TWI459947B - 苯并氮呯化合物及藥學製劑 - Google Patents

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Yasuhiro Menjo
Takahiro Tomoyasu
Shin Miyamura
Yuso Tomohira
Takakuni Matsuda
Keigo Yamada
Yusuke Kato
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Description

苯并氮呯化合物及藥學製劑 發明領域
本發明關於一種新穎之苯并氮呯化合物及一種藥學製劑。
 發明背景
下列化學式(2)所示之托伐普坦(Tolvaptan)係一種已知化合物，且已經揭露於，例如，美國專利第5,258,510號(實施例1199)中。
已知托伐普坦可用於作為具有利尿功效之升壓素拮抗劑(Circulation，107，第2690－2696頁(2003))。然而，因為其水溶性低，托伐普坦具有腸道吸收不良，劑型及投藥途徑受限等問題。就醫療的角度觀之，所期望者係務展出一種新藥，其能夠長時間維持血中托伐普坦的濃度，以提供所欲之藥學效果。
 發明概要
本發明之一目的係提供一新穎之苯并氮呯化合物，其在諸如能夠長時間維持血中托伐普坦的濃度以提供所欲之藥學效果上具有絕佳之特性。
本案發明人進行廣泛的研究以期克服上述問題，結果發現通式(1)所示之苯并氮呯化合物在諸如長時間維持體內活性成分托伐普坦的藥學效果上具有絕佳的特性。本案係基於上述發現所完成的發明。
本發明提供下列苯并氮呯化合物，以及含有下列所示之第1項至第3項之化合物的藥學製劑。
第1項．一種通式(1)所示之苯并氮呯化合物
其中R1 係一(1－1)至(1－7)之基團：(1－1)一－CO－(CH2 )n －COR2 基團，其中n係一1至4之整數，R2 係(2－1)一羥基基團；(2－2)一低級烷氧基基團，可擇地經一羥基基團、一低級烷醯基(alkanoyl)基團、一低級烷醯基氧基基團、一低級烷氧基羰基氧基基團、一環烷基氧基羰基氧基基團、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基所取代；或者(2－3)一胺基基團，可擇地經一羥基－低級烷基基團所取代； (1－2)一－CO－(CH2 )m －NR3 R4 基團，其中m係一0至4之整數，R3 係一氫原子或一低級烷基基團，R4 係(4－1)一氫原子；(4－2)一低級烷基基團，可擇地經一鹵素原子、一低級烷基胺基基團、一低級烷氧基羰基基團、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基所取代；或者(4－3)一低級烷氧基羰基基團，可擇地經一鹵素原子、一低級烷醯基氧基基團、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基所取代，R3 和R4 可直接或透過一氮原子或氧原子相互連接，一起與其等所接附之氮原子形成一5－至6－員飽和的雜環，該雜環係可擇地經(4－4)一可擇地經一羥基－低級烷氧基基團所取代之低級烷基基團；(4－5)一低級烷氧基羰基基團；(4－6)一烷基羰基基團(在烷基基團上可擇地以一羧基基團或一低級烷氧基羰基基團取代)；(4－7)一芳基羰基基團；或(4－8)一呋喃基羰基基團所取代；(1－3)一－CO－(CH2 )p －O－CO－NR5 R6 基團，其中p係一1至4之整數，R5 係一低級烷基基團，且R6 係一低級烷氧基羰基－低級烷基基團；(1－4)一－CO－(CH2 )q －X－R7 基團，其中q係一1至4之整數，X係一氧原子、一硫原子、或一磺醯基基團，且R7 係一羧基－低級烷基基團、或一低級烷氧基羰基低級烷基基團；(1－5)一－CO－R8 基團(其中R8 係(8－1)一烷基基團，可擇地經一鹵素原子、一低級烷醯基氧基基團、或一苯基基團(以二羥基磷醯基氧基基團取代，其中該羥基基團係可擇 地經芐基基團取代，和以一低級烷基基團取代)所取代，(8－2)一低級烷氧基基團，以一鹵素原子、一低級烷醯基氧基基團、或一二羥基磷醯基氧基基團取代，(8－3)一吡啶基基團，或(8－4)一低級烷氧基苯基基團)；(1－6)一低級烷基基團，經一選自下列所組成之群的基團取代，包括低級烷基硫基基團、二羥基磷醯基氧基基團、和低級烷醯基氧基基團；和(1－7)一胺基酸或肽殘基，可擇地經一或更多個保護基所保護；或一其之鹽類。
第2項．如第1項之化合物，其中，在化學式(1)中，R1 係一選自下列所組成之群的基團：－CO－(CH2 )n －COOH，其中n係一1至4之整數；－CO－R8 ，其中R8 係一烷基基團；以及，一可擇地經一或更多個保護基所保護之胺基酸或肽殘基；或一其之鹽類。
第3項．如第1項之化合物，其中，在化學式(1)中，R1 係丙胺醯基、肉胺醯基、N－乙基甘胺醯基、N－丙基甘胺醯基、N－甲基－N－乙基甘胺醯基、N－甲基－N－丙基甘胺醯基、N－甲基－N－丁基甘胺醯基、N－甲基－N－戊基甘胺醯基、或N－甲基－N－己基甘胺醯基；或一肽殘基，係選自下列所組成之群：肉胺醯基－甘胺醯基、甘胺醯基－甘胺醯基、甘胺醯基－肉胺醯基、甘胺醯基－丙胺醯基、丙胺醯基－甘胺醯基、肉胺醯基－肉胺醯基、甘胺醯基－苯基丙胺醯基、苯基丙胺醯基－甘胺醯基、苯基丙胺醯基－苯基丙胺醯基、甘胺醯基－甘 胺醯基－甘胺醯基、N,N－二甲基甘胺醯基－甘胺醯基、N－甲基－N－乙基甘胺醯基－甘胺醯基、肉胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基、和N,N－二甲基甘胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基，其之每一者係可擇地經一或更多個保護基所保護；或一其之鹽類。
第4項．如第3項之化合物，其中，在化學式(1)中，R1 係一肽殘基，係選自下列所組成之群：肉胺醯基－甘胺醯基、甘胺醯基－甘胺醯基、甘胺醯基－肉胺醯基、甘胺醯基－丙胺醯基、丙胺醯基－甘胺醯基、甘胺醯基－苯基丙胺醯基、苯基丙胺醯基－甘胺醯基、苯基丙胺醯基－苯基丙胺醯基、甘胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基、N,N－二甲基甘胺醯基－甘胺醯基、N－甲基－N－乙基甘胺醯基－甘胺醯基、和N,N－二甲基甘胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基，其之每一者係可擇地經一或更多個保護基所保護；或一其之鹽類。
第5項．一種藥學製劑，其包括如第1項之苯并氮呯化合物或一其之藥理學上可接受的鹽類，以及一藥理學上可接受的稀釋劑和/或載劑。
第6項．如第5項之藥學製劑，其係用於作為一血管擴張劑、降血壓藥、利尿劑、或血小板凝集抑制劑。
通式(1)中基團之特定範例係如下列所示。
除非另外指明，在本案說明書中所使用之“低級”一詞意指C1－6 。
低級烷醯基基團之範例包括直線狀或分枝狀C2－6 烷醯基基團，諸如乙醯基、n－丙醯基、n－丁醯基、異丁醯基、n－戊醯基、第三丁基羰基、和n－己醯基。
低級烷醯基氧基基團之範例包括直線狀或分枝狀C2－6 烷醯基氧基基團，諸如乙醯基氧基、n－丙醯基氧基、n－丁醯基氧基、異丁醯基氧基、n－戊醯基氧基、第三丁基羰基氧基、和n－己醯基氧基基團。
低級烷氧基羰基氧基基團之範例包括烷氧基羰基氧基基團，其中該烷氧基部分係一直線狀或分枝狀C1－6 烷氧基基團，諸如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、n－丙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基、n－丁氧基羰基氧基、異丁氧基羰基氧基、第三丁氧基羰基氧基、第二丁氧基羰基氧基、n－戊基氧基羰基氧基、新戊基氧基羰基氧基、n－己基氧基羰基氧基、異己基氧基羰基氧基、和3－甲基戊基氧基羰基氧基。
環烷基氧基羰基氧基基團之範例包括環烷基氧基羰基氧基基團，其中該環烷基部分係一C3－8 環烷基基團，諸如環丙基氧基羰基氧基、環丁基氧基羰基氧基、環戊基氧基羰基氧基、環己基氧基羰基氧基、環庚基氧基羰基氧基、和環辛基氧基羰基氧基。
環烷基羰基基團之範例包括環烷基羰基基團，其中該環烷基部分係一C3－8 環烷基基團，諸如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、和環辛基羰基。
低級烷氧基基團之範例包括直線狀或分枝狀C1－6 烷氧基基團，諸如，甲氧基、乙氧基、n－丙氧基、異丙氧基、n－丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、n－戊基氧 基、異戊基氧基、新戊基氧基、n－己基氧基、異己基氧基、和3－甲基戊基氧基。
羥基－低級烷基基團之範例包括具有一至三個羥基基團之直線狀或分枝狀C1－6 烷基基團，諸如羥基甲基、2－羥基乙基、1－羥基乙基、3－羥基丙基、2,3－二羥基丙基、4－羥基丁基、3,4－二羥基丁基、1,1－二甲基－2－羥基乙基、5－羥基戊基、6－羥基己基、3,3－二甲基－3－羥基丙基、2－甲基－3－羥基丙基、和2,3,4－三羥基丁基。
低級烷基基團之範例包括直線狀或分枝狀C1－6 烷基基團，諸如甲基、乙基、n－丙基、異丙基、n－丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、n－戊基、異戊基、新戊基、n－己基、異己基、和3－甲基戊基。
鹵素原子之範例包括氟、氯、溴、和碘。
低級烷基胺基基團之範例包括經一至二個直線狀或分枝狀C1－6 烷基基團取代胺基基團，諸如甲基胺基、乙基胺基、n－丙基胺基、異丙基胺基、n－丁基胺基、第三丁基胺基、n－戊基胺基、n－己基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二－n－丙基胺基、二－n－丁基胺基、二－n－戊基胺基、二－n－己基胺基、N－甲基－N－乙基胺基、N－乙基－N－n－丙基胺基、N－甲基－N－n－丁基胺基、和N－甲基－N－n－己基胺基。
低級烷氧基羰基基團之範例包括烷氧基羰基基團，其中該烷氧基部分係一直線狀或分枝狀C1－6 烷氧基基團，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、n－丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n－丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、第 二丁氧基羰基、n－戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、n－己基氧基羰基、異己基氧基羰基、和3－甲基戊基氧基羰基。
藉由R3 和R4 直接或透過一氮原子或氧原子相互連接，並一起與其等所接附之氮原子形成之6－員飽和雜環之範例包括哌嗪、哌啶、嗎啉、以及其之類似物。
羥基－低級烷氧基基團之範例包括具有一或兩個羥基基團之羥基烷氧基基團，該烷氧基部分係一直線狀或分枝狀C1－6 烷氧基基團，諸如羥基甲氧基、2－羥基乙氧基、1－羥基乙氧基、3－羥基丙氧基、4－羥基丁氧基、5－羥基戊基氧基、6－羥基己基氧基、1,1－二甲基－2－羥基乙氧基、和2－甲基－3－羥基丙氧基。
烷基羰基基團之範例包括烷基羰基基團，其中該烷基部分係一直線狀或分枝狀C1－20 烷基基團，諸如甲基羰基、乙基羰基、n－丙基羰基、異丙基羰基、n－丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、第二丁基羰基、n－戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、n－己基羰基、異己基羰基、3－甲基戊基羰基、n－庚基羰基、n－辛基羰基、n－壬基羰基、n－癸基羰基、n－十一基羰基,n－十二基羰基,n－十三基羰基,n－十四基羰基、n－十五基羰基、n－十六基羰基、n－十七基羰基、n－十八基羰基、n－十九基羰基、和n－二十基羰基。
芳基羰基基團之範例包括苯基羰基、(1－或2－)萘基羰基及其之類似物。
呋喃基羰基基團之範例包括(2－or3－)呋喃基羰基。
低級烷氧基羰基低級烷基基團之範例包括烷氧基羰 基烷基基團，其中該烷氧基部分係一直線狀或分枝狀C1－6 烷氧基基團，且該烷基部分係一直線狀或分枝狀C1－6 烷基基團，諸如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2－甲氧基羰基乙基、2－乙氧基羰基乙基、1－乙氧基羰基乙基、3－甲氧基羰基丙基、3－乙氧基羰基丙基、4－乙氧基羰基丁基、5－異丙氧基羰基戊基、6－n－丙氧基羰基己基、1,1－二甲基－2－n－丁氧基羰基乙基、2－甲基－3－第三丁氧基羰基丙基、2－n－戊基氧基羰基乙基、和n－己基氧基羰基甲基。
羧基低級烷基基團之範例包括羧基烷基基團，其中該烷基部分係一直線狀或分枝狀C1－6 烷基基團，諸如羧基甲基、2－羧基乙基、1－羧基乙基、3－羧基丙基、4－羧基丁基、5－羧基戊基、6－羧基己基、1,1－二甲基－2－羧基乙基、和2－甲基－3－羧基丙基。
低級烷氧基苯基基團之範例包括烷氧基苯基基團，其中該烷氧基部分係一直線狀或分枝狀C1－6 烷氧基基團，諸如甲氧基苯基、乙氧基苯基、n－丙氧基苯基、異丙氧基苯基、n－丁氧基苯基、異丁氧基苯基、第三丁氧基苯基、第二丁氧基苯基、n－戊基氧基苯基、異戊基氧基苯基、新戊基氧基苯基、n－己基氧基苯基、異己基氧基苯基、和3－甲基戊基氧基苯基。
低級烷基硫基基團之範例包括直線狀或分枝狀C1－6 烷基硫基基團，諸如甲基硫基、乙基硫基、n－丙基硫基、異丙基硫基、n－丁基硫基、第三丁基硫基、n－戊基硫基、和n－己基硫基。
胺基酸或肽殘基之範例包括胺基酸殘基，諸如丙胺醯基、苯基丙胺醯基、肉胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、N－乙基甘胺醯基、N－丙基甘胺醯基、N－異丙基甘胺醯基、N－丁基甘胺醯基、N－第三丁基甘胺醯基、N－戊基甘胺醯基、N－己基甘胺醯基、N,N－二乙基甘胺醯基、N,N－二丙基甘胺醯基、N,N－二丁基甘胺醯基、N,N－二戊基甘胺醯基、N,N－二己基甘胺醯基、N－甲基－N－乙基甘胺醯基、N－甲基－N－丙基甘胺醯基、N－甲基－N－丁基甘胺醯基、N－甲基－N－戊基甘胺醯基、和N－甲基－N－己基甘胺醯基；以及肽殘基，諸如肉胺醯基－甘胺醯基、甘胺醯基－甘胺醯基、甘胺醯基－肉胺醯基、肉胺醯基－肉胺醯基、丙胺醯基－甘胺醯基、苯基丙胺醯基－甘胺醯基、苯基丙胺醯基－苯基丙胺醯基、甘胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基、N－乙基甘胺醯基－甘胺醯基、N－丙基甘胺醯基－甘胺醯基、N,N－二甲基甘胺醯基－甘胺醯基、N,N－二乙基甘胺醯基－甘胺醯基、N－甲基－N－乙基甘胺醯基－甘胺醯基、肉胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基、N－乙基甘胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基、和N,N－二甲基甘胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基。
用於胺基酸和肽之保護基的範例包括該些通常用於保護胺基酸或肽之胺基基團的保護基，諸如第三丁氧基羰基、芐基氧基羰基、茀基甲氧基羰基、和乙醯基。
通式(1)所示之苯并氮呯化合物可透過各種方法製備；例如，透過下列反應流程圖之方法。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中， 化合物(1a)，其中R1 係一上述(1－1)至(1－5)或(1－7)之基團，可根據反應流程圖－1、2、或3從化學式(2)之托伐普坦製備。
其中R係－(CH2 )n －COR2 (其中n和R2 係如上定義)、－(CH2 )m －NR3 R4 (其中m、R3 和R4 係如上定義)、－(CH2 )p －O－CO－NR5 R6 (其中p、R5 和R6 係如上定義)、－(CH2 )q －X－R7 (其中q、X、和R7 係如上定義)、－R8 (其中R8 係如上定義)、或一透過從胺基酸或肽殘基移除一羰基基團(CO基團)所形成之基團，該胺基酸或肽殘基可擇地經一或更多個保護基(例如用於甘胺醯基之胺基甲基、用於丙胺醯基之(R)－1－胺基乙基、用於苯基丙胺醯基之(R)－1－胺基－2－苯基丙基、用於肉胺醯基之(甲基胺基)甲基、用於白胺醯基之(R)－1－胺基－3－甲基丁基、用於N－第三丁氧基羰基－N－乙基甘胺醯基之第三丁氧基羰基(乙基)胺基甲基、用於丙胺醯基－甘胺醯基之(S)－2－胺基－丙醯胺基甲基、用於肉胺醯基－甘胺醯基之2－(甲基胺基)乙醯胺基－甲 基、用於苯基丙胺醯基－甘胺醯基之(S)－2－胺基－3－苯基丙醯胺基甲基、用於甘胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基之(2－胺基乙醯胺基)乙醯胺基甲基、用於肉胺醯基－甘胺醯基－甘胺醯基之[2－(甲基胺基)乙醯胺基]乙醯胺基甲基或其之類似物)保護。
根據反應流程圖－1中所示之方法，化合物(1a)係，在－含鹼性化合物之適當溶劑存在或不存在下，透過將化合物(2)與一酸酐(3)反應來製備。
酸酐(3)之含量通常約1莫耳至一過量，且較佳約為1至10莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。
該溶劑可為任何已知不會對該反應有不良影響之溶劑。該種溶劑之範例包括醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、和四氯化碳；酯類諸如乙酸乙酯；芳香烴類諸如苯、甲苯、和二甲苯；疏質子極性溶劑諸如乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、和N－甲基吡咯酮(NMP)；及其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括三乙胺、吡啶、及其之類似物。鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約為1至10莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。該種鹼性化合物也可用來當作該溶劑。
當一催化劑諸如4－二甲基胺基吡啶存在上述反應系統中時，可促進該反應。
上述反應之反應溫度通常在室溫至150℃，且較佳為 室溫至100℃。該反應時間通常為15分鐘至24小時，較佳為30分鐘至6小時，且更佳為1至3小時。
其中R係如上所定義，且X1 係一鹵素原子。
根據反應流程圖－2中所示之方法，化合物(2)係與一酸性鹵化物(4)反應，在一含鹼性化合物之適當溶劑的存在下，來製備化合物(1a)。
酸性鹵化物(4)之含量通常約1莫耳至一過量，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。
該溶劑可為任何已知不會對該反應有不良影響之溶劑。該種溶劑之範例包括醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、和四氯化碳；酯類諸如乙酸乙酯；芳香烴類諸如苯、甲苯、和二甲苯；疏質子極性溶劑諸如乙腈、DMF、DMSO、和NMP；及其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括碳酸鹽類，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、和碳酸銫；磷酸鹽類，諸如磷酸鉀、和磷酸鈉；有機鹼，諸如吡啶、咪唑、N－乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N－甲基嗎啉、1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬烯－5(DBN)、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯－7(DBU)、和1,4－二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)；及其之混合物。
鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。該種有機鹼也可用來當作該溶劑。
當一催化劑諸如4－二甲基胺基吡啶存在上述反應系統中時，可促進該反應。
上述反應之反應溫度通常在－10℃至100℃，且較佳為0℃至50℃，更佳為0℃至室溫。該反應時間通常為15分鐘至24小時，較佳為30分鐘至6小時，且更佳為1至3小時。
其中R係如上所定義。
根據反應流程圖－3中所示之方法，將化合物(2)與一羧酸(5)縮合，在一活化劑存在下，來製備化合物(1a)。
羧酸(5)之含量通常約1莫耳至10莫耳，且較佳約1至5莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。
活化劑之範例包括二環己基碳二亞胺、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二亞胺(WSC)、羰基二咪唑、及其之類似物。該等活化劑可單獨使用或結合兩種或兩種以上使用。
活化劑之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至5莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。
該縮合反應通常在一適當的溶劑、存在或缺乏一鹼性化合物之下進行。可被應用之溶劑的範例包括醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、和四氯化碳；酯類，諸如乙酸乙酯；芳香烴類，諸如苯、甲苯、和二甲苯；疏質子極性溶劑，諸如乙腈、DMF、DMSO、和NMP；及其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括三乙胺、吡啶、及其之類似物。鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。該種鹼性化合物也可用來當作該溶劑。
當一催化劑諸如4－二甲基胺基吡啶存在上述反應系統中時，可促進該反應。
上述反應之反應溫度通常在約－20℃至約100℃，且較佳為0℃至室溫。該反應通常在約5分鐘至約90小時內完成。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，化合物(1b)，其中R1 係一上述(1－6)之基團(經一低級烷基硫基基團取代之一低級烷基基團)，可自化學式(2)之托伐普坦，透過下列反應流程圖－4之方法來製備：
其中R1a 係一經低級烷基硫基基團取代之一低級烷基基團。
反應流程圖－4中所示之方法係一將化合物(2)之羥基基團的氫原子轉變成一經低級烷基硫基基團取代之低級烷基基團的反應。例如，為將化合物(2)之羥基基團的氫原子轉變成一甲基硫基甲基基團，化合物(2)受到一般的醚－鍵結－形成反應，也稱之為普馬勒(Pummerer)反應，或其之類似。該一般的醚－鍵結－形成反應係通常在一不會影響該反應 之傳統溶劑中進行，且該反應溫度並不嚴苛。該普馬勒反應係如同下列反應流程圖－4－1中所示；該化合物(2)與亞碸(6)，諸如二甲基亞碸，在存有醋酸酐及醋酸、在室溫至約70℃反應大約4至大約72小時。
其中R1b 和R1c 係獨立地為一低級烷基基團。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類中，化合物(1c)，其中R1 係上述(1－6)之基團(一經二羥基磷醯基氧基基團取代之低級烷基基團)，可例如從化合物(1b)透過下列反應流程圖－5之方法來被製備：
其中R1b 係一經二羥基磷醯基氧基基團取代之低級烷基基團，且R1a 係如上所定義。
反應流程圖－5中所示之方法係一將經R1 之低級烷基硫基基團取代之低級烷基基團轉變成一經二羥基磷醯基氧基基團取代之低級烷基基團的反應。例如，為將R1 之甲基硫基甲基基團轉變成二羥基磷醯基氧基甲基基團，如下列反應流程圖－5－1中所示，化合物(1b”)與一鹵化劑(例如，硫醯氯、N－碘代丁二醯亞胺，等)反應，且該所獲得之化合物然後與磷酸在存有一鹼性化合物下反應。
其中r係範圍從1至4之整數且R1e 係一低級烷基基團。
化合物(1b”)與該鹵化劑之反應較佳是在一鹵化烴(例如，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷，等)中約室溫下進行。鹵化劑之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1b”)來計量。該反應在大約5分鐘至大約1 小時中完成。
接下來，該所獲得之化合物與磷酸之反應較佳係在一惰性有機溶劑(例如，四氫呋喃、乙腈，等)存在下進行。磷酸之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1b”)來計量。鹼性化合物之範例包括碳酸鹽類，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、和碳酸銫；磷酸鹽類，諸如磷酸鉀、和磷酸鈉；有機鹼，諸如吡啶、咪唑、N－乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N－甲基嗎啉、DBN、DBU、和DABCO；及其之混合物。鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1b”)來計量。該上述反應之反應溫度係通常為室溫至約200℃，且較佳約50℃至約150℃。該反應通常在大約10分鐘至大約10小時中完成。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，化合物(1d)，其中R1 係上述(1－6)基團(一經烷醇基氧基基團取代之低級烷基基團)，可例如從化合物(1b)透過下列反應流程圖－6之反應來製備： 反應流程圖－6
其中R1f 係一經低級烷醯基氧基基團取代之低級烷基基團，且R1a 係如上所定義。
反應流程圖－6中所示之反應，係一將經R1 之低級烷基硫基基團取代之低級烷基基團轉變成一經低級烷醯基氧基基團取代之低級烷基基團的反應。例如，如下列反應流程圖－6－1中所示，化合物(1b”)與一鹵化劑(例如，硫醯氯、N－碘代丁二醯亞胺，等)反應，且該所獲得之化合物然後與羧酸或其之鹽類反應。
其中R1g 係一低級烷基基團且R1e 係如上所定義。
化合物(1b”)與鹵化劑之反應較佳係在一鹵化烴(例 如，二氯甲烷、1,2－二氯乙烷，等)中在室溫下進行。鹵化劑之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1b”)來計量。該反應在大約5分鐘至大約1小時中完成。
接下來，該所獲得之化合物與羧酸或其之鹽類的反應較佳係在存有一惰性有機溶劑(例如，四氫呋喃、乙腈，等)中進行。羧酸之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1b)來計量。該反應溫度通常為室溫至約200℃，且較佳約50℃至約150℃。該反應時間通常約10分鐘至約10小時。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，化合物(1f)，其中R1 係上述(1－1)基團，且R2 係上述(2－2)基團，可從化合物(1e)，其中R1 係上述(1－1)基團且R2 係上述(2－1)基團，透過下列反應流程圖－7之方法來被製備：
其中R2a 係一低級烷氧基基團，其可擇地經羥基、低級烷醯基、低級烷醯基氧基、低級烷氧基羰基氧基、環 烷基氧基羰基氧基、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基基團所取代，R2a’ 係一低級烷氧基基團，其可擇地經羥基、低級烷醯基、低級烷醯基氧基、低級烷氧基羰基氧基、環烷基氧基羰基氧基、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基基團所取代，且n和X1 係如上所定義。
化合物(1e)與化合物(8)之反應係在含鹼性化合物之適當溶劑存在下進行。
化合物(8)之含量通常約1莫耳至一過量，且較佳約1至約10莫耳，以每莫耳化合物(1e)來計量。
反應溶劑之範例包括醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、和四氯化碳；酯類，諸如乙酸乙酯；芳香烴類，諸如苯、甲苯、和二甲苯；疏質子極性溶劑，諸如乙腈、DMF、DMSO、和NMP；以及其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括碳酸鹽類，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、和碳酸銫；磷酸鹽類，諸如磷酸鉀、和磷酸鈉；有機鹼，諸如吡啶、咪唑、N－乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N－甲基嗎啉、DBN、DBU、和DABCO；及其之類似。該些化合物可被單獨使用或合併兩種或兩種以上使用。鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1e)來計量。該鹼性化合物也可被用來當作該溶劑。
該反應溫度通常為室溫至150℃，且較佳為室溫至100℃。該反應時間通常為15分鐘至24小時，較佳為30分鐘至6小時，且更佳為1至3小時。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，化合物(1g)，其中R1 係上述(1－1)基團，且R2 係一經一或更多個羥基－低級烷基基團取代之胺基基團，可例如從化合物(1e)，其中R1 係上述(1－1)基團且R2 係上述(2－1)基團，透過下列反應流程圖－8中之方法來被製備：
其中R2b 係一經一或更多個羥基－低級烷基基團取代之胺基基團，且n係如上所定義。
化合物(1e)與化合物(9)之反應係在通常用於碳二亞胺方法之反應條件下進行。更明確的說，化合物(1e)與化合物(9)在存有一活化劑，諸如二環己基碳二亞胺、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二亞胺(WSC)、或羰基二咪唑，中縮合。
活化劑之含量通常至少約1莫耳，較佳約1至5莫 耳，以每莫耳化合物(1e)來計量。
該縮合反應係在一適當的溶劑中，存在或缺少一鹼性化合物下進行。可被應用之溶劑範例包括醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、和四氯化碳；酯類，諸如乙酸乙酯；芳香烴類，諸如苯、甲苯、和二甲苯；疏質子極性溶劑，諸如乙腈、DMF、DMSO、和NMP；及其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括三乙胺、吡啶、及其之類似物。鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1e)來計量。該種鹼性化合物也可用來當作該溶劑。
當WSC在上述反應中被用來當作一活化劑時，反應系統中存在一催化劑，諸如1－羥基苯并三唑(HOBt)，可促進該反應。
該反應通常係在約－20℃至約180℃進行，且較佳約0℃至約150℃。該反應通常在大約5分鐘至大約90小時中完成。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，其中該胺基基團被一保護基保護之化合物可透過去保護作用而被轉變成對應之化合物，其中該胺基基團不受保護基所保護，例如，透過下列反應流程圖－9中所示之方法：
反應流程圖－9
其中R1h 係與上述具有胺基基團之R1 相同，其中該胺基基團係經一胺基－保護基團所保護；R1i 係與上述對應至R1h 之具有胺基基團之R1 相同，其中該胺基－保護基團係經去保護作用。
將化合物(1h)轉變成化合物(1i)之反應係在存有一酸、於一適當的溶劑或不使用任何溶劑下進行。
可被使用之溶劑的範例包括水、低級醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇、和第三丁醇；酮類，諸如丙酮、和甲乙酮；醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；脂肪酸，諸如醋酸、和蟻酸；酯類，諸如乙酸甲酯、和乙酸乙酯；鹵化烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、和四氯化碳；醯胺類，諸如DMF、N,N－二甲基乙醯胺、和NMP；DMSO；六甲基磷酸三胺；及其之混合溶劑。
酸之範例包括無機酸，諸如鹽酸、硫酸、和氫溴酸；和有機酸，例如羧酸(諸如蟻酸、醋酸、和三氟醋酸)和磺酸(諸如對甲苯磺酸)。
酸之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1h)來計量。過量之酸可被用來作為溶劑。
該反應通常在大約0℃至大約200℃中進行，且較佳在大約0℃至大約150℃。該反應通常在大約10分鐘至大約30小時內完成。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，在R1 中具有一鹵素原子之化合物可與一胺反應，以將該鹵素原子轉變成一對應胺基基團，例如可透過下列反應流程圖－10中所示之方法：
其中R1j 係與上述具有鹵素原子之R1 相同，且R1k 係其中Rij 之該鹵素原子被轉變成對應該反應物胺類之該胺基基團的基團。
化合物(1j)與胺類之反應係在一適當的惰性溶劑中、存在有一鹼性化合物下進行。
惰性溶劑之範例包括芳香烴類，諸如苯、甲苯、和二甲苯；醚類，諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧陸圜、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二 氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；酮類，諸如丙酮、和甲乙酮；乙腈、DMSO、DMF、六甲基磷酸三胺；和其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、和碳酸銫；有機鹼，諸如吡啶、咪唑、N－乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N－甲基嗎啉、DBN、DBU、和DABCO。該些鹼可被單獨或合併兩種或兩種以上使用。
鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1j)來計量。
胺類(8)之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1j)來計量。
鹼金屬鹵化物，諸如碘化鈉和碘化鉀，和其他化合物可存在於該反應之反應系統中。
該反應通常在大約0℃至200℃中進行，且較佳在0℃至大約150℃。該反應通常在大約5分鐘至大約80小時內完成。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，在R1 中具有一胺基基團之化合物可受到還原性烷化作用而將該胺基基團轉變成N－烷基胺基基團。
反應流程圖－11
其中R1l 係與上述具有胺基基團之R1 相同，且R1m 係其中Ril 之該胺基基團被轉變成對應該反應物羰基化合物之該N－烷基胺基基團的基團。
化合物(1l)與一羰基化合物之反應係在例如一還原劑存在、不使用任何溶劑或在一適當的溶劑下進行。
可被使用之溶劑的範例包括水；低級醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、n－丁醇、第三丁醇、和乙二醇；乙腈；脂肪酸，諸如蟻酸和醋酸；醚類，諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧陸圜、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；芳香烴類，諸如苯、甲苯和二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；及其之混合溶劑。
還原劑之範例包括脂肪酸，諸如蟻酸；脂肪酸鹼金屬鹽類，諸如甲酸鈉、和醋酸鈉；氫化物還原劑，諸如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、和三乙醯氧基硼氫化鈉；該等氫化物還原劑之混合物；催化性氫化作用還原劑，諸如鈀黑、活性鈀(palladium carbon)、氧化鉑、鉑黑、和倫尼鎳，及其之類似物。
當一脂肪酸(諸如蟻酸)或一脂肪酸鹼金屬鹽類(諸如 甲酸鈉或醋酸鈉)被用來當作還原劑，該反應溫度較佳係室溫至大約200℃，且較佳約50℃至約150℃。該反應通常在大約10分鐘至大約10小時內完成。脂肪酸或脂肪酸鹼金屬鹽類之含量較佳係相對於化合物(1l)為一過量。
當使用一氫化物還原劑時，該反應溫度係通常約－80℃至大約100℃，較佳約－80℃至大約70℃。該反應通常在大約30分鐘至大約60小時內完成。該氫化物還原劑之含量係通常約1至20莫耳，且較佳約1至6莫耳，以每莫耳化合物(1l)來計量。
胺類(諸如三甲胺、三乙胺、和N－乙基二異丙胺)或分子篩(諸如分子篩3A(MS－3A)和分子篩4A(MS－4A))可被添加入該反應系統。
當使用一催化性氫還原劑時，該反應係通常在一常壓至大約20atm內進行，且較佳在常壓至大約10 atm，在一氫大氣中或在一氫供體(諸如蟻酸、蟻酸銨、環己烷、或水性肼)存在下進行。該反應溫度係通常大約－30℃至大約100℃，且較佳約0℃至大約60℃。該反應通常在大約1至12小時內完成。該催化性氫還原劑之含量相對於化合物(1l)係通常大約0.1至40重量%，且較佳約1至20重量%。
在化合物(1l)與化合物(9)之反應中，所使用之化合物(9)的含量係通常至少1莫耳，且較佳1莫耳至過量，以每莫耳化合物(1l)來計量。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，化合物，其中R1 係－CO－(CH2 )m －NR3 R4 ，且R4 係(4－3)一 低級烷氧基羰基基團，可擇地經一鹵素原子、一低級烷醯基氧基基團或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基取代，可根據下列反應流程圖－12之方法，透過將該化合物，其中R4 係(4－1)一氫原子，與一酸性鹵化物(10)反應來製備：
其中R4b 係一可擇地經一鹵素原子、一低級烷醯基氧基基團、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基取代之低級烷氧基羰基基團，且R3 、m、和X1 係如上所定義。
化合物(1n)與一酸性鹵化物(10)之反應係在一適當的溶劑中、存在一鹼性化合物下進行。
酸性鹵化物(10)之含量係通常1莫耳至過量，且較佳1至10莫耳，以每莫耳化合物(1n)來計量。
反應溶劑之範例包括醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、和四氯化碳；酯類，諸如乙酸乙酯；芳香烴類，諸如苯、甲苯、和二甲苯；疏 質子極性溶劑，諸如乙腈、DMF、DMSO、和NMP；及其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、和碳酸銫；磷酸鹽，諸如磷酸鉀、和磷酸鈉；和有機鹼，諸如吡啶,、咪唑、N－乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N－甲基嗎啉、DBN、DBU、和DABCO。
鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(1n)來計量。該種有機鹼也可用來當作溶劑。
當一催化劑(諸如4－二甲基胺基吡啶)存在於上述反應之反應系統中時，可促進該反應。
上述反應之反應溫度係通常－10℃至100℃，較佳為0℃至50℃，且更佳為0℃至室溫。反應時間係通常為15分鐘至24小時，較佳為30分鐘至6小時，且更佳為1至3小時。
在通式(1)所示之苯并氮呯化合物或其之鹽類之中，化合物，其中R1 係一－CO－NHR4 基團，且R4 係(4－2)一低級烷基基團，可擇地經一鹵素原子、一低級烷基胺基基團、一低級烷氧基羰基基團、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基取代，可根據反應流程圖－13之方法，透過將化合物(2)與一異氰酸鹽化合物(1l)反應來製備。
反應流程圖－13
其中R4c 係一低級烷基基團，可擇地經一鹵素原子、一低級烷基胺基基團、一低級烷氧基羰基基團、或5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基取代。
化合物(2)與化合物(1l)之反應可在存有或缺乏一鹼性化合物下，較佳為缺少一鹼性化合物，在一適當的惰性溶劑中或無使用任何溶劑下來進行。
惰性溶劑之範例包括芳香烴類，諸如苯、甲苯、和二甲苯；醚類，諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧陸圜、2－甲氧基乙醇、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；；酯類，諸如乙酸乙酯、和乙酸甲酯；酮類，諸如丙酮、和甲乙酮；乙腈、吡啶、DMSO、DMF、六甲基磷酸三胺；及其之混合溶劑。
鹼性化合物之範例包括三乙胺、吡啶、及其之類似物。鹼性化合物之含量通常至少約1莫耳，且較佳約1至10莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。該種鹼性化合物可用 來當作溶劑。
化合物(1l)之含量通常約為1至5莫耳，且較佳約1至3莫耳，以每莫耳化合物(2)來計量。
該反應係通常在大約0℃至200℃進行，且較佳約室溫至150℃。該反應通常在大約5分鐘至大約30小時內完成。
當一催化劑，諸如4－二甲基胺基吡啶，存在上述反應之反應系統中時，可促進該反應。
在上述該些反應流程圖中，用來當作起始物質之該些化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(1b)、(1b”)、(1e)、(1h)、(1j)、(1l)、(1n)、羧酸、胺、和羰基化合物係已知化合物，或為可根據已知方法(諸如下列範例中所述之方法)輕易製備之化合物。
在上述該些反應流程圖中，用來當作起始物質之該些化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(1b)、(1b”)、(1e)、(1h)、(1j)、(1l)、(1n)、羧酸、胺、和羰基化合物可為一適當鹽類或其之反應性衍生物形式。該些適當鹽類之範例包括上述化合物(1)中所提之鹽類，諸如鈉鹽類、鉀鹽、銫鹽、及相似的鹼金屬鹽類。
本發明通式(1)所示之化合物及其之鹽類包括立體異構物、光學異構物、和其之溶劑化物(水合物、醇化物等等)。
在本發明通式(1)所示之苯并氮呯化合物中，具有一鹼性基團之化合物，可透過將該化合物與藥學上可接受的酸反應，而輕易的被轉變成酸加成鹽類。該些鹽類之範例 包括無機酸鹽類，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、和硝酸鹽；有機酸鹽類，諸如醋酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、甲基磺酸鹽、安息香酸鹽、三氟醋酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、和甲苯磺酸鹽；以及胺基酸鹽類(例如，精氨酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等等)。
在本發明通式(1)所示之苯并氮呯化合物之中，具有一酸性基團之化合物，可透過將該化合物與藥學上可接受的鹼反應，而輕易的被轉變成具有一鹼之鹽類。該些鹽類之範例包括金屬鹽類，諸如鹼金屬鹽類(例如，鈉鹽、鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)；銨鹽；有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽、N,N’－二苯甲基乙二胺鹽、叁(羥基甲基)胺基甲烷鹽等)；及其之類似物。鹼性化合物之範例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、及其之類似物。
該些鹽類含括在本發明之範圍內。
根據上述反應流程圖所獲得之每一目標化合物可自該反應混合物被分離和純化出來，透過例如，冷卻後，將該反應混合物進行分離過程(諸如過濾、濃縮、萃取等)以分離該粗反應產物，隨後進行傳統純化過程(諸如管柱層析、再結晶等)。
本發明之化合物具有例如升壓素拮抗性、血管擴張活性、降血壓活性、抑制肝內醣類釋出之活性、腎絲球間質 細胞生長抑制活性、利尿活性，以及血小板凝集抑制活性。化合物可用於作為血管擴張劑、降血壓劑、利尿劑及血小板凝集抑制劑，以及可有效預防及治療高血壓、水腫(例如心臟水腫、肝水腫、腎水腫、腦水腫)、腹水、心衰竭(例如嚴重心衰竭)、腎功能不全、升壓素(SIADH)不當分泌之症候、肝硬化、低血鈉症、低血鉀症、糖尿病、循環不足、多囊性腎疾病(PKD)、及類似疾病。
當投藥至人體作為藥物時，本發明之化合物可與其它升壓素拮抗劑、ACE抑制劑、β－阻斷劑、利尿劑、第II型血管張力素拮抗劑(ARB)、及/或毛地黃素，同時或分開使用。
本發明之化合物一般係以一般藥學組成物之形成使用。此一藥學組成物可藉由習知方法，使用普遍使用之稀釋劑及/或賦形劑來製備，例如填充劑、增充劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、界面活性劑、及潤滑劑等。
含有本發明之化合物的藥學組成物之形式可依治療的目的，適當地選擇。其可為例如片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒、膠囊、栓劑、注射液(液體、懸浮液等)、灌輸液及類似物。
為形成片劑，各種該領域傳統上所熟知之載劑可被廣泛地運用。其之範例包括賦形劑，諸如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、和矽酸；連接劑，諸如水、乙醇、丙醇、簡易糖漿、葡糖糖溶液、澱粉溶液、凝膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠、 甲基纖維素、磷酸鉀、和聚乙烯吡咯酮；分解劑，諸如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨聚糖之脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬酯單酸甘油酯、澱粉、和乳糖；分解抑制劑，諸如白糖、硬脂、可可油脂、和氫化油；吸收劑，諸如四級銨鹼、和十二烷基硫酸鈉；潤濕劑，諸如甘油、和澱粉；吸附劑，諸如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、和膠態矽酸；滑潤劑，諸如精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、和聚乙二醇；及其等之類似物。此外，該些片劑可為備有一般所需塗覆物之片劑，例如，糖衣片劑、凝膠封裝之片劑、腸衣片劑、膜衣片劑、雙層或多層片劑等。
為形成丸劑，各種該領域傳統上所熟知之載劑可被廣泛地運用。其之範例包括賦形劑，諸如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可油脂、氫化植物油、高嶺土、和滑石；連接劑，諸如阿拉伯膠粉末、黃芪膠粉末、凝膠、和乙醇；分解劑，諸如海帶多糖、和瓊脂；及其等之類似物。
為形成栓劑，各種該領域傳統上所熟知之載劑可被廣泛地運用。其之範例包括聚乙二醇、可可油脂、高級醇類、高級醇之酯類、凝膠、半合成甘油酯、及其等之類似物。
膠囊可根據傳統方法來製備，透過將活性成分化合物與上述各種載劑混合，並填充該混合物入一硬凝膠膠囊、軟凝膠膠囊、或其之類似物。
為形成注射液，溶液、乳化液和懸浮液較佳為經消毒且與血液為等張榮液。當注射液以溶液、乳化液和懸浮液 形式製備時，任何常應用在該領域稀釋劑可被使用。該些稀釋劑之範例包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬酯醇、聚氧基化異硬酯醇、聚氧基伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯、及其之類似物。如此，以足夠量去製備等張溶液之等張劑，諸如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、和甘油，可被併入該藥學組成物中。常用之pH調節劑、穩定劑、緩衝液、平滑劑、及其之類似物也可被添加入。
其它添加劑，諸如調色劑、防腐劑、調味劑、和甜味劑，以及其他藥物如果需要的話也可被添加入。
存在本發明藥學製劑中之通式(1)所示之化合物及其之鹽類的含量並無特定限制，且可適宜的選自一廣範圍。通常，該化合物之比例較佳約0.01至約70重量%之該藥學製劑。
本發明藥學製劑之投藥方式並無特別限制，且可透過一適合該製劑型、病患年齡、性別和其他條件、及病的嚴重度的方法被投藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒、和膠囊可經口服投藥。注射液係單獨或與其他典型補液(諸如葡萄糖溶液、胺基酸溶液、或其之類似物)混合經靜脈內投藥，或視需求單獨經肌內、皮內、皮下、或腹膜內投藥。
本發明藥學製劑之劑量係根據劑量療法、病患年齡、性別和其他條件、以及病的嚴重度適當的選擇。該劑量通常使有效成分之通式(1)所示之化合物，在一或多次投藥中每天每公斤體重以0.001至100毫克，且較佳0.001至50 毫克，之含量被投藥。
該劑量隨著各種狀況而變化。一小於上述範圍之劑量可能足夠，然而一劑量大於上述範圍可能為必須。
此中所引用之專利、專利申請案以及文獻在此併入當作參考。
本發明之功效
根據本發明，可提供一具有優良特性，諸如長時間維持血中托伐普坦的濃度，之新穎的苯并氮呯化合物，以提供所欲之藥學效果。
當投予至人體內時，本發明之化合物(1)或其之鹽類可輕易的轉變成一為活性成分之托伐普坦。
再者，本發明之化合物(1)或其之鹽類可輕易的被結晶和容易處理。此外，本發明之化合物(1)或其之鹽類具有絕佳之化學穩定性。
一可提供相當於一有用藥物托伐普坦之藥學效果的組成物，其可以透過使用本發明化合物(1)或其之鹽類以各種形式提供。
 較佳實施例之詳細說明
下列實施例更詳細的闡明本發明。
實施例1
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸酯 將托伐普坦(1.0克，2.2毫莫耳)、琥珀酸酐(0.33克，3.3毫莫耳)、和4－二甲基胺基吡啶(DMAP)(27毫克，0.22毫莫耳)加入1－甲基－2－吡咯酮(3毫升)，並將該混合物在100℃攪拌1小時。將水加入至該反應混合物中，並藉由過濾收集所產生之沉澱物。使用矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝50：50→20：80)純化該沉澱物。在減壓下濃縮該經純化之產物。該殘餘物溶於乙腈水溶液中，並隨後冷凍乾燥以獲得300毫克之如同白色非晶形固狀物之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.1(4H,m),2.37(6H,s)，2.5－2.6(2H,m),2.6－2.7(2H,m),3.0－4.3(2H,m),5.9－6.0(1H,m),6.8－7.1(2H,m),7.1－7.3(3H,m),7.3－7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.8(1H,br).
實施例2
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸鈉 將碳酸氫鈉(46毫克，0.55毫莫耳)之水溶液(2毫升)加入至{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸酯(0.30克，0.55毫莫耳)之甲醇溶液(2毫升)，並在室溫攪拌該混合物1小時。在大約30℃減壓下，甲醇被蒸餾出。所產生之溶液 被冷凍乾燥以獲得0.29克(94%)之為非晶形之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸鈉。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.70－2.10(4H,m),2.19(2H,t,J＝7.1 Hz),2.37(6H,s),2.56(2H,t,J＝7.1 Hz),3.05－3.50(1H,m),3.65－4.25(1H,m),5.85－5.95(1H,m),6.75－6.90(1H,m),6.90－7.10(2H,m),7.15－7.55(6H,m),7.58(1H,s),9.80(1H,br).
實施例3
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸鉀非晶形之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸鉀係比照上述實施例2之相同方法而獲得。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.70－2.10(4H,m),2.16(2H,t,J＝7.1 Hz),2.37(6H,s),2.48(2H,t,J＝7.1 Hz),2.95－3.50(1H,m),3.70－4.25(1H,m),5.85－5.95(1H,m),6.75－6.90(1H,m),7.00－7.15(2H,m),7.20－7.45(6H,m),7.58(1H,s),9.77(1H,br).
實施例4
4－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基}丁酸鈉 將4－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基}丁酸(0.30克，0.53毫莫耳)溶於丙酮(2毫升)中。於其中加入碳酸氫鈉(45毫克，0.53毫莫耳)之水溶液(2毫升)，並在室溫攪拌該混合物1小時。濃縮該反應混合物，以乙酸乙酯沖洗該殘餘物，然後風乾以獲得0.14克(45%)非晶形之4－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基}丁酸鈉。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.70－2.10(8H,m),2.37(6H,s),2.45－2.55(2H,m),3.10－3.55(1H,m),3.70－4.10(1H,m),5.90－6.00(1H,m),6.85－6.95(1H,m),7.00－7.10(1H,m),7.10－7.45(7H,m),7.58(1H,s),9.83(1H,br).
實施例5
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}甲基琥珀酸酯 將碘甲烷(34微升，0.55毫莫耳)加入至{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸酯(0.25克，0.46毫莫耳)和碳酸鉀(76毫克，0.55毫莫耳)之DMF(5毫升)懸浮液，並在室溫攪拌該混合物2小時。然後將水加入至該反應混合物，並透過過濾收集該所產生之沉澱物然後風乾。經乾燥之產物透過 矽膠層析法(正己烷：乙酸乙酯)純化。該經純化之產物自甲醇/水再結晶，因而獲得0.20克(77%)之如同白色粉末之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}甲基琥珀酸酯。
熔點：173.6－175.5℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.70－2.05(4H,m),2.37(6H,s),2.55－2.70(2H,m),2.70－2.80(2H,m),3.10－3.45(1H,m),3.62(3H,s),3.80－4.10(1H,m),5.90－6.00(1H,m),6.80－7.00(2H,m),7.05－7.25(3H,m),7.30－7.45(4H,m),7.56(1H,s),9.79(1H,br).
實施例6
7－氯－5－[N－(2－羥基－乙基)－琥珀醯胺醯基氧基]－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯 將{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}琥珀酸酯(0.30克，0.55毫莫耳)、2－胺基乙醇(40微升，0.66毫莫耳)、WSC(0.13克，0.66毫莫耳)和1－羥基苯并三唑(HOBt)(0.10克，0.66毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，並將該混合物在室溫攪拌整夜。隨後加入水至該反應混合物。透過過濾收集該所產生之沉澱物然後風乾。經乾燥之產物藉由基礎矽膠層析法(乙酸乙酯：甲醇)純化，因而獲得0.19克(59%)之非晶形7－ 氯－5－[N－(2－羥基－乙基)－琥珀醯胺醯基氧基]－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯。
1 H－NMR(CDCl3 )δppm：1.25－2.90(12H,m),2.95－3.75(7H,m),4.60－4.95(1H,m),5.80－6.05(1H,m),6.35－6.65(2H,m),6.80－7.05(2H,m),7.10－7.70(8H,m),8.00－8.25(1H,m).
實施例7
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基硫基}醋酸酯(也稱作：托伐普坦硫基氧化二乙酸單酯) 將托伐普坦(1.0克，2.2毫莫耳)和4－二甲基胺基吡啶(27毫克，0.22毫莫耳)溶於吡啶(5毫升)中。在其中加入硫基氧化二乙酸酐(2.9克，22毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌1小時。將1N鹽酸加入至該反應混合物，然後以乙酸乙酯萃取該混合物。該有機層以1N鹽酸沖洗，透過無水硫酸鈉乾燥。過濾及減壓下濃縮後，藉由矽膠快速層析法(二氯甲烷：甲醇＝100：0→83：17)純化該殘餘物，並透過矽膠管柱層析(乙酸乙酯)移除該有色成份。該產物進一步透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝50：50→0：100)純化，並在減壓下濃縮該經純化之產物。將該殘餘物溶於乙腈水溶液中，然後冷凍乾燥以獲得350毫克之如同白色非晶形固狀物之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯 甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基硫基}醋酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.2(4H,m),2.4(6H,s),3.0－4.4(2H,m),3.39(2H,s),3.60(2H,s),5.8－6.0(1H,m),6.8－7.1(2H,m),7.2－7.5(7H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br).
實施例8
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基硫基}－乙酸甲酯 將托伐普坦(1.0克，2.2毫莫耳)和4－二甲基胺基吡啶(27毫克，0.22毫莫耳)溶於吡啶(5毫升)中。於其中加入硫基氧化二乙酸酐(0.43克，3.3毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌整夜。另加入硫基氧化二乙酸酐(0.86克，6.5毫莫耳)，隨後在室溫攪拌該混合物2小時。將1N鹽酸加入至該反應混合物，然後以乙酸乙酯萃取該混合物。以1N鹽酸沖洗該有機層，透過無水硫酸鈉乾燥。過濾並在減壓下濃縮後，將三甲基甲矽烷基重氮甲烷加入至該殘餘物，並將該混合物於室溫攪拌1小時。所產生之混合物在減壓下進一步濃縮，並透過矽膠管柱層析純化(正己烷：乙酸乙酯＝60：40→0：100)該殘餘物。該經純化之產物在減壓下濃縮，將該殘餘物溶於乙腈水溶液中，然後經冷凍乾燥以獲得880毫克之如同白色非晶形固狀物之{7－氯－1－[2－甲基 －4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基硫基}－乙酸甲酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.5－1.9(4H,m),2.37(6H,s),2.8－4.3(2H,m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H,s),5.9－6.1(1H,m),6.8－7.1(2H,m),7.1－7.3(3H,m),7.3－7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.82(1H,br).
實施例9
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基磺醯基}－乙酸甲酯 將{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基硫基}－乙酸甲酯(480毫克，0.81毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)和(2毫升)中。於其中加入Ketonene(2KHSO5 /K2 SO4 /KHSO4 )(1.5克，2.4毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌20小時。將水加入至該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。該萃取物透過無水硫酸鈉乾燥。在過濾及減壓下濃縮後，透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝50：50→20：80)純化該殘餘物。該經純化之產物在減壓下濃縮，將該殘餘物溶於乙腈水溶液中，並經冷凍乾燥以獲得200毫克之如同白色非晶形固狀物之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰 基甲基磺醯基}－乙酸甲酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.5－1.9(4H,m),2.37(6H,s),2.8－4.3(2H,m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H,s),5.9－6.1(1H,m),6.8－7.1(2H,m),7.1－7.3(3H,m),7.3－7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.82(1H,br).
實施例10
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}棕櫚酸酯 將棕櫚醯氯(1.24毫升，4.4毫莫耳)加入至托伐普坦(2.00克，4.4毫莫耳)和吡啶(0.40毫升，5.0毫莫耳)之二氯甲烷(20毫升)溶液，並將該混合物於室溫攪拌整夜。將水加入至該反應混合物，並以二氯甲烷萃取該混合物。以水和飽和的氯化鈉水溶液沖洗該經化合之有機層，並透過硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，透過矽膠層析法(正己烷：乙酸乙酯)純化該殘餘物，因而獲得2.25克(74%)之非晶形{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}棕櫚酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：0.85(3H,t,J＝6.8Hz),1.15－1.45(24H,m),1.55－1.70(2H,m),1.75－2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.40－2.50(2H,m),3.05－3.55(1H,m),3.60－4.30(1H,m),5.90－6.00(1H,m),6.80－7.05(2H,m),7.10－7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.81 (1H,br).
實施例11
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}氯乙酸酯 將托伐普坦(10克，22毫莫耳)和吡啶(2.7毫升，33毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(100毫升)中，並在冰冷卻下逐滴加入氯乙醯氯(2.6毫升，33毫莫耳)。所獲得之混合物在室溫攪拌1小時。將1N鹽酸加入至該反應混合物，並以二氯甲烷萃取該混合物。以1N鹽酸沖洗該有機層，透過無水硫酸鈉乾燥。在過濾及減壓下濃縮後，透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝60：40→46：54)純化該殘餘物。在減壓下濃縮該經純化之產物以獲得12克之如白色非晶形固狀物之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}氯乙酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.7－2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6－4.3(2H,m),4.44(2H,s),5.9－6.0(1H,m),6.8－7.1(2H,m),7.1－7.3(3H,m),7.3－7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br).
實施例12
4－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－哌嗪－1－羧酸第三丁酯 將{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}氯乙酸酯(1.2克，2.3毫莫耳)、哌嗪－1－羧酸第三丁酯(1－BOC－哌嗪)(0.47克，2.5毫莫耳)、和碳酸鉀(0.35克，2.5毫莫耳)加入乙腈(10毫升)中，並將該混合物於室溫攪拌2小時。隨後將乙酸乙酯加入該反應混合物，並透過過濾移除該非溶性物質。在減壓下濃縮該濾液，並透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝50：50→20：80)純化該殘餘物。在減壓下濃縮該經純化之產物以獲得1.2克之如黃色油狀物之4－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－哌嗪－1－羧酸第三丁酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.42(9H,s),1.7－2.2(4H,m),2.39(6H,s),2.56(4H,t,J＝5.1 Hz),3.37(4H,t,J＝5.1 Hz),3.42(2H,s),2.6－4.3(2H,m),5.9－6.1(1H,m),6.9－7.0(1H,m),7.0－7.1(1H,m),7.1－7.5(7H,m),7.59(1H,s),9.8(1H,br).
實施例13
1－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－哌嗪二鹽酸鹽 將4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(3.7毫升)添加至4－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－哌嗪－1－羧酸第三 丁酯(1.2克，1.8毫莫耳)之乙酸乙酯溶液(15毫升)，並將該混合物於室溫攪拌12小時。藉由過濾收集該等沉澱物，以乙酸乙酯沖洗，並乾燥以獲得800毫克之如同黃色粉末之1－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－哌嗪二鹽酸鹽。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.4(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H,s),2.8－3.0(4H,m),3.0－3.2(4H,m),3.4－3.7(2H,m),3.0－4.3(2H,m),5.7(1H,br),5.9－6.1(1H,m),6.8－7.1(2H,m),7.1－7.3(3H,m),7.3－7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.2(2H,br),9.87(1H,br).
實施例14
1－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－4－甲基－哌嗪二鹽酸鹽 將1－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－哌嗪二鹽酸鹽(400毫克，0.62毫莫耳)、甲醛水(0.15毫升，1.9毫莫耳)、醋酸鈉(61毫克，0.74毫莫耳)和氰基硼氫化鈉(119毫克，1.9毫莫耳)加入至甲醇(5毫升)中，並將該混合物於室溫攪拌1小時。將水和氫氧化鈉水溶液加入至該反應混合物，並透過過濾收集該些沉澱物、以水沖洗、然 後乾燥。所獲得之固狀物溶於乙酸乙酯中，並於其中加入4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(0.5毫升)。隨後透過過濾收集該些沉澱物，以乙酸乙酯沖洗，並乾燥以獲得240毫克之如同白色粉末之1－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－4－甲基－哌嗪二鹽酸鹽。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.1(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H,s),2.73(3H,s),2.8－4.3(2H,m),2.8－3.0(4H,m),3.0－3.4(4H,m),3.54(2H,s),5.9－6.1(1H,m),6.8－7.1(2H,m),7.1－7.4(7H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br).
實施例15
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}－4－二甲基胺基丁酸酯鹽酸鹽 將托伐普坦(1.0克，2.2毫莫耳)、4－二甲基胺基－丁酸鹽酸鹽(0.48克，2.9毫莫耳)和4－二甲基胺基吡啶(27毫克，0.22毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(5毫升)中。於其中加入三乙胺(0.4毫升)和1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)(0.55克，2.9毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌12小時。將一飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至該反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和的氯化鈉水溶液沖洗該有機層，透過無水硫酸鈉乾燥。過濾並在減壓下 濃縮後，透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝50：50→0：100)純化該殘餘物。在減壓下濃縮該經純化之產物。然後將該殘餘物溶於乙酸乙酯中，於其中加入4N鹽酸之乙酸乙酯溶液，並在減壓下濃縮該所產生之混合物。加水(10ml)入該殘餘物中。過濾後，該濾液經冷凍乾燥以獲得0.91克之如同白色非晶形固狀物之7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基4－二甲基胺基丁酸酯鹽酸鹽。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.1(6H,m),2.37(3H,s),2.38(3H,s),2.5－2.6(2H,m),2.74(6H,s),3.0－3.1(2H,m),3.0－4.3(2H,m),5.9－6.0(1H,m),6.7－7.1(2H,m),7.1－7.2(3H,m),7.2－7.5(4H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br).
實施例16
7－氯－1－(2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)苯甲醯基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基4－氯丁酸酯 將托伐普坦(10.0克，22.3毫莫耳)分散於二氯甲烷(100毫升)中。於其中加入吡啶(2.7毫升)，並攪拌該混合物。將4－氯丁酸氯(3.74毫升)緩緩地加入至所獲得之混合物，並將該混合物於室溫攪拌整夜。然後將該反應物倒入水中，並以二氯甲烷萃取該混合物，以硫酸氫鈉水溶液沖洗，透過硫酸鎂乾燥。過濾並在減壓下濃縮後，該所產生之殘餘物以二乙醚結晶。該所產生之結晶透過過濾收集， 並乾燥以獲得10.7克之如白色粉末之7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基4－氯丁酸酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δppm：1.50－2.92(16H,m),3.10－4.02(2.4H,m),4.70－5.13(1H,m),5.86－6.19(1.2H,m),6.48－6.68(1H,m),6.82－7.82(8.8H,m).
實施例17
7－氯－1－(2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)苯甲醯基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基4－(4－乙醯基哌嗪－1－基)丁酸酯 將7－氯－1－(2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)苯甲醯基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基4－氯丁酸酯(0.5克)溶於乙腈(10毫升)中。將1－乙醯基哌嗪(0.35克)、碘化鈉(0.41克)、和碳酸鈉(0.19克)加入至該溶液，並在迴流下加熱該混合物達19小時。將該反應物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取該混合物，以水沖洗，透過碳酸鈉乾燥。過濾並在減壓下濃縮後，透過矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇＝100：1→100：10)純化該殘餘物，以獲得0.3克之如無色油狀物之7－氯－1－(2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)苯甲醯基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基4－(4－乙醯基哌嗪－1－基)丁酸酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δppm：1.52－2.66(23.6H,m),2.70－2.92(1H,m),3.03－4.07 (4.4H,m),4.72－5.14(1H,m),5.83－6.20(1.2H,m),6.45－6.68(1H,m),6.79－7.78(8.8H,m).
實施例18
7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基[(1－氯乙氧基羰基)甲基胺基]醋酸酯 將1－氯乙基氯甲酸酯(0.12毫升，1.2毫莫耳)逐滴加入至7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基甲胺基醋酸鹽(0.60克，1.2毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中，並以冰冷卻該混合物。然後逐滴地將N－甲基嗎啉(0.15毫升，1.4毫莫耳)加入至其中。在將該所產生之混合物於室溫攪拌1小時後，以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，以水和飽和的氯化鈉水溶液沖洗，透過硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮後，透過矽膠層析法(正己烷：乙酸乙酯)純化該殘餘物，以獲得0.67克(93%)之非晶形7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基[(1－氯乙氧基羰基)甲基胺基]醋酸酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δppm：1.70－1.95(5H,m),2.10－2.55(7H,m),2.75－3.15(4H,m),3.85－4.55(2H,m),4.70－5.10(1H,m),5.85－6.20(1H,m),6.45－6.65(2H,m),6.75－7.75(11H,m)
MS(M＋1 )：626.
實施例19
7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基[(1－乙氧基－乙氧基羰基)甲基胺基]乙酸酯 在冰冷卻下，將N－甲基嗎啉(0.31毫升，2.8毫莫耳)逐滴加入至7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯胺)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基[(1－氯乙氧基羰基)甲基胺基]醋酸酯(0.35克，0.56毫莫耳)之醋酸(0.32毫升，5.6毫莫耳)溶液中，並將該混合物於室溫攪拌兩天。將水加入至該反應混合物中，然後透過過濾收集該所產生之沉澱物然後風乾。透過矽膠層析法(正己烷：乙酸乙酯)純化經乾燥之產物，獲得0.26克(72%)之非晶形7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基[(1－乙氧基－乙氧基羰基)甲基胺基]醋酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δppm：1.35－1.45(3H,m),1.75－2.15(7H,m),2.37(6H,s),2.95(3H,s),3.15－3.50(1H,m),3.70－4.15(1H,m),4.17(2H,s),5.95－6.05(1H,m),6.55－6.70(1H,m),6.85－7.00(2H,m),7.10－7.25(3H,m),7.30－7.45(4H,m),7.56(1H,s),9.77(1H,br).
實施例20
7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯 基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基3－[2－(雙－芐基氧基－磷醯基氧基)－4,6－二甲基－苯基]－3－甲基－丁酸酯 將托伐普坦(0.63克)、3－[2－(雙－芐基氧基－磷醯基氧基)－4,6－二甲基－苯基]－3－甲基－丁酸(0.70克)、和4－二甲基胺基吡啶(DMAP)(24毫克，0.22毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(10毫升)中。於其中加入N 1 －((乙基亞胺基)伸甲基)－N 3 ,N 3 －二甲基丙烷－1,3－二胺鹽酸鹽(WSC)(383毫克)，並將該混合物於室溫攪拌3小時。將水加入至該反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物，透過無水硫酸鈉乾燥。過濾並在減壓下濃縮後，透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝70：30→35：65)純化該殘餘物。減壓下濃縮該經純化之產物，以獲得0.92克之如同白色非晶形固狀物之7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基3－[2－(雙－芐基氧基－磷醯基氧基)－4,6－二甲基－苯基]－3－甲基－丁酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.5－1.9(7H,m),2.10(3H,s),2.32(3H,s),2.36(3H,s),2.6－4.3(2H,m),2.91(2H,d,J＝15.3Hz),3.13(2H,d,J＝15.3Hz),5.11(2H,s),5.14(2H,s),5.7－5.9(1H,m),6.74(1H,s),6.75－7.4(20H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br).
實施例21
7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基3－(2,4－二甲基－6－磷 酸基氧基－苯基)－3－甲基－丁酸酯 將7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基3－[2－(雙－芐基氧基－磷醯基氧基)－4,6－二甲基－苯基]－3－甲基－丁酸酯(0.92克)於乙酸乙酯(10毫升)中之一混合物透過5%鉑碳(100毫克)進行氫化作用。藉由過濾將催化劑通過矽藻土(Celite)層移除，並在減壓下濃縮該濾液。透過矽膠快速層析法(二氯甲烷：甲醇＝90：10→50：50)純化該殘餘物。減壓下濃縮該經純化之產物，並將該殘餘物之乙腈水溶液經冷凍乾燥，以獲得0.21克之如同白色非晶形固狀物之7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基3－(2,4－二甲基－6－磷酸基氧基－苯基)－3－甲基－丁酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.60(3H,s),1.61(3H,s),1.6－2.0(4H,m),2.10(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.42(3H,s),2.3－4.2(2H,m),2.9－3.4(2H,m),5.8－5.9(1H,m),6.45(1H,s),6.8－6.9(1H,m),6.9－7.0(1H,s),7.0－7.4(7H,m),7.43(1H,d,J＝7.4 Hz),7.63(s,3H),9.91(1H,br).
實施例22
氯甲基{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碳酸酯 將托伐普坦(5.0克)和吡啶(1.1毫升)懸浮於二氯甲烷 (50毫升)中。在冰冷卻下於其中加入氯甲基氯甲酸酯(1.1毫升)，並將該混合物於室溫攪拌30分鐘。以水沖洗該反應混合物，透過無水硫酸鈉乾燥。過濾並在減壓下濃縮後，透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝70：30→50：50)純化該殘餘物。減壓下濃縮該經純化之產物，以獲得6.1克之如同白色非晶形固狀物之氯甲基{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碳酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.7－2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6－5.8(2H,m),5.9－6.0(3H,m),6.8－7.1(2H,m),7.1－7.5(7H,m),7.58(1H,s),9.8(1H,br).
實施例23
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碘甲基碳酸酯 將氯甲基{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碳酸酯(3.8克)和碘化鈉(5.3克)加入至丙酮(27毫升)中，然後在迴流下加熱該混合物達3小時。冷卻至室溫後，於其中加入水，並透過過濾收集該所產生之沉澱物。以水沖洗該些沉澱物，並乾燥以獲得4.2克之如同淡黃色粉末之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碘甲基碳酸酯。
1 H－NMR(甲苯－d8 ,100℃)δppm：1.3－1.8(4H,m),2.31(3H,s),2.42(3H,s),2.7－4.3(2H,m),5.48(2H,d,J＝5.1 Hz),5.53(2H,d,J＝5.1Hz),5.5(1H,m),6.4－6.8(3H,m),6.8－7.2(6H,m),7.2(1H,m),7.36(1H,s).
實施例24
乙氧基甲基{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碳酸酯 將酯酸鈉(300毫克)加入至{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碘甲基碳酸酯之乙腈溶液(5毫升)，然後在迴流下加熱該混合物達8小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並透過過濾移除該不可溶之物質。在減壓下濃縮該濾液，並透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝71：29→30：70)純化該殘餘物。減壓下濃縮該經純化之產物。該殘餘物之乙腈水溶液經冷凍乾燥，以獲得6.1克之如同白色非晶形固狀物之乙氧基甲基{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}碳酸酯。
1 H－NMR(甲苯－d8 ,100℃)δppm：1.3－1.8(4H,m),1.6(3H,s),2.3(3H,s),2.4(3H,s),2.7－4.4(2H,m),5.6(2H,dd,J＝5.5Hz,10.4Hz),5.6－5.9(1H,m),6.5(1H,d,J＝8.4Hz),6.6(1H,br),6.7(1H,dd,J＝2.3,8.4Hz),6.8－7.2(5H,m),7.3(1H,d,J＝2.1Hz),7.4(1H,1.6Hz)
實施例25
7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－5－甲基硫基甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯 將二甲基亞碸(DMSO)(3毫升)、乙酸酐(1.5毫升)和醋酸(1.5毫升)加入至托伐普坦(1.0克，2.2毫莫耳)中，並將該混合物於70℃攪拌4小時。將水和1N氫氧化鈉水溶液加入至該反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物，以飽和的氯化鈉水溶液沖洗，透過無水硫酸鈉乾燥。過濾並在減壓下濃縮後，透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝80：20→20：80)純化該殘餘物。減壓下濃縮該經純化之產物，以獲得0.62克之如同白色非晶形固狀物之7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－5－甲基硫基甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.7－2.2(4H,m),2.17(3H,s),2.36(6H,s),2.6－4.3(2H,m),4.70(2H,d,J＝11.2Hz),4.83(2H,d,J＝11.2Hz),4.9(1H,m),6.7－7.0(1H,m),7.0－7.5(8H,m),7.56(1H,s),9.8(1H,br).
實施例26
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基甲基}二氫磷酸酯 將7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－5－甲基硫基甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯(509毫克，1.0毫莫耳)溶於1,2－二氯乙烷(10毫升)中。於其中加入硫醯氯(0.12毫升，1.5毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓下濃縮該反應混合物。將乙腈(10毫升)、蟻酸(0.68毫升，10毫莫耳)、和三乙胺(1.4毫升，10毫莫耳)加入至該殘餘物，並將該混合物於70℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，於其中加入水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取該有機層兩次。將檸檬酸逐漸加入至該水層直到觀察不到泡沫，並以二氯甲烷萃取該水層兩次。透過無水硫酸鈉乾燥該經結合之有機層。過濾並在減壓下濃縮後，加熱下將該殘餘物溶於乙酸乙酯中，並趁熱時透過過濾移除該無不溶之物質。冷卻該濾液後，透過過濾收集該所產生之沉澱物，並乾燥以獲得180毫克之如同白色粉末之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基甲基}二氫磷酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.2(4H,m),2.3－2.4(6H,m),2.8－4.3(2H,m),4.9－5.2(2H,m),5.2－5.3(1H,m),6.7－7.7(10H,m),9.81(1H,br).
實施例27
5－乙氧基甲氧基－7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基 胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯 將7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－5－甲基硫基甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯(509毫克，1.0毫莫耳)溶於1,2－二氯乙烷(10毫升)中。於其中加入硫醯氯(0.12毫升，1.5毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓下濃縮該所獲得之混合物，並將乙腈(10毫升)、醋酸鈉(246毫克，2.0毫莫耳)、和碘化鈉(450毫克，3.0毫莫耳)加入該殘餘物，然後在迴流下加熱該混合物1小時。冷卻至室溫後，於其中加入乙酸乙酯，並透過過濾除不溶之物質。在減壓下濃縮該濾液，並透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝65：35→50：50)純化該該殘餘物。在減壓下濃縮該經純化之產物，並將該殘餘物溶於乙腈水溶液。減壓下於室溫濃縮後，透過過濾收集該所產生之沉澱物，並乾燥以獲得280毫克之如白色粉末之5－乙氧基甲氧基－7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯。
1 H－NMR(甲苯－d8 ,100℃)δppm：1.3－1.9(7H,m),2.32(3H,s),2.41(3H,s),2.8－4.1(2H,m),4.6－4.8(1H,m),5.17(2H,s),6.4－6.8(3H,m),6.8－7.3(6H,m),.39(1H,s).
實施例28
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}(2－氯乙基)氨基甲 酸酯 將托伐普坦(1.0克，2.2毫莫耳)懸浮甲苯(7毫升)中。於其中加入2－氯乙基異氰酸酯(0.28毫升，3.3毫莫耳)和4－二甲基胺基吡啶(DMAP)(27毫克，0.22毫莫耳)，並在80℃攪拌該混合物達24小時。冷卻至室溫後，濾出該不溶物質並以乙酸乙酯沖洗。減壓下濃縮該濾液。透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝54：46→33：67)純化該殘餘物。減壓下濃縮該經純化之產物，以獲得1.0克之如白色非晶形固狀物之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}(2－氯乙基)氨基甲酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6－4.3(2H,m),3.42(2H,t,J＝6.0 Hz),3.64(2H,dd,J＝6.0,12.1 Hz),5.8－5.9(3H,m),6.7－7.5(10H,m),7.56(1H,s),9.8(1H,br).
實施例29
(2－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基胺基}－乙基)－三甲基－氯化銨 將三甲胺(30%溶液，0.5毫升)加入至{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}(2－氯乙基)氨基甲酸酯(330毫克)之乙醇溶液(10毫升)，並將該混合物於170℃加熱15分鐘(微波反應 器)。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物。於該殘餘物中加入乙酸乙酯，並透過過濾收集該所產生之沉澱物然後乾燥以獲得120毫克之如白色粉末之(2－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基胺基}－乙基)－三甲基－氯化銨。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.6－2.2(4H,m),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.8－4.3(2H,m),3.1－3.9(9H,m),3.3－3.7(5H,m),5.8－6.0(1H,m),6.7－7.1(2H,m),7.1－7.5(7H,m),7.56(1H,s),9.88(1H,br).
實施例30
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}2,2－二甲基－丙醯基氧基甲基琥珀酸鹽 以上述實施例5之相似方法製備非晶形之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}2,2－二甲基－丙醯基氧基甲基琥珀酸鹽。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.14(9H,s),1.75－2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.65－2.80(4H,m),3.10－3.55(1H,m),3.65－4.15(1H,m),5.71(2H,s),5.85－6.00(1H,m),6.85－7.05(2H,m),7.10－7.25(3H,m),7.30－7.45(4H,m),7.55(1H,s),9.76(1H, br).
實施例31
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}(乙氧基羰基甲基－甲基－胺甲醯基氧基)醋酸酯 將{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}氯醋酸酯(500毫克，0.95毫莫耳)、乙基肌氨酸酯鹽酸鹽(230毫克，1.5毫莫耳)、和碳酸鉀(414毫克，3.0毫莫耳)加入至二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)中，並將該混合物於60℃攪拌達1小時。將水加入該反應混合物中，並透過過濾收集該所產生之沉澱物並以水沖洗。將該沉澱物溶於乙酸乙酯中，透過無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。透過矽膠快速層析法(正己烷：乙酸乙酯＝36：64→15：85)純化該殘餘物。在減壓下濃縮該經純化之產物。將水加入至該殘餘物，並透過過濾收集所產生之沉澱物，然後乾燥以獲得330毫克之如白色粉末之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}(乙氧基羰基甲基－甲基－胺甲醯基氧基)醋酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δppm：1.19(3H,t,J＝7.1 Hz),1.6－2.2(4H,m),2.37(6H,s),2.8－4.3(2H,m),2.85(2H,s),2.96(3H,s),4.04(2H,s),4.13(2H,q,J＝7.1 Hz),4.75(2H,s),5.9－6.1(1H,m),6.8－7.1 (2H,m),7.1－7.3(3H,m),7.3－7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.80(1H,br).
實施例32
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}[甲基－(5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基－甲氧基羰基)－胺基]醋酸酯 將7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基甲基胺基醋酸酯(0.34克，0.65毫莫耳)和(5－甲基－1,3－二氧戊環－2－酮－4－基)－甲基4－硝基苯基碳酸酯(0.22克，0.74毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，並將該混合物於室溫攪拌整夜。將水加入至該反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以水沖、飽和的氯化鈉水溶液洗該有機層，然後透過硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮後，透過矽膠層析法(正己烷：乙酸乙酯)純化該殘餘物，以獲得0.44克(43%)之非晶形{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}[甲基－(5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基－甲氧基羰基)－胺基]醋酸酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.75－2.15(4H,m),2.10(3H,s),2.37(6H,s),2.96(3H,s),3.15－3.50(1H,m),3.70－4.25(3H,m),4.91(2H,s),5.95－6.05(1H,m),6.85－7.05(2H,m),7.10－7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.76(1H,br).
實施例33
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}[甲基－(5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基－甲基)－胺基]醋酸酯鹽酸鹽 將4－溴甲基－5－甲基－1,3－二氧雜環戊烯－2－酮(0.12克,0.61毫莫耳)加入至7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基甲基胺基醋酸酯(0.30克，0.58毫莫耳)和三乙胺(0.10毫升，0.69毫莫耳)之乙腈(5毫升)溶液，並將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物濃縮，並將水加入至該殘餘物中。以乙酸乙酯萃取該混合物，以飽和的氯化鈉水溶液沖洗，並透過硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮後，透過矽膠層析法(正己烷：乙酸乙酯)純化該殘餘物。將所產生之殘餘物溶於乙酸乙酯中，並於其中加入4N鹽酸－乙酸乙酯，以形成鹽酸鹽，然後結晶。透過過濾收集所產生之結晶，並風乾，以獲得90毫克(23%)之如白色粉末之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}[甲基－(5－甲基－2－側氧基－1,3－二氧雜環戊烯－4－基－甲基)－胺基]醋酸酯鹽酸鹽。
熔點：162.0－163.6℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,100℃)δppm：1.75－2.15(4H,m),2.08(3H,s),2.37(6H,s),2.45－2.55(3H,m),3.15－4.10(6H,m),5.95－6.05(1H,m), 6.85－7.05(2H,m),7.10－7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.78(1H,br).
實施例34
{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}[4－(2,2－二甲基－丙醯基)－哌嗪－1－基]醋酸酯鹽酸鹽 將1－{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基氧基羰基甲基}－哌嗪二鹽酸鹽(200毫克，0.31毫莫耳)溶於吡啶(2毫升)中。於其中加入三甲基乙醯氯(0.1毫升，0.75毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌20小時。將乙酸乙酯加入至該反應混合物中，並依序以硫酸銅水溶液和飽和的硫酸鈉水溶液沖洗該混合物，透過無水硫酸鈉乾燥。過濾並在減壓下濃縮後，透過矽膠快速層析法(乙酸乙酯：甲醇＝100：0→98：2)純化該殘餘物。減壓下濃縮該經純化之產物，並將4N鹽酸乙酸乙酯溶液(0.5毫升)加入至該殘餘物之乙酸乙酯溶液(2毫升)中。於該溶液中加入二乙醚，並透過過濾收集該所產生之沉澱物，然後乾燥以獲得70毫克之如白色粉末之{7－氯－1－[2－甲基－4－(2－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基]－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[b]氮呯－5－基}[4－(2,2－二甲基－丙醯基)－哌嗪－1－基]醋酸酯鹽酸鹽。
熔點：194－195℃
1 H－NMR(DMSO－d6 )δppm： 1.20(9H,s),1.6－2.2(4H,m),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.7－3.0(1H,m),3.44(8H,brs),4.0－5.0(3H,m),6.0－6.2(1H,m),6.6－7.8(10H,m),10.29(1H,s).
表格1顯示實施例1至34中所獲得之化合物的化學式。
實施例35至實施例104
下列實施例36、37和63之化合物係以上述實施例1之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例62、64、65、66、86和87之化合物係以上述實施例5之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例35、45、46、47、48、49、50、51、52、68、92、69和93之化合物係以上述實施例10之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例42、43、67、77、78、85、95和103之化合物係以上述實施例12之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例39、55、56、57、58、60、61、74、75、 76、81、82和84之化合物係以上述實施例13之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例38、41、53、54、59、70、71、72、73、79、80和83之化合物係以上述實施例15之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例91之化合物係以上述實施例17之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例88、89和90之化合物係以上述實施例19之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例40之化合物係以上述實施例24之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例44之化合物係以上述實施例28之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例94之化合物係以上述實施例32之相同方法，使用對應之起始物質製備。
下列實施例96、97、98、99、100、101、102和104之化合物係以上述實施例34之相同方法，使用對應之起始物質製備。
表格2顯示實施例35至104中所獲得之化合物的化學式與物理特性，諸如核磁共振(NMR)和質譜(MS)。
表格2
試驗例1
實施例1、50、和52中所獲得之化合物被用來當作試驗化合物。
於一瓷研缽中，將相當於10毫克之托伐普坦之每一試驗化合物(實施例1、50、和52)與羥丙甲纖維素(125毫克)懸浮於25毫升之注射用水中，從而獲得一懸浮液(相當於每毫升懸浮液中有0.4毫克之托伐普坦)。
於瓷研缽中，將經噴霧乾燥之托伐普坦粉末(相當於60毫克之托伐普坦，以日本未經實體審查申請案編號1999－21241之實施例3之相似方法製備)懸浮於50毫升之注射用水中。利用注射用水稀釋該懸浮液三倍，以製備相當於每毫升懸浮液有0.4毫克之托伐普坦的噴霧乾燥粉末懸浮液。
接下來進行之試驗係用以檢查每一懸浮液之口服吸收特性。禁食約18小時之雄鼠(體重：大約180克)被用來當作試驗動物。使用用於口服投藥的探棒，以2.5毫升/公斤(體重)之劑量，分別強迫口服投藥上述懸浮液，產生每公斤體重1毫克之托伐普坦。於投藥後，微量乙醚麻醉下在0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時和8小時之時間點，自頸靜脈收集血液樣品。藉由使用UPLC－MS/MS(Waters)，測定托伐普坦之血清(毫微克/毫升)濃度。
從該些結果中計算出平均藥物動力學參數值。該些結果顯示於下列表格中。
此等結果顯示當活體內投藥時，本發明之化合物，尤其是化合物(1b)，比藉由非定形化之傳統吸收性改良方式，更大幅增加吸收性，並因此改良托伐坦(Tolvaptan)的生物利用率。表格3顯示當活體內投藥時，該些試驗化合物顯示出比托伐普坦更小之最大血漿濃度(Cmax)且該些試驗化合物到達最大血漿濃度的時間(Tmax )相較於托伐普坦有延遲的狀況。因此，該些試驗化合物有延長的功效。
試驗例2
實施例74中所獲得之化合物被用來當作試驗化合物。
於一瓷研缽中，將相當於10毫克之托伐普坦之試驗化合物(實施例1)與羥丙甲纖維素(5毫克)溶於25毫升之注射用水中，從而獲得一溶液(相當於每毫升具有0.4毫克之托伐普坦)。
於瓷研缽中，將經噴霧乾燥之托伐普坦粉末(相當於10毫克之托伐普坦)懸浮於25毫升之注射用水中，以獲得 相當於每毫升懸浮液有0.4毫克之托伐普坦的噴霧乾燥粉末懸浮液。
接下來進行之試驗係用以檢查每一懸浮液和溶液之口服吸收特性。禁食約18小時之雄鼠(體重：大約160克)被用來當作試驗動物。使用用於口服投藥的探棒，以2.5毫升/公斤(體重)之劑量，分別強迫口服投藥上述懸浮液或溶液，產生每公斤體重1毫克之托伐普坦。於投藥後，微量乙醚麻醉下在0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時和10小時之時間點，自頸靜脈收集血液樣品。藉由使用UPLC－MS/MS(Waters)，測定托伐普坦之血清(毫微克/毫升)濃度。
從該些結果中計算出平均藥物動力學參數值。該些結果顯示於下列表格中。
表格4揭示出，當在活體內投藥，該試驗化合物之最大藥物濃度時間(Tmax )相較於托伐普坦有延遲的狀況，且該試驗化合物之平均殘餘時間(MRT)較托伐普坦長。因此，該試驗化合物具有延長的功效。

Claims (6)

  1. 一種以通式(1)所表示之苯并氮呯化合物 其中R1 係(1-1)、(1-5)及(1-7)中之一基團：(1-1)一-CO-(CH2 )n -COR2 基團，其中n係一1至4之整數，R2 係(2-1)一羥基基團；(2-2)一C1-6 烷氧基基團，可擇地經一羥基基團、一C2-6 烷醯基(alkanoyl)基團、一C2-6 烷醯基氧基基團、一C1-6 烷氧基羰基氧基基團、一環烷基氧基羰基氧基基團、或5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)所取代；或者(2-3)一胺基基團，可擇地經一羥基-C1-6 烷基基團所取代；(1-5)一-CO-R8 基團(其中R8 係(8-1)一烷基基團，可擇地經一鹵素原子、一C2-6 烷醯基氧基基團、或一苯基基團(以二羥基磷醯基氧基基團取代，其中該羥基基團係可擇地經芐基基團取代，和以一C1-6 烷基基團取代)所取代，(8-2)一C1-6 烷氧基基團，以一鹵素原子、一C2-6 烷醯基氧基基團、或一二羥基磷醯基氧基基團取代，(8-3)一吡啶基基團，或(8-4)一C1-6 烷氧基苯基基團)；和(1-7)一肽殘基，該肽殘基係選自於由以下所構成之群組：肉胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基- 肉胺醯基、肉胺醯基-肉胺醯基、甘胺醯基-丙胺醯基、丙胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-苯基丙胺醯基、苯基丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-苯基丙胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-丙基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、肉胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基及N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基，且其之每一者係可擇地經一或更多個保護基所保護；或一其之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，在化學式(1)中，R1 係一選自下列所組成之群的基團：-CO-(CH2 )n -COOH，其中n係一1至4之整數；-CO-R8 ，其中R8 係一烷基基團；以及，一肽殘基，該肽殘基係選自於由以下所構成之群組：肉胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-肉胺醯基、肉胺醯基-肉胺醯基、甘胺醯基-丙胺醯基、丙胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-苯基丙胺醯基、苯基丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-苯基丙胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-丙基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二乙基甘胺醯基-甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、肉胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基及N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基，且其之每一者係 可擇地經一或更多個保護基所保護；或一其之鹽類。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，在化學式(1)中，R1 係一肽殘基，係選自下列所組成之群：肉胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-肉胺醯基、甘胺醯基-丙胺醯基、丙胺醯基-甘胺醯基、肉胺醯基-肉胺醯基、甘胺醯基-苯基丙胺醯基、苯基丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-苯基丙胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、肉胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、和N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基，其之每一者係可擇地經一或更多個保護基所保護；或一其之鹽類。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中，在化學式(1)中，R1 係一肽殘基，係選自下列所組成之群：肉胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-肉胺醯基、甘胺醯基-丙胺醯基、丙胺醯基-甘胺醯基、甘胺醯基-苯基丙胺醯基、苯基丙胺醯基-甘胺醯基、苯基丙胺醯基-苯基丙胺醯基、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基、N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基、N-甲基-N-乙基甘胺醯基-甘胺醯基、和N,N-二甲基甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基，其之每一者係可擇地經一或更多個保護基所保護；或一其之鹽類。
  5. 一種藥學製劑，其包括如申請專利範圍第1項之苯并氮呯化合物或一其之藥理學上可接受的鹽類，以及一藥理學上可接受的稀釋劑和/或載劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之藥學製劑，其係用於作為一血管擴 張劑、降血壓藥、利尿劑、或血小板凝集抑制劑。
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