ES2259376T3 - 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas y sus derivados, composiciones y procedimientos. - Google Patents
1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas y sus derivados, composiciones y procedimientos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas y a los derivados de las mismas, a las composiciones que contienen esos compuestos, a su uso como moduladores selectivos del receptor del estrógeno y a su uso en la inhibición de la pérdida ósea, la enfermedad cardiovascular y el carcinoma de pecho y útero.
Description
1,2,3,4-tetrahidroquinolinas
2-sustituidas y sus derivados, composiciones y
procedimientos.
La presente invención se refiere a
1,2,3,4-tetrahidroquinolinas
2-sustituidas y a los derivados de las mismas, a las
composiciones que contienen esos compuestos, a su uso como
moduladores selectivos del receptor del estrógeno y a su uso en la
inhibición de la pérdida ósea, la enfermedad cardiovascular y el
carcinoma de pecho y útero.
La menopausia, la transición en la mujer de la
etapa reproductiva a la etapa no reproductiva de su vida, se
caracteriza por el cese de la menstruación y tiene lugar a una edad
media de cincuenta años. El estado postmenopáusico se caracteriza
por cambios en los niveles de las hormonas sexuales circulantes,
siendo el más drástico la reducción en los niveles del plasma del
17\beta-estradiol a menos del diez por ciento de
los valores premenopáusicos. Estudios clínicos y epidemiológicos han
demostrado que el estado postmenopáusico es un factor de riesgo
importante para un número de trastornos crónicos, en particular,
para la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. En vista del
hecho de que la vida actual de la mujer es de aproximadamente
ochenta años, las mujeres pasan aproximadamente un tercio de sus
vidas en el estado postmenopáusico. Esto significa que el potencial
para los efectos crónicos del estado postmenopáusico en la salud de
la mujer es mayor hoy que a finales de siglo, cuando la esperanza de
vida era considerablemente
menor.
menor.
La osteoporosis describe un grupo de
enfermedades que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea
por volumen unitario. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y
la fractura ósea resultante es el fracaso del esqueleto por
proporcionar un soporte estructural adecuado para el cuerpo. El
tejido óseo más vulnerable a los efectos de la osteoporosis
postmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido se denomina
habitualmente hueso esponjoso o de cancellous y se encuentra
particularmente concentrado cerca de los extremos del hueso (cerca
de las articulaciones) y en las vértebras de la espina dorsal. El
tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides
que están interconectadas entre sí, así como por el tejido cortical
denso y más sólido que forma las superficie exterior y el eje
central del hueso. Esta red interconectada de trabéculos proporciona
un soporte lateral para la estructura cortical externa y es de
importancia fundamental para la resistencia biomecánica de la
estructura global.
Tras el cese de la menstruación, la mayoría de
las mujeres pierden del aproximadamente 20% al aproximadamente 60%
de masa ósea del compartimento trabecular del hueso en un período de
3 a 6 años. Esta pérdida rápida está generalmente asociada con un
aumento de la resorción y la formación ósea. Sin embargo, el ciclo
de resorción es más dominante y el resultado es una pérdida neta de
masa ósea.
En la osteoporosis postmenopáusica, es
principalmente la resorción neta y la pérdida de los trabéculos lo
que conduce a un fallo y una fractura del hueso. A la luz de la
pérdida de trabéculos en las mujeres postmenopáusicas, no es
sorprendente que las fracturas más comunes sean aquéllas asociadas
con los huesos que son muy dependientes del soporte trabecular, por
ejemplo, las vértebras, el cuello, y los huesos que soportan peso
tales como el fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera,
las fracturas de Colles y las fracturas por aplastamiento vertebral
son características de la osteoporosis postmenopáusica.
Se estima que, sólo en Estados Unidos, hay 25
millones de mujeres que están aquejadas de esta enfermedad. Los
resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos y también
son responsables de una gran pérdida económica debido a su
cronicidad y a la necesidad de asistencia extensiva y a largo plazo
(hospitalización y atención del personal sanitario a domicilio).
Esto es especialmente cierto en el caso de los pacientes de mayor
edad. Adicionalmente, aunque la osteoporosis no es considerada en
general como una condición que suponga una amenaza para la vida, del
20% al 30% de la tasa de mortalidad de las mujeres ancianas está
relacionada con las fracturas de cadera. Un amplio porcentaje de
esta tasa de mortalidad puede estar directamente asociado con la
osteoporosis postmenopáusica.
La enfermedad cardiovascular es la primera causa
de mortalidad entre mujeres. En comparación con los hombres, las
mujeres premenopáusicas están relativamente protegidas de la
enfermedad cardiovascular; sin embargo, esta protección se va
perdiendo gradualmente tras la menopausia. La naturaleza de la
capacidad del estrógeno para regular los lípidos en el suero
sanguíneo no se comprende bien, pero las pruebas indican que el
estrógeno puede regular los receptores de los lípidos de baja
densidad (LDL, Low Density Lipid) en el hígado, que actúan para
eliminar el exceso de colesterol. Adicionalmente, el estrógeno
parece tener algún efecto en la biosíntesis del colesterol, así
como otos efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
En la actualidad, un procedimiento generalmente
aceptado para tratar los trastornos resultantes del descenso de los
niveles de estrógeno en el estado postmenopáusico es la terapia de
reemplazo de estrógeno. La terapia puede consistir en administrar
sólo estrógeno en la denominada terapia de reemplazo estrogénico sin
oposición (TRE) o en coadministrar estrógeno y progestina en el
denominado régimen de terapia de reemplazo hormonal (TRH). Sin
embargo, existen responsabilidades importantes asociadas con la
administración crónica de estrógeno en mujeres postmenopáusicas que
tienen que ver con efectos adversos en el pecho y el útero. Las
mujeres sometidas a una TRE desarrollan cáncer endometrial en
índices de tres a seis veces superiores que las no usuarias de esta
terapia tras tres a seis años de uso; tras diez años de uso de la
TRE, el índice de riesgo aumenta hasta 10 veces más.
Para combatir este efecto perjudicial de la TRE,
se emplea la coadministración de progestina junto con estrógeno en
una terapia de reemplazo hormonal combinada (TRH), pues la
progestina actúa para limitar la estimulación uterina, reduciendo
así el riesgo de padecer cáncer uterino.
Debido a estas responsabilidades conocidas y
sospechadas o temidas de la terapia estrogénica, la prescripción de
y la conformidad de las pacientes con la terapia crónica de
reemplazo estrogénico ha sido pobre. Se ha estimado que, en Estados
Unidos, de las mujeres postmenopáusicas a las que se recetó una
terapia TRE o TRH, menos del cuarenta por ciento continúan la
terapia durante más de un año.
Por consiguiente, existe una necesidad de
desarrollar agentes de terapia postmenopáusica que posean el perfil
farmacológico ideal: por ejemplo, agentes que produzcan los efectos
beneficiosos del estrógeno en el tejido esquelético y el sistema
cardiovascular sin producir los efectos negativos del estrógeno en
el pecho y el útero. Los agentes que poseyeran tal perfil
estrogénico invertirían los efectos de la deficiencia de estrógeno
en ciertos tejidos, mientras que al mismo tiempo, evitarían o no
actuarían en los tejidos en los que el estrógeno produce efectos
negativos. Se ha aplicado el término de moduladores selectivos del
receptor estrogénico o MSRE a los compuestos que poseen este perfil
selectivo sobre los tejidos. Los MSRE son definidos como compuestos
que producen agonismo estrogénico en uno o más tejidos diana
deseados tales como hueso, hígado, etc., junto con antagonismo
estrogénico y/o agonismo mínimo (i.e., clínicamente insignificante)
en tejidos reproductivos tales como el pecho o el útero.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula
en la
que:
R^{1} es -H, -OH,
O(alquilo(C_{1-4})),
-OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo(C_{1-6})) o
-OSO_{2}(alquilo(C_{2-6}));
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente -H, -OH,
O(alquilo(C_{1-4})),
-OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo(C_{1-6})) o
OSO_{2}(alquilo(C_{2-6})) o
halo;
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino o 1-hexametileneimino;
n es 1, 2 ó 3;
X es -C(O)- o -CH_{2}-; e
Y es -O-, -S-, -NH-, NMe- o -CH_{2}-;
o un enantiómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una segunda realización, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I),
solo o en combinación con estrógeno o progestina, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención
proporciona procedimientos médicos de empleo de los compuestos de la
presente invención para calmar los síntomas de la privación de
estrógeno, incluyendo la pérdida ósea, por ejemplo, la osteoporosis;
la enfermedad cardiovascular, por ejemplo, la hipertensión y la
trombosis; y descender el colesterol del suero sanguíneo.
En una realización alternativa del procedimiento
médico de la presente invención, los compuestos de la presente
invención son empleados en el tratamiento de condiciones de
enfermedad asociadas con una respuesta fisiológica anómala al
estrógeno endógeno incluyendo la enfermedad fibroide uterino o la
fibrosis uterina, la endometriosis y los cánceres
estrógeno-dependientes.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos descritos en la presente memoria llevan los
significados habituales. Por ejemplo,
"alquilo(C_{1-6})" se refiere a
cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono
que incluyen restos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo y similares. Asimismo,
"alquilo(C_{1-4})" se refiere a
cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono
que incluyen restos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, n-butilo y similares. De manera similar, el
término "alcoxilo(C_{1-4})"
representa un grupo alquilo(C_{1-4}) unido
mediante una molécula de oxígeno e incluye restos tales como, por
ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
isopropoxilo y similares.
El término "NMe" se refiere a
metilamino.
El término "halo" se refiere a bromo,
cloro, flúor y yodo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los
mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tiene
estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables.
Las estructuras tridimensionales son denominadas configuraciones.
Como se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" se
refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes
especulares no superponibles entre sí. El término "centro
quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos
cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria, el
término "diastereómeros" se refiere a los estereoisómeros que
no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una
configuración diferente en sólo un centro quiral son denominados en
a presente memoria "epímeros". Los términos "racemato",
"mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a
una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
El término "enriquecimiento enantiomérico"
como se usa en la presente memoria se refiere al aumento en la
cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un
procedimiento convencional para expresar el enriquecimiento
enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico o
"ee", que se obtiene usando la siguiente ecuación:
ee =
\frac{E^{1} - E^{2}}{E^{1} + E^{2}} \ x \
100
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. Por lo tanto, si la proporción inicial de los dos
enantiómeros es de 50:50, tal como está presente en una mezcla
racémica, y se alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente
para producir una proporción final de 70:30, el ee con respecto al
primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la proporción final
es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se
prefiere un ee mayor del 90%, prefiriéndose más un ee mayor del 95%
y siendo especialmente preferido un ee de más del 99%. Cualquier
experto en la técnica determina fácilmente el enriquecimiento
enantiomérico usando técnicas y procedimientos estándar, tales como
cromatografía de gases o cromatografía líquida de alta resolución
con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada,
el eluente y las condiciones necesarias para realizar la separación
del par enantiomérico forma parte del conocimiento de cualquier
experto en la técnica. Además, cualquier persona con un conocimiento
medio de la técnica puede preparar los estereoisómeros y
enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I utilizando
técnicas y procedimientos conocidos, tales como los revelados por J.
Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and
Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 y E. L. Eliel y S.
H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds",
(Wiley-Interscience 1994), y la solicitud de patente
europea nº: EP-A-838448, publicada
el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen
técnicas de recristalización o de cromatografía
quiral.
Algunos de los compuestos de la presente
invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una
variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de
estos centros quirales, los compuestos de la presente invención
ocurren como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros
individuales, además de cómo diastereómeros y mezclas de
diastereómeros. Todos tales racematos, enantiómeros y diastereómeros
pertenecen al alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" son usados en
la presente memoria como se usan comúnmente en Química Orgánica para
indicar configuraciones específicas de un centro quiral. El término
"R" (rectus) se refiere a aquella configuración de un
centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj
de las prioridades de los grupos (de la más alta a la segunda más
baja) si se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de
prioridad más baja. El término "S" (sinister) se refiere
a aquella configuración de un centro quiral con una relación en el
sentido contrario a las agujas del reloj de las prioridades de los
grupos (de la más alta a la segunda más baja) si se observa a lo
largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad
de los grupos se basa en su número atómico (números atómicos en
orden decreciente). En "Nomenclature of Organic Compounds:
Principles and Practice", (J. H. Fletcher, et al., eds.,
1974) en las páginas 103-120, hay una lista parcial
de prioridades y un tratado sobre la estereoquímica.
La designación "
La designación "
La designación "
Como se usa en la presente memoria, el término
"estrógeno" incluye compuestos esteroidales que tienen
actividad estrogénica tales como, por ejemplo,
17\beta-estradiol, estrona, estrógeno conjugado
(Premarin®), 17a-etinil estradiol de estrógeno
equino y similares. Como se usa en la presente memoria, el término
"progestina" incluye compuestos que tienen actividad
progestacional tales como, por ejemplo, progesterona, noretilnodrel,
nongestrel, acetato de megestrol, noretindrona y similares.
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen compuestos de fórmula I en la que Y es -O-.
Ciertos grupos R^{3} y R^{4} también
demuestran características preferibles. Por ejemplo, se prefieren
aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{4} es
1-pirrolidinilo,
1-hexametileneimino o
1-piperidinilo. Otro subgrupo preferido de los
compuestos preferidos de 1-pirrolidinilo,
1-hexametileneimino o 1-piperidinilo
incluye aquellos compuestos en los que R^{1}, R^{2} y R^{3}
son cada uno independientemente -H, -OH o -OCH_{3}.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula I incluyen aquéllos que tienen todas las limitaciones
anteriormente mencionadas, es decir, los compuestos en los que Y es
-O-; R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente -H,
-OH o -OCH_{3}, particularmente, en los que R^{1} y R^{2} son
-OH y R^{3} es -H, o en los que R^{1} y R^{3} son -OH y
R^{2} es -H; y R^{4} es 1-pirrolidinilo o
1-piperidinilo.
Aunque se pueden usar las formas ácidas o de
base libre de los compuestos de fórmula I en los procedimientos de
la presente invención, es preferible preparar y usar una forma de
sal farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, los compuestos usados
en los procedimientos de esta invención forman sales de adición
ácida o básica farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad
de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, e incluyen la sales
fisiológicamente aceptables que se usan habitualmente en la Química
Farmacéutica. Tales sales también forman parte de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales
incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También se pueden
usar sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos mono- y
dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos
fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e
hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos
alifáticos y aromáticos. Tales sales farmacéuticamente aceptables
incluyen, de ese modo, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,
acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftalen-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato,
metanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato y
similares. Las sales preferidas son sales de clorhidrato y
oxalato.
Las bases típicas usadas para formar las sales
de adición farmacéuticamente aceptables serían bases inorgánicas,
tales como, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonatos o
bicarbonatos alcalinos, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y
similares. Adicionalmente, se pueden utilizar bases orgánicas para
formar sales de adición, p. ej., alquilaminas, tales como,
trietilamina, dimetilamina, i-propilamina y
similares.
Las sales de adición ácida o básica
farmacéuticamente aceptables, normalmente, se forman haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en
exceso de ácido o base. Generalmente, los reactivos son combinados
en un disolvente mutuo tal como éter de dietilo o acetato de etilo.
La sal normalmente precipita fuera de la solución en el transcurso
de aproximadamente una hora a 10 días, y puede ser aislada mediante
filtración, o el disolvente puede ser separado mediante
procedimientos convencionales.
Los ejemplos específicos de compuestos que se
consideran dentro del alcance de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, los siguiente compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
6-metoxi-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
6-metoxi-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol;
2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol;
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
y
2-(3-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol;
y
2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
preparados utilizando procedimientos y técnicas conocidos y
apreciados por cualquier experto en la técnica. En el esquema A, se
expone un esquema sintético general para preparar los compuestos de
fórmula (I) en la que X es -C(O)- e Y es -O-, en el que todos
los sustituyentes, a no ser que se indique lo contrario, son como se
definen anteriormente.
Esquema
A
En el esquema A, R^{1a}, R^{2a} y R^{3a}
es cada uno independientemente -H, -OH o -OPg, siendo Pg un grupo
protector de hidroxilos; y A es un grupo de activación adecuado
definido de forma más completa a continuación. En los compuestos de
fórmula (1a), (1b), (2), (3) y siguientes, los grupos protectores Pg
de R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son grupos protectores fenólicos
del tipo enseñado por T. Greene et al., en el capítulo 3 de
"Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda edición, John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, pp.
143-170. Los grupos protectores preferidos son los
grupos de alquiléter, con metilo siendo particularmente
preferido.
En el esquema A, etapa 1, la
2-fenilquinolina de fórmula (2) puede ser preparada
bien haciendo reaccionar quinolina
R^{1a}-sustituida de fórmula (1a) con fenil litio
R^{2a}, R^{3a} -sustituido o quinolin-N-óxido
R^{1a}-sustituido (1b) con haluro de fenilmagnesio
R^{2a}, R^{3a} -sustituido bajo condiciones de Grignard. La
reacción de Grignard y las reacciones en las que se usan compuestos
de organolitio son del tipo enseñado por Gilman et al., J.
Am. Chem. Soc. 68, 2017 (1946); Gilman y Gainer, J. Am. Chem.
Soc. 69, 887 (1947); y Comins, D.L., Brown, J.D., Tetrahedron
Lett. 27, 4549 (1986).
Por ejemplo, se hace reaccionar el
quinolin-N-óxido R^{1a}-sustituido
(1b) con cloroformiato de metilo en un intervalo de temperatura de
aproximadamente -90ºC a aproximadamente -50ºC, más preferiblemente,
a aproximadamente -78ºC. La reacción es normalmente llevada a cabo
en condiciones anhidras en un disolvente orgánico aprótico adecuado
tal como tetrahidrofurano anhidro. El
quinolin-N-óxido R^{1a}-sustituido
(1b) y el cloroformiato de metilo están preferiblemente presentes en
la zona de reacción en una cantidad aproximadamente equimolar. Un
ligero exceso de cualquiera de los reactivos no es perjudicial para
la reacción. Se deja continuar la reacción durante un período de
tiempo que varía de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 5
horas. Entonces se añade una cantidad sustancialmente equimolar de
haluro de fenilmagnesio R^{2a}, R^{3a} -sustituido. Luego se
detiene la reacción con una fuente de protones tal como, por
ejemplo, bicarbonato de sodio o metanol. Se separa el disolvente, y
la mezcla resultante es extraída, concentrada y purificada según
técnicas conocidas en la técnica.
Las quinolinas
R^{1a}-sustituidas apropiadas de fórmula (1a) y
los quinolin-N-óxidos
R^{1a}-sustituidos (1b) apropiados están
comercialmente disponibles o se preparan mediante técnicas y
procedimientos conocidos en la técnica.
Además, los fenil litios R^{2a}, R^{3a}
-sustituidos y los haluros de fenilmagnesio R^{2a}, R^{3a}
-sustituidos están comercialmente disponibles o se preparan mediante
técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, se hace reaccionar
una solución de fenilo R^{2a}, R^{3a} -sustituido con un
compuesto de organolitio tal como n-butilitio o
t-butilitio, más preferiblemente,
t-butilitio, durante un período de tiempo que varía
de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos y, más
preferiblemente, durante aproximadamente 15 minutos; a un intervalo
de temperatura de aproximadamente -90ºC a aproximadamente -50ºC, más
preferiblemente, a aproximadamente -78ºC. El compuesto de
organolitio estará presente en la cantidad de aproximadamente 1,0 a
1,1 equivalentes por cada mol de fenilo R^{2a}, R^{3a}
-sustituido utilizado y, más preferiblemente, estará presente en una
cantidad aproximadamente equimolar. Las reacciones son normalmente
llevadas a cabo en condiciones anhidras en un disolvente orgánico
aprótico adecuado tal como tretrahidrofurano.
En el esquema A, etapa 2, la
2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de fórmula (3) es preparada reduciendo
2-fenilquinolina de fórmula (2). Por ejemplo, se
disuelve 2-fenilquinolina de fórmula (2) en un
disolvente alcohólico adecuado, tal como etanol absoluto. Luego se
añade metal de sodio y se deja enfriar la reacción hasta la
temperatura ambiente. Luego se puede diluir la mezcla de reacción
con agua y extraerla con un disolvente orgánico adecuado, tal como
cloruro de metileno, acetato de etilo o cloroformo. Entonces se
pueden lavar los extractos combinados con agua y agua salada,
separar y secar la capa orgánica, para evaporar el disolvente al
vacío hasta proporcionar
2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de fórmula (3) que puede ser usada sin purificación adicional.
Alternativamente, se puede lograr la reducción
de 2-fenilquinolina de fórmula (2) usando
borohidruro de sodio en etanol con catalizador de cloruro de níquel,
en un procedimiento descrito análogamente por Nose y Kudo, Chem.
Pharm. Bull. 36, 1529 (1988).
En el esquema A, etapa 3, la
1,2-disustituida-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de fórmula (5) puede ser preparada mediante la amidación de la
2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de fórmula (3) con el derivado de benzoilo sustituido del compuesto
(4).
Por ejemplo, se hace reaccionar
2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de fórmula (3) con de 1 a 1,1 equivalentes molares de un derivado
ácido apropiado de estructura (4) como su haluro, anhídrido o
anhídrido mixto. La reacción es llevada a cabo en un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, acetona, acetato
de etilo, tolueno o éter de dietilo. La reacción es llevada a cabo
en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina,
carbonato de sodio, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio o
bicarbonato de sodio. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a
temperaturas de -78ºC a la temperatura ambiente. Generalmente, las
reacciones requieren de 1 a 24 horas. El producto (5) puede ser
aislado y purificado mediante técnicas conocidas en la técnica,
tales como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y
recristalización.
Los compuestos apropiados de fórmula (4) pueden
ser preparados como se describe en la presente memoria a partir de
su derivado de ácido benzoico apropiado como se expone de forma
análoga en la patente estadounidense nº: 5.962.475, cuya revelación
se incorpora por la presente por referencia. En la patente
estadounidense nº: 4.418.068, la patente estadounidense nº:
5.631.369 y la patente estadounidense nº: 5.852.193, cuyas
revelaciones se incorporan por la presente por referencia, se
exponen derivados de ácido benzoico apropiados de los compuestos de
fórmula (4).
En los compuestos de fórmula (4), el grupo de
activación, A, se selecciona de los grupos conocidos en la técnica
por activar ácidos con el propósito de llevar a cabo reacciones de
amidación e incluyen haluros ácidos tales como fluoruro, cloruro y
bromuro; anhídridos ácidos mixtos con ácidos
alcanoicos(C_{1-6}), ácidos
alquilsulfónicos(C_{1-6}), ácidos
arilsulfónicos, ácidos
alquilsulfónicos(C_{1-6}), ácidos
alcanoicos(C_{1-6}) perfluorados,
alquilcarbonatos(C_{1-6}), arilcarbonatos y
similares. Los compuestos preferidos de fórmula (4) son aquéllos en
los que A es halógeno, más preferiblemente, cloro.
En la patente estadounidense nº: 5.962.475 se
describe de forma análoga un esquema sintético general para preparar
compuestos de fórmula (I) en la que X es -C(O)- e Y es -S-,
-CH_{2}-, -NH- o -NMe-, que se expone además en el esquema B, en
el que todos los sustituyentes, a no ser que se indique lo
contrario, son como se definen anteriormente.
Esquema
B
El grupo saliente, L, de los compuestos de
fórmula (6) se selecciona entre aquellos grupos conocidos en la
técnica por participar en reacciones de sustitución aromática
nucleófila (véase J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3ª
edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985, p. 587. Los grupos
salientes adecuados incluyen flúor, cloro, bromo, nitro, (alquil
inferior)fenilsulfonilo, (alquil inferior)sulfonilo,
fenilsulfonilo, azido, trialquilamonio, fenoxilo, alcoxilo,
tioalcoxilo y amino.
Para los propósitos de la presente invención,
los grupos salientes preferidos incluyen flúor, cloro, bromo, nitro,
(alquil inferior)fenilsulfonilo y alquilsulfonilo inferior,
con flúor, bromo y nitro como los más preferidos.
En los compuestos de fórmula (6), el grupo de
activación, A, es como se define anteriormente para los compuestos
de fórmula (4) del esquema A.
En el esquema B, etapa 1, el 1,2-(fenil
L-sustituido)-1,2,3,4-tetrahidrofurano
(7) puede ser preparado mediante la amidación de la
2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de fórmula (3) con el derivado de benzoilo activado de fórmula (6)
según el procedimiento expuesto en el esquema A, etapa 3.
En el esquema B, etapa 2, se hace reaccionar
posteriormente el producto resultante de la reacción de amidación,
(7), con un compuesto de fórmula (8) en el que R^{4} y n tienen
los significados atribuidos anteriormente. En el caso en el que Y'
es -SH en los compuestos de fórmula (8a), la reacción entre (7) y
(8a) es llevada a cabo mezclando los dos reactivos en presencia de
una base fuerte en un disolvente aprótico polar. Las bases fuertes
adecuadas incluyen alquilitio, amidas de metales alcalinos o
hidruros metálicos tales como hidruro de litio, de potasio o de
sodio, o hidruro de litio y aluminio o hidruro de sodio y
aluminio.
Los disolventes apróticos polares adecuados
incluyen N,N-dimetilformamida,
N-metil pirrolidinona,
N,N'-dimetilpropilurea, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano y similares.
Alternativamente, el compuesto de sulfhidrilo,
(8a), puede ser convertido por separado en el anión correspondiente
haciéndolo reaccionar con una base fuerte en un disolvente aprótico
polar, y haciendo reaccionar posteriormente el anión resultante con
el compuesto (7).
En el caso en el que Y' es -NH_{2}, como en el
compuesto (8b), las condiciones de reacción preferidas suponen la
reacción de (7) con (8b) en dimetilsulfóxido en presencia de la
18-corona-6 del reactivo de
transferencia de fases y fluoruro de potasio al 37% absorbido sobre
alúmina a una temperatura de aproximadamente 120ºC.
Tras la reacción de acilación entre los
compuestos (3) y (4) del esquema A, etapa 3, o entre los compuestos
(7) y (8) del esquema B, etapa 2, se pueden separar los grupos
protectores de los productos resultantes, (5) o (9), mediante
procedimientos enseñados en la técnica para producir los análogos
desprotegidos de los mismos (para los reactivos y las condiciones de
reacción de desprotección, véase T. Greene, et al.
anteriormente citado y las referencias citadas en la presente
memoria). En el caso en que R^{1a}, R^{2a} y/o R^{3a} son el
grupo protector preferido, metilo, la separación de desprotección de
los grupos metilo puede ser llevada a cabo bien mediante el uso de
un etanotiolato de metal alcalino (véase G. I. Fetruell, et
al., Tetrahedron Letters, 1327 (1970); ídem. Aust. J.
Chem., 25: 1719 (1972) y A. S. Kende, et al.,
Tetrahedron Letters, 22: 1779 (1981) o mediante el uso de
bien tribromuro de boro en cloruro de metileno a una temperatura de
entre aproximadamente -80ºC a 20ºC durante un período de
6-12 horas (J. F. W. McOmie et al., Org. Syn.,
Coll. Volumen V, 412 (1973)) o
BBr_{3}\cdotS(CH_{3})_{2} en cloruro de
etileno a una temperatura de aproximadamente 80ºC a 85ºC (P. G.
Williard, et al., Tetrahedron Letters, 21: 3731
(1981)).
Los compuestos de la presente invención en los
que X es -CH_{2}- son preparados según el procedimiento expuesto
en el esquema C. En el esquema C, todos los sustituyentes, a no ser
que se indique otra cosa, son como se definen anteriormente.
Esquema
C
Los compuestos de la presente invención en los
que X es -CH_{2}- son preparados mediante la disolución de
compuestos de fórmulas (5) o (9) en un disolvente apropiado,
preferiblemente, tetrahidrofurano anhidro, y la reacción con un
agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio
bajo un gas inerte tal como nitrógeno. El producto reducido (10)
puede ser aislado y purificado mediante técnicas conocidas en el
arte, tales como extracción, evaporación, trituración, cromatografía
y recristalización.
Cuando se desea un grupo
-OC(O)(alquilo(C_{1-6})) o
-OC(O)C_{6}H_{5} en R^{1}, R^{2} y/o R^{3},
se hace reaccionar un compuesto mono-, di- o trihidroxílico de
fórmula I con un agente tal como cloruro de acilo, bromuro, cianuro
o azida, o con un anhídrido apropiado o un anhídrido mixto. Las
reacciones son convenientemente llevadas a cabo en un disolvente
básico tal como piridina, lutidina, quinolina o isoquinolina, o en
un disolvente de amina terciaria tal como trietilamina,
tributilamina, metilpiperidina y similares. La reacción también
puede ser llevada a cabo en un disolvente inerte tal como acetato de
etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano,
acetonitrilo, acetona, metiletilcetona y similares, al que se ha
añadido al menos un equivalente de un ácido barredor, tal como una
amina terciaria. Si se desea, se pueden usar catalizadores de
acilación tales como 4-dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina. Véase, p. ej., Haslam, et
al., Tetrahedron, 36: 2409-2433
(1980).
Las reacciones de acilación que proporcionan los
grupos R^{1}, R^{2} y/o R^{3} anteriormente mencionados son
llevadas a cabo a temperaturas moderadas en el intervalo de
aproximadamente -25ºC a aproximadamente 100ºC, frecuentemente, bajo
una atmósfera inerte tal como gas de nitrógeno. Sin embargo, la
temperatura ambiente es habitualmente adecuada para la reacción.
Tales acilaciones del grupo hidroxilo también
pueden ser realizadas mediante reacciones catalizadas por ácidos de
los ácidos carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos inertes
o solos. Se usan catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico,
ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico y similares.
También se pueden proporcionar los grupos
R^{1}, R^{2} y/o R^{3} anteriormente mencionados mediante la
formación de un éster activo del ácido apropiado, tal como los
ésteres formados por tales reactivos conocidos como
diciclohexilcarbodiimida, acilimidazolas, nitrofenoles,
pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida y
1-hidroxi-benzotriazol. Véase, p.
ej., Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) y
Chem. Ber., 788 y 2024 (1970).
Cuando se desea un compuesto en el que R^{1},
R^{2} y/o R^{3} son
-OSO_{2}(alquilo(C_{4-6})), se
hace reaccionar el compuesto mono-, di- o trihidroxílico inicial
con, por ejemplo, un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como
un cloruro de sulfonilo, bromuro o sal de sulfonilamonio, según lo
enseñado por King y Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:
2566-2567 (1975). El compuesto mono-, di- y
trihidroxílico también puede hacerse reaccionar con el anhídrido
sulfónico apropiado. Tales reacciones son llevadas a cabo bajo
condiciones tales como las explicadas anteriormente en el tratado de
la reacción con haluros ácidos y similares.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
preparados tal que R^{1}, R^{2} y/o R^{3} sean grupos
protectores biológicos distintos o, preferiblemente, el mismo grupo
protector biológico. Los grupos protectores preferidos incluyen
-CH_{3},
-C(O)C(CH_{3})_{3}, -C(O)C_{6}H_{5} y -SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}.
-C(O)C(CH_{3})_{3}, -C(O)C_{6}H_{5} y -SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Todas las reacciones son llevadas a cabo bajo
una atmósfera de nitrógeno. Todos los disolventes son de grado ACS
y son usados como se suministran. Todos los reactivos están
comercialmente disponibles y son usados sin purificación adicional a
no ser que se indique lo contrario. Los datos de EM y CL están
registrados en una serie Hewlett Packard 1100 a 35ºC. El
procedimiento usado es acetonitrilo al 5% - agua al 95% (TFA al
0,05%) a acetonitrilo al 95% - agua al 5% (TFA al 0,05%) durante dos
minutos, manteniendo durante 3 minutos en una columna de 2,1 x 50 mm
de C18 de Waters Symmetry. Los espectros de
^{1}H-RMN son registrados a 400 MHz en un
espectrómetro Varian 400 en CDCl_{3} (\delta 7,26) a no ser que
se indique otra cosa.
Preparación
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un matraz de fondo redondo de 500 ml
con quinolin-N-óxido de 6-metoxilo
(8 g, 0,04566 moles) y se coloca bajo nitrógeno. Entonces se
disuelve el sólido en THF anhidro (100 ml) y se enfría hasta -78ºC
con un baño de hielo seco/acetona, con lo que parte del sólido
disuelto comienza a precipitar. Desde un embudo de adición, se añade
gota a gota metilcloroformiato (4,4 ml; 0,05694 moles). Se separa el
baño 10 minutos después de la adición y se vuelve a colocar tras 20
minutos. Entonces se realiza una adición en gotas de bromuro de
anisilmagnesio 0,5 M (112 ml; 0,0560 moles). Se separa el baño tras
la adición y se deja calentar la reacción hasta la temperatura
ambiente. Se detiene la reacción con una solución de bicarbonato de
sodio al 5%. Se separa el THF al vacío y se diluye la mezcla
resultante con agua, para extraerla con cloruro de metileno. Se
recogen los extractos, se secan con sulfato de sodio anhidro y se
concentran. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía por
desorción súbita (EtOAc/diclorometano al 2-5%) hasta
producir 6,30 g (52%) del producto deseado.
^{1}H-RMN: \delta 8,03-8,11 (m,
4H); 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H);
7,03-7,07 (m, 3H); 3,94 (s, 1H); 3,88 (s, 1H).
CL/EM: 2,188 min, 266 (M+).
\newpage
Preparación
2
La
6-Metoxi-2-fenil-quinolina
es preparada de una manera análoga a la de la preparación 1, usando
bromuro de fenilmagnesio. ^{1}H-RMN: \delta
8,07-8,15 (m, 4H); 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
7,50-7,54 (m, 2H); 7,42-7,46 (m,
1H); 7,39 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 3,95
(s, 3H).
Preparación
3
Se carga un matraz de fondo redondo de 500 ml
con el compuesto de la preparación 1 (3 g; 0,01131 moles) y etanol
absoluto (150 ml). Se coloca la mezcla bajo nitrógeno y se lleva a
reflujo. Se añaden pellas de metal de sodio periódicamente hasta que
no queda nada de material inicial según una CCF (EtOAc/hexanos al
30%). La reacción es enfriada hasta la temperatura ambiente, diluida
con agua y extraída con cloruro de metileno. Entonces se lavan los
extractos combinados con agua y agua salada. El orgánico es separado
y secado con sulfato de sodio anhidro. Se separa el disolvente al
vacío hasta producir 3,05 g (100%) de un aceite dorado. No es
necesaria una purificación. ^{1}H-RMN: \delta
7,32 (aprox. d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,89 (aprox. d, J = 8,8 Hz, 2H);
6,61-6,65 (m, 2H); 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,31
(dd, J = 10 Hz, 2,8 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,75 (s, 3H);
2,90-2,99 (m, 1H); 2,73 (dt, J = 16,4 Hz, 4,6 Hz,
1H); 2,04-2,10 (m, 1H); 1,91-2,01
(m, 1H).
Preparación
4
La
6-Metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
es preparada de una manera análoga a la de la preparación 3, usando
6-Metoxi-2-fenil-quinolina.
^{1}H-RMN: \delta 7,28-7,43 (m,
5H); 6,63-6,67 (m, 2H); 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
4,38 (dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1H); 3,76 (s, 3H);
2,91-3,00 (m, 1H); 2,74 (dt, J = 16,8, Hz, 4,6 Hz,
1H); 2,09-2,15 (m, 1H); 1,95-2,05
(m, 1H).
Preparación
5
Se carga un matraz de fondo redondo de 500 ml
con clorhidrato de ácido
4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico,
(25 g; 0,08748 moles) y cloruro de tionilo (150 ml; 2,0564 moles).
Se lleva la mezcla a reflujo durante 15 minutos con lo que se
convierte en una solución clara. Se enfría la reacción hasta la
temperatura ambiente y se elimina el exceso de cloruro de tionilo
hasta proporcionar una producción cuantitativa del producto deseado.
^{1}H-RMN: \delta 8,08 (aprox. d,
J = 8,8 Hz, 2H); 6,99 (aprox. d, J = 9,2 Hz, 2H); 4,71 (t, J = 4,6 Hz, 2H); 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H); 3,43 (cuart., J = 4,6 Hz, 2H); 2,76-2,85 (m, 2H); 2,22-2,32 (m, 2H); 1,87-1,94 (m, 3H); 1,37-1,49 (m, 1H).
J = 8,8 Hz, 2H); 6,99 (aprox. d, J = 9,2 Hz, 2H); 4,71 (t, J = 4,6 Hz, 2H); 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H); 3,43 (cuart., J = 4,6 Hz, 2H); 2,76-2,85 (m, 2H); 2,22-2,32 (m, 2H); 1,87-1,94 (m, 3H); 1,37-1,49 (m, 1H).
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml
con el compuesto de la preparación 3 (3,05 g; 0,01132 moles),
clorhidrato de cloruro de
4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoilo
(4,5 g; 0,01479 moles), diclorometano (125 ml) y trietilamina (10
ml, 0,07175). Se coloca la solución agitada bajo nitrógeno y se
sigue con CL/EM hasta que no queda material inicial. Se lava la
reacción con solución de carbonato de sodio saturado, agua y agua
salada. Se separa y se seca la fase orgánica con sulfato de sodio
anhidro y se concentra. El producto crudo es purificado mediante
cromatografía por desorción súbita (MeOH/diclorometano al
0-5%) hasta producir 5,33 g (92%) del producto
deseado. ^{1}H-RMN: \delta 7,21 (d, J = 8,8 Hz,
2H); 7,14 (aprox. d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,79 (aprox. d, J = 8,8 Hz,
2H); 6,70 (aprox. d, J = 8,8 Hz, 4H); 6,50 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz,
1H); 5,62 (aprox. t, J = 7,6 Hz, 1H); 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,75
(s, 3H); 2,74 (t, J = 6 Hz, 2H); 2,57-2,80 (m, 3H);
2,49 (s, 4H); 1,92-2,02 (m, 1H); 1,59 (quint. J =
5,6 Hz, 4H); 1,40-1,46 (m, 2H). CL/EM: 2,247 min,
501 (M+).
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml
con el compuesto de la preparación 4 (3,05 g; 0,01274 moles),
clorhidrato de cloruro de
4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoilo
(4,65 g; 0,01529 moles), diclorometano (100 ml) y trietilamina (10
ml, 0,07175 moles). Se agita la reacción durante toda la noche bajo
nitrógeno. La reacción es incompleta. Se añaden clorhidrato de
cloruro de
4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoilo
(3 g; 0,009861 moles) y trietilamina (10 ml, 0,07175 moles), y se
somete la reacción a reflujo. Se lava la reacción con solución de
carbonato de sodio saturado, agua y agua salada. Se separa y se seca
la fase orgánica con sulfato de sodio. Se concentra la solución y
se aísla el producto crudo mediante cromatografía por desorción
súbita sobre sílice (metanol/diclorometano al 0-5%).
El producto contiene \sim33% de metiléster de ácido
4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico
como una impureza inseparable [CL/EM: 1,815 min., 264 (M+)]. El
producto es mantenido sin ninguna purificación adicional.
^{1}H-RMN: \delta 7,16-7,27 (m,
7H); 6,70 (aprox. d, J = 8,4 Hz, 4H); 6,51 (dd, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz,
1H); 5,66 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 3,75 (s, 3H);
2,61-2,81 (m, 5H); 2,50 (s, 4H);
1,94-2,03 (m, 1H); 1,57-1,64 (m,
4H); 1,40-1,49 (m, 2H). CL/EM: 2,253 min, 471
(M+).
\newpage
Ejemplo
3
Se carga un matraz de fondo redondo de 25 ml con
el compuesto del ejemplo 1 (41,3 mg; 0,0824 mmoles) y diclorometano
(10 ml). Se enfría la solución hasta 0ºC y se añade tribromuro de
boro 1,0 M (0,50 ml; 0,50 mmoles). Se deja calentar la reacción
hasta la temperatura ambiente. La reacción es seguida por una CL/EM.
Se vuelve a añadir una cantidad igual de tribromuro de boro tras
enfriar la reacción hasta 0ºC. Se hace esto tres veces más durante
el transcurso de varias horas hasta que la reacción parece
completarse por CL/EM. Se neutraliza la reacción con metanol y se
elimina el disolvente. Se eleva el residuo en acetato de etilo y se
lava con agua. Se extrae el agua varias veces con acetato de etilo.
Se concentra el disolvente y se purifica el material mediante CLAR
en fase inversa. Se obtiene una cantidad de 10,6 mg como una sal de
TFA. ^{1}H-RMN [CD_{3}OD (\delta 3,30)]:
\delta 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88
(d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,65-6,78 (m, 4H);
6,30-6,36 (m, 1H); 5,45-5,49 (s
amplio, 1H); 4,33 (t, J = 4,6 Hz, 2H); 3,60 (d, J = 12,4 Hz, 2H);
3,53 (t, J = 4,6 Hz, 2H); 3,00-3,10 (m, 2H);
2,60-2,80 (m, 4H); 1,70-2,00 (m,
5H); 1,45-1,60 (m, 1H). CL/EM: 2,131 min, 473
(M+).
Ejemplo
4
Se añade tribromuro de boro (0,20 ml; 0,20
mmoles) en gotas a una solución del compuesto del ejemplo 2 (10 mg;
0,02125 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Se
agita la reacción durante 30 minutos tras lo que una CCF muestra que
no queda nada de material inicial. Se diluye la mezcla con
diclorometano y se leva con una solución de bicarbonato de sodio
saturado, agua y agua salada. Entonces se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica el
producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato
de etilo al 100%) hasta producir 7,9 mg (81%) de producto.
^{1}H-RMN: \delta 7,13-7,27 (m,
7H); 6,52-6,60 (m, 4H); 6,24 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz,
1H); 5,61 (t, J = 9 Hz, 1H); 4,00-4,10 (m, 2H);
2,76-2,83 (m, 1H); 2,43-2,74 (m,
8H); 1,82-1,93 (m amplio, 1H);
1,58-1,67 (m amplio, 4H); 1,39-1,49
(m amplio, 2H). CL/EM: 2,321 min, 457 (M+).
Ejemplo
5
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml
con el compuesto el ejemplo 1 (5,22 g; 0,01043 moles) en 75 ml de
THF anhidro seguido por la adición de LiAlH_{4}(0,80 g;
0,02108). Se lleva entonces la mezcla de reacción a reflujo durante
15 minutos. CL/EM confirma el consumo del material inicial. Se
enfría la reacción y se detiene con hielo. Se separan lo sólidos
mediante filtración y se concentra el filtrado. Se purifica el
producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita
(MeOH/diclorometano al 0-5%). Se recogen las
eluciones de producto y se elimina el disolvente al vacío hasta
producir un aceite. Se eleva el aceite en éter y se añade un exceso
de HCl 1,0 M en éter. La sal de clorhidrato del producto precipita,
y se recoge mediante filtración. Se lava el sólido con éter y
hexanos. Se obtiene una cantidad de 1,5571 g (30,7%).
^{1}H-RMN [CD_{3}OD (\delta 3,30)]: \delta
6,60-7,53 (m amplio, 11H); 4,60-4,23
(m, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (s, 6H); 3,58-3,64 (m,
6H); 3,09 (t, J = 12 Hz; 4H); 2,40-2,61 (s amplio,
1H); 1,80-2,01 (m, 5H); 1,50-1,60
(m, 1H). CL/EM: 2,421 min, 487 (M+).
Ejemplo
6
El clorhidrato de
6-Metoxi-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
se prepara de una manera análoga al del ejemplo 5 usando el
compuesto del ejemplo 2. ^{1}H-RMN [CD_{3}OD
(\delta 3,30)]: \delta 6,50-7,90 (m amplio,
12H); 4,40 (t, J = 4,8 Hz; 2H); 3,68-4,00 (s amplio,
2H); 3,56-3,64 (m, 6H); 3,30 (s, 3H); 3,08 (t, J =
11 Hz; 4H); 2,35-2,74 (s amplio, 1H);
1,80-1,98 (m, 5H); 1,30-1,60 (m,
1H). CL/EM: 2,446 min, 457 (M+).
Ejemplo
7
Se carga un matraz de fondo redondo de 100 con
el compuesto del ejemplo 5 (1,5571 g; 0,003200 moles) y 30 ml de
diclorometano. Se coloca la solución bajo nitrógeno y se enfría
hasta 0ºC antes de añadir tribromuro de boro (1,5 ml; 0,01587
moles). La reacción es seguida por una CL/EM hasta que se completa.
Se detiene la reacción con metanol y una solución de bicarbonato de
sodio saturado, y se extrae con metanol al 1% en diclorometano. Se
secan los extractos con sulfato de sodio anhidro y se someten a una
preadsorción sobre gel de sílice. Entonces se purifica el material
mediante cromatografía por desorción súbita (metanol/diclorometano
al 0-5%). Se elimina el sólido hasta proporcionar
un sólido rojo/naranja. Se lava el sólido con acetonitrilo lo que
eliminó gran parte del color rojo. Se obtiene una cantidad de 704,2
mg (50%). ^{1}H-RMN [CD_{3}OD (\delta 3,30)]:
\delta 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,98 (m, J = 8,8 Hz, 2H); 6,82
(d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
6,38-6,45 (m, 3H); 4,45-4,50 (m,
2H); 4,02-4,10 (m, 3H); 2,76 (t, J = 5,6 Hz; 2H);
2,52-2,55 (m, 6H); 2,11-2,19 (m,
1H); 1,95-2,01 (m, 1H); 1,63 (quint, J = 5,6 Hz;
4H); 1,48 (aprox. d, J = 4,8 Hz; 2H). CL/EM: 2,032 min, 459
(M+).
Ejemplo
8
El
2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol
es preparado de una manera análoga al del ejemplo 7, usando el
compuesto del ejemplo 6. ^{1}H-RMN [CD_{3}OD
(\delta 3,30)]: \delta 7,25-7,28 (m, 2H);
7,16-7,21 (m, 3H); 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,83
(d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,41-6,46 (m, 3H);
4,50-4,56 (m, 2H); 4,03-4,10 (m,
3H); 3,28-3,31 (m, 1H); 2,45-2,55
(m, 6H); 2,17-2,25 (m, 1H);
2,01-2,06 (m, 1H); 2,76 (t, J = 5,6 Hz; 2H); 1,63
(quint, J = 5,7 Hz, 4H); 1,48 (aprox. d, J = 4,8 Hz; 2H). CL/EM:
2,287 min, 443 (M+).
Preparación
6
Se carga un matraz de fondo redondo de 50 ml con
el compuesto de la preparación 3 (165,0 mg; 0,6126 mmoles), cloruro
de 4-benciloxibencilo (299,0 mg; 1,285 mmoles) y THF
anhidro (15 ml) y se coloca bajo nitrógeno. A esta solución, se
añade base de fosfacina-P_{4}
t-butilo 1,0 M (0,55 ml de 1 M/hexanos; 0,55
mmoles). Se comprueba la reacción mediante CCF (diclorometano) tras
dos horas. No hay nada de material inicial. La reacción es
preadsorbida sobre sílice y el producto es aislado mediante
cromatografía por desorción súbita (diclorometano/hexanos
50-75%) hasta producir 287,3 mg (> 100%) de
producto con algunas impurezas menores. ^{1}H-RMN:
\delta 7,36-7,44 (m, 5H); 7,12 (aprox. t, J = 8,8
Hz, 4H); 6,90 (aprox. d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,83 (aprox. d, J = 8,4
Hz, 2H); 6,61-6,40 (m, 2H); 6,49 (d, J = 9,6 Hz,
1H); 5,03 (s, 2H); 4,54-4,58 (m, 2H); 4,14 (d, 16,8
Hz; 1H); 3,79 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 2,60-2,64 (m,
2H); 2,19-2,27 (m, 1H); 2,01-2,06
(m, 1H). CL/EM: 3,406 min, 466 (M+).
Preparación
7
Se carga un matraz de fondo redondo de 25 ml con
el compuesto de la preparación 6 (287,3 mg; 0,6125 mmoles) en
acetato de etilo (10 ml), y se añade Pd/C al 10% (86 mg; 0,0808
mmoles). Se aplica una aspersión de nitrógeno durante 10 minutos a
la mezcla. Luego se aplican aspersiones periódicas de gas de
hidrógeno a la mezcla y se mantiene a una presión constante con un
balón relleno de hidrógeno. La reacción es seguida durante 3 horas
por CL/EM. Luego se filtra la reacción a través de Celite. Se
elimina el disolvente del filtrado hasta dejar 57,1 mg (24,8%) del
producto deseado crudo como un aceite. El producto es mantenido sin
purificación. ^{1}H-RMN: \delta 7,08 (t, J = 9
Hz, 4H); 6,83 (d,
J = 8,4 Hz, 2H); 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,65 (s, 2H); 6,40-6,60 (m, 1H); 4,72 (s, 1H); 4,42-4,68 (m, 2H); 3,79 (s, 3H);
3,60-3,80 (m amplio, 3H); 2,60-2,65 (m, 2H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,00-2,05 (m, 1H). CL/EM: 2,888 min, 376 (M+).
J = 8,4 Hz, 2H); 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,65 (s, 2H); 6,40-6,60 (m, 1H); 4,72 (s, 1H); 4,42-4,68 (m, 2H); 3,79 (s, 3H);
3,60-3,80 (m amplio, 3H); 2,60-2,65 (m, 2H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,00-2,05 (m, 1H). CL/EM: 2,888 min, 376 (M+).
Ejemplo
9
Se carga un matraz de fondo redondo de 50 ml con
el compuesto de la preparación 7 (57,1 mg; 0,1521 mmoles),
clorhidrato de
1-(2-cloroetil)-pirrolidina (85,2
mg; 0,5009 mmoles), tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y base de
fosfazina-p4 t-butilo 1,0 M. Se
coloca esta mezcla de reacción bajo nitrógeno y se calienta a
reflujo durante 4 horas. Entonces se deja agitando la reacción a
temperatura ambiente durante toda la noche (14 horas). Se calienta
la reacción a reflujo durante otras dos horas. Se somete la mezcla
de reacción a una preadsorción sobre sílice y se separa el producto
mediante cromatografía por desorción súbita (diclorometano/hexanos
al 5-10%) hasta dejar un aceite contaminado con
alguna impureza desconocida. Se mantiene el material sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN parcial:
\delta 7,07-7,10 (m, 4H);
6,81-6,84 (m, 4H); 6,61-6,62 (m,
2H); 6,45-6,48 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,72 (3H).
CL/EM: 2,462 min,
473 (M+).
473 (M+).
Ejemplo
10
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se
disuelve el compuesto del ejemplo 9 en diclorometano (15 ml) y se
añade tribromuro de boro 1,0 M (0,80 ml; 0,80 mmoles). Tras media
hora, se añade más tribromuro de boro (0,30 ml; 0,30 mmoles). La
reacción es seguida por CL/EM hasta que no queda presente nada de
material inicial. Entonces se detiene la reacción con metanol. La
mezcla es luego preadsorbida sobre gel de sílice y separada mediante
cromatografía por desorción súbita (metanol/diclorometano al
10-20%) dos veces. Finalmente, se realiza una
tercera purificación mediante cromatografía por desorción súbita
(acetona, metanol/diclorometano al 20%). El producto es luego
purificado mediante cromatografía en fase inversa hasta proporcionar
16,2 mg como la sal de TFA. ^{1}H-RMN parcial
[CD_{3}OD (\delta 3,30)]: \delta 7,16 (d, J = 8 Hz, 2H);
6,97-7,01 (m, 2H); 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,70
(d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,38-6,49 (m, 3);
4,48-4,52 (m, 2H); 4,29 (t, J = 4,8 Hz, 2H);
4,02-4,07 (m, 1H); 3,65-3,77 (m,
2H); 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 3,15-3,23 (m, 2H);
2,57-2,62 (m, 2H); 2,00-2,10 (m,
3H); 2,10-2,30 (m, 3H). CL/EM: 2,084 min,
445 (M+).
445 (M+).
Preparación
8
Se añade cloroformiato de metilo (77 uL; 1,0
mmoles) a una solución de
6-metoxiquinolin-N-óxido (175 mg;
1,0 mmoles) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. Se enfría la
mezcla hasta 0ºC y se añade gota a gota bromuro de
3-metoxifenilmagnesio (2 ml de 1 M; 2 mmoles). Se
agita la mezcla durante 16 h mientras que se calienta hasta la
temperatura ambiente. Se elimina el disolvente al vacío, y se divide
el residuo resultante entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase
orgánica con agua y agua salada, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra
y se concentra. Una cromatografía por desorción súbita
(EtOAc/hexanos al 0-20%) produce
6-metoxi-2-(3-metoxi-fenil)-quinolina
(123 mg; producción
del 46%).
del 46%).
^{1}H-RMN: \delta 3,90 (s,
3H); 3,92 (s, 3H); 6,97 (aprox. d, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,38 (m, 2H);
7,65 (d, 1H); 7,71 (aprox. s, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,10 (m, 2H).
Preparación
9
Se añade NiCl_{2}.6H_{2}O (86 mg; 0,36
mmoles) a una solución agitada de
6-metoxi-2-(3-metoxi-fenil)-quinolina
(96 mg; 0,36 mmoles) en EtOH (3 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla de
reacción durante 30 min antes de la adición de NaBH_{4} (55 mg;
1,45 mmoles). Se agita la mezcla durante 16 h mientras que se
calienta hasta la temperatura ambiente. Entonces se añade una
porción adicional de NaBH_{4} (50 mg) y se continúa agitando
durante 3 h. Se elimina el disolvente al vacío, y se divide el
residuo resultante entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase
orgánica con agua y agua salada, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra
y se concentra. Una cromatografía por desorción súbita
(EtOAc/hexanos al 0-50%) produce
6-metoxi-2-(3-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
^{1}H-RMN: \delta 1,95 (m,
1H); 2,08 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,81 (s,
3H); 4,34 (dd, 1H); 6,50 (d, 2H); 6,71 (m, 2H); 6,81 (dd, 1H); 6,95
(m, 2H); 7,25 (m, 1H).
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade clorhidrato de
1-[2-(4-clorometil-fenoxi)-etil]piperidina
a una solución de
6-metoxi-2-(3-metoxi-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(20 mg; 0,074 mmoles) en THF (1,5 ml) a temperatura ambiente
(publicación de solicitud internacional vía PCT nº: WO 99/19293) (43
mg; 0,149 mmoles) seguido por base P1 de fosfaceno (150 mg).
Entonces se calienta la mezcla hasta 60ºC durante 18 h. Se carga
entonces el producto crudo sobre una columna de gel de sílice y se
eluye con EtOAc/hexanos al 0-100% hasta producir
6-metoxi-2-(3-metoxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
que está contaminada con un subproducto no identificado.
^{1}H-RMN parcial: \delta
1,44 (br. m); 1,63 (br. m, 4H); 2,51 (br. m); 3,72 (s, 3H); 3,75 (s,
3H); 4,08 (m); 4,58 (m); 6,50 (d); 6,63 (m); 6,73 (s); 6,78 (d);
6,84 (d); 6,88 (d); 7,10 (d); 7,2-7,3 (m).
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade AlCl_{3} (25 mg) seguido por
propanotiol (50 uL) a una solución de
6-metoxi-2-(3-metoxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(18 mg; 0,037 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente.
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3
horas y luego se detiene con MeOH. Se carga entonces el producto
sobre una columna de gel se sílice y se eluye con MeOH/EtOAc al
0-30% hasta producir 33 mg de producto. El producto
es entonces purificado en mayor profundidad mediante CLAR prep. en
fase inversa hasta proporcionar la sal de trifluoroacetato de
2-(3-hidroxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol
(9,8 mg; producción del 46%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta 1,50 (br. m, 1H); 1,80 (br. m, 3H); 1,92 (br. m, 2H); 2,08
(br. m, 1H); 2,22 (br. m, 1H); 2,58 (br. s, 2H); 3,03 (br. t, 2H);
3,5-3,6 (m, 4H); 4,08 (br. d, 1H); 4,25 (m, 2H);
4,50 (br. m, 2H); 6,40 (s, 2H); 4,7 (s, 1H); 6,65 (m, 3H); 6,90 (d,
2H); 7,09 (t, 1H); 7,16 (d, 2H). CL/EM: 2,17 min, m/z = 459
(M+H)^{+}.
El ensayo de unión en competición es ejecutado
en un tampón que contiene Hepes 50 mM, pH 7,5, EDTA 1,5 mM; NaCl 150
mM; glicerol al 10%, 1 mg/ml de ovalbúmina y DTT 5 mM, usando 0,025
\muCi por pozo de ^{3}H-Estradiol (NEN #NET517 a
118 Ci/mmol, 1 mCi/ml) 10 ng/pozo de receptor de estrógeno alfa o de
estrógeno beta (Pan Vera). Los compuestos competentes son añadidos a
10 concentraciones diferentes. Se determina una unión inespecífica
en presencia de 1 \muM de 17-B Estradiol. La
reacción de unión (140 \mul) es incubada durante 4 horas a
temperatura ambiente, luego se añaden 70 \mul de tampón de DCC
frío a cada reacción (el tampón de DCC contiene por cada 50 ml de
tampón de ensayo, 0,75 g de carbón vegetal (Sigma) y 0,25 g de
dextrano (Pharmacia)). Las placas son mezcladas durante 8 minutos en
un agitador orbital a 4ºC. Entonces las placas son centrifugadas a
3.000 rpm a 4ºC durante 10 minutos. Se transfiere un alícuota de 120
\mul de la mezcla a otra placa de fondo plano blanca de 96 pozos
(Costar) y se añaden 175 \mul de fluido de centelleo "Hisafe
3" de Wallac Optiphase a cada pozo. Se sellan y se agitan
vigorosamente las placas en un agitador orbital. Tras una incubación
de 2,5 horas, se leen las placas en un contador Wallac Microbeta.
Los datos son usados para calcular una CI_{50} y el % de
inhibición a 10 \muM. Se determina la K_{d} para el
^{3}H-Estradiol mediante unión por saturación a
receptores de estrógeno alfa y de estrógeno beta. Los valores de
CI_{50} para los compuestos son convertidos en K_{i} usando la
ecuación de Cheng-Prusoff y la K_{d} determinada
mediante el ensayo de unión por saturación.
Se mantienen células de tumor endometrial humano
de Ishikawa en MEM (medio esencial mínimo, con sales de Earle y
L-Glutamina, Gibco BRL, Gaithersburg, MD),
complementado con suero bovino fetal al 10% (FBS, Fetal Bovine
Serum) (V/V), (Gibco BRL). Un día antes del ensayo, el medio de
cultivo es cambiado a un medio de ensayo, DMEM/F-12
(3:1) (Medio de Eagle modificado de Dulbecco: Mezcla
F-12 de nutrientes, libre de rojo de fenol, Gibco
BRL) complementado con suero bovino fetal despojado de carbón
vegetal revestido de dextrano al 5% (DCC-FBS,
Dextran-Coated Charcoal-stripped
Fetal Bovine Serum) (Hyclone, Logen, UT),
L-Glutamina (2 Mm), piruvato de sodio en MEM (1
mM),; HEPES
(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-ácido
etanosulfónico] 2 Mm) todo de Gibco BRL). Tras una noche en
incubación, se aclaran las células de Ishikawa con solución salina
tamponada con fosfato de Dulbecco (x 1) (D-PBS) sin
Ca^{+2} y Mg^{+2} (Gibco BRL) y se tripsiniza en una incubación
de 3 minutos con Tripsina/EDTA al 0,25%, libre de rojo de fenol
(Gibco BRL). Se resuspenden las células en medio de ensayo y se
ajustan hasta 250.000 células/ml. Se añaden aproximadamente 25.000
células en un medio de 100 ul a la placa de microcultivo de 96 pocos
con fondo plano (Costar 3596) y se incuba a 37ºC en una incubadora
humidificada con CO_{2} al 5% durante 24 horas. Al día siguiente,
se preparan diluciones seriadas de los compuestos en medio de
ensayo (a 6 veces la concentración final del ensayo). Se ejecuta el
ensayo de un modo dual, en modo agonista y antagonista. Para el modo
agonista, las placas reciben 25 \mul/pozo de medio de ensayo
seguidos por 25 \mul/pozo de compuestos diluidos (a 6 veces las
concentraciones finales). Para el modo antagonista, las placas
reciben 25 \mul/pozo de E_{2} 6 nM
(\beta-Estradiol, Sigma, St. Louis, MO) seguidos
por 25 \mul/pozo de compuestos diluidos (a 6 veces las
concentraciones finales). Tras 48 horas más de incubación a 37ºC en
una incubadora humidificada con CO_{2} al 5%, se aspira el medio
de los pozos y se añaden 100 \mul de medio de ensayo fresco a cada
microcultivo. Se prepararan diluciones en serie de los compuestos y
se añaden a las células como se describe anteriormente. Tras una
incubación de 72 horas más a 37ºC en una incubadora humidificada con
CO_{2} al 5%, se detiene el ensayo eliminando el medio y aclarando
las placas dos veces con solución salina tamponada con fosfato de
Dulbecco (x 1) (D-PBS) (Gibco BRL). Se secan las
placas durante 5 min y se congelan a -70ºC durante al menos 1 hora.
Entonces se sacan las placas del congelador y se dejan descongelar a
la temperatura ambiente. Se añaden 100 \mul de PNP
1-Step® (Pierce Chemical Company, Rockford, IL) a
cada pozo. Tras una incubación de 20 minutos, se leen las placas en
un espectrofotómetro a 405 nm. Se ajustan los datos a una
interpolación lineal para derivar los valores de la CE_{50} (para
el modo agonista) o de la CI_{50} (para el modo antagonista). Para
el modo agonista, se calcula el % de eficacia para cada compuesto
frente a la respuesta al Tamoxifén. Para el modo antagonista, se
calcula el % de eficacia de cada compuesto frente a E2 (1 nM)
solo.
Se mantienen células de adenocarcinoma de pecho
MCF-7 (ATCC HTB 22) en MEM (medio esencial mínimo,
libre de rojo de fenol, Gibco BRL) complementado con suero bovino
fetal al 10% (FBS) (V/V), L-glutamina (2 mM),
piruvato de sodio (1 mM), HEPES
((N-[[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-ácido
etanosulfónico] 10 Mm}, aminoácidos no esenciales (0,1 mM) y
penicilina-estreptomicina (x 1). Siete días antes
del ensayo, se cambian las células MCF-7 a un medio
de ensayo que es igual que el medio de mantenimiento a excepción de
que está complementado con medio de ensayo de suero bovino fetal
despojado de carbón vegetal revestido de dextrano al 10%
(DCC-FBS) en lugar del FBS al 10%. Se separan las
células MCF-7 de los matraces usando
EDTA-tripsina x 10 (libre de rojo de fenol, Gibco
BRL) y se diluyen en HBSS libre de Ca++/Mg++ (libre de rojo de
fenol) x 1. Se ajustan las células hasta 80.000 células/ml en medio
de ensayo. Se añaden aproximadamente 8.000 células (100 \mul) en
cada pozo en placas de centelleo Cytostar T de 96 pozos (Amersham) y
se incuban a 37ºC en una incubadora humidificada con CO_{2} al 5%
durante 24 horas para permitir la adherencia de las células y el
equilibrio tras la transferencia. Se preparan diluciones en serie de
los fármacos en medio de ensayo a 4 veces la concentración final
deseada. Se transfiere un alícuota de 50 \mul de las diluciones
de los fármacos (a 4 veces la concentración de ensayo final) a pozos
por duplicado seguido por 50 \mul de medio de ensayo para el modo
agonista o 50 \mul de 40 pM de E_{2} para el modo antagonista
hasta un volumen final de 200 \mul. Para cada una de las placas
agonistas, se determina un nivel basal (medio) y un nivel estimulado
máximo (con 1 \muM de E_{2}). Para cada una de las placas
antagonistas, se determina un nivel basal (medio) y un control de
E_{2} (10 pM) solo. Tras otras 48 horas a 37ºC en una incubadora
humidificada con CO_{2} al 5%, se añaden 20 \mul de medio de
ensayo que contenía 0,01 \muCi de
^{14}C-timidina (52 mCi/mmol; 50 \muCi/ul,
Amersham) a cada pozo. Se incuban las placas durante toda la noche
en la misma incubadora y luego se cuentan en un contador Wallac
Microbeta. Se hace la media de los datos para calcular una CI_{50}
y un % de inhibición a 1 \muM para el modo antagonista. Para el
modo agonista, se calcula una CE_{50} y el porcentaje de
estimulación máxima de E_{2} y la concentración de estimulación
máxima.
| Compuesto | K_{i} | K_{i} | CI_{50} | CE_{50} | % de eficacia | CI_{50} | % de |
| (Nº de Ej.) | (ER\alpha) | (ER\beta) | (MCF7) | Ishikawa | agonista | eficacia | |
| 1 | A* | A | B^{t} | 22,9 | 18 | 18 | |
| 2 | A | A | B | -5 | 28 | ||
| 3ª | 87,8 | 1155,1 | 989 | 239,21 | 29 | 17 | |
| 4 | 28,9 | 376,3 | 618 | 84,77 | 44 | 667 | 47 |
| 7 | 0,4 | 4,4 | 477 | 219,09 | 28 | 17 | |
| 8 | 1,3 | 4,1 | 532 | 28,38 | 31 | 716 | 63 |
| 10 | 1,1 | 4,9 | 68 | 33,5 | 18 | 553 | 40 |
| 12ª | 0,6 | 5,9 | 385 | 142,41 | 29 | 892 | 31 |
| *A significa una unión <50% a 10 microMolar | |||||||
| ^{t}B \hskip0,09cm significa una unión <50% a 1 microMolar | |||||||
| ^{a}\hskip0,23cm significa sal de ácido trifluoroacético (TFA) |
Se adquieren ratas Sprague Dawley hembras de
setenta y cinco días de vida (a no ser que se indique algo distinto)
en Charles River Laboratories (Portage, MI) (rango de peso de 200 a
225 g). Los animales son bien ovariectomizados bilateralmente (OVX)
o expuestos a un procedimiento quirúrgico de Sham en los
laboratorios Charles River, para ser luego enviados tras una semana.
Al llegar, son metidos en jaulas metálicas colgantes en grupos de 3
ó 4 por jaula y tienen un acceso ad libitum a los alimentos
(contenido de calcio de aproximadamente del 0,5%) y a agua durante
una semana. La temperatura de la habitación se mantiene a 22,2 \pm
1,7ºC con una humedad relativa mínima del 40%. El fotoperíodo de la
habitación fue de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Colección de tejidos del régimen posológico:
Tras un período de aclimatación de una semana (por lo tanto, dos
semanas después de la OVX) se inicia una dosificación diaria con un
compuesto de fórmula (I) ("F-I"). Se administra
oralmente 17\alpha-etinil estradiol o
F-I, a no ser que se indique otra cosa, como una
suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina
al 20%. Los animales son dosificados diariamente durante 4 días.
Tras el régimen posológico, los animales fueron pesado y
anestesiados con una mezcla de ketamina:xilazina (2:1; v:v),
recogiéndose una muestra sanguínea mediante una puntura cardiaca.
Entonces se sacrifican los animales por asfixia con CO_{2}, se
les extirpa el útero mediante una incisión de media línea y se
determina el peso del útero en húmedo. El
17\alpha-etinil estradiol es adquirido en Sigma
Chemical Co., St Louis, MO.
Se dejan coagular la muestras de sangre
anteriores a temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtiene
suero tras una centrifugación de 10 minutos a 3.000 rpm. Se
determina el colesterol del suero usando un análisis del colesterol
de alto rendimiento de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente,
se oxida el colesterol a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. Luego se hace reaccionar el peróxido de
hidrógeno con fenol y 4-aminofenazona en presencia
de peroxidasa para producir un tinte de imina de
p-quinona, que es leído espectrofotométricamente a
500 nm. Entonces se calcula la concentración de colesterol frente a
una curva estándar. El análisis completo se automatiza usando una
estación de trabajo automática de BioMek.
Se mantienen los úteros anteriores a 4ºC hasta
el momento del análisis enzimático. Entonces los úteros son
homogenizados en 50 volúmenes de tampón de Tris 50 mM (pH: 8,0) que
contenía Triton X-100 al 0,005%. Al realizarse la
adición de la peroxidasa de hidrógeno al 0,01% y
O-fenilenodiamina 10 mM (concentraciones finales) en
tampón de Tris, se monitoriza un aumento de la absorbacia durante un
minuto a 450 nm. La presencia de eosonófilos en el útero es una
indicación de actividad estrogénica de un compuesto. La velocidad
máxima de un intervalo de 15 segundos es determinada sobre una
porción lineal inicial de la curva reactiva.
Tras el procedimiento de preparación general
anteriormente descrito, las ratas son tratadas diariamente durante
treinta y cinco días (6 ratas por grupo de tratamiento) y
sacrificadas mediante asfixia con dióxido de carbono al trigésimo
sexto día. El período de tiempo de treinta y cinco días es
suficiente para permitir la reducción máxima de la densidad ósea,
medida como se describe en la presente memoria. En el momento del
sacrificio, se extirpan los úteros, se diseccionan libres de tejido
extraño y se expulsan los contenidos de fluido antes de determinar
el peso en húmedo con el fin de confirmar una deficiencia
estrogénica asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino
es reducido rutinariamente aproximadamente al 75% como respuesta a
la ovariectomía. Entonces se colocan los úteros en formalina
tamponada neutra al 10% para permitir el análisis histológico
posterior.
Se extirpan los fémures derechos, se generan
mediante rayos X digitalizados y se analizan mediante un programa de
análisis de imágenes (imagen NIH) en las metáfisis distales. También
se escanea mediante tomografía programada cuantitativa el aspecto
proximal de las tibias de estos animales. Según los procedimientos
anteriores, se administra oralmente F-I o etinil
estradiol (EE2) en hidroxipropil
\beta-ciclodextrina al 20% para analizar los
animales. El F-I también es útil en combinación con
estrógeno o progestina.
Análisis 1: se administra F-I a
entre 3 y 20 mujeres que tienen fibrosis uterina. La cantidad de
compuesto administrada es de 0,1 a 1.000 mg/día, y el período de
administración es de 3 meses. Las mujeres son observadas durante el
período de administración, y hasta 3 meses después de haber
interrumpido la administración, en cuanto a los efectos sobre la
fibrosis uterina.
Análisis 2: se usa el mismo procedimiento que en
el análisis 1, a excepción de que el período de administración es de
6 meses.
Análisis 3: se usa el mismo procedimiento que en
el análisis 1, a excepción de que el período de administración es de
1 año.
Análisis 4: se usa una estimulación prolongada
con estrógeno para inducir a la aparición de leiomiomas en cerdos de
guinea hembra sexualmente maduros. Los animales son dosificados con
estradiol de 3-5 veces a la semana por inyección
durante 2-4 meses y hasta que aparecen los tumores.
Se administra un tratamiento constituido por F-I o
vehículo diariamente durante 3-16 semanas y luego
los animales son sacrificados, y los úteros, cosechados y analizados
en cuanto a la regresión tumoral.
Análisis 5: Se implanta tejido procedente de
leiomiomas humanos en la cavidad peritoneal y/o el miometrio uterino
de ratones desnudos hembra castrados sexualmente maduros. Se
suministra estrógeno exógeno para inducir al crecimiento del tejido
explantado. En algunos casos, las células tumorales cosechadas son
cultivadas in vitro antes de la implantación. Se suministra
un tratamiento constituido por F-I o vehículo
mediante un lavado gástrico diariamente durante 3-16
horas y se extirpan los implantes para medir el crecimiento de la
regresión. En el momento del sacrificio, se cosechan los úteros
para evaluar el estado del órgano.
Análisis 6: se cosecha y se mantiene in
vitro tejido procedente de tumores fibroides uterinos humanos
como cultivos primarios no transformados. Se presionan especimenes
quirúrgicos a través de una malla o un tamiz estéril, o
alternativamente, se separan del tejido circundante para producir
una suspensión monocelular. Las células son mantenidas en medio que
contiene suero y antibiótico al 10%. Se determinan las tasas de
crecimiento en presencia y en ausencia de estrógeno. Se analizan las
células en cuanto a su capacidad para producir componente
complementario C3 y su respuesta a los factores de crecimiento y a
la hormona de crecimiento. Se evalúan los cultivos in vitro
en cuanto a su respuesta proliferativa tras el tratamiento con
progestinas, GnRH, F-I y vehículo. Se miden los
niveles de receptores de hormona esteroide semanalmente para
determinar si se mantienen in vitro características celulares
importantes. Se utiliza tejido de 5-25
pacientes.
Análisis 7: se mide la capacidad de
F-I para inhibir la proliferación estimulada por
estrógeno de líneas celulares ELT derivadas de leiomiomas,
sustancialmente como se describe en Fuchs-Young,
et al., "Inhibition of Estrogen-Stimulated
Growth of Uterine Leiomyomas by Selective Estrogen Receptor
Modulators", Mol. Car., 17(3):
151-159 (1996), cuyas enseñanzas están incorporadas
en la presente memoria por referencia.
Análisis 1: se usan como animales de prueba de
doce a trece ratas hembra de cepa CD adultas. Se dividen en tres
grupos de igual número. Se monitoriza el ciclo estrual de todos los
animales. El día del proestro, se realiza una cirugía en cada
animal. Se extirpa la trompa izquierda uterina de todas las hembras
de cada grupo, se secciona en pequeños cuadrados y se suturan los
cuadrados sin apretar en diversos sitios adyacentes al flujo
sanguíneo mesentérico. Además, se extirpan los ovarios de las
hembras del grupo 2. Al día siguiente de la cirugía, los animales de
los grupos 1 y 2 reciben inyecciones intraperitoneales de agua
durante 14 días, mientras que los animales del grupo 3 recibían
inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de F-I por
kilogramo de peso corporal durante un período de la misma duración.
Tras 14 días de tratamiento, se sacrificaron todas las hembras y se
extirparon los explantes endometriales, las glándulas suprarrenales,
el resto del útero y los ovarios, según procedía, y se prepararon
para un examen histológico. Los ovarios y las glándulas
suprarrenales fueron pesados.
Análisis 2: se usan como animales de prueba de
doce a trece ratas hembra de cepa CD adultas. Se dividen en dos
grupos iguales. Se monitoriza el ciclo estrual de todos los
animales. El día del proestro, se realiza una cirugía en cada
animal. Se extirpa la trompa izquierda uterina de todas las hembras
de cada grupo, se secciona en pequeños cuadrados, y los cuadrados
son suturados sin apretar en diversos sitios adyacentes al flujo
sanguíneo mesentérico. Aproximadamente 50 días después de la
cirugía, los animales asignados en el grupo 1 reciben inyecciones
intraperitoneales de agua durante 21 días, mientras que los animales
del grupo 2 reciben inyecciones intraperitoneales de 1,0 mg de
F-I por kilogramo de peso corporal durante un
período de la misma duración. Tras 21 días de tratamiento, se
sacrificaron todas las hembras y se extirparon y pesaron los
explantes endometriales y las glándulas suprarrenales. Los
explantes son medidos cono una indicación del crecimiento. Se
monitorizan los ciclos estruales.
Análisis 3: se usan autógrafos de tejido
endometrial para inducir a una endometriosis en ratas y/o conejos.
Los animales hembra en su madurez reproductiva sufren una
ooforectomía bilateral, y se suministra estrógeno de forma exógena
proporcionando así un nivel específico y constante de hormona. Se
realiza un autotransplante de tejido endometrial en el peritoneo de
5-150 animales y se suministra estrógeno para
inducir al crecimiento del tejido explantado. Se suministra un
tratamiento constituido por un compuesto de la presente invención
mediante lavado gástrico diariamente durante 3-16
semanas, y se extirpan los implantes para medir el crecimiento o la
regresión. En el momento del sacrificio, se cosecha la trompa
intacta del útero para evaluar el estado del endometrio.
Análisis 4: se implanta tejido procedente de
lesiones endometriales humanas en el peritoneo de ratones desnudos
hembra castrados sexualmente maduros. Se suministra estrógeno de
forma exógena para inducir al crecimiento del tejido explantado. En
algunos casos, las células endometriales cosechadas son cultivadas
in vitro antes de la implantación. Se suministra un
tratamiento constituido por F-I mediante lavado
gástrico diariamente durante 3-16 semanas, y se
extirpan los implantes para medir el crecimiento o la regresión. En
el momento del sacrificio, se cosechan los úteros para evaluar el
estado del endometrio intacto.
Análisis 5: Se cosecha tejido de lesiones
endometriales humanas y se mantiene in vitro como cultivos
primarios no transformados. Se presionan especimenes quirúrgicos a
través de una malla o un tamiz estéril o, alternativamente, se
separan del tejido circundante para producir una suspensión
monocelular. Las células son mantenidas en medio que contiene suero
y antibiótico al 10%. Se determinan las tasas de crecimiento en
presencia y en ausencia de estrógeno. Se analizan las células en
cuanto a su capacidad para producir componente complementario C3 y a
su respuesta a los factores de crecimiento y la hormona de
crecimiento. Se evalúan los cultivos in vitro en cuanto a su
respuesta proliferativa tras el tratamiento con progestinas, GnRH,
F-I y vehículo. Se miden los niveles de los
receptores de hormona esteroide semanalmente para determinar si se
mantienen in vitro características celulares importantes. Se
utiliza tejido de 5-25 pacientes.
Las mujeres peri- o
post-menopáusicas habitualmente se someten a la
terapia de reemplazo hormonal (TRH) para combatir las consecuencias
negativas asociadas con la caída del estrógeno endógeno circulante,
p. ej., para tratar los sofocos. Sin embargo, la TRH ha estado
asociada con riesgos cada vez mayores de ciertos cánceres incluyendo
el cáncer de útero y de pecho. Se puede emplear F-I
en conjunción con la TRH para inhibir estos
riesgos.
riesgos.
Esta invención también se refiere a la
administración de F-I a un receptor que está en
riesgo de desarrollar cáncer de pecho de novo. El término "de
novo", como se usa en la presente memoria, significa la falta de
transformación o metamorfosis de las células normales del pecho a
células cancerígenas o malignas en primer lugar. Tal transformación
puede ocurrir por etapas en las mismas células o en las células
hijas mediante un proceso evolucionista o puede ocurrir en un único
hecho pivotal. Este proceso de novo está en contraste con la
metástasis, la colonización o la propagación de células malignas o
ya transformadas desde el sitio tumoral primario hacia nuevas
localizaciones.
Una persona que no está en particular riesgo de
desarrollar un cáncer de pecho es una persona que puede desarrollar
el cáncer de pecho de novo, no tiene pruebas ni sospechas del
potencial de la enfermedad por encima de un riesgo normal y nunca le
ha sido diagnosticada esta enfermedad. El mayor factor de riesgo que
contribuye al desarrollo del carcinoma de pecho es la historia
personal de padecimiento de la enfermedad o una aparición anterior
de la enfermedad, incluso si está en remisión sin ninguna prueba de
su presencia. Otro factor de riesgo es la historia familiar de la
enfermedad.
La inducción de tumores mamarios en ratas
mediante la administración de
N-nitroso-N-metilurea
cancerígena es un modelo animal ampliamente aceptado para el estudio
del cáncer de pecho, y se ha descubierto que es adecuado para
analizar el efecto de agentes quimiopreventivos.
En dos estudios separados, ratas
Sprague-Dawley hembra de 55 días de vida reciben una
dosis intravenosa (estudio 1) o intraperitoneal (estudio 2) de 50 mg
de
N-nitroso-N-metilurea
por kilogramo de peso corporal una semana antes de recibir ad
libitum una dieta en la que se mezclan cantidades variables de
F-I, base de
(Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina
(base de tamoxifén) o control.
En el estudio 1, las dosis alimenticias de 60
mg/kg de dieta y 20 mg/kg de dieta se traducen en dosis
aproximadamente comparables de 3 y 1 mg/kg de peso corporal para los
animales de análisis.
En el estudio 2, las dosis alimenticias de 20,
6, 2 y 0,6 mg/kg de dieta se traducen aproximadamente en dosis
comparables de 1; 0,3; 0,1 y 0,03 mg/kg de peso corporal para los
animales de análisis.
Las ratas son observadas en cuanto a las pruebas
de toxicidad, y son pesadas y palpadas para evaluar la formación
tumoral una vez a la semana. Los animales son sacrificados tras
trece semanas (estudio 1) o dieciocho semanas (estudio 2), y los
tumores son confirmados y pesados mediante autopsia.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para inhibir una enfermedad asociada con la privación
de estrógeno y un procedimiento para inhibir una enfermedad asociada
con una respuesta fisiológica anómala al estrógeno endógeno que
comprende el procedimiento anteriormente mencionado usando
compuestos de fórmula I y que, opcionalmente, comprende la
administración a un paciente de una cantidad eficaz de estrógeno o
progestina. Estos tratamientos son particularmente útiles para
tratar la osteoporosis y descender el colesterol del suero
sanguíneo, porque el paciente recibirá los beneficios de cada agente
farmacéutico mientras que los compuestos de la presente invención
inhiben los efectos secundarios no deseado del estrógeno y la
progestina. La actividad de estos tratamientos en combinación en
cualquiera de los análisis postmenopáusicos, infra, indica
que los tratamientos en combinación son útiles para aliviar los
síntomas de los síntomas postmenopáusicos en la mujer.
Hay diversas formas de estrógeno y progestina
comercialmente disponibles. Los agentes basados en estrógeno
incluyen, por ejemplo, estrógeno de etinilo
(0,01-0,03 mg/día), mestranol
(0,05-0,15 mg/día) y hormonas estrogénicas
conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst;
0,3-2,5 mg/día). Los agentes basados en progestina
incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera®
(Upjohn; 2,5-10 mg/día), noretilnodrel
(1,0-10,0 mg/día) y nonetindrona
(0,5-2,0 mg/día). Un compuesto basado en estrógeno
preferido es el Premarin®, siendo el noretilnodrel y la noretindrona
agentes basados en progestina preferidos.
El procedimiento de administración de cada
agente basado en estrógeno o basado en progestina concuerda con el
que es conocido en la técnica. Para la mayoría de los procedimientos
de la presente invención, los compuestos de fórmula I son
administrados de forma continua, de 1 a 3 veces al día. Sin embargo,
la terapia cíclica puede ser especialmente útil en el tratamiento de
la endometriosis o puede ser usada plenamente durante los ataques de
dolor de la enfermedad. En el caso de la restenosis, la terapia
puede ser limitada a intervalos cortos (1-6 meses)
tras procedimientos médicos tales como la angioplastia.
Como se usa en la presente memoria, el término
"paciente" se refiere a un animal de sangre caliente o un
mamífero que está en necesidad de inhibir una enfermedad asociada
con la privación de estrógeno o en necesidad de inhibir una
enfermedad asociada con una respuesta fisiológica anómala al
estrógeno endógeno. Se entiende que los cerdos de guinea, los
perros, los gatos, las ratas, los ratones, los hámsteres y los
primates, incluyendo a los humanos, son ejemplos de pacientes que
pertenecen al alcance del significado del término. Los pacientes
preferidos incluyen los humanos. Los pacientes más preferidos
incluyen los humanos femeninos postmenopáusicos.
Como se usa en la presente memoria, el término
"inhibir" se define para que incluya su significado
generalmente aceptado que incluye prevenir, prohibir, contener y
ralentizar, detener o invertir la progresión, o la gravedad, y
aguantar las características existentes de control y/o tratamiento.
El presente procedimiento incluye un tratamiento médico terapéutico
y/o profiláctico, según proceda.
El término "privación de estrógeno"
pretende implicar la condición en la que está ausente el nivel
óptimo de estrógeno. Este nivel varía de un tejido a otro
dependiendo de la función del tejido. Por lo tanto, en algunos
casos, la privación de estrógeno puede ser la total ausencia de
estrógeno, mientras que en otros casos, la privación puede suponer
niveles de estrógeno que son demasiado bajos para una función
adecuada de los tejidos. En los seres humanos femeninos, las dos
causas más comunes de privación estrogénica son la menopausia y la
ovariectomía, aunque hay otras condiciones que la pueden causar. La
privación estrogénica puede conducir a condiciones que incluyen la
osteoporosis y a efectos cardiovasculares tales como la
hiperlipidemia, la proliferación de células del músculo liso aórtico
(restenosis), la disminución de la producción de óxido nítrico
(hipertensión) y la disminución en la producción de enzima
PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno tipo
1), i.e., trombosis.
También se puede conseguir la reducción o la
mejoría de otras patologías asociadas con la menopausia tales como
la incontinencia urinaria, la sequedad vaginal, el aumento de la
incidencia de la enfermedad auto-inmune y la pérdida
de tono en la piel, mediante la administración de compuestos de
fórmula I.
Además de su utilidad en el tratamiento de
condiciones asociadas con la privación de estrógeno tras la
menopausia, los compuestos de la presente invención también son
útiles en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con una
respuesta inapropiada al estrógeno endógeno en tejidos tanto antes
como después de la menopausia.
Un ejemplo de una condición patológica asociada
con las respuestas celulares anormales al estrógeno endógeno en
tejidos es el cáncer de pecho estrógeno-dependiente.
Las células de los tumores de pecho
estrógeno-dependientes proliferan en presencia de
estrógeno, y el tratamiento de esta enfermedad ha consistido en
detener toda la acción del estrógeno sobre estas células.
Otra patología
estrógeno-dependiente es la fibrosis uterina
(enfermedad fibroide uterina). Esencialmente, la fibrosis uterina es
una condición en la que hay una deposición de tejido fibroide sobre
la pared del útero. Esta condición es una causa de la dismenorrea y
la infertilidad en la mujer. Se sabe poco de la causa exacta de esta
condición, pero las pruebas sugieren que es una respuesta
inapropiada del tejido fibroide al estrógeno. El tratamiento más
común de la fibrosis uterina implica la realización de
procedimientos quirúrgicos tanto costosos como, algunas veces, que
suponen una fuente de complicaciones tales como la formación de
adhesiones abdominales e infecciones.
Todavía otra enfermedad perteneciente a esta
categoría es la endometriosis, una condición de dismenorrea severa,
que se acompaña de fuerte dolor, hemorragias en las masas
endometriales o en la cavidad peritoneal, que a menudo conduce a la
infertilidad. La causa de los síntomas de esta condición parecen ser
crecimientos endometriales ectópicos localizados en tejidos
inapropiados que responden inadecuadamente al control hormonal.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de
compuesto de la presente invención que es capaz de calmar los
síntomas de las diversas condiciones patológicas descritas en la
presente memoria. La dosis específica de un compuesto administrado
según esta invención será, por supuesto, determinada por las
circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el
estado del paciente y la condición patológica que esté siendo
tratada. Una dosis diaria típica para uso humano contendrá un nivel
de dosificación no tóxico de aproximadamente 1 mg a aproximadamente
600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Las dosis
diarias preferidas serán generalmente de aproximadamente 15 mg a
aproximadamente 300 mg/día. El intervalo posológico más preferido
puede constituir 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80
mg, 90 mg y 100 mg, administrados de una vez a tres veces al
día.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados por una variedad de vías incluyendo la vía oral,
rectal, percutánea, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal. Estos compuestos son preferiblemente formulados antes de
la administración, siendo su elección decidida por el médico
encargado. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es
una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que contiene opcionalmente una cantidad eficaz de estrógeno o
progestina, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Los ingredientes activos totales en tales
formulaciones comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de formulación.
El término "farmacéuticamente aceptable" quiere significar que
el vehículo, diluyente, excipiente y sal debe ser compatible con el
resto de ingredientes de la formulación, y no ser perjudiciales para
el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser preparadas mediante procedimientos conocidos en
la técnica, usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, con o sin compuesto de
estrógeno o progestina, pueden ser formulados como excipientes,
diluyentes o vehículos comunes, y en forma de comprimidos, cápsulas,
suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de excipientes,
diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones
incluyen los siguientes: rellenos y extendedores tales como
almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes
aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de
celulosa, alginatos, gelatina y
polivinil-pirrolidona; agentes humectantes tales
como glicerol; agentes desintegrantes tales como carbonato de calcio
y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales
como la parafina; aceleradores de la resorción tales como los
compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como
alcohol cetílico, monostearato de glicerol; vehículos adsorbentes
tales como el caolín y la bentonita; y lubricantes tales como el
talco, el estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles
sólidos.
Los compuestos también pueden estar formulados
como elixires o soluciones para una administración oral conveniente,
o como soluciones apropiadas para una administración parenteral, por
ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Adicionalmente, los compuestos son muy apropiados para la
formulación como formas de dosificación con liberación sostenida y
similares. Las formulaciones pueden estar constituidas de manera
que liberen el ingrediente activo sólo o, preferiblemente, en una
determinada localización fisiológica, posiblemente, durante un
período de tiempo. Las cubiertas, las envolturas y las matrices
protectoras pueden estar hechas, por ejemplo, de sustancias
poliméricas o ceras.
Los compuestos de fórmula I, solos o en
combinación con un agente farmacéutico de la presente invención,
serán generalmente administrados en una formulación conveniente.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que:
R^{1} es -H, -OH,
O(alquilo(C_{1-4})),
-OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo(C_{1-6})) o
OSO_{2}(alquilo(C_{2-6}));
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente -H, -OH,
O(alquilo(C_{1-4})),
-OCOC_{6}H_{5},
-OCO(alquilo(C_{1-6})) o
OSO_{2}(alquilo(C_{2-6})) o
halo;
R^{4} es 1-piperidinilo,
1-pirrolidinilo,
metil-1-pirrolidinilo,
dimetil-1-pirrolidinilo,
4-morfolino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino o 1-hexametileneimino;
n es 1, 2 ó 3;
X es -C(O)- o -CH_{2}-; e
Y es -O-, -S-, -NH-, NMe- o -CH_{2}-;
o un enantiómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es -CH_{2}- o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es -C(O)- o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 ó 3,
en el que Y es -O-.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que n es 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{1} es -OH o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{4} es 1-piperidinilo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 4 ó 6,
en el que R^{2} o R^{3} es -OH o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{2} y R^{3} son -H o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]metanona;
6-metoxi-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
6-metoxi-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol;
2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol;
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol;
6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
y
2-(3-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto es
2-(4-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto es
2-(3-hidroxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y, opcionalmente, una
cantidad eficaz de estrógeno o progestina en combinación con una
sal, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de cualquier reivindicación 1 a
12 para su uso como un producto farmacéutico.
15. El uso de un compuesto de cualquier
reivindicación 1 a 12 en la preparación de un medicamento para
inhibir una enfermedad asociada con la privación de estrógeno.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
el síntoma de la privación de estrógeno es la pérdida ósea.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que
dicha pérdida ósea es osteoporosis.
18. El uso según la reivindicación 15, en el que
dicha enfermedad asociada con la privación de estrógeno es una
enfermedad cardiovascular.
19. El uso de un compuesto de cualquier
reivindicación 1 a 12 en la preparación de un medicamento para
inhibir una enfermedad asociada con una respuesta fisiológica
anómala al estrógeno endógeno.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que
dicha enfermedad es un cáncer
estrógeno-dependiente.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que
dicho cáncer es cáncer de pecho.
22. El uso de la reivindicación 19, en el que
dicha enfermedad es la endometriosis.
23. El uso de la reivindicación 19, en el que
dicha enfermedad es la fibrosis uterina.
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