TW304953B - - Google Patents

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304ii53 A7 B7 i、發明説明（） 本發明係有關3 —芳醯基笨並噻吩，含有該等化合物之 组合物及彼等在防止骨質流失，治療血膽固醇過高及治療 激素砍賴性哺乳動物乳癌及子宮癌之用途。 骨質流失之機轉尚不充份了解，但在實務上，該症狀係 因斩生健康*之生成與舊骨耗損中之不平衡而傾向於#組 織之淨損所引起。此項骨質流失包括骨内礦物質含量及蛋 白質基質姐份兩者之降低，及導致主要為股部各骨及前臂 及窍椎各骨之增高之骨折率。此等骨折轉而造成一般致病 率之升高，身材及活動性之可覲損失，及，許多倩況中由 併發所造成之死亡率之增高。 骨質流失發生於廣大範圍之病人中，包括絕經後之婦女 ，經過子宫切除之病人，經由或曾經長期投用皮質類固酵 之病人，遭受庫興氏徵候群（Cushing’s syndrome)之病人 *及有性腺發育不良之病人。 不予抑阻之骨質流失可等致骨疏鬆症，一種重大之體力 缺失之病症，其主要特徵為骨質量流失（減低之密度及骨 空隙擴大）而不減少骨之量’而產生孔隙及脆弱性。 骨疏鬆症最普通類型之一係在絕經後之婦女所發現，單 在美國就有影響到估計為2千至2千5百萬婦女。絕經後 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 裝 線 經濟部中央梯準局員工消费合作社印裝 骨母多 姐 使制許 構 , 限及 結 止有國 之 停素美。楔 產激在療胞 生雌充治細 之持補之等 素支素症妓 激白激鬆為 _ 明雌疏作 集據及 # 醇 卵數-後固 於-力經膽 由賁能絕要 為確之供简 點。展可胞 特失發為细 大流失認物 最速流確動 之快質已?L 症而骨家哺 鬆量之國钌 疏大鬆他所 骨質疏其 ^^^>阑國家律輋（（^5)冷4規格（2丨0乂 297公烽 304053 A7 B7 五、發明説明（） 份及供非固醇终產物。膽固醇同時亦為供類固醇激素合成 所需要。但其極端之特性使得膽固醇在细胞膜中為有用， 而其在水中之不溶性，亦使其成為可能之致死性。當膽固 醇在不合宜位置累積時，例如在動脈壁内，因其不能輕易 被移動而其存在導致動脈粥瘤硬化斑之發展。與低密度脂 蛋白相關之血清膽固醇之升高濃度已被證明為動脈粥瘤硬 化症之發展及進行之主要構成因素。 在哺乳動物中，血清脂蛋白係由膽固醇連同膽固醇酯類 ，甘油之酸酯，磷脂及脫輔基蛋白所姐成。血清或血漿脂 白係由若干部份姐成。血漿脂蛋白之主要部份或類別係極 低密度脂蛋白（VLDL)，低密度脂蛋白（LDL)，中密度脂蛋 白（I D L )，及高密度脂蛋白。此等類別涤Η在核心中甘油 三酸酯及膽固酵酯類相對比例中之大小及密度及在表面上 脫輔基蛋白之特性而彼此不同。 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製 在哺乳動物中•血清膽固酵係由外源之飲食來源Κ及羥 由内源之合成而獲得。膽固醇之内源合成包括酶一催化反 應及一般稱作甲經戊酸醋途徑（mevalonate pathway)之調 節機制之複雜組合。细胞須面對調節甲羥戊酸酯合成之複 雜問題，因膽固酵，甲羥戊酸酯代謝作用之大量终產物’ 係由血槳低密度脂蛋白藉受體媒介之内吞作用而進入细胞 ，以及自細胞内之合成而獲得。每一细胞必須平衡此等外 在及内在來源俾使支持甲羥戊酸酯合成而同時避免固醇之 過高累磧。此項平衡係經由甲羥戊酸酯合成中至少兩序列 之酶，3 -羥基-甲基戊二醯輔酶A ( Η M G - C ϋ A )合酶及 -4 - ^ moon 束紙伕尺茂適用中阐國家棟搫（CMS > A4见格（公犛\ 3ύ4ΰ〇3 Α7 Β7 五、發明説明（）

HMG-COA還原_並 LDL不存在時，哺 從而合成甲羥戊酸 LDL存在時，來自 性被壓制及细胞乃 產物。 充份之證據顯示 脈粥瘤硬化之複雜 低血漿中脂類之 '濃 白過高症之各種因 劑，不論其為減低 除之效率。 目前所可獲得治 藉抑制HMG-COA邐 *而作用。此類藥 此舉降低膽固酵之 血漿膽固醇由LDL 及LDL受體，之反饋調節而達成，當 乳動物細胞保持該兩種酶之高度活性， 酯以供產生膽固醇Μ及非固醇產物。當 外源之來源，HMG-COA合酶及還原酶活 產生較小量之甲羥戊酸酯Κ供非固醇终 血脂蛋白過高症之治療將消除或防止動 性。除在歆食上以保持正常之體重及減 度外，治療之策略包括消除加重血脂蛋 素及投用降低血漿脂蛋白濃度之治療藥 脂蛋白之產生或藉增強彼等自血漿中移 療血膽固醇過高症之有成效之藥劑類涤 原酶，内源之膽固醇合成之速率限制酶 劑成競爭方式抑制該酶之活性。最终， 内源合成及，藉内瓌境穗定之機制，使 受體所吸取而回復细胞内之膽固醇平衡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 線 經濟部中央棣準局貝X消費合作社印袈 相對於體內之其 境锞定中扮演一重 受體媒介之LDL自 中顯琨相反之相互 血淸膽固醇含量之 導致較低之LDL相 他细聛 要角色 血清吸 關連性 間。一 關之血 ，肝细胞於保持血清膽固醇内環 ，其係藉釋出L D L之母質及經由 取兩者。在人類及動物橫式兩者 存在於肝LDL受體及LDL相關之 般而言，較高之肝細胞受體數量 清膽固醇含虽-釋入肝細胞中之 尺戍璜用士阑阈裳棟生f rss、Α4找，格ί 210Χ297公犛 ^ 10.000 3u4G〇3 A7 _B7五、發明说明（） 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 膽固醇可作為膽固醇酯類存儲，轉化為膽汁酸及釋入膽管 中，或進入氧膽固醇池中。此即為此棰氧膽固醇池被認為 係與L D L受體之基因及在膽固醇合成途徑中相關之酶類兩 者之终產物抑阻相關。 在冠狀心臟病為重大健康問題之人口中，疾病之發生率 顯然地女性低於男性。此點在較年輕年齡群中尤其冥實， 例如在35至44歲年龄曆間之男性及女性。 通常，血漿脂蛋白代謝作用係受性腺類固醇之循環濃度 所影礬。血清雌激素及雄激素濃度之改變，自性腺狀況之 變化或自外源之性腺類固醇之投用所導致，係與血清脂蛋 白含量之改變相關連。由雌激素及雄激素所導致之改變通 常支持該主張，即在脂蛋白中之性差別係由於男性與女性 間激素差別之故。 在性腺類固醇及血漿脂蛋白間一般所接受之闞係為雄激 素降低HDL濃度及增加LDL ，因此構成當與女性比較時在 男性中觀察到之低HDL及高LDL含量。雌激素在脂蛋白中 持有相反之效果，亦即，HDL被升高及LDL降低。在脂蛋 白濃度中之此等性類固醇一誘改之差別係認為與男性相比 女性之較低心血管疾病發生率之肇因。於絕經後，在女性 中雌激素之保護作用即失去，及心血管疾病之發生率趨向 男性之含量上升。絕經後之女性攝用雌激素者通常具有較 同年龄層不攝收雌激素者較低之心血管疾病發生率。雌激 素，持別為經口服方式攝取，可降低血漿L D L含量及升高 HDL含壘 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .1Τ 未紙张尺冷确用由阑阈宅埭rNS ) Α4'ϋ略ί 210X297公烽1 W 3 10.000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（） 由雌激素降低LDL含量及升高HDL含量之機轉迄未明悉 。一般而言，脂蛋白之血漿濩度之改變係由其合成率之改 變或其分解代謝作用速率之改變所導致。舉例而言，雌激 素可藉增加L D L與血漿之間隙而降低L D L含量，因為雌激 素增加在動物中肝LDL受體之數量。 坦莫克芬（Tamoxifen) ( 1 —對一/3 —二甲基胺基乙氧 基笨基一反一 1 ，2 —二苯基一丁一 1 一烯）係熟知之抗 雌激素化合物具有對抗哺乳動物乳癌之活性。參見IiLa_ Hp.rc.k TndP.x，11 版，1430 (19δ9)。再者，坦奠克芬類 同物亦具有抗雌激素活性，包括對抗哺乳動物乳癌之活性 (美國第4,623,660號專利案）。無數其他化合物同樣地 顯示抗雌激素活性導致對哺乳動物胸部腫瘤生長之壓制。 例如，在美國第4,133,814號專利案揭示之2 —笨基一3 一芳醢基笨並噻吩及2 —笨基一 3 —芳醯基笨並噻吩一 1 —氧化物；美國第4,230,862號專利案所紱述之3 —笨 基一4 一芳醯基一 1 ，2 —二氫萘及1 一芳醯基一 2 —笨 基萘；及美國第4,418,068號專利案中教導之6 —羥基一 2 — （4 —羥笨基）一3 — 〔4 — (2 —六氫吡啶基乙氧 基）笨醯〕苯並[b] —噻吩。 雖然雌激素對骨及血清脂類具有良好之作用，但即使以 極低之量長期給藥治療亦會牽連於多種疾病，包括增高子 宫癌及乳癌之危險，造成許多女性避免此項治療。最近建 議之治療法為尋求減低癌症之危險，例如投用孕激素及雌 激素之混合物，此舉導致病人經歷規律性出血，此為大多 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝1

、1T A7 __ _B7___ 五、發明説明（） 老年女性所不能接受者，對於與雌激素治療相關之極非所 影響及雌激素在扭轉現有骨質流失之有限能力方面之 關切，乃有支持發展替代物之需要以供治療骨質流失，血 膽固酵過高症及激素依賴性之哺乳動物乳癌及子宫癌，此 種替代物需產生所要之效果但不造成非所欲之作用。 藉使用通稱為抗雌激素之化合物其與雌激素受體相互作 用Μ供此種需要之意圖僅具有限之效能，可能丨糸由於此等 化合物通常圼顯混合之催動劑/頡抗劑作用之事寅。此即 ，雖然此等化合物可對抗雌激素與受體之相互作用，但該 等化合物本身可在具有雌激素受體之該等姐織中導致雌激 素反應。因此，某些抗雌激素類會引致與雌激素治療相闞 之同樣不良作用。 本發明提供各種化合物，含有該等化合物之豁藥製劑及 用Μ抑制骨質流失，治療血膽固醇過高症及治療激素依賴 之哺乳動物乳癌及子宫癌之方法而寅質上無雌激素治療之 相關不良作用，及因此用作對該等疾病及症狀之一種有效 及可接受之治療。 本發明提供新穎之具有下式之3 —芳醯基笨並[b ]—噻 吩 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 火炚译尺碲鹓用中阑固玄棟准i 公箐） q ϊ ιοπηο 五、發明説明（） A7 B7

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 X係一個鐽或-c Η 2 - R2係選自吡咯啶基，六氫吡啶基或環六甲亞胺之雜環 » R 係 0H-0S02-(CH2)„-CH3或 0II -OCN-R3 ; I Η R1係氬，OH，氟，氛，-0S02-(CH2)„-CH3 或 0I! -0CK-R3 ;I Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 二'» 線 «飞 ! 0 000 A7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 _B7五、發明説明（） 各R3獨立地為Ci-Ce烷基’ C3-Ce環烷基，未經取代或 經取代之笨基，其中該取代基係氟，氯，Ci-Cs烷基或 c:-c3烷氧基； 各η獨立地為3，4或5 ;及 其發槩上可接受之鹽類及溶合物；其條件為至少R及R1之 一係-〇S〇2_(CH2)n_CH3 或 0II ° -OCN-R3 Η 本發明同時提供包含式I化合物•連同躲藥上可接受之 載劑，稀釋劑或賦形劑之發藥製劑。 本發明亦提供防止骨質流失，治療血膽固酵過高症，及 治療激素依賴性晡乳動物乳癌及子宫癌之方法•包括對哺 乳動物投用治療所需之有效量之依據式I之化合物。 式I各化合物可至少使用_ (methanone)作為分子架構 或使用苯並[b]噻吩作為分子架構予明白地命名。為供說 明之目的，式I各化合物係使用一種或兩種分子架構命名 如下。 在式I化合物說明中使用之一般化學用詞具有彼等一般 之意義。舉例言之，「烷基」一詞由其本身或作為其他取 代基之部份意指直鏈或支璉烷基類具有所指明之碳原子數 洌如甲基•乙基.丙瑤，及異丙基及較高之同糸物及有所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 、11 線 -10 - 304^53 A7 _B7 五、發明説明（） 指明之異構體。 「烷氧基」一詞意指具有所指明之碳原子數藉氧原子連 接之烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，及亦包拮支鏈 结構例如異丙氧基。 式I之苯並[b ]噻吩抑制因內源之雌激素缺乏引起之骨 質流失，例如女性由於自然之，外科手術，或其他處理之 月經终止後所發生者。在男性中發生之骨密度及質量之減 低亦種因於激素失調，及因此亦為依據本發明方法予治療 之目標。 式1之笨並[b]噻吩亦能降低人類中血清膽固_含量3 過量之血清膽固醇可自各種症狀及疾病所導致；包括缺乏 内源之雌激素例如在女性中由於自然之，外科手術，或其 他處理之月經终止後及有性腺發育不良者所發生。 式（I )各化合物當以有效量投用時亦可用於治療激素依 賴性哺乳動物乳癌及子宫癌。本文中所用「治療激素依賴 性乳癌及子宫癌」一詞意指對哺乳動物中乳癌及子宫癌之 存在或生長有不利之影響包括預防措施》該「有效量」一 詞意指足Μ對哺乳動物提供乳癌及子宫癌之預防或治療處 理之活性物質之劑量。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該「激素依賴性癌」一詞在本技藝中一般地認識係指該 等癌症其生長係受到任何方式之哺乳動物激素之存在，不 存在，過多或不足之影W。此等激素包括但不限於雌激素 及漼乳激素。 式〖之笨並嗥吩類係一系列之非類固醉化合物，該等化 -11- «1 ^ 10 000 A7 Β7 五、發明説明（） 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 合物對主要之性標的組織之一般雌激素受體圼現高度親和 性。但彼等在該等姐織中引致最低之雌激素反應，及實際 上用作天然雌激素例如雔二醇之有效頡抗劑°與其他结構 上不同之抗雌激素化合物相對照’式I之笨並噻吩能在主 要之性標的姐織中對抗經典之雌激素反應而同時在骨質密 度，及血清膽固醇含量上引致雌激素反應。此項二分法顯 出在特殊標的细胞上其為高度需要防止骨質流失及治療血 膽固醇過高症方面有選擇性之催動劑/頡抗劑活性。因此 ，目前發現之主要優點係為式I之苯並噻吩能抑制傍質流 失，及降低血清膽固醇含量，但在主要之性搮的姐織中不 會引致顯著之雌激素反應。因此本發明提供抑制骨質流失 及降低血清膽固酵含量之方法，包括對人類投用治療所霈 之式I化合物之一量，該量得Μ抑制骨質流失及/或降低 血清膽固醇含量，但不會顯然影響主要之性標的組纈。 本發明之較佳各化合物係式I之該等其中R2係吡咯啶基或 六氫吡啶基；R係-0S02-(CH2)„-CH3 ; R1係選自氟’氯 或-0S02-(CH2)„-CH3 ;各η獨立地為3，4或5，及醫 藥上可接受之酸加成鹽類及溶合物。 特別較宜之各化合物係式I之該等其中R 2係六氫吡啶基 環；R 係-0SO2-(CH2)„-CH3 ; R1 係- OS〇2-(CH2)n-CH3 ; 及各η獨立地為3或4，及其翳藥上可接受之酸加成鹽類 及溶合物。 如上文所述，本發明包括由上述式I所界定之各化合物 之路藥上可接受之鹽類。式I之化合物可與多種非毒性無 -12 - ;丨ο nno (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 線 A7 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 ____B7五、發明説明（） 機鹸類及非毒性無機及有機酸類之任何種起反應而生成醫 藥上可接受之鹽。一般用於製成醫藥上可接受酸加成鹽之 酸類係無機酸類例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸 ’及類似者，及有機酸類例如對一甲苯一磺酸，甲烷磺酸 *對一溴一苯基一磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯酸， 醋酸等。此等醫藥上可接受之鹽類之實例因而係硫酸鹽， 焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽* 一氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物 ，溴化物，碘化物*醋酸鹽，丙酸鹽·癸酸鹽*辛酸鹽， 丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸 鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸 鹽，馬來酸鹽，丁炔一1 ，4 一二酸鹽，己炔一 1 ，6 — 二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基 笨甲酸鹽，羥基笨甲酸鹽，甲氧基笨甲酸鹽，酞酸鹽，磺 酸鹽，二甲笨磺酸鹽，笨醋酸鹽，笨丙酸鹽，笨丁酸鹽， 檸樣酸鹽，乳酸鹽，7 —羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸 鹽，甲烷磺酸鹽，丙烷磺酸鹽，萘一 1 一磺酸鹽，萘一 2 一磺酸鹽，扁桃酸鹽等。較佳之發藥上可接受之酸加成鹽 類係該等用Μ如鹽酸及氫溴酸之礦酸類製成者，及該等用 例如擰濛酸之有機酸類製成者3 鹼基加成鹽類包括該等自非毒性無機鹼類例如铵或鹼或 齡！ 土金鼷氫氧化物頰，碳酸鹽類’碳酸氫鹽類等衍生者。 此等鹼類可用於製備本發明鹽類者因此乃包括氫氧化納， 鼠氧化押，氫氧化铵，碳酸鉀。該等鉀鹽及納鹽形式係持 -13- ^ w ^ S' * «1 ^ ,- r ' μ <0 f ^ > ον ίο1 ** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,ιτ 線 五、發明説明（） A 7 B7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印裝 別合宜。 本發明各化合物可根據已建立之程序製成，例如美國第 4, 133,814號及4, 418, 068號專利案所詳述者，兩系併述 於此W供參證。類同化合物之製備實例已於上述美國專利 荼中提供。一般而言’該方法係以具有6 —羥基及2 — （ 4 一羥基笨基）類之苯並[b ]噻吩起始。該起始化合物係 予保護*烷化’及隨意除去保護而生成式I各化合物。進 而式I各化合物然後可按需要製成。本發明各化合物之特 殊製備法係如下文所述。對於上述方法可有必要之修正以 適應特殊取代基之反應官能性。此等修正對精通本技藝人 士均屬顯然及易於確定者。 翳藥上可接受之酸加成鹽類係典型地由式I化合物與等 箅耳量或超量之鹼或酸反應而製成。各反應物通常係在共 同溶劑例如二乙醚或苯中混合。鹽一般會在一小時至1〇日 内由溶液中沉澱出，及藉過濾或經習用方法將溶劑汽提而 分離出。 此外，式I之若干化合物可用水或有機溶劑例如乙醇製 成溶合物。此等溶合物亦得以在本發明方法中使用。 下列實例將說明本發明各化合物之製備，但非另在任何 方面加Μ限制。 啻例1 [6 (正一丁基磺醯）一 2 — 〔 4 --(正一丁基磺醯） )笨基〕笨並[b j _吩一 3 —基]〔4 一 〔 2 — （ 1 一六 -14 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 五、 發明説明（ 氣％啶基）乙氧基〕一笨基 將5 . 1克（1〇毫莫耳）〔 基） 苯並[b ]噻吩一 3 氣吡啶基）乙 THF中及加入 在冰浴中冷卻 (D M A P)。徐 °將反應混合 7 2小時，過濾 氯仿中及在矽 19 : 1 ;)溶 而得呈裼色非 〇3θΗα3Ν〇8$3 MS (FD) m/e= NMR與建議之 氧基苯 7. 1克 至0 緩加入 物置於 反應混 膠柱上 析施Μ 晶形粉 基〕酮 (70毫 及加入 4,7克 氮氣下 合物及 用線型 色層分 末之5 . ：714 (M+1) 結構相符合。 A7 B7 〕酮之製備。 6 —羥基一 2 基〕一 〔4 一 一 （4 一羥基笨 〔2 — （ 1 一六 ，鹽酸 莫耳） 10毫克 (30毫 及使徐 蒸發成 梯度之 析。將 60克標 鹽懸浮 三乙胺 二甲基 莫耳） 緩加溫 油。將 氯仿至 所要各 題化合 於2 5 0毫 。使反應 胺基吡啶 正一丁基 至室溫及 油狀殘渣 氯仿一甲 部份混合 物 升無水 混合物 磺酿氣繼續 溶解於m ( 及熬乾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝 訂 啻例2 [6一 （正一丁基磺醯）一 2 — 〔4 一 （正一丁基磺酸） )苯基〕笨並[b]瞜吩—3_基〕〔4 一 〔2 〜六 氫吡啶基）乙氧基〕-笨基〕酮，鹽酸翹之製備。 將5 · 4克（6 — （正一丁基磺醯）—2 一 〔 4 (正〜 丁基磺釀）笨基〕笨並[b ]唾吩—3 一基〕〔4 一 〔 2〜 (1 —六氫吡啶基）乙氧基〕-笨基酮溶解於醋酸乙酯 (EtOAc)中及加入用鹽酸飽和之醚溶液直妄不再生成沉鍛 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装

〇00 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 3υ4ϋο3 Α7 _____Β7_ 五、發明説明（） 物。慢慢倒出該液體及將固體用醚研製。將標題化合物自 熱醋酸乙醋结晶而得呈白色粉末之3.74克。 ◦ 3βΗ·43Ν0β$3 —鹽酸 元素分析： C Η Ν 計算值：57.7 5.88 1.87 實驗值：57.75 5.93 1.93 NMR與建議之结構相符合。 [6 — （正一戊基磺醯）一2 — 〔4 一 （正一戊基磺酿） )苯基〕笨並[b]唾吩一3 —基〕〔4 一 〔2 — （1 一六 氫吡啶基）乙氧基〕一笨基〕_之製備。 將3克（5.9毫莫耳）〔6 —羥基一2 — (4 —羥基笨 基）一笨並[b]噻吩一 3 —基〕一 〔4 — 〔2 — （1 一六 氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕嗣，鹽酸鹽懸浮於100毫升 THF中及加入10毫克DMAP，隨後加人3克（30毫莫耳）三 乙胺。將反應混合物在室溫中及於氮氣下播拌約20分鐘。 將溶解於25毫升THF中之2.5克U4.7毫莫耳）正一戊基 磺醯氯徐緩加至搅拌中之反應混合物内。使該反應在室溫 中反氮氣下進行18小時。過滅反應混合物及真空蒸發移除 揮發部份。將所得物質溶解於小量氯仿中及在矽膠柱上用 Μ氯仿起始及以氯仿一甲醇 （1 9 : 1 ;容積比）為终之 線型梯度溶析施以色層分析（Η P L C )。將所要部份經薄暦色 層分听（T L C )加Μ確定，混合及蒸發而得呈厚油之3 · 8 2克 -16 - + ^ ^ ^ ih 1«! ^^ f ^ \ά^ iK ( ^ 1 Ο V 107/\ -t ΓΤΤΤτΓοοο (請先閱讀背面之注意事項再填芎本頁) 裝. 訂 線 五、發明説明（） 標題化合物。 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 C3sH4,vN0sS3 NMR 與 建 議 之 結 構相 A-A- 付 合 0 MS (FD) m / e = 743 1 :M + 2) τα 素 分 析 ： C Η N 計 算 值 61 . 51 6 .39 1 ‘ 89 實 驗 值 ： 57 . 63 6 .44 1 . 50 宵 例 4 [ 6 — ( 正 — 戊 基磺 醯 ) — 2 — C 4 — ( 正 — 戊 基 磺 醯 ) ) 笨 基 ] 笨 並 [b ]噻 吩 一 3 -- 基 ] C 4 — C 2 — ( 1 — 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基〕 — 苯 基 ] 酮 > 鹽 酸 鹽 之 製 備 0 將 3 . 7 克 C 6 -( 正 — 戊 基 磺 醯 ) — 2 — C 4 — ( 正 ~~ 戊 基 磺 m ) 笨 基 〕笨 並 [b ] 噻 吩 — 3 — 基 3 C 4 — C 2 -~~ ( 1 — 氳 吡 啶 基） 乙 氧 基 ) — 苯 基 3 嗣 溶 解 於 25 毫 升 醋 酸 乙 酯 中 及 加 入 鹽酸 — 乙 m 二 乙 m 之 溶 液 〇 生 成 沉 澱 物 及 慢 慢 倒 出 液 體 〇 將膠 狀 固 體 用 乙 m 研 製 及 於 室 溫 中 真 空 乾 燥 而 得 圼 白 色 非 晶形 及 收 濕 固 體 之 2 . 12克 標 題 化 合 物 0 C 3 aH 4 7 NOaS 3鹽酸鹽 NHR ； 與 建 議 之 结構 相 符 合 〇 元 素 分 析 ： C Η N 計 算 值 58 . 63 6 .22 1 . 80 實 驗 值 ： 57 . 35 6 .45 1 . 38 ~ 17 - 1 ι η ηηη (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) .裝· *11 線 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央梂準局—工消費合作社印製 窗例5 [ 6 一 ( 正 一 己 基磺醯 ) — 2 — 〔 4 一 ( 正 — 己 基 碩 醯 ) ) 笨 基 苯 並 [b ]噻吩 一 3 — 基 ] r 4 — r 2 — ( 1 一 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基〕一 笨 基 酮 之 製 備 〇 將 3 克 ( 5 . 9 毫莫耳 ) C 6 士 羥 基 — 2 — ( 4 — 羥 基 笨 基 ) — 笨 並 [b ]噻吩一 3 — 基 ] C 4 — C 2 — ( 1 — > - 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 〕笨基 ) — 酮 鹽 酸 Μ 懸 浮 於 250 毫 升 THF 中 及 加 入 10 毫 克 DMAP · 加 入 4 克 ( 40 毫 莫 耳 ) 三 乙 胺 及 將 反 應 混 合 物 在 室 溫中及 於 氮 氣 下 攪 拌 約 20分 鐘 〇 將 25 毫 升 THF 中 之 3 . 6 克 (19.6 毫 莫 耳 ) 正 — 己 基 磺 醯 氯 徐 緩 加 至 反 njbg 應 混 合 物 中 〇 使該反 應 在 室 溫 中 於 氮 下 進 行 3 曰 0 將 反 應 混 合 物 真 空 蒸 發及再 懸 浮 於 醋 酸 乙 酯 中 並 用 水 清 洗 〇 將 有 機 雇 藉 經 由 無 水硫酸 納 過 滤 而 乾 燥 及 蒸 成 黃 色 油 〇 將 油 溶 解 於 氯 仿 中 及 在矽膠 柱 上 用 氯 仿 起 始 及 Μ 氯 仿 — 甲 醇 ( 19 ： 1 ;容積比 ,) 為終之線型梯度溶析施Μ色層分析 (HPLC) 〇 將 所 要 之部份 藉 TLC 予 Μ 確 定 1 混 合 及 蒸 發 而 得 圼 厚 油 之 3 . 14克 標題化 合 物 〇 C4 〇H 5 1 NOsS 3 NMR 與 建 議 之 结構相 Α*Λ* 付 合 〇 MS (FD ) m / e = 77 1 (M + 1) 元 素 分 析 C Η Ν 計 算 值 62.39 6 • 68 82 寊 驗 值 ·♦ 62.33 6 .62 2 . 03 -18- (請先閲讀背面之注意事硕再填寫本頁) 裝 、\'a 線 欠缓沭尸碲碥田由《I阑宏择嚷广Γ\]ς、<\4邛枚f，丨η γ螫Ί 9 7 ；丨 0 000 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 ^ m β [ 6 — ( 正 — 己 基 磺 醯 ) — 2 一 C 4 — 正 — 己 基 磺 醯 ) ) 苯 基 ] 笨 並 [b ] 噻 吩 — 3 — 基 ) C 4 — C 2 — ( 1 — ...y.. 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] — 笨 基 3 酮 > 鹽 酸 鹽 之 製 備 〇 將 3 克 6 — C 正 — 己 基 磺 醯 ) — 2 — r 4 — ( 正 — 己 基 磺 醯 ] 笨 基 ] 笨 並 [b ] 噻 吩 — 3 — 基 C 4 — [ 2 — ( 1 — 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] — 苯 基 ] 酮 溶 解 於 20 毫 升 醋 酸 乙 酯 中 及 加 入 鹽 酸 — 乙 醚 0 生 成 沉 澱 物 0 將 反 應 混 合 物 蒸 發 成 厚 油 及 用 乙 醚 研 製 數 次 並 在 室 溫 中 真 空 乾 燥 而 得 圼 白 色 非 晶 形 收 濕 性 粉 末 之 1 . 64克 標 題 化 合 物 〇 NMR ： 與 建 議 之 結 構 相 符 合 0 元 素 分 析 ： C Η Ν 計 算 值 59 . 67 6 .50 1 . 74 實 驗 值 ； 59 . 47 6 .59 1 . 77 C4 〇H 5 1 NO s S 3 _ 鹽 酸 鹽 官 例 7 C 6 — ( 正 — 丁 基 磺 m ) ~ 2 — C 4 — ( 正 — 丁 基 磺 醯 ) ) 苯 基 ] 笨 並 [b ] 噻 吩 — 3 基 J C 4 — C 2 ( 1 — 氮 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] — 笨 基 ) 嗣 -Wa 个手 檬 酸 鹽 之 製 備 0 將 2 克 ( 2 . 8 毫 莫 耳 ) C 6 — ( 正 — 丁 基 磺 醯 ) — 2 — C 4 — ( 正 — 丁 基 磺 醯 ) 苯 基 笨 並 [b ]噻 吩 — 3 基 ] C 4 — r 2 — ( 1 — ...1 . 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] —. 笨 基 ] m 溶 解 於 200 % 升 丙 Μ 中 及 加 人 0 . 6 3克 ( 3 毫 η 耳 ) 揮 m m 〇 -19- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 線 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消资合作社印裝 將 反 ate 應 混 合 物 保 持於 室 溫 及 氮 氣 下 18小 時 0 將 反應 混 合 物 於 50V 真 空 蒸 發 。用 醚 研 製 反 應 混 合 物 數 次 及 在室 溫 中 真 空 乾 燥 而 得 呈 白 色非 晶 形 吸 濕 性 粉 之 2 . 35克 標 題化 合 物 0 元 素 分 析 ： C Η Ν 計 算 值 ： 55 . 68 5 .67 1 . 55 實 驗 值 * 55 · 39 5 .60 1 . 60 HMR ： 與 建 議 之 结 構相 符 合 〇 莆 例 β [ 6 — ( 正 — 丁 基磺 醯 ) — 2 — C 4 — ( 正 — 丁基 磺 醯 ) ) 笨 基 ] 苯 並 [b ]噻 吩 — 3 — 基 ] ( 4 — C 3 一( 1 — t - 氫 吡 啶 基 ) 丙 氧 基〕 — 笨 基 ] 酮 之 製 備 〇 將 2 . 5 克 ( 4. 77毫 莫 耳 ) C 6 — 羥 基 — 2 ~ (4 — 羥 基 苯 基 ) 苯 並 — [b ]噻 吩 — 3 — 基 ] r 4 — C 3 -( 1 — 六 氫 吡 啶 基 ) 丙 氧 基〕 — 笨 基 ) 酮 鹽 酸 鹽 溶 解 於 100 毫 升 THF 中 » 加 入 3 . 9克 ( 39 毫 奠 耳 ) 三 乙 胺 及 10 毫克 DMAP 〇 將 反 應 混 合 物 於 室溫 中 在 氮 氣 下 攪 拌 15分 鐘 0 將在 15 毫 升 THF 中 之 4 克 ( 25.5 毫 莫 耳 ') 正 — 丁 基 磺 醯 氛 徐嫒 加 入 0 使 反 應 在 室 溫 中 氮下 進 行 18小 時 » 藉 加 入 25 毫 升甲 醇 中 止 該 反 應 及 真 空 中 減量 〇 將 粗 產 物 在 矽 膠 柱 上 用 氯仿 —- 甲 醇 ( 19 • 1； 容積比）溶 析 施 Μ 色 層 分 析 0 經 TLC 確定所要 之 部 份 » 加 以 混 合及 蒸 成 裉 色 油 〇 -20 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 線 Α7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 3u4C53 Β7 五、發明説明（） 窗例9 [ 6 — ( 正 _. 丁 基磺 醯 ) — 2 _ [ 4 — ( 正 — 丁 基 磺 醯 ) ) 苯 基 ] 笨 並 [b ]噻 吩 — 3 — 基 C 4 — [ 3 — ( 1 -X-. 氫 吡 啶 基 ) 丙 氧 基〕 — 笨 基 ) 嗣 » 鹽 酸 鹽 之 製 備 0 將 ( 6 — ( 正 一丁 基 碌 m ) — 2 — 4 — ( 正 — 丁 基 靖 醯 ) 苯 基 〕 — 笨 並[b ] 噻 吩 — 3 — 基 C 4 r 3 — ( 1 — -JL- 氫 吡 啶 基 ) 丙氧 基 ] — 苯 基 m 溶 解 於 醋 酸 乙 醒 一 己 燒 中 及 將 鹽 酸 氣 起泡 加 入 0 蒸 減 反 應 混 合 物 及 將 其 在 矽 膠 柱 上 用 氯 仿 及 然 後用 氛 仿 一 甲 醇 ( 19 ·· 1； 容積比 ) 溶 析 以 施 行 色 層 分 析 (HPLC) 〇 藉 TLC 確 定 所 要 之 部 份 及 加 以 混 合 及 蒸 減 成 福 色 非 晶形 粉 末 而 得 2 . 5 克 標 鞮 化 合 物 〇 NMR ： 與 建 議 之 结 構相 付 合 〇 MS ： (FD) m / e = 728 (M -HC1 ) 7Ώ 素 分 析 C Η N 計 算 值 ： 58 . 14 6 .07 1 . 83 實 驗 值 57 . 90 6 • 05 1 . 82 C 3 yH •4 6 NO 8 S 3 一 -鹽酸鹽 首 例 1 〇 [ 6 — ( 正 — 丁 基磺 醯 ) — 2 — 4 — 丁 基 磺 醯 ) — 笨 基 ) 笨 並 [b ] 噻 吩 ___ 〇 〇 — 基 3 [ 4 — r 2 — ( 1 — 吡 咯 啶 基 ) 乙 氧 基 ] — 苯 基〕 銅 之 製 膊 0 將 1 . 5 克 ( 6 羥 基 — 2 — C 4 —— 羥 基 笨 基 ) 笨 並 [b ]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔 2 — （ 1 —吡咯啶基）乙氧基 -21- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 太帙決您/t磯用Φ阈阑定棟准f ΓΝ5； ) A4焊格（210X297公犛） S?. 3 10.000 ΑΊ Β7 五、發明説明（） J — 笨 基 詷 m 酸 鹽 ( 3 毫 莫 耳 ) 懸 浮 於 200 毫 升 THF 中 〇 加 入 1 . 5 克 三 乙 胺 ( 15 毫 莫 耳 ) 及 10 毫 克 4 — N t N — 二 甲 基 胺 基 吡 啶 〇 將 反 應 混 合 物 在 氮 氣 下 m 拌 數 分 鐘 將 1 · 56克 正 — 丁 基 磺 醯 氯 t 10 毫 莫 耳 ) 溶 解 於 50 毫 升 THF 中 及 於 20分 鐘 時 段 徐 緩 加 至 反 應 混 合 物 内 0 將 反 應 混 物 於 室 溫 中 及 氮 氣 下 m 拌 18小 時 0 將 反 應 溫 合 物 在 真 空 中 m. 成 膠 狀 » 將 粗 產 物 懸 浮 於 100 毫 升 m 酸 乙 m 中 及 用 碳 酸 氫 納 溶 液 清 洗 及 隨 後 用 水 清 洗 0 使 有 滕 層 經 由 無 水 硫 酸 納 過 m 予 Μ 乾 燥 及 蒸 發 成 黃 色 油 0 最 後 產 物 白 埶 m 酸 乙 II — 己 院 結 晶 而 得 410 毫 克 標 題 化 合 物 〇 NMR 與 建 議 之 结 構 相 付 合 〇 MS m / e= 700 (M + 1) FD 元 素 分 析 ·· C Η N 計 算 值 60 . 2 5 .86 2 . 01 實 驗 值 ； 59 . 94 5 .94 2 . 00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂

MW = 699 C3SH4i NOaS 窖例1 1 [6 — （正一丁基礦醯）一2 — 〔4 一 （正一丁基礦醒） )一笨基〕苯並[b]噻盼一 3 —基〕一 〔4 -— 〔 2 — ( 1 一吡咯啶基）乙氧基〕一笨基〕酮鹽酸鹽之製備。 將3 5 0毫克（6 — （正一]基靖醯）—-2 — 〔 4 — Γ基 磺醯）一笨基〕笨並[b ]噻吩一：3 —基〕一〔4 — 〔 2 —- 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央梂準局員工消费合作社印裝 ( 1 — 吡 咯 啶 基 ) 乙 氧 基 1 一 苯 基 m ( 0 . 5 毫 莫 耳 ) 溶 解 1 於 10 毫 升 醋 酸 乙 酯 中 及 加 入 鹽 酸 在 m 中 之 飽 和 溶 液 > 無 沉 請 1 I m 物 生 成 及 將 反 應 混 合 物 蒸 發 成 膠 狀 白 色 固 體 Λ 用 乙 醚 ( 先 閱 I 讀 1 2 X ) 研 製 該 產 物 » 過 m 及 在 室 溫 中 真 空 乾 燥 而 產 生 220 背 1¾ 1 I 毫 克 標 題 化 合 物 〇 冬 1 1 NMR ： 與 建 議 之 结 構 相 Λ-V 付 合 0 意 事 1 項_ 元 素 分 析 C Η N 填 "J 1 1 計 算 值 57 . 09 5 .75 1 . 90 寫 本 裝 頁 1 實 驗 值 : 57 . 27 5 .91 1 . 86 1 MW = 7 36， 37 ! | C3 5h 4 1 N0 aS 3 一 -鹽酸鹽 1 1 1 1 訂 奮 例 1 2 1 [ 6 — 羥 基 — 2 — C 4 — ( 正 — 丁 基 磺 m ) — 笨 基 ] 笨 並 1 | [b ]噻 吩 — 3 — 基 ) — C 4 ~~ C 2 — ( 1 一 - /、 氫 吡 啶 基 ) 1 1 乙 氧 基 笨 基 ] 嗣 之 Μ 衣 備 0 、1 I 將 20克 Γ 6 — 羥 基 — 2 — C 4 — 羥 基 笨 基 苯 並 [b ] 噻 線 吩 — 3 — 基 ) — C 4 — C 2 — ( 1 — 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 1 I ] 笨 基 ] 嗣 ( 瑞 羅 克 ·*··*· 分 厂 Ra 1 0 X i f e n e J ) 鹽 酸 鹽 ( 0 . 04 莫 1 1 耳 ) /CLi' 浮 於 250 毫 升 THF 中 〇 加 入 10克 三 乙 胺 ( 0 . 1 莫 耳 I ) 及 10 毫 克 4 — N t Ν — 二 甲 基 胺 基 吡 啶 〇 將 反 應 混 合 物 1 在 氮 下 攪 伴 數 分 鐘 0 將 6 . 25克 正 ~ 丁 基 磺 醯 氯 ( 0 . 04 莫 耳 1 I ) 溶 解 於 2 5 毫 升 TH F 中 及 於 20 分 鐘 時 段 中 徐 m 加 至 反 應 混 1 1 合 物 中 使 該 反 應 在 室 溫 中 及 氮 下 繼 缜 5 臼 〇 將 反 應 混 合 1 1 23 A7 B7五、發明説明（） 經濟部中央梂準局員工消f合作社印製 物蒸發成膠及懸浮於醋酸乙g旨中 > 用水連鑛清洗該醋酸乙 酯混合物，用碳酸氫納及水稀釋。將該醋酸乙酷溶液經由 無水硫酸納過濾予Μ乾燥及蒸發成非晶形固體。 將所得 固體溶解於50毫升二氯甲烷中及在矽膠柱上用氯仿至氣仿 —甲醇（19 : 1 )(容積比）之線型梯度溶析施Μ色層分 析（Η P L C )。將4部份藉T L C予Μ確定及真空中蒸發成非晶 形固體： 部份Α: [ 6 — （正一丁基硬醯）一 2 一 〔4一 （正一 丁基磺醯）笨基]笨並[b]噻吩一 3 —基〕〔 4 一 2一 （1—六氫吡啶基）乙氧基〕一笨基 〕酮，5, 4成 部份B : [ 6 一羥基一2 — 〔4 一 （正一 丁基碌藤）一 笨基〕笨並[b]噻吩一 3 —基〕一 〔4 一 ：2 一 （1 一六氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕酮， 2 1 9克 R f = 0 . 5 0，矽膠，氯仿一甲醇（1 9 : 1 )容/容 部份C. : [ 6 一正一 丁基硬醯一 2 — （4 一控基苯基〕 笨並[b]噻吩一 3 — 基〕一 〔4 一 〔2 — (1 一六氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕嗣，3 . 6 0克 r f = 〇 . 4 1，矽膠，氯仿一甲醇（1 9 : 1 .)容/容 部份D ·· 瑞羅克芬（R a 1 () x i f e n e ) ，U4克 將所有部份B溶解於熱醋酸乙酯中及加入己烷及结晶出 標題化合物而得1 . 8 9克標題化合物。 Η M R與违讁之结構相符合。 -2 4 - 飞 in,non (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -=° 線 A7 B7 •、發明説明（ ) MS : m/e = 594 (M+l)FD 元素分析： C Η Ν 計箕值 :64.8 5.90 2.36 實驗值 ：64.85 6.07 2 . 49 C32H35HOsS2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 窖例13 [ 6 — 羥 基 — 2 — C 4 — ( 正 — 丁 基 磺 醯 ) — 笨 基 笨 並 [b ]噻 吩 — 3 — 基 ] — C 4 — C 2 — ( 1 — » - 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 基 ] 酮 鹽 酸 鹽 之 製 備 0 將 1 . 7 克 [ 6 — 羥 基 一 2 — C 4 — ( 正 — 丁 基 磺 藤 ) — 苯 基 ] 笨 並 [b ]噻 吩 — 3 — 基 ] — L 4 C 2 — ( 1 —— 」.· 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] — 苯 基 酮 ( 2 · 86 毫 莫 耳 ) 溶 解 於 醋 酸 乙 酯 中 及 加 入 飽 和 之 鹽 酸 — 乙 m 溶 液 〇 生 成 厚 白 色 沉 澱 物 〇 將 液 體 慢 慢 倒 出 〇 用 乙 m ( 2 X ) 研 製 餘 留 之 固 體 及 使 乾 燥 而 得 呈 白 色 非 晶 形 粉 之 1 . 57克 標 題 化 合 物 〇 NMR ： 與 建 議 之 结 構 相 符 合 〇 元 素 分 析 C Η N 計 算 值 60 . 99 5 • 76 2 . 22 實 驗 值 ： 6 17 5 ,88 2 . 27 MW = 630.23 C32H35N〇6S2—鹽酸鹽 MS: m/e = 594 (Μ —鹽酸）F.D, -25 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、1Τ 線 沭卩嘹；《田由阉固玄揀准f ΓΝ5； ) A4規株（2!〇Χ 297公緣） «3. ^ !0.000 3υ4υο3 Α7 Β7五、發明説明（）

當例1 4 [6 —正一 丁基磺_一 2 — 〔4 一羥基苯基〕笨並[b]噻 盼一 3 —基]—〔4 — 〔2 — （1 一六氫Dtt咱基）乙氧基 〕笨基〕嗣之製備。 將得自實例1 7之所有部份C溶解於5 0毫升熱醋酸乙g旨及 己烷中。未產生结晶作用。將溶劑真空蒸發而得呈油狀白 色固體之3 . 1 7克標題化合物。 N MR與建議之结構相符合。 MS ： m/e = 594 (M + l)FD 元素分析： C Η Ν 計算值： 64.8 5.90 2.36 實驗值： 64.37 5.87 2.28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 MW= 593 C3zH3sN0eS 啻例1 5 [6 —正一丁基磺醯一 2 — 〔4 一羥基苯基〕苯並[b]噻 吩一 3—基〕一〔4一 〔2 — （1一六氫啦桂基）乙氧基 〕笨基〕酮鹽酸鹽之製備。 將3克〔6 —正一丁基磺醯一 2 — 〔4 一羥基苯基〕 一笨並[b]唾吩一3 一基〕一〔4 — 〔2 — (1 —六氣耻 啶基）乙氧基]一苯基〕酮溶解於5 0毫升醋酸乙酯中及加 入飽和以鹽酸之乙_溶液。生成厚白色沉澱物及將液體慢 慢倒出。將固體用乙醚研製（2 X )及使乾燥。此舉產生 -26 - 8 3. 3. 10.000 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _______Β7 五、發明説明（） 呈 白 色 非 晶形 粉末之 2. 5 1克 標 題 化 合物。 NMR 與 建 議之 結構相 Α»Λ» 付 合 0 元 素 分 析 ： C Η N 計 算值 :60 · 99 5 .76 2.22 實 驗值 :60 . 71 5 .84 2.21 MW = 6 3 0 . 23 C 3 2H 3 5 N0eS2- '鹽酸鹽 MS : m/ e= 594 (M - 鹽酸 鹽 )F .D • 甯 例 13. C 6 ―― C N - (4 - 氯 苯 基 ) 胺 基 甲醯〕 — 2 一〔 4 — [ N — ( 4 一氯 笨基） 胺 基 甲 醯 ) 笨 基〕笨 並 [b ]噻 吩 — 3 — 基 ] C 4 — 〔2 — ( 1 — > - 氫 吡 啶基） 乙 氧 基〕 — 笨 基 ] 嗣 之 製 備。 將 5 . 56克（ 10 . 7毫 莫 耳 ) C 6 — 羥基一 2 一 (4 — 羥 基 笨 基 ) 笨 並[b ]噻吩 — 3 — 基 ] — 〔4 一 C 2 一( 1 — —I, 氫 吡 啶 基 )乙 氧基〕 苯 基 m 溶 解 於20 0 毫 升 無水 THF 中 及 加 入 5 . 45克' (35.2 毫 莫 耳 ) 4 — 氯苯基 異 氰 酸酯 C' 將 反 應 混 合 物 在室 溫中於 氮 氣 下 搜 拌 0 於18小 時 後 ，藉 真 空 蒸 發 移 除 溶 劑， 及再溶 解 於 氯 仿 中 1 使氡仿 溶 液 冷卻 至 -20 達2 4小時及濾除生成之沉澱物 ，將餘留之溶液在矽月; % 柱 上 用 氯 仿而 M SU方 — 甲 m 為 終 之 線型梯 度 ( 19 ： 1 ) ( 容積比 ) 溶析 陁行色 層 分 析 ( 水 預 備 5 0 0 _ HPLC) 將 所 要 之 部 份 _ U C確定 r 以 混 合 及 蒸乾而 產 生 圼褐 色 非 晶 裝 訂 -m 么f ί (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 83.^ 10.000 太料尸il用rN?n滅格（2Π)χ 2q7公筹 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 形 粉 未 之 4 . 0 1克 標題 化 合 物 C4 ,2 C '3 E ,C 1 2 Η ；3〇 1 0 S 元 素 分 析 ： C Η N 計 算 值 : 64 . ,6 4 :.48 5 . 38 實 驗 值 65.69 4 :.3 1 4 . 83 MS (FD) m / e = 7 7 9,78 1 雜 例 1 7 [ 6 — C N — ( 4 — 氯 苯 基 ) 胺 基 甲 _ ] — 2 — C 4 — [ N — ( 4 一 氯 笨 基） 胺 基 甲 醯 ] 笨 基 苯 並 [b ] 曝 吩 — 3 — 基 ] C 4 — C 2 - ( 1 — ...λ... 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ] — 苯 基 3 m 鹽 酸 鹽 之 製 備。 將 4 . 0 1 克 C 6 一〔 Ν — ( 4 一 氯 笨 基 ) 胺 基 甲 醯 J — 2 — 〔 4 一 C N — (4 — 氯 笨 基 ) 胺 基 甲 m ] 苯 基 苯 並 Γ b ]噻吩- -3 - -基〕 〔4 - 〔2 - (1 -六氫吡啶基） 乙 氧 基 ] — 笨 基 3 酮溶 解 於 200 毫 升 m 中 及 加 入 小 量 THF Μ 影 m 溶 液 〇 加 入 用鹽 酸 飽 和 之 m 溶 液 直 至 不 再 生 成 沉 m 物 〇 將 反 iriff m Μ 合 iLL- 物 蒸乾 及 用 研 製 數 次 〇 試 圖 自 熱 醋 酸 乙 m 及 m 對 乙 醇 使 該 鹽结 晶 * 確 賁 成 功 0 蒸 發 溶 劑 產 生 圼 褐 色 非 晶 形 粉 末 之 2 . 58克 標 題 化 合 物 〇 Ca 2H 3 13 C 1 2ν 3 0 〇s 一鹽 酸 鹽 元 素 分 析 C Η N 計 算 值 ·· 81 . 73 4 .44 5 . 14 實 驗 值 5 7 . 4 3 4 • 29 4 . 19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 、\=° 線 8λ \ uvooo A7 B7 五、發明説明（） NMR :與建議之結構相符合及含有不測定量之溶劑。 窖例1 8 〔6 — （N —正一丁基胺基甲醯〕一 2 — 〔4一 （N —正 一丁基胺基甲醯）笨基〕笨並[b]噻吩一 3 —基〕〔4一 〔2 — （1 一六氫吡啶基）乙氧基〕一苯基〕酮之製備。 將4. 47克（9毫奠耳）〔6—羥基一2 — (4—羥基笨 基）苯並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔2 — (1 —六氫吡 啶基）乙氧基〕苯基〕酮溶解於250毫升THF中及加入4 克（40毫莫耳）正一丁基異氰酸酷。使在室溫中氮下之反 應混合物反應7 2小時。該反應混合物於此時段終了時已蒸 發及將殘渣溶解於微量氯仿中。將此溶液在矽膠柱上用氯 仿至氯仿一甲醇（1 9 : 1 )之線型梯度溶析施行色層分析 (Η P L C )而得圼褐色非晶形粉末之4 . 8 7克標題化合物。 元素分析： C Η Ν 計算值：67.73 6.75 6.52 實驗值：66.43 6.67 6.24 MS (FD) m/e=672 (M+l) 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 N M R與建議之结構相苻合。 窗例1 fl 〔6 — （N —甲基胺基甲醯〕一2 — 〔4— (N —甲基胺 基甲醯）一笨基〕笨並[b ]喹吩一 3 —基]〔4 — 〔 2 — -29 - 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事硕再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 304953 ΑΊ _Β7 五、發明説明（） (1 一六氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕酮之製備。 製備3克（5 , 9毫奠耳）〔6 —羥基一2 — (. 4 --羥基 笨基）〕苯並[b]噻吩一3 —基〕〔4 一 〔2 — （1—六 氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕銅鹽酸鹽在2 5 0毫升無水T H F 中之懸浮液。在此懸浮液中加入2克（10毫奠耳）三乙胺 及將該反應混合物在室溫中於氮氣下攪拌約1 5分鐘，在搜 拌之混合物中加入5 · 8克（：2 0毫莫耳）甲基異氰酸酯。使 該反應繼續3 6小時。過滤該反應混合物及真空蒸乾。將殘 渣溶解於30毫井氮仿中及在矽膠柱上用氣彷至氯彷一甲醇 (1 9 : 1 )溶劑之線型梯度溶析陁行色層分析（Η P L C )。將 各部份藉T L C分析及混合各所要部份及真空蒸乾而得呈非 晶形粉末之2 . 2克標題化合物。 N M R :與建議之结構相符合。 IR： 3465, 29 42, 1 74 1 c m -1 (CHCU)

MS： m/e=588 (M+l) FD

C32H33N3〇©S (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 太w汴口啐；π 士阇闲玄掩、u邛飧f ή 〇 va螓、 1丨n哪 A7 B7 五、發明説明（）

窖例20 c 6 — ( N — 甲 基 胺 基 甲 醯 1 — 2 r 4 — ( N — 甲 基 胺 基 甲 醯 ) 一 苯 基 苯 並 [b ] 噻 吩 — 3 — 基 r 4 — Γ 2 一 ( 1 — 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 > 笨 基 ] 嗣 鹽 酸 鹽 之 製 餚 將 2 克 ί 6 — ( N — 甲 基 胺 基 甲 醯 > — 2 r 4 — ( N 甲 基 胺 基 甲 醯 ) 一 笨 基 笨 並 Cb ] 噻 吩 — 3 — 基 I： 4 — C 2 — ( 1 — 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 J 苯 基 j m 溶 解 於 20 毫 升 酸 乙 酯 中 及 加 入 鹽 酸 — 醚 之 溶 液 0 生 成 白 色 沉 m 物 G 將 反 懕 混 合 物 真 空 蒸 乾 〇 將 固 體 白 丙 m 醋 酸 乙 酯 结 晶 過 據 皮 用 醋 酸 乙 酯 清 洗 及 乾 燥 而 得 1 _ 98克 標 題 化 合 物 0 NMR ： 與 建 議 之 结 構 相 A*-V 付 合 〇 元 素 分 析 ·· C Η N 計 算 值 61 · 58 5 .49 6 . 73 實 驗 值 6 1 . 25 5 .96 5 . 97 C32H34C 1N3〇sS (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .1Τ 窗例21 〔6 — （N —乙基胺基甲醯〕一2 〔4 一 （N —乙基胺基 甲醯）一苯基〕苯並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 — 〔2 — （ 1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕嗣之製餚。 將4克（7 . 8 5毫莫耳）[6 —羥基一2 — 〔 4 —羥基苯 基〕笨並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔2 — （1 一六氫吡 啶基）乙氧基]苯基]酮鹽酸鹽懸浮於2 5 0毫升無水T H F 中及加入3克（3 0毫Μ耳）三乙胺·將反應混合物在室溫 -31- 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ 士 κ π 口啐阳士阑闲亡技咪（械· f 2Q*7公骜、 r !〇.〇〇〇 A7 B7 五、發明説明（） 中氮下撹拌15分鐘。加入1.67克（23.5毫莫耳）乙基異氣 酸酯。於24小時後，藉TLC檢驗該反應及未完成。加入另 外之4 . 5克異氰酸酯。於9 6小時後，過濾反應混合物及按 實例1 9狍行色層分析而產生呈白色非晶形粉末之4 . 2 3克標 題化合物。 N M R :與建議之结構相苻合。

MS： m/e = 616 (M + l)FD C34.H3vH3〇eS 當例22 〔6 — (N —乙基胺基甲醯〕一 2 — 〔4 一 （N —乙基胺 基甲醯）苯基〕笨並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔2 — ( 1 一六氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕嗣鹽酸鹽之製備。 本化合物係實質上按實例20相同之程序製備，而產生 3.58克標題化合物。 NMR與建議之结構相符合。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、-° 元素分析： C Η Ν 計算值： 62.61 5.87 6.44 實驗值： 62.33 6.16 6.41 線 經濟部中央梂準局員工消費合作杜印褽 C34H38C 1 N3〇eS 窖例23 〔6 — （ N —異丙基胺基甲醯〕一 2 〔 4 一 （ N —異丙基 胺基甲醯）笨基〕笨並[b ]喹吩一 3 —基〕〔4 — :: 2 -- -3 2；- + 4 ΓΡ -b <3Τ) Q0 ^-f#. ^ ( Γ'νς ^ ( ^10V?Q7/,V^ \ r 10.000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（） (1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕嗣之製備： 將4克（7 . 8 5毫冥耳）〔6 —羥基一2 — ( 4 —羥基笨 基）一笨並[b]噻吩一 3 —基]〔4 一 〔2 — （1 一六氫 吡啶基）乙氧基〕笨基〕詷鹽酸鹽懸浮於2 5 0毫升無水 T H F中及加入3克（3 0毫莫耳）三乙胺。將反應混合物於 室溫中氮下搅拌15分鐘，加入2.77克（32.6毫莫耳）異丙 基異氰酸酯。於24小時後，藉TLC檢驗該反應是否完成， 發現未完成。加入另外之10.8克（130.4毫莫耳）異氰酸 酯及使該反應繼續另外9 6小時。實質上依據實例1 9所述程 序分析之化合物而得圼褐色非晶形粉末之4.01克標題化合 物。 NMR :與建議之結構相符合。 MS： m/e = 644 (M + 1) FD CaeH^i N3〇eS 官例24 〔6 — （N —異丙基胺基甲醯〕一2 — 〔4 一 （N —異丙 基胺基甲醯）苯基〕苯並[b]噻吩一 3 —基〕一 〔4 一 〔 2— （1 一六氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕酮鹽酸鹽之製餚 〇 本化合物係寅質上按照實例2 0之程序製備而得圼白色結 晶粉末之3 . 5 δ克標題化合物。 NMR :與建議之结構相符合。 元素分析： C Η Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 線 -33 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4it格（210X 297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 計算值：63.56 6.22 6.18 實驗值：63.63 6.52 5.95 C3eH42CON3〇QS 窗例25 〔6 — (N —環己基胺基甲醯〕一2 〔4 一 （N —環己基 胺基甲醯）苯基〕苯並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔2 — (1 一六氫吡啶基）乙氧基〕苯基〕酮之製備。 將3克（5.9毫莫耳）〔6 —羥基一2 — （4 —羥基笨 基）一笨並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔2 — （1 一六氮 吡啶基）乙氧基〕苯基〕酮鹽酸鹽懸浮於250毫升無水 THF中及加入2克（20毫莫耳）三乙胺。將反應混合物在 室溫中氮下攪拌15分鐘，加入14.5克（105毫莫耳）環己 基異氰酸酯。使該反應繼績48小時，然後加入另外之20毫 莫耳異氰酸酯。於再24小時後，實質上按實例19之程序分 析所要之產物而得圼福色非晶形粉末之4.07克標題化合物 〇 N M R與建議之結構相符合。

MS： m/e = 724 (M + l) FD

C^zH^aNaOesS 啻例2(3 〔6 — （N —環己基胺基甲醯〕一 2 〔4 一 （N —環己基 胺基甲醯）笨基〕笨並[b ]噻吩基--3 —基〕〔4 一 〔 2 -34 - (請先閲讀背面之注意事硕再填寫本頁) 裝. --° 線 + κ A 口办阳士知呢方4♦嘈，rW、V4轉这f Ή Ο Y 7Q7V.V蝽、 飞 10 000 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 ( 1 上- 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 苯 基 3 酮 鹽 酸 鹽 之 製 備 〇 將 3 . 9 克 6 一 ( N — 環 己 基 胺 基 甲 ] — 2 C 4 — ( N — 環 己 基 胺 基 甲 醯 ) 笨 基 ] 苯 並 [b ] 噻 吩 基 — 3 —— 基 J Γ 4 — C 2 — ( 1 — 氬 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 3 笨 基 ] 酮 實 質 上 藉 賁 例 20所 述 之 同 一 程 序 轉 化 為 其 鹽 酸 鹽 及 自 熱 醋 酸 乙 m 结 晶 〇 此 舉 產 生 呈 白 色 粉 末 之 3 克 標 題 化 合 物 〇 NMR 與 建 議 之 结 構 相 付 合 〇 元 素 分 析 ： C Η N 計 算 值 66 . 35 6 • 63 5 . 53 實 驗 值 ： 66 . 32 6 .92 5 . 62 C42Hs〇ClN3〇eS 窨例27 〔6 — （N —笨基胺基甲醯〕一2 〔4 一 （N —笨基胺基 甲醯）苯基〕笨並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 — 〔2 — （1 一六氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕酮之製備。 將3克（5.9毫莫耳）〔6 —羥基一 2 (4 —羥基笨基 )笨並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔2 — (1 —六氫吡啶 基）乙氧基〕苯基〕嗣鹽酸鹽懸浮於2 5 0毫升無水T H F中 及加入2克（2 0毫莫耳）三乙胺。將反應混合物在室溫中 氮下攪拌1 5分鐘•加入1 5毫升苯基異氰酸酯及使反應繼續 (J 6小時，加入另外之5毫升異氰酸酯。於再 4 8小時後， 過濾反應混合物及1發成油。將該油用庚烷研製及慢慢倒 -3 5 - 8 3. 3. 10.000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、-° 線 Α7 Β7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局只工消費合作社印裝 出 液 體 0 將 油 溶 解 於 氯 仿 中 及 於 矽 膠 柱 上 用 氯 仿 至 氯 仿 — 甲 醇 ( 19 = 1 ) 之 線 型 梯 度 溶 析 施 行 色 層 分 析 ( HPLC) > 3 混 合 所 要 之 部 份 及 蒸 發 成 油 而 得 3 · 3 1克 標 題 化 合 物 C HMR 與 建 議 之 結 構 相 付 合 0 MS m / e = =711 及若千2 12 (二笨基腺） C4 2h 3 7 Ns 0 S S 窨 例 2δ C 6 — ( Ν — 笨 基 胺 基 甲 醯 ] — 2 r 4 — ( N — 苯 基 胺 基 甲 醯 ) 笨 基 ] 苯 並 [b ] 噻 吩 — 3 — 基 3 [ 4 — r 2 — ( 1 — 氬 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ) 笨 基 酮 鹽 酸 鹽 之 製 備 C 將 3 · 2 克 C 6 — ( N — 苯 基 胺 基 甲 醯 ] — 2 < 4 — ( N — 笨 基 胺 基 甲 醯 ) 苯 基 ) 苯 並 [b ]噻 吩 — 3 — 基 ] C 4 — C 2 — ( 1 — _ϊ— 氫 吡 啶 基 ) 乙 氧 基 ) 笨 基 ] 酮 溶 解 於 醋 酸 乙 酯 中 及 予 Μ 過 m 〇 將 鹽 酸 — 加 入 該 溶 液 内 及 生 成 白 色 沉 m 物 〇 慢 慢 倒 出 液 體 〇 將 固 體 溶 解 於 小 量 丙 酮 中 及 過 滅 i 然 後 將 其 蒸 乾 而 得 呈 福 色 非 晶 形 粉 末 之 270 毫 克 標 題 化 合 物 元 素 分 析 ： C Η N 計 算 值 = 67 . 42 5 .1 2 5 . 62 實 田厶 m 值 * 67 . 51 5 .37 5 . 50 2h 3 a C 1 N 3 0 0 S 精 通 本 技 U 人 士 實 質 上 可 按 上 述 程 序 製 成 式 I 各 化 八 口 物 -3 G - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 線 女w汊口垮,·磯阳七闲阐亡地，/ 、44邛执（2! Ο V 錶、 83 3 10.000 A7 _ B7五、發明説明（） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 如上文所述，本發明化合物係用於骨質流失，降低血清 膽固醇含量及治療激素依賴性哺轧動物乳癌及子宫癌。因 此，本發明之另外具體寘例係用以抑制骨質流失，降低血 清膽固醇及治療激素依賴性乳癌及子宮癌之方法，其法係 藉對哺乳動物投用以治療骨質流失抑制•血清膽固醇降低 或激素依賴性乳癌或子宫癌抑制劑量（有效量）所箱之依 據式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合劑。 本文所用「有效量」一詞係意指本發明化合物之一量， 該量乃能抑制贵質流失，降低血清膽固醇含最或抑制激素 依賴性乳癌及子宮癌者。本發明各方法依適當狀況包括81 藥治療及/或預防治療依據本發明投用特定劑量之化合物 Μ獲得治療及/或預防之效果當然將由與病例相闞之特定 環境而定包括例如所投用之化合物，投用之途徑及所治療 之症狀。一典型之每日劑量將為含有自約0.1毫克/公斤 至約1 0 0 0毫克/公斤體重無毒性劑量含量之本發明活性化 合物*單獨投用或與雌激素投用或與雌激素混合投用。較 佳之每日劑量一般將自約0 . 5至約6 0 0毫克/公斤及理想 者為自約1 . 0至約3 0 0毫克/公斤。一般而言，雌激素之 可接受及有效之每日劑虽將自約0.01至約4.0毫克，及更 普遍者自約〇 . 1至約2 . 0毫克。 本發明之方法可用於男性，Μ及女性。雌激素反應賁質 上之不存在使男性使用本發明方法無雌激素或雌激素催動 萷冽如男乳蒔增殖之女性化反應之激象_但較佳者本發明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *1Τ 線 -3 7 - 太4氏決尺硪用伞阐固玄棟电^ rNS ) .Λ4規烙（21〇><297公釐） 83. 3. 10,000 A7 __B7五、發明说明（） 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 方法係用於女性，尤特殊者為雌激素缺乏之女性。預期之 骨質流失係以靜態之骨量之#質量減失例如骨疏鬆症及克 興氏病症。雌激素缺少可自然發生，例如絕經後或外科手 術。正從事或已經長期投用皮質類固醇之病人及該等具有 性腺發育不良之病人亦可使用本發明各化合物*製劑及方 法。 各化合物可由不同之途徑投用包括口眼，直腸，經皮， 皮下，靜脈内，肌肉内及鼻内投用。本發明各化合物較 宜於在投藥前調劑。因此，本發明之另一具體賁洌係為發 藥之製劑包括有效最之式I化合物或其61藥上可接受之鹽 或溶合物，單獨或與雔激素混合，及豁藥上可接受之載劑 ，稀釋劑或賦形劑。 此類製劑之活性成份包括按製劑之重量計之0 . 1% 至 99 . 9%。「發藥上可接受」意指該載劑，稀釋劑或賦形劑 及須與製劑中之其他成份相容及對接受者無害。 本醫_用製劑係藉已知之程序使用熟知及易於獲得之成 份製成。於製造本發明姐合物中，該活性成汾通常將與載 劑摻合，或由載劑稀釋，或在載劑内包封而可圼膠囊，小 藥囊，紙或其他容器之形式。當該載劑係用作稀釋劑時， 其可為固體，半固體或液體物質而作用為供活性成份之載 體，賦形劑或媒質。因此，該等組合物可圼下列形式：Η 劑，九劑，粉末，錠劑，小藥囊，扁囊，酏劑，懸浮液， ?L液，溶液，楗漿，氣溶劑，（呈固體或液體媒質），軟 及硬膠'H ·铨劑，滅菌注射溶液|滅菌包装粉末等。供局 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 订 線 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 五、發明説明（） A7 B7 部投築用設計之典型製劑係軟裔，乳劑，膠，及乳液，含 有洌如高達按重量計1 〇 %之活性化合物。 下列製劑賁例係僅供說明及非旨在任何方面限制本發明 範圍。「活性成份」當然意指依據式I之化合物或其翳藥 上可接受之鹽或溶合物。 m m ι 硬式膠囊係使用下列成份製成 活性成份 澱粉、乾燥 硬脂酸鎂 總量 齡昼（辜克/膠爨） 250 200 1 0 460毫克 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· *11 經濟部中央榡準局負工消费合作杜印装 製劑2 片劑係使用下列成份製成 活性成份 微晶纖維素 發煙之二氧化矽 硬脂酸 總量 齡最（毫克/ Η 250 400 10 6 (3 5毫克 該等姐份娌慘合及壓縮而形成每Η重6 G 5毫克之Η劑 線 3 9 -

Jr μ 7* ?，噙：术 π 士 π gp -e* 冰，/ π νς、Α Ί β f "Μ Ο Υ八终、 飞 1 o non A7 B7 五、發明説明（） 製 劑 3 氣 溶 劑溶液係使用下列姐份製成： 重 量 活 性 成 份 0 , ,25 乙 醇 25 . .75 推 進 劑 22 (氯二氟甲烷） 7 0 , f 〇〇 總 量 100 . ,00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 將活性化合物與乙醇混合及將混合物加至一部份推進劑 22中，冷卻至-30 1C及移轉至一填充装置。然後將所需之 量饋入一不銹鋼容器内及用推進劑之餘部份稀釋。然後配 置容器之閥裝置。 m ϋΐ 4 片劑，每片含有60毫克活性成份，製備如下： 活性成份 6 0毫克 澱粉 4 5毫克 微晶纖維素（呈在水中之1 〇 〇 %溶液） 4毫克 羧甲基納澱粉 4 · 5毫克 硬脂酸鎂 0 · 5毫克 滑石 -40 - 83 3. 10,000 線 經濟部中央梯準局肩工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 總蠆 1 5 0毫克 將活性成份，澱粉及纖維素通過45號篩孔美國篩及澈底 混合。將含有聚乙烯吡咯酮之水液與所得之粉末渴合，及 使該混合物通過14·號篩孔美國篩。將由此產生之顆粒在 5〇 SC乾燥及通過18號篩孔美國篩。預行將羧甲基納澱粉， 硬脂酸錬及滑石通過60號篩孔美國筛，然後加至顆粒中， 於混合後，在一製片楗中壓縮而製成每片重15〇毫克之片 劑。

製劑B 膠囊，每個含80毫克活性成份，係製備如下： --·------「裝丨| (請先閲磧背面之注意事項再填寫本X ) 、-* 活 性 成 份 80毫 克 m 粉 59毫 克 微 晶 纖 維素 59毫 克 Of 脂 酸 鎂 總 量 200毫 克 線 經濟部中央橾準局員工消费合作社印袈 將活性成份，纖維素，澱粉及硬脂酸鎂摻合，通過45號 篩孔美國篩及填人200毫克量之硬式膠囊中。 脚割6 栓劑’每阏含2 2 5毫克活性成份，ί系製備如下： -41- 83. 3. 10,000 3〇4953 A7 B7 五、發明説明（） 活性成份 飽和脂肪酸甘油酯 總量 2纟5毫克 裹克 將活性成份通過印號篩孔美國篩及懸浮# S 6 M胃15必 需熱度熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。然後將#b $物傾人標 稱2克容量之栓劑模具中及使其冷卻。 郵割7 懸浮液，每5毫升劑量含5 0毫克活性成份*係製潜如下 (請先閲讀背面之注意事頊再填寫本頁) 裝' *ya 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製 活性成份 羧甲基納纖維素 糖漿 苯酸溶液 滋味劑 色劑_ 純化之水至總量 毫克 50毫克 25毫升 10毫升 所裔量 所需量 5毫升 50 1 . 0 使活性成份通過45號篩孔美國篩及與羧甲基納纖維素及 糖漿混合K形成平滑之眘。將笨酸溶液，滋味劑及色劑用 一邰份水稀釋及加入並予攪伴然後加入足置之水以製成 -42 - ^04h〇3 Μ Β7五、發明説明（） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 所需之量。 製劑ft 一種靜脈内製劑可製備如下： 活性成份 100毫克 等滲之鹽水 1 , 000毫升 上述成份之溶液一般係Μ每分鐘1毫升之速率靜脈投用於 病人。 下列鑑定係於絕經後骨質疏鬆症之類型中進行，其中確 定對於末梢股骨密度及血清膽固酵上不同之治療效果。 得密麻 自査理士河實驗室（Charles River Laboratories)(P〇rtage， MI)獲得75日大之雌性史潑拉道 萊（Sprague Dawlay)大鼠（重躉範圍225至275克）。彼等以 三隻之各姐飼養及随意接近食物（約1%鈣含量）及水。 室溫保持於22.2° ± 1.7t於最低相對溫度40%。室中光 時段係1 2小時光亮及1 2小時黑暗。 於抵達一週後，將大鼠於麻醉下從事兩側卵巢切除（44 毫克/公斤KetamUe及5毫克/公斤XyUz|ne(ButUp> I n d〖a n a p 〇 1 ί s， I H )肌肉下投用）。於胞手術之日自麻醉 恢復後開始用載體.雌激素，或式I化合物治療。口服劑 -43 -

83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 經濟部中央梂率局貝工消费合作杜印製 A7 ____B7 五、發明説明（） 係由0.5毫升10%羧甲基纖維素（CMC)以灌食行之。體重 係於手術時及其後每週確定及劑量係以體重之改變予以調 整。載體或雌激素治療之卵巢切除（〇VX)大鼠及未行卵巢 切除（未施行）之大鼠以每賁驗姐平行評估以用作負及正 對照。 對大鼠每日治療達35日（每治療姐6隻鼠）及於第36 曰藉二氧化碳窒患予Μ犧牲，在某些情況中，於二氧化碳 犧牲前自麻醉（ketamine/xylazUe)之大鼠收集心臟之血 液樣品（供膽固醇分析）。35日之時段足K在骨密度中達 最大之減低，如本文述測定。在襯牲時，將子宫均移除， 無外部組鎌解剖•於確定瀦重量前將流體含量排除K便證 實與完全卵巢切除相關之雌激素缺乏。子宮重量通常對應 於卵巢切除而減少約75%。然後將子宮置於1 〇%中和緩衝 之甲醛液中以供其後之姐織學分析。 將各右股骨切除及在自膝蓋骨槽1毫米處用單光子吸收 計於末梢幹骨後端處掃描。光密度計測量之结果代表作為 骨礦物含量與骨寬度之一函數之骨密度之計算。 rfn渣_固醇（4· 一』驗定X- 自查理士河實驗室（P 〇 r t a g e，Μ I)獲得7 5日大雌性史潑 拉道萊大鼠（重虽範圍2 0 0至2 2 5克）。將該等動物兩側 卵巢切除（〇 v X )或暴露於査理士河實驗室之謝姆（s h a m )夕卜 科手術程序，然後於一週後裝運°於抵達後’彼等以每籠 3戍4只之各組祠養於金鼷丨卦龍中及隨+意接近食物（含'.約 -44 - " 83.3.10.000 (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) •裝 -* A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印«. 五、發明説明（) 0.5之钙）及水達一週，室溫維持於22.2。 ±1.7 °C與最 低相對溫度4 0 %。室中之光時段係1 2小時光亮及1 2小時黑 暗。 H/組織於一週之環境適應期後（因此 ’於卵巢切除後兩週）開始每日劑量之試驗化合物。所有 化合物均係以1毫升/公斤體重口眼投用，除非另有說明 者外。17/Q —雌二醇係於20%聚乙二醇載劑中作皮下投藥 ，17 α乙炔基雔二醇及試驗化合物係在1 %羧甲基孅維 素或2 0 %環糊精中之懋浮液以口眼投藥，除非另有說明者 外。各動物係每日投藥達4日。於4日後將投藥治療之動 物稱最體重及用ketamine :xylazine (2 : 1 ，容/容） 混合物予Μ麻醉及藉心臟穿剌收集血樣。然後將動物甩二 氧化碳窒息予Μ播牲及經由中線切開移出子宫並確定濕重 瞻固醇.分使血樣在室溫中凝塊2小時*及在 3000rPm中離心作用達1〇分鐘後獲得血清。血清膽固醇係 使用 Boehringer Mannheim Diagnostics 高性能膽固醇驗 定予Μ確定。簡言之，膽固醇係經氧化為膽固一 4 一烯一 3 —酮及過氧化氫。然後使過氧化氫與酚及4 一胺基非那 等於過氧化物酶之存在中反應而產生對一苯醞亞胺染料， 將其在5 0 0納米以分光光度測度方式讀出。然後對照一標 準曲線計算出膽固醇濃度，整個驗定係使用B i 〇 m e k 83. 3. 10,000 n 裝-έ 务 • f ί (請先閱t#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央捸率局負工消费合作社印«. A7 B7____五、發明説明（） Automated Workstation 自動完成。 本宜睹丨尹訂髏過氯化物酶驗定 得自骨密度及血清膽固 酵檢定兩者之子宮係保持於4¾直至酶催化分析之時間。 然後.將子宮在含有〇.〇〇5%三通（1>丨1；(^)父一1〇〇之50納 莫耳Tris缓衝液（PH-8.0 ) 50容量中均化。於在Tris 緩衝液中加入0.01%過氧化氫及10毫莫耳鄰一笨二胺（ 最後濃度），觀察到於450納米吸收率之增加達一分鐘。 子宫中嗜伊紅體之存在係顯示化合物雌激素活性· 1 5秒間 隔之最大速率涤在反應曲線之起始直線部份予K確定。 容化合物之來滙 17/3—雔二酵，及17α乙炔基雔二酵 係自西格馬化學公司（Sigma Chemical Co. St. Louis M0.)獲得。 統計: 所有之寅驗組係由5或6只動物組成。統計之 比較係使用單向自由度分析施行•及當統計意義顯示（P S0.05)時，意義係由此後範園分析所分開。结果係K與 載體處理之卵巢切除（0VX)對照組比較計算之百分率 )改變予以報告。 在美國第4,418,068號專利案中掲示之〔6 —(甲基磺醯 氧基）一 2 — 〔4 一 （甲基磺醢氧基）苯基〕笨並[b]噻 吩_3—基]〔4 — 〔2 — (1—六氫吡啶基）乙氣基〕 笨基〕酮鹽酸鹽；及〔6 —(笨基磺醸氧基）一 2 — 〔4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、y5 線 _ 46 _ 本紙張尺度遑用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（) 一（笨基磺醯氧基）笨基〕苯並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 _ 〔2 — (1 —六氫吡啶基）乙氧基〕笨基〕_鹽酸鹽之 製備係作為在該專利案中揭示之所要化合物合成中用作羥 基一保護之中間物者。此等中間物係經製成及亦在上述之 試驗糸統中予Μ評鑑。 該4 一日評鑑之結果係列於表1及3 5 —日評鑑列於表2 。表3及4所列结果係自美國第4,418,068號專利案之受 保護中間物使用同一評鑑程序及在本發明範圍外之磺化類 似物上獲得者，其中，根據式I ，R及R1係 -〇S〇2-(CH2)„-CH3 及11 係 2 或 6 ; X 係一個鍵；及 R2 係 六氫吡啶基（僅4 一日評鑑）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 -4 7 - 农紙張尺度適用中國國家標聿（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83.3. 10,000 A7 B7 五、發明说明（） m_1 除 til Μ 明Β 4- 例號 赏煸 斤 逢公 劑/ 克 牽 0 物 化5 氧率 過速 賴高 紅最 伊f 嗜 Μς 重t 宮Ξ 子(i f 固¾ 膽低 清(® 血ί ο 1 ο

6 I 9'4 8 - 2 4 5 3 4 6 0 8 2 2 ο 1ο ο 1 ο 0 2 2 7 2 3 2 4 6 6 4 4 5 7 2 2 2 0 0 2 8 9 3 5 6 4 6 ο 1 ο ο 1 ο

4 3 8 I 14 12 5 3 _ 3 4 4 2 2 6 0 4 7 1 1 3 8 14 2 12 6 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) -裝 9 5 9 9 Ί1 3 6 4 5 4 7 2 2 7 3 9 12 3 3 5 7 ο ο

、1T ο 1 ο 8 2 7 2 12 4 4 0 TX 1 11 9 4 3 12 3 6 6

3 1A 5 ο 1 ο ο 1 ο 3 2 5 3 12 6 < ία 3 7 0 6 6 2 7 5 4 5 4 2 5 4 7 7 4 0 2 ο 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 2 4 2 6 2 ο 1ο ο 6 9 5 11 8 5 1 4 3 4 4 2 0 3 4 rj 3 3 1 2 5 4 0 8 3 3 9 7 2 9 2 7 6 7 4 3 2 2 2 5 線 8 8 9 3 5 0 7 4 3 ΓΊ- ,b 2 3 5 3 4 6b 8 ΰ 5 2 5 5 2 12 15 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 83. 3. 10,000 五、發明説明（） 5 3 A7 B7 除 tjlΜ 昍 Β 例號 斤 1公// 毫 碱# 受% 虽 含 0 谨對除 重加切 ¾¾¾ 子％卵 血清_固酵 (%減低對 卵巢切除） 2 4 6 ο 2 2 2 4 2 6 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 8 2 ο 1 ο ο ο 1 ο ο ο 1 ο ο ο 1 ο ο ο 1 ο ο ο 1 ο ο οιο0010 001·0001·0001·0°°1°ο ο 1 ο ο ο 1 ο ο ο 1 ο ο ο 1 5 5 0 7 7 0 4 1-5 0 4 14 114 5 6 0 0 0 -—- 4 4 9 1 4 11 7 3 7 0 6 0 8 13 4 9 4 3 2 7 0 ο 18 5 2 0 2 5 12 12 4 7 4 2 4 6 4 2 2 4 4 4 3 14 2 3 3 6 0 9 4 0 2 5 5 ο 2 4 2 2 9 Λ·

4 4 3 1 7 CC 3 β 7 7 112 7 8 9 8 0 3 8 7 9 2 5 8 8 -5 4 4 0 8 8 3 4 2 _ 6 2 4 6 3 0 4 8 2 7 4 1 3 2 5 3 5 8 6 0 15 12 | 11 1A 一 請 先 閱. 讀 背 面 冬 意 事 項S -I裝 頁 4 3 -4 2 2 0 6 7 本紙伕尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Λυ 11 4 8 4 -1 4 β 2 9 6 2 0 6 0 9 5 4 8 8 0 6 7 6 2 9 5 5 5 2 7 3 9 -—- 3 9 9 0 9 0 4455 355 1 9 6 6 5 0 9 0 3 4 5 0 9 15 3 5 4 6 0 -1 5 4 8 0 4 4 4 83. 3. 10,000 線 A7 「6-— {ΓΗι^,^Ιέι) —2—〔4-—- (IH—S辦盈 Ρ1 ί 蟊〕劣桊〕裙¾二 blf—3 丨销〕M-—〔2— ( 10 1 —^l;nnis*)lNa辦〕梂辦〕1 薙涝® 10.0 明 説 明 發 > 五 「6—’ (ifl2l.*ij·) —2—〔-41 (IEI3i撫盡 1〕裙慰1劣豸『1二#今—3丨琳〕M-—〔2— ( 1 —->璉|_?=瑟锎)2.貴_〕铖辦〕1薙建趣 Γ6— (械抛蕺讅鲰尜)—2丨〔仁—(铖«蓺菡M0.1 桊)梂-M1裙劳「bl盈辱丨3 —辦〕〔仁—〔2— 10 U—)l·珑菪爵架)^,¾辦〕铽锶〕丨 15*31100 「6— (-3捆銮羅挪张)—2—〔仁—(丑鹏¾¾¾0.1 维〕棟^〕辨=^【b 】3 — ：®〕〔办 —〔Do丨ro (1丨>;1-到菪爵辦)CNM辦〕—铖张〕1雜® 100 ^□>垄

I 0_3— 仁— H 粟 (請先閱讀背面之注意事項再域寫本頁) -裝. 、-=·-* ΟΟ ΓΌ (Ν 經濟部中央標準局員工消费合作社印繁 ΟΠ Ο 0¾ οο Ο C75 —22.2 16.1 -00 丨 12.Γ) 5.6 7,3 4.8 一 rCTs·^ ΓΟ I Μ ->J -^3 Ο cc ^ c〇 -&«· ν ο co 〇〇 〇〇 σϊ

ΡΟ CO CO or： ο α> οο cp r~* 5 0 木紙張尺度適用中國國家埭聿（CNS ) .M規格（210X 297公釐.) SSS(xiia·) 菡挪佘漥» (alM·藤稱) &sa蕕画Wamis) 8 3. 3. 10,000 線

A

7 B 五、發明説明（） 爵 I 一 一1 M CO OT ^ ί * I激-Λ潍激裙丨一蟊 激r-v械麵 —| — 一 铖I 荽一寺w ,3H I Γ—( I ^ ' rj- \ 勰匕.， mm^芎务i Γ6Ι-Ρ辦蕺蟊铖澍)—2—〔仁丨 (-漱蝱盡掷桊)械驸〕铖--1·4 3 丨弟〕〔^—〔2 — (2 I-濟- ί=α>签 ---------餐—.· ί (請先閱讀背面之注意事項再頊V?本頁) ο —* ο ο 〇〇 — 〇 I I I on 一 C/〇 Ο -ο cji cn 0 0〇0 00 邏一一 埤顳漥卟_ 0LTΡΓ£ΜΜ ,-ιτ ΓΟ I I I ζ〇 c〇 公ς£) -*J办 I 1^-* i—* ►—» -0 CO O -J 〇 C7i -^a 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 |_u )^Λ —k Cl to 公 o an 〇 ^a. 〇〇 cn 〇 〇 屮Qtis_ 161¾¾ 画® usaliffi(次敢葫 a s»s蓀)5P»S 荪) 線 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） S3. 3. 10,000 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 3ύ編3 Α7 Β7 五、發明説明（） DMRA-誘理夕晡乳動物陲瘤池制 使哺乳動物腫瘤產生於雔性史潑拉道來大鼠，該等鼠係 購自印地安那州，印地安那波利史之哈蘭工桊公司 (Harlan Industries)於約55日大時，使該等大鼠接受單 次口服餵食20毫克7 ，12—二甲基苯並[a]葸（DMBA)。於 投用DMBA六週後，Μ每週間隔觸診哺乳動物各腺體對腫瘤 之出現。當一或多個腫癯出現時將每一腫瘤之最長及最短 直徑用公制卡規測量，記錄該等尺寸，及選擇該動物Κ供 實驗，儘量於治療姐及對照组中均匀分體不同尺寸之腫瘤 俾使平均尺寸之腫瘤在各試驗組之間等量分配。每一簧驗 之各對照姐及試驗姐包含5至9只動物，各試驗動物之平 均數在本案所列數據表中之每一實驗均予說明。 各棰試驗化合物係經由在20%金合歡中之腹膜内注射投 藥，或口服投藥。口服投用之各化合物係溶解或懸浮於 2.0毫升玉米油中。每次處理，包括金合歡及玉米油對照 測物面之之 量動後擠其 塯各最面對 腫。之瘤變 始測瘤腫改 起量腫均均 於法各平平 ，方中，析 物述間理分 動上時處驗 。 驗按該照試 5 試週在對 I 表 1 每，及 t 下 每係週物之於 於瘤 5 合生列 槩腫至化學果 投 ，3 一用结 次後續每使之 一 擇繼對。驗 日選測。定試 每物量定確等 係動及確予此 ，驗療被均 。 理試治經變義 處及之積改意 本紙伕尺度通用中國國家標車（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10.000

Claims (1)

1. 3G4953 84. ii. ^ ^ I a8 本年βί?ξ 補t D8 申請專利範圍 f \ iJ 1· 一種下式之化合物

   其中 X係一画鐽或-C Η 2 - R2係選自吡咯啶基或六氫吡啶基之雜環 R 係 OH -〇S〇2-(CH2)n-CH3或 -OCN-R3 I Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 'Λ ^濟部中央螵準局员工消费合作社印繁 係 OH， -〇S〇2-(CH2)n-CH3 或 0|! -0CN-R3 ； I Η - 5 3 木紙怅尺度通丨丨】屮闺阂家枕羋U’NS ) Λ4吡格（；Π0Χ297公釐〉 A8 B8 SU4953_m 六、申請專利範圍 各R3獨立地為Ci-Ca综基，C3-Ce環综基，未經取代 或經取代之苯基，其中該取代基係氟或氯； 各η獨立地為3 ，4或5 ;及 其豁藥上可接受之鹽類及溶合物類；其條件為至少r及 R1 之一係-0S02-(CH2)„-CH3 或 0 II -OCN-R3 〇 I Η 2- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係吡咯啶基 或六氫吡啶基環。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R係 -0S02-(CH2)«-CH3 及η係 3 ， 4或 5 。 4 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中Ri係〇Η或 -0S02-(CH2)n-CH3及η係 3 ， 4或5 。 5- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係六氫吡啶 基環；R 及 R 1 係-0 S 0 2 - (C Η 2 ) „ - C Η 3 ; 及各η獨立地係3或4。 6- 根據申請專利範圍第5項之化合物，該化合物係[6 — (正一丁基確醯）一 2 — 〔4 一 （正一丁基碌酿）苯基 〕笨並[b]唾吩一3 —基〕〔4 一 〔2 — （1一六氫吼 啶基）乙氧基]一苯基〕酮或其發藥上可接受之鹽或溶 合物。 -54 - 衣紙张尺度iA⑴中阈阀家榡羋U'NS > Λ4忧格（210X 297公礓） ^---,,-------------1Γ------^ ^ (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 304053 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 7. 根據申請專利範圍第5項之化合物，該化合物係[6 一 (正一戊基磺醯）一 2 — 〔4 一 （正一戊基磺醯）笨基 〕苯並[b]噻吩一 3 —基〕〔4 一 〔2 — （1 一六氫啦 啶基）乙氧基〕一苯基〕嗣或其强藥上可接受之鹽或溶 合物。 a —種用於抑制骨質流失，降低血清膽固醇含量，或治療 激素依賴性乳癌或子宮癌醫藥姐合物，包含如申請專利 範圍第1至7項任一項之化合物與一或多種醫藥上可接 受之載劑，稀釋劑或賦形劑相组合者。 9- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其可 用於抑制骨質流失，降低血清膽固醇含量，或治療激素 依賴性乳癌或子宫癌。 (請先閲讀背面之;i意事項再填寫本， r ο.邹令央橾準局員工消费合作社印¾ -5 5 - 本紙ift尺度通爪中阈闽家樣苹（〔'NS ) Λ4現格（2丨0X297公t ) 第82102292號專利申請案 —…_—―巧 中文補充説明書(85年 實例1 〔6 —(正一丁基續醯）—2—[ 4 —(正一丁基磺醯））苯基]苯並 〔b〕違吩一3—基][4一[ 2 —( 1—六氫毗啶基〉乙氧基]—苯 基]酮 PMR: (CDC13) 6 〇.99(t,J=4Hz,3H)； 1.05(t,J=4Hz,3H); 1.43- 1.64(m,10H); 1.86-2.05(m,4H); 2.48(dd, Ji»3Hz,J2=5Hz,4H)； 2.73(t,J=3Hz/2H)； 3.18(dd,Jl=3Hz,J2=5Hz,4H); 3.28(dd, Jl=2Hz,J2=5Hz,2H)； 4.09(t,J=3Hz,2H); 6,78(d,J=4Hz,2H); 7.16(drJ=3Hz,2H); 7.27(dd,Ji=lHz,J2=5Hz,1H); 7.48(d,J=5Hz,2H); 7.71(d,J=4Hz,3H); 7.84(d,J«1H2,1H)' 實例2 〔6 —(正一丁基確酿）—2—[ 4 —(正—丁基確酿））苯基]苯並 〔b〕p塞吩一3—基][4 —[2 — ( 1 —六氫p比咬基）乙氧基]—苯 基]酮鹽酸鹽 PMR: (Me〇D-d4) 6 0.99(t,J=4Hz,3H); 1.10(t,J=4Hz,3H); 1.45- 1.60(m,l〇H)； 1.82-2.00(m,8H); 3.36(dd,Jl=2Hz/J2=5Hz,2H); 3.44{dd,Ji=2Hz/J2=5Hz,2H); 3.51(t,J=3Hz,2H); 4.37(t,J=3Hzf2H); 6.90(dAJ=5Hz,2H); 7.19(d,J=5HZ,2H); 7.38(dd,Ji=lHz,J2*=5Hz,lH); 7.48(d,J=5Hz,2H); 7.73(d,J=5Hz,2H); 7.80(d,J=5Hz,1H); 8.00(d,J=1H2,1H) eck-02 [5 —(正一戊基靖酿）—2—[ 4 一(正一戊基橫醯））苯基]苯並 〔b〕*»塞吩一3 一基][4 —[2 — ( 1 —穴氫峨咬基〉乙氧基]—苯 基]酮 PMR: (CDC13) 6 0.66-1.00(m,6H); 1-32-1.50(m,10H); 1.78- 1.95(ra,6H); 2.10-2.24(01,2«); 2.71-2.90 (m, 2H); 3,23-3.35(m,4H)； 3.42(dd,Ji,2=3Hz/2H); 3.65(d,J*8H2,2H); 4.54(dd,Ji^2s3HZ,2H)? fi.78(d,J=4Hz,2H); 7.]6(d,J=3Hz,^H); 7.27(dd,Ji=lHZ,J2!S5H2,lH); 7.48 {d, J=5Hz, 2H)； 7.71(d,J=4HZ,3H) ； 7.84(d,J=lHz/lIi) 實例4 〔6一（正一戊基磺酿）一2—[ 4 —（正一戊基磺臨）〉苯基]苯並 〔b〕p塞吩一3—基][4 —[2 — ( 1 —7T氫叶b淀基）乙氧基]~~笨 基]酮鹽酸鹽 PMR* (Me〇D-d4) ^ 0.90-1.00(m, 6H); 1.33-1.54 (m, 8H) ,* 1.80-2*03(m,10H); 3.03{m,2H); 3.30(m,2H); 3,33(d<i,Ji=4Hz, J2®6Hz,2H) ; 3.44(dd,J]_=4Hz, J2=6H2,2H); 3.52(dd, J1=2HZ,J2=4H2,2H0; 4.36(dd,Ji=3Hz,J2+5Hz,2H); 6-90(d,J=5Hz,2H); 7.19(d,J=5Hz,2H); 7.38(dd,Ji=lHz,J2=5H2/1H); 7.48(d,J=5Hz,2H); 7.73(d,J=5Hz,2H); 7.80(ί1^=5Η2,ΐΗ)； 8.00 (d, J=1HZ, 1H) cck-42 實例5 〔6 —（正一己基靖醯）—2—[4 —(正一己基確酿〉）苯基]苯並 〔b〕p塞吩一 3 一基][4 —[2 — ( 1 —六氫叶fc岐基）乙氧基.]—苯 基]嗣 PMR： (CDC13) 6 〇.93(t,J=4Hz,6H); 1.25-1.40(m,8H) ,· 1.40-1.55(m,6H); 1.64-1.75(m, 4H)j l*88-2.〇4(ra,2H); 2.54-2.72(m,4H); 2.82-2.94(m,2H); 3.20(dd,Ji=3Hz,J2=5Hz,2H)； 3.3〇{dd,Ji=3Hz,J2=5Hz,2H), 4.22(m,2H); 6.78(d,J=4Hz,2H); 7.16(d,J=3Hz,2H)； 7.27(dd,Ji=lHz,J2=5Hz,lH); 7.4Q(d,J-5Hz,2H)； 7.71(d,J=4Hz,3H)； 7 - 84(d,J-lHz,1H) 實例6 〔6 —(正一己基績酿）一·2一[4 一（正一己基績驢））苯基]苯並 〔b塞吩一 3—基][4 —[2 —( 1 —六氫》»比咬基）乙乳基]—苯 基]酮鹽酸鹽 PMR: (Me〇D-d4) 6 〇.90-1.00(m,6H); 1.30-1.42(m,«Η)； 1.44- 1.57(mf6H)? 1.78-2.00(m,l〇H)； 3.04(t,J=5Hz/2H)； 3.31(m,2H); 3.35(t, J^BHz^H); 3.44(t, J^3Hz,2H) ； 3.50-3.62(ffi,4ll); 4.36(t,J=3Hz,2H); 6.90(d,J=5Hz,2H)? 7.19(d,J-5Hz,2H)； 7.38(dd,Ji=lHz,J2=5H2/1H)； 7.48(d,J=5Hz,2H)； 7.73(d,J=5Hz,2H) ; Ί .^0{ά,α-5ΥΙζ, ΙΗ)} 8.00(d, J*lHz, 1«) eck>d2 實例7 〔6 —(正一丁基續酿）一2 —[4 —(正一丁基續酿））苯基]表並 〔b〕《»塞吩一 3—基][4 —[2 — ( 1 —六氫峨淀基）乙氧基.]—苯 基]酮檸檬酸鹽 PMR: (Me〇D-d4) ft 0.98(t,J=3Hz,3H); 1.00(t,J=3Hz,3H); 1.44- 1.60(m,4H); 1.80-2.00(m,8H); 2.64(d,J=8Hz,2H); 2.82(d,J=8Hz,2H); 3.22-3.50(m,12H); 4.37(t,J=3Hz,2H); 6.90(d,J=5Hz,2H); 7.19(d,J»5Hz,2H); 7.38(dd,Ji=lH2,J2=5H2,1H); 7.48(d,J=5Hz,2H); 7.73(d,J=5Hz,2H); 7.80(d,J=5H2,lH>; 8.00(d,J=lH2,lH) 實例9 〔6 —(正一丁基績酿）—2 一[4 —(正一丁基橫酿））苯基]苯並 〔b〕，塞吩一3—基][4—[ 3 —( 1—六氫吡啶基）丙氧基]—苯 基]酮鹽酸鹽 PMR: (CDC13) δ l.〇9(t,J=3Hzf3H); 1.12(t,J=3Hz,3H); 1.58- 1.75(m,6H)； 1.96-2.18(m,10H)； 2.32~2.40(m br,1H); 2.90-3.05(m br,6H); 3.35(dd,Ji=3Hz,J2*5Hz>2H); 3.40(dd,Ji=3Hz,J2=5Hz,2H); 4.18(t,J=4Hz,2H); 6.85(d,J=7Hz,2H)； 7.23(d,J«8Hz,2H)7.39(dd,Ji=lH2,J2=7HZ,1H); 7.58(d,J=7Hz,2H); 7.80(d, J-8H2,2H) ； 7.82 (d, J*=7Hz, 1H); 7.96 (d, J-lHz, 1H) 實例10 [6 一（正一丁基靖酿）一2 一[ 4 —丁基績酿）一苯基]苯並〔b塞 咬—3_基][4 —[2 — ( 1 一·11比洛淀基）乙氧基]—苯基]嗣 PMR: (CDC13) δ 0.97(t,J=4Hz/3H); 1.01(t,J=4Hz,3U); 1.43- 1.60(m,4H); 1.82-2.06(m,8H); 2.80-2.95(m br,4H); 3.08(m br,2H); 3.24{dd,Ji=4lIz,J2=6H2,2H); 3.30{dd,Ji=4H2,J2=6H7i/2H); 4.26(m br,2H); 6.78(d,J=4Hz,2H); 7.16(d,J=3Hz,2H); 7.27(dd,Ji=1Hz,J2=5Hz,1H); 7.48(d,J=5Hz,2H>; 7.71 (d,J=4Hz,311) ? 7.84(d, J=lHz,lH) 實例11 〔6 —(正一丁基確醯）一2—[ 4 —(正一丁基績醯））一苯基]苯 並〔b>塞吩一3—基]—[4 —[2 — ( 1 —I»比*各咬基）乙氧基]—一 苯基]酮鹽酸鹽 PMR: (MeOD-d4) 6 0.98(t,J=4HZ,3H)? 1.01(t,J=4Hz,3H)； 1.45- 1.60(m,4H); 1.83-2.10(m,6H); 2.14-2.22(m,2H); 3.10-3.24(m br,2H)； 3.36(dd,Ji=4Hz,J2=6Hz,2H); 3.46(dd,Ji=4Hz,J2e6Hz,2H)? 3.60-3.74(m br,4H); 4.34(m brf2H)； 6.90(d,j=5Hz,2H); 7.19(d,J=5Hz,2H) ; 7.38(dd, Ji=1Hz,vJ2=5Hz,1H) ,· 7.48(d,J=5Hz,2H); 7.73(d,J=5H2,2H)； 7.80(d,J=5Hz,1H)； 8.00{d,J=lHz,lH) eck<d2 實例12 〔6—經基一2—[4 —(正一丁基續酿）一苯基]苯並〔b〕，塞咬3 一基]—[4 —[2 — ( 1 —六氛峨.咬基）乙氧基]苯基]網 PMR; (CDC13) 6 0.99(t,J=3Hz,3H); 1.48-1.55(m,4H); 1,60- 1.75(m,4H); 1.85-1.97(m,2H); 2.53-2.65(mbr,4H)； 2.82(t,J=3Hz,2H); 3.19(dd,Ji=4Hz,J2=6Hz,2H); 4.13(t,J=3Hz,2H); 6.61(d,J=4Hz,2H); 6.80(dd,Jl=lH2,J2=5H2,lH); 7.12(d,J=4Hz,2H); 7-lfi(d, ^1Η2,1Η) ； 7.39(d, J=4Hz,2H) ; 7.42 (d, J=5Hz, 1 H); 7.64(d,J=4Hz,2H) 實例13 〔6一經基—2—[ 4 —(正一丁基磺醯）—苯基]苯並〔b〕嘍8d—-3 —基]一·[ 4—[ 2 —( 1—六氩毗啶基）乙氧基]苯基]酮鹽酸鹽 PMR: (MeOD-d4) 0.96(t,J=4Hz,3H); 1.42-1.54(m,4H)； 1.78- 1 .90(ηι,6H); 2.90-3.10(m br, 2H)； 3.32(dd/ Ji=4Hz, J2=8Hz/2H)； 3.42(m br,2H); 3.50-3.62(m br, 2H); 4.36(mbr,2H); 6.88(d,J=5Hz,2H); 6,92(dd,Jl=lH7vJ2=5H2,lH); V.13(d,J=4Hz,2H); 7.32(d,J*lHz,1H); 7.38(d,J=4Hz,2H); 7.47((3, ; &,67(d,J=5Hz,5H) cckHl2 實例14 [6 —正一丁基續酿一 2 —[4 一經基苯基]苯並〔b >塞一 3 —基] —[4 —[2 — ( 1 —六氫ρ比咬基）乙氧基]苯基]網 PMR: (CDC13) 6 1.00(t,J=3Hz,3H)； 1.42-1.60(m,4H); 1.60- 1.70(m,2H); 1,.92-2.04(m,2H); 2.56-2.62 (m, 4H); 2.80(t/J=2Hz,2H); 3.30(dd, ^1=4Ηζ^2=6Ηζ,2Η); 4.13(t,J=2Hz,2H)；6.63(d,J=7Hz,2H)} 6.67(d,J=7Hz,2H); 7.17(d,J=4Hz,2H)； 7.23(άά,Jl=lHz/J2=4Hz,1H); 7.64(d,J=5Hz,2H); 7.80(m,2H) 實例15 〔6 —正—丁基確酿—2 —[ 4 一輕基苯基]苯並〔b〕邊°^ 3 —基] —[4—[ 2 —( 1—六氫吡啶基）乙氧基]苯基]酮鹽酸鹽 PMR: (MeOD-d4) δ 1.00(t,J=3Hz,3Η)； 1,50-162(m,2Η); 1.85- 1.98(m,8H); 3.31(m,4H); 3.43(dd,Ji=3Hz,J2=6Hz,2Η); 3.53(mbr, 2H); 4.36(m br,2H); 6.64(d,J=5Hz,2H); 6.92(d,J=5Hzf2H)； 7.24(d,J=5Hz,2H); 7.32(dd,Jl*lHz,J2=4Hz,1H)； 7.68(d,J=4Hz,2H); 7.74(d,J=5Hz,2H); 7.93(d,J=lHz,1H) cck-d2 實例π [6—[ Ν—( 4—氟苯基）胺基甲醯]—2—[ 4—[ Ν_( 4 — 氣苯基）胺基甲酿]苯基]苯並〔b〕Ρ塞吩一 3—基][4 —[2 — ( 1—六氫吡啶基）乙氡基]—苯基]酮鹽酸鹽 pmr: (MeOD-d4) δ 1.70-1.9〇(m br, 6H); 2.95-3.05 (m br, 2H)； 3.52(t, J=3Hz,2H); 3.52-3.62(m br, 2H)f· 4.38(t, J=3Hz,2H)； 6.94(d,J=5HZ, 2H)； 7.10(d,J=4Hz,2H); 7.20-7.35(mr 5H); 7.42-7.54(m,6H); 7.64-7.9〇(m;4H) 實例18 [6 —( N—正一丁基胺基甲醯]—2—[ 4 —（ N—正一丁基胺基 甲醯）苯基]苯並〔b〕嘧吩一3—基][4一[ 2 —( 1—六氫吡啶 基）乙氧基]—苯基]酮 PMR: (CDC13) i> 〇-94(t,J=4Hz,3H); 0.96 (t, J=4Hz, 3H); 1.34- 1.48(m,6H); 1..48-1 2.73(t,J=4Hz,2H); 5.05{t,J=3Hz,lH); 7.02(dfJ=4Hz,2H)； 7.43(d,J=5Hz,2H)? 7.74(d,J=4Hz,2H) •64(m,8H); 2.47(t,J=2HJz,4H); 3.20~3.32(m,4H)； 4.09(t,J=4Hz,2H); 5-12《t,J»3Hz,lH); 6.78(d,J=5Hz,2H); 7.10(dd,Ji=lHz,J2=4Hz,1H)； 7.59(d,J=4Hz,1H); 7.66(d,J=lHz,1H); cek*d2 實例19 [6 —(N—曱基胺基曱醯]—2 —[ 4 —(N—曱基胺基曱醯）一 苯基]苯並〔b〕·》塞嘴—3—基][4 —[2 — ( 1 —六氩ρ比咬基）乙 氧基]苯基]酮 PMR: (CDC13) 6 1.40-1.50(m,2H); 1.55-1.65(m,4H); 2,45- 2.55(m,4H); 2.75(t„J=4Hz,2H)? 2.86(d,J=3Hz,3H); 2.95(d,J=3H2,3H) ; 4.10 (t, J«4Hz , 2H) ,* 4.96-5.1〇(m br,2H); 6.99(d,J=7hz,2H); 7.02(d,J=5Hz,2H); 7.12(dd,Ji=lHz, J2=5Hz,1H) ? 7.42(dr J=5Hz,2H); 一〜 7.6〇(d,J»5Hz,lH)i 7.69(d,J=lHz,lH); 7.7ei(d,J=7lIz,2H) 實例20 [6 — ( N—曱基胺基曱酿]—2 [ 4一( N—曱基胺基曱酿〉—~•笨 基]苯並〔b〕<»塞吩一3—基][4 —[2 — ( 1 —六氫比咬基）乙氣 基]苯基]酮鹽酸鹽 PMR: (Me〇D-d4) ft i.80-1.90(m br,6H)； 2.77(s,3H); 2.83(s,3H)； 3.37(m,4H) ; 3.53 (n\ br, 2H) ; 4.30 (in br / 2H) ; 6.94 (d, ; 7.01 (d, J»GHz,2tl); 7 · 14 (dd, Ji*lHz, J2=5Hz,lH); 7.42(d,J=§p2,2H); 7.61 (d, J=5Hz, 1H) J 7.74 (m, 3iJ) cck^2 實例21 [6 —(N—乙基胺基甲醯]—2[ 4 —(N—乙基胺基甲醯）一笨 基]苯並〔b〕>»塞吩一3—基][4 —[2 — ( 1 —六氮p比途基）乙氧 基]苯基]嗣 PMR: (CDC13) δ 1.20(t,J*5HZ,3H)· 1.24{t,J«5H2,3H)； 1.44(m,2H); l,.53-1.65(m,6H) ; 2.47 (t, J=2Hz, 4H ); 2.73(t,J=2Hz,2H); 3.25-3.40(m,4H); 4.09(t,J=2Hz,2H); 4.98(m,lH); 5.03(m/XH)； 6.99(d,J=7hz,2H); 7.02(d,J=5Hz,2H)； 7.12(rtd,Ji=lHz,J2*5Hz,lH);7.42(d,J=5Hz,2H); 7.60(d,vT=5Hz,lH) j 7.69 (d, J=lHz , 1H); 7.76(d, J=7Hz,2H) 實例22 [6 — ( N—乙基胺基曱酿]—2—[4 — ( N —乙基胺基甲酿）笨 基]本並〔b〕p塞吩--3—基][4 —[2 — ( 1 —六氮p比凌基）乙氧 基]苯基]酮鹽酸鹽 PMR: (MeOD-d4) ft 1.17(t,J=3HZ,3H); 1.21(t,J«3HZ/3H); 1.60- 1.77(m br,2H); 1.78(m br,4H); 3.12-3.28(mf6H); 3.3l(m,2H)； 3.54(L,J=2Hz,2H); 4.39(t,J»2Hz,2H); 6.94(d,J=5Hz,2H); 7-01(d, J=6Hz,2H) ; 7.14(dd, Ji=*lHz, J2-5H2,1H); 7.42(d,J=6Hz,2H); 7.61(d,J=5Hz,1H)； 7.74(m,3H) cck-d2 304053 實例23 [6 — ( N—異丙基胺基甲酿]—2 [ 4 — ( N—異丙基胺基甲酷） 苯基]苯並〔b塞吩一3—基][4 —[2 — ( 1 —六氫11比峻基）乙 氧基]苯基]納 PMR： (CDCI3) ftl.22(d,J=3Hz,6H>;1.24(d,J=3Hz,6H>;1.40-1.48(m,2H); 1.52-1.63(m,4H); 2.46-2 - 50(m,4H); 2.7h(t,J=3Hz, 2H); 3.80-3.97{m,2H); 4.10(t,J=3Hz,2H)? 4.86(d,J=4Hz,lH); 4.93(df J=4Hz,lH); 6.88((^, J=4Hz/2H) ? 7.03(d,J=7Hz,2H); 7.08(dd,Jl=lBz,J2=5Hz,1H)? 7.42(d,J=4H2,2H)； 7.58(d,J=5Hz,1H); 7.67(d,J=1HZ,1H); 7.74(d,J=7HZ,2H) ^ 實例24 [6 —( N—異丙基胺基甲酿]—2—[4 — ( N—異丙基胺基甲酿 )苯基]苯並〔b〕》塞吩一3—基]—[4 —[2 — ( 1 —六氫ρ比咬基 )乙氧基]苯基]酮鹽酸鹽 PMR: (MeOD-d4) 6 1.18(<3^=3Η2,6Η); 1.24 (d, J=3hz, 6Η) ; 1.80- 1.93(mt>r, 6Η.); 3.10(mbr, 2H); 3.31(m,2H); 3.53(t,J=3Hz,2H}; 3.68-3.83(m,2H); 4.38(t,J=3Hz,2H)7 6.96(d,J=5Hz,2H); 7.02(d,J=4Hz,2H); 7.15(dd,Jl=aHz,J2s4Hz, 1H)? 7.42(d,J=4Hz,2H); 7.60(d,J=4Hz,1H); 7.76(ra, 3H) cek-02 -11 - 實例25 [6 ( N 環己基胺基甲酿]—2 [ 4 — ( N—環己基胺基甲酿） 苯基]苯並〔b〕<»塞吩一3—基][4 —[2 — ( 1 —六氩咬基）乙 氧基]苯基]銅 PMR: (CDCI3) ft 1.04-1.28(m,6H); 1.28-1.48(m,6H); 1.57-1.67(mf6H); 1.70-1.80(m,4H); 1.85-2.08(ra,4H); 2.49(ί,α=2Ηζ,4Η); 2.73(t,J=3Hz,2H); 3.40-3.63(m,2H); 4.08(t,J=3Hz,2H); 4.88(d,J=4Hz,1H); 4.97(d,J=4HZ,lH)； 6-88(d,J=4Hz,2H); 7.03(d,J=7Hz,2H); 7.08{dd,Jl=lHz,J2=5Hz,1H); 7.42(d,J=4HZ,2H); 7.58{d,J=5H2,1H)? 7.67{d,J=lHzf1H); 7.74(d,J-7HZ,2H) 實例26 [6 —(N—環己基胺基甲醯]—2[ 4 —(N—環己基胺基曱醯） 苯基]苯並〔b〕。塞吩基一3—基][4 _[ 2 —（ 1—六氫吡啶基） 乙氧基]苯基]酮鹽酸鹽 PMR： (MeOD-d4) 6 1.10-2.00(m,26H) ; 3.03(t, J=7Hi：r2H); 3.34(m,2H); 3.35-3.50{m,2H); 3.55(m,2H); 4.39(m,2H)； 6-96(d,J=i>Hz,2H); 7.02(d,J=4Hz,2H); 7.15<dd,Jl=lH2,J2s4Hz, 1H); 7.42(d/J=4Hz,2H); 7.60 (d, J=4H7., 1H ) ； 7.76(m, 3») eek-42 -12 - 304953 實例27 [6 —(N—苯基胺基甲醯]—2[ 4 —(N—苯基胺基罕醯）苯基 ]苯並〔b〕4吩一3—基][4—[ 2 —( 1—六氫吡啶基）乙氧基 ]苯基]酮 PMRs (CDCl3-DMS〇-d6) ftl.44(m<2H); 1.58(m,4H); 2.18(mbr, 2H)； 3.48(m,2H); 2.76(t,J=3Hz,2H); 4.IX(t,J=3Hz,2H); 6.80{d,J=5Hz,2H); 7.01(d,J=3Hz,lH); 7.08(d,J=5H2/2H); 7.18(dd,Jl*lHz,J2*5H2,lH); 7.23-7.37(m,5H); 7.40-7.55(m,5H)； 7.62(dfJ=5Hz,1H); 7.76(m,3H); 7.99(m,lH) 實例28 [6 —（ N--表基胺基甲驢]—2 [ 4 — ( N—苯基胺基甲酿）苯基 ]表並〔b〕喧吩一3—基][4 —[2 — ( 1 —六氫I»比淀基）乙氧基 ]苯基]酮鹽酸鹽 PMR： (MeOD-d4) δ 1.40-1.60(Λ br, 1H); 1.65-1.95(m br,5H); 2.95-3.10(m br, 1H)； 3.54(mbr, 3H)； 4.36(mbr, 2H); 6.62(d/J=4Hz,lH); 6.93(m,2H)； 6.98-7.19(m,3H); 7.20-7.38(m,3H); 7.40-7.57(m,8H); 7.64(d,J*4H2,1H); 7.75(m72H); 7.83(d,J=8Hz,lH) eek-d2