,5 g (38 mmol) NaN₃. Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při 62 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, potom byl extrahován ethylacetátem. Roztok byl promyty vodou a solankou, sušen (Na₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 4,34 g požadované sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺; 277, MS m/z (M + NRt)⁺: 294.

Krok 164d: l-azido-2-(/2)-amino-3-fenylpropan

Sloučenina z kroku 164c (4,3 g, 15,6 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml 4N HC1 v ethanolu a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a nahrazeno etherem. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, poté byl přidán NaCl a směs byla extrahována ethyletherem, který byl potom odstraněn. Hodnota pH vodné vrstvy byla upravena na pH 12 pomocí K₂CO₃, směs byla nasycena NaCl a produkt extrahován do CHCh. Organický extrakt byl promyt solankou, sušen (Na₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 2,17 g požadované sloučeniny. MS m/z (M + H)l· 177. MS m/z (M + NH₄)^ť: 194.

Krok 164e: 1,2-(/ř)-diamino-3-fenyi propan

Vzorek sloučeniny z kroku 164d (1,2 g, 6,8 mmol) byl hydrogenován (0,4 MPa) v ethanolu v přítomnosti 1,2 g 10% Pd/C po dobu 21,5 hodin pri laboratorní teplotě. Směs byla filtrována pro odstranění katalyzátoru a rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku požadované sloučeniny (1,055 g). MS m/z (M + H)⁺: 151, MS m/z (M + NH₄): 168.

Krok I64f: Sloučenina 14 ze schématu 3a; A, B a E jsou H, D je benzyl, Rje allyl, R^p je benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena mícháním roztoku sloučeniny podle příkladu 102, krok b (cožje sloučenina 12 ze schématu 3a, kde Rje allyl, R^pje benzoyl) a 1,2-(^Wiamino-3-fenylpropanu, připraveném podle příkladu 164e, výše, ve vodném acetonitrilu po dobu, která byla dostatečná pro zreagování v podstatě veškeré výchozí látky.

Krok 164g: Sloučenina 14 ze schématu 3a; A, Ba E jsou H, D je benzyl, R je allyl, R^pje H

Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 164f zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g.

Krok 164h; Sloučenina vzorce Vil; A, B a E jsou H, D je benzyl, R je allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny připravené v kroku 164g ve směsi ethanol-kyselina octová.

Příklad 165

Sloučenina vzorce VII: A je benzyl, B, D a E jsou H, R je allyl

Krok 165a: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a E jsou Η, Y je OH, R je allyl, R^p je benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, krok f, s tou výjimkou, že byl použit (5>-2-amino-3-fenyl-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo l,2-(/?)-diamino-3fenylpropanu.

Krok 165b: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a E jsou Η, Y jeN₃, Rje allyl, R^p je benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena reakcí roztoku sloučeniny z kroku 165a v THF s trifenylfosfinem, diethylazodikarboxylátem a difenylfosforylazidem.

Krok 165c: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a E jsou Η, Y je N₃, Rje allyl, R^pjeH

Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 165b zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g.

Krok 165d: Sloučenina 17 ze schématu 3b; Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 165d v THF a trifenylfosfinu při teplotě zpětného toku.

Krok 165e: Sloučenina vzorce VII; A je benzyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 165d ve směsi ethanol-kyselina octová.

Příklad 166

Sloučenina vzorce VII; A a Ejsou fenyl, B a Djsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, kroky f-h, s tou výjimkou, že byl použit 1,2-difenyl-l ,2-ethylendiamin (Aldrich Chemical Co.) místo 1,2-(R)-diamino-3fenyl propanu.

-80CZ 303382 B6

Příklad 167

Sloučenina vzorce VII; A je methyl, B,Da E jsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 165, stou výjimkou, že byl použit (S)-2-amino-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo (S)-2-amino-3-fenyl-l'propanolu.

Přiklad 168 io Sloučenina vzorce VII; A a D jsou methyl, B a Ejsou H, Rje allyl Krok 168a: meso-2,3 —bis(methansulfonyloxy)butan

Meso-2,3-butandiol (10 g, 111 mmol), Aldrich) a triethylamin (92,8 ml, 666 mmol) byly rozpuš15 těny v methylenchloridu. Roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C a po kapkách byl přidán methansulfonylchlorid (25,8 ml, 333 mmol), čímž vzniknul precipitát. Směs byla zředěna dalším dichlormethanem a míchána po dobu 20 minut při -78 °C a při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna dalším rozpouštědlem a promyta H₂O, vodným roztokem NaHCO₃ a vodným roztokem NaCl. Organický roztok byl sušen nad MgSO₄ a po odstranění rozpouštědla byla získána požadovaná sloučenina (25,01 g).

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,91 (q, 2H), 3,10 (s, 6H), 1,45 (d, 6H).

Krok 168b: meso-2,3-diazidobutan

Vzorek sloučeniny z kroku 168a (25 g) byl rozpuštěn ve 250 ml DMF a poté byl přidán NaN₃ (40 g). Směs byla důkladně míchána při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin a potom ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla zředěna 800 ml etheru, promyta H₂O, vodným roztokem NaHC0₃ a vodným roztokem NaCl, a potom sušena nad MgSO₄. Roztok byl filtrován a zahuštěn, čímž jo byla získána požadovaná sloučenina (13,00 g). *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).

Krok 168c: meso-2,3-butandiamin

Vzorek sloučeniny z kroku 168b (13,0 g, 125 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu a hydrogenován při 0,4 MPa pomocí 10% Pd/C po dobu 20 hodin při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina, ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,70 (m, 2H), 1,45 (br, 4H), 1,05 (d, 6H).

MS (m/z): 89 (M + H)⁺

Příklad I68d: Sloučenina vzorce VII; A a D jsou methyl, B a E jsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, kroky c-h, s tou výjimkou, že byl použit meso-2,3-butandiamin připravený v kroku 168c místo l,2-(/?)-dÍamino—3-fenylpropanu.

Příklad 169

Sloučenina vzorce VII; A a E spolu dohromady vytvářejí -CH₂CH₂CHt-, B a D jsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 168 s tou výjimkou, že byl použit 1,2-cyklopentandiol (Aldrich Chemical Co.) místo meso-2,3-butandiolu.

-81 CZ 303382 B6

Příklad 170

Sloučenina vzorce VII; A, B, D a E jsou H, Rje -CH₂CH₂=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena spojením („couplingem“) 3-bromchinolinu se sloučeninou podle příkladu 134 postupem podle příkladu 18, MS (FAB)+ m/e 791 (M + H)\

Příklad 171

Sloučenina vzorce VII; A, B, D a E jsou H, Rje -CH₂CH₂CH₂-(3^hÍnolyl)

Do roztoku vzorku sloučeniny z příkladu 170 (110 mg) v methanolu (10 ml) probublaném dusíkem bylo přidáno 10% Pd/C (50 mg) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pri 0,1 MPa vodíku po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována a zahuštěna a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném směsí (95 : 5 : 0,5 až 90 : 10 : 0,5) dichlormethan:methanol:dimethy lamin. Tímto způsobem byla izolována požadovaná sloučenina (106 mg). HR-MS m/e (Μ + H/ vypočteno pro (WW,: 793,4752; Naměřeno 793,4766.

Příklad 172

Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje CH;>-{3-jodfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit

3-jodbenzylbromid místo allylbromidu z kroku 1 f. MS (FAB)+ m/e 949 (M + H)⁺.

Příklad 173

Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje CHr-(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit (2-naftyl)methyIbromid místo allylbromidu z kroku la a anhydrid kyseliny octové místo anhyd35 ridu kyseliny benzoové v kroku le. MS (FAB)+ m/e 714 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄₀H₅₉NO_i0: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; Naměřeno: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.

Příklad 174

Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje CH₂-CH=CH-(4-fiuorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 172 s tou výjimkou, že byl použit 4-fluor-l-jodbenzen místo jodbenzenu v kroku 14a.

Příklad 175

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje CH₂-CH(OH)-CN

Požadovaná sloučenina byla získána chromatografií reakční směsi surového produktu příkladu 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M + H)⁺.

-82CZ 303382 B6

Příklad 176

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂-(2-naftyl)

Krok 176a: Sloučenina 6 ze schématu la; Rje -CH2-(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a-c, s tou výjimkou, že byl použit (2-nafiyl)methylbromid místo allylbromidu z kroku la. MS (FAB)+ m/e 874 (M 4H)⁺.

io

Krok 176b: Sloučenina 6A ze schématu lc; Rje -43H₂-(2-naftyl), R^pjeacetyl

Sloučenina z kroku 176a (2,0 g) byla zpracována postupem podle příkladu 1, krok e, s tou výjimkou. že by použit anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové. MS (FAB)4 m/e

958 (M + H)⁺.

Krok 176c: Sloučenina 6B ze schématu lc; Rje-CH₂-(2-naftyl, R^pje acetyl

Sloučenina z kroku 176b (500 mg) se nechala reagovat sNaH a karbonyIdiimidazolem podle postupu z příkladu 102, krok b, za zisku požadované sloučeniny (58 mg). MS (FAB)+ m/e 1034 (M + H)⁺.

Krok 176d: Sloučenina 6C ze schématu lc; Rje-CH₂~(2-naftyl), R^pje acetyl, R^d je H

Sloučenina z kroku 176c (58 mg) se nechala reagovat s amoniakem v acetonitrilu podle postupu z příkladu 102, krok c, za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)⁺.

Krok I76e: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(2-nafiyl)

Sloučenina z kroku 176d byla zpracována postupem podle příkladu 1, kroky ld, If a Ig, za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)⁺.

Příklad 177

Sloučenina vzorce III; R^c je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH₂

Krok 177a: Sloučenina 6A ze schématu lc; Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl

Do vzorku sloučeniny podle příkladu 1, krok c, (405,2 g, 528 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán dimethylaminopyridin (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octové (3,39 ml, 36 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna methylenchloridem, potom byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušena nad Na₂SO₄. Zbytek byl sušen a re krystalizován z acetonitrilu za zisku požadované sloučeniny (491 g). MS m/e 857 (M + H)⁺.

Krok 177b: Sloučenina 6B ze schématu lc; Rje-CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl

Do vzorku sloučeniny z kroku 177a (85,8 g, 100 mmol) v suchém THF (500 ml) ochlazeném na

-40 °C a probublané dusíkem byl přidán bis(trimethylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) v průběhu minut a směs byla míchána při teplotě -40 °C po dobu 40 minut, Do této směsi byl přidáván roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5:3 směsi THF/DMF (800 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -40 °C během 30 minut a směs byla míchána při teplotě -20 °C po dobu 30 minut. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 27 hodin a potom byla zředě55 na ethylacetátem. Směs byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solanCZ 303382 Β6 kou, sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina (124 g), která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 177c: Sloučenina 6C ze schématu le; R je-CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl, R^dje H

Sloučenina z kroku 177b (124 g) byla rozpuštěna ve 9:1 směsi aceton i tri l/THF (1100 ml), poté byl přidán hydroxid amonný (28%, 200 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 8 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen nad Na₂SO₄ a zahuštěn, čímž byla získána požadovaná sloučenina. MS (FAB)+ m/e 882 (M + H)^r.

Krok 177d: Sloučenina 6D ze schématu Ic; R je-CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl, R^d je H

Do vzorku sloučeniny z kroku 177c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendovaném v ethanolu (200 ml) a zředěném vodou (400 ml) byla po kapkách během 20 minut přidávána HC1 (0,972 N, 400 ml). Směs byla míchána po dobu 4 hodin a potom byl během 20 minut přidávána další HCI (4 N, 100 ml). Směs byla míchána po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl během 30 minut přidáván NaOH (4 N, 200 ml) v takovém množství, aby pH bylo upraveno přibližně na hodnotu 9. Požadovaná sloučenina byla izolována filtrací (35,56 g).

Krok 177e: Sloučenina 6E ze schématu 1c; R je ^CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl, R^d je H; (sloučenina vzorce III, R^c je acetyl, L je CO, T je NH, R je CH₂CH=CH₂)

Do roztoku jV-chlorsukcinimidu (2,37 g, 17,8 mmol) v dichlormethanu (80 ml) při teplotě -10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidáván dimethylsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) během 5 minut. Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny z kroku 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichlormethanu (60 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 °C až -5 °C, Během 10 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs byla extrahována dichlorm ethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (eluovaném 50 : 50 : 0,5 aceton:hexan:hydroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (8,27 g) jako bílá pěna. Anal. vypočteno pro C^ó^Oh: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; Naměřeno: C: 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Příklad 178

Alternativní příprava sloučeniny vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chÍnolyl)

Krok 178a; Sloučenina vzorce III; R^c je acetyl, L je CO, T je NH, R je -€H₂CH=CH-(3~chinolyl

Směs sloučeniny podle příkladu 177 (46,36 g, 68,2 mmol), octanu palladnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-6MoIylfosfinu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (400 ml) byla probublávána dusíkem. Do tohoto roztoku byl přidán stříkačkou 3-bromchinolin (18,45 ml, 136 mmol) a triethylamin (18,92 ml, 13,6 mmol). Reakční směs byla zahráta na teplou 50 °C po dobu 1 hodiny a míchána při 90 °C po dobu 4 dnů. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (eluovaném 50:50:0,5 aceton:hexan:hydroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (45,56 g) jako bílá pěna. MS m/e 808 (M + H)⁺.

Krok 178b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

-84CZ 303382 B6

Odstranění chránících skupin ze vzorku sloučeniny připravené v kroku 178a (42,43 g) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu l, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (32,95 g). MS m/e 766 (M + H)\

Příklad 179

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂

Krok 179a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je methyl, Rje -CH₂CH-CH₂, R^p je benzoyl

Vzorek sloučeniny podle příkladu 102, krok 102b (sloučenina 12 ze schématu 3a; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný methylamin (40%, 0,344 ml) a reakční směs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton:hexan) byla získána požadovaná sloučenina (277 mg) ve formě bílé pevné látky. MS m/e 757 (M + H)⁺

Krok 179b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 179a (110 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu l, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (48 mg). Anal. vypočteno pro CmHjaNiOio: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; Naměřeno: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.

Příklad 180

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178 stou výjimkou, že místo výchozí látky tam použité (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 179, krok a.

Příklad 181

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)2, Rje -CH₂CH=CH₂

Krok 181a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je 2-(dimethylamino)ethyl, Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl

Požadovaná sloučenina (285 mg) byla připravena postupem podle příkladu 179 stou výjimkou, že místo methylaminu byl použit N,jV-dimethylethylendiamin. MS m/e 814 (M + H)⁺.

Krok 181b: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, R je-CH₂CH=CH?

Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 181a (110 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu l, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (28 mg).

Příklad 182

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina (33,4 mg) byla připravena postupem podle příkladu 178 s tou výjimkou, že místo výchozí látky tam použité (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 181, krok a (162 mg).

Příklad 183

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje N(CH₂CH=CH₂), R je -CH₂CH=CH₂

Krok 183a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je CH₂CH=CH₂, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 179 stou výjimkou, že místo methylaminu byl použit allylamin.

Krok 183b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje N(CH₂CH=CH₂), R je -CH₂CH=CH₂

Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 183a (78 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu pres noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (33 mg).

Příklad 184

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(CH₂CH=CH-(3-chinolyl), R je -CH₂CH=CH-<3chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178 stou výjimkou, že místo výchozí látky tam použité (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 183, krok a. HR M.S. vypočteno pro C54H69N4O10: 933,5014; Naměřeno: 933,5052.

Příklady 185-219

Podle postupů z příkladu 178 s výjimkou spočívající vtom, že 3-bromchÍnolin v příkladu 178 byl zaměněn za činidla uvedená níže, je možné připravit sloučeniny 185 až 219 uvedené v tabulce níže. Tyto sloučeniny vzorce IX, kde L je CO a T je O mají substituent R definovaný rovněž v tabulce níže.

CH₃

-86CZ 303382 B6

Příklady 185-219

Př. č.	Činidlo	Substituent	Data
185	3-brompyridin	Rje -CH2CH=CH-(3- pyňdyl)	MS 716 (M+H)+
186	2-bromnaftalen	Rje -CH2CH=CH-(2- naftyl)	MS 765 (M+H)+
187	4-bromisochinolin	Rje -CH2CH=CH-(4- -isochinolinyl)	HR MS vypoč. pro C42H6oN3Oi0: 766,4279; nam.: 776,4271.
188	4-brom-l,2- -methylendioxybenzen	Rje -CH2CH=CH-(3,4- -methylendioxyfenyl)	HR MS vypoč. pro C4oH58N2Oi2: 759,4068; nam.: 759,4083.
189	8-bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-{8- chinolyl)	MS766(M+H)+
190	5-bromindol	Rje -CH2CH=CH-(5-indol)	HRMS vypoč. pro C4iH59N3Oi<,: 754,4279; nam.: 754,4294.
191	3-brom-6-chlor- chinolin	Rje -CH2CH=CH-(6-chlor-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C42HssN3Ot0: 800,3889; nam.: 800,3880.
192	3 ,4-ethylendioxy- benzen	Rje-CH2CH=CH-(3,4- •ethylendioxyfenyl)	HR MS vypoč. pro C4iH6oN3Ol2:773,4225; nam.: 773,4204.
193	1 -jod-3-nitrobenzen	Rje -CH2CH=CH-(3- -nitrofenyl)	HR MS vypoč. pro C39H58N3Oi2: 760,4020; nam.: 760,4004.
194	6-bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(6- -chinolyl)	MS 766 (M+H)+
195	3-brom-6- -nitrochinolin	R je -CH2CH=CH-(6- -nitrochinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H59N4Oi2: 811,4129; nam.: 811,4122.
196	5-bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(5- -chinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H60N3O10: 766,4279;

			nam,: 766,4281.
197	2-methyl-6- -bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(2- -methyl-6-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C43H61N3Ol0: C, 66,22; H 7,88; N 5,39, Nam.: C 66,43; H 8,12; N 5,18.
198*	3-bromchinolin	Sloučenina vzorce ΠΙ : L je CO, T je NH, Rc je acetyl, R je -CH2CH=CH-(3- -chinolyl)	HR MS vypoč. pro C^HAo: 808,4379; nam.: 808,4381.
199	5-bromisochinolin	R je -CH2CH=CH-(S-isochinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H59N3Oio: 766,4279; nam.: 766,4301.
200	6-brom-7-nitro- chinoxalin	Rje -CH2CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinyl)	HR MS vypoč. pro C44H57NjO12: 812,4082; nam.: 812,4064.
201	6-amino-3- -bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(6-amÍno-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H»N4O10: 781,4388; nam.: 781,4386.
202	3-brom-1,8-naftyridin	R je-CHiCH=CH-(l,8-naftyridin-3-yl)	HR MS vypoč. pro C4iH5íN4Oi0: 781,4388; nam.: 781,4386.
203	6-(acetyamiiio)-3- -bromchinolin	Rje -CH2CH=CH-(6- -( acety lamino )-3~chinolyl)	HR MS vypoč. pro C44H62N40ii: 823,4493; nam.: 823,4479.
204	3-bromkarbazol	R je -CH2CH=CH-(3'karbazolyl)	HR MS vypoč. pro C45H6iN3Ol0: 804,4435; nam.: 803,4437.
205	5-brombenzímidazol	Rje -CH2CH=CH-(5-benzimidazolyl)	HR MS vypoč. pro C4oH3eN4010: 755,4231; nam.: 755,4224.
206	7-brom-3-hydroxy-iV- <2-methoxyfenyl)-2-	Rje-CH2CH=CH-(3- Jiydroxy-2-jV-(2-	HR MS vypoč. pro C51H67N3O»: 930,4752;

-88CZ 303382 B6

ί.	naftylamid	methoxyfenyl)-amido)-7- naftyl)	nam.: 930,4754.
207	6-bromchinoxalin	Rje -CH2CH=CH-(6- chinoxyíinyl)	HR MS vypoč. pro C41H59N4Ol3: 767,4231; nam.: 767,4236.
208	3-brom-6- -hydroxylchinolin	Rje-CH2CH=CH-(Ó- hydroxychinolyl)	HRMS vypoč. pro C42H<oN3Oií: 782,4228; nam.: 782,4207.
209	3-brom-6- -methoxychinolin	Rje -CH2CH=CH-(ó- -methoxy-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C^HgíNsOu: 796,4384; nam.: 796,4379.
210	3-bronv5- -nitrochinoliil	Rje -CH2CH=CH-(5-nitro- -3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C42H59N4O12:811,4129; nam,: 811,4146.
211	3-brom-8- -nitrochinolín	Rje -CH2CH=CH-(8-nitro- -3-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C42H5sN4Oi2: C 62,21, H 7,21, N 6,91; nam.: C 62,56, H 7,48, N 6,61.
212	2-chlorchinolin	R je-CH2CH=CH-(2- -chinolyl)	MS (M+H)+ 766.
213	4-chlorchinolin	Rje -CH2CH=CH-(4- -chinolyl)	MS766(M+H)\
214	3-bromchinolin-6- -karboxylová kyselina	Rje -CH2CH=CH-<4- karboxyl-3-chinolyl)	MS (M+H)+ 810.
215	3-brom-6- -fluorchinolin	Rje -CH2CH=CH-{6-fluor-3-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C42Hs«FN}Oio:C 64,35, H 7,46, N 5,36; nam.: C 64,53, H 7,69, N 5,18.
216	methylester 3 -bromchinolin-6- •karboxylové kyseliny	Rje -CH2CH=CH-(6- -methoxykarbonyl-3- -chinolyl)	MS (M+H)T 824.
217	3-bromchinolin-6-	Rje-CH2CH=CH-<6-	MS (M+H)+ 809. 1 .

	•karboxamid	-aminokarbonyl-3 -chinolyl)
218	3-brom-ó- 'kyanchinolin	Rje -CH2CH=CH-(6- -kyan -3-chinolyl)	MS (M+H)+791.
219	3 -brom-6-jodchinolin	Rje -CH2CH=CH-(3-bTom- -ó-chinolyl)	MS (M+Hf 844.

* bez kroku, ve kterém se odstraňují chránící skupiny > Příklad 220

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)H

Sloučenina podle příkladu 102 (14,0 g) byla rozpuštěna v CH₂C1₂ (200 ml) a roztok byl ochlazen io na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl roztokem probubláván ozon do té doby, dokud se modré zbarvení neustálilo. Reakční směs potom byla probublávána N₂ do odbarvení a poté byl přidán dimethylsulfíd (14 ml) a reakční směs byla zahřátá na 0 °C. Po 90 minutovém míchání byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku za vzniku světle žluté pěny. Tento materiál by rozpuštěn v THF (300 ml) a nechal se reagovat s trifenylfosfinem (8 g) při refluxu po dobu 6 hodin. Potom byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (1:1 aceton:hexan až 3:1 aceton.hexan s 0,5% TEA) byl získán produkt (6,6 g) jako bělavá pěna. MS(CI) m/e 641 (M + H)⁺.

Příklad 221

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl

Sloučenina podle příkladu 220 (120 mg, 0,187 mmol) a benzylamin (40 μΐ, 0,366 mmol, 2 ekv.) 25 byly rozpuštěny ve 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4 Á) a reakce byla míchána přes noc. Reakční směs potom byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý imin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml), poté bylo přidáno katalytické množství 10%

Pd na aktivním uhlí a reakce byla intenzívně míchána při tlaku 0,1 MPa H₂ po dobu 20 hodin. Poté byla směs filtrována přes celit roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/díchlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (84 mg) ve formě bílé pevné látky. ^l3C NMR (CDCb) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8,

102.4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0,

37.4, 28,2,22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M + Hf.

Příklad 222

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -€H₂CH₂NHCH₂CH₂fenyI

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (108 mg, 0,169 mmol) a fenethylaminu (42 μΐ, 0,334 mmol, 2 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (82 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCb) δ 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8,

102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9,

37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 746 (M + H)⁺.

Anal. vypočteno pro C₄oH₆₃N₃0₁₀. Naměřeno C 64,26, H 8,47, N 5,43.

-90CZ 303382 B6

Příklad 223

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH. Rje -CITCH^NHCM CHiCH^feny!

io

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-řenyl-i-propy laminu (40 μΐ, 0,282 mmol, 1,8 ekv.) postupem podle příkladu 221. Pc chromatografíi (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (45 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,6, 205,7, 170,4, 158,1, 140,3, 128,4,

128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3,

44,9, 40,2,39,0,37,5,33,7,31,7, 28,2, 22,4,21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) tn/e 760 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C^HesNjOKb

Příklad 224

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH2CH₂CH?fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (170 mg, 0,266 mmol) 20 a 4-fenyl-l—butylaminu (68 μΐ, 0,431 mmol, 1,6 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografíi (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (87 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4,

128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3,

44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 29,1, 22,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3.

MS(CI) m/e 774 (Μ + H) ⁺. Anal. vypočteno pro C4₂H₆7N₃O_l0. Naměřeno C 64,80, H, 8,63, N 5,35.

Příklad 225

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH2-{3-chinolyl)

Sloučenina podle příkladu 220 (135 mg, 0,211 mmol) a 3-(3-chinolyl}-l-propylamin (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv.) byly rozpuštěny ve 4 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4 Á) a reakce byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý imin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml) a nechal se reagovat sNaCNBH₃ (přibližně 100 mg) a dostatečným množstvím AcOH pro změnu indikátoru z bromkresolové zeleně z modré barvy na žlutou. Po 4 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována do dichlormethanu. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO₃, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH až 10% MeOH/dichlormethan s 1% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (71 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,8,

205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 811 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C44H66N4O10. Naměřeno C 65,50, H, 8,51, N 6,66.

Příklad 226

Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (150 mg, 0,234 mmol) a 3-(aminomethyl)chinolinu (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv.) postupem podle příkladu 225. Po chromatografíi (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (82 mg) ve formě bílé pevné látky. ^BC NMR (CDCh) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3,

134,5, 133,0, 129,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4,

65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6,

13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) m/e 7831 (Μ + H) Anal. vypočteno pro C₄tH₆2N₄Oio. Naměřeno C 64,32, H, 8,01, N 7,11.

3-(Aminomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 226a: 3-(hydroxymethyl)chinolin

Chinolin-3-karboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml EtOH a nechal se reagovat s NaBH₄ (70 mg). Po míchání po dobu I hodiny byl roztok zpracován s 2 ml IN HCl a po dobu 10 minutovém míchání byl do reakční směsi přidáván dostatek IN NaOH pro alkalizaci roztoku. Reakční směs byla extrahována EbO a organická fáze byla promyta H?O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na2SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny. MS(CI)m/e I6O(M + H)\

Krok 226b: 3-(azidomethyl)chinolin

3-(Hydroxymethyl)chinolin (0,36 g, 2,26 mmol) a trifenylfosfin (621 mg, 2,37 mmol, 1,5 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml suchého THF a potom byl ochlazen na teplotu 0 °C. Reakční směs byla zpracována s difenylfosforylazidem (570 μΙ, 2,63 mmol, 1,16 ekv.). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc, druhý den byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SÍO2, 2 : 1 hexan:EtOAc) byla získána požadovaná látka (350 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 185 (M + H)⁺.

Krok 226c: 3-(aminomethyl)chinolin [0216] 3-(Azidomethyl)chinolÍn (250 mg, 1,36 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml THF, Reakční směs byla zpracována s 0,5 ml H₂O a zahřívána k refluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vytřepána mezi Et2O a IN HCl. Vodná fáze se nechala reagovat s IN NaOH do té doby, dokud nebyla alkalická a byla extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (104 mg) ve formě hnědého oleje. MS (Cl) m/e 159 (M + H)⁺.

Příklad 227

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂(6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (116 mg, 0,181 mmol) a 3-(aminomethyl)chinolinu (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografíi (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (62 mg) ve formě bílé pevné látky. ⁾³C NMR (CDC1₃) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8,

138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄₂H<5₂N₄Oio.

6-(AminomethyI)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem: Krok 227a: 6-{hydroxymethyl)chinolin

Chinolin-6-karboxylová kyselina (1,73 g, 10,0 mmol) byla suspendována ve 40 ml THF pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C a nechala se reagovat s V-ethyl-morfolinem (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekv.), poté byl po kapkách přidáván ethylchlorformiát (1,1 ml, 11,5 mmol,

-92CZ 303382 B6

1,15 ekv.), Po 15 minutovém míchání byl roztok filtrován a vzniklé soli byly propláchnuty dalším THF. Filtrát byl poté přidáván do intenzívně míchaného roztoku NaBH₄ (760 mg, 20 mmol) v H₂O (50 ml). Po 20 minutovém míchání byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztokem NH₄C1 a extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Organická fáze byla promyta solankou, sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 1:3 hexan.EtOAc) byla získána požadovaná látka (1,03 g) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 160 (M + H)⁺.

Krok 227b: 6-(azidomethyl)chinolin

6-(Hydroxymethyl)chinolin (0,51 g, 3,21 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn v 15 ml suchého THF a ochlazen na teplotu 0 °C. Reakční směs se nechala reagovat s difenyIfosforylazidem (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv.) a potom byl po kapkách přidáván diethylazodikarboxylát (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 ekv.). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc a potom byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 30 EtOAc/hexan) byla získána požadovaná látka (320 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 185 (M + H)⁺.

Krok 227c: 6-(aminomethyl)chinolin

6~(AzÍdomethyl)chinolin (320 mg) a trifenylfosfin (880 mg) byly rozpuštěny v 7 ml THF, Reakční směs byla zpracována s 0,5 ml H₂O a zahřívána k refluxu po dobu 7 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vytřepána mezi Et₂O a IN HC1. Vodná fáze se potom nechala reagovat s IN NaOH do té doby, dokud nebyla alkalická a extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (70 mg) jako hnědého oleje MS(CI) m/e 159 (M + H)^r.

Příklad 228

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NO(fenyl)

Sloučenina podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochlorid O-fenylhydroxylaminu (138 mg, 0,948mmol, 3,0 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán triethylamin (118 μΙ, 0,847 mmol, 2,7 ekv.) a reakce byla míchána při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a reakce ukončena nasyceným roztokem NaHCO. Reakční směs byla ochlazena a reakce ukončena nasyceným roztokem NaHCO3. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2x25 ml) a spojené organické fáze byly promyty H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (150 mg, směs 3:2 izomerů oximu) jako fialová pevná látka. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,1, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9,

150,8, 129,1, 129,0, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9,

70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,2, 22,2,

22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 732 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C38H57N3O10. Naměřeno: C 62,30, H 7,76, N 5,74.

Příklad 229

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -Á?H₂CH=NOCH₂(fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (201 mg, 0,314 mmol) a hydrochloridu O_benzylhydroxylaminu (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv.) podle postupu popsaného pro příkladu 228. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/díchlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (170 mg, směs 2: 1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^!3C NMR (CDCI3) δ 218,1, 217,2, 205,1 ,170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8,

128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70,4,

69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44, 9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4,

22,5, 22,4,21,3,20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5. MS(Cl)w/e 746 (M + H)\ Anal. vypočteno pro C39H59N5O11. Naměřeno: C 62,89, H 8,04, N 5,42.

Příklad 230

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH, R je-CH₂CH=NOCH(-NO₂fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochloridu O-J4-nitrobenzyl)hydroxylaminu (192 mg, 0,0938 mmol, 3,0 ekv.) podle postupu popsaného pro příklad 228. Po chromatografií (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (184 mg, směs 2 : 1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^I3CNMR (CDCh) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,5,

128.4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2? 69,6,

65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 51,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2,

22.4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,4. MS(CI) m/e 791 (M + H)\

Příklad 231

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, TjeNH, R je-CH₂CH=NOCH₂(4-chinolyl)

Sloučenina podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a ť9-(4—chinolyl)methylhydroxylamin (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán katalyzátor pTSA.H₂O a reakční směs byla míchána při refluxu po dobu 2 hodin. Reakce byla ochlazena a reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2x25 m 1) a spojené organické fáze byly promyty H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (226 mg, směs 2 : 1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^,3C NMR (CDC1₃) δ 218,1, 217,3, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3,

148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6,

103.2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1? 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2,

21.2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro 0₄₂Η₆οΝ₄Οπ. Naměřeno: C 63,46, H 7,80, N 6,87.

<7-(4-Chínolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 23 la: W-(4-chinolyl)methoxyftalimid

4-(Hydroxymethyl)chinolÍn (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfin (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekv.) a A-hydroxyftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv.) byly rozpuštěny ve 40 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc, potom zředěna 50 ml Et₂O a filtrována. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu a promyta IN NaOH, H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,03 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 231b: O-(4—ch i nolyl)methyl hydroxy lamin

V-(4-chinollyl)methoxyftalimid (2,00 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a potom filtrována. Filtrát byl

-94CZ 303382 B6 zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydrazidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (1,44 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)\

Příklad 232

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(2-chinolyl) io

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (206 mg, 0,322 mmol) a ČM2-chinolyl)methylhydroxylaminu (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (185 mg, směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^l3C NMR (CDCf) δ 217,9, 217,2, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6,

136.5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0,

76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7,

38.5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4,

10,3. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺.

<9~ý2-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 232a: .V-(2-chinolyl)methoxyťtalimid

2-{Hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfin (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekv.) a 25 iV-hydroxyfitalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny ve 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druhá várka byla získána triturací Et₂O, která byla spojena s původní pevnou látkou a rekrystalizována z EtOH za zisku požadované sloučeniny (1,53 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky.

MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 232b: č7-(2-chinolyl)methylhydroxylamin

JV-(2-chinolyl)methoxyftalimid (1,53 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydra35 zin (0,30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepáván v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydrazidu bylo posléze odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (0,91 g) ve formě žlutého oleje. MS(CI) m/e 175 (M + H)⁺.

Příklad 233

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (250 mg, 0,391 mmol) a ČH3-chinolyl)methylhydroxylaminu (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (202 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4,

135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4,

77.2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7,

40.2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2? 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,6,

13,5, 10,5, 10,3. MS(Cl) m/e 797 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄₂H6oN₄Oti. Naměřeno C 63,00, H 7,56, N 6,79.

O-(3-chinolyl)methyIhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 233a: ;V-(3-chinolyl)methoxyftalimid

3-{Hydroxymethyl)chinolin (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) aA-hydroxyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 10 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc, poté na dvě hodiny umístněna do chladničky a následně zfiltrována. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,69 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 233b: €>-{3~chinolyl)methylhydroxylamin jV-(3-chinoIyl)methoxyftalimid (0,69 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,10 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydrazidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (0,42 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

Příklad 234

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(6-chinoIyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (120 mg, 0,186 mmol) a fT-(6-chinolyl)methylhydroxylaminu (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (89 mg, směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ’³C NMR (CDCIi) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0,

76,8, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,4, 46,3, 44,8,

44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4,

10,4, 10,2. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C^Heo^Ou. Naměřeno C 63,03, H

7,60, N 6,69.

(9-{6-chinolyl)niethylhydroxylatninové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 234a: TV-(6-chinolyl)methúxyftalimid

6-(Hydroxymethyl)chinolin (520 mg, 3,27 mmol), trifenylfosfin (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekv.) a AMiydroxyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny ve 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (574 μΐ, 3,63 mmol, 1,11 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druhá várka byla získána triturací Et₂O. Tato látka byla spojena s původní a rekrystalizována z EtOH. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (782 mg) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 234b: 0-(2-chinolyl)methylhydroxylamin

AH2-ch inoly l)m ethoxy fial im i d (782 mg) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,15 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydrazidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (480 mg) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

-96CZ 303382 B6

Příklad 235

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NOCH₂( 1 -nafty 1)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (117 mg, 0,183 mmol) a <9-(l-nafty l)mcthy!hydroxy laminu (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,1% NH4OH) byla získána požadovaná látka (112 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^BC NMR (CDCh) δ 217,9, 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1,

131.8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5,

79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9,

44.8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,6, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄₃H_6lN₃On. Naměřeno C 64,91, H 7,80, N

5,06.

1-naftyI)methyIhvdroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 235a: TV—(l -naftyl)methoxyftalimid l-(Hydroxymethyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a AMiydroxyftaiimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna 25 ml Et₂OH a na dvě hodiny umístněna do chladničky. Potom byla reakční směs filtrována za vzniku bílé pevné látky. Při rekrystalizaci z EtOH byla získána požadovaná sloučenina (1,21 g) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) m/e 321 (Μ + ΝΗ4Λ

Krok 235b: O-(Í-naftyl)methylhydroxylamÍn ,V-(1-naftyljmethoxyftalimid (1,21 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydrazidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku poža35 dováné sloučeniny (480 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS (Cí) m/e 174 (M + H)⁺.

Příklad 236

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je-CH?CH=NOCH₂(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (122 mg, 0,191 mmol) a č>-(2-naftyl)methythydroxylaminu (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,1% NH4OH) byla získána požadovaná látka (100 mg, směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^BC NMR (CDCI₃) δ 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6, 103,1, 83,5, 83,5,

79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3,

44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5. 37,4, 28,1, 22,3, 22,1,21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4,

14,2, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 796 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄3H₆iN₃O|,. Naměřeno C

64,59, H 7,72, N 5,14.

D-(2-naftyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 236a: A'-(2-naftyl)rnethoxyftalimid

2-(Hydroxymethyl)naftalen (l,00g, 6,33 mmol), tri feny Ifosfín (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a ýV-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla na dvě hodiny umístněna do chladničky a potom filtrována, propláchnuta Et₂O. Tímto způsobem byl získán produkt (1,38 g) ve formě bílé pevné látky, MS(CI) m/e 321 (M + NH₄)⁺.

Krok 236b: O-(2-naftyl)methylhydroxylamin /V-(2-naftyl)methoxyftalimid (1,38 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,25 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydrazidu bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (821 mg) jako bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (M + H)⁺.

Příklad 237

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHOCH₂(fenyl)

Sloučenina podle příkladu 229 (120 mg, 0,161 mmol) byla rozpuštěna v MeOH (5 ml) a nechala se reagovat sNaCNBH₃ (přibližně 120 mg) a dostatkem AcOH až se změnil indikátor bromkresolová zeleň z modré barvy na žlutou. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₂ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO₃, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/díchlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (51 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR ( CDCI₃) δ 219,0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1,

127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3,45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3,20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 748 (M + H)⁺.

Příklad 238

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CíI₂CH₂NHOCH₂(^NO2-fenyl)

Sloučenina podle příkladu 230 (64 mg) byla rozpuštěna v MeOH (3 ml) a nechala se reagovat sNaCNBH₃ (přibližně 100 mg) a dostatkem HC1 až se zbarvil helianthinový indikátor do červena. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/díchlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (35 mg) ve formě bílé pevné látky. ⁱ³C NMR ( CDC1₃) δ

219,5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. MS(CI) m/e 793 (M+H)⁺.

Příklad 239

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂C(O)-fenyl

Krok 239a: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)-fenyl

-98303382 B6

Sloučenina podle příkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) byla rozpuštěna v 16 ml suchého THF a ochlazena pod atmosférou dusíku na teplotu 0 °C. Po kapkách byl stříkačkou přidáván fenylmagneziumbromid (3,0 M roztok v Et₂O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 50 minut a potom byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NH₄CI. Reakční směs byla extrahována EtOAc a organická fáze byla promyta H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (295 mg) ve formě bílé pevné látky, MS(C1) m/e 719 (M + H) .

in

Krok 239b: Sloučenina vzorce 18 ze schématu 4; R* je H, R^p je Ac, Rje -CH₂C(OH)-fenyl

Sloučenina z předchozího z kroku (180 mg, 0,250 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml suchého dichlormethanu a nechala se reagovat s anhydridem kyseliny octové (25 μΐ, 0,269 mmol,

1,08 ekv.) a míchána přes noc. Poté byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku

NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a organická fáze byla promyta solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná látka (160 mg) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) m/e 761 (M + H)⁺.

Krok 239c: Sloučenina vzorce 18 ze schématu 4; R* je H, R^p je Ac, Rje -CH₂C(OH)-fenyl

DMSO (145 μΙ, 2,04 mmol, 14 ekv.) byl přidán do chlazeného (-78 °C) roztoku oxalylchíoridu (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) ve 4 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Sloučenina z předchozího z kroku (113 mg, 0,149 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml dichlormethanu a poté během

15 minut přidávána do reakce stříkačkou. Po 1 hodinovém míchání byl do reakční směsi přidáván

Et₃N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekv.) a teplota byla pomalu zvýšena na -20 °C. Reakce byla ukončena přidáním 5% roztoku KH₂PO₄ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% roztokem KH₂PO₄, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 1 : 1 aceton.hexan) byla získána požadovaná látka (42 mg) ve formě bílého prášku. MS(CI) m/e 759 (M + H)⁺.

Krok 239d: Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C(O)-fenyl

Sloučenina z předchozího kroku byla rozpuštěna v 5 ml MeOH a nechala se stát přes noc. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (38 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCl₃) 8 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7,

135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0,

44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717 (M + H)⁺.

Příklad 240

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH, Rje -CH₂C(O)-(4-F-fenyl 45

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 a 4-fluorfenylmagneziumbromidu postupem podle příkladu 239. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 115,6, 103,1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0,

44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(C1) m/e 735 (M + H)\

Příklad 241

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NNHC(O)fenyl

Sloučenina podle příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoové (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekv.) byly rozpuštěny v 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4Á) a reakce byla míchána přes noc. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (29 mg) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCIi) δ 216,9, 204,2, 169,6,

164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7,

62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M + H)\

Příklad 242

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CHCH₂(3-chinolyl)

Směs sloučeniny podle příkladu 104 (230 mg) a 10% Pd/C (50 mg) v 30 ml methanolu a 15 ml ethylacetátu byla probublávána dusíkem a míchána při 0,1 MPa vodíku při laboratorní teplotě po dobu 22 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (175 mg) ve formě bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro C4₂H₆₅N₃Oio: C 65,35, H 8,49, N 5,44. Naměřeno: C 65,73, H 8,77, N 5,17.

Příklad 243

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje —CH₂(2—(3—chínolyl)cyklopropyl

Do roztoku diazomethanu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) v etheru byl přidán roztok sloučeniny podle příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Poté bylo přidáno malé množství (2 mg) octanu palladia a směs byla míchána po dobu 20 minut. Poté byl přidán další podíl diazomethanu (3 ml) a směs byla míchána další hodinu. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH4OH) za zisku požadované sloučeniny (100 mg) ve formě bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro C₄₃H₆iN₃Oi₀: C 66,22, H 7,88, N 5,39. Naměřeno: C 66,05, H 8,08, N 5,02.

Příklad 244

Sloučenina vzorce III; R^c je propanoyl, L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH(3-chinolyí)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 104 (152 mg) v dichlormethanu byl přidán anhydrid kyseliny propionové (52 μΙ) a triethylamin (56 μΐ) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem NaHCO₃ a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (1:1 aceton:hexan). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (119 mg) ve formě bílé pěny. Anal, vypočteno pro 0451-16^/^: C 65,75, H 7,72, N 5,11. Naměřeno: C 65,67, H 7,92, N 4,77.

- 100CZ 303382 B6

Příklad 245

Sloučenina vzorce ΙΠ; R^cje ethylsukcinoyl, Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH(3-chinolyl)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (100 ml) pří teplotě 0 °C byl přidán ethylsukcinylchlorid (29 μί) a triethylamin (56 μΙ) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetatem a promyta 5% roztokem NaHCO₃ a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (1 : 1 acetomhexan) za zisku požadované slouio ceniny (110 mg) ve formě bílé pěny. Anal. vypočteno pro C₄₈H₆7N₃Oi₃.H₂O: C 63,21, H 7,63,

N 4,61. Naměřeno: C 63.08, H 7,50, N 4,20.

Příklad 246

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, R je-CH-»C=C-H

Krok 246a: Sloučenina 4 ze schématu la: V je A-0-(l-isopropoxycyklohexyl), Rje -CH₂C=CH, R^pje trimethylsilyl

Do roztoku 9-[O-(l-isopropoxycyklohexyl)oximu 2',4-bÍs-CMrimethylsilylerythromycinu A (100 g, 96,9 mmol, připraveného způsobem podle U.S. patentu č. 4 990 602) pod atmosférou dusíku v THF (200 ml) byl přidán bezvodý DMSO (200 ml) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku míchaného pod atmosférou dusíku byl přidán propargylbromid (27 ml,

2 40 mmol, 80% hmotn. v toluenu) a během 25 minut potom roztok suchého KOH (13,6 g,

240 mmol) v bezvodém DMSO (300 ml). Směs byla důkladně míchána po dobu 1 hodiny pří teplotě 0 °C. Poté byl přidán další KOH (10,9 g, 190 mmol) a propargylbromid (21 ml, 190 mmol) a směs byla míchána při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. Přidání KOH a propargylbromidu bylo opakováno ještě 3-krát v intervalech 1,5 hodiny. Směs potom ío byla extrahována ethylacetatem a organické fáze byly promyty vodou a solankou a sušeny (MgSO₄). Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získán surový produkt (108 g), který byl použit přímo v dalším kroku.

Krok 246b: Sloučenina 5 ze schématu la; Rje -CH2-C=C-H

Do roztoku sloučeniny z kroku 246a (108 g) v CH₃CN (300 ml) byla přidána voda (150 ml) a kyselina octová (ledová, 200 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu přibližně 20 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua při teplotě 40 °C a zbytek byl extrahován EtOAc a postupně promýván 5% roztokem Na₂CO₃ a solankou. Organická fáze byla sušena nad

MgSO₄, filtrována a zahuštěna, Čímž byla získána požadovaná sloučenina (74 g) ve formě hnědé pěny, která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 246c: Sloučenina 6 ze schématu la; Rje -CH₂A=C-H

Sloučenina z kroku 246b (74 g) byla rozpuštěna v ethanolu (550 ml) a zředěna vodou (550 ml). Do tohoto roztoku byl přidán dusitan sodný (33 g, 0,48 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Potom byla při laboratorní teplotě během 15 minut přidán 4M HC1 (125 ml, 0,48 mmol), směs se zahřívala po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C a potom byla ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% roztokem Na₂CO₃ a solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a koncentrována. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází o složení 1% methanol/dichlormethan obsahující 0,5% hydroxidu amonného. Sloučenina byla krystalizována z acetonitrilu za zisku požadované sloučeniny (27 g).

Krok 246d: Sloučenina 6A ze schématu lc; Rje-CH₂-C=C-H

Do roztoku 19 g (246 mmol) sloučeniny z kroku 246c v bezvodém dichlormethanu (100 ml) byl přidán 4-dÍmethylaminopyridín (105 mg) a triethylamin (7,16 ml, 52 mmol). Směs byla ochlaze5 na přibližně na teplotu 15 °C v ledové vodní lázni a během 5 minut byl přidán anhydrid kyseliny octové (5,5 ml, 59 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě 15 °C byla vodní lázeň se studenou vodou odstraněna a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta postupně 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem io hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

Krok 246e: Sloučenina 6B ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂-C“C H

Do roztoku sloučeniny z kroku 246d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimethylsulfoxidu (48 ml) o teplotě 0 °C byl přidán 1,1'-karbony Idiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po 5 minutovém míchání byl pod atmosférou dusíku po částech během 1 hodiny přidáván hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,3 g, 32,5 mmol). Po přidání byla chladicí lá2eň odstraněna a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs byla znovu ochlazena na teplotu 0 °C, zředěna ethylacetátem (asi 400 ml) a reakce ukončena přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organické vrstvy byly postupně promývány vodou a solankou, potom sušeny nad síranem horečnatým. Roztok byl Filtrován a zahuštěn za vakua a sušen na konstantní hmotnost za zisku požadované sloučeniny (23 g), která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 246f: Sloučenina 6C ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂-C=C-H

Tlaková nádoba obsahující sloučeninu z kroku 246e (23 g, 24 mmol) v acetonitrilu (250 ml) byla ochlazena na teplotu -78 °C. Stejný objem kapalného amoniaku (250 ml) byl nakondenzován do reakční baňky, která byla posléze uzavřena a nechala se za míchání ohřát na laboratorní teplotu. Po 20 hodinách byla reakční směs z novu ochlazena na teplotu -78 °C, tlaková buňka byla otevřena a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po odpaření veškerého kapalného amoniaku byl za vakua odstraněn acetonitril a zbytek byl sušen na konstantní hmotnost. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

Krok 246g; Sloučenina 6D ze schématu lc; R^p je acetyl, Rje -CH₂-C=C-H

Do suspenze sloučeniny z kroku 246f (21 g) ve směsi 1 : 1 ethanol/voda (200 ml) o teplotě 0 °C byla v průběhu 10 minut přidávána 4 M kyselina chlorovodíková (125 ml). Po odstranění chladicí lázně byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 26 hodin. Směs byla zředěna vodou, ochlazena na teplotu 0 °C a zalkalizována na pH 10 2N hydroxidem sodným. Směs potom byla extrahována ethylacetátem (400 ml) a organické vrstvy byly promyty vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení na konstantní hmotnost byla získána požadovaná sloučenina (18 g), která byla rekiystali45 zována ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku přečištěné požadované sloučeniny (8,5 g).

Krok 246h: Sloučenina 6E ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂-C=C-H

Do roztoku .V-chlorsukcinimidu (2,3 g, 0,017 mol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě -10 °C byl přidán methylsulfíd (1,47 ml, 0,021 mol) během 5 minut Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -10 °C. Potom byl v průběhu 30 minut přidáván roztok sloučeniny získané v kroku 246g (8,3 g, 0,012 mol) v dichlormethanu (100 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 25 minut při teplotě -10 °C. Během 5 minut byl přidán triethylamin (1,6 ml, 0,021 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 50 minut při teplotě -10 °C. Reakce potom byla ukončena přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahován dichlor- 102 CZ 303382 B6 methanem (300 ml). Organické vrstvy byly promyty 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na koloně silikagelu eluované postupně mobilní fázi o složení 30% aceton-hexan a potom 50% aceton-hexan. Tímto způsobem byla získána požado5 váná sloučenina (7,35 g).

Krok 216i: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je —CHr-C-C-H

Vzorek (72 mg) sloučeniny z kroku 246h byl rozpuštěn v methanolu (8 ml) a míchán při laboraio torní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 65 mg Čištěné požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (Μ + Η)^τ: = 637,3700; naměřeno m/e = 637,3718.

es Příklad 247

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(3-chÍnolyl)

Krok 247a: Sloučenina 6E ze schématu lc; Rje -CH₂-C=C-(3-chinolyl)

Do tlakové baňky vybavené míchadlem byl vložen dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatý komplex (6,2 mg), odplyněný triethylamin (2,5 ml), odplyněný VjV-dirnethylformamid (0,5 ml), potom 3bromchinolin (93 μΐ) a vzorek sloučeniny z kroku 246h (300 mg) a nakonec jodíd měďnatý (0,84 mg). Reakční směs byla uzavřena pod atmosférou dusíku a zahříván a při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna směsí 1 : 1 ether/ethylacetát a promyta třikrát vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení za vysokého vakua bylo získáno 374 mg surové sloučeniny. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na koloně silikagelu eluované mobilní fází o složení 30% aceton-hexan za zisku požadované sloučeniny (280 mg, 78%). MS (APCI)⁺ m/e 806 (M + H)⁺.

Krok 247b: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(3-chinolyl)

Sloučenina podle kroku 247a (270 mg) byla rozpuštěna v methanolu a míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 260 mg surového produktu, který byl přečištěn chromatografií na koloně silikagelu eluované mobilní fází o složení 98 : l : l dichlormethan:methanoi:hydroxid amonný za vzniku 221 mg požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₂H58N₃Oi₀ = 764,4122; naměřeno m/e = 764,4121.

Příklad 248

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(6-nitro-3-chÍnolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-nitro_3-bromchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₂H₅7N₄O_i2 = 809,3973; naměřeno m/e = 809,3966.

Příklad 249

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit jodbenzen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C39H57N7O10 = 713,4013; naměřeno m/e = 713,3998.

Příklad 250

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-naftyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 1-jodnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)‘: C45H₅í)N2O|₀=763,4170; naměřeno m/e = 763,4161.

Příklad 251

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, R je-CH₂-OC-(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 2-bromnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄3H59N₂O|₀=763,4170; naměřeno m/e = 763,4150.

Příklad 252

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, R je-CH₂-C=C-(6-methoxy-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-methoxy-2-bromnaftaIen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₄H₆iN₂Oi 1=793,42705; naměřeno m/e - 793,4256.

Příklad 253

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, R je -CH₂-C=C-(6-chlor-2-naítyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-chlor-3—bromchínolin. HR—MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₂H57N₃OioC1= 798,43732; naměřeno m/e ~ 798,3743.

Příklad 254

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-{6-chinoIyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo

3-bromchinolinu byl použit 6-bromchinolin.

HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)‘: C4?H₅₈N3O₁₀= 764,4122; naměřeno m/e~ 764,4116.

Příklad 255

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-C^C-(2-methyl-6-chinolyl)

-104CZ 303382 B6

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6- brom-2-methylchinolín. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)^r: C₄₃HóoN₃Oio- 778,4279; naměřeno m/e - 778,4282.

s

Příklad 256

Sloučenina vzorce ÍX: L je CO, T je NH, R je -CH₂--C-C-(5-(A'-(2-pyridyl)amino)karbonyl)ío furanyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit pyrid-2-yl-amid 5-brom-furan-2-karboxylové kyseliny. MS (FAB+): (Μ + H)Ú @ m/e 823.

Příklad 257

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH2-C=C-(l-fenylethenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit α-bromstyren. MS (ESI) m/e 739 (M + H)⁺.

Příklad 258

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-Br

Krok 258a: Sloučenina 6E ze schématu lc; Rje ~CH₂~C=C-Br

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 246, krok h (100 mg) v acetonu (1 ml) pod atmosférou dusíku byla pří laboratorní teplotě přidána kyselina octová (8,4 μΙ). Poté byl připraven druhý roztok obsahující V-bromsukcinimid (39 mg) a dusičnan stříbrný (2,5 mg) v 1 ml acetonu a míchán při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut a ochlazen na teplotu

0 °C. Potom byl do druhého roztoku najednou přidán první roztok, chladicí lázeň byla odstraněna a v zni klá reakění směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Organická fáze byla oddělena, promyta solankou a sušena (MgSO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl pře40 Čištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fázi o složení 40% aceton/hexan za zisku požadované sloučeniny (50 mg, 46%).

Krok 258b: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH, Rje-CHt—C^C-Br

Vzorek (35 mg) sloučeniny z kroku 258a byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a míchán při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 5 : 94 : 1 methanokdichlormethan: 1% NH₄OH za zisku požadované sloučeniny (32 mg, 26%). MS (ESI) m/e 715 (M + H)⁺.

Příklad 259

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CHr-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4—yl)

Krok 259a: Sloučenina 6D ze schématu lc: Rje -CH₂CH(OH)CH₂OH, R^pje acetyl

Do vzorku sloučeniny z příkladu 176, krok d (5,0 g, 7,32 mmol, sloučenina 6D ze schématu lc, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl) a JV-oxidu V-methylmorfolinu (1,7 g, 14,5 mmol) v THF (25 ml) při laboratorní teplotě byl přidán OsO₄ (4% v H₂O, 0,090 ml, 0,0147 mmol) a směs byla míchána po dobu 24 hodin. Reakce byla ukončena přidáním bisulfitu sodného (1,5 g) a vody (10 ml) a rozpouštědla byla odstraněna za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku požadované sloučeniny (3,17 g).

Krok 259b: Sloučenina 6D ze schématu lc: Rje -CH₂-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl), R^p je acetyl, R^dje H

Do vzorku sloučeniny z kroku 259b (500 mg, 0,70 mmol) a 2,2-d i methoxy propanu (0,26 ml, 2,1 mmol) v toluenu (7 ml) byla přidána kyselina /Moluensulfonová (160 mg, 0,84 mmol) a směs byla míchána při teplotě 55 °C po dobu 3 dnů. Směs byla zředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 2 : 97 : 1 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (363 mg).

Krok 259c: Sloučenina 6E ze schématu lc: R je -CH₂-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl), R^p je acetyl, R^d je H

Vzorek sloučeniny z kroku 259b (356 mg, 0,47 mmol) byl oxidován V-chlorsukcinimidem a dimethylsulfidem podle postupu z příkladu 1, krok f, za zisku požadované sloučeniny (371 mg).

Krok 259d: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂-(2,2-dimethyl-3-dioxolan^4yi)

Vzorek sloučeniny z kroku 259c (100 mg, 0,13 mmol) byl míchán v methanolu (4 ml) přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 0,9 :98: 1 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (87 mg). MS m/e 713 (M + H)⁺.

Příklad 260

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje CH₂CH(OH)CH₂OH

Vzorek sloučeniny z příkladu 259 (100 mg, 0,13 mmol) byl míchán při refluxu s kyselinou ptoluensulfonovou (35 mg, 0,18 mmol) v 4:1 THF/voda (2,5 ml) po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 2 : 97 : l methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (61 mg). MS m/e 689 (M + H)⁺.

Příklad 261

Sloučenina vzorce IX: L je CO, TjeNH, R je-<H₂CH(OH)-fenyl

Do vzorku sloučeniny z příkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) v suchém THF (16 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku byl po kapkách přidáván roztok fenylmagneziumbromidu (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) v etheru. Směs byla míchána po dobu přibližně 1 hodiny a reakce byla ukonče- 106CZ 303382 B6 na přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylacetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 10 : 90 : 0,5 methanohchloroform: hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (235 mg) ve formě dvou izomerů. Izomer A: MS m/e 719 (M + H)\ Izomer B: MS m/e 719 (M + H)⁺.

Příklad 262 io

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(NH₂), Rje —CH₂CH=CH₂

Do vzorku sloučeniny z příkladu 102, krok b (793 mg, 1,00 mmol) ve směsi 9:1 aceton itril: voda (10 ml) byl přidán hydrazin (85% vodný roztok, 0,50 ml, 10,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů. Směs byla zředěna ethylacetátem a organická fáze byla promyta vodou a solankou a sušena (Na₂SO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 5 : 95 : 0,5 methanokdichlormethan:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (91 mg). MS m/e 654 (M + H)⁺.

Příklad 263

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH2-CH=CH-{3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 177 byla použita sloučenina podle příkladu 262. MS m/e 781 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C4₂H₅₉N₃Oio = 781,4176; naměřeno m/e = 781,4188.

Příklad 264

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 3, stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 3 byla použita sloučenina podle příkladu 262. MS m/e 768 (M + H)^T. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)C CuiHéiNjOio = 768,4435; naměřeno m/e = 768,4437.

Příklad 265

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CHr-CH=CH_naftyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 1-bromnaftalen. MS m/e 764 (M + H)7

Příklad 266

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH₂, Rje -CH₂^CH=CH_(3HT-fiiranyl)-6-chinolyl)

Směs vzorku 2'-acetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 219 (acetylovaného postupem 55 podle příkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributyl stanný l)furanu (78 μΙ, 0,200 mmol)

a Pd(trifenylťosfin)₄ (23 mg, 0,020 mmol) v suchém toluenu byl zahříván v uzavřené zkumavce při teplotě v rozmezí 60 °C až 90 °C po dobu 20 hodin. Směs byla potom naředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou a sušena (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci na silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 1 : 1 aceton:hexan za zisku požadované sloučeniny, která byla posléze míchána po dobu 48 hodin s methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 95 : 5 : 0,5 dichlormethan:methanol:dimethylamin. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (102 mg). MS m/e 832 (Μ + H)¹. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C^H^NsOn = 832,4384; naměřeno m/e = 832,4384.

Příklad 267

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂-CH=CH-(8-chlor-3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 8-chlor-3-bromchinolin. MS m/e 800 (Μ + H) . HRMS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₂H₅₈ClN₃O|0 = 800,3889; naměřeno m/e = 800,3890.

Příklad 268

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂-CH=CH-(4-chIor-2-trifluormethyl-6chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom—4-chlor-2-trifluormethylchinolin. MSzn/e 868 (M + H)\

Příklad 269

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH2-CH=CH-(2-fluorenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-bromfluoren. MS m/e 803 (M + H)⁺.

Příklad 270

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂-CH=CH-(9-fluorenon-2-yl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-jod-9-fluorenon. MS m/e 817 (M + H)⁺. C^HeoNjO,,: C 67,63, H 7,40, N 3,43. Naměřeno: C 68,11, H 8,08, N 3,21.

Příklad 271

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂^CH=CH~(6-benzoyl-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-benzoyl-2-(trifluonnethylsulfonyloxy)naftalen

- 108CZ 303382 B6 (připravený z 6-benzoyl-2-naftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové). MS m/e 869 (M + H)⁺.

Příklad 272

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂-CH=CH-(7-methoxy-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 7-methoxy-2-(trifluormethylsulfonyloxy)naftalen (připravený z 7-methoxy~2-naftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové), MS m/e 795 (M + H)⁺. Anal. Vypočteno ΟμΗ₆2Ν₂Ο_η.Ο,5 H₂O: C 65,73, H 7,90, N 3,48. Naměřeno: C 65,62, H 8,06, N 3,49.

Příklad 273

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂-CH=CH-(3-fenyl-6-chÍnoIyl)

Směs vzorku 2-acetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 219 (acetylovaného postupem podle příkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifenylfosfin)₄ (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) a (tributylstannyl)benzenu (78,3 μΐ) vdioxanu (2 ml) byl zahříván v uzavřené zkumavce při 100 °C po dobu 15 hodin. Směs potom byla naředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% roztokem uhličitanu sodného a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za vzniku požadované acetylované sloučeniny, která byla následně míchána po dobu 48 hodin s methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelir. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (54,2 mg). MS m/e 842 (M + H)⁺.

Příklad 274

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 273, s tou výjimkou, že místo 2-(tributylstannyl)furanu z příkladu 273 byl použit 2-(tributylstannýl)pyridin. MS m/e 841 (M + H)\

Příklad 275

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=^:CH-(3-(2-thiofenyl)“6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 273, s tou výjimkou, že místo 2™(tributy 1 stannýl)furanu z příkladu 273 byl použit 2-(tributylstannyl)thiofen. MS m/e 848 (M + H)\

Příklad 276

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-methylnaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-brom—4-methylCZ 303382 B6 naftalen. MS m/e 749 (M + II)'. IIR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C ,.,Ι Ε2^0,0 = 779,4483; naměřeno m/e = 779,4495.

Příklad 277

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-<6-p-D-galaktopyranosyI-2naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2-naftyl-f3-Dgalaktopyranosid (získaný od Sigma Aldrich). MS m/e 943 (M + H)⁺.

Příklad 278

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(7-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 7-( trifluormethylsulfonyl)chinolin. MS m/e Ίββ (M + H)\

Příklad 279

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4~fluomaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu příkladu 178 byl použit l-brom-4-fIuomaftalen. MS m/e 783 (M + H)⁺. HR-MS (FAB); vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₃H₅9FN₂O,₀ = 783,4227; naměřeno m/e = 783,4223.

Příklad 280

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3~bifenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2-benzoylováná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 3-brombifenyl. MS m/e 791 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₅H6₃N₂Oio = 791,4483; naměřeno m/e = 791,4492.

Příklad 281

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(5-nitronaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle

- 110CZ 303382 B6 příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-brom-5-nitronaftalen.

Příklad 282

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂. Rje —CH₂CH=CH—(4—pyrrolylfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'—benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-(4-jodfenyl)-pyrrol. MS m/e 780 (M + H)\ HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄3H6,N₃Oio = 780,4430; naměřeno m/e = 780,4424.

Příklad 283

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-methoxy-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-brom-6-methoxynaftalen. MS m/e 795 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: ¢44^2^0,, = 795,4426; naměřeno m/e = 795,4426.

Příklad 284

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH^:=CH-(3,5-dichlorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 2'~acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 1,3-dichIor-5jodbenzen. MS m/e 783 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₃9H57Cl₂N₂Oio = 783,3390; naměřeno m/e = 783,3392.

Příklad 285

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂-(3-jodfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a-f, s tou výjimkou, že pro přípravu sloučeniny 9 ze schématu 1b, kde Rje 3-jodfenylmethyl a R^p je benzoyl, byl místo allylbromidu z příkladu 1, krok a, použit 3-jodbenzylbromid. Poté bylo provedeno zpracování této sloučeniny podle postupu z příkladu 102. MS m/e 815 (M + H)⁺.

Příklad 286

Sloučenina vzorce IX: L je CO, TjeNH₂,Rje -CH₂-(3_(2-fiiranyl)fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 266, stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 265 byla použita sloučenina podle příkladu 285. MS m/e 689 (M + H)⁺.

< Z 303382 B6

Příklad 287

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NIL, Rje -CH₂CH=CI I-(6-liydroxy-2--nafty 1)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo

2-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2' benzoylová sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2-naftol. MS m/e 781 (M + H)‘.

Příklad 288

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-(2-bromethoxy>-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2-(bromethoxy)naftalen. MS m/e 887 (M + H)\

Příklad 289

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6~(2-tetrazolyl)ethoxy)-2-naftyI)

Do vzorku sloučeniny z příkladu 288 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrilu (4 ml) byl přidán tetrazol (138 mg, 2 mmol) a triethylamin (0,556 ml, 4 mmol) a směs byla zahřívána při teplotě 60 °C pod atmosférou dusíku přes noc. Těkavé složky byly odstraněny za vakua a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Tento roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen (Na₂SC>4) a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 97:3: 0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Tento produkt byl poté míchán po dobu 2 dnů v methanolu při laboratorní teplotě a přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném 99:1:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. MS m/e 877 (M + H)⁺.

Příklad 290

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-naftyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 1-bromnaftalen. MS m/e xxx (M + H)⁺.

Příklad 291

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH₂,Rje -CH₂C^C-(2-fenylethenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit beta-bromstyren. MS m/e 739 (M + H)⁺.

Příklad 292

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(5-(3-Ísoxazolyl)-2-thiofenyl)

-112CZ 303382 Bó

Krok 292a: Sloučenina 37 ze schématu 7, kde R— je OH

Do 11,8 ml (11,8 mmol) komplexu boran-THF (1 molámí roztok v tetrahydrofuranu) pri teplotě -10 °C byl přidán 2-methyl-2-buten (2,7 ml, 24 mmol). Reakční směs byla míchána pri teplotě

0 °C po dobu 2 hodin a najednou byl přidán odděleně připravený roztok obsahující sloučeninu z příkladu 246, krok h (sloučenina 6E ze schématu 1c; R^p je acetyl, Rje -CH₂-C=C-H, 2 g, 2,95 mmol) v 10 ml tctrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána pri teplotě 0°C no dobu 1 hodiny, poté se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po 3 hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a poté byl přidán 5% vodný roztok uhličitanu sodného. Směs byla extrahována ío ethylacetátem a organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny nad síran hořečnatý. Zahuštěním a sušením za vakua bylo získáno 3,6 g surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází aceton/hexan (1 : 1). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,85 g, 40%).

Krok 292b: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R^c je acetyl, R je -CH2-CH=CH-(5—(3i soxazoly 1>—2—th iofeny 1)

Tlaková nádoba vybavená míchadlem byla naplněna 100 mg (0,138 mmol) sloučeniny z kroku 292a, uhličitanem draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenem (48 mg,

0,21 mmol), octanem palladnatým (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetonu a 0,75 ml vody.

K odplynění reakční směsi byly provedeny dva cykly zmrazení a roztavení. Potom byla reakční nádoba uzavřena pod atmosférou dusíku a zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Směs byla naředěna ethylacetátem a promyta postupně vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zahuštěny za vakua a sušeny na konstantní hmotnost za vyso25 kého vakua za vzniku 140 mg surové sloučeniny.

Krok 292c: Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -C H₂-CH=CH—(5-(3i soxazoly l)-2th iofeny 1)

Sloučenina z kroku 292b (140 mg) byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 20 hodin, poté byl zahuštěn za vakua a sušen na konstantní hmotnost. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 98 : 1 : 1 dichlormethan:methanol.hydroxid amonný za vzniku 34 mg požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C^HsgN^OnS = 788,3792; naměřeno m/e =

7 88,3 8 09.

Příklad 293

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(l,3-dimethyl-2,4-dioxo-5pyrimidinyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 292, stou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenu byl použit 5-brom-l,3 dimethyluracil. HR-MS (FAB):

vypočteno m/e pro (M + H)⁺: 0₃9Η6ΐΝ₄Οι₂ = 777,4286; naměřeno m/e 777,4291.

Příklad 294

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(5-(2-pyridyl)amÍnokarbonyl-2furanyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 292, stou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenu byl použit pyTÍd-2-ylamid-5-brom-furan-2-kar boxy love kyseliny, MS (ESI)+: (M + H)⁺ @ m/e 825.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   5 1. óOsubstituovaný ketolidový derivát erythromyeinu mající vzorec V (V) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde

   R^b je vybráno ze skupiny sestávající z hydroxy skupiny, -O-C(O)-NH₂ a -0-C(O)-imidazolyl; io

   R^p je vodík nebo benzoyl skupina;

   R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného CN, (2) C₂-Cv-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) hydroxy skupiny, (b) -NR¹³R^t4, kde R¹³ a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (i Í) C|-alkylu substituovaného feny lem, (iii) C₂-alkylu substituovaného 2-chlorfenyIem, a (iv) Ci-alkylu substituovaného pyridylem nebo chinolylem, (c) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ je vodík, (d) -C< a (e) fenylu.

   a (3) C₃-alkenylu nesubstituovaného nebo substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) fenylu, (b) 4-fluorfenylu, 4-chlorfenyIu nebo 4—methoxy fenylu, a

   35 (c) chinolylu.
2. 2. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   -114CZ 303382 B6
3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro kontrolu bakteriál ní infekce u savců.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec VI kde R má význam definovaný v nároku 1.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, která je vybrána ze skupiny sestávající z Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH=CH₂, ío Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl,

   Sloučeniny vzorce VI: Rje _CH₂CH=NOH,

   Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH₂NH₂,

   Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH₂NHCH2-fenyl,

   Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH₂NHCH2-(4-pyridyl),

   15 Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl),

   Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH(OH)CN,

   Sloučeniny vzorce VI: Rje _CH₂CN,

   Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH=CH-(4-tnethoxyfenyl), Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH-CH-(4-chlorfenyl),

   20 Sloučeniny vzorce VI: R je-CH₂CH=CH-(4-fluorfenyl),

   Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl), a Sloučeniny vzorce VI: Rje -CH₂CH=CH-(8-chinolyI).