TW200815402A - 1,2-dihydropyridine compounds, process preparation of the same and use thereof - Google Patents

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Description

200815402 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎化合物、其鹽、彼等之水合物及彼等 之製造方法，更詳細言之，有關用為非NMD A受體尤其 AMPA受體抑制劑之吡啶酮化合物、其鹽及彼等之水合 物。 【先前技術】 Ο
C 麩胺酸及天冬胺酸為與識別、記憶、運動、呼吸、心血 官之調節、感覺等之神經機能有關之重要胺基酸，亦稱為 興奮性神經傳遞物質。於其生理活性之表現，與特異性受 體之相互作用為重要的，一般已知有離子通道型與G蛋白 質結合型之2類型受體。前者再分類為…甲基天冬胺酸 (NMDA)受體α-胺基_3_羥基_5_甲基_4_異呤唑丙二酸 (ΑΜΡΑ)受體、海人酸受體等。—方面，為興奮性神經傳 遞物質之胺基酸，已知亦異常地使中樞神經興奮，誘發神 經毒性。此毒性被認為如伴隨神經細胞死亡之程度，深刻 地引起各種神經疾患。作為主要之神經疾患，已知腦缺 血頭口Ρ外傷、腦脊髓損傷、阿兹海默病、巴金森病、肌 萎縮性側索硬化症（ALS)、亨亭頓舞蹈病、AIDS性神經障 礙、顛癇、低氧狀態後所觀察之神經變性、精神障礙、運 動機能障礙、疼痛、痙攣、藉由食物中之毒素之神經障 礙各種神經變性疾患、各種精神性疾患、慢性疼痛 ^痛、癌性疼痛、纟自糖尿病性神經障礙之疼痛 病之機制等未明之點有許多，為尚未找出有效治療之=
O:\124\124400.DOC 200815402 之嚴重疾病，被認為與興奮性神經傳遞物質之過剩放出/ 蓄積、受體表現樣式之變化等之關係很深。例如於中風、 及腦缺血、頭部外傷、脊髓損傷、有腦脊髓液中與血漿中 之麵胺酸濃度上升之報告（Castillo，J·，Dazalos，A·及Noya， M·，Lancet 1997，346 : 79-83 等）。亦有使麩胺酸、 NMDA、AMPA、海人酸等過剰地作用於神經細胞，則引 起神經障礙之報告（Meldrum，B·，Brain Res. Reviews，18, 293，1993)。於阿茲海默病，有使β-澱粉狀蛋白質提高麩 ❹ 胺酸之神經毒性與使麩胺酸之放出亢進之報告（Arias，C·， Arrieta，I.及 Tapia，R.，J. Neurosci Res·，1995，41 : 561-566 等）之報告。於巴金森病，有L-多巴之氫氧化物將AMPA受 體活化（Cha，J.J·，et al.，Neurosci，Lett· 1991，132 : 55-58) 提高神經毒性之報告（Olney·，J.W·，et al.，1990，108 : 269-272，Rosenberg，Ρ·Α·，et al·，Proc· Natl. Acad. Sci. USA， 1991，88 : 4865-4869)。又有促進L_多巴產生招致壓力上 升之報告（Smith，T.S. et al.，Neuroreport 1994，5 : 1009- c 1011)。於亨亭頓舞蹈病，有抑制麩胺酸放出之物質，有 效地改善症狀之報告。於ALS，有許多顯示麩胺酸與其病 理之關係之報告。AIDS患者有與識別神經機能缺損症有 關之情形，於此神經疾患亦提示與麩胺酸之關係。例如於 HIV病毒之被膜之糖蛋白質gp 120，抑制由星狀膠細胞摻入 麴胺酸（Dreyer，E·B·，Eur·J·Neurosci，1995，7:2502-2507，Uhsijima，H·，et al·，Eur· Neurosci. 1995，7 : 1353-1359)，抑制麵胺酸放出之物質，有抑制藉由gp 120之神經
O:\124\124400.DOC 200815402 變性之報告（Sindou，P·，etal·，J·Neurosci·1994，126··133-137, Muller, W.E.G. et al.5 Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol. 1992，226 : 209-214，Lipton，S.A·，Neurology 1992，42 : 1403-1405)。有關過敏性腦脊髓炎，於發生該 炎症之小鼠，有缺損分解自細胞外併入之麩胺酸之酵素之 報告（Hardin-Pouzet，H·，Glia· 1997, 20 ·· 79-85)。奥利弗橋 小腦變性症為有時合併巴金森病之疾患，發現構成AMPA 受體之亞單位 GluR2 之抗體（Gahring，L.C.，Neurology. 〇 1997，48 : 494-500)，提示奥利弗橋小腦變性症與AMPA受 體之關連。作為有關顛癇之報告，於AMPA受體中無法構 成GluR2之小鼠，AMPA受體之Ca2+透過性增大，有易於引 起發作至於死亡之報告（Brusa，R.，Science 1995，270 : 1677-1680)。其他，以NBQX(2,3-二羥基-6-硝基-7-磺醯胺 基苯并[f] 淋、Sheardown et al·，Science，247，571， 1990)為始之AMPA受體抑制化合物，具有抗不安及抗痙攣 作用之報告及（J. Pharmacol. Exp. Ther，260，742，1992、 〇
Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998，60 : 119-124)、排尿 障礙、藥物亂用及疼痛等與AMPA受體/海人酸受體有關連 之報告（J. Pharmcol· Exp. Ther，280，894-904，1997、 Neuroscience Letters, 268 : 127-130，1999) 0 於前述神經疾患之治療，可期待對興奮性神經傳遞物質 受體顯示拮抗作用之物質為有用。現在，尤其期待對以 AMPA受體及海人類受體為始之非NMD A受體具拮抗作用 之物質之有用性。例如，於WO 00/01376報告，抑制與麩
O:\124\124400.DOC 200815402 月女I及AMPA受體及/或海人酸受體之相互作 之物質， 各種脫髓性疾患（例如腦炎、急性散在性腦脊髓炎、、夕 性硬化症、急性多發性根神經炎（紀南_芭雷（半^ 夕 卜一）症候群等）、慢性炎症性脫髓性多發神經障礙、 Marchifava-Bignami病、中心性橋延髓崩瓌、广 、 、 w切农证、視神經脊 髓炎，病）、巴婁卜，口)病、HIV性脊髓病、htlv Ο 性脊髓病進行性多巢性白質腦症、二次性脫髓性疾患等； 作為二次性脫髓性疾患，例如CNS、紅斑性狼瘡、結節性 多發動脈炎、葛工―夕、μ症候群、肉樣瘤病（寸 々㈠Κ -シX )、乖離性腦血管炎等）之治療有用。作為 對ΑΜΡΑ受體、海人酸受體具抑制作用之化合物，有例如 對以下化合物之報告。 (1)以下式表示之競爭性ΑΜΡΑ受體抑制化合物，
(2)以下式表示之非競爭性ΑΜρΑ受體抑制化合物
O:\124\124400.DOC 200815402
(3)其他，於 WO 94/25469、WO 96/10023 及 US 5356902 號公報等，有有關具有喹呤啉二酮骨架之競爭性AMPA受 體抑制化合物之報告，又，於WO 95/01357、WO 97/28135、WO 97/28163、WO 97/43276、WO 97/34878、 WO 98/3 8173、EP 802195 及 DE 19643 03 7號公報等，有有 關非競爭性AMPA受體抑制化合物。 一方面，作為1，2-二氫吡啶化合物，於WO 98/55480號 公報，為GABΑΑα亞單位之配位體之以下式
γ [式中，R表Η原子、Cw烷基、C2-6烯基、02-6炔基、Cw 烷氧基等；V表CH或N ; W表Ο或S ; X表無取代或以選自 O:\124\124400.DOC -11 - 200815402
Cb6烷基、CF3、氰基、硝基、_素 + 4 京4之1個以上之基取代 之笨基或無取代或以選自C1烷基、 土 CF3、鹵素等之1個以 上之基取代之雜芳基；原子、Ci^、c一基、 一炔=、方基严:z表齒素、C3 6環燒基、cm硫基、 C2·6浠硫基、芳基等。]表示之人 σ物或其鹽，及於WO 00/07988號公報有用於顛癇治療之以下式
〇 [式中，η表〇、1、2、3、4十《· 或5，X表Η原子、心_(：4烷 ^Cl-c4絲基、三氟甲基、三❹氧基或_素；Α表胺 土 q C4炫胺基、Ci_c4二烧胺基、义嗎淋基、N_旅咬基 基。]表示之化合物等，向來有幾個報告，但 與AMPA受體、海人酸受體之關連則完全不知。 如上广、可用為醫藥之AMPA受體/海人酸受體抑制化合 勿之提供為所边切期望。然@，尚未發現顯示優越之 MPA^體及/或海人酸受體抑制作用且作為醫藥於臨床上 2 k之有效作用之化合物。#即’本發明之目的為探 出可㈣興奮性神經傳遞物質之神經毒性，且作為醫 =揮優越之神經保護作用。有用的作為各種神經疾患 =療、預防、改善劑之AMPA受體及/或海人酸 制 化合物。 【發明内容】
O:\124\124400.DOC -12- 200815402 本發明者等，鑑於上述情形，努力地反覆研究之結果， 成功地合成以式⑴表示之親穎化合物或其鹽或彼等之水合 物： R5
(I) ζ\ [式中Q表ΝΗ、0或s ; R1、R2、R3、R4及R5為相同或不 同’表Η原子、鹵素原子、Cl-6烷基或以式-Χ-Α[式中X為 單鏈、視情況取代之Cu伸烷基、視情況取代之c2_6伸烯 基、視情況取代之C2-6伸炔*、-〇-、-S-、-CO-、-SO-、- S02-、-N(R6)-、-N(R7)-C0-、-C0-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、- CH2-N(R10). . -CH2-C〇. - -CO-CH2- ' -N(Rn).S(0)m- ' -S(〇)n_N(R12)-、_CH2-S(0)p-、-S(0)q-CH2_、-CH2-0-、_0- CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-、4_Ν(κΐ5)·^Ν(κ16)_[式中、 〇 R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R"、尺15及尺16表 Η 原子、C1-0烧基或C〗·6烧氧基；m、η、p及q彼別獨立地表 整數〇、1或2] ; A分別表視情況取代之（^^環烷基、c3 8環 烯基、5至14員非芳香族雜環基、C6i4芳香族烴環基或5至 14員芳香族雜環基]表示之基[但，Rl、r2、R3、r4&rS中3 個基常表相同或不同之〇C_A，其餘2個基常表H原子、鹵 原子或Cm烷基];但於上述定義，〇)Q為〇，111及115為11原 子且R2、R3及V為苯基之情形，⑺卩為〇，以以糾原子
O:\124\124400.DOC -13- 200815402 且\ R3及R5為苯基之情形，及（3)q為〇，化1及112為11原子 R R及R為苯基之情形除外。]，同時成功地發現製 造該化合物或其鹽之優越方法，及於該製造法之有用之製 ^中間體，更且出乎意料地發現前述化合物⑴或其鹽或彼
等之水合物，顯示優越之AMPA受體拮抗作用，完成本發 明。 X 亦即，本發明係有關（丨）以前式⑴表示之化合物或其鹽 或彼等之水合物，（2)於前述（1)以式（II)表示之化合物或其 (;鹽或彼等之水合物：
[式中，Q表ΝΗ、0或S;Xi、X2及X3相同或不同表單 鏈、視情況取代之Cle6伸烷基、視情況取代之（：2_6伸烯基、 〇 視情況取代之c2.6伸炔*、-o-、-s-、-co-、_so_、-so2- 、-n(r6)-、_n(r7)-co-、-co-n(r8)-、-n(r9)-ch2-、- CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(Rn)-S(〇)m-、_ S(0)n-N(R12)-、-CH2-S(0)p-、-S(〇VCH2-、-CH2-〇-、-〇-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-、或-N(R15)-CS-N(R16H 式中、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Rl5 及 Rl6 表 H 原子、Cw烷基或Cw烷氧基；m、n、p及q分別獨立地表 整數0、1或2] ; A1、A2及A3為相同或不同，分別表視情況 O:\124\124400.DOC -14- 200815402 取代之（：3^環烷基、CM環烯基、5至14員非芳香族雜環 基、C6·!4务香族煙環基或5至14員芳香族雜環基；r17&r1S 為相同或不同’表Η原？、鹵原子或Cl.6烧基。]，⑺於前 述（2)X、X、及X3為（丨）單鏈，（2)視情況以選自下述取代 基群a之1個以上之基取代之Cw伸烷基、CM伸烯基或。_6 伸炔基，（3)-〇-、⑷各、（5)-CO-、（6)-S0_、（7)-8〇2 … (8)-N(R6). > (9)-N(R7)-CO- ^ (lO)-CO-N(R8). > (H).N(R9). CH2- (12)-CH2-N(R )、（13)-CH2-C0-、（14)-c〇-CH2-、 〇 (15)-N(R")-S(0)m-、（16)_S⑼n_N(Rl2)…（17) CH2-S(〇)p_ 、（18)-S(0)q-CH2-、（19)-CH2-〇-、（2〇)-〇_ch2-、（21)_ N(R13)-CO-N(R14)-或（22)_N(R15)-CS-N(R16)-[式中、r6、 R7、R8、R9、、Rii、、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、m、 n、p及q分別表與前述1所述定義相同之意義]，Ai、a2及 A為視情況以選自下述取代基群b之1個以上之基取代之 C3·8環烷基、CM環烯基、5至14員非芳香族雜環基、c6_14 t 芳香族烴環基或5至14員芳香族雜環基之化合物或其鹽或 彼等之水合物（<取代基群a>由羥基、鹵原子及硝基所成之 群； <取代基群b>(l)羥基、（2)鹵原子、腈基、硝 基、（5)視情況以選自羥基、腈基、鹵原子、Cl_6烷胺基、 二烧基）胺基、C2.6烯胺基、二（c2-6烯基）胺基、c2.6炔 胺基、二（C2.6炔基）胺基、N-Cw烷基-N-C2.6烯胺基、N-Cw烧基-N-C2-6炔胺基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔胺基、芳烷 氧胺基、TBDMS氧基、C1-6烷磺醯胺基、Cl_6烷羰氧基、 C2-6烯羰氧基、C2-6炔羰氧基、N-Cw烷胺曱醯基、N-C2_6 O:\124\124400.DOC -15- 200815402 稀胺甲醯基及N-Cu炔胺甲醯基之群之1個以上之基分別取 代之Cw烷基' c2_6烯基或C2-6炔基、（6)視情況以選自Cw 烷胺基、芳烷氧基及羥基之群之1個以上之基分別取代之 CN0烷氧基、（：2_6烯氧基或C2_6烷氧基、（7)視情況以選自羥 基、腈基、鹵原子、Cw烷胺基、芳烷氧基、TBDMS氧 基、Cw院磺醯胺基、c!_6烷羰氧基及Cw烷胺甲醯基之群 之1個以上之基分別取代之Cl 6烷硫基、C2-6烯硫基或c2.6 炔硫基、（8)以選自Cw烷氧基、胺基、Cw烷胺基、二（Ch I 6烧基）胺基、c2-6烯胺基、二（c2-6烯基）胺基、c2-6炔胺 基、二（C2-6炔基）胺基、N-Cu烷基-N-C2_6烯胺基、N-Cu 烧基-N-C2·6快胺基及N_c2 6烯基_N-C2 6炔胺基之群之基取 代之裁基、（9)視情況以選自c1-6烷基、c2_6烯基、C2_6炔 基、Cw烧磺醯基、Cw烯磺醯基、c2.6炔磺醯基、Cl.6烷 幾基、C2·6烯羰基及c^6炔羰基之群之1或2個基取代之胺 基、（1〇)(^_6烷磺醯基、（U)C26烯磺醯基、（12)c26炔磺醯 I 基、（13)Cl_6烷亞磺醯基、（14)C2-6-烯亞磺醯基、（l5)C2-6 炔亞磺醯基、（16)甲醯基、（17)視情況分別以選自羥基、 鹵原子、腈基、Cw烷基、Ci6烷氧基、Ci6烷氧基Ci6烷 基及芳烷基之1個以上之基取代之C38環烷基或環烯 基、（18)視情況以選自羥基、齒原子、腈基、€ι_6烷基、 Cw烧氧基、Cw燒氧基Cl-6烷基及芳烷基之1個以上之基 取代之5至14員非芳香族雜環基、（丨9)視情況選自羥基、鹵 原子、腈基、Cw烷基、Ci6烷氧基、Ci6烷氧基ci6烷基 及芳烷基之1個以上之基取代之c6i4芳香族烴環基，及（2〇)
O:\124\124400.DOC -16- 200815402 視情況以選自羥基、鹵原子 基、Γ 基Cl-6烷基、Ci-6烷氧 1-6燒氧基C1-6燒基及芳炫 14g — + 方烷基之1個以上之基取代之5至 4貝方香族雜環基所成之群）， (4)於前述（2)中，a1、, 及/或A相同或不同，為分別視 f月况取代之C3_8環烷基、c,瑗祕苴 Μ衣烯基或5至14貝非芳香族雜 %基之化合物或其鹽或彼 1 2 双寻之水合物，（5)於前述（2)中 A、A2及/或A3相同或不㈤，為分別視情況取代之％芳 Ο Ο 香族烴環基或5至14員若香族雜環基之化合物或其鹽或4彼 等之水合物’⑹於前述(2)中，Al、八2及八3相同或不同為 分別視情況取代之苯基、^各基、❹基、㈣基、㈣ 基”比P井基”塞吩基”塞唾基、吱嚼基、莕基”奎琳基、 異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并噚唑 基、咪唑吡啶基、咔唑基、環戊基、環己基、環庚烯基、 二嘮二烯基、金剛烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基或嗎 啉基之化合物或其鹽或彼等之水合物，（7)於前述（2)中， A、A及A相同或不同，分別視情況取代之以下式表示之 基之化合物或彼等之水合物
17·
O:\124\124400.DOC 200815402
ό (8)於前述（2)中，Αι、a2及Α3相同或不同，為視情況分 別以經基、_原子、胺基、腈基或硝基取代之化合物或其 鹽或彼等之水合物，（9)於前述（7)中，a1、A2及A3之取代 基相同或不同，為羥基、鹵原子、胺基、腈基、或硝基之 化合物或其鹽或彼等之水合物，（1〇)於前述（1)或（2)，Q為 〇之化合物或其鹽或彼等之水合物，（11)於前述（2)，χι、 ^ χ2及X3相同或不同，為單鏈、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2- CH—CH·、-C=C-、-或 _CO_之化合物或其鹽 或彼等之水合物’（12)於前述（2)，X1、X2及X3為單鏈之化 合物或其鹽或彼等之水合物，（13)於前述（2)，R17及R18相 同或不同，為Η原子、F原子、C1原子、Br原子、I原子、 甲基、乙基、正丙基或異丙基之化合物或其鹽或彼等之水 合物，（14)於前述（2)，R17及R18為Η原子之化合物或其鹽 或彼等之水合物，（15)於前述（1)或（2)，以下式表示之化合 物或其鹽或彼等之水合物，
[式中，Χΐ、X2、X3、Ai、A2、Α3、尺17及尺18分別表與 如述第2項§己載之定義同意義]。（16)於前述（15)，A1、Α2 O:\124\124400.DOC -18 - 200815402 及A3相同或不同，分別為視情況取代之C6_u芳香族烴環基 或5至14員芳香族雜環基之化合物或其鹽或彼等之水合 物，（17)於前述（15)，a1、A2及A3相同或不同，分別為^ 情況取代之苯基、吡咯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡 畊基、嘧吩基、嘧唑基、呋喃基、莕基、喳啉基、異喳啉 基、啕哚基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并唠唑基、咪 唑并吡啶基、咔唑基、環戊基、環己基、環己烯基、二噚 一烯基、金剛烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基或嗎啉基 之化合物或其鹽或彼等之水合物，（18)於前述（15)，a1、 A2及A3相同或不同，分別為視情況取代之以下式表示之基 之化合物或其鹽或彼等之水合物
(19)於前述（15)，Ai、a2及/或a3之取代基之結合部位分 A2及A3上之C原子之α位 G 別為於與X1、X2及X3結合之A1、 之化合物或其鹽或彼等之水合物，（2〇)於前述（15)，χ1、 X及X3為單鏈之化合物或其鹽或彼等之水合物，（2ΐ)於前 述（15)R17&Ri8為Η原子之化合物或其鹽或彼等之水合物， (22)於前述（1)化合物為選自下列任一之化合物或其鹽或彼 等之水合物：3-(2-氰苯基）-5-(2-甲磺醯胺苯基•苯基_ 1，2· 一氫吡啶_2_酮、3-(2-氣-3-吡啶基）_5_(2_吡啶基）_卜苯 基_1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）_5_(2_吡啶基）_!_苯基_
O:\124\124400.DOC -19- 200815402 1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-硝苯 基）-1，2 -二鼠 p比 11 定-2-S同、3-(2-氣苯基）-5 - (2 -说 σ定基）-1 - ( 3 · 胺本基）-1，2 -—鼠^比σ定-2 - S同、3 - (2 _鼠苯基）-5 - (2 - ρ比σ定基）-1 _ (3-甲磺醯胺苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲胺苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5 - (2 -外b 12定基）-1 - ( 3 -二甲胺苯基）-1，2 -二氮口比0定-2 -嗣、3 _ (2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-[3-(5_甲氧曱基-2-噚唑啶酮-3-基）苯基]-1，2-二氫吡啶-2-酮、3_(2_氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲乳幾苯基）-1，2 -二鼠p比唆-2 -嗣、3-(2-鼠苯基）_ 5 - (2 -口比11 定基）-1-(3 -甲胺魏本基）-1，2--一氮p比σ定-2·明、3 -(2-鼠基_ 3-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氯苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-羥苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2 -氣苯基）-5-(2 -p比σ定基）-1-(4-二甲胺乙乳苯基）-1，2-二鼠 吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-曱醯苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2·吡啶基）-1-(3-羥甲 苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2_氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3 -氣甲本基）-1，2 -二氣p比咬-2 -明、3-(2-氣苯基）-5 - ( 2 -外匕唆 基）-1-(3-乙醯胺甲苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-曱磺醯胺甲苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-乙醯氧甲苯基）-1，2-二 鼠口比σ定-2-綱、3-(2_氣本基）_5-(2_口比σ定基）-1-(4-甲硫苯基）_ 1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-甲磺 醯苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3·(2-氰苯基）-5-(2-曱醯苯硫-3-基）-1-苯基-i，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-二乙 O:\124\1244QO.DOC -20- 200815402 胺甲本硫-3 -基）-1 -本基-1，2 -二鼠^比咬-2 -嗣、3 - ( 2 -亂本基）-5 - (2 -經甲本硫-3 -基）-1 -苯基-1，2 -—氮口比咬-2 -嗣、3 - (2 -氣 苯基）-5-(2-吡啶基）-1-芊基-1，2_二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(2-吡啶基）·1-(3-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-苯基-1-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰 苯基）-1，5-二本基-1，2-二鼠p比唆-2-S同、3-(2-氣本基）-5-(2_ 曱氧苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5_ (3,4-二甲氧苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 f 基）-5 -(苯硫-3 -基）-1 苯基-1，2 ·二鼠1?比咬-2 -阔、3 - ( 2 ·氣苯 基）-5-(2-氟苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(苯硫-2-基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5 ·( 3 - p夫喃甲基）-1 -苯基· 1，2 -二氮p比σ定-2 -嗣、3 - ( 2 -氣苯 基）-5-(2-咬喃甲基）-1 -苯基-1，2-二鼠ρ比17定-2 -闕、3-(2 -氣苯 基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-曱氧羰 苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-苯基-5-(2·吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氟苯基）-5-(2-口比σ定基）-1 *苯基-1，2-二鼠p比唆-2-嗣、3-(2 -氣苯基）-5-(2-p比 σ定基）-1-(3 -甲氧本基）-1，2-二鼠π比σ定-2-嗣、3-(2•氣-3-^比咬 基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(4-曱氧基-3-口比σ定基）-5_(2-p比唆基）-1 _苯基-1，2-二鼠p比咬_2_嗣、3-(2-氟-3-吡啶基）_5-(2-吡啶基）-1-(3-甲氧苯基）-1，2-二氫吡啶-2-闕、3-(2 -氣-3 -说σ定基）-5-(2-峨σ定基）-1-(3 -亂苯基）-1，2-二氫吡啶_2_酮、3-(2-氰苯基）-5-(2_吡啶基）-1-(4-氟苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-氟苯 O:\124\124400.DOC -21 - 200815402 基）-1，2-二鼠被σ定-2 -嗣、3-(2-乱苯基）-5·(2-^比σ定基）-1 -(4-甲乳苯基）-1，2 -二氮p比σ定-2 -明、3 - (2 -氣本基）-5 - (2 - 口比0定 基）-1-(3 -甲氧本基）-1，2· -^•鼠π比唆-2-酉同、3-本基-5·(2-外匕σ定 基）-1-(3-氟苯基）-1，2-二氳吡啶-2-酮、3-(2-氯苯基）-5-(2-口比17定基）-1-(4-氣本基）-1，2-—氮p比σ定-2-S同、3·(2-氣本基）-5· (2-吡啶基）-1-(4-甲醯苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5·(2-吡啶基）-1-(2-曱醯苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氣苯基）-5-(2-批σ定基）-1-(3 -氣苯基）-1，2-二鼠p比咬-2_ ^ 酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲苯醯基）-1，2-二氫吡 σ定-2 -嗣、3 - ( 2 -氣苯基）-5 - (2 - ^比σ定基）-1 - ( 3 -二氣甲本基） 1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(苯硫-3-基）_ 1，2 -二鼠 p 比 - 2 -闕、3 - ( 2 -氣本基）-5 - (2 -峨 ϋ定基）-1 · ( 3 _ 口失0南甲基）-1，2 -二鼠ρ比ϋ定-2 -嗣、3-(2-氣苯基）-5 _( 2 - 口比淀 基）-1-(4-甲苯醯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-叶匕σ定基）-1-(4-二氣甲苯基）· 1，2-二鼠p比^定-2-嗣、3-(2 -氣 苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-甲氧基吡啶-5-基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(嘧啶-5-基）-1，2·二氫 吡啶_2_酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-芊氧甲基吡 啶-5-基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1 - (2 -乙硫π比17定-5 -基） 1，2 --一鼠π比1^ - 2 -酉同、3 - ( 2 -氣本基）-5 _ (2-吡啶基）-1-(4-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(2-吡啶基）-1-(3 -曱氧吡啶-5-基）-1，2-二氫吡啶-2-酉同、3-(2·氣本基）-5-(2·p比σ定基）-1 _(2-氣^比°定-5-基）-1，2-二 氫吡啶-2-酮、3_(2_氰苯基）-5-(2-吡啶基）_1-(2-氟吡啶-5- O:\124\124400.DOC -22- 200815402 基^1，2·二氫吡啶酮、3-(2-氰笨基）-5-(2-吡啶基）_卜（2_ 甲氧苯基）-1，2_二氫吡啶_2_酮、3_苯基_5_(2_吡啶基）·卜（％ 吡义基）-1，2-二氫吡啶_2_酮、3-(孓氯苯基）_5_(2_吡啶基 (3比定基卜匕孓二氫吡啶_2_酮、3•(嘧吩_3_基）_^(2_吡啶 基）1 (3_吡啶基）-^2-二氫吡啶_2__、3_(2,6_二甲苯基）_5_ (2吡定基）4-(3-吡啶基卜丨，？·二氫吡啶酮、3_(2_氰噻吩_ 3-基）-5-(2-吡啶基）_1-(3_吡啶基卜^-二氫吡啶_2_酮、夂 P (2氟3比定基）-5-(2_峨咬基比唆基）-1，2_二氫外1：唆_ 2-酮、3-(2-氯苯基）_5-(2_吡啶基）-；u(3_羥苯基）4,2-二氫吡 。疋-2-酮、3-(2·氣苯基）-5-(2-吡啶基）_丨-(3-二曱胺乙氧苯 基）-1，2-二氫吡啶_2_酮、3_(2-氣笨基）_5_(2_吡啶基）_卜（3_ 一甲胺丙氧苯基）-1,2-二氫吡啶·2-_、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-羥甲苯基）_1，2_二氫吡啶_2-酮、3_(2_氰苯 基）-5-(2·?比咬基）_ι_(4_氰甲苯基）<，2_二氫咕唆-2_酮、 (2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-氰甲苯基兴—^ —二氫吡啶_2_ I 酮、3·(2_氰苯基）·5-(6-二乙胺甲基_2_吡啶基）-1-苯基-i，2-" 二氫吡啶_2_酮、％(2·氰苯基）-1-苯基-5-(2-嘧啶基）·ΐ，2-二 氫吡咬-2-酮、3_(2_羥基吡啶-6_基）-1_苯基_5_(2-吡啶基）_ 1，2 -—氫峨唆-2 -酮、1-(2 -胺基苯并P塞嗤-6 -基）-3-(2 -氰苯 基）-5·(2·吡啶基）-i，2-二氫吡啶·2_酮、3·(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(1-苄基-1，2,3,6-四氫吡啶-5-基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-[2·(5-甲基-1，2,4-呤二唑-3·基）苯基]-1-苯基 _5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(6-甲基吡啶-2-基）-1-苯基-l，2-二氫吡啶-2-酮、3_(2-氰苯基）-5-(5-甲基 O:\124\124400.DOC -23- 200815402 吡唆-2-基）_1-苯基-1，2-二氫P比咬_2-酮、3_(2-氰苯基）-5-(3-羥基吡啶-2-基）-1-苯基-丨，2_二氫吡啶_2_酮、3-(2_氰苯基）_ 1- 苯基-5-(2-嘍唑基）-i，2-二氫吡啶_2_酮、3_(2_氰苯基）-5-(2_甲氧吡啶-6_基）-1-苯基_1，2·二氫吡啶_2_酮、胺苯 基）-3-(2-氰苯基）-5-(2-p比唆基）-1，2_二氫p比咬-2-酮、1-(3-胺苯基）-3-(2-氰苯基）-5_(2-吡啶基）β1，2_二氫毗啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-卜(2-胺甲苯·4·基）β1，2-二氫毗啶- 2- 酮、3-(2-氰苯基二甲胺乙氧基）苯基]毗啶 基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2·氰苯基吡啶乙氧 基）苯基]_5_(2-吡啶基）_1，2_二氫吡啶^酮、3彳2_氰苯基> 1- [3-(义吨咯啶乙氧基）苯基]-5-(2-吡啶基）_1，2-二氫吡啶_ 2- 酮、3-(2-氰苯基）-1-[3-(二異丙胺乙氧基）苯基]_5_(2·吡 17定基）-1，2-一氫π比咬_2·酮、3-(2-氰苯基）ι_[3·(4-Ν-喊咬基 丁基-1-氧基）苯基]-5-(2-吡啶基）-1，2·二氫吡啶—2-酮、3-(2-氰苯基）-1-(4-硝苯基）-5-(2-峨啶基）_l，2-二氫峨咬-2-酮、1-苯基-5·(2-峨唆基）-3-(2·遠嗤基）-1，2-二氫p比唆-2-酮、3-(2-氰苯基）-1-(3-吡啶基）-5-(2-嘧啶基）-l，2-二氫吡啶-2-酮、3- (2-氟被咬-3-基）-1-苯基-5-(2-嘴唆基）-1，2-二氫^7比咬-2_酮、 3- (2-氰峨淀-3 -基）-1-苯基- 5-(2 一密咬基）-1，2 -二氫p比咬-2-酮、3-(2-氰苯基）-1-(3-石肖基）-5·(2-喊咬基）_1，2-二氫咐咬一 2 -酮、3-(2-确苯基）-l-苯基-5-(2-p比咬基）-l，2-二氫p比σ定-2-酮、3-(2-甲醯基嘧吩-3-基）-5·(2-吡啶基）-l_苯基-l，2-二氫 吡°定-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡咬基）-1-(2-莕基）-1，2-二 氫外b唆_2_酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-咐唆基）-1-(1-茶基）-1，2_ O:\124\124400.DOC -24 _ 200815402 二氫吡啶-2-酮、5-(2-胺吡啶-6-基）_3_(2-氰苯基）+苯基· 1，2-二氳吡啶-2-酮、5-(2•溴吡啶-6-基）-3-(2-氰苯基）-“苯 基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰笨基）_5_(2_嗎啉吡啶_6_基）_ 1-本基-1，2-一虱p比咬_2-_、3-(2-氰苯基）-ΐ_(3·經苯基）_5· (2-吡啶基）-1,2-二氫吡啶-2-酮、3-(2·氰苯基）-i-[3-(4-哌啶 氧基）]苯基-5_(2-p比咬基）-1，2-二氫定_2_酮、1_[3-(1^_乙 醯基成啶-4-基氧基）苯基]·3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）_1，2_ 二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-1-{3-[1-(甲磺醯基）哌啶·4· ^ J基-氧基]苯基}-5_(2_吡啶基）-l，2-二氫吡啶-2-酮、1-[3-(Ν_ 甲基哌啶-4-基氧基）苯基]_3-(2-氰苯基）_5_(2_吡啶基）_丨，2_ 二氫吡啶-2-酮、3-(6-氣-1H-苯并咪唑-2-基）-5-(2-吡啶基）_ 1-苯基_1，2_二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2•吡啶基）-i_ (2·硝甲苯-4-基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰噻吩-3-基）-5- (2-峨咬基）-1-苯基-1，2·二氣P比咬-2-S同、3_[2-(5-p号嗤基）苯 基]-1-苯基-5_(2-吡啶基）-ΐ，2·二氫吡啶-2-酮、3-[2-(5·噚唑 I 基）嘍吩基>1-苯基-5-(2-吡啶基）-1,2-二氫吡啶_2_酮、 及3-[(2-乙氧羰基）乙烯嘍吩冬基]-5_(2_吡啶基）β1_苯基_ 1，2-二氮吡啶-2-酮，（23)以式（VI)表示之化合物或其鹽予 以鹵化反應為特徵 • A1a
(VI) [式中，Ala及A3a分別表相同或不同之分別視情況取代之
O:\124\124400.DOC -25. 200815402 (：6-14芳香族烴環基或5至14員芳香族雜環基。]為特徵之以 式（VII)表示之化合物或其鹽之製造法，（24)以於銅
化合物存在下將以式（VIII)表示之化合物或其鹽
A3aN^NH
[式中，A3a分別表與前述定義相同之意.義。]與以式 AlaB(OH)2[式中，Ala分別表視情況取代之C6-14芳香族烴環 基或5至14員芳香族雜環基。]表示之硼酸衍生物偶聯為特 徵之以式（VI)表示之化合物或其鹽之製造方法
I (25)將以式（IX)表示之化合物或其鹽
(DO OZ3 藉由脫保護反應製造之前述以通式（VIII)表示之化合物 O:\124\124400.DOC -26- 200815402 或其鹽，與以式AlaB(OH)2[式中，Ala表與前述定義相同之 思義。]表示之硼酸衍生物，於銅化合物存在下偶聯為特 徵之前述（24)記載之製造法，（26)前述（24)記載之製造法， 其特徵為將藉由式（X)
Ο [式中’ z3表與前述定義相同之意義。]表示之爛酸衍生 物或其鹽，與以式Ah-Z1[式中，A3a表與前述定義相同之 思義，Z表鹵原子。]所表示之化合物或其鹽於pd觸媒存 在下偶聯反應製造之以前述通式（IX)表示之化合物或其 鹽’藉由脫保護反應製造以前述通式（νιπ)表示之化合物 或其鹽，其次，將該化合物（VIII)或其鹽，與以式 AlaB(OH)2[式中’入1&表與前述定義相同之意義。]表示之 硼酸衍生物於銅化合物存在下偶聯，（27)前述（24)記載之 製造法’其特徵為將式（XI)表示之化合物或其鹽
[式中’ Z3表與前述定義相同之意義；w，表鹵原子。]與 三曱氧基硼烷藉由於鹼存在反應，製造以前述通式（X)表 示之化合物或其鹽，接著，將該化合物或其鹽與以式 A3a-Z [式中，八以及’1表與前述定義相同之意義。]表示之 O:\124\124400.DOC -27- 200815402 化合物或其鹽，於Pd觸媒存在下偶聯，製造以前述通式 (IX)表示之化合物或其鹽，另外，將該化合物（IX)或其鹽 脫保護，製造以前述通式（VIII)表示之化合物或其鹽，最 後，將該化合物（VIII)與以式AlaB(OH)2[式中，Ala表與前 述定義相同之意義。]表示之棚酸衍生物於銅化合物存在 下偶聯，（28)前述（24)記載之製造法，其特徵為將以式 (XII)表示之化合物或其鹽 I (XII) [式中，W’及wn相同或不同，表鹵原子。]與以式 Z3OM[式中，Z3表與前述定義相同之意義；μ表鹼金屬原 子。]表示之化合物反應製造之以前述通式（XI)表示之化合 物或其鹽，與三甲氧基硼烷於鹼存在下反應，製造以前述 通式（X)表示之化合物或其鹽，其次，將該化合物（X)或其 鹽，與以式Ah-Z1[式中，八^及工1表與前述定義相同之意 義。]表示之化合物或其鹽，於Pd觸媒存在下偶聯，製造 以前述通式（IX)表示之化合物或其鹽，另外，將該化合物 (IX)或其鹽脫保護，製造以前述通式（VIII)表示之化合物 或其鹽，最後，將該化合物（VIII)與以式AiaB(0H)2[式 中’ A表與剷述定義相同之意義。]表示之棚酸衍生物， 於銅化合物存在下偶聯，（29)前述（24)記載之製造法，其 特徵為將依前述（24)至（28)中任一項記載之製造法製造之 O:\124\124400.DOC -28- 200815402 前述（23)通式（VI)所表示之化合物或其鹽予以鹵化反應， (30)前述（23)或（29)記載之製造法，其中W為Br原子或I原 子，（31)前述（23)或（29)記載之製造法，其中供製造化合物 (VII)或其鹽之_化反應為（1)使用N-溴琥珀醯亞胺或乙酸 溴之溴化反應，或（2)使用N-碘琥珀醯亞胺或碘之碘化反 應，（32)前述（23)或（29)記載之製造法，其特徵為將供製造 化合物（VII)或其鹽之鹵化反應以N，N-二甲基甲醯胺為溶媒 而進行，（33)(23)或（29)記載之製造法，其中Ala及A3a分別 為相同或不同之視情況取代之苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧 啶基、吡畊基、嘧吩基、嘧唑基、呋喃基、茶基、喳啉 基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并 巧嗤基、咪峻p比唆基或叶。坐基，（34)前述（24)至（28)任一項 中記載之製造法，其中Ala及A3a分別為相同或不同之視情 況具取代基之苯基、p比咬基、塔p井基、嘴咬基、说p井基、 嘧吩基、嘍唑基、呋喃基、莕基、喳啉基、異喳啉基、蚓 哚基、苯并咪唑基、苯并p塞唑基、苯并呤唑基、咪唑吡啶 基或咔唑基，（35)前述（24)至（29)任一項中記載之製造法， 使用化合物（VIII)或其鹽之偶聯反應中所用之銅化合物為 二-μ-羥基雙[(N，N，N，，N，·四甲基乙二胺）銅（11)]化氣，（36) 前述（24)至（29)任一項中記載之製造法，其特徵為使用化 合物（VIII)或其鹽之偶聯反應係於驗之存在下進行，（37)前 述（3 6)記載之製造法’其中鹼為三乙胺、吡啶或四甲基乙 一胺，（3 8)前述（24)至（29)任一項中記載之製造法，其特徵 為以N，N-二甲基甲醯胺為溶媒，進行使用化合物（νπι)或 〇：\124\124400.DOC -29- 200815402 其鹽之偶聯反應，（39)前述（25)至（29)任一項中記載之製造 法，其中Z3為Cw烷基或芳烷基，（40)前述（25)至（29)任一 項中記載之製造法，其特徵為於酸之存在下進行化合物 (IX)或其鹽之脫保護反應，（41)前述（40)記載之製造法，其 中酸為鹽酸，（42)前述（26)至（29)記載之製造法，其特徵 為，於使用化合物（X)或其鹽之偶聯反應之觸媒為乙酸鈀 及三苯膦，（43)前述（26)至（29)記載之製造法，其特徵為於 鹼存在下進行，使用化合物（X)或其鹽之偶聯反應，（44)前 述（43)記載之製造法，其中鹼為碳酸鉋、碳酸鈉或碳酸 鉀，（45)前述（27)至（29)任一項中記載之製造法，其中W’ 為溴原子，（46)前述（27)至（29)記載之製造法，其中於化合 物（XI)或其鹽與三甲氧基硼烷之反應所用之鹼為正丁基 鋰，（47)前述（28)或（29)記載之製造法，其中W1及W”為溴 原子，（48)前述（28)或（29)記載之製造法，其中以式Z3OM 表示之化合物為甲醇鈉或乙醇鈉，（49)以式（VII)表示之化 合物或其鹽之製造法
[式中D環、E環及W分別同前述定義。]，其特徵為將式 (VI)表示之化合物或其鹽，予以鹵化反應 O:\124\124400.DOC -30- 200815402
[式中，D環表視情況取代之吡啶環；E環表視情況取代 之苯環。]，（50)以式（VI)表示之化合物或其鹽之製造法
(W) 其特徵為將以式（VIII)表示之化合物或其鹽
(VI) 與以式PhB(OH)2[式中，Ph表視情況取代之苯基。]表示 之硼酸衍生物，於銅化合物存在下偶聯，（51)前述（50)記 載之製造法，其特徵為將式（IX)所表示之化合物或其鹽
O:\124\124400.DOC -31 - 200815402 [式中B環及Z3同前述定義。]脫保護所製造之以前述通 式（VIII)’表示之化合物或其鹽，與式PhB(OH)2[式中，Ph 同前述定義。]所表示之硼酸衍生物於銅化合物存在下偶 聯，（52)前述（50)之製造法，其特徵為將式（X)表示之硼酸 衍生物或其鹽
(HO)2B
(X)
[式中，Z3同前述定義。]，與視情況取代之2-鹵基吡啶 或其鹽，於Pd觸媒存在下偶聯所製造之前述通式（IX)所表 示之化合物或其鹽脫保護，製造前述通式（VIII)’所表示之 化合物或其鹽，其次，將該化合物（VIII)1或其鹽與式 PhB(OH)2[式中，Ph同前述定義。]所表示之硼酸衍生物， 於銅化合物存在下偶聯，（53)前述（50)之製造法，其特徵 為將式（XI)表示之化合物或其鹽
(XI) [式中，Z3同前述定義；W·表鹵原子。]，與三曱氧基硼 烧於驗存在下反應，製造以前述通式（X)表示之化合物或 其鹽，其次，將該化合物（X)或其鹽，與視情況取代之2-鹵基吡啶或其鹽於Pd觸媒存在下偶聯，製造以前述通式 (IX)’表示之化合物或其鹽，另外，將該化合物（IX)’或其鹽 O:\124\124400.DOC -32- 200815402 脫保護，製造以前述通式（VIII)表示之化合物或其鹽，最 後，將該化合物（VIII)’與式PhB(OH)2[式中，Ph同前述定 義。]表示之硼酸衍生物於銅化合物存在下偶聯，（54)前述 (50)之製造法，其特徵為由式（XII)所表示之化合物或其鹽 WV^ (XII) f、 [式中，W’及W”表相同或不同之鹵原子。]與式Z3OM[式 中，Z3及Μ同前述定義。]表示之化合物反應製造之以前述 通式（XI)所表示之化合物或其鹽，與三甲氧基硼烷於鹼存 在下反應，製造前述通式（X)所表示之化合物或其鹽，其 次，將該化合物（X)或其鹽與視情況取代之2-鹵基吡啶或 其鹽，於Pd觸媒存在下偶聯，製造前述通式（IX)’所表示之 化合物或其鹽，另外，將該化合物（IX)’或其鹽脫保護，製 造前述通式（VIII)’所表示之化合物或其鹽，最後，將該化 U 合物（VIII)’與式PhB(OH)2[式中，Ph同前述定義。]所表示 之硼酸衍生物，於銅化合物存在下偶聯，（55)前述（25)之 製造法，其特徵為將由前述（29)至（32)任一項中之製造法 製造之前述通式（VI)’所表示之化合物或其鹽鹵化，（56)前 述（49)或（55)之製造法，其特徵為W為Br原子或I原子， (57)前述（49)或（55)之製造法，其中，供製造化合物（VII) 或其鹽之鹵化反應為（1)使用N-溴琥珀醯亞胺或乙酸_Br之 溴化反應，或（2)使用N-碘琥珀醯亞胺或碘之碘化反應， O:\124\124400.DOC -33- 200815402 (58) 前述（49)或（55)之製造法，其特徵為以N，N_二曱基曱醯 胺為溶媒，進行製造化合物（VII)或其鹽所用之鹵化反應， (59) 前述（49)或（55)之製造法，其中Ala及A3a分別為相同或 不同之視情況取代之苯基、吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、咐 P井基、p塞吩基、。塞σ坐基、吱σ南基、蕃基、峻淋基、異VT奎P林 基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并呤唑基、口米 σ坐并批σ定基或吟唾基，（60)前述（50)至（54)任一項中之製造 法’其中八1&及八33分別為相同或不同之視情況取代之苯 f \ 基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡嗜基、嘍吩基、噻唑 基、呋喃基、蓁基、喳啉基、異喳啉基、吲哚基、苯并咪 唑基、苯并嘧唑基、苯并嘮唑基、咪唑并吡啶基或咔唑 基，（61)前述（50)至（5 5)任一項中之製造法，其中於使用化 合物（VIII)或其鹽之偶聯反應中所用之銅化合物為乙酸銅 或二-μ-羥基雙[(N，N，N，，N，_四甲基乙二胺）銅（π)]化氯， (62)則述（50)至（55)任一項中之製造法，其特徵為使用化合 物（νΠΙ)或其鹽之偶聯反應係於鹼存在下進行，（63)前述 (62)之製k法，其中之驗為三乙胺、峨咬或四甲基乙二 胺，（64)前述（50)至（55)任一項中之製造法，其特徵為以 N，N- 一甲基甲醯胺為溶媒進行使用化合物（νιιι)或其鹽之 偶聯反應，（65)前述（51)至（55)任一項中之製造法，其中z3 為（^·6烷基或芳烷基，（66)前述（51)至（55)任一項中之製造 法’其特徵為於酸之存在下進行化合物（Ιχ)或其鹽之脫保 護’（67)前述（52)至（55)任-項中之製造法，其特徵為於使 用化合物（X)或其鹽之偶聯反應之觸媒為乙酸鈀及三苯
O:\124\124400.DOC -34- 200815402 膦，（69)前述（52)至（55)任一項中之製造法，其特徵為於鹼 存在下進行使用化合物（X)或其鹽之偶聯反應，（7〇)前述 (69)之製造法’其中之驗為碳酸铯、Na2C03或K2C03， (71)前述（53)至（55)任一項中之製造法，其中w，為价原 子，（72)前述（53)至（55)之製造法，其中於化合物（χι)或其 鹽與三甲氧基硼烧之反應所用之驗為正丁基锂，（73)前述 (54)或（55)之製造法，其中W，及W”為Br原子，（74)前述 (54)或（55)之製造法，其中以式z3〇M表示之化合物為甲醇 f 鈉或乙醇納’（75)前述（52)至（55)任一項中之製造法，其中 視情況取代之2- i基批唆為視情況取代之2_溴批咬，（76) 以式（XIII)表示之化合物或其鹽
[式中，Ala&A3a分別相同或不同表視情況取代之(：：6-14芳 香族烴環基或5至14員芳香族雜環基；r表η原子或鹵原 子。]，（77)前述（76)之化合物或其鹽，其中Ala& A3a分別 相同或不同，為視情況取代之苯基、吡啶基、嗒畊基、嘴 唆基、峨畊基、嘧吩基、噻唑基、呋喃基、莕基、喳啉 基、異喹琳基、p?丨哚基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并 嘮唑基、咪唑吡啶基或咔唑基，（78)前述（76)之化合物或 其鹽’其中Ala&A3a分別相同或不同，為視情況取代之笨 基、说咬基、嘧啶基、嘧吩基或呋喃基，（79)前述（76)之
O:\124\124400.DOC -35- 200815402 化合物或其鹽，其中R為Η原子或Br原子，（80)—種醫藥組 合物’其含有以式（I)表示之化合物或其鹽或彼等之水合物 R5
(I) [式中，Q表NH、0或s ; Ri、R2、相同或不 同’表Η原子、鹵原子、Cw烷基或式-χ_Α[式中X為單 鏈、視情況取代伸烧基、視情況取代之c2-6伸稀基、 視情況取代之 C2-6伸炔基、-0-、-8_、-(：0-、-80-、-802- 、_N(R6)_、_n(R7)_CO-、_CO-N(R8)_、_n(R9)-CH2-、_ CH2-N(R10). > -CH2-CO- ' -CO-CH2- ' -N(Rn)-S(0)m- ^ - S(〇)n-N(R12)-、-CH2-S(0)p-、-SCCOq-CHr、-CH2-0-、_0-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-、或-N(R15)-CS-N(R16)-[式中、 R6 ' R7、R8、R9、R1。、R11、R12、R13、Rl4、Rl5及 Rl6表 H 原子、Cw烧基或C^·6烷氧基；m、η、p及q分別獨立表整 數〇、1或2] ; A分別表視情況取代之〇3.8環烷基、C3 8環烯 基、5至14員非芳香族雜環基、c^4芳香族烴環基或5至14 員务香方矢雜環基]表示之基；但，r1、r2、r3、Μ及r5中 之3個基通常為相同或不同表_χ_Α，其餘之2個基通常表H 原子、鹵原子或Cw烷基。]，（81)前述（8〇)之醫藥組合 物，其為α_胺基-3-羥基-5-甲基_4_異呤唑丙酸（以下稱為 ΑΜΡΑ」）受體及/或海人酸雙體之抑制劑，前述（8〇)之^ O:\124\124400.DOC -36- 200815402 藥組合物AMPA受體抑制劑，（83)前述（8〇)之醫藥組合物， 其為海人酸受體抑制劑，（84)前述（8〇)之醫藥組合物，其 為有關AMPA受體或海人酸受體之疾患治療劑或預防劑， (85)前述（80)之醫藥組合物，其為有關海人酸受體之疾患 治療劑或預防劑，（86)前述（80)之醫藥組合物，其為急性 神經變性疾患之治療劑或預防劑，（87)前述（80)之醫藥組 合物，其為藉由腦血管障礙急性期、頭部外傷、脊髓損 傷、低氧之神經障礙或藉由低血糖之神經障礙之治療劑或 預防劑，（88)前述（80)之醫藥組合物，其為慢性神經變性 疾患之治療劑或預防劑，（89)前述（8〇)之醫藥組合物，其 為阿茲海默病、巴金森病、亨亭頓舞蹈病、肌萎縮性側索 硬化症或脊髓小腦變性病之治療劑或預防劑，（9〇)前述 (80)之醫藥組合物，其為藉由癲癇 '肝性腦症、末稍神經 障礙、巴金森症候群、痙性麻痺、疼痛、神經痛、精神分 裂病、不安、藥物依賴症、噁心、嘔吐、排尿障礙、綠内 障之視力障礙、藉由抗生素之聽覺障礙或食物中毒之治療 劑或預防劑，（91)前述（80)之醫藥組合物，其為藉由感染 性腦脊髓、腦血管性癡呆、髓膜炎之癡呆或神經症狀之治 療劑或預防劑，（92)前述（81)之醫藥組合物，其中感染性 腦脊髓炎為HIV性腦脊髓炎，（93)前述（8〇)之醫藥組合物， 其為脫髓性疾患之治療劑或預防劑，（94)前述（93)之醫藥 組a物其中脫髓性疾患為腦炎、急性散在性腦脊鑛炎、 多發性硬化症、急性多發性根神經炎、紀南_芭雷症候 群、慢性炎症性脫髓性多發性神經障礙、Marchifava_
O:\124\124400.DOC -37. 200815402
Bignami病、中心性橋延髓崩壞症、視神經脊髓炎（于匕7 夕病）、巴婁病、HIV性脊髓病、進行性多巢性白質腦症或 二次性脫髓性疾患，（95)前述（94)之醫藥組合物，其中二 次性脫髓性疾患為CNS工U于^卜一歹只、結節性多發動 脈炎、歇_ ( i/工一 / k )症候群、肉樣瘤病（寸小〕〆 F —シX )、乖離性腦血管炎等。 【實施方式】 以下，說明於本說明書記載之具符號、用語等之意義， s手細說明本發明。 於本說明書，「急性神經變性疾患」可舉例如由於腦血 管障礙急性期（例如蜘蛛膜下出血、腦梗塞等）、頭部外 傷、脊髓損傷、低氧之神經障礙等，「慢性神經變性疾 患」可舉例如阿兹海默病、巴金森病、亨亭頓舞蹈病、肌 萎縮性側索硬化症、脊髓小腦變性症等，「感染性腦脊髓 炎」可舉例如HIV性腦脊髓炎，「脫髓性疾患」可舉例如腦 炎、急性散在性腦脊髓炎、多發性硬化症、急性多發性根 神經炎、紀南-芭雷症候群、慢性炎症性脫髓性多發神經 障礙、MarChifava-Bignamw、中心性橋延髓崩壞症、視 神經脊髓炎（歹病）、巴洛病Μ、HIV性脊髓 病、HTLV性脊髓病、進行性多巢性白質腦症、二次性脫 髓性疾患等，作為前述「二次性脫髓性疾患」，可舉例如 CNS、紅斑性狼瘡、結節性多發動脈炎、歇_卜工一 / k / )症候群、肉樣瘤病Η卜、—只）、乖離性腦 血管炎等。
O:\124\124400.DOC -38- 200815402 於本況明書所用之「及/或」語句，用於包含兩者 「及」之情形與「或」之情形。 於本說明書，化合物之構造式，方便上表一定之異構 物，但包含本發明化合物之構造上產生之所有幾何異構 物基於不對稱c之光學異構物、旋轉異構物、立體異構 物、互變異構物等之異構物及異構物混合物，不限於方便 所。己載之式，任一者之異構物或混合物皆可。因而，本 毛月化合物，分子内具不對稱C原子，可存在光學活性物 及外消旋物，於本發明並無限定，包含任―者。又，亦存 在m曰曰夕形，同樣地無限定，任一者之結晶形可單一或可 為結晶形混合物。本發明有關之化合物(I)或其鹽，可為無 水物，亦可為水合物，任一者皆包含於本說明書之申請專 利範圍内。本發明有關之化合物⑴於生體内分解產生之代 ”射物及本發明有關之化合物⑴或其鹽之前體藥物亦包含於 本發明之申請專利範圍内。 本說月θ使用之「鹵原子」可舉例如F原子、ci原子、 汾原子、I原子等之原子，較好為F原子、α原子、份原 子。 本。兑明書使用之「C1-0燒基」表1至6個c之燒基，可舉 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、正戊基、！，卜二甲基丙基、二甲 基丙基、2,2-二甲基丙基、丨_乙基丙基、2_乙基丙基、正 己基、；U甲基-2-乙基丙基、丨·乙基·孓甲基丙基、^，孓三 甲基丙基、；1_丙基丙基、丨_甲基丁基、2_甲基丁基、
O:\124\124400.DOC -39- 200815402 二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，3-二甲 基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3_ 甲基戊基等之直鏈或分支烷基。 本說明書所用之「CM烯基」表2至6個C之烯基，較佳 之基可舉例如乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基、2_丙烯基、異 丙烯基、2-甲基-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙 烯基、3 -甲基-2-丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯 基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3_己二烯基、ι，6-己二烯基 f 等。 本說明書所用之「Gw炔基」表2至6個C之炔基，較佳 之基可舉例如乙炔基、1_丙炔基、2-丙炔基、1_丁炔基、 2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、卜乙炔基_2_丙炔 基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、丨_己炔基、丨，^己二炔 基、1，6-己二炔基等。 本說明書所用之「Cu烷氧基」表1至6個C之烷氧基， U 可舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第二丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、正己氧基、異己氧 基、1，1-二甲基丙氧基、丨，2-二甲基丙氧基、2,2_二甲基丙 氧基、2-乙基丙氧基、丨_甲基-2·乙基丙氧基、卜乙基·2_甲 基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、三甲基丙氧基、 1’1 一甲基丁氧基、1，2_二甲基丁氧基、2,2_二甲基丁氧 基、2,3-二甲基丁氧基、13-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧 基、1，3-一甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3_甲基戊氧基、
O:\124\124400.DOC _40· 200815402 己氧基等。 本說明書所用之「C2-6烯氧基」表2至6個C之烯氧基， 車父佳之基可舉例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙婦氧基、異丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙 烯氧基' 甲基-2_丙烯氧基3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧 甘 土、2_ 丁烯氧基、3-丁烯氧基、卜戊烯氧基、^己烯氧 基 ' 丨，3·己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。 Γ u 本說明書所用之「CM環烷基」表3至8個C原子之構成 之環烷基’可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基等。 本說明書所用之Γ Γ _ ^ ^ t 烯基」表3至8個C原子所構成 之CM環烯基，可舉例如 牛1夕J如％丙烯_1_基、環丙烯_3_基、環丁 浠-1-基、環丁烯-3 -其 1 土、1，3 -環丁二烯_1_基、環戊稀- 基、環戊烯-3-基、環六 衣戍烯-4-基、1，3_環戊二烯基、丨％ 環戊二烯-2-基、1 3·搢# ’ ，衣戊二烯-5_基、環己烯-1-基、環己 稀-3-基、壞己婦-4-美、，Λ 土 1，3·ί^ 己二稀-1-基、ι，3_ 環己二 稀_2-基、1，3_環己二烁 佈基、丨，4_環己二烯_3-基、匕扣環 己二烯-1-基、環庚烯_】 · 歸基、環庚烯-3-基、環庚烯基、 環庚烯-5-基、1，3_環庵、膝q # 衣厌烯_2-基、ι，3-環庚烯_ι·基、丨，弘環 庚^一稀-5 -基、1，3_環庵— 庚一烯-6-基、1，4_環庚二烯-3-基、 1，4_環庚二婦-2-基、1 4王m 庚二烯_1_基、1，4-環庚二烯-6_ 基、1，3,5 -環庚三婦_3其 1 j基、1，3,5-環庚三烯_2_基、1，3,5·環 庚三烯-1-基、1，3,5·環麻^ ^ ^ 衣庚二烯_7_基、環辛烯-1-基、環辛 烯-3-基、環辛烯-4-某、^ * 暴、％辛烯-5-基、1，3-環辛二烯_2·
O:\124\124400.DOC 200815402 基、1，3-環辛二稀-1-基、1，3_環辛一 —^稀-5-基' 1 %淨妄一 烯-6-基、M-環辛二烯基、丨 ，衣辛一
.^ ，衣辛二烯-2-基、1 4-JF 辛二烯-1-基、1,4-環辛二烯’ 、 巷、1，4_環辛二烯 1，5-環辛二烯-3-基、1，5-環辛二烁 土 _ ^ 土、1，3,5 -環辛三橋_ 3-基、1，3,5-環辛三烯_2_基、二 又辛二稀-1-基、1 3 s 環辛三烯-7-基、；i，3,6-環辛三烯 土 l3,5- * 基、丨，3,卜環辛：嬌！ 基、1，3,6-環辛三烯-5-基、1 3 6俨A 〒一烯_卜 ，’辛三烯·6-基等。
本說明書所用之「5至14員非芳香 々自秩雜ί展基」係指含個 以^之選Γ原子^子及0原子之雜原子所成之單環、 - ％或二私之5至14貝非芳香族雜環。舉該基之且體之 如吡咯啶基、吡咯基、哌啶基、哌、 廿 土米上基、P比口坐咬 :其咪㈣基、嗎琳基、四氣味喃基、四氯峨喃基★各 :W南基、二氣咐喃基、味唾琳基、w 荨。又，該非芳香族雜環基亦包含 G 3自吡啶_環衍生之基及 t芳1矣之縮合環（例如线醯亞胺環、琥㈣亞胺環等衍 生之基）。 本說明書所用之「C614芳香族烴環基」及「烯丙基」係 :二至：個C原子所構成之芳香族烴環基，亦包含單環基 =核基:三環基等之縮合環。舉該基之具體例有苯基、 :土一 τ基、2_奈基、奠基、荑芩基、聯苯基、茚审 :、、第基、£基、啡啉基m、環戊環辛烯 基、本并環辛稀基等。 本說明書之「5至14員芳香族雜環基」及「雜芳基」指 ⑽以上選自N原子、s原子及〇原子之雜原子所成之單
Ο :\ 124\124400.DOC -42- 200815402
衣一 ％或二裱之5至14員芳香族雜環基。舉該基之具體 例U如3 N方香族雜環有峨σ各基”比咬基…荅口井基…密咬 基”比口井基、三嗤基、四嗤基、笨并三嗤基”比峻基、口米 嗤基、苯并㈣基、啊基、異㈣基"㈣基、雙苯丙 丨坐基喹啉基、異喹啉基、喳畊基、酞畊基、喑啶 基”查。若琳基”奎唾基、令淋基、嗓唆基、味嗤三喷基、 t井并W基”丫咬基、啡錢ϋ基ϋ♦基、啦 啶基、啡啉基、芊醯甲基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶 基、吡唑并吡啶基等；2)含8芳香族雜環基有噏吩基、苯 并嘧吩基，等；3)含〇芳香族雜環基有呋喃基、吡喃基、 裱戊吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基等；4)含2個以 上雜原子之芳香族雜環基有嘍唑基、異嘧唑基、苯并嘍唑 基、苯并嘧二唑基、啡嘍畊基、異嘮唑基、呋咕基、啡呤 畊基、吟唑基、異噚唑基、苯并呤唑基、嘮二唑基、吡唑 并5唑基、咪唑并噻唑基、嘧吩并呋喃基、呋喃并吡喃 基、吡啶并g畊基等。 本說明書中，於前述式⑴以A、Ai、A2及A3表示之基分 別表獨立之視情況取代之環烷基、視情況取代之C3j環 烯基、視情況取代之5至14員非芳香族雜環基、視情況取 代之C6-!4芳香族烴環基或視情況取代之5至14員芳香族雜 ί衣基，各基分別同前述定義於A、A1、A2及A3之較佳之美 無特別限定，舉更佳之基則分別為視情況取代之笨基、巧匕 咯基、说啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、噻吩基、p塞唾 基、吱喃基、茶基、P奎淋基、異P奎淋基、K丨嗓基、苯并啼 O:\124\124400.DOC • 43· 200815402 唾基、苯并❹基、苯并唾基、咪哇并❹基、叶唾 基m '環己基 '環己締基d縣、金剛烧 基”比洛咬基、旅唆基、嗓，井基、嗎琳基等，更適宜之基 為分別視情況取代之以下式表示之基
最適宜之基為分別視情況取代之以下式表示之基 0
作為於前述式⑴中以A、Al、八2及八3所表示之基之「取 代基」之合宜之基，可舉例如經基、_料、腈基、石肖基 等之基’及分別視情況取代之Cd基、c2_4基、C2-6炔 基Cu燒氧基、c26稀氧基、块氧基、&烧硫基、
Cw烯硫基、C2·6炔氧基、胺基、經取代羰基、6烷磺醯 基、C2·6烯磺醯基、C2·6炔磺醯基、Ci 6烷亞磺醯基、C26 烯亞磺醯基、c2-6炔亞磺醯基、甲醯基、芳烷基、雜芳烷
O:\124\124400.DOC -44- 200815402 基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、CM環烷基、^“環烯基、j 至14員非芳香族雜環基、C6_m芳香族烴基、5至14員芳香 族雜環基等。 作為前述「_原子」之合宜之例可舉F原子、ci原子、 Br原子、！原子等，更佳之例可❹原子、⑴原子、〜原
前述「視情況取代之C1.6烧基」之合宜之基可舉例如分 別視情況取代之甲S、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、 Ι-f基丙基、i，2-二甲基丙基、2_乙基丙基、i甲基_2-乙 基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、三甲基丙基、卜甲基 丁基、2-甲基丁基、u_二甲基丁基、2,2二甲基丁基、 乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2·甲基戊基、3甲基戊基 等，前述「視情況取代之C2_6稀基」之合宜之基可舉二 如，分別視情況取代之乙烯基、烯丙基、卜丙烯基、異丙 稀基、1-丁烯-1-基、基、1τ^3_^ m 1-基、2_ 丁烯·2·基等’前述「視情況取代之心炔基」之 合宜之基，可舉例如分別視情況取代之乙炔基、丨_丙炔 基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己快基等。又，於「視 情況取代j之該「取代基」之合宜之例可舉選自羥基、腈 基函原子、N-Cl_6烷胺基、烷胺基、义(：2.6烯 胺基、N，N-二C2.6烯胺基、N_c26炔胺基、n，n-二炔胺 基、C6.14芳香族烴環基（如苯基等）、5至14員芳香族雜環基 (如嘧吩基、呋喃基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基
O:\124\124400.DOC -45- 200815402 專）、芳烧氧基、雜芳氧基、TBDMS氧基、。烧石黃酿胺 基、c2.6浠績醯胺基、‘炔續醢胺基、。醋基、〜烯 醋基、C2-6炔酿基、Cl.6烷胺㈣、C2 6稀胺甲醯基、q 6炔胺甲醯基之1個以上之基。
前述「視情況取代之k烧氧基」之合宜之例，可舉分 別視情況取代之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 第二丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁 氧基^正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、第三戊氧基、 正己氧基4己氧基、L2·二甲基丙氧基、2_乙基丙氧 基、1-甲基_2_乙基丙氧基、i•乙基|甲基丙氧基、m 三甲基丙氧基、U’2-三曱基丙氧基、甲基丁氧基、 2,2·二曱基丁氧基、乙基丁氧基、以二甲基丁氧基、2· 甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等，前述「視情況取 代之CM烯氧基」之合宜之例可舉乙烯氧基、烯丙氧基、 1-丙烯氧基、異丙烯氧基、丨-丁烯基氧基、卜丁烯-2_基 氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-基氧基、2_ 丁烯-2_基 氧基等，前述「視情況取代之^^炔氧基」之合宜之例， 可舉的是乙炔氧基、1·丙炔氧基、2_丙炔氧基、丁炔氧 基、戊炔氧基、己炔氧基等。又，「但有取代基」之該 「取代基」的合宜例，係選自c1-6烷胺基、芳烷氧基、羥 基等之1個以上之基。 前述「視情況取代之Cu烷硫基」、「視情況取代之c2_6 稀硫基」及「視情況取代之C2_6炔硫基」分別之合宜之 例’可舉以選自羥基、齒原子、腈基及硝基之1個以上之 O:\124\124400.DOC * 46 - 200815402 基分別視情況取代之Cu烷硫基（例如曱硫基、乙硫基、正 丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、 正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基等）、CM烯硫 基（例如乙烯硫基、烯丙硫基、1 -丙烯硫基、異丙烯硫基、 1-丁烯-1-基硫基、：U 丁烯-2-基硫基、丨_ 丁烯_3_基硫基、2_ 丁烯-1-基硫基、2-丁烯·2_基硫基等）、及C26炔硫基（如乙 炔硫基、1_丙炔硫基、2-丙炔硫基、丁炔硫基、戊炔硫 基、己快硫基等）。 鈿述「視情況取代之羰基」之合宜之例可舉以式_c〇_w [作為式中之W之例，可舉Cl·6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、
Ci·6烷氧基、胺基、N_Cl·6烷胺基、N，N_:(Ci6烷基）胺 基、N-c2.6烯胺基、N，N•二（c2 6烯基）胺基、N-C2 6炔胺 基、N，N-二（c2_6炔基）胺基、N_Cl6烧基善c26烯胺基、N_ cle6烷基-义(：2-6炔胺基、n_C2-6烯基_n-C26炔胺基等。]表 示之基。 作為前述「視情況取代之胺基」之該「取代基」之例， 可選自分別視情況取代之之Ci-6烷基、c26烯基、Cw炔 基、Cl·6烷磺醯基、Cw烯磺醯基、〇：2·6炔磺醯基、ei-6烷 碳基、C2·6烯羰基、炔羰基等之1或2個基，作為該Ci6 烷基、C2·6烯基、CM炔基、Cl_6烷磺醯基、C26烯磺醯 基、Gw炔磺醯基、Ci·6烷羰基、c26烯羰基及c26烷羰基 之「取代基」之合宜之例，可舉例如羥基、鹵原子、腈 基、Cw烷氧基、Ci·6烷硫基等。於前述「視情況取代之胺 基」，具體地舉特佳之例，可舉甲胺基、乙胺基、正丙胺
O:\124\124400.DOC -47- 200815402 基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、正戊 胺基、異戊胺基、新戊胺基、正己胺基、1-甲基丙胺基、 1，2-二甲基丙胺基' 2-乙基丙胺基、1-甲基-2-乙基丙胺 基、1-乙基-2-甲基丙胺基、1，1，2 -三甲基丙胺基、1-甲基 丁胺基、2·甲基丁胺基、1，1-二甲基丁胺基、2,2-二曱基丁 胺基、2-乙基丁胺基、i，3-二甲基丁胺基、2-甲基戊胺 基、3-甲基戊胺基、N，N_二甲基胺基、N，N_二乙基胺基、 N，N-二（正丙基）胺基、N，N-二（異丙基）胺基、N，N_:(正丁 基）胺基、N，N-二（異丁基）胺基、N，N-二（第三丁基）胺基、 N，N-二（正戊基）胺基、N，N-二（異戊基）胺基、N，N-:(新戊 基）胺基、N，N-二（正己基）胺基、N，N-二（1_甲基丙基）胺 基、N，N-二（1，2-二甲基丙基）胺基、N-曱基-N-乙胺基、N-乙基-N-(正丙基）胺基、N_甲基_N_(異丙基）胺基、乙烯胺 基、烯丙胺基、（1-丙烯基）胺基、異丙烯胺基、丁烯-1-基）胺基、（1-丁烯-2-基）胺基、（1-丁烯-3-基）胺基、（2-丁 烯-1-基）胺基、（2-丁烯-2-基）胺基、N，N-二乙烯胺基、 N，N-二烯丙胺基、Ν，Ν^(1•丙烯基）胺基、N，N-異丙烯胺 基、N-乙烯基_烯胺基、乙炔胺基、丨_丙炔胺基、2-丙炔胺 基、丁炔胺基、戊炔胺基、己炔胺基、N，N_二乙炔胺基、 N，N-(1-丙炔基）胺基、n，N-(2-丙炔基）胺基、n，N-二丁炔 胺基、N，N-二戊炔胺基、n，N-二己炔胺基、羥甲基胺基、 1-經乙胺基、2-羥乙胺基、3-羥基正丙基、曱磺醯胺基、 乙石黃醯胺基、正丙磺醯胺基' 異丙磺醯胺基、正丁磺醯胺 基、第二丁績醯胺基、乙烯石黃醯胺基、烯丙石黃應胺基、異 O:\124\124400.DOC -48- 200815402 丙烯磺醯胺基、異戊烯磺醯胺基、乙炔磺醯胺基、甲幾胺 基、乙羰胺基、正丙羰胺基、異丙羰胺基、正丁幾胺基、 第三丁羰胺基、乙烯羰胺基、乙烯羰胺基、烯丙魏胺基、 異丙烯羰胺基、異戊烯羰胺基、乙炔羰胺基等。 於前述「視情況取代iCu烷磺醯基」、「視情況取代之 C2_6烯磺醯基」、「視情況取代之C2·6炔磺醯基」、「視情況取 代之Cw烷亞磺醯基」、「視情況取代之C2·6烯亞磺醯基」及 「視情況取代之C：2·6炔亞確醢基」，分別舉合宜例子有甲基 石黃醯基、乙基石黃醯基、正丙基石黃龜基、異丙基確醯基、正 丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、乙烯基磺醯基、烯丙基石黃 醯基、異丙烯基磺醯基、異戊烯基磺醯基、乙炔基磺醯 基、甲基亞續醯基、乙基亞石黃酿基、正丙基亞績醯基、異 丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、乙 烯基亞磺醯基、烯丙基亞磺醯基、異丙烯基亞磺醯基、異 丙烯基亞磺醯基、乙炔基亞磺醯基等。 於前述「芳烷基」及「雜芳烷基」舉合宜之例有苄基、 苯乙基、莕甲基、莕乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、嘧吩甲 基、嘧吩乙基等，前述「芳烷氧基」之合宜之例有苄氧 基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、莕乙氧基、荅丙氧 基等’前述「雜芳烷氧基」之合宜之例有吡啶甲氧基、吡 畊甲氧基、嘧啶甲氧基、吡咯甲氧基、咪唑甲氧基、吡唑 曱氧基、喹啉甲氧基、異喹啉甲氧基、呋喃甲氧基、嘍吩 甲氧基、嘍唾甲氧基等。 前述「視情況取代之c3_8環烷基」及「視情況取代之c3.
O:\124\124400.DOC -49- 200815402 8衣烯基」舉較佳例有以選自經基、齒原子、赌基、eld院 基（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第一 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等）、CM炫 氧基（如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第二丙 氧基：正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、第三戊氧基、正己氧 基等）、Ci·6烷氧基Cl_6烷基芳氧基（如苄基、苯乙基、莕甲 P基、奈乙基等）等1個以上之基分別視情況取代之c3-8環烷 “如％丙基、裱丁基、環戊基、環己基、環庚基等)及 C3-8環烯基（如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯 基、環庚烯基等）。 ,於前述「視情況取代之5至14員非芳香族雜環基」、「視 月况取代之C6·14芳香族煙環基」及「視情況取代之5至14 =芳香族雜環基」之「5至14員非芳香族雜環基」、rC6i4 芳香私烃環基」及「5至丨4員芳香族雜環基」之較佳之例 G無特別限制，分別地更佳之「5至14員非芳香族雜環基」 可舉吡咯啶基、吡咯啉基、哌啶基、哌畊基、咪唑啉基、 ^坐基、咪唑啶基、嗎啉基、酞醯亞胺基、琥珀醯亞胺基 等，更佳之「C6_M芳香族烴環基」可舉苯基、茚基、茬 :、葜基、荑?基、聯苯基等，更佳之「5至14員芳香族雜 %基」可舉吡咯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、 峨唾基、咪唾基、喧吩基、吱°南基、遠嗤基、異喧唾基、 :奎琳基、異料基、♦朵基、苯并輕基、苯并^塞唾基、 苯并噚唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、二噚二烯基，等。 O:\124\124400.doc -50- 200815402 又，於「視情況取代」之該「敌冲苴 土 , 」取代基」之較佳之例可舉選 自經基、鹵原子（如F原子、 u原千、Br原子、I原子等）， 腈基、C〗·6烷基（如甲基、乙其、 v τ ^ 正丙基、異丙基、正丁
基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戍基、正己 基等）、Cw烧氧基（f氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、第二丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第 三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、第三戊氧 基、正己氧基等）、Cw烷氧基Cw烷基（如甲氧甲基）、甲 氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基等）、芳烷基（如芊基、苯乙 基、奈甲基、奈乙基等）等之1個以上之基。又，視情況取 代之胺基、環胺基、烧氧胺基亦可作為較佳之前述取代 基。 於前述式（I)，Q表NH、Ο或S，較好為〇。 於本說明書，以X、X1、X2及X3表示之基表相同或不同 之單鏈、視情況取代之Cu伸烧基、視情況取代之c2_6伸烯 基、視情況取代之C2-6伸炔基、-0-、_S_、_CO-、-SO-、_
S02-、-N(R6)-、-N(R7)-C0-、-C0-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、_ CH2_N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(Ru)_S(〇)m-、-S(0)n-N(R12)-、-CH2-S(0)p-、-S(0)q-CH2-、-CH2-〇-、-〇-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-、或-N(R15)-CS-N(R16)-[式中、 R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15 及 R^H 原子、Ci-6烷基或Cw烷氧基；m、n、p及q分別獨立地表 整數0、1或2。]。 於前述「Cu伸烷基」特佳之基為1至3C之伸烷基，可 O:\124\124400.DOC -51- 200815402 舉例如-CH2-、_(CH2)2_、-CH(CH3)_、_(CH2)3·、_ CH(CH3)-CH2、-CH2-CH(CH3)-等。於前述「〇：2.6伸烯基」 之特佳之基為2或3C之伸烯基，可舉例如-(：11=(：11-、- ch=ch-ch2-、-ch2-ch=ch-、-c(ch3)=ch-、-ch=c(ch3)- 等。前述「（：2_6伸炔基」之特佳之基為2或3個C之伸炔 基，可舉如C·、-C 三 C-CH2-、-CH2-CE C-等。又X、 X1、X2及X3表示之「視情況取代之Cu伸烷基」、「視情況 取代之C2-6伸烯基」或「視情況取代之c2_6伸炔基」之該取 代基之較佳之例可舉鹵原子（如F原子、C1原子、Br原子 等）、經基、赌基、确基等。 於前述R6、R7、R8、R9、Rl〇、R11、R12、R13、R14、R15 及R16所表示之基之較佳「C!-6烷基」可舉甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等，較佳之「Cu烷氧 基」可舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、第三丁氧基等。 於前述式（I)作為X、X1、X2及X3之較佳之基可舉單 鏈、-0：112-、-0：11(011)-、-(：11(0^)-、-(：112-(：112-、-<：11(011)- ch2-、-ch(cn)-ch2_、-ch2_ch(oh)-、-ch2-ch(cn)·、- CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH(OH)-、-CH=CH-CH(CN)-、-CH(OH)-CH=CH-、-CH(CN)-CH=CH-、-CEC-、-Ο-、-S-、-SO-、_S02-、_CO_、_NH_CO-NH_、-NH-CS-NH-、等，更佳之基可舉單鏈、-(：112_、-(：11(011)-、-CH(CN)-、_CH2-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(CN)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CHyCHCCN)·、-CH=CH-、-CEC-、-CO- O:\124\124400.DOC -52- 200815402 等，更佳為單鏈、 鏈。 •C〇- 最佳為單 〜⑴衣不之化合物或其蹿 物之較佳態樣並無限制，舉其中較佳之態：則專之“
(I)
[式中’Q、Rl、R2、R3、r4及R5分別具有與上述相同之 意義]，Rl(即峨°定_之1位）為以式-Χ-Α[Χ及A同前述定義] 表示之基，其餘R2、R3、R4及R5中之2個為以式·Χ_Α[Χ及 Α同前述定義]表示之基，且其他之2個為⑽子、_原子或
Cl·6烧基之化合物或其鹽或姑望 卜人4^ , 4攸寻之水合物，亦即，為以式 (II)表示之化合物或其鹽或彼等之水合物，
(Π) [式中，Q、X1、X2、X3、A1、A2、A3、R17及 R18分別具 有同於上述相同之意義]，舉更佳之態樣，則於前述式 (II) ’ Q為〇原子之化合物或其鹽或彼等之水合物，亦即以 式III表示之吡啶酮化合物或其鹽或彼等之水合物， O:\124\124400.DOC -53- 200815402 απ) 舉更佳之離接
X2、X3、A1、Α2 及 Α3 分別 717之1，3,5-取代之吡啶酮化合物或其鹽或彼 入％ ^〜，則於前述式（III)，R17及R18為H原子之化 δ:’亦即以式σν)[式中χ〗、 同前述定義]表 等之水合物，
舉最佳之態樣，則於前述式（Ιν)，χι、χ2及X3為單鏈之 化合物，即以式（V)[式中Αι、α2及α3分別同前述定義]表 示之1，3，5 -取代之吡啶酮化合物或其鹽或彼等之水合物， 於A1、Α2及Α3之較佳之基如前述例示。 於本說明書之「鹽」，只要與有關本發明之化合物形成 O:\124\124400.DOC -54- 200815402 鹽，且為藥理上可接受則無特別限 (如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、& 乂佳可舉氫鹵酸鹽 鹽（如硫酸鹽、硝酸鹽 &鹽等）、無機酸 ❿氣酉夂鹽、磷酸 酸氫鹽等）有機綾酸鹽（如乙酸鹽、二 > -奴酸鹽、石反
馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸次现草S夂I 酸鹽⑼μ酸鹽、三氟甲料鹽# =料）、有機續 m ^ ^ 乙石灵酸鹽、苯磺酸 鹽、甲本％酸鹽、樟腦磺酸鹽等）、
J胺基酸鹽（如天冬胺酸 皿、麵胺S文鹽等）、四級胺鹽、鹼金 ， 屬鹽（如鋼鹽、钟鹽 等）、驗土類金屬_g鹽、Ca鹽等），作為該「藥理學上 可接受之鹽」更佳地為鹽酸鹽、草酸鹽等。 示之化合物之代表 以下表示有關本發明之以前述式（I)表 性製造法。 製造方法1
式中，a1、A2及A3為相同或不同，分別視情況取代之
O:\124\124400.DOC -55- 200815402 c3-8環烧基、（:3·8環烯基、5至叫非芳香族雜環基、 芳香族烴環基或5至14員芳香族雜環基、，及三2表 相同或不同之幽原子，Χ1、Χ2及又3分別表同前述之定義， 於本製造法，A1、Α2；5 Α3夕畀/土 +甘& 之最“之基為分別視情況取代之 G-u芳香族烴環基或5至14員芳香族雜環基。上述製造方 法1為將A、八2及八3導入具取代基汐及〜匕㈣衍生 物’製造有關本發明化合物㈣之方*。即有關本發明之 p化β物（1-1) ’將具取代基21及22之峨相化合物⑴與芳基 硼馱衍生物提供使用銅化合物之偶聯反應使成化合物…） 後，使與使用過渡金屬觸媒之有機金屬試藥或有機蝴化合 物偶聯反應，較佳地使用Pd觸媒與芳基錫衍生物、芳基鋅 衍生物或芳基硼酸衍生物偶聯反應，可藉由於化合物 T導入A2及a3而製造。於製造化合物（ii)之反應，使用之 較佳之芳基硼酸衍生物，依起始原料、使用之溶媒等而 異，又，只要無阻礙反應並無特別限定，較佳地可使用視 c,情況取代之苯基硼酸衍生物、視情況取代之雜環硼酸衍生 物等，具有對應於導入之Αι之基作為芳基之芳基硼酸衍生 物。本反應於鹼存在下亦可得好結果，此時使用之鹼依起 始原料、使用之溶媒巾$，只要如本反應之偶聯反應所使 用者即可，無特別限疋，較好為三乙胺、卩比咬、四甲基乙 二胺等。作為於使用之銅化合物之較佳可舉乙酸銅、二· # -羥基-雙[(N，N，N’，N，·四甲基乙二胺）銅（11)]化氣等。自化 5物（1)製造（11)之反應，於溶媒存在下進行可得較佳結 果，通常所用之溶媒依起始原料、試藥等而異，又只要不 O:\124\124400.DOC -56· 200815402 阻礙反應，可以某種程度溶解起始物質即可，無特別限 定，較佳為二氣甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯等，更外，本 反應於氧氣下或空氣氣流中進行為佳，可得良好結果（反 應時間縮短及產率提高等）。於化合物（ii)中導入A2及A3， 製造化合物（1-1)之反應使用之芳基錫衍生物、芳基辞衍生 物或芳基侧酸衍生物，依起始原料、使用之溶媒等而異， 且只要不阻礙反應即可，無特別限定，較好可使用視情況 取代之苯基錫衍生物、視情況取代之雜環錫衍生物、視情 況取代之苯基鋅衍生物、視情況取代之雜環鋅衍生物、苯 基棚酸衍生物、視情況取代之雜環硼酸衍生物等，具有對 應於導入之A2或A3之基作為芳基之芳基錫衍生物、芳基鋅 衍生物或芳基硼酸衍生物。本反應，於鹼成在下亦可得好 結果’此時使用之驗依起始原料，使用之溶媒等而異，且 只要不阻礙反應，並無特別限定，較佳為碳酸鉋、碳酸 鈉、碳酸鉀等。使用之鈀觸媒，無特別限定，較佳可舉肆 二苯膦把等之公知之把錯合物。於化合物（丨丨）中導入A2及 A3，製造化合物（1-1)之反應，自操作性、攪拌性之觀點， 於溶媒存在下進行為佳，所用之溶媒通常無限定，較好可 舉二甲基曱醯胺、甲苯、二曱苯、苯等。反應溫度無特別 限定’通常於室溫至加熱迴流下，較好為5〇至16〇它。其 他’有關本發明之化合物（1_1)之製造可將導入八1、A2a後 之叶b咬酮化合物（iii)導入有機确化合物或有機金屬試藥， 較好為硼酸诉生物及錫化合物或鋅化合物等，將該衍生物 與鹵化芳基衍生物，使用過渡金屬觸媒，較好為pd觸媒進
O:\124\124400.DOC -57- 200815402 行偶聯反應。 製造方法2
C
(vii)
(viii)
(1-1) 式中，^^、^、^、^、^、以办前述定義相 I 同，Z表醇羥基之保護基（例如Ci·6烷基、苄基等），於本 製造法，A1、A2及A3之最佳之基為分別視情況取代之 芳香族烴環基或5至14員芳香族雜環基。有關本發明之化 合物（Ι·υ之製造，可將a、a2及a3導入具取代基zU_〇z3 之吡啶化合物（iv)。將A3導入化合物（iv)製造化合物之 反應，可藉由於使用過渡金屬觸媒之有機金屬試劑或有機 硼化合物之偶聯反應中，較好將化合物（iv)與芳基硼酸衍 生物，於芳基錫衍生物或鹼存在下，進行使用^觸媒之偶 聯反應。於本反應使用之芳基錫衍生物、芳基鋅衍生物或 O:\124\124400.DOC -58- 200815402 芳基硼酸衍生物，依起始原料、使用之溶媒而異，且只要 無阻礙反應，無特別限定，可使用視情況取代之苯基錫衍 生物、視h況取代之雜環錫衍生物、視情況取代之苯基辞 衍生物視^況取代之雜環辞衍生物、視情況取代之苯基 硼酸何生物、視情況取代之雜環硼酸衍生物，具對應於導 入之A3之基為芳基之芳基錫衍生物、芳基辞衍生物或芳基 硼酉文衍生物，使用之鹼依起始原料' 使用之溶媒等而異， (、且只要無阻礙反應，並無特別限定，較好為碳酸鉋、碳酸 、 鈉、碳酸鉀等。使用之鈀觸媒通常亦無限定，較好可舉肆 二苯膦鈀等之公知之鈀錯合物。又，本發明自操作性、攪 拌性之觀點，於溶媒存在下進行為佳，所用之溶媒依起始 原料、試劑等而異，且只要無阻礙反應，則無特別限定， 較好為二甲基甲醯胺、甲苯、二甲苯、苯等。反應溫度無 特別限定，通常為室溫至加熱迴流下，較好為5〇至16〇 C。將Z脫保濩’製造峨咬酮化合物（vi)之反應可依幾種 羞 公知之方法進行，作為代表性方法，可舉如Protecting groups in organic systhesis 2nd Edition, T. W. Greene and P. G· M. Wuts. (1991)中記載之習用法。於化合物（vi)中導入 取代基Z2，製造化合物（vii)之反應，可以公知之自化法進 行，使用之鹵化劑，依起始原料使用之溶媒等而異，且只 要不阻礙反應則無限定，較好為乙酸溴、N_溴琥拍醯亞胺 等之溴化劑，及峨、N-璜琥珀醯亞胺等之峨化劑等。化合 物（viii)之製造，可藉由化合物（Vii)與芳基硼酸衍生物，進 行使用銅化合物之偶聯反應而將A1導入。使用之芳基;^酸 O:\124\124400.DOC -59- 200815402 衍生物通常無特別限定，可使用視情況取代之苯基硼酸衍 生物、視情況取代之雜環硼酸衍生物，等、具對應於導入 之A之基作為芳基之芳基棚酸衍生物。本反應於驗存在下 亦可得好的結果，此時使用之鹼依起始原料、使用之溶媒 等而異，只要不阻礙反應則無特別限定，通常無特別限 定，較佳地為三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺等。於使用之 銅化合物之較佳例子，可舉乙酸銅、二-V -羥基雙 [(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺）銅（II)]化氯等。又，本反應於 ψ X 溶媒存在下進行為佳，使用之溶媒依起始原料、試劑而 異，且只要不阻礙反應，可以某種程度溶解起始物質即 可，無特別限定，較佳地為二氣甲烷、四氫呋喃、乙酸乙 醋等’另外，本反應於氧氣下或空氣氣流中進行為佳，可 侍良好結果（反應時間縮短及產率提高等）。製造有關本發 明化合物（1-1)之最後過程，可將化合物（viii)與使用過渡金 屬觸媒之有機金屬試劑或有機硼化合物進行偶聯反應，較 I 好為與芳基錫衍生物、芳基鋅衍生物或芳基硼酸衍生物， 使用Pd觸媒進行偶聯反應，於化合物（viii)中導入A2。使 用之芳基錫衍生物’芳基鋅衍生物或芳基硼酸衍生物，通 常無特別限定，可使用視情況取代之苯基錫衍生物、視情 況取代之雜環錫衍生物、視情況取代之苯基辞衍生物、視 情況取代之雜環辞衍生物、笨基爛酸衍生物、視情況取代 之雜環刪酸衍生物等’具有對應於導入之A2之基作為芳基 之芳基錫何生物、芳基辞衍生物或芳基硼酸衍生物。自揭 示於製造方法2之（viii)製造㈣之一連串反應，於鹼存在
O:\124\124400.DOC -60. 200815402 下亦可得好結果，此時使用之鹼，依 媒等而異，且只要無阻礙反應，則=使用之溶 r \ :二：酸鈉、碳酸卸等’使用之_媒通常無限定，較 二牛肆，苯㈣之公知之Pd錯合物。又，本發明於溶媒 Z下進仃，可得更佳結果，所得溶媒依起始原料、試藥 所而異’且只要不阻礙反應，可以某種程度溶解起始物 貝，則無特別限定，較佳·有二甲基甲醯胺、甲苯、二甲 笨笨4。反應溫度無特別限定，通常於室溫至加熱迴流 下’較好為50至160°C。其他之有關本發明化合物（1-1)之 製造’亦可藉由將導入Ala後之吡啶酮化合物（viii)導入有 機蝴化合物或有機金屬試劑，較好為硼酸衍生物或鋅化合 物# ’將該衍生物與齒化芳基衍生物，使用過渡金屬觸 媒’較好鈀觸媒行偶聯反應。 製造方法3
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(X)
(ix)
(xi) A1a -61- 200815402
式中’ X1、x2、X3、A1、A2、A3、z1及Z2同前述定義， 於本製造法，Αι、A2及A3之最佳之基，為分別視情況取代 之Ckw芳香族烴環基或5至14員芳香族雜環基。有關本發 广 明化合物（1-1)可藉由導入A1、A2及A3於2-羥基吡啶而製 - 造。製造化合物（ix)之反應，藉將芳基硼酸衍生物進行使 用銅化合物之偶聯反應，與鹵化芳基衍生物之烏爾曼（々 々γ y )反應或對芳基衍生物之取代反應，將Αι導入2_羥 基外1:咬。於偶聯反應使用之芳基硼酸衍生物，可依起始原 料、使用之溶媒等而異，只要不阻礙反應，並無特別限 疋’可使用視情況取代之苯基侧酸衍生物、視情況取代之 雜環硼酸衍生物、具對應於導入之Al之基為芳基之芳基硼 I 酸衍生物。本反應於鹼存在下亦可得好的結果。此時使用 之驗依起始原料、使用之溶媒而異，且只要無阻礙反應， 則無特別限定’較好為三乙胺、峨唆、四甲基乙二胺等。 作為於使用銅化合物之較佳之例可舉乙酸銅、二·經基 雙[(ν，ν，ν，，ν’_四甲基乙二胺）銅（11)]化氯等。又，本反應 於溶媒存在下進行為佳，使用之溶媒依起始原料、試劑等 而異，且只要不阻礙反應，可以某程度溶解起始物質即 可，無特別限定，較好為二氣甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯
O:\124\124400.DOC •62- 200815402 等’另外，本反應於氧氣下或空氣氣流中進行為佳，可得 良好結果（反應時間縮短及產率提高）。烏爾曼反應通常無 特別限定，較好於K2C〇3、Na2C03或乙醇鈉等之鹼存在 下’使用銅或碘化銅、氣化銅、溴化銅之銅化合物，於6〇 至加熱迴流下，較好1〇〇至2〇〇°c進行。使用溶媒依起始原 料、試劑等而異，且只要不阻礙反應，可以某種程度溶解 起始物質’則無特別限定，較好為二甲基曱醢胺、甲苯、 二甲笨、莕滿、二氣苯、硝基苯等。_化芳基衍生物之取 代反應無特別限定，使用ICO3、Na〇H、〖OH、丁醇鈉或 丁醇鉀等之鹼，於四氫呋喃或二甲基甲醯胺等之溶媒中， 於冰冷至加熱迴流下，較好於室溫至6〇艺進行。於化合物 (ix)中導入取代基Ζι，製造化合物（χ)之反應，通常可以公 知之_化法進行。使用之鹵化劑，依起始原料、使用之溶 媒等而異，且只要不阻礙反應，則無特別限定，較好為乙 酸-溴、Ν-溴琥珀醯亞胺等之溴化劑及碘、Ν_碘琥珀醯亞 ^胺等之碘化劑等。於化合物（X)中導入Α3，製造化合物（xi) 之反應，可將化合物（x)提供予使用過渡金屬觸媒之有機金 屬試劑或有機硼化合物之偶聯反應，較好為芳基錫衍生 物、芳基辞衍生物或鹼存在下，使用芳基硼酸衍生物與pd 觸媒之偶聯反應而進行。於本反應使用之芳基錫衍生物、 芳基辞衍生物或芳基硼酸衍生物，通常無特別限定，可使 用視情況取代之苯基錫衍生物、視情況取代之雜環錫衍生 物視f月況取代之苯基鋅衍生物、視情況取代之雜環辞衍 生物、苯基厕酸衍生物、視情況取代之雜環删酸衍生物、
O:\124\124400.DOC • 63 - 200815402 具對應於導入A;之基為苯基之芳基锡衍生物、芳基辞衍生 物或芳基硼酸衍生物。使用之鹼依起始原料、使用之溶媒 而異，且只要不阻礙反應則無特別限定，較好 NhCO3、ΚΑ〇3等。所用之^觸媒通常無特別限定，較好 可舉肆三苯膦鈀之公知之Pd錯合物。又，本反應自操作 性、攪拌性之觀點，於溶媒存在下進行為佳。所用之溶 媒，依起始原料、試劑等而異，且只要無阻礙反應，可以 某種程度溶解起始物質即可，較好為二甲基甲醯胺、甲 苯、二甲苯、苯等。反應溫度無特別限定，通常為室溫至 加熱迴流下，較好為50至16〇1。於化合物（χί)中導入取代 基Z2,製造化合物（xii)之反應，通常可依公知之鹵化法進 行。使用之鹵化劑依起始原料，使用之溶媒等而不同，且 只要無阻礙反應，則無特別限定，較佳地為乙酸-溴、 溴琥珀醯亞胺等之溴化劑及碘、冰碘琥珀醯亞胺等之碘化 劑等。製造有關本發明之化合物之最後過程，將化合 」物（XII)提供予使用過渡金屬觸媒之有機試劑或有機爛化合 "物之偶聯反應，較佳地，與芳基錫衍生物、芳基鋅衍生物 或芳基硼酸衍生物使用鈀觸媒行偶聯反應，於化合物（χΗ) 中可導入A2。使用之芳基錫衍生物、芳基辞衍生物或芳基 硼酸衍生物依起始原料、使用之溶媒等而異，只要無阻礙 反應則無特別P艮定，可使用視情況取代之苯基錫衍生物、 視忪況取代之雜環錫衍生物、視情況取代之苯基辞衍生 物、視情況取代之雜環鋅衍生物、苯基硼酸衍生物、視情 況取代之雜環硼酸衍生物、具對應於導入之A2之基為芳基
O:\124\124400.DOC -64 - 200815402 之芳基錫衍生物、婪I γ 方基鋅衍生物或芳基硼酸衍生物。 使用之驗依起始原料 ?枓、使用之洛媒等而異，且只要無阻礙 μ貝…、特別限定，為CsC〇3、叫(：〇3、ICO3等。使用 之Pd觸媒依起始原料，使用之溶媒等而異，且只要無阻礙 反應貝L、、特別限定，可舉肆三苯膦姜巴等之公知之pd錯合 物 本反應於溶媒存在下進行可得更佳之結果。通 常’使用之溶媒無特別限定，較好為二甲基甲醯胺、甲
本 甲本本專，反應溫度無特別限定，通常為室溫至 加熱迴流下，較好為兄至！^^。其他有關本發明化合物 (1-1)之製造，亦可藉由將化合物（xii)導入有機硼化合物或 有機金屬試劑，較好為硼酸衍生物及錫化合物或鋅化合物 等，將該衍生物與_化芳基衍生物，使用過渡金屬觸媒 較好用Pd觸媒行偶聯反應。 製造方法4
(xiii)
(xiv)
(xv)
(XV i)
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式中m a、A!、a3、z、22及23同前述定 義，於本製造法，A1、A2及A3之最佳之基為分別視情況取 代之C6-U芳香族烴環基或5至14員芳香族雜環基。有關本 f' 發明化合物（i-i)之製造可於具有取代基z1、z2及·0Ζ3之峨 啶化合物（Xiii)中導入A1、Α2及Α3。於化合物化出）中導入 A2製造化合物（xiv)之反應，將化合物（xUi)與有機金屬試 劑或有機硼化合物使用過渡金屬觸媒行偶聯反應，較佳地 於芳基錫衍生物、芳基鋅衍生物或鹼存在下，與芳基删酸 ’亍生物使用p d觸媒行偶聯反應。本反應中使用之芳基锡衍 生物、芳基鋅衍生物或芳基硼酸衍生物依起始原料、使用 之溶媒等而異，只要無阻礙反應則無特別限定，可使用視 、 h况取代之苯基錫衍生物、視情況取代之雜環錫衍生物、 視情況取代之苯基鋅衍生物、視情況取代之雜環硼酸衍生 物、具對應於導入之A2之基為芳基之芳基錫衍生物、芳基 鋅衍生物或芳基硼酸衍生物。使用之鹼依起始原料、使用 之；谷媒等而異，且只要無阻礙反應則無特別限定，為 CsC03、Na2C03、K2C03等。使用之Pd觸媒依起始原料， 使用之溶媒等而異，且只要無阻礙反應則無特別限定，可 舉肆三苯膦鈀等之公知之鈀錯合物。又，本反應自操作 性、攪拌性之觀點，於溶媒存在下進行為佳，使用之溶媒
O:\124\124400.DOC -66- 200815402 依起始原料、試劑等而異，且只凑 度溶解起始物質，則無特別限定， 甲苯、
’且只要無阻礙反應，可以某程 PJ限定，較好為二甲基甲醯胺、 至3加熱迴流下，較好為50至160°C。於化合物（Xiv)中導入 A，製造化合物（xv)之反應，可藉由將化合物（χίν)與有機 至屬忒劑或有機硼化合物，使用過渡金屬觸媒行偶聯反 應，較好與芳基錫衍生物、芳基辞衍生物或鹼存在下與芳 基硼酸衍生物，使用Μ觸媒行偶聯反應而進行。本反應所 吏用之芳基錫衍生物、芳基辞衍生物或芳基硼酸衍生物依 口原料使用之溶媒等而異，只要不阻礙反應則無特別 限定，較好可使用視情況取代之苯基錫衍生物、視情況取 代之雜環錫衍生物、視情況取代之苯基鋅衍生物、視情況 取代之雜環鋅衍生物、苯基硼酸衍生物、視情況取代之雜 環硼酸衍生物、具對應於導入之A3之基為芳基之芳基錫衍 生物、芳基鋅衍生物或芳基硼酸衍生物。使用之鹼依起始 原料、使用之溶媒等而異，且只要無阻礙反應則無特別限 =，較好為CsC03、Na2C03、K2C〇3等。使用之pd觸媒通 常無特別限定，較好舉肆三苯膦鈀等之公知之別錯合物。 又，本反應自操作性、攪拌性之觀點，較好於溶媒存在下 進行所用之溶媒依起始原料、試劑等而異，只要無阻礙 反應可以某種程度溶解起始物質，則無特別限定，較佳 地為二甲基甲醯胺、甲苯、=甲苯、苯等。反應溫度無特 別限定，通常為室溫至加熱迴流下，較好為5〇至16〇。(：。 將z3脫保護，製造吡啶酮化合物（xvi)之反應，可以幾種公
O:\124\124400JDOC •67- 200815402 知方法進行，代表性方法可舉例如Protecting grQups in organic systhesis 2nd Edition, T. W. Greene and P. 〇. M. Wuts· (1991)記載之習用法。製造有關本發明化合物（I_D 之最後過程，將化合物（xvi)與芳基硼酸衍生物藉由使用銅 化合物之偶聯反應、與鹵化芳基衍生物之烏爾曼反應或對 於鹵化芳基衍生物之取代反應導入^而可製造。使用之芳 基硼酸衍生物依起始原料、使用之溶媒等而異，且只要無 阻礙反應則無特別限定，可使用視情況取代之苯基硼酸衍 生物、視情況取代之雜環硼酸衍生物等，具對應於導入之 A1之基為芳基之芳基硼酸衍生物。本反應於鹼存在下亦可 得好結果，此時使用之鹼，依起始原料、使用之溶媒等而 異，且只要無阻礙反應則無特別限定，較好為三乙胺、吡 啶、四甲基乙二胺等。使用之銅化合物之較佳之例可舉乙 酸銅、二·μ-羥基雙[(N，N，N，，N，-四甲基乙二胺）銅（π)]化氯 等。又，本反應於溶媒存在下進行為佳，使用之溶媒依起 始原料、試劑等而異，且只要無阻礙反應，可以某程度溶 解起始物質，則無特別限定，較好為二氣甲烷、四氫呋 喃、乙酸乙酯等’另外’本反應於氧大氣下或空氣氣流甲 進行為佳，可得良好結果（反應時間縮短及產率提高）。烏 爾曼反應通常無特別限定，於ΚΑ〇3、Na2C〇3、或乙酸鈉 等鹼存在下，使用鋼或碘化物、氯化銅、溴化銅等之銅化 合物，於60°C至加熱迴流下，較好1〇〇至2〇〇。(：進行。使用 之溶媒依起始原料、試劑等而異，且只要無阻礙反應，可 以某程度溶解起始物質，則無特別限定，較好為二甲基甲
O:\124\124400.DOC -68- 200815402 醯胺、甲苯、二曱苯、莕滿、二氯苯、硝基苯等。與鹵化 芳基衍生物之取代反應，無特別限定，使用K2C03、 NaOH、KOH、丁醇鈉或丁醇鉀等之鹼，於四氫呋喃或二 甲基曱醯胺等之溶媒中，於冰冷至加熱迴流下，較好室溫 至60°C進行。 於前述製造法，以式（VII)[式中、Ala及A3a]表示之製造 中間物，亦可以下法（製造方法5)製造：
製造方法5
N" W" (XII) N，、〇ZJ (XI) (H0 N， 〇ZJ (X)
a3V^nh
(VDI) O:\124\12440O.DOC -69- 200815402
W&W表相同或不同之鹵原子，最好之 上述式中w、 原子為Br原子。
物（XII)可以公知方法或按照此之方法容易地製造 ,、可谷易地買到市售物質。自化合物(XH)製造化合物 表不之驗反應之過程。該驗依起始原料、使用之溶媒等而 異且/、要無阻礙反應則無特別限定，較佳地為醇納尤其 甲醇鈉6醇納等為佳。必匕情形☆對應使用之醇鹽之醇中 反應為佳，例如使用甲醇鈉之情形於甲醇中，使用乙醇鈉 之情形，於乙醇中為佳。 自化合物（XI)製造化合物（X)之過程，為使化合物（χι)與 二甲氧基爛烷於鹼存在下反應之過程。使用之鹼依起始原 料、使用之溶媒等而異，且只要無阻礙反應則無特別限 定’較好為正丁鋰等。使用之溶媒依起始原料、試劑等而 異’且只要無阻礙反應，可以某程度溶解起始物質，則無 特別限定，較好為四氫呋喃等之醚類。作為鹼使用正丁鐘 之情形，依標準法以鹽酸等之酸可使反應終了。 自化合物（X)製造化合物（IX)之過程，將化合物（X)與對 應於導入之取代基A3a之鹵芳基或鹵雜芳基，於鹼及Pd觸 媒存在下行偶聯反應，製造化合物（IX)。所用之Pd觸媒無 Ο :\ 124\124400.DOC -70- 200815402
特別限定，舉較佳$炎，μ A 幻為乙I鈀/三苯膦觸媒等。使用之 驗依起始原料、使用之滚拔望 /合媒4而異，且只要無阻礙反應則 無特別限定，較好為Pm 野為 CsC〇3、Na2C03、K2C〇3 等。又，本 過程自操作性、攪拌性 f 认、々t廿备 之觀點，於浴媒存在下進行為佳， 所用之溶媒依起始原料、試 IT A剤4而異，且只要盔 應，可以某程度溶解起始物質，則無特別限定， α二甲氧甲基甲醯胺、甲苯、：甲苯、苯 等。反應溫度無特別限定，通常為室溫至加熱迴流下，較 好為50至160°C。 自化合物（IX)製造化合物（VIII)之過程，為將化合物（ιχ) 之Ζ3脫保護。於本過程，可依幾種公知之方法進行，例如 將化合物（IX)於酸（較好為鹽酸等）之存在下加熱迴流之方 法，其他代表性方法，可舉例如Pr〇tecting g_ps in organic systhesis 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts· (1991)記載之習用法。 自化合物（VIII)製造化合物（VI)之過程，為將化合物 (VIII)與式AlaB(OH)2表示之芳基硼酸衍生物，藉由使用銅 化合物行偶聯反應而導入Aia。使用之芳基硼酸衍生物通 常無特別限定，可使用視情況取代之苯基硼酸衍生物、視 情況取代之雜環硼酸衍生物、具對應於導入之A1 a基之芳 基之芳基硼酸衍生物。本反應於鹼存在下亦可得較佳之結 果’此時使用之鹼，依起始原料、使用之溶媒等而異，且 只要無阻礙反應則無特別限定，較佳地為三乙胺、吡啶、 四甲基乙二胺等。使用之銅化合物之較佳可舉乙酸銅、 O:\124\124400.DOC -71- 200815402 二-μ-羥基雙[(N，N，N’，N，-四甲基乙二胺）銅（11)]化氯等。 又，本反應於溶媒存在下進行為佳，使用之溶媒依起始原 料、試劑等而異，且只要無阻礙反應，可以某程度溶解起 始物質則無特別限定，較好為N，N_二甲基甲醯胺、二氯甲 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯等，另外，本反應於氧大氣下或 空氣氣流中進行為佳，可得良好結果（反應時間縮短及產 率提高等）。 自化合物（VI)製造化合物（VII)之過程，為將化合物（VI) 鹵化之反應。該_化反應，通常可依公知之鹵化法進行。 使用之齒化劑依起始原料、使用之溶媒等而異，且只要無 阻礙反應則無特別限定，較佳地為乙酸_溴、N_溴琥珀醯 亞胺等之溴化劑及碘、N-碘琥珀醯亞胺等之碘化劑等。 依剷述製造法5，可以高產率製造中間物（vj)及（VII)。 又’依該前述製造法，製造有關本發明之化合物之製造中 間物，則可容易地防止銅化合物混入最後生成物，提供滿 足安全性（毒性）等之點之本發明化合物。因而，該製造法 於實驗上，工業上，於產率及安全性之點，為極優越之製 造法。以式（XIII)
[式中，Ala及A3a分別相同或不同，表分別視情況取代之
O:\124\124400.DOC -72- 200815402 c：6」4芳香私烴$展基或5至14員芳香族雜環基·，尺表1^原子或 鹵原子]表示之新穎化合物或其鹽，於有關本發明化合物 (I)或其鹽之製造，彳用的作為製造中間物。於前述式 (XIII) ’舉A及A3a之較佳之例為相同或不同，分別視情況 取代之苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基”塞吩 基、2唑基、呋喃基、莕基、喳啉基、異喳啉基、⑼哚 基、苯并口米唾基、苯并4 ♦基、苯并口K基、口米。坐并峨咬 基、咔唑基等’更佳之例可舉相同或不同，分別視情況取 代之苯基、p比咬基、哺σ定基”塞吩基、咬喃基等。又，作 為於R之特佳之例，為Η原子或汾原子。 於以下式
L) 〗[式中’ Q、X、χ2、χ3、A1、A2及A3同前述定義， Υ1、Υ2及Υ3表相同或不同之取代基，於Al、八2及八3之最佳 ^基’分別為視情況取代之C6.h芳香族烴環基或5至14員 芳香族雜環基。]表示之有關本發明化合物之Ai、A2及As 上之取代基’依種種反應可轉換。其代表性方法如以下。 亦即1)Y1、Y2及/或Y3為硝基之情形，㈣基轉變官能基 已知種種之反應’其方法及藉由轉變之結果物無特別限 定，可舉例如藉由還原反應轉變成胺衍生物之方法。還原
Ο :\ 124\124400.DOC -73- 200815402 條件通常特職定，較佳之條件可舉使鐵、辞或錫於酸性 條件下作用之方法，以Pd、Rh、Ru、pt或彼等之錯合物為 觸媒之氳添加法等。使用由本還原反應所生之胺衍生物， 則可再容易地轉化成醯胺化合物、胺基甲酸酯化合物、磺 醯胺化合物、鹵化合物、取代之胺化合物等。2)Yi、γ2及 /或Y3為烷氧基之情形，自烷氧基轉化官能基，可舉例如 藉脫保護轉化成醇衍生物。由本法所生之醇衍生物，可再 藉由與羧酸衍生物之脫水縮合及與醯氯之反應，轉化成酯 化合物，藉由光延反應及與幽素化合物之縮合反應，可容 易地轉化成醚化合物等。3)Y1、Y2及/或Y3為醛基之情 形，自醛基轉化官能基，已知種種之反應，其方法及轉化 之結果物無特別特定，可舉例如藉氧化反應，轉化成羧酸 衍生物之方法。由本方法所生之羧酸衍生物，可再以公知 之方法，容易地轉化成酯化合物、酮化合物等。又，自該 繞酸衍生物，藉由還原反應，可製造醇衍生物、由還原性 胺化反應製造胺衍生物，由有機金屬試劑之附加反應，可 製造2級醇化合物，另外，藉由wittig反應，可容易地製造 多樣之烷基衍生物等。^Y1 ' Y2及/或γ3為鹵原子之情 形，作為取代基之_原子之官能官轉化法，可舉例如藉取 代反應轉化成腈衍生物之方法。其他，例如經由有機鋰、 有機鎮、有機錫、有機鋅、有機硼酸衍生物等，可容易地 轉化成各種化合物。 以上為有關本發明化合物（I)之製造方法之代表例，於本 發明化合物之製造之原料化合物，亦可形成鹽及水合物， O:\124\124400.DOC -74- 200815402 要無阻礙反應’則無特別限定。又，有關本發明之化合 物（I)，可以自由態製得之情形，可形成前述之化合物（1)， 亦可依習用法轉化成鹽之狀態。又，對於有關本發明之化 合物（I)所得之種種異構物（如幾何異構物、基於不對稱C之 光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物 等）’藉使用通常之分離手段，例如再結晶、非對映異構 化鹽法、酵素分割法、種種之層析法（如薄層層析法、管 柱層析法、氣相層析法等）純化可分離。 / 有關本發明以前述式（I)表示之化合物或其鹽或彼等之水 合物，可以習用方法使製劑化，較佳之劑形可舉錠劑、散 劑、細粒劑、顆粒劑、塗膜錠劑、膠囊劑、糖漿劑、含錠 劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼 ^點鼻劑、點耳劑、泥罨劑、洗劑。製劑化可使用通常 所用之賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味 橋臭劑及視必要使用穩定劑、乳化劑、吸收促進劑、界面 活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等，亦可摻合一般 作為醫藥品製劑之原料使用之成分，卩習用法使成製劑。 作為此等成分可舉例如⑴大豆油、牛脂、合成甘油醋等之 動植物油；⑺液體石Hfn體石蠓等之烴；（3) 肉士蔻酸辛基十二酯、肉豆蔻酸異丙酯等之醋油；⑷鯨蠟 曰醇山俞醇等之南石厌酸，（5)矽_樹脂；（6)矽_油； ⑺聚氧乙烯脂肪酸醋、山梨醇軒脂肪酸醋、甘油脂肪酸 醋1氧乙烯山梨料脂肪酸_、聚氧乙烯硬化乾麻油、 聚虱乙烯硬化達麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物等之
O:\124\124400.DOC -75- 200815402 界面活性劑；（8)羥乙基纖維素、聚丙烯酸、叛乙烯基聚合 物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、曱基纖維素等之水溶 性高分子；（9)乙醇、異丙醇等之低碳醇；（1〇)甘油、丙二 醇、二丙二醇、山梨醇等之多元醇；（11)葡萄糖、蔗糖等 之糠，（12 )無水石夕酸、石夕酸銘鎮、石夕酸铭等之無機粉體· (13)純水等。1)賦形劑如乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄 糖、甘露醇、山梨醇、結晶纖維素、二氧化矽等；2)黏合 劑如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿 拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙二醇、聚氧乙烯散段 聚合物、美格魯明（y / 士 ； y )、擰檬酸鈣、糊精、果膠 等；3)崩散劑如澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳 酸鈣、NaHC〇3、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素 鈣等；4)潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化 石夕、硬化植物油等；5)著色劑只要為醫藥品中之添加為可 ㈣者，則任何皆可；6)橋味續臭劑如可可粉、薄荷腦、 芳香散、薄荷油、冰片、桂皮粉# ; 7)抗氧化劑有抗壞血 酸、α-生育酴等於醫藥品中之添加為可接受者分別可使 υ經口製劑為於有關本發明之化合物或其鹽中 劑，再依須要加黏合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、續味 矯臭劑等之後’依習用法作成散劑、細粒 : 劑、塗膜錠製劑、、膠囊劑等。，劑、顆粒劑之;：： 然不排除依須要適宜地以糖衣、明膠衣及其他塗膜。3)糖
O:\124\124400.DOC -76- 200815402 漿劑、注射用製南 劑、溶解劑、箪：㉟眼劑等之液劑之情形’加PH調節 劑、懸浮劑、卜、別等且依須要加助溶劑、穩定劑、緩衝 形’亦可作成冷：=，依習用法製劑化。該液劑之情 内投予。於懸浮劑=;又注射劑可靜脈、皮下、肌肉 8〇、經乙基纖維素、2列可舉甲基纖維素、聚山梨醇醋 鈉、聚氣…、拉伯膠、黃蓍膠粉、缓甲基纖維素 氧乙稀硬化umirr 較佳例為聚 聚山4醇酉日80、煙醯胺、聚氧乙烯山 2㈣旨等；穩定劑之較佳例為亞硫酸納、偏亞硫 @等’防腐劑之較佳例為龍基苯甲酸甲醋、雙經 基苯甲酸乙醋、山梨酸、紛、甲齡、氣甲齡等。又，4)外
用劑之情形，益转另丨PP A ”、、特別限疋，可依習用法製造。作為使用之 / 基劑原料’可使用通常用於醫藥品、醫藥外…化粧品 專之各種原料，如動植物油、礦物m蠛類、高碳 醇類、脂肪酸類、矽_油、界面活性劑、磷脂質類、醇 類、多元醇類、水溶性高分子類、黏土礦物類、純水等之 原料’依須要可加pH調節劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防 黴劑' 著色料、香料等。另夕卜’依須要亦可摻合具引發分 化作用之成分、血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活 劑、維生素類、胺基酸、保濕劑、角質溶解劑等之成分。 有關本發明之醫藥之投予量，依症狀程度、年齡、性 別、體重、投予形態、鹽之種類、對藥劑之感受性差、疾 患之具體種類等而異，通常，成人之情形每天經口投予約 30微克至10克’較好1〇〇微克至5克，更好1〇〇微克至1〇〇毫 O:\124\124400.DOC -77- 200815402 克’注射投予約職克至以，較好⑽微克至 更好100微克至30毫克，分別！次或分數次投予。 根據本發明’提供顯示優越之ampa受體及/或海人酸受 體抑制作用且作為醫藥之有用性高之新穎化合物⑴。又， 可提供製造該化合物或其鹽之㈣之製造法及製造中間 物二依此製造法，可以高產率得有關本發明之化合物，且 可得安全性高之化合物。有關本發明之化合物(I)，可抑制 興奮性神經傳導物f之神經毒性，作為醫藥，可發揮優越 之神經保護作用。因而，有關本發明化合物作為各種神經 疾患之治療、預防、改善劑，例如㈣於急性神經變性疾 患（如腦血管障礙急性期、㈣膜下出血、頭部外傷、脊 趙損傷、由低氧或低血糖之神經障礙等）、慢性神經變性 疾患(如阿兹海默病、巴金森病、亨亭頓舞蹈病、肌萎縮 性側索硬化症、脊趙小腦變性症等）、顛癇、肝性腦症、 末稍神、! P早礙、巴金森症候群、痙孿性麻痒、疼痛、神經 痛、神經分裂病、不安、藥物依存症…惡心、〇區吐、排尿 P早礙、由綠内障之視力障礙、由抗生物質之聽覺障礙、食 物中毋感染性腦脊髓炎（如HIV性腦脊髓炎）、腦血管性 癡呆、由髓膜炎之癡呆或神經症狀之治療、預防劑。又， 有關本’X月化合物，有用為脫髓性疾患之治療劑或預防 劑，尤其如腦炎、急性散在性腦脊髓炎、多發性硬化症、 急性多發性根神經炎、紀南_芭雷症候群、慢性炎症性脫 髓性多發性神經障礙、Marchifava_Bignami病、中心性橋 延髓崩壞症、視神經脊髓炎（fi 7夕病）、巴洛y 口）
O:\124\124400.DOC -78- 200815402 進行性多巢性白質腦 脈炎、歇
)、乖離性腦血管炎等）等之治療劑或預 防劑。 病、HIV性脊髓病、HTLV性脊髓病、進行，卜 症、二次性J 脈炎、歇 實施例 以下表示之參考例、實施例及試驗例為例示，有關本發 明化合物無論如何’亦不限於以下之具體例。本業者不只 以下所示之實施例，有關本說明書之申請專利範圍可加以 種種變更’以最大限度實施本發明，此變更包含於有關本 說明書之申請專利範圍内。 參考例1 5·溴_3_蛾-1，2·二氫v比咬-2-酮
將2-胺基-5-溴吡啶[CAS No· 1072-97_5]300克溶於乙酸 1000毫升、水200毫升之混合溶媒，攪拌下慢慢滴下濃硫 酸3 0宅升後’加過點酸水合物79· 1克與蛾176克，於80 °C 擾拌4小時。反應液中加過破水合物4〇克與碘22克，再於 80 C攪拌2小時。室溫於冷後，反應液注入冰3〇〇〇毫升 中’以5N NaOH溶液中和至pH 7.0。濾取析出之結晶後， 使溶於乙酸乙酯、乙醚混合溶媒，依次以硫代硫酸鈉水溶 液、水、IN NaOH溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水％0〇4 乾燥後，減壓餾除溶媒，得2-胺基-5-溴_3-碘毗啶392克（產 O:\124\124400.DOC -79- 200815402 率76%)。將2-胺基-5-溴-3-:唆100克於冰冷下慢慢加入 濃硫酸300毫升中。反應混合液於室溫攪拌2小時後，再以 冰冷卻，慢慢加NaN〇2(35g)，室溫授拌3晝夜。反應液注 入冰3000毫升中，以NaOH中和至pH 4.0，濾取所生之結 晶後，水洗，於60°C溫風乾燥1晝夜，得標題化合物1〇2克 (定量性）。 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.60 (d，1H)，8.14 (d，1Η) 〇 參考例2 5-溪-1-苯基-3-蛾-i，2-二氫峨咬-2-8¾
將參考例1所得5-溴-3-碘-1,2-二氫吡啶_2_酮ι〇·〇克、苯 基硼酸10.0克、乙酸銅8.1克懸浮於二氣甲烷500毫升，加 一乙胺15¾升’於室溫擾摔5晝伙。反應液中加水2〇〇毫 升、氨水50毫升，激烈攪拌後，以寅式鹽過濾不溶物除去 之，以CHWh抽提，以無水MgS04乾燥後、減壓餾除溶 媒。自乙酸乙酯、己烷中將殘留物再結晶，得標題化合物 6.54克（產率 52°/〇)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.34-7.38 (m5 2H), 7·44·7·52 (m，3H)，7.53 (d，1H)，8.10 (d，1H)。 參考例3 O:\124\124400.DOC -80 - 200815402 漆氰苯基)小苯基-1，2-二氫吡啶_2_酮 σΝ 將於參考例2所得之5_漠-1-苯基-3冬U2-二氫Ρ比咬詞 11.69克2-(2-氰苯基）_1，3,2_二氧硼酸醋8〇克、（^〇3 ’ 16.0克、懸浮於二f基甲醯胺15()毫升，加肆三苯麟把3〇 克，於A大氣下攪拌2小時。反應液注入水中，以乙酸乙 酯抽提後，以水、飽和食鹽依序洗淨，以無水MgS〇4乾燥 後、減壓餾除溶媒。以矽膠管柱層析法（己烷_乙酸乙酯）純 化殘留物’再自乙酸乙酯-己烷中再結晶，得標題化合物 5.67克（產率 52%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.42-7.54 (m，6H)， 7·61_7·65 (m，4Η)，7·66 (d，1Η)，7·74-7·77 (m，1Η)。 v 參考例4 5-(2-吡啶基）·ι，2-二氫吡啶-2-酮
將 2,5-二溴吡啶[CAS No· 624-28-2]400 克加於 28〇/。甲醇 鈉-甲醇溶液3.5升中，於60Ό攪拌3小時後放冷’將反應液 O:\124\124400.DOC -81 - 200815402 注入水3升中後，以乙醚9升抽提，以飽和食鹽水洗3次， 以無水MgSCU乾燥後、減壓餾除溶媒。將殘留物溶於二甲 基甲醯胺2升中，加三丁基-(2·吡啶基）錫[C AS No.
59〇2〇-10-9]900克與肆三苯膦鈀20克，於N2大氣下，12〇°C 攪拌3小時。反應液放冷，注入水3升中，以乙鱗1 〇升抽 提，以飽和NazCO3水、飽和食鹽水依次洗，減壓餾除溶 媒。殘留物中加48% HBr水800毫升，於110。(：攪拌3小時。 放冷後’反應液以乙鱗3升洗，注入冰2升中，以5N NaOΗ >谷液調成pH 11 ·0後，再以乙醚3升洗。水層以濃hc 1調成 pH 7.0，以CHzCl2抽提。減壓餾除溶媒，所得粗結晶以乙 醚-己烷混合溶媒洗，得標題化合物2〇1·5克（產率69%)。 H-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 6.72 (d，1Η)，7·20 (ddd，1H)，7.50-7.54 (m，1H)，7·73 (dt，1H)，8.12-8.15 (m， 旧），8.19 (dd，1H)，8.60-8.64 (m，1H)。 參考例5 3-属-5_(2-p比咬基二氩(τ比咬
將參考例4所得之5-(2-吡啶基）-1，2 克溶於二曱基 ' 一氣？比咬-2 -酮201.5 於室溫攪拌2小時 甲醯胺1300毫升，加溴琥珀醯亞胺2〇8.3 半2小時。反應液注入水4升中，濾取沉澱， 0:\124\1244〇〇.D〇c -82- 200815402 於50C溫風乾燥2晝夜，得標題化合物23〇克（產率79%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.21-7.26 (m, 1H) 7.52 (d，1H)，7.75 (dt，1H)，8.21 (d，1H)，8.61-8.64 (m，1H)， 8.67 (d，1H)。 參考例6 3·溴-5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）4,1二氩吡啶酮
於參考例5所得之3-溴-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶_2__ 18.75克與3-吡啶硼酸18.36克中加CH2C12 300毫升，添加 二-μ·羥基-雙[(N，N，N’，N’_四甲基乙二胺）銅（π)]化氣3.47克 後，於〇2大氣下攪拌4晝夜。反應液以NH矽膠短管柱（乙 酸乙酯溶離）純化後，減壓餾除溶媒，以乙醚洗所生之粗 結晶，得標題化合物24.26克（產率99%)。 !H-NMR (400 MHz? CDC13); 6(ppm) 7.23-7.26 (m5 1H)? 7.47-7.51 (m5 1H)5 7.52-7.56 (m? 1H), 7.77 (dt5 1H), 7.87- 7.91 (m，1H)，8·19 (d，1H)，8.53 (d，1H)，8.59-8.62 (m，1H)， 8.71-8.75 (m5 2H)。 參考例7 1-(2-吡啶基）-i，2-二氩吡啶-2-酮 O:\124\124400.DOC -83· 200815402
於2(1 H)-p比啶酮4.00克、2-溴吡啶8.00克之二甲基甲醯 胺25毫升溶液中加k2C03 3.80克與Cul 0.51克，於i2〇°C攪 拌2小時。回復室溫後，加水、以乙酸乙酯抽提，此層以 水、飽和食鹽水洗後，以MgS〇4乾燥。減壓濃縮溶媒，殘 留物以碎膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧==1 : 1)純化，得淡 頁色壤狀標題化合物1.5 8克。 i-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 6.31 (dt，1H)，6.67 (d，1Η)，7·33 (ddd，1Η)，7·40 (ddd，1Η)，7.82-7.90 (m，2Η)， 7.96 (dd，1H)，8.57 (dd，1H)。 參考例8 1-(2-吡啶基）-5-溴二氩吡啶_2•酮
於1-(2-吡啶基二氫吡啶-2-酮1.50克之二曱基曱醯 胺（15毫升）溶液中，於冰冷攪拌下加N_溴琥珀醯亞胺16〇 克。混合液於室溫攪拌2小時後，以水稀釋，以乙酸乙酯 抽提。有機層以水、飽和食鹽水洗後，以MgS04乾燥。減 壓濃縮溶媒，以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷1 ·· 3)純化 殘留物，得淡褐色粉末之標題化合物丨.丨3克。 O:\124\124400.DOC -84- 200815402 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 6.57 (d5 1H), 7.34 (ddd，1H)，7.42 (dd，1H)，7.85 (dt，1H)，7.97 (dd，1H)，8·1〇 (d，1H)，8·57 (dd，1H) 〇 參考例9 l-(2-〃比咬基）-5_(2-〃比咬基）·1，2·二氮〃比咬-2-嗣
於 1-(2-^σ定基）-5 -漠-1，2_ 二氫峨咬-2-銅〇.1〇 克、2 -二丁 基錫烧基外I： °定0.30克之二甲基甲醯胺2_5毫升溶液中，加二 氯雙三苯膦鈀〇.〇5克，於130°C攪拌2小時。回復室溫後’ 以水稀釋，以乙酸乙酯抽提。有機層以水、飽和食鹽水洗 後，以MgS04乾燥。減壓濃縮溶媒，以矽膠管枉層析法 (乙酸乙酯）純化殘留物，得淡黃色粉末之標題化合物0.076 克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 6.77 (d5 1H)? 7.22 (dd，1H)，7.36 (dd，1H)，7·61 (d，1H)，7·76 (dt，1H)，口7 (dt，1H)，7.97 (d，1H)，8.12 (dd，1H)，8.60-8.65 (m，2H)， 8·67 (d，1H)。 參考例10 1·(2-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-3-溴-1，2-二氫毗啶-2-酮 O:\124\124400.DOC -85- 200815402
1-(2-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮0.07克之 二甲基曱醯胺2毫升溶液，於冷冷攪拌下加N-溴琥珀醯亞 胺0·07克。混合液於室溫攪拌2小時後，以水稀釋，以乙 酸乙酯抽提。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以MgS04 乾燥。減壓濃縮溶媒，以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷 3 : 1)純化殘留物，得淡褐色粉末之標題化合物〇.〇5克。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6); δ(ρριη) 7.33 (ddd，1H)， 7.58 (ddd，1Η)，7.83-7.88 (m，2Η)，7.97 (dd，1Η)，8·07 (dt， 1H)，8.59-8.62 (m，1H)，8.65-8.80 (m，1H)，8.72 (d，1H)， 8.81 (d，1H) 〇 參考例11 3,5-二淡-2-甲氧基峨咬
2,3,5-三溴吡啶30·0克於冰冷下加28%甲醇鈉80毫升，於 5 0 °C加熱授拌2小時。反應液以水稀釋，以乙醚抽提。有 機層以飽和食鹽水洗後，以MgSCU乾燥，減壓餾除溶媒。 殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧1 : 20)純化，得 標題化合物18.5克。 O:\124\124400.DOC -86 - 200815402 !H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 3.99 (s5 3H)5 7.93 (d，1H)，8.14 (d，1H)。 參考例12 3-(2-吡啶基）_5_溴-2-甲氧基吡啶
3，5-二溴-2-甲氧基吡啶6.3克、2-三丁錫烷基吡啶8.1克 之二甲基甲醯胺100毫升溶液中加肆三苯膦鈀1.0克，於N2 大氣下、120°C攪拌2小時。回復室溫後，減壓濃縮溶媒， 以乙酸乙酯抽提殘留物。有機層以水，飽和食鹽水洗後， 以MgS〇4乾燥。減壓濃縮溶媒，以矽膠管柱層析法（乙酸 乙酯/己烷1 : 3)純化殘留物，得淡黃色粉末之標題化合物 2.8 克。 ifi-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 4.02 (s，3H)，7.31 (dd，1Η)，7·80 (dt，1Η)，8·02 (ddd，1Η)，8.25 (d，1Η)，8·40 (d，1H)，8.71-8.74 (m，1H)。 參考例13 3-(2-吡啶基）-5-苯基-2(1H)-吡啶酮
O:\124\124400.DOC -87- 200815402 3-(2^比σ定基）-5-溴-2-甲氧基吡啶1.0克、苯基硼酸0.9 克、二氣雙三苯基膦鈀〇·3克、三乙胺2毫升之混合物於二 甲苯30毫升中、Ν2大氣下120°C攪拌1.5小時。回至室溫， 以乙酸乙醋稀釋後，以飽和食鹽水洗，以MgS04乾燥。減 壓濃縮溶媒，殘留物中加47%氫溴酸，7〇 〇c下加熱1小 時。使反應液冰冷，以水稀釋，以KAO3中和。濾取析出 之沉澱物，以水、醚洗後，風乾得淡黃色粉末標題化合物 0.5克。 tNMR (400 MHz，DMSO-d6); δ(ΡΡηι) 7.30-7.37 (m， 2Η)，7·43 (dd，2Η)，7.62 (d，2Η)，7.82-7.90 (m，1Η)，7 87 (d，1H)，8.64-8.69 (m，2H)，8.57 (d，1H)，12·30 (brs，1H)。 參考例14 1_苯基-3-硝基-5-(2-吡啶基）-l，2_二氫吡啶_2-蜩
(143)3-石肖基-1-|基—1,2-二氫说喷_2-西§^ 加2-經基-3-硝基峨咬5克、苯基硼酸7i4古 ^ ·14克、乙酸銅（Π) 2.6克、三乙胺9.9毫升、吡啶5.8毫升於t + W四虱呋喃100毫 升，攪拌一夜。反應混合物注入氨水，以7紋 U乙酸乙酯抽提， 有機層水洗、乾燥、濃縮後，使懸浮於 儿人 ^ 、濾取得標題 化合物4.71克。 ^Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC,); δ(ρριη) 6,9 (dd> m)j O:\124\124400.DOC -88- 200815402 7·4〇 (m，2H)，7.49-7.54 (m，3H)，7.73 (dd，1H)，8.38 (dd， 1H) 〇 (14b)L >臭-3-石肖基· i _茉某—i，2-二氫u比g定-2·酮 3-硝基-1-苯基_i，2-二氫吡啶_2_酮丨克之二曱基曱醯胺1〇 宅升溶液中加N-溴琥珀醯亞胺988毫克，於室溫攪拌一 夜’再於50°C攪拌3小時。反應混合物注入冰水中，濾取 析出物，得標題化合物丨.27克。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3)； δ(ρριη) 7.36-7.39 (m5 2H)5 7.50-7.57 (m，3H)，7.88 (d，1H)，8.42 (d，1H)。 (14c)!·—礦基-l-茉某-5-(2-毗啶基VI .2-二氡吡啶-2-酮 5·溴-3-硝基-1-苯基-1，2·二氫吡啶-2-酮1.27克、2·三正 丁基錫烷基吡啶2·3 8克、肆三苯膦鈀248毫克加於二曱苯 20毫升中，於Ν2大氣、120°C下攪拌1夜。反應混合物以矽 膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷系）純化，得標題化合物63 8 毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.28 (ddd, 1H), 7.45-7.63 (m，6H)，7·80 (dt，1H)，8.61 (ddd，1H)，8.63 (d， 1H)，9.03 (d，1H)。 參考例1 5 3·胺基-1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2_二氫吡啶-2·酮
O:\124\124400.DOC -89 200815402 3-硝基-1-苯基-5-(吡啶-2-基）-1，2-二氫吡啶-2·酮546毫克 之乙醇溶液20毫升中加10% Pd/C100毫克，於η2大氣下攪 拌1夜。反應混合物以矽膠過濾、濃縮，得標題化合物411 毫克。 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 4.36-4.42 (m，1Η)， 7·18 (dd，1Η)，7·28 (d，1Η)，7.44-7.54 (m，6Η)，7·61 (d， 1H)，7.70 (dt，1H)，8.57-8.60 (m，1H)。 參考例16 3-(2·氛策某甲S旨基）-1-笨基-1，2-二比咬_2 -嗣
自6-羥基煙酸，以公知方法合成之5-溴-6-羥基煙酸甲酯 6克與苯基硼酸6.3克溶於四氫呋喃200毫升中，加乙酸銅 939毫克與吡啶1毫升，於室溫攪拌3夜。反應液中加氨 水，以氣仿抽提。有機層以飽和食鹽水洗後，以無水 MgS04乾燥，減壓餾除溶媒。所得固體殘留物以乙醚洗， 得白色結晶之3 -漠-5-(甲酯基）-1 -苯基-1，2_二氫批咬酮 7·35克。其中5克溶於二甲基甲醯胺1〇〇毫升加2_(2_氰苯 基）-1，3,2-二氧硼酸酯4.6克、CsS03 7.9克、肆三苯膦鈀375 毫克，於N2大氣下、140°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，反 應液注入水中，以乙酸乙酯抽提後，以水飽和食鹽水依次 O:\124\124400.DOC -90- 200815402 洗’以無水MgS〇4乾燥後’減壓德除溶媒。殘留物以石夕膠 管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化合物3 23 克。 iH_NMR(400 MHz，CDCl3);3(PPm)3.89(s，3H)，7.42-7.55 (m，6H)，7.61-7.66 (m，2H)，7·75 (dd，1H)，8·14 (d， 1Η)，8·35 (d，1Η)。 參考例17 3-(2_氣苯基）-5-經甲基-1-苯基_1，2_二氮峨唆-2-嗣
自3 -澳-5-甲醋基-1-苯基-1，2 -二氫ρ比咬-2 -酮與2 -氯苯基 硼酸，依參考例3之合成法合成之3-(2-氣苯基）_5·甲酯基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮36毫克溶於20毫升中，冷卻至-78°C後，滴下氫化二異丙基紹（1 ·5Μ四氫咬喃溶液）〇· 1毫 升。自-78°C升溫至室溫，一面攪拌一夜後，加in HC1授 拌，以飽和NaHC03水溶液中和，以乙酸乙酯抽提後，以 水、飽和食鹽水依次洗淨，以無水MgS04乾燥後，減壓餘 除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純 化’得標題化合物12毫克。 'H-NMR (400 MHz5 CDC13)； 6(ppm) 4.48 (s5 2H)? 7.25· 7.29 (m，3H)，7·37-7·51 (m，8H)。 O:\124\124400.DOC -91 - 200815402 ESI-Mass; 312[M++H] 參考例1 8 3 -甲酯基-5-(2_峨咬基）-1-苯基- i，2-二氫?比咬酮
( 自2_經基煙酸，以公知方法合成之5-溴-2-羥基煙酸甲酯 4·5克與苯基硼酸4.7克溶於四氫吱喃2〇〇毫升中，加乙酸銅 705宅克與it比σ定1宅升，於空氣氣流下，室溫擾拌3夜。反 應液中加氨水，以氯仿抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨 後’以無水硫酸鎮乾燥，減壓館除溶媒。所得之固體殘留 物以乙醚洗，得白色結晶之5-溴·3_甲酯基-1-苯基_ι，2_二 氫峨咬-2-酮3·59克。其中3.2克溶於二甲基甲醯胺1〇〇毫 升’加三-Ν-丁基-(2-吡啶基）錫[CAS No· 59020-10-9] 7.7 I 克與肆三苯膦把240毫克，於N2大氣下、11〇。〇擾拌3小 時。冷卻至室溫後，反應液注入水中，以乙酸乙酯抽提 後，以水、飽和食鹽水依次洗淨，以無水MgS04乾燥後， 以NH矽膠及矽膠過濾。減壓餾除濾液，析出之沉澱以乙 醚、己烷洗淨後，乾燥得標題化合物1.59克。 ^-NMR (400 MHz5 CDC13); 5(ppm) 3.95 (s? 3H)? 7.22 (ddd，1H)，7·42-7·54 (m，5H)，7.62 (dt，1H)，7.76 (dt，1H)， 8.52 (d，1H)，8.58 (ddd，1H)，8.85 (d，1H)。 O:\124\124400.DOC -92- 200815402 參考例19 3-(2-氰苯基）5-硝基-1-苯基_ι，2-二氫批咬-2-酮
(19a)L硝基-1-茉某二翁毗啶-2-酮 以同參考例14-1之方法，自2-羥基-5-硝基吡啶5克，得 標題化合物5.93克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 6.67 (d, 1H), 7.39-7.43 (m，2H)，7.53-7.59 (m，3H)，8.18 (dd，1H)，8.68 (dd， 1H)。 (1913)1_-溴-5-硝基-1-芏篡-〗.2-二氤吡啶_2-酮 以同參考例14-2之方法，自5-硝基-1_苯基-1，2-二氫吡 啶-2-酮5.93克，得表記化合物4.72克。 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 5(ppm) 7.38-7.42 (m5 2H), 7.54-7.58 (m，3H)，8.59-8.61 (m，1H)，8.66-8.68 (m，1H)。 (19c)5_硝基-3-i2-氛茉某VI-茉某-1，2-二氫吡啶-2-酮 以同參考例3之方法，自3-溴-5-硝基·苯基-1，2-二氫吡 啶-2-酮3克，得標題化合物758毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.47-7.63 (m，7H)， 7·68 (dt，1Η)，7.80 (ddd，1Η)，8.38 (d，1Η)，8.78 (d，1Η)。 參考例20 O:\124\124400.DOC -93- 200815402 5-胺基-3·(2_氰苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮
以同參考例15之方法，自5-硝基-3-(2-氰苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮708毫克，得標題化合物414毫克。 1H-NMR(400 MHz，CDCl3);5(ppm)6.99(d，lH)，7.39-7.49 (m，7H)，7.60 (dt，1H)，7.73 (d，1H)，7.75 (d，1H)。 實施例1 3-(2-氣本基）-5·(2-破本基）-1 ·本基-1，2-二氮p比咬-2-酮 將5 -漠-3-(2-氰苯基）-1-苯基-1，2 -二氫ρ比咬-2 -g同1〇〇毫 克、2-硝苯基硼酸60毫克、CsC〇3 130毫克懸浮於二甲基 曱醯胺10毫升，加肆三苯膦鈀20毫克，於N2大氣、12(rc 下擾拌4小時。放冷後，反應液注入水中，以乙酸乙g旨抽 提，以無水MgSCU乾燥後，減壓餾除溶媒，殘留物以石夕膠 管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化合物35毫 克。 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.40-7.80 (m，14H) 7·97 (dd，1H)。 實施例2 5-(2_氛本基）_3_(2 -氣苯基）-1-苯基-1，2_二氮〃比唆_2_嗣 將3_(2_氰苯基）-5-(2-硝苯基）-1-苯基-1，2-二氫咐咬_2_酉同 O:\124\124400DOC • 94- 200815402 32¾克溶於乙酸乙g旨15¾升，加10% Pd/C(含水物）5毫 克，於Η:大氣室溫下攪拌15分。濾除觸媒後，減壓餾除溶 媒’得標題化合物2 0毫克。 H-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 3.95 (bs，2H)，6.76 (dd，lH)，6.80(dt，lH)，7.14(dd，lH)，7.17(dt，lH)，7.4l-7·55 (m，6H)，7.59 (d，1H)，7.62 (dt，1H)，7.74-7.82 (m， 2H)，7·88 (d，1H)。 實施例3 3-(2_氱苯基）-5-(2_甲確醜胺苯基苯基— I】-二氫峨咬_2_ 酮 將5-(2_氰本基）-3-(2 -氰苯基）· 1-苯基- ΐ，2-二氫ρ比咬 16毫克溶於二甲基甲醯胺1〇毫升中，加三乙胺〇〇5毫升與 甲磺醯氯3滴，於室溫攪拌丨小時。反應液中加乙酸乙酯， 以水、飽和食鹽水洗後，減壓餾除溶媒，殘留物以矽膠管 柱層析法（己烧•乙酸乙酯系）純化，得標題化合物5毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 2.19 (s3 3H), 6.88- 6·95 (m，1H)，7·08-7·15 (m，1H)，7.38-7.55 (m，8H)，7·61 (dt，1H)，7.69-7.76 (m，3H)，7.91 (d，1H)，7.92-7.97 (m， 1H)。 實施例4 3·(2·氣吡啶基）-5_(2_吡啶基苯基二氫吡啶_2_酮 依如同參考例6之方法合成之3_碘_5_(2•吡啶基）_卜苯基_ 1，2-—氫吡啶_2-酮200毫克、2·氣_3·吡啶硼酸13〇毫克' CsC〇3 25 0¾克懸浮於二甲基甲醯胺1〇毫升，加肆三苯膦
O:\124\124400JDOC -95- 200815402 把40毫克，於A大氣、100°C下攪拌3小時。放冷後，反應 液注入水中，以乙酸乙酯抽提，以無水MgS〇4乾燥後，減 壓德除溶媒，殘留物以矽膠管柱層析法（己烧•乙酸乙酯 糸）純化’得標題化合物14 3毫克。 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.20-7.24 (m，1H)， 7·31 (dd，1Η)，7·44_7·59 (m，6Η)，7·75 (dt，1Η)，7.91 (dd， 1H)，8.25 (d，1H)，8.33 (d，1H)，8.41 (dd，1H)，8.59-8.62 (m，1H)。 實施例5 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）_2-甲氧基吡啶
於5-(2-吡啶基）-3-溴-2-甲氧基吡啶0.50克、2·(2-氰苯 基）_1，3,2_二氧硼酸酯0.42克、CsC03 0.82克、二曱基甲醯 胺20毫升之混合液中加肆三苯膦鈀0.15克，於N2大氣下、 140°C攪拌5小時。室溫冷卻後加乙酸乙酯，以水、飽和食 鹽水洗，以MgS04乾燥。減壓濃縮溶媒，殘留物以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯/己烷1 ·· 3)純化，得淡黃色粉末之標題 化合物0 · 3 6克。 'H-NMR (CDC135 400 MHz); 5(ppm) 4.03 (3H5 s)? 7.24-7·28 (1H，m)，7.46-7.51 (1H，ddd)，7·57 (1H，dd)，7.65-7.69 O:\124\124400.DOC -96- 200815402 (1H，ddd)，7.72-7.82 (3H，m)，8.31 (1H，d)，8.66-8.69 (1H， m)，8·83 (1H，d)。 實施例6 3-(2-氰苯基）-5-(2-峨咬基）-2-(1 H)·〃比咬酮 於3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-2-甲氧基吡啶(Κ20克與碘 化鈉0.12克之乙腈1〇毫升懸浮液中加氣三甲矽烷〇.1毫升， 於室溫攪拌3小時。於混合物中加飽和NaHC03，以乙酸乙 酯抽提。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水洗，以MgS04乾 燥，減壓濃縮溶媒，殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/ 己烷1 : 1)純化，得淡黃色粉末之標題化合物0.11克。 W-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρριη) 7.26-7.30 (1H， ddd)，7.55-7.60 (1Η，ddd)，7·66 (1Η，dd)，7.74-7.79 (1Η， ddd)，7.80-7.86 (1H，ddd)，7.89-7.94 (2H，m)，8.28 (1H，d)， 8·37 (1H，d)，8.56-8.59 (1H，m)。 實施例7 3- (2-氣本基）- 5-(2·〃比咬基）-1 -笨基_ 1，2 -二氮p比咬-2-嗣 於3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-2(1Η)-吡啶酮0.11克、苯基 硼酸0.12克、乙酸銅〇·1克、三乙胺0.3毫升之CH2C12 1〇毫 升懸浮液於室溫攪拌一夜。加濃氨水、5毫升、水10毫升 與乙酸乙酯40毫升，分離有機層，以水、飽和食鹽水洗 後，以MgS04乾燥。減壓濃縮溶媒，殘留物以矽膠管柱層 析法（乙酸乙醋/己烧1 : 2)純化，得淡黃色粉末之標題化合 物0.06克。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); 5(ppm) 7.29-7.33 (1H5 O:\124\124400.DOC •97- 200815402 m)，7.48-7.63 (6H，m)，7.71-7.75 (1H，dd)，7 76-7·88 (2H， m)，7.92-7.95 (1H，m)，8.01 (1H，d)5 8·48 (1H，d)，8·54 (1H， d)，8.58-8.61 (1H，m)。 實施例8 3-(2-氰苯基）_5·(2_ρ比啶基）小(3_確苯基w，】二氫毗啶_2_ 酮 同實施例7之方法，得標題化合物。 (、 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 6(ppm) 7.24.7.28 (m? 1H)? 、7.49 (dt, 1H)5 7.63-7.81 (m5 6H)5 7.95-7.98 (m? 1H)? 8.31- 8.37 (m，3H)，8.45 (t，1H)，8.60-8.63 (m，1H)。 實施例9 3-(2-氱苯基）-5-(2-吡啶基）·1-(3·胺苯基χ，2_二氫毗啶_2_ 酮 於3-(2-氰苯基）·5-(2-p比唆基）-1-(3-硝苯基）_ι，2-二氫竹匕 啶-2-酮3 17毫克之2-丙醇10毫升與水5毫升之混合溶液中加 鐵粉180毫克及氯化銨342毫克，迴流4小時。濃縮反應混 ί， 合物，分配於乙酸乙酯-水中，有機層水洗，乾燥濃縮 後，殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷系）純化，得 薄黃色固體之標題化合物23 5毫克。 i-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 3.84 (s，2Η)，6.75 (dd5 1Η)，6.82-6.87 (m，2Η)，7·20 (dd，1Η), 7.26-7.30 (m， 1H)，7.45 (dt，1H)，7.59-7.65 (m，2H)，7.72-7.80 (m, 3H)， 8.29 (s，2H)，8.56-8.61 (m，1H)。 實施例10 O:\124\1244QO.DOC -98 - 200815402 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基pip·甲磺醯胺苯基>12二氫吡 咬-2-酮 於3_(2-氰苯基）-5_(2•吡啶基）-1-(3-胺苯基）·1，2-二氫吡 啶-2-酮31毫克之四氫呋喃溶液2毫升中，加三乙胺〇·2毫 升’於冰冷下滴加甲磺醯氯〇1毫升，攪拌1〇分。加2Ν NaOH 2¾升，室溫下攪拌5分，分配於乙酸乙酯_水中，有 機層水洗’乾燥、濃縮後，殘留物以矽膠管柱層析法（乙 酸乙S曰/己烧系）純化，得淡黃色無定形之標題化合物3 8毫 克。 H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.22-7.31 (m? 3H)5 7.36 (t，1H)，7.43 (t，1H)，7·46 (dd，1H)，7.61 (dt，1H)，7.65 (td，1H)，7.73-7.78 (m，3H)，8.27 (d，1H)，8.31 (d，1H)， 8.59-8.61 (m，1H)。 實施例11 3-(2-氰苯基）-5-(2_吡啶基）-1-(3-甲胺苯基）el，2-二氩吡啶_ 2-網 於3-(2_氰苯基）-5-(2-吡啶基）小（3-甲胺苯基）-l，2-二氫吡 啶-2-酮50毫克之乙酸溶液3毫升中，加多聚曱醛41毫克與 三乙醯氧基氫硼化鈉119毫克，於室溫攪拌一夜。加 NaHC〇3水、以乙酸乙酉旨抽提，有機層水洗、乾燥、濃縮 後，殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷系）純化，得 淡黃色固體之標題化合物11毫克。 iH-NMR(400 MHZ，CDCl3);5(ppm)2.00(s，3H)，7.1l· 7.14 (m，1H)，7·21 (ddd，1H)，7.35 (t，1H), 7.44-7.49 (m， O:\124\124400.DOC -99- 200815402 2H)，7.59 (d，1H)，7.66 (td，1H)，7.70-7.77 (m，4H), 8.25 (d， 1H)，8.51 (s，1H)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例12 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-二甲胺苯基）·1，2-二氫吡 啶-2-酮 於3_(2·氣本基）-5-(2-p比咬基）-1-(3-胺苯基）-1，2_二氮ρ比 咬-2 -酮50¾克之乙酸溶液3毫升中，加多聚甲酸41毫克與 三乙醯氧基氫硼化鈉119毫克，於室溫攪拌6小時，再加多 聚曱醛41毫克與三乙醯氧基氫硼化鈉119毫克，攪拌一夜 後，加NaHC03水，以乙酸乙酯抽提，有機層水洗、乾 燥、濃縮後，殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷系） 純化，得淡黃色無定形標題化合物3 8毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC1s); 5(ppm) 2.99 (s5 6H), 6.77-6.80 (m，3H)，7.18-7.21 (m，1H)，7.32-7.37 (m，1H)，7.44 (t， 1H)，7·59-7·64 (m，1H)，7.71-7.83 (m，3H)，8.32 (s，2H)， 8.58_8·60 (m，1H)。 實施例13 3-(2-氰苯基）-5_(2-吡啶基）-l-[3-(5-甲氧甲基-2-哼唑啶-3-基）苯基]-1，2-二氫吡啶-2-酮 於3-(2-氰苯基）-5_(2·吡啶基）-1-(3-胺苯基）-1，2-二氫吡 啶-2-酮38毫克之乙腈溶液6毫升中，加縮水甘油甲基醚 0·01毫升與過葉酸鎂22毫克，於室溫攪拌。2小時後，再 加縮水甘油曱基醚0.01毫升與過葉酸鎂22毫克，於室溫攪 拌1小時，之後於50°C攪拌1小時。反應混合物分配於乙酸 O:\124\124400.DOC -100- 200815402 乙醋-水中，有機層水洗、乾燥、濃縮後，殘留物溶於四 氫吱味6毫升中，加羰基二咪唑32毫克，加熱迴流2小時。 分配於乙酸乙酯-水中，有機層水洗、乾燥、濃縮後，殘 留物以分取薄層層析法（乙酸乙酯/己烷系）純化，得淡黃色 固體之標題化合物21毫克。 H-NMR (400 MHz? CDC13); δ(ρρηι) 3.43 (s, 3H), 3.64 (dd，2H)，3.97 (dd，1H)，4.09 (t，1H)，4·7 (ddd，1H)，7·22 (ddd，lH)，7.29(ddd，lH)，7.46(td，lH)，7.53(t，lH)，7.59-7.79 (m，5H), 8.30 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8.58-8.61 (m， 1H)。 實施例14 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲酯苯基）-l，2-二氫吡啶_ 2- 酮 同實施例7之方法，得標題化合物。 W-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρπι) 3.94 (s，3H)，7.23 (ddd，1Η)，7.47 (td，1Η)，7·59_7·68 (m5 4Η)，7.73-7.80 (m， 3H)，7·88_7·91 (m，2H)，8.31 (d，1H)，8·32 (d，1H)，8.59_ 8.61 (m，1H)。 實施例1 5 3- (2-氰苯基）-5_(2-吡啶基）-l_(3-甲胺羰苯基）-l，2-二氫吡 啶-2-酮 將3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(甲胺羰苯基）-1，2-二氫 吡啶-2-酮10毫克加入40%甲胺之曱醇溶液6毫升，於室溫 攪拌一夜。減壓濃縮反應混合物，得黃色固體之標題化合 O:\124\124400.DOC -101- 200815402 物0 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 3.00 (d，3Η)5 6·51 (brs，1H)，7.23 (ddd，1H)，7.47 (td，1H)，7.58-7.68 (m5 4H)， 7.73-7.80 (m，3H)，7.88-7.91 (m，2H)，8·31 (d，1H)，8.32 (d， 1H)，8.59-8.61 (m，1H) 〇 實施例16 3-(2 -氣·3 -峨咬基）-5-(2 -〃比咬基）-1-苯基_l，2·二氮〃比咬·2 -網 (途徑1)將3-(2 -氯-3-ρ比σ定基）-5-(2•峨咬基）-1-苯基-1，2-二 氫吡啶-2-酮281毫克溶於281毫克二甲基甲醯胺20毫升，加 氰化銅170毫克，於130°C攪拌10小時。反應液冷卻至室溫 加氨水與乙酸乙醋’將有機層分配，以水洗，以無水 Na2S〇4乾燥，濾除乾燥劑後減壓濃縮，以石夕膠管柱層析法 (己烷•乙酸乙酯）純化殘留物，得無色無定形之標題化合 物120毫克。 (途徑2)同參考例6之方法合成之3·溴-5-(2-吡啶基）-1-苯 基-1，2 -二氫咐唆-2-酮2.9克溶於200毫升二甲苯，加雙（三 丁錫）5毫升、肆三苯膦鈀400毫克，於140°C攪拌2小時。 加3-溴-2-氰ρ比唆3.2克與肆三苯膦把1〇〇毫克，於14〇 °C擾 拌2小時，加肆三苯膦鈀1.0克與碘化銅8〇〇毫克，分四次 每次隔1小時添加後，加3-溴-2-氰ρ比唆2克，於140 °C搅拌 一夜。反應液冷卻至室溫，加水與乙酸乙酯，將有機層分 配，以水洗，以無水NazSO4乾燥，濾除乾燥劑後減壓濃 縮’以石夕膠管柱層析法（己烷·乙酸乙酯系）純化，得無色無 定形之標題化合物1.8克。 O:\124\124400.DOC -102- 200815402 'H-NMR (400 MHz5 CDC13); 5(ppm) 7.24 (ddd, 1H)? 7.47-7.57 (m，6H)，7.63 (d，1H)，7.68 (td，1H)，8.22 (dd， 1H)，8.37 (dd，1H)，8·43 (d5 1H)，8.59-8.61 (m，m)，8.69 (dd，1H)。 ESI-Mass; 351[M++H] 實施例17 3-(2-氣苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-甲氧苯基）-l，2_二氫吡啶_ 2- 酮 同實施例4之方法，得標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5(ppm) 3.84 (s? 3H)5 6.98- 7.03 (m，2H)，7.19 (ddd，1H)，7.28-7.33 (m，2H)，7.40-7.46 (m，2H)，7·46-7·51 (m，2H)，7.53-7.57 (m，1H)，7.72 (ddd， 1H)，8.12 (d，1H)，8.29 (d，1H)，8.57-8.61 (m5 1H)。 實施例1 8 3- (2_氣苯基）-5-(2-?比咬基）_1_(4_經苯基）-l，2_二氫？比咬_2_ 酮 將3-(2-氣苯基）-5-(2-峨唆基）-1-(4-甲氧苯基）_1，2_二氫外匕 啶-2-酮440毫克溶於48% HBr，加熱迴流1小時。於冷至室 溫後，以飽和NaHC〇3水溶液釋反應液，以乙酸乙醋抽 提。以水洗有機層，以無水MgS04乾燥。濾除乾燥劑後減 壓濃縮，以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標 題化合物292毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 6.67-6.73 (m3 2H)5 7·12-7·18 (m，2H)，7.19-7.27 (m，1H)，7.30-7.38 (m，2H)， O:\124\124400.DOC -103- 200815402 7.47-7.53 (m，2H)，7.56 (d，1H)，7.70 (s，1H)，7.73 (ddd， 1H)，8·18 (d，1H)，8.26 (d，1H)，8·57-8·62 (m，1H)。 實施例19 3-(2-氣苯基）-5·(2-吡啶基广1-(4_二甲胺乙氧苯基兴二氫 - 2 - 8¾ 將3-(2 -氣苯基）·5_(2-峨σ定基）_卜(4_經苯基氫外匕 啶-2-酮82毫克與N，N-二曱胺基乙基化氣57毫克溶於二甲 基曱醯胺2毫升，於60°c加K2c〇3 55毫克攪拌一夜。以水 稀釋反應液，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽和食鹽水洗， 以MgSCU乾燥。濾除乾燥劑後減壓濃縮，以nh矽膠層析 法（己烧•乙酸乙酯系）純化，得標題化合物27毫克。 'H-NMR (400 MHz5 CDC13); 5(ppm) 2.55 (s5 6H), 2.76 (t 2H)，4.11 (t，2H)，6.99-7.05 (m，2H)，7.19 (ddd，1H)，7々6 7.34 (m，2H)，7.39-7.45 (m，2H)，7.45-7.51 (m，2H)，7 55 (d，1H)，7.72 (ddd，1H)，8.12 (d，1H)，8.28 (d，1H)，8 57 8.61 (m，1H)。 實施例20 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲醯苯基）_1，2-二氣吡啶 2_酮 同實施例7之方法，得標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 6(ppm) 7.24 (ddd，1H)，7 48 (ddd，1H)，7.63 (d，1H)，7.66 (ddd，1H)，7.72 (dd5 ιΗ) 7.75-7.82 (m，3H)，7.84-7.88 (m，1H)，8.00 (ddd，1H)，8·〇5、 8.08 (m，1H)，8.32 (d，1H)，8.35 (d，1H)，8.59-8.62 (m，1H)
O:\124\124400.DOC -104- 200815402 10.08 (s，1H) 0 實施例21 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-羥甲苯基）_1，2-二氫吡啶_ 2_酮 將3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲醯苯基）-1，2-二氫吡 啶-2-酮585毫克溶於甲醇20毫升，於冰冷下加硼氫化鈉260 毫克，於室溫攪拌一夜。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和 食鹽水洗，以無水MgS04乾燥。濾除乾燥劑後減壓濃縮， 以NH矽膠層析法（乙酸乙酯）純化。所得粗結晶自乙酸乙 酯-乙醚中重結晶，得標題化合物320毫克。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6); δ(ρρηι) 4.60 (d，2H)，5.37 (t，1Η)，7·29-7·33 (m，1Η)，7.42-7.47 (m，2Η)，7·48-7·55 (m，2H)，7·59 (ddd，1H)，7·73 (dd，1H)，7·78 (dd，1H)，7.83 (ddd，1H)，7.94 (dd，1H)，8.01 (d，1H)，8.48 (d，1H)，8.52 (d，1H)，8.57-8.61 (m，1H)。 實施例22 3-(2-氣苯基）_5_(2_峨咬基^分氣甲苯基⑷二氮峨咬· 2-酮 將3-(2-氰苯基）.5_(n定基）小&經苯基⑴-二氯说 唆_2_綱53毫克溶於四氫吱味2毫升，冰冷下加三乙胺60毫 :二t酿氣Μ毫升，於室溫授拌3小時。反應液以 NaHC〇3水溶液稀釋，以乙酸乙 燥。濾除乾燥劑後減壓濃”，、水MgS〇4乾 一毫克，於室嶋:::殘=於二曱亞颯， 于反應液以乙酸乙酯稀
O:\124\124400.DOC •105· 200815402 釋，以NaHC〇3水溶液、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾 爍。濾除乾燥劑後減壓濃縮，所得之粗結晶自乙酸乙酯_ 乙醚己烷中重結晶，得標題化合物12毫克。 ^-NMR (400 MHz5 CDC13); 5(ppm) 3.85 (s5 2H)? 7.21- 7.26(m，lH)，7.41-7.81(m，10H)，8.29-8.32 (m，2H)，8.59-8.62 (m，1H)。 同前述實施例22，合成以下之化合物。 實施例23 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-乙醯胺甲苯基）-1，2-二氫吡 咬-2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.04 (s? 3H), 4.47-4.52 (m，2H)，7.22 (ddd，1H)，7·37-7·53 (m，5H)，7.61 (d， 1H)，7.65 (ddd，1H)，7,72-7.81 (m，3H)，8_28 (d，1H)，8·31 (d，1H)，8.59-8.62 (m，1H)。 實施例24 3-(2-氰苯基）-5_(2_吡啶基）-1-(3-甲磺醯胺甲苯基）-1,2-二氫 口比 - 2 -酿| ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 6(ppm) 2.91 (s5 3H)5 4.36 (d，2H)，5·00·5·06 (m，1H)，7.22 (ddd，1H)，7.43-7.49 (m， 3H)，7.50-7.55 (m，2H)，7.61 (ddd，1H)，7.64 (ddd，1H)， 7.73-7.79 (m，3H)，8.28-8.31 (m，2H)，8.60 (ddd，1H)。 實施例25 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基乙醯甲苯基）-l，2_二氫吡 啶_2_酮 O:\124\124400.DOC -106 - 200815402 於3_(2_氰苯基）-5-(2-❹基）-H3-經苯基H，2-二氫被 啶-2-酮56¾克中加無水乙酸1毫升、吡啶i毫升，於室溫攪 拌一夜。反應液減壓濃縮，以NH矽膠層析法（己烷_乙酸乙 酉旨糸）純化’得標題化合物3 〇毫克。 !H-NMR (400 MHz5 CDCIs); 5(ppm) 2.13 (Sj 3H)5 5.18 (s, 2H)，7_23 (ddd，1H)，7.44-7.56 (m，5H)，7·6〇·7 67 (m，2H)， 7.73-7.81 (m，3H)，8.30-8.33 (m，2H)，8·59-8·62 (m，1H)。 實施例26 3-(2-氰苯基）-5-(2_吡啶基）-1(4-甲硫苯基）4,2-二氫吡啶· 2_酮 同實施例7之方法，得標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； 5(ppm) 2.53 (s? 1H)? 7.21- 7.24 (m5 1H)5 7.36-7.79 (m5 10H), 8.28-8.32 (m5 2H)5 8.59-8·61 (m，1H) 〇 實施例27 3-(2_氟苯基）-5-(2-峨咬基）-1-(4-甲項酿苯基）_ 12-二氫P比 啶-2-酮 於3-(2-氰苯基）-2-(2-吡啶基）_ 1-(4-甲硫苯基）β1，2-二氫吡 啶-2-酮50毫克之CH2C12溶液4毫升中，花2小時各少量地添 加70%間氣過苯甲酸500毫克，擾拌。加飽和NaHC03水， 分配於乙酸乙酯-水之中，有機層水洗、乾燥、濃縮後， 殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷系）純化，得黃色 固體之標題化合物5毫克。 1H-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 3.11 (s，3H)，7.24繼 O:\124\124400DOC -107- 200815402 7·28 (m，1H)，7.50 (dt，1H)，7.61-7.82 (m，7H)，8.20 (d， 2H)，8.30-8.33 (m，2H)，8.60-8.63 (m，1H)。 實施例28 3-(2-氰苯基）-5_(2-甲酿||塞吩-3-基）-1-苯基-1，2-二氩外1：咬-2- 酮 同實施例1，得標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.29 (d? 1H)? 7.42-7.57 (m，6H)，7.65 (dt，1H)，7.71 (d，1H)，7.77-7.82 (m， 3H)，7.85 (d，1H)，10.10 (s，1H)。 實施例29 3-(2-氣苯基）-5_(2-二乙胺甲遽吩_3_基）_1_苯基-1，2-二氮货比 -2·嗣 將3-(2-氰苯基）-5-(2-甲醯嘧吩-3-基）-1_苯基-1，2-二氫吡 唆-2- _ 20毫克、2M二乙胺-四氫吱喃液οι毫升、乙酸0.1 毫升之四氫呋喃2毫升溶液於室溫攪拌1 5分後，加三乙醯 氧基硼酸鈉20毫克，再攪拌3小時。加2N NaOH水，以乙 酸乙酯抽提，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以MgSCU乾 燥。減壓濃縮溶媒，殘留物以NH矽膠管柱純化，得白色 粉末之標題化合物1 5毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 1.38 (t5 6H)5 2.99- 3.20 (m，4H)，4.57 (d，2H)，7.07 (d，1H)，7·4〇-7·58 (m，8H)， 7.60-7.67 (m，2H)，7.77 (d，1H)，7.87 (d，1H) 0 實施例30 3-(2_氰苯基）-5-(2-羥甲嘧吩-3-基）-l_苯基-1，2-二氫吡啶_2_ O:\124\124400.DOC -108- 200815402 酮 於3-溴-5-(2-甲醯嘧吩-3-基苯基·丨，2•二氫吡啶_2_酮 10毫克之四氫咬喃2毫升溶液中，加三乙醯氧基硼酸鈉⑺ 毫克攪拌1小時。加10% NaWO3水，以乙酸乙酯抽提，有 機層以水、飽和食鹽水洗，以MgS〇4乾燥。減壓濃縮溶 媒’殘留物以石夕膠管柱層析法純化，得白色粉末之標題化 合物8毫克。 H-NMR (400 MHz，CDC13); §(ppm) 4.86 (s，2H) 7 11 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42-7.54 (m，6H)，7.60-7.65 (m，1H) 7.75 (d，1H)，7.76-7.79 (dd，1H)，7·81-7·84 (dd，1H)，7·91 (d，1H) 〇 MS(ESI) ： 385(MH+) 實施例3 1 3_(2_氰苯基）·5_(2_Ρ比咬基）-1-爷基二氫峨咬·2_嗣 將3-(2-氰苯基）-5-(2-峨咬基）-2-( 1Η)-ρ比唆酮μ毫克與苄 醇36毫克及三苯膦88毫克溶於四氫呋喃2毫升，冰冷下加 偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液147毫克，於室溫授摔i 小時。反應液減壓濃縮，以矽膠層析法（己烷-乙酸乙醋系） 純化，得標題化合物12毫克。 WNMR (400 MHz，CDC13); δ(ΡΡηι) 5.33 (s，2H)，7·18 (ddd，1Η)，7·31·7·40 (m，3Η)，7.42-7.48 (m，3Η)，7·53 (dd 1Η)，7·64 (ddd，1Η)，7.68-7.79 (m，3Η)，8.18 (d，1Η)，8.30 (d，1H)，8.56-8.60 (m，1H)。 實施例32 O:\124\124400.DOC -109- 200815402 將3-溴-5-(2-吡啶基）-ΐ·(3-吡啶基）_；[，2-二氫毗啶-2_酮 5.39克溶於二甲基甲醯胺2〇〇毫升，加CsC〇3 6.42克、2-(2-氰苯基）-1，3,2-二氧硼酸酯3·69克、肆三苯膦鈀949毫克， ί 於120 C攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加水與乙酸乙 酯，將有機層分配，以水洗，以無水MgS〇4乾燥，濾除乾 燥劑後減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法（己烷_乙酸乙 酯系）純化’得無色無定形標題化合物48克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 6(ppm) 7.22-7.26 (m, 1H), 7.46-7.52 (m，2H)，7.62 (dt，1H)，7.66 ⑽ 1H)，7 7:_7 8j m, 3H), 7.97 (ddd, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.61 (ddd, 1H), 8.72 (dd，1H)，8.80-8.81 (m，1H)。 ’ 或依照此方法 合成以下化合 ESI-Mass; 351[M++H] 同前述實施例1之方法 物0 實施例3 3 3-(2_〃比咬基）_5_(2·氰苯基）_1_苯基-1，2_二氮峨咬2嗣 tNMR (400 MHz，DMSO-d6); δ(ρριη) 7 35 7 4〇 (ih， m)，7.49-7.64 (5H，m)，7.77_7.81 (2H，m)，7 86 (ih，机 7.96 (1H，d)，8.22 (1H，d)，8.51 (1H，d)，8 66 8 7i’（风 m) o 實施例34 3-(2-氰苯基）·5-(3-吡啶基）-l_苯基-l，2_二氩吡啶-2__ O:\124\124400.DOC -110- 200815402 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 7.38 (dd? 1H)5 7.45-7·58 (m，6H)，7.65 (ddd，1H)，7.72 (d，1H)，7.77-7.86 (m， 3H)，7.94 (d，1H)，8.60 (dd，1H)，8.79 (d，1H)。 實施例35 3-(2-氰苯基）-5-(4-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13); 5(ppm) 7.44 (dd, 2H)? 7.46-7.58 (m，6H)，7·66 (ddd，1H)，7.81 (dd，1H)，7·84 (d，1H)， 8.01 (d，1H)，8.66 (dd，2H) ° ^ 實施例36 3 - ( 2 -氣本基）-5 _ ( 2 - p 比 基）-1 -本基-1，2 - —-氮 p比 2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； 5(ppm) 7.26-7.59 (m5 7H), 7.62-7.72 (m，3H)，7.76-7.80 (m，2H)，7.82-7.84 (m，1H)， 7.86-7.88 (m，2H) ° ESI-Mass; 374[M++H] 實施例37 3，5 -二苯基-1 - ( 2 · p比咬基）-1，2 -二氮p比咬》- 2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ(ρριη) 7.36-7.40 (3H? m)，7.41-7.47 (4H，m)，7.52-7.56 (2H，m)，7.74-7.78 (2H， m)，7.84-7.90 (2H，m)，7.98-8.01 (1H，m)，8.11 (1H，d)， 8-61-8.63 (1H，m)。 實施例38 3-苯基-5-(2-氰苯基）-1-(2-吡啶基）_1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ(ρριη) 7.34-7.40 (2Η5 m)，7.40-7.50 (3Η, m)，7·53 (2Η，dd)，7·67 (1Η，dt)，7.75- O:\124\124400.DOC -111- 200815402 7·81 (2H, m)，7.83 (1H，d)，7.88 (1H，dt)，8·02 (1H，d)，8.15 (1H, d)，8.59-8.62 (1H，m)。 實施例39 3-(2-氰苯基）-5-苯基-1-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ(ρριη) 7.33-7.40 (2Η5 m)，7.41-7.50 (3Η，m)，7.54-7.59 (2Η，m)，7·65 (1Η，dt)， 7·75 (1H, dd)，7·80 (1H，dd)，7·88 (1H，dt)，7_96 (1H，d)， 8.03 (1H，d)，8·23 (1H，d)，8.60-8.64 (1H，m)。 ^ 實施例40 3-(2-氰苯基）-5-(2-氰苯基）-1-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6); δ(ρρπι) 7.36-7.40 (1H， m)，7·45-7·51 (2Η, m)，7.61-7.66 (1Η, m)，7·66-7·71 (2Η， m)，7.75-7.80 (3H，m)，7.86-7.91 (2H，m)，8.05-8.09 (1H， m)，8·34 (1H，d)，8·59·8·62 (1H，m)。 實施例41
V 3 _ ( 2 -氣苯基）-1，5 -二笨基· 1，2 -—氮〃比- 2 -嗣 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.32-7.37 (m，1H)， 7.41-7.56 (m，10Η)，7·63 (td，1Η)，7.69 (d，1Η)，7.77-7.82 (m，2H)，7.98 (d，1H)。 ESI-Mass; 349[M++H] 實施例42 3·(2-氰苯基）-5-(2-甲氧苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2·酮 !H-NMR (400 MHz, CDCI3)； δ(ρριη) 3.88 (s5 3Η)5 6.95- O:\124\124400.DOC -112- 200815402 7·04 (m，3H)，7.29-7.54 (m，7H)，7.58-7.64 (m，1Η)，7·71 (d，1H)，7.74-7.79 (m，2H)，7.95 (d，1H)。 實施例43 3-(2-氰苯基）-5-(3,4-二甲氧苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 3.91(s, 3H)? 3.94 (s? 3H)，6.92(d，lH)，7.00-7.02 (m，lH)，7.04(dd，lH)，7.40-7.59 (m，6H)，7.60-7.68 (m，2H)，7.76-7.79 (m，1H)，7.82- / " : 7.86 (m，1H)，7.97 (d，1H)。 實施例44 3 - ( 2 _氣苯基）-5 · ( v塞吩-3 基）-1 •本基-1，2 - 氮〃比咬_· 2 -嗣 !H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.24 (dd5 1H), 7.35 (dd，1H)，7.41 (dd，1H)，7.43-7.56 (m，6H)，7.63 (dt, 1H)， 7.70 (d，1H)，7.76-7.81 (m，2H)，7.96 (d，1H) ° 實施例45 3-(2-氰苯基）_5·(2-氟苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 I" I ^-NMR (400 MHz? CDC13)； δ(ρρπι) 7.16 (ddd5 1H), 7.23 (dt，1H)，7.29-7.36 (m, 1H)，7.42-7.54 (m, 6H)，7.60-7.67 (m，2H)，7.74-7.81 (m，3H)，7.92 (dd，1H)。 實施例46 3-(2-氰苯基）-5-(嘧吩-2-基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.07 (dd5 1H)5 7.17 (dd，1H)，7.25-7.28 (m，1H)，7.43-7.56 (m, 6H)，7.64 (dt5 1H)，7.72 (d，1H)，7.74-7.80 (m，2H)，7.93 (d，1H)。 O:\124\124400.DOC -113- 200815402 實施例47 3-(2-氰苯基）-5-苯基-1-(3-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 DMSO-d6); 5(ppm) 7.32-7.39 (1H5 m)，7.41-7.47 (2H，m)，7.52-7.65 (2H，m)，7·73-7·80 (4H， m)，7·94 (1H，d)，8.06-8.11 (1H，m)，8·20 (1H，d)，8.25 (1H， d)，8.68 (1H，dd)，8·83 (1H，d)。 實施例48 3-(2-氰苯基）-5-(3-呋喃甲基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13); 5(ppm) 6.55 (dd5 1H)5 7.42-7.56 (m，7H)，7.58 (d，1H)，7.60-7.67 (m，2H)，7.74-7.79 (m，2H)，7.82 (d，1H)。 實施例49 3-(2-氰苯基）-5-(2-呋喃甲基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 !H-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρπι) 7.12-7.24 (m? 2H)5 7.42-7.55 (m，6H)，7.58-7.65 (m，3H)，7.66(d，lH)，7.74-7.77 (m，2H)。 實施例50 3-(2-氰苯基）-5-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）-1-苯基-1，2-二氫 峨咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 4.03 (s? 3H)? 4.07 (s5 3H)，7.42-7.57 (m，5H)，7.60-7.70 (m，3H)，7.75-7.80 (m， 2H)，7.86 (d，1H)，8.29 (s，1H)。 實施例5 1 3-(2-氰苯基）-5-(3-甲氧基吡啶-5-基）-l_苯基-1，2-二氫吡啶- O:\124\124400.DOC -114- 200815402 2- 酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 3.92 (s5 3H)5 7.30-7.34 (m，1H)，7.44-7.58 (m，6H)，7.65 (ddd，1H)，7.72 (d， 1H)，7.77-7.84 (m，2H)，7.95 (d，1H)，8.28-8.33 (m，1H)， 8.36-8.40 (m，1H)。 實施例52 3- (2-氰苯基）-5-(2-甲氧基苯基）-1-(3-吡啶基）-l，2-二氫吡 咬-2-酮 !H-NMR (400 MHz? CDC13)； 6(ppm) 3.89 (s, 3H)5 7.00 (d5 1H)，7.03-7.08 (ddd，1H)，7.35-7.40 (m，2H)，7.46-7.51 (ddd，1H)，7.63-7.72 (m，2H)，7.72 (d，1H)，7.77-7.80 (dd， 1H)，7·82·7·88 (m，1H)，7.95 (d，1H)，8.47-8.52 (d，1H)， 8.75-8.80 (m，1H)，8.96 (brs，1H)。 實施例53 3·(2-氰苯基）-5-[2-甲氧基-5-(2-氰苯基）]-l-(3-吡啶基）-1，2-二氫p比咬-2-酮 / I 1 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 5(ppm) 3.97 (s5 3H)5 7.12 (d，1H)，7.41-7.50 (m，2H)，7.54-7.62 (m，3H)，7.62-7.68 (ddd，2H)，7.70-7.80 (m，4H)，8.03 (d，1H)，8.32-8.38 (m， 1H)，8.71-8.76 (m，1H)，8.93 (brs5 1H)。 實施例54 3·(2-氣本基）-5-(6 -甲基-2-p比咬·基）-1 *本基-1，2-氮外b _ 2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 2.56 (s，3H)，7.42- O:\124\124400.DOC -115- 200815402 7.70 (m5 10H)? 7.71-7.78 (m, 2H), 7.89-7.93 (m? 1H)5 8.46-8.54 (m，1H) o 同前述實施例4之方法’或依照此方法’合成以下化合 物。 實施例55 3-(2甲氧苯基）-5-(2-毗啶基）-1_苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮 ]H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); 5(ppm) 3.76 (3H, s)5 7.00 (1H，dt)，7.09 (1H，d)，7.25-7.40 (3H，m)，7.46-7.60 (4H， m)，7.76-7.84 (2H，m)，7·94 (1H，d)，8.23 (1H，d)，8.38 (1H， d)，8.55-8.58 (1H，m) 0 實施例56 3-(2-甲氧苯基）-5_(2-吡啶基）-1-(4-氟苯基）-l，2-二氫吡啶-2·酮 ^-NMR (CDC13, 400 MHz); δ(ρριη) 3.82 (3Η, s)? 6.97-7·05 (2H，m)，7·16-7·23 (2H，m)，7.24-7.32 (1H，m)，7·36 (1H，dt)，7.44 (1H，dd)，7.50-7.66 (2H，m)，7.74-7.90 (1H， m)，8·02-8·08 (1H，m)5 8.18-8.45 (2H，m)，8.58-8.64 (1H， m) 0 實施例57 3-(2-氣本基）_5-(2_p比咬基）· 1 -本基· 1，2-二氮p比唆-2·鋼 ^-NMR (CDC135 400 MHz); 5(ppm) 6.76-6.81 (2H3 m)5 6.86-6.91 (1H，m)，7.17-7.22 (2H，m)，7.26-7.75 (5H，m)， 7.61 (1H，d)，7.78-7.86 (1H，m)，8.11 (1H，d)，8.41 (1H， brs)，8.60-8.64 (1H，m)。 O:\124\124400.DOC -116- 200815402 實施例58 3-(2-甲氧羰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 h-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρριη) 3.65 (3H，s)， 7.28-7.32 (1Η，m)，7·47-7·71 (8Η，m)，7.78-7.86 (2Η，m)， 8.01-8.20 (1H，m)，8.33 (1H，d)，8·42 (1H，d)，8.58-8.60 (1H, m) 〇 實施例59 3-(3 -曱氧胺擬苯基）-5-(2-竹b咬基）-1-苯基-1，2-二氮说咬- 2- 酮 ^-NMR (DMSO-d65 400 MHz); 6(ppm) 2.65 (3H? d), 7.26-7.31 (1H，m)，7·40-7·45 (1H，m)，7.46-7.53 (5H，m)， 7.53-7.59 (2H，m)，7.80-7.86 (lH，m)，7.96(lH，d)，8.06-8.12 (1H，m)，8.22 (1H，d)，8.37 (1H，d)，8.57-8.60 (1H， m)。 實施例60 3- (2-甲苯基）-5-(2-吡啶基）_1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρριη) 2.24 (3H，s)， 7.22-7.34 (4Η，m)，7·47_7·60 (5Η，m)，7·78_7·84 (1Η，m)， 7.99(lH，d)，8.21-8.24(lH，m)，8.44-8.47 (lH，m)，8.55· 8·59 (1H，m)。 實施例6 1 3 -苯基- 5- (2·〃比咬基）-1-苯基二氮〃比咬-2-嗣 W-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρρπι) 7.28-7.32 (1H， m)，7.35-7.40 (1Η，m)，7.41-7.47 (2Η，m)，7.49-7.54 (2Η， O:\124\124400.DOC -117- 200815402 m)，7.56-7.60 (3H，m)，7.76-7.86 (3H，m)，8.02 (1H，dd)， 8·42 (1H，d)，8.44 (1H，d)，8.58-8.61 (1H，m)。 實施例62 3-(2-p比唆基）-5-(2-峨嗓基）-1-苯基2-二氫被咬-2-酮 ^-NMR (DMSO-d6? 400 MHz); δ(ρριη) 7.29-7.40 (2Η, m)，7.50-7.63 (5Η，m)，7.80-7.88 (2Η，m)，7.99 (1Η，d)， 8.50 (1H，d)，8·54 (1H，d)，8.62-8.66 (1H，m)，8.70-8.74 (1H，m)，9·31 (1H，d)。 f 1 實施例63 3-(3-氣苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基_1，2_二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (CDC13? 400 MHz); δ(ρριη) 7.24 (ddd, 1Η), 7.46- 7.66 (m，8H)，7.78 (td，1H)，8.10 (dt，1H)，8.16 (t， 1H)，8.25 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8.61-8.63 (m，1H)。 實施例64 3 · ( 4 -氣本基）-5 - ( 2 - p比咬《基）-1 -本基 1，2 -—氮p比咬-2 -嗣 W-NMR (CDC13，400 MHz); δ(ρριη) 7.22-7.26 (m，1H)， /
V 7·47·7·60 (m，6Η)，7.70-7.78 (m，3Η)，7.95-7.98 (m，2Η)， 8.26 (d，1H)，8.33 (d5 1H)，8.61-8.63 (m，1H)。 實施例65 3 - ( 3 -氣笨基）-5 - ( 2 - 〃比基）-1 -本基-1，2 ·二氮〃比咬2 -嗣 W-NMR (CDC13，400 MHz); δ(ρρηι) 7·21-7·36 (m，3H)， 7.47- 7.76 (m，5Η)，7.58-7.60 (m，1Η)，7.71-7.75 (m，2Η)， 7.85 (m，1H)，8.23-8.26 (m，2H)，8.60-8-63 (m，1H)。 ESI-Mass; 359[M++H] O:\124\124400.DOC -118- 200815402 實施例6 6 3-(4-氣苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (CDC13? 400 MHz); δ(ρριη) 7.22 (ddd5 1Η)， 7.37-7.41 (m，2H)，7.44-7.60 (m，5H)，7.72-7.80 (m，3H)， 8.12-8.16 (m，1H)，8·21-8·25 (m，2H)，8.62 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 359[M++H] 實施例67 3 _ ( 2 - p比基）-5 - (2 比唆基）-1 -本基-1，2 二氮p比唆-2 -嗣 !H-NMR (CDC13? 400 MHz); 5(ppm) 7.22-7.25 (m3 1H)5 7·33-7·37 (m，1H)，7.45-7.57 (m，5H)，7.59-7.61 (m，1H)， 7.56 (td，1H)，8.24-8.27 (m，2H)，8·30 (d，1H)，8.59 (dd， 1H)，8.61-8.63 (m，1H)，8.95-8.96 (m，1H)。 ESI-Mass; 326[M++H] 實施例6 8 3- (2 -胺擬基-3-〃比咬基）-5-(2 -p比咬基）-1 -苯基_ 1，2-二氮〃比咬_ 2_酮 ^-NMR (CDC13, 400 MHz); 5(ppm) 5.46 (brs, 1H), 7.19 (ddd，1H)，7·39-7·53 (m，6H)，7.55-7.58 (m，1H)，7.58 (brs， 1H)，7·71 (ddd，1H), 7.82 (dd，1H)，8.08 (d，1H)，8.21 (d， 1H)，8.57 (dd，1H)，8.59 (ddd，1H)。 實施例69 3_(3 -甲氧苯基）-5-(2-峨咬基）_ 1 苯基-1，2_二氮峨咬-2-嗣 h-NMR (CDC13，400 MHz); δ(ρριη) 3.84 (s，3H)，6.92 (ddd，1Η)，7_20 (ddd，1Η)，7.31-7.38 (m，2Η)，7.42-7.55 (m， O:\124\124400.DOC _ 119- 200815402 6H)，7.57-7.59 (m，1H)，7.73 (td，1Η)，8·23 (d，1Η)，8·24 (d， 1H)，8.60 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 355[M++H] 實施例70 3 - ( 4 •甲氧本基）-5 - ( 2 π比咬基）-1 •苯基-1，2 -二氮竹li咬-2 -嗣 ^-NMR (CDC13? 400 MHz); δ(ρριη) 3.85 (s5 3Η)? 6.94-6·98 (m，2Η)，7·20 (ddd，1Η)，7·42_7·55 (m，5Η)，7·57_7·60 (m，1Η)，7·73 (td，1Η)，7.77-7.8 (m，2Η)，8.18-8.20 (m，2Η)， f 8.59-8.20 (m，1H)。 ESI-Mass; 355[M++H] 實施例71 3-(2-氣苯基）-5-(2-〃比咬基）-1 ·苯基-1，2-二氮〃比咬_2·嗣 !H-NMR (CDC135 400 MHz); 6(ppm) 7.13-7.22 (m, 3H)? 7.31-7.59 m，7H)，7.66 (td，1H)，7.74 (td，1H)，8.22 (dd， 1H)，8.29 (d，1H)，8.58-8.60 (m，1H)。 實施例72 (： 3 - (3 -氣苯基）-5 - (2 ·〃比咬基）-1 -苯基-1，2 _二氮〃比咬-2 _嗣 ^-NMR (CDC135 400 MHz); 6(ppm) 7.03-7.08 (m5 1H)? 7·21 (ddd，1H)，7.35-7.63 (m，9H)，7.74 (td，1H)，8.23 (d， 1H)，8.27 (d，1H)，8.59-8.62 (m，1H)。 實施例73 3 - ( 4 -氣本基）-5 _ ( 2 比基）-1 ·本基 1，2 -二氮〃比咬> -2 ·嗣 ^-NMR (CDC135 400 MHz); 6(ppm) 7.08-7.14 (m5 2H)5 7.21 (ddd，1H)，7.44-7.60 (m，6H)，7.74 (td，1H)，7·78-7·83 O:\124\124400.DOC -120- 200815402 (m，2H)，8.21 (d，1H)，8.22 (d，1H)，8.60-8.62 (m，1H)。 實施例74 3-(2-氣本基）_5-(2- p比淀基）-1-(3-甲氧苯基）-1，2- —·氮口比咬-2·酮 1H-NMR(CDCl3，400 MHz);5(ppm)3.84(s，3H)，6.96-7.01(m，lH)，7.04-7.11(m，2H)，7.17-7_23(m，lH)，7.26-7·34 (m，2H)，7.40 (dd，1H)，7.46-7.53 (m，2H)，7.54-7.58 (m，lH)，7.73(ddd，lH)，8.14(d，lH)，8.29(d，lH)，8.57-8.62 (m，1H)。 實施例75 3·(2,4-二甲氧苯基）·5-(2_吡啶基）-1-苯基·1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (CDC13? 400 MHz); 5(ppm) 3.93 (s, 6H), 6.93 (d，1H)，7.19-7.23 (m，1H)，7.33 (dd，1H)，7.41-7.57 (m， 6H)，7.58-7.60 (m，1H)，7.74 (td，1H)，8.19 (d，1H)，8.22 (d， 1H)，8.60-8.62 (m，1H)。 ESI-Mass; 385[M++H] 實施例76 3-(2•襄·3_p比咬《基）-5-(2-〃比咬》基）-1 本基-1，2-—氮p比咬《 2-嗣 ^-NMR (CDC13? 400 MHz); δ(ρριη) 7.20-7.28 (m, 2Η)5 7.44-7.56 (m，5H)，7.56-7.60 (m，lH)，7.75(td，lH)，8.19-8·21 (m，1Η)，8·26 (ddd，1Η)，8·30 (d，1Η)，8·34 (t，1Η)， 8.59-8.61 (m，1H)。 ESI-Mass; 344[M++H] O:\124\124400.DOC -121 - 200815402 實施例77 3-(4-甲氧基-3_吡啶基）-5-(2-吡啶基）_1_苯基-1，2-二氫吡啶-2_酮 iH-NMR (CDC13，400 MHz); 6(ppm) 3.98 (s，3H)，6.80 (d，1H)，7.22 (ddd，1H)，7.44-7.59 (m，6H)，7.72-7.77 (m， lH)，8.15(dd,lH)，8.21(s，2H)，8.50-8.52 (m，lH)，8.59-8.62 (m，1H)。 ESI_Mass; 356[M++H] 實施例78 3 - ( 6 -氣基-2 - p比 基）-5 - ( 2 · p比咬《 基）_ 1 -本基-1，2 - 氮〃比 - 2 - 酮 h-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρρηι) 7.30-7.34 (ddd， 1Η)，7.49-7.57 (m，1Η)，7.57-7.62 (m，4Η, 7.62-7.66 (dd， 1H)，7.82-7.87 (ddd，1H)，8.02 (d，1H)，8.39-8.43 (dd，1H)， 8.59-8.62 (m，1H)，8.63 (d，1H)，8.65 (d，1H)，8.94-8.96 (dd，1H) 〇 實施例79 3 - ( 6 -氣基-2 - p比淀基）· 5 -苯基-1 - ( 3 - p比咬基）-1，2 -二氮〃比咬-2 · 酮 ^-NMR (DMSO-d6? 400 MHz); 5(ppm) 7.33-7.38 (m5 1H)，7·44 (d，1H)，7.46 (d，1H)，7·64 (d，1H)，7.65 (d，1H)， 7·72-7·76 (dd，2H)，8.07-8.11 (m，1H)，8_30 (d，1H)，8.34 (d，1H)，8.42 (dd，1H)，8.68-8.71 (dd，1H)，8·82-8·84 (dd， 1H)，8·93·8·86 (dd，1H)。 O:\124\124400.DOC -122- 200815402 實施例80 3-(2 -氣-3 -p比咬基）-5 (2外b咬基）-1-(3-甲氧本基）-1，2_ —氮 竹匕唆-2-酮 ^-NMR (CDC13? 400 MHz); 5(ppm) 3.85 (s5 3H)5 6.99-7.10 (m，3H)，7.20-7.31 (m，2H)，7.40-7.47 (m，1H)，7.58 (d，1H)，7.76 (ddd，1H)，8.18-8.23 (m，1H)，8.23-8.32 (m， 2H)，8.32-8.37 (m，1H)，8.58-8.64 (m，1H)。 實施例8 1 3-(2-甲氧基-3-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶- 2- 酮 ^-NMR (CDC13? 400 MHz); δ(ρριη) 3.98 (s5 3Η)? 6.96 (dd，1Η)，7.18-7.22 (m，1Η)，7.44-7.59 (m，6Η)，7.74 (dt， lH)，7.90(dd，lH)，8.17(dd，lH)，8.25-8.28 (m，2H)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例82 3- (2 -氣-3 -π比基）-5-(2 p比咬基）-1-(4-氣苯基）-1，2- 氮竹匕 咬-2-酮 ^-NMR (CDC135 400 MHz); 5(ppm) 7.18-7.30 (m5 4H)? 7.46-7.52 (m，2H)，7.58 (d，1H)，7.76 (ddd，1H)，8.20-8.27 (m，2H)，8.29 (d，1H)，8.31-8.35 (m，1H)，8.59-8.64 (m， 1H)。 實施例83 3-(2 -氣-3-p比咬基）-5-(2-〃比咬基）-1 -(喊-5-基）-1，2-二氮p比 咬> -2-嗣 O:\124\124400.DOC -123- 200815402 W-NMR (CDC13，400 MHz); δ(ρριη) 7.25-7.32 (m，2H)， 7·61 (d，1H)，7.79 (ddd，1H)，8.16-8.22 (m，1H)，8.24-8.27 (m，1H)，8.29 (d，1H)，8.34-8.37 (m，1H)，8.61-8.64 (m， 1H)，9.01 (s，2H)，9.32 (s，1H)。 實施例84 3-(2 -氣-3 - p比咬》基）-5-(2-p比咬基）-1-(4-甲p塞吩基）-1，2-—氮 口比1^ - 2 -酿！ !H-NMR (CDCIs, 400 MHz); 5(ppm) 2.53 (s? 3H), 7.20-7·28 (m，2H)，7.36-7.43 (m，4H)，7.57 (d，1H)，7.75 (td， lH)，8.19-8.27(m，2H)，8.28(d，lH)，8.33(t，lH)，8.59-8.61 (m，1H)。 ESI-Mass; 390[M++H] 實施例85 3 - ( 2 - p比嗣-5 _基）-5 - ( 2 · p比咬》基）-1 ·本基-1，2 -—氮〃比咬_ 2 _嗣 1H-NMR(CDCl3,400 MHz);5(ppm)6.67(d，lH)，7.21-7·26 (m，1H)，7.45-7.59 (m，6H)，7·75 (td，1H)，7.96 (dd5 1H)，8·14 (d，1H)，8.26 (d，1H)，8_32 (d，1H)，8·62 (ddd， 1H)。 ESI-Mass; 342[M++H] 實施例86 3_(2_襄-3-竹匕基）·5-(2- p比咬》基）-1-(4-甲氣基-3·p比咬基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (CDC135 400 MHz); δ(ρρηι) 4.00 (s5 3Η)5 6.88 (dd，1Η)，7.22-7.29 (m，2Η)，7.44-7.79 (m，5Η)，8-20-8.24 O:\124\124400.DOC -124- 200815402 (m，1H)，8.27-8.29 (m, 1H)，8.33-8.36 (m，1H)，8.61 (ddd， 1H)。 實施例8 7 3 - ( 2 -氣_ 3 _ 〃比咬·基）-5 -本基_ 1 - ( 3 - p比咬> 基）_ 1，2 - 氮p比唆-2 -嗣 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); 5(ppm) 7.31-7.37 (m, 1H)，7.41-7.48 (m，2H)，7.52-7.66 (m，2H)，7.71-7.76 (d， 2H)，8.06-8.10 (m，1H)，8.16-8.28 (m，4H)，8.66-8.70 (dd， 1H)，8.80-8.82 (d，1H)。 實施例88 3-(2-氟_3_吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-氟苯基）-1，2-二氫吡 咬-2-酮 ^-NMR (CDC135 400 MHz); 6(ppm) 7.17-7.33 (m? 5H)5 7.48-7.55 (m，lH)，7.56-7.61(m，lH)，7.76(ddd，lH)，8.20-8.27 (m，2H)，8.29 (dd，1H)，8.32-8.35 (m, 1H)，8.59-8.63 (m，1H)。 實施例89 3-(2-二甲胺基-3-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2_二氫吡 啶-2_酮 ^-NMR (CDC13, 400 MHz); δ(ρριη) 1.70 (s? 6H), 7.19 (ddd，1H)，7.41-7.60 (m，7H)，7.71 (td，1H)，7.82 (d，1H)， 8.08 (d，1H)，8.21 (d，1H)，8·57 (dd，1H)，8.58-8.60 (m， 1H)。 ESI-Mass; 369[M++H] 同前述實施例7之方法，合成以下化合物。
O:\124\124400.DOC -125- 200815402 實施例90 3，5 -—本基 _ 1 - ( 2 - p比1基）-1，2 —氮〃比咬_ - 2 _ 嗣 !H-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 7.33-7.40 (3H5 m)5 7·41-7_47 (4H，m)，7.54 (2H，dd)，7.76 (2H，dd)，7.86-7.90 (2H，m)，7.99 (1H，ddd)，8·11 (1H，d)，8.61-8.64 (1H，m)。 實施例91 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-氟苯基）-1,2-二氫吡啶-2-酮 !H-NMR (400 MHz? CDCI3)； δ(ρριη) 7.18-7.25 (m5 3H)? 7.44-7.55 (m，3H)，7.59-7.67 (m，2H)，7.72-7.81 (m，3H)， 8.27- 8.33 (m，2H)，8.58-8.63 (m，1H)。 實施例92 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-氟苯基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 6(ppm) 7.15-7.25 (m5 2H)5 7.28- 7.36 (m, 2H)，7.44-7.54 (m，2H)，7.58-7.68 (m，2H)， 7.72-7.82 (m，3H)，8.28-8.33 (m，2H)，8.57-8.63 (m，1H)。 實施例93 3 ( 2 _氣本基）-5 - ( 2 - p比咬《基）-1 - ( 4 -氣本基）-1，2 -—氮峨咬-2 · 酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； 6(ppm) 7.23-7.26 (m5 1H)5 7.49(dt，lH)，7.61-7.86(m，9H)，7.28-7.30 (m，2H)，8.60-8.62 (m，1H)。 實施例94 O:\124\124400.DOC -126- 200815402 3-(2 -氣苯基）-5-(2-p比咬基）-1_(3·象苯基）-1，2 -二氣〃比咬 酮 4-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρ^) 7.23-7.26 (m，ιΗ)， 7.49 (dt，1H)，7.61-7.89 (m，9H)，8·30 (s，2H)，8.60-8.62 (m，1H) o 實施例95 3-(2-氣本基）-5-(2-这比咬基）-1-(4-甲氧本基）-1，2-二氣p比咬· 2_酮 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρη〇 3.86 (s，3H)，7.02 (d，2Η)，7·21 (ddd，1Η)，7·42·7·80 〇，8Η)，8·29 (d，1Η)， 8·31 (d，1Η)，8.58-8.60 (m，1Η)。 實施例96 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲氧苯基）-1，2-二氫吡啶- 2- 酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 3.85 (s5 3H), 6.95-7.03(m，lH)，7.06-7.10(m，2H)，7.20-7.22 (m，lH)，7.41- 7.81 (m，7H)，8.31 (s，2H)，8.59-8.61 (m，1H)。 實施例97 3- 苯基-5-(2-吡啶基）-1-(3-氟苯基）·1，2-二氩吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.15-7.24 (m，2Η)， 7.26-7.33 (m，2Η)，7.34-7.40 (m，1Η)，7.40-7.53 (m，3Η)， 7.57-7.62 (m，1H)，7.72-7.82 (m，3H)，8.20-8.23 (m，2H)， 8.59_8·63 (m，1H)。 實施例98 O:\124\124400.DOC -127- 200815402 3-苯基-5-(2-〃比咬基）-1-(4 -氣本基）-1，2_氮p比咬2-嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； δ(ρρηι) 7.18-7.24 (m5 3Η)? 7.34-7.39 (m，1Η)，7.40-7.45 (m，2Η)，7.46-7.52 (m, 2Η)， 7.57-7.61 (m，1H)，7.72-7.77 (m，1H)，7.77-7.82 (m，2H)， 8.19-8.23 (m，2H)，8.59-8.62 (m，1H)。 實施例99 3-(2-氣苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-氟苯基）-l，2-二氫吡啶-2-_ !H-NMR (400 MHz5 CDC13)； δ(ρρηι) 7.16-7.24 (m5 3Η)? 7.29-7.35 (m，2H)，7.45-7.54 (m，4H)，7.56(d，lH)，7.70· 7.76 (m，1Η)，8·12 (d5 1Η)，8·28 (d，1Η)，8.58-8.62 (m， 1H)。 實施例100 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-曱醯苯基）-l，2-二氫吡啶-2_酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； δ(ρριη) 7.22-7.27 (m5 1Η)? 7.48(ddd，lH)，7.60-7.69 (m，2H)，7.72-7.82 (m，5H)，8.03-8.09 (m，2Η)，8·29 (d，1Η)，8.33 (d，1Η)，8.58-8.62 (m，1Η)， 10.10 (s，1H)。 實施例101 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-曱醯苯基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 7.20-7.25 (m5 1H), 7.44-7.52 (m，2H)，7.61-7.70 (m，3H)，7.73-7.83 (m，4H)， O:\124\124400.DOC -128- 200815402 8.06 (dd，1H)，8.31 (d，1H)，8.36 (d，1H)，8.57-8.60 (m， 1H)，10.05 (s，1H)。 實施例102 3 - ( 2 _氣苯基）_ 5 - ( 2 - p比咬基）_ 1 - ( 3 _氣本基）-1，2 _ —氮p比咬-2 酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 5(ppm) 7.21-7.25 (m5 1H)? 7.43-7.50 (m，4H)，7.55-7.58 (m，1H)，7.59-7.68 (m，2H)， 7.73-7.81 (m，3H)，8.27-8.31 (m，2H)，8.58-8.62 (m，1H) ° 實施例103 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲苯基）-1,2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 2.43 (s，3H)，7.20-7.23(m，lH)，7.26-7.35 (m，3H)，7.39-7.48 (m，2H)，7.60· 7.66 (m，2Η)，7.72-7.81 (m, 3Η)，8·31 (s，2Η)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例104 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-三氟甲苯基）-l，2-二氫吡 啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 6(ppm) 7.22-7.25 (m5 1H)? 7.47 (dt，1H)，7.61-7.82 (m，9H)，8.31 (s，2H)，8.59-8.62 (m，1H)。 實施例105 3 - ( 2 _氣本基）· 5 - ( 2 _ 〃比咬《基）-1 - (p塞吩-3 -基）-1，2 _ —►氮〃比咬 2 ~ 酮 O:\124\124400.DOC -129- 200815402 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 5(ppm) 7.22-7.25 (m5 1H)? 7·37·7·49 (m，3H)，7.59-7.67 (m，3H)，7.74-7.80 (m，3H)， 8.27 (d，1H)，8.40 (d，1H)，8.60-8.62 (m，1H)。 實施例106 3_(2_氣苯基）_5- (2- π比咬基） 1 _(3-咬味甲基）_ 1，2-—氮p比咬_ 2_酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； 6(ppm) 6.83-6.86 (m, 1H)5 7.19-7.26 (m，1H)，7·48 (ddd，1H)，7.52 (dd，1H)，7·60·7·69 (m，2H), 7.73-7.82 (m，3H)，8·21 (d，1H)，8.27-8.30 (m， 1H)，8.47 (d，1H)，8.61-8.65 (m, 1H)。 實施例107 3-(2-氱苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-甲苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 1H-NMR(400 MHz，CDCl3);5(ppm)2.41(s，3H)，7.18-7.22(m，lH)，7.30-7.46 (m，5H)，7.59-7.65 (m，2H)，7.71-7·80 (m，3H)，8.29 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8.58-8.60 (m， 1H)。 實施例108 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-三氟甲苯基）-l，2-二氩吡 咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 6(ppm) 7.22-7.25 (m5 1H), 7.48 (td，1H)，7.61-7.82 (m，9H)，8.30 (d，1H)，8.32 (d，1H)， 8.59-8.61 (m，1H)。 實施例109 O:\124\124400.DOC -130- 200815402 3-(2·氮本基）-5-(2-口比咬基）_1-(2·甲氧p比咬》-5-基）_ 1，2-—氮 p比咬-2 -酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 4.00 (s，3H)，6.88 (d，1Η)，7.23 (ddd，1Η)，7·47 (td，1Η)，7.59-7.62 (m，1Η)， 7.65 (td，1H)，7.73-7.82 (m，4H)，8.28-8.31 (m，3H)，8.60 (ddd，1H) ° ESI-Mass; 381[M++H] 實施例110 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-氰苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρηι) 7.26-7.35 (m5 2Η)? 7.52-7.58 (m，2Η)，7·64-7·71 (m，2Η)，7.72-7.85 (m，5Η)， 8.51 (d5 1H)，8.68-8.72 (m，1H)，8.77 (d，1H)。 實施例111 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(嘧啶-5-基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 b-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.24-7.32 (m，1H)， 7·48-7·54 (m，1Η)，7·61-7·72 (m，2Η)，7·73-7·85 (m，3Η)， 8.31 (d，1H)，8.33 (d，1H)，8·60-8·65 (m, 1H)，9.04 (s，2H)， 9.32 (s，1H)。 實施例112 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-[2-(吡咯啶_1-基）吡啶-5-基]-1，2-二氫p比咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； δ(ρρηι) 2.01-2.07 (m5 4Η)5 O:\124\124400.DOC • 131 - 200815402 3·49_3·52 (m，4H)，6.44 (dd，1H)，7·21 (ddd，1H)，7.45 (td， 1H)，7.58-7.67 (m，3H)，7·72 (dd，1H)，7.76-7.88 (m，2H)， 8.23 (dd，1H)，8_28 (dd，2H)，8.59 (ddd，1H) 〇 ESI-Mass; 420[M++H] 實施例113 3-(2-氰苯基）-5-(2-〃比咬基）-1-[2-(4-爷基喊1»井-；[-基）〃比咬_5-基]-1，2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.57 (t，4H)，3·63 (t， 4H)，3.57 (s，2H)，6·70 (d，1H)，7.21 (ddd5 1H)，7.25-7.38 (m，5H)，7.45 (td，1H)，7.58 (d，1H)，7.63 (td，1H)，7.68 (dd，1H)，7.73 (dd，1H)，7.75-7.79 (m，2H)，8.26-8.29 (m， 3H)，8.58-8.60 (m，1H)。 實施例114 3-(2 -氣苯基）-5-(2-0比咬基）-1-(2-卞氧乙氧基〃比咬-5 -基）-1，2-二氫吡咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 3.84-3.87 (m? 2H)? 4.55-4.58 (m，2H)，4·64 (s，2H)，6.93 (d，1H)，7.23 (ddd， 1H)，7.25-7.40 (m，5H)，7.47 (td，1H)，7.60 (d，1H)，7.65 (td，1H)，7.74-7.82 (m，4H)，8.27 (d，1H)，8.28 (d，1H)，8.30 (d，1H)，8.59-8.61 (m，1H)。 ESI-Mass; 501[M++H] 實施例115 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-苄氧甲基吡啶-5-基）-l，2-二氮p比- 2 -酿| O:\124\124400.DOC -132- 200815402 W-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 4.64 (s，2H)，4.66 (s， 2H)，7.23-7.26 (m，1H)，7.26-7.38 (m，5H)，7.48 (td，1H)， 7·61 (d，1H)，7.68 (td，1H)，7.74-7.81 (m，3H)，7.95-7.98 (m，1H)，8.29 (d，1H)，8.32 (d，1H)，8_61 (d，1H)，8.69 (d， 1H)，8_72 (d，1H)。 ESI-Mass; 471[M++H] 實施例116 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-乙硫吡啶-5-基）-l，2-二氫 竹b唆-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 1·41 (t，3H)，3.23 (q， 2Η)，7·23 (ddd，1Η)，7·29 (dd，1Η)，7·47 (td，1Η)，7·60 (dt， 1H)，7.65 (td，1H)，7.72 (dd，1H)，7.74-7.80 (m，3H)，8.28 (d，1H)，8.30 (d，1H)，8.57 (dd，1H)，8.60 (ddd，1H)。 實施例117 3 - ( 2 -氮苯基）-5 - ( 2 - p比咳《 基）-1 _ ( 4 -峨 1^基）· 1，2 -—-氮 p比咬《 - 2 · 酮 !H-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 7.23-7.26 (m5 1Η)? 7·49 (td，1Η)，7.55-7.57 (m，2Η)，7.61 (d，1Η)，7·67 (td， 1H)，7.73-7.81 (m，3H)，8.29 (d，1H)，8·30 (d，1H)，8.61 (ddd，1H)，8.82 (d，2H) ° ESI-Mass; 351[M++H] 實施例118 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲氧基吡啶-5-基）-1，2·二 氮ρ比咬《 - 2 -網 O:\124\124400.DOC -133- 200815402 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 3.91 (s? 3H)5 7.22- 7.27 (m，1H)，7.46-7.51 (m，2H)，7.60-7.64 (m，1H)，7.66 (ddd，1H)，7·74·7·82 (m，3H)，8.30 (d，1H)，8.32 (d，1H)， 8.38 (d，1H)，8.43 (d，1H)，8.60-8.63 (m，1H)。 實施例119 3-(2-氮本基）- 5-(2-竹b咬基）-1 ·(2 -經乙氧基p比咬-5-基）· 1，2-二氩峨咬-2_酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 3.04 (brs5 1H)5 3.97-4·03 (m，2H)，4.51-4.54 (m，2H)，6·93 (d，1H)，7·23 (dd， 1H)，7·47 (td，1H)，7.61 (dd，1H)，7.65 (td，1H)，7.74-7.80 (m，3H)，7.84 (dd，1H)，8.27-8.30 (m，3H)，8.61 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 411[M++H] 實施例120 3-(2_氣苯基）-5-(2 - 〃比咬基）-1-(2 -氣〃比咬-5-基）-1，2·二氮p比 咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； 5(ppm) 7.23-7.28 (m，1Η)， 7.47-7.52 (m，2H)，7.61 (d，1H)，7.67 (t，1H)，7.72-7.81 (m， 3H)，7.95 (dd，1H)，8.28 (d，1H)，8.30 (d，1H)，8.59 (4, 1H)， 8.61 (4t，1H) 0 ESI_Mass; 385[M++H] 實施例121 3-(2-氣苯基）-5-(2-竹b咬基）-1·[2-(4-甲基喊啡-1-基比咬- 5_ 基]-1，2-二氮〃比咬-2-酮 !H-NMR (400 MHz, CDCI3)； 5(ppm) 2.37 (s5 3H)5 2.54 (t5 O:\124\124400.DOC -134- 200815402 4H)，3·66 (t，4H)，6.73 (d，1H)，7.21 (ddd，1H)，7.46 (td， 1H)，7.59 (d，1H)，7.64 (td，1H)，7·70 (dd，1H)，7.72-7.79 (m，3H)，8.27-8.29 (m，3H)，8.58-8.60 (m，1H)。 ESI-Mass; 449[M++H] 實施例122 3-(2·氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-第三丁基二甲矽氧基甲基 这比- 5 -基）· 1，2 _ —"·氮〃比咬-2 -網 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 6(ppm) 0.13 (s? 6H)? 0.95 (s5 9H)，4.85 (s，2H)，7.24 (dd，1H)，7.45-7.81 (m，7H)，7.88 (冕， 1H)，8.29 (d，1H)，8.32 (d，1H)，8.61 (dd，1H)，8·68 (d， 1H)。 實施例123 3-(2 -氣苯基）-5-(2 -〃比咬基）-1-(2-氣〃比咬-5 -基）-1，2 -二氮竹t 咬_2_酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 7.11 (dd3 1H), 7.25 (ddd5 1H)，7.42-7.84 (m，6H)，8.08 (ddd，1H)，8.30 (t，2H)， 8·41 (M，1H)，8.61 (ddd? 1H)。 ESI-Mass; 369[M++H] 實施例124 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-乙基吡啶-5-基）-l，2-二氫 π比咬-2 -酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 1.36 (t, 3Η)? 2.91 (q5 2Η)，7.23 (m，1Η)，7.33 (d，1Η)，7·47 (td，1Η)，7·60 (d，1Η)， 7.65 (td，1H)，7.73-7.80 (m，3H)，7.86 (dd，1H)，8.30 (d， 〇:\124\124400.DOC -135- 200815402 1H)，8.31 (d，1H)，8.60 (达，1H)，8.68 (d，1H)。 ESI-Mass; 379[M++H] 實施例125 3-苯基-5·(2-吡啶基）-1-(2-氰苯基）-l，2-二氫吡啶酮 W-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρρηι) 7.24-7.54 (6H， m)，7.62-7.81 (4Η，m)，7·93 (1Η，dt)，8.11 (1Η，d)，8.57 (1H，d)，8.69-8.72 (1H，m)，8·89·8·94 (1H，m)。 實施例126 、 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-甲氧苯基）-1，2-二氫吡啶- 2-酮 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ(ρρηι) 3.80 (3H，s)，7.12 (1Η，t)，7.24-7.33 (2Η，m)，7.44 (1Η，dd)，7·49 (1Η，dt)， 7.59 (1H，dt)，7.71 (1H，d)，7.75-7.86 (2H，m)，7.90-8.00 (2H，m)，8.42 (1H，d)，8·47 (1H, d)，8.56-8.60 (1H，m)。 同前述實施例32，合成以下之化合物。 實施例127 ί 3 -本基-5 - ( 2 - 〃比 基）_ 1 - ( 3 - 〃比 基）-1，2 -—氮〃比咬> _ 2 -嗣 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.23 (ddd，1Η)， 7.36-7.50 (m，4Η)，7·60 (td，1Η)，7.75 (dd，1Η)，7.76-7.80 (m，2H)，7.94 (ddd，1H)，8.22 (d，1H)，8.24 (d，1H)，8.62 (ddd，1H)，8.71 (dd，1H)，8·75_8·79 (m，1H) 〇 ESI-Mass; 326[M++H] 實施例128 3 - ( 2 -氣本基）· ( 2 - 〃比 基）· 1 _ ( 3 - 〃比咬·基）· 1，2 -—氮〃比 - 2 ·嗣 O:\124\124400.DOC -136- 200815402 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 7·23 (ddd，1H)， 7.31-7.36 (m，2H)，7.41-7.51 (m，3H)，7.56-7.59 (m，1H)， 7.75 (td，1H)，7.96 (ddd，1H)，8.15 (d，1H)，8.30 (d，1H)， 8.60-8.62 (m，1H)，8.69 (dd，1H)，8.80 (d，1H)。 ESI-Mass; 360[M++H] 實施例129 3 - ( 2 -甲氧苯基）-5 - ( 2 - p比咬_基）-1 · ( 3 - p比咬》基）-1，2 - —•氮π比咬·- 2- 酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； δ(ρρηι) 3.84 (s, 3Η)? 6.98-7·05 (m，2Η)，7.21 (ddd，1Η)，7.37 (td，1Η)，7.41-7.49 (m， 2H)，7.56 (d，1H)，7.74 (td，1H)，7.94-7.97 (m，1H)，8.13 (d， 1H)，8.25 (d，1H)，8.58-8.60 (m，1H)，8.67 (dd，1H)，8.79 (d，1H)。 ESI-Mass; 356[M++H] 實施例130 3- (2-甲醯嘧吩-3-基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）·1，2-二氫 哺咬-2-酮 b-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.24-7.28 (m，1Η)， 7.46-7.52 (m，2H)，7.57(d，lH)，7.50-7.79 (m，2H)，7.92· 7.96 (m，1H)，8.24 (d，1H)，8.30 (d，1H)，8.61-8.63 (m，1H)， 8.74 (dd，1H)，8.79 (d，1H)，9.99 (d，1H)。 實施例131 3 - ( 2，4 _ 氣本基）-5 - ( 2 _ 〃比咬基）-1 - ( 3 - p比咬_ 基） 1，2 -—氮 p 比 啶-2-酮 O:\124\124400.DOC -137- 200815402 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.22-7.25 (m5 1H), 7.32(dd，lH)，7.41-7.61(m，4H)，7.74-7.79 (m，lH)，7.93-7.96 (m，1H)，8.15 (d，1H)，8.29 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H)， 8.69-8.72 (m，1H)，8.79 (d，1H)。 ESI-Mass; 394[M++H] 實施例132 3 - ( 2 ·二氣甲苯基）-5 · ( 2 - p比1^ 基）· 1 - ( 3 -竹b 基）-1，2 -—氮 π 比 咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 7.22 (ddd? 1H)， 7·44-7·56 (m，4H)，7.59-7.63 (m，2H)，7.72-7.78 (m，1H)， 7.94 (ddd，1H)，8.04 (d，1H)，8.30 (d，1H)，8.59-8.61 (m， 1H)，8.69 (dd，1H)，8.78-8.79 (m，1H)。 ESI-Mass; 394[M++H] 實施例133 3_塞吩-3-基）-5-(2 〃比咬基） 1 -(3-〃比咬基）_1，2·二氮〃比咬_2-酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.24 (ddd，1H)，7.39 (dd，1H)，7.50 (dd，1H)，7.60-7.63 (m，1H)，7.65 (dd，1H)， 7·77 (td，1H)，7.93 (ddd，1H)，8.15 (d，1H)，8.32 (dd，1H)， 8.44 (d，1H)，8.62-8.64 (m，1H)，8.72-8.73 (m，1H)，8.77 (d， 1H) 〇 ESI-Mass; 332[M++H] 實施例134 3-(1-第三丁氧羰基吡咯-2-基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）- O:\124\124400.DOC -138- 200815402 1，2-二氮吡啶-2-酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1.47 (s，9H)，6.25 (t， lH)，6.36-6.34 (m，lH)，7.21(dd，lH)，7.37(dd，lH)，7.43-7·48 (m，1H)，7·57 (d，1H)，7·72-7_77 (m，1H)，7.88-7.92 (m，1H)，8·06 (d，1H)，8.22 (d，1H)，8.59-8.61 (m，1H)，8.68 (dd，1H)，8.76 (d，1H)。 ESI-Mass; 415[M++H] 實施例135 f 3-(2,6-二曱苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）-l，2-二氫吡 咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 2.23 (s? 6H)5 7.11-7.27(m，3H)，7.45-7.55 (m，3H)，7.65-8.02 (m，2H)，8.20-8.33 (m，1H)，8.59-8.61 (m，1H)，8·68-8·81 (m，3H)。 ESI-Mass; 354[M++H] 實施例136 3_(3-乙醯胺苯基）-5-(2_吡啶基）_l-(3-吡啶基）-1,2-二氫吡 、 - 2 -嗣 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 2.08 (s? 3H)? 7.21-7.26 (m，1H)，7.34 (d，1H)，7.44-7.49 (m，2H)，7.58-7.61 (m，2H)，7.75(td，lH)，7.82(brs，lH)，7.86(m,lH)，7.89-7.92(m,lH)，8.20-8.23 (m，2H)，8.59-8.61(m，lH)，8.69-8.71 (m, 1H)，8.77-8.78 (m，1H)。 ESI-Mass; 383[M++H] 實施例137 O:\124\124400.DOC -139- 200815402 3-(2-氰嘧吩-3-基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）-1,2-二氩毗 啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.23-7.26 (m, 1H)5 7.50 (dd，1H)，7.61-7.74 (m，3H)，7.79 (td，1H)，7.91-7.94 (m，1H)，8·36 (d，1H)，8.57 (d，1H)，8·60_8·61 (m，1H)，8.74 (dd，1H)，8.79 (d，1H)。 ESI-Mass; 357[M++H] 實施例138 3-(2-氣基-6-甲氧苯基）-5-(2-峨咬基）-1-(3-竹11咬基）-1，2_二 氫吡啶-2-酮 1H-NMR(400 MHz，CDCl3);5(ppm)3.82(s，3H)，7.18-7.27 (m，2H)，7.35-7.38 (dd，1H)，7.43-7.50 (m，2H)，7·60 (d，1H)，7·74_7·80 (ddd，1H)，7·98-8·02 (m，1H)，8.16 (d， 1H)，8.35 (d，1H)，8.59-8.62 (m，1H)，8.67-8.72 (dd，1H)， 8.83 (d5 1H)。 實施例139 3_(2-氟-3-吡啶基）-5-(2-吡啶基吡啶基）_1，2-二氩被 咬-2-_ !H-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.21-7.29 (m，2H)， 7.45-7.52 (m，1H), 7.59 (d，1H)，7·78 (dt，1H)，7·91-7·95 (m，1H)，8.19-8.25 (m，2H)，8·3〇 (d，1H)，8·35 (t，1H)， 8.60-8.63 (m，1H)，8.70-8.73 〇, 1H)，8·79 (d，1H) ° 同前述實施例15，合成以下之化合物。 實施例140 O:\124\124400.DOC -140- 200815402 3-(2-胺艘苯基）-5-(2-峨咬基）_1_苯基_1，2-二氫峨咬_2-酮 H-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρρηι) 7.17 (1H，brs)， 7·26_7·31 (1H，m)，7.40.7.64 (10H，m)，7·82 (1H，dt)5 7.96 (1H，d)，8.21 (1H，d)，8·36 (1H，d)，8.56-8.59 (1H，m)。 同前述實施例18，合成以下化合物。 實施例141 3-(2-羥苯基）_5·(2-吡啶基）-ΐ·苯基_ι，2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρριη) 6.87-6.93 (2H， m)，7·22 (1Η，dt)，7·30 (1Η，ddd)，7·38 (1Η，dd)，7·48·7·60 (5H，m)，7.82 (1H，dt)，7·99 (1H，d)，8.41 (1H，d)，8.45 (1H， d)，8.57-8.60 (1H，m)，9·43 (1H，s)。 實施例142 3-(2-經苯基）_5-(2_〃比咬基）-1-(4-氣苯基）-1，2 -二氮〃比咬-2-酮 iH-NMR (DMSO-d6，400 MHz); δ(ρριη) 6.86-6.93 (2H， m)，7.22(lH，dt)，7.30(lH，ddd)，7.36-7.44 (3H，m)，7.62-7.68 (2Η，m)，7·83 (1Η，dt)，7·98 (1Η，d)，8.40 (1Η，d)，8.45 (1H，d)，8·57-8·60 (1H，m)，9·40 (1H，s)。 實施例143 3-(2-氣苯基）-5-(2-〃比咬基）-1_(3-幾苯基）-1，2-二氮〃比咬-2_ 酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 6.71-6.76 (m，1H)， 6.85-6.91 (m，2H)，7.19-7.34 (m，4H)，7.41-7.50 (m，2H)， 7.56 (d，1H)，7.74 (ddd，1H)，8.17 (d，1H)，8.23 (d，1H)， O:\124\124400.DOC -141- 200815402 8.58-8.62 (m，1H) 〇 同前述實施例19，合成以下化合物。 實施例144 3-(2-氯苯基）-5-(2-吡啶基）-1_(3-二甲胺乙氧苯基）-1，2-二氫 竹匕咬-2 - _ W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.89 (s，6H)，3·41 (t， 2Η)，4·54 (t，2Η)，6.99-7.04 (m，1Η)，7·13 (dd，1Η)，7·14-7·18 (m，1H)，7.21 (ddd，1H)，7.30-7.35 (m，2H)，7.43-7.51 (m，3H)，7·58 (d，1H)，7.74 (ddd，1H)，8.15 (d，1H)，8.28 (d， 1H)，8·59_8·62 (m，1H)。 實施例145 3-(2-氣苯基）-5-(2-p比咬基）-1-(4-二甲胺丙氧苯基）_ 1，2-二氮 竹1：咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.98 (tt，2H)，2.26 (s，6Η), 2·46 (t，2Η)，4·06 (t，2Η)，6·97·7·03 (m，2Η)，7·19 (ddd，1H)，7.28-7.33 (m，2H)，7·39-7·44 (m，2H)，7.46-7.51 (m，2H)，7·53·7·58 (m，1H)，7_72 (ddd5 1H)，8·12 (d，1H)， 8.28 (d，1H)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例146 3-(2-氣苯基）_5-(2-吡啶基）-1-(3-二甲胺丙氧苯基）-1，2·二氫 峨咬-2-嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 1.96 (tt3 2Η)3 2.25 (s，6H)，2.44(t，2H)，4.05(t，2H)，6.95_7.01(m，lH)，7.04· 7.11 (m，2Η)，7.17-7.24 (m，1Η)，7.28-7.35 (m，2Η)，7.36- O:\124\124400.DOC -142- 200815402 7.43 (m，1H)，7.45-7.53 (m，2H)，7.56 (d，1H)，7.73 (ddd， 1H)，8.14 (d，1H)，8.29 (d，1H)，8.58-8.63 (m，1H)。 同前述實施例21 ’合成以下化合物。 實施例147 3-(2·羥甲苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2·酮 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); 5(ppm) 4.46 (2H? d)5 5.04 (1H，t)，7.24-7.60 (10H，m)，7.78-7.84 (1H，m，7.96-8.00 (1H，m)，8.25 (1H，d)，8·45 (1H，d)，8·55-8·59 (1H，m) 〇 實施例148 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-羥甲苯基）-1,2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 1.81 (t，1H)，4.78 (d， 2H)，7.19-7.24 (m，1H)，7.46 (ddd，1H)，7.51-7.55 (m，4H)， 7.59-7.66 (m，2H)，7.72-7.80 (m，3H)，8.28-8.32 (m，2H)， 8·58_8·61 (m，1H)。 實施例149 3 - ( 2 -氣苯基）_ 5 - ( 2 - p比咬> 基）-1 - ( 2 經甲本基） 1，2 氮外匕_ 2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 3.35 (dd5 1H)5 4.52 (dd，1H)，4.62 (dd，1H)，7.21 -7.24 (m，1H)，7.35 (dd，1H)， 7.46-7.57 (m，3H)，7.60-7.69 (m，3H)，7.72-7.81 (m，3H)， 8.26 (d，1H)，8.36 (d，1H)，8.58-8.62 (m，1H)。 同前述實施例22 ’合成以下化合物。 實施例150 O:\124\124400.DOC -143- 200815402 3-(2-氰本基）-5-(2-叶1：淀基）-1-(4-氰甲苯基）_ι，2_二氫p比唆 2- 酮 iH_NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 3.84 (s，2H)，7 23 (ddd，1Η)，7·47 (ddd，1Η)，7.49-7.54 (m，2Η)，7·55-7·63 (m 3H)，7.65 (ddd，1H)，7.73-7.81 (m，3H)，8.28-8.32 (m，2H) 8.58-8-62 (m，1H)。 實施例15 1 3- (2-氰苯基）-5-(2-竹1：咬基）-1-(2 -氰甲苯基，2_二氩峨唆_ 〆 2-酮 ^•NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 3·81 (d，1H)，3.91 (d，1Η)，7·24 (ddd，1Η)，7·39-7·44 (m，1Η)，7·46-7·58 (m， 3H)，7.62 (d，1H)，7.64-7.71 (m，3H)，7.73-7.81 (m，2H)， 8.22 (d，1H)，8.34 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H)。 同前述實施例27，合成以下化合物。 實施例152 3- (2-氣本基）-5-(2- π比咬基）-1-(2-乙確酿基π比咬-5 -基）-1，2_ ί \ 二氮峨咬-2 _嗣 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1.36 (t，3Η)，3.47 (q， 2H)，7.26-7.29 (m，1H)，7·51 (td，1H)，7.63 (d，1H)，7.68 (td，1H)，7.71-7.82 (m，3H)，8·23·8·29 (m，2H)，8.31-8.33 (m，2H)，8.61-8.63 (m，1H)，8.97-8.98 (m，1H)。 ESI-Mass; 443[M++H] 實施例153 3-(2-氟-3-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-甲磺醯基苯基）-l，2-
O:\124\124400.DOC 200815402 二氫吡啶-2_酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 6(ppm) 3.11 (s5 3H), 7.24- 7·30 (m，2H)，7.60 (d，1H)，7.75-7.80 (m，3H)，8.12 (t，1H)， 8.14 (t，1H)，8.17-8.24 (m，2H)，8.30 (d，1H)，8.35 (t，1H)， 8.61-8.63 (m，1H)。 ESI-Mass; 422[M++H] 同前述實施例29，合成以下化合物。 實施例154 f " 3-(2-二甲胺甲苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-l，2-二氫吡啶-2- 酮 ^-NMR (DMSO-d65 400 MHz); 5(ppm) 2.06 (6H, s)5 3.37 (2H，s)，7·25-7·39 (4H，m)，7·44-7·61 (6H，m)，7·81 (1H， dt)，7.96 (1H，d)，8.24 (1H，d)，8.43 (1H，d)，8.55-8.58 (1H， m) 0 實施例155 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-二甲胺甲苯基）-l，2-二氫吡 -2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.16 (s? 6H)? 3.30 (d，1H)，3·46 (d，1H)，7.18-7.23 (m，1H)，7·34_7·38 (m，1H)， 7.40-7.49 (m，3H)，7.55-7.66 (m，3H)，7.70-7.79 (m，3H)， 8.21 (d，1H)，8.37 (d，1H)，8·58_8·61 (m，1H)。 實施例156 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基)-1-(4-二甲胺甲苯基）-l，2-二氫吡 啶_2_酮 O:\124\124400.DOC -145· 200815402 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 2.28 (s，6H)，3.49 (s， 2H)，7·22 (ddd，1H)，7.43-7.49 (m，5H)，7.59-7.66 (m，2H)， 7.72-7.81 (m，3H)，8.30 (d，1H)，8.33 (d，1H)，8.58-8.61 (m， 1H)。 實施例157 3-(2-氣本基）-5- (6 -二乙胺甲基-2- π比咬基）-1 -本基· 1，2 -二氮 p比咬·- 2 _嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρηι) 1.49 (6Η, t)? 3.10-3_33 (4Η，m)，4.36 (2Η，brs)，7.46-7.60 (7Η，m)，7·63·7·68 (2H，m)，7.79-7.89 (3H，m)，8·28 (1H，d)，8.39 (1H，d)。 同前述實施例3 1，合成以下化合物。 實施例158 3-(2-氰苯基）-5-(2-叶1；咬基）-1-苯乙基-1，2-二氩峨咬-2-嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 3.18 (t, 2Η)5 4.33 (t? 2Η)，7·19 (ddd，1Η)，7·22-7·34 (m，3Η)，7·39 (d，1Η)，7·43_ 7.50 (m，3H)，7.62-7.74 (m，4H)，7.96 (d，1H)，8.18 (d，1H)， 8.56-8.60 (m，1H) 0 實施例159 3-(2-氰苯基）-1-(2-外1：咬基）_5-(2“比咬基二氩峨咬-2-酮 將1-(2-叶t咬基）-5-(2-外b唆基）-3-溴-1，2·二氫批咬-2-酮 0.05克、2-(2-氰苯基）-丨，3,2-二氧侧酸酿0·04克、肆三苯膦 鈀0.2克、CsC〇3 〇·1克之混合物於二甲基甲醯胺中，N2大 氣下12 0 °C授摔2小時。以水稀釋，以乙酸乙醋抽提，有機
O:\124\124400.DOC -146- 200815402 層以水、飽和食鹽水洗淨後，以MgSCU乾燥。減壓濃縮溶 媒，殘留物以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧=3 : 1)純 化，得白色粉末之標題化合物0.04克。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)； δ(ρριη) 7.33 (dd, 1Η)5 7.56_7.64(m，2H)，7.75(d，lH)，7.78_7.83(m，lH)，7.84-7.90 (m，2Η)，7.95 (d，1Η)，8·00 (d，1Η)，8.07 (dt，1Η)，8.50 (d，1H)，8·61 (d，1H)，8.70 (d，1H)，8.83 (d，1H) 〇 實施例160 1-(2-11苯基）-3-(2_吡啶基）·5-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 於3-(2·吡啶基）-5-苯基-2(1H)吡啶酮0.26克之二甲基甲 醯胺5毫升溶液中加NaHC03 0.04克。15分後，將2-氟苄腈 0.15克與Cul 0.10克加於溶液，於100°C劇烈攪拌2小時。 回至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯抽提。有機層以水、飽 和食鹽水洗後，以MgS04乾燥，減壓餾除溶媒。殘留物以 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷1 : 2)純化，得淡黃色粉末 之標題化合物0.0 3克。 ^-NMR (400 MHz? DMSO-d6); 5(ppm) 7.34-7.42 (m? 2H)，7.45-7.50 (m，2H)，7.70-7-78 (m，3H)，7.84-7.90 (m， 2H)，7.96 (dt，1H)，8.11 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8.47 (dd， 1H)，8·71，8·74 (m，1H)，8.88 (d，1H)。 實施例161 1-苯基-3-(1-苯基乙快_2-基）-5-(2-p比咬基）-1，2·二氮峨咬-2_ 酮 將3-溴-1-苯基-5-(吡啶-2-基）-1，2-二氫吡啶-2-酮1〇〇毫 O:\124\124400.DOC -147- 200815402 克、苯乙炔55毫克、Cul 1毫克、二氯雙（三苯膦）鈀4毫克 加於三乙胺1.5毫升與二曱基甲醯胺1毫升之混合溶媒，於 N2大氣下、50°C攪拌一夜。反應混合物分溶於乙酸乙酯-水中，有機層水洗 '乾燥、濃縮後，殘留物以矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯/己烷系）純化，得標題化合物7毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 7.22 (dd? 1Η), 7.33- 7.35 (m，3H)，7.46-7.60 (m，8H)，7.75 (dt，1H)，8.26 (d， 1H)，8.34 (d，1H)，8·60 (ddd，1H)。 實施例162 5-(5-乙醯氧基吡啶·2-基）-3-(2-氰苯基）-1-苯基-1，2-二氩吡 啶-2-酮 (162a)j__(2-氰笨基M-策某-5-Γ三正丁錨烷某 吡啶-2-i同 將5 -漠-3-(2 -氣苯基）-1-苯基- i，2 -二氫p比咬- 2- _5·50克、 雙三丁錫45.5克、肆三苯膦鈀907毫克加於二曱苯60毫 升，於Ν2大氣下、120°C攪拌40分。反應混合物以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯/己烷系）純化，得標題化合物3 ·42克。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3);5(Ppm)〇.90(t，9H)，l.〇7- 1·11 (m，6H)，1.30-1.39 (m，6H)，1.52-1.60 (m5 6H)，7.29 (d，1H)，7.39-7.47 (m，5H)，7·49·7·52 (m，2H)，7.60 (d，1H)， 7.71-7.75 (m，2H) 〇 (162b)5-(5-乙醯氣基吡啶-2-某氰笑篡VI-茉基二 1,2 二览ρ比咬_ 2 _綱 將3-(2-氣苯基）-1-苯基- 5-(三正丁錫烧基）_1，2-二氫外 O:\124\124400.DOC -148- 200815402 2- 酮3.42克' 5-乙醯氧基-2-氯吡啶1.57克，肆三笨膦把352 毫克加於二曱苯40毫升中，於A大氣、120°C下攪拌8.5小 時。反應混合物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷系）純 化，得標題化合物953毫克。 !H-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρηι) 2.36 (s? 3H)5 7.44- 7·56 (m，6H)，7.62-7.68 (m，3H)，7.77-7,80 (m，2H)，8.27 (d，1H)，8_28 (d，1H)，8.40 (dd，1H)。 實施例163 3- (2_氡苯基）-5-(5-羥基吡啶-2-基）_1-苯基-1，2_二氫吡啶_2_ 酮 於5-(5-乙醯氧基吡啶-2-基）-3-(2-氰苯基）-1-苯基-二 氫吡啶-2-酮953毫克、K2C〇3 192毫克加於甲醇50毫升，於 室溫攪拌30分，再加甲酵50毫升，於40°C攪拌15分。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽膠過濾。濾液減壓濃縮，以 乙醚-甲醇系溶媒洗，得標題化合物786毫克。 ^-NMR (400 MHz5 DMSO-d6); 6(ppm) 7.19 (dd5 1H)3 7.49-7.52 (m，1H)，7.55-7.61 (m，5H)，7.71 (dd，1H)，7.78 (dt，1H)，7.82 (d，1H)，7.93 (dd，1H)，8.14 (d，1H)，8.34 (d， 1H)，8·37 (d，1H)。 實施例16 4 3-(2-氰苯基）-1-苯基-5-(2-喊咬基）-1，2-二氩〃比咬_2-酮 將依 Tetrahedron Kl)，275,（1994)製備之 2-三丁 錫嘧啶 63宅克、5-溴_3-(2-氰苯基）-1-苯基_i，2-二氫峨咬酮50毫 克、肆三苯膦鈀5毫克加於二甲苯2毫升，於n2大氣下、 O:\124\124400.DOC -149- 200815402 1 2 0 C擾拌一夜。反應混合物以石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋/ 己烷系）純化，得標題化合物10毫克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.15 (t) 1H)? 7.44- 7.54 (m，6H)，7.64 (dt，1H)，7.72-7.78 (m，2H)，8·70 (s， 1H)，8_71 (s，1H)，8.72 (d，1H)，8.76 (d，1H)。 實施例165 3-(2-經基p比咬-6-基）-1-笨基-5-(2-峨咬基）-1，2_二氩峨咬-2-酮 將3-(2 -甲氣基定-6-基）-1-本基- 5·(2-ρ比咬基）-i，2 -二氮 叶1：咬-2-顏120毫克加於5Ν HC1 3毫升中，加熱迴流3小時， 再加濃HC1 0.5毫升擾拌1小時。反應混合物減壓濃縮，以 乙醚洗，定量性地得標題化合物。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6); δ(ρριη) 6.44 (d，1Η)，7.08 (brs，1Η)，7.47 (dd，1Η)，7.52-7.62 (m，6Η)，8.02-8.06 (m， 1H)，8.18 (d，1H)，8.62 (d，1H)，8.68 (dd，1H)，8.82 (dd， 1H)。 實施例166 l-(2·胺苯并〃塞嗤_6_基）-3-(2_氣苯基）_5_(2·ρ比咬基）_；[，2_二 氩ρ比咬-2-嗣 將1-(3-胺笨基）-3-(2_氣苯基）-5-(2-ρ比σ定基）_ι，2·二氫ττ比 咬-2-酮150毫克、硫氰酸銨63毫克加於乙酸2毫升中，於室 溫攪拌1小時後，加Βι*2 0.022毫升，攪拌i小時。反應混合 物溶於乙酸乙酯中，以20% K2C03水溶液中和。有機層水 洗、乾燥、濃縮後，殘留物以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/ O:\124\124400.DOC -150- 200815402 己烷系）純化，得標題化合物58毫克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 5.37 (brs5 1H)5 6.76 (d，1H)，7·20-7·24 (m，1H)，7.41-7.80 (m，8H)，8.28-9.40 (m，2H)，8.59-8.61 (m，1H)。 實施例167 1，3 ---本基-4 -曱基-5 - (2 - p比基）-1，2 _二氮峨-2 ·嗣 依參考例4、5、6及實施例32，自2,5-二溴-4-甲基吡咬 得標題化合物（產率27%)。 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.10 (s，3H)，7.27 (ddd，1Η)，7.30-7.51 (m，12Η)，7·76 (ddd，1Η)，8.66-8.70 (m，1H) 〇 實施例168 1_苯基-3-[N_(N’_苯基伸脲基）]_5_(2_〃比唆基）_1，2-二氫u比唆_ 2-酮 將基-1-本基_5_(2·ρ比咬基）-l，2_二氫p比咬_2__5q毫克 與異乳酸本S旨2 5宅克溶於四氫咬喃1毫升，於室溫擾摔2小 時，於60°C攪拌2小時。反應液於冷至室溫後，加乙醚濾 取所生之結晶’得標題化合物3 0毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.03-7.14 (m，3H)， 7.17-7.33 (m，4Η)，7.38-7.44 (m，2Η)，7.45-7.50 (m, 2Η)， 7.59 (br s，1H)，7.68-7.76 (m，2H)，8.02 (d，1H)，8.54-8.57 (m，1H)，8.58 (br s，1H)，9.00 (d，1H)。 實施例169 3_苯醯胺基-1·苯基-5-(2_吡啶基）44-二氫吡啶_2_酮 O:\124\124400.DOC -151 - 200815402 將3-胺基-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮30毫克 溶於CH2C12 1毫升及吡啶1毫升，於冰冷下加苯醯氯19毫 克，於室溫攪拌一夜。濃縮反應液，以乙酸乙酯稀釋，以 飽和NaHC03水洗。有機層以MgS04乾燥後，以NH矽膠層 析法（乙酸乙酯）純化，以乙酸乙酯-己烷洗濃縮溶媒後所生 之粗結晶，得標題化合物35毫克。 !H-NMR (400 MHz5 CDCIs)； δ(ρρπι) 7.23 (ddd, 1Η)5 7·47-7·60 (m，8Η)，7.70-7.80 (m，2Η)，7.95_8.00 (m，2Η)， 8.12 (d，1H)，8.57-8.61 (m，1H)，9·28 (d，1H)，9.35 (br s， 1H) 〇 實施例170 3 -卞胺基-1 -本基-5 · ( 2 - p比咬《基）_ 1，2 -二氮p比咬_ _ 2 _嗣 將3-胺基_1_苯基-5-(2-吡啶基）-1，2_二氫吡啶-2-酮40毫克 與NaOH 10毫克加於甲苯1毫升中，於70 °C滴下苄基氣30 毫克。擾拌3 0分後，再加熱1小時。反應液於冷至室溫 後’以乙酸乙S旨稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以 MgSCU乾燥後，以NH矽膠層析法（乙酸乙酯/己烷系）純 化，得標題化合物13毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 4.48 (d5 2H)，5.60 (br t，1H)，6.86 (d，1H)，7.15 (ddd，1H)，7.26-7.32 (m，1H)， 7.34-7.40 (m，2H)，7.40-7.56 (m，9H)，7.66(ddd，lH)，8.55· 8.58 (m，1H)。 實施例171 3-(2-氰苯基）-l_環戊基_5-(2-吡啶基二氩吡啶_2_酮 O:\124\124400.DOC -152- 200815402 以3->臭-5-(2-吡啶基）-；ι，2-二氫吡啶-2-酮2·00克為原料， 藉由使用漠環戊烷5.94克與K2C03 5.50克之習用法使N-烷 基化’得溴-1-環戊基-5-(2-吡啶基）-1,2-二氫吡啶-2-酮 5 06宅克’再依實施例32，自ι5〇毫克得標題化合物12〇毫 克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13); 6(ppm) 1.73-2.02 (m5 6H)? 2.23-2.35 (m5 2H)5 5.37 (quintet, 1H)5 7.20 (ddd5 1H)5 7.45 (ddd，1H)，7.57 (d，1H)，7.64 (ddd，1H)，7.70-7.79 (m，3H)， 8.11 (d，1H)，8·36 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H)。 實施例172 1-{3_[1_(苄氧羰基）哌啶基-氧基]苯基卜3-(2-氰苯基）_5_ (2-〃比咬基）·1，2-二氫p比咬-2-酮 自依參考例6所合成之3-溴-1-(3-甲氧苯基）-5·(2-吡啶 基）-1，2-二氫吡啶_2_酮1.02克，依實施例18，得3-溴-1-(3-羥苯基）-5-(2-吡啶基）-i，2-二氫吡啶-2-酮0.99克。將此溶 於四氫呋喃30毫升與N，N-二甲基甲醯胺1〇毫升，加三苯膦 1.52克、N-苄氧羰基-4-旅啶醇1.36克，冰冷下滴下偶氮二 魏酸二乙酯之40%甲苯溶液2.52克，於室溫攪拌一夜。減 壓濃縮反應液，以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷）純化， 得1_{3-[N-(苄酯基）喊啶-4-基-氧基]苯基卜3-溴-5-(2-吡啶 基）-1，2-二氫外1：咬0.98克。另外，自此化合物依實施 例32，得標題化合物0.85克。 !H.NMR (400 MHz, CDCls); 5(ppm) 1.73-1.87 (m5 2H)5 1.88-2.02 (m，2H)，3.43-3.52 (m，2H)，3.70-3.80 (m，2H)， O:\124\124400.DOC -153- 200815402 4.50_4.58(m，lH)，5.14(s，2H)，6.98_7.02(m，lH)，7.06-7.11 (m，2H)，7.22 (dd，1H)，7.30-7.38 (m，5h)，7.40-7.49 (m，2H)，7.60 (ddd，1H)，7.64 (ddd，1H)，7.72-7.80 (m，3H)， 8.29 (d，1H)，8·31 (d，1H)，8·58_8·61 (m，1H) 〇 實施例173 3-(2-氣本基）-5-(2-峨咬基_1_化氧）-1-苯基-1，2·二氩ρ比咬-2_ 酮 將3-(2 -氣本基）-5-(2-0比°定基）_1-苯基-1，2_二氫0比咬-2-_ 1.00克溶解於氣粉30毫升後，加60%間氣過苯曱酸〇·99 克，於室溫攪拌2小時，再加60%間氣過苯甲酸1〇〇克，攪 拌3小時。反應液中加IN NaOH水溶液50毫升，以乙酸乙 酯抽提。有機層以飽和食鹽水洗後，以無水MgS〇4乾燥， 減壓下顧除溶媒。殘留物自乙酸乙酯-乙鱗中重結晶，得 標題化合物〇·46克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.21-7.27 (m5 1H)? 7.36 (dt，1H)，7.43-7.48 (m，2H)，7.50-7.54 (m，4H)，7.61 (dd，1H)，7.63 (dt，1H)，7.78 (dd，1H)，7.81-7.85 (m, 1H)， 8.10 (d，1H)，8.21 (dd，1H)，8.83 (d，Ifj) 〇 實施例174 3-苯胺基-5-(2-峨咬基）-1-苯基q，2-二氩吡啶_2_酮 將3-溴-5-(2-吡啶基）-1-笨基氫吡啶_2_酮53毫克與 苯胺23毫克溶解於曱苯10毫升，加乙酸鈀2毫克，丨，广雙 (三苯膦基）二茂鐵7毫克、第三丁醇鈉23毫克，於11〇1攪 拌一夜。反應液冷卻至室溫後，以矽膠過濾，以乙醚洗’ O:\124\124400.DOC 154. 200815402 減壓下將濾液镏除溶媒。殘留物以石夕膠管检展析法（NR夕 膠）（己烧-乙酸乙酯系）純化，得標題化合物47毫克 WNMR (400 MHz，CDC13); δ(ΡΡηι) 7.06 (tt，1H) 715- 7·19 (m，2Η)，7.29-7.31 (m，2Η)5 7·38 (tt，2Η)5 7·43-7·56 (m，5Η)，7·67 (d，1Η)，7·69 (td，1Η)，7·75 (d，1Η)，8·58 (ddd，1Η) 〇 ’ ESI-Mass; 340[Μ++Η] 實施例175 3-苯氧基-5-(2比咬基）-1-苯基-1，2-二氫ρ比唆_2_綱 將3->臭σ定基）-1-苯基-1,2-二氫吡啶_2-酮1〇〇毫克 與紛5 8宅克’溶於 >一甲基甲酿胺10¾升，加K2CO3 84毫 克、碘化銅6毫克’於150°C攪拌5小時。反應液冷卻至室 溫後’加氨水’以乙酸乙酯抽提，有機層以飽和食鹽水洗 後’以無水MgS〇4乾燥’減壓顧除溶媒。殘留物以石夕膠管 柱層析法（己烷·乙酸乙酯系）純化，得標題化合物66毫克。 !H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5(ppm) 7.13-7.19 (m? 3H), 7·26-7·27 (m，2H)，7.36-7.54 (m，7H)，7.60-7.61 (m，1H)， 7.66-7.71 (m，1H)，8.03-8.04 (m，1H)，8.54-8.57 (m，1H)。 ESI-Mass; 341[M++H] 實施例176 3-(1-金剛烧胺基比咬基）-1-苯基·;[，2_二氮〃比咬-2·嗣 將3-溴- 5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶酮27毫克與 1-金剛烧胺130¾克〉谷於一甲基曱酿胺1〇毫升，加NaOH 2 0 毫克，於N2大氣、130°C下授拌一夜。反應液冷卻至室溫 O:\124\124400.DOC •155· 200815402 後，加飽和氣化銨水溶液與水，以乙酸乙酯抽提。有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水MgS〇4乾燥，減壓餾除溶媒。 殘留物以矽膠管柱層析法（己烷_乙酸乙酯系）純化，得桿題 化合物3毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρπι) 1.19-2.29 (m, 16Η) 7·06_7.33 (m，3Η)，7·34-7·61 (m，5Η)，7.66-7.69 (m，ιΗ)， 8.08-8.11 (m, 2H)。 ESI-Mass; 398[M++H] ^ 實施例177 3-[4-(2_氰苯基）哌畊-i-基]-5_(2-吡啶基苯基山2•二氣 峨咬-2__ 將3-溴-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2·二氫吡唆-2-酮29毫克與 1-(2-氰苯基）哌畊200毫克溶解，於130°C加熱72小時。反 應液冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽 和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾燥，減壓餾除溶媒。殘 I 留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化 合物8毫克。 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 3.20-3.22 (m5 4H)? 3.50-3.56 (m，4H)，7.00-7.13 (m，3H)，7.32-7.61 (m，10H)， 7.79-7.84 (m，2H) ° ESI-Mass; 434[M++H] 實施例178 3-(1·金剛烷基）-5-(2-吡啶基）_1-苯基·1，2-二氩吡啶-2-酮 將3-溴-5-(2-吡啶基）-1•苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮40毫克溶 O:\124\124400.DOC -156- 200815402 於四氫呋喃ίο毫升，加[u·雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯鈀 (Π)5毫克與Cul 1.2毫克，於A大氣室溫下攪拌，一面滴下 溴化1-金剛烷基辞（〇_5M四氫呋喃溶液）〇·4毫升。於大氣 室溫下攪拌一夜後，加氨水以乙酸乙酯抽提。有機層以飽 和食鹽水洗後，以無水MgSCU乾燥，減壓餾除溶媒。殘留 物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化合 物12毫克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρηι) 1·44·2·19 (m，15H) 7·13 (ddd，1Η)，7.31-7.55 (m，6Η)，7.66 (td，1Η)，7·93 (d 1H)，8.05 (d，1H)，8.55-8.58 (m，1H) 〇 ESI-Mass; 383[M++H] 實施例179 3_(1，1-二環己基_1羥甲基）-5_(2-吡啶基苯基二氣 吡啶-2-酮 將3 -甲乳基幾基- 5-(2-叶b σ定基）-1-苯基_1，2-二氫p比咬嗣 13毫克溶於四氫呋喃20毫升，於A大氣冰冷下搜摔，—面 滴下氣化環己基鎂（2.0Μ乙醚溶液）0.05毫升。升溫至室 溫，一面攪拌3小時後，加飽和氣化銨水，以乙酸乙g旨抽 提。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾燥，減 壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙醋系） 純化，得標題化合物8宅克。 1h，NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 0.89-1.84 (m, 20H) 2.72-2.90 (m，2H)，7.12-7.06 (m，1H)，7.25-7.49 (m，8H) 7.59-7.68 (m，1H)，8.50-8.54 (m，1H)。 O:\124\124400.DOC -157- 200815402 ESI-Mass; 443[M++H] 實施例180 3-(2_氰苯基）-5-(2-吡啶基芊基4,2,3,6-四氫吡啶 基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 將3-溴-5-(2-吡啶基）-1_(3_吡啶基}-1，2_二氫吡啶_2_酮 718毫克溶於乙腈40毫升，加苄基溴383毫克，於7(Γ(：攪拌 一夜。再加苄基溴383毫克，於70°C攪拌二夜。冷卻至室 溫後，減壓下濃縮，殘留物溶於甲醇30毫升，於〇°c冷卻 ( 攪拌。加硼氫化鈉265毫克，一面自〇°C升溫至室溫，攪拌 一夜。加水，減壓餾除溶媒，以乙酸乙酯抽提。有機層以 飽和食鹽水洗淨後，以無水MgSCU乾燥，減壓下餾除溶 媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷—乙酸乙酯系）純化，得 3-溴-5-(2_p比咬基）-1_(1_苄基_ι，2,3,6·四氫p比咬_5_基）-丨， 二氫吡啶-2-酮550毫克。將其中270毫克溶於二甲基甲醯胺 20毫升，加2-(2-氰苯基）-ΐ，3,2-二氧硼酸酯179毫克、 L CsC〇3 3 13毫克、肆三苯膦把15毫克，於120 °C攪拌1小 時。冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽 和食鹽水洗淨後，以無水MgSCU乾燥，減壓餾除溶媒。殘 留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化 合物174毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 2.40 (m，2H)，2·70 (t，2H)，3.43 (d，2H)，3·68 (s，2H)，6.05 (t，1H)，7.21 (dd， 1H)，7.24 (m，1H)，7.30 (t，2H)，7.36 (d，2H)，7.44 (t，1H)， 7.54 (d，1H)，7.63 (t，1H)，7.70-7.77 (m，3H)，8.19 (d，1H)， O:\124\124400.DOC -158 - 200815402 8.23 (d，1H)，8·60 (dd，1H)。 實施例181 3_(2·氰笨基）-5-苯胺羰基苯基4,2_二氫吡啶_2_酮 將3_(2_氰苯基(甲氧羰基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 之醋基加水分解所得之羧酸化物41毫克溶於CH2Cl2 5毫 升’於冰冷下滴下草醯氯25毫克二氯甲烷溶液，加觸媒量 之二甲基甲醯胺，於N2大氣下、室溫攪拌i小時。減壓濃 縮反應液’溶於CH2C12。將此溶液於冰冷下滴入苯胺13毫 克與三乙胺0.03毫升之CH2cl2溶液。升溫至室溫，於乂大 氣下攪拌3小時。冰冷下將反應液倒入飽和NaHC〇3水溶液 中’以乙酸乙醋抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無 水MgS〇4乾燥’減壓德除溶媒。殘留物以石夕膠管柱層析法 (己烧-乙酸乙酯系）純化，得白色結晶之標題化合物11毫 克。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3);5(ppm)7.15(tt，lH)，7.33· 7.39 (m，2H)，7.55-7.42 (m，6H)，7.56-7.60 (m，2H)，7.65 (td，1H)，7.73-7.79 (m，2H)，7.85 (brs，1H)，8·06 (d，1H)， 8.25 (d，1H)。 實施例1 8 2 3_(2_氰苯基）-5-(1-苯基苯并味嗤-2-基）_1·苯基二氫峨 咬_2_酮 將3-(2 -吼本基）-5_(曱氧纟厌基）-1-苯基- i，2_二氫p比咬_2_酮 之酯基加水分解所得之羧酸化物24毫克溶於CIi2Cl2 2〇毫 升’於冰冷下滴下草醢氯16¾克之CH^C!2溶液，加觸媒量 O:\124\124400.DOC -159- 200815402 之二甲基甲醯胺’於n2大氣下室溫攪拌1小時。減壓濃縮 反應液，溶於CHAl2。此溶液於冰冷下滴入N_苯基_1，2_伸 苯二胺毫克之溶液。升溫至室溫，於乂大氣下攪 拌一夜。減壓餾除CH2C12，加乙酸10毫升，於1〇〇π攪拌5 小時。冷卻至室溫後，減壓餾除乙酸，冰冷下將反應液倒 入飽和NaHC〇3水溶液，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽和 食鹽水洗淨後，以無水MgSCU乾燥，減壓餾除溶媒。殘留 物以矽膠管柱層析法（己烷_乙酸乙酯系）純化，得白色結晶 之標題化合物18毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); δ (ppm) 7.19-7.30 (m5 4H)5 7.33-7.37 (m，1H)，7.39-7.43 (m，4H)，7.44-7.45 (m，1H)， 7.46-7.47 (m，1H)，7.55-7.61 (m，3H)，7.61-7.66 (m，2H) 7.68 (d, 1H), 7.71 (dd，1H)，7.81-7.84 (m，1H)，7.87 (d 1H)。 ESI-Mass; 465[M++H] 實施例183 3_(2_氣本基）_5_(2•苯并tx塞嗤基）-1•本基_1，2_二氣p比咬_2_鋼 自3-溪-5-(甲氧幾基）-1-苯基-1，2-二氫p比咬-2-酮與2-氯苯 基硼酸，依參考例3合成之3-(2-氣苯基）-5-(甲氧幾基卜丨-苯 基-1，2-二氫说啶-2-酮之酯基加水分解所得之叛酸化物J 9 毫克溶於CH2C12 20毫升，於冰冷下滴下草醯氣丨丨毫克之 CHzCl2溶液，加觸媒量之二甲基甲醯胺，於％大氣、室溫 下攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，溶於CHei2。冰冷下 將此溶液滴入2-胺基苯硫酚22毫克之CH/l2溶液。升溫至 O:\124\124400.DOC -160 - 200815402 室溫，減壓餾除CHzCl2，加聚磷酸1毫升，於180°C攪拌_ 夜。冷卻至室溫後，冰冷下將反應液以IN NaOH水溶液與 飽和NaHC〇3水溶液中和，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽 和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾燥，減壓餾除溶媒。殘 留物以矽膠管柱層析法（己烷—乙酸乙酯系）純化，得白色結 晶之標題化合物4毫克。 'H-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 7.32-7.35 (m? 2H)5 7·37-7·41 O，1H)，7.46-7.51 (m，4H)，7.51-7.55 (m，4H) (7.87-7.89 (m，1H)，8.00 (d，1H)，8.14 (d，1H)，8.42 (d 1H)。 ESI-Mass; 415[M++H] 實施例184 3-(2-氣本基）-5-(2•苯并〃号唆基）-i-苯基_i，2-二氫p比咬 自3-溴-5-(甲氧幾基）·ΐ_苯基_ι，2_二氫π比唆-2-酮與2-氯苯 基硼酸以參考例3之合成法合成之3-(2-氯苯基）-5-(甲氧羰 I 基卜本基二比咬-2-酮之酯基加水分解所得之緩酸 化物19毫克溶於CH2C12 20毫升，冰冷下滴下草醯氯11毫 克之CH2C12溶液，加觸媒量之二曱基甲醢胺，於a大氣室 溫下攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，溶於CHWh。冰冷 下，將此溶液滴入2-胺基酚19毫克溶液。升溫至 室溫，減壓餾除CHAl2，加聚磷酸i毫升，於18〇〇c攪拌一 仪。冷卻至室溫後，冰冷下將反應液以1N Na〇H水溶液與 飽和NaHC〇3水溶液中和，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽 和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾燥，減壓餾除溶媒。殘
O:\124\124400.DOC -161 - 200815402 留物以石夕膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得白色結 晶之標題化合物3毫克。 'H-NMR (400 MHz, CDCIs); 5(ppm) 7.31-7.38 (m, 4H)? 7.45-7.57 (m，8H)，7.69-7.71 (m，1H)，8.29 (d，1H)，8.49 (d， 1H) 〇 ESI-Mass; 399[M++H] 實施例185 氣苯基）_5·苯氧曱基-1-苯基-1，2-二氫p比唆-2-酮 將3-(2-氯苯基）-5-羥甲基-1-苯基二氫吡啶-2-酮24毫 克溶於四氫呋喃10毫升，加酚9·4毫克、三苯膦聚合物（3毫 莫耳/克樹脂）33毫克、1，1，_偶氮雙（Ν，Ν_二甲基甲醯胺）17 毫克’於60°C攪拌一夜，再加三苯膦聚合物（3毫莫耳/克樹 脂）50毫克、1，Γ-偶氮雙（N，N-二甲基曱醯胺）30毫克，於60 °C攪拌一夜。冷卻至室溫後加乙酸乙酯，以寅式鹽過濾， 除去三苯膦聚合物，以水及1N NaOH水溶液洗濾液，有機 層以飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS04乾燥，減壓餾除溶 媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得 標題化合物12毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 4.87 (s，2H)，6.97 (dd，2H)，7.01 (dd，1H)，7.26-7.34 (m，4H)，7.40-7.51 (m， 7H)，7.54-7.56 (m，1H)，7.60 (d，1H)。 ESI-Mass; 388[M++H] 實施例186 3-(2-氰苯基）-5-(1-甲基-1，2,3,6·四氩吡咬-2-基）-1-苯基- O:\124\124400.DOC • 162 - 200815402 1，2-二氫p比唆-2-酮 3 -漠- 5- (2-p比咬基）-1-本基-1，2 -二氫p比咬-2·_99毫克溶於 乙腈10毫升，加苯磺酸甲酯2毫升，於1 〇〇°c攪拌二夜。冷 卻至室溫後，減壓下餾除溶媒。殘留物溶於甲醇丨〇毫升， 於0°C冷卻、攪拌。每隔5小時加氟氫化鈉丨克5次。再於〇 °C攪拌一夜後，減壓下餾除溶媒，加飽和NH4C1水溶液， 以乙酸乙S旨抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水 MgSCU乾燥，減壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法 ( (己烷-乙酸乙酯系）純化，得3-溴-5-(1-甲基-1，2,3,6-四氫哺 啶-2-基）_1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮107毫克。將此溶於二 甲基甲醯胺10毫升，加2·(2-氰苯基）-1，3,2- 81毫克、CsCCh 142毫克、肆三苯膦鈀7毫克，於％ 大氣下、14 0 C攪拌2小時。冷卻至室溫後，加水、以乙酉楚 乙酯抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水Mgs〇4& 燥，減壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸 L 乙酯系）純化，得標題化合物41毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.26 (s，3H)，2·3〇、 2.50 (m，1Η)，2.90-2.98 (m, 1Η)，3.15 (dd，1Η)，3.31-3.40 (m，1H)，3·85 (t，1H)，5.72-5.78 (m，1H)，5.79-5.85 (m，1H) 7.40 (d，1H)，7.40-7.57 (m，5H)，7.60 (td，1H)，7.64-7.70 (m，1H)，7.72-7.73 (m，1H)，7.74-7.75 (m，1H)，7.76 (d， 1H)。 5 實施例187 3-(2-吡啶乙烯基吡啶基苯基β1，2_二氩吡啶·2__
O:\124\124400.DOC -163- 200815402 將3-溴-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶_2_酮23毫克溶 於乙腈20毫升，加乙酸把〇·2毫克、三_鄰甲苯膦4.3毫克、 三乙胺0.04毫升，於&大氣、110°C下攪拌一夜。加2-乙烯 基说啶9.2毫克，於％大氣、110°C下攪拌5小時。冷卻至 室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯抽提。有機層以 飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS04乾燥，減壓下餾除溶 媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得 標題化合物2毫克。 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.12-7.16 (m，1H)， 7.18-7.23(m，lH)，7.36(d，lH)，7.44-7.51(m，3H)，7.51· 7.55 (m，2H)，7.57-7.60 (m，1H)，7·64 (dt，1H)，7.70-7.79 (m，1H)，7.78-7.82 (m，1H)，8.03-8.07 (m，1H)，8·24 (d， 1H)，8·28 (d，1H)，8.57-8.63 (m，2H)。 ESI-Mass; 352[M++H] 實施例188 3-(4-氣本琉基）-5-(2-?比咬基）-1 -苯基-1，2-二氮〃比咬-2-網 將3_溴-5-(2-吡唆基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮25毫克， 二甲基甲醯胺20毫升，加NaOH 3毫克、CnI 2毫克，於N2 大氣150°C下攪拌一夜。冷卻至室溫後，將反應液注入水 中，加氨水，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以無水MgS04乾燥，減壓下餾除溶媒。殘留物以矽膠 管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化合物8毫 克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.17 (ddd, 1H), 7.30 O:\124\124400.DOC -164- 200815402
(d，1H)，8.52-8.54 (m，1H)。 ESI-Mass; 391[M++H] 實施例189
1，2_二氫吡啶-2-酮30毫 3之合成所得之5·溴_3_(2_氯笨基）_丨苯基_ 2_酮30¾克溶於四氫呋喃2〇毫升，加氣化 [1，3-雙（三苯膦基）丙烷]鎳（Π)1毫克，於N2大氣下攪拌，一 面滴下氣化故己基鎮（2.0Μ趟溶液）〇· 1毫升。於n2大氣室溫 下攪拌一夜後，加熱迴流1小時。冷卻至室溫，加飽和氯 化銨水溶液，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管 柱層析法（氣仿-曱鮮糸）純化’得標題化合物6毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 1.15-1.47 (m, 5Η)? 1.53-1.93 (m5 5Η)5 2.35 (m5 1Η)? 6.99-7.34 (m? 3Η)? 7.36-7·60 (m，8Η)。 ESI-Mass; 364[M++H] 實施例190 3-(lH-苯并咪唑-2-基）-5-(2-吡啶基）·1-苯基-1，2-二氮吡唆-2_酮 依習用法，將3·甲酯基-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫外匕 啶-2·酮之酯基脫保護所得之羧酸化物25毫克，溶於CH2Cl2 20毫升，於冰冷下滴下草醯氣16毫克之二氣甲嫁溶液’加 O:\124\124400.DOC -165- 200815402 觸媒Ϊ之—曱基甲酿脸，XT 4« a 一 T 土 r 1®妝，於N2大虱室溫下攪拌1小時。反 應液減壓濃縮，加CH2Cl2。於冰冷下將此溶液滴人鄰伸苯 二胺17毫克之CH2C12溶液。升溫至室溫，於a大氣下擾掉 -夜。減壓餾除CH2Cl2，力σ甲醇加熱迴流5小日寺。冷卻至 室溫後，反應液倒入冰冷飽和NaHc〇3水溶液，以乙酸乙 酯抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾 燥，減壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷_乙酸 乙酯系）純化，得白色結晶之標題化合物1 ·3毫克。 H-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.10-7.94 (m，13Η)， 8.57 (d，1H)，8.60 (m，1H)，9.43 (d，1H)。 ESI-Mass; 365[M++H] 實施例191 3-(2-吡啶酮-1-基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-12-二氩吡啶-2-酮 將3-溴- 5-(2-峨咬基）-1-苯基-1,2-二氫ϋ比咬-2-酮40毫克與 2-羥基吡啶23毫克溶於二甲基甲醢胺1〇毫升，加k2C03 34 毫克、Cul 3毫克，於140°C攪拌一夜。反應液冷卻至室溫 後，加氨水，以乙酸乙酯抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以無水MgSCU乾燥，減壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管 柱層析法（NH矽膠）（氣仿-甲醇系）純化，得標題化合物10毫 克。 !H-NMR (400 MHz? CDC13); δ(ρριη) 6.24 (td5 1H)? 6.69 (dd，1H)，7.22 (dd，1H)，7.37-7.42 (m，2H)，7.45-7.57 (m， 6H)，7·73 (td，1H)，8.33 (d，1H)，8.36 (d，1H)，8.58-8.60 (m， 1H)。 O:\124\124400.DOC -166· 200815402 實施例192 3-環己基-5_(2-吡啶基）·1-苯基-i，2-二氫吡啶-2-酮 將3-溴- 5-(2-峨淀基）-1-苯基-1，2-二氫π比咬酮34毫克溶 於四氫呋喃10毫升，加氯化[1，3-雙（二苯膦基）丙烷；]鎳（11)1 毫克’於N2大氣下一面攪拌，一面滴下氣化環己基鎂 (2.0M醚溶液）0.1毫升。於N2大氣、室溫下攪拌1小時後， 加熱迴流72小時。冷卻至室溫，加水、以乙酸乙酯抽提。 有機層以飽和鹽水洗淨後，以無水MgS04乾燥，減壓餾除 溶媒。殘留物以石夕膠管柱層析法（氯仿-甲醇系）純化，得標 題化合物5毫克。 H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 1.22-1.52 (m5 5H)5 1.73-1.80 (m，1H)，1.81-1.89 (m，2H)，1.97-2.04 (m5 2H)， 2·90-2·99 (m，1H)，7.18 (ddd，1H)，7.53-7.55 (m，6H)，7.71 (td，1H)，7.78 (dd，1H)，8.04 (d，1H)，8.59 (ddd，1H)。 實施例193 3-[2_(5-甲基-1，2,4-哼二唑_3_基）笨基卜^苯基吡啶 基）-l，2-二氩吡啶-2-酮 將3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基苯基_i，2_二氫吡啶_2__ 53¾克溶於含20%水之乙醇10毫升，加鹽酸羥胺19毫克與 乙酸鈉17毫克’加熱迴流24小時。再加鹽酸經胺19毫克與 乙酸納17毫克’加熱迴流36小時。冷卻至室溫後，減壓濃 縮。以水洗淨析出之結晶、乾燥，濾取醯肪化物50毫克， 其中之20毫克溶於甲苯4毫升，加無水乙酸16毫克，加執 迴流96小時。冷卻至室溫後，冰冷下以K2c〇3中和，以乙 O:\124\124400.DOC -167- 200815402 酸乙s旨抽提後，以水、飽和食鹽水依次洗淨，以無水 Na2S04乾燥後，減壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法 (己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化合物4毫克。 1H-NMR (400 MHz, CDCI3); 5(ppm) 2.56 (s, 3H), 7.18 (ddd，1H)，7·38_7·59 (m，8H)，7.72 (ddd，1H)，7.71 (ddd， 1H)，8.08 (ddd，1H)，8.11 (d，1H)，8.27 (d，1H)，8.58 (ddd， 1H)。 ESI-Mass; 410[M++H] ( 同前述實施例1之方法或依此法，合成以下化合物。 實施例194 3-(2 -氣苯基）-5-(1-甲基口比嗤-4 -基）-1·苯基-1，2 -二氮ρ比咬- 2·* 酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； 6(ppm) 4.01 (s? 3H), 7.46-7.56 (m，8H)，7.62-7.68 (m，3H)，7.78-7.81 (m，2H) ° 實施例195 3-(2-氣苯基）-5-(6 -甲基外b嗤-2_基）-1-苯基-1，2 -二氮p比咬_2_ 酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.56 (s，3H)，7.07 (d，1Η)，7·40-7·66 (m, 9Η)，7·76_7·80 (m，2Η)，8·28 (d，1Η)， 8.30 (d，1H)。 實施例196 3-(2·氣苯基）-5-(5 -甲基p比峻-2_基）-1-苯基-1，2_二氮p比咬_2_ 酮 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 2.36 (s，3H)，7.42- O:\124\124400.DOC -168 - 200815402 7.56 (m, 8H)，7.63 (dt，1H)，7.76-7.80 (m，2H)，8.26 (d， 1H)，8.28 (d，1H)，8.41-8.42 (m，1H)。 實施例197 3-(2•氣本基）-5-(4-甲基1^比嗤-2-基）-1 -苯基1，2-二氮p比咬-2· 酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； δ(ρριη) 2.36 (s5 1Η)5 7.43- 7.57 (m，8Η)，7·63 (dt，1Η)，7.77-7.80 (m，2Η)，8·27 (d， 1H)，8_28 (d，1H)，8.41-8.42 (m，1H)。 實施例198 3 · ( 2 -氣本基）-5 - ( 3 -輕基〃比嗤-2 -基）-1 -本基-1，2 -二氮〃比咬《 - 2 _ 酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 7.20 (dd? 1H)? 7.31 (dd，1H)，7.51-7.60 (m，6H)，7.68 (dd，1H)，7.75 (dt，1H)， 7.83 (dd，1H)，8.11 (dd，1H)，8.51 (d，1H)，8.55 (d，1H)。 實施例199 3-(2-氣苯基）-1 -苯基·5-(2-〃比呼基）-1，2-二氮〃比淀-2-嗣 iH-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρηι) 7.46-7.57 (m，6H)， 7.66 (dt，1Η)，7.75-7.81 (m，2Η)，8.33 (d，1Η), 8·35 (d，1Η)， 8.50 (d，1H)，8.55 (dd，1H)，8.93 (d，1H)。 實施例200 3-(2 -氛苯基）-5-(2 -甲氧基峨咬-5-基）-1-苯基-1，2 -二氮外 2-酮 'H-NMR (400 MHz? CDC13); 5(ppm) 3.69 (s5 3H), 6.67 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.44-7.66 (m，8H)，7.78-7.81 (m，2H)， O:\124\124400.DOC -169- 200815402 8.27 (d，1Η)，8·34 (d，1H)。 實施例201 3 - ( 2 -氯*名》基）-1 -苯基-5 - ( 2 -p塞嗤基）-1，2 -二氮p比咬-2 ·嗣 !H-NMR (400 MHz? CDC13)； 6(ppm) 7.31 (d, 1H)5 7.45-7.56 (m，6H)，7.65 (dt，1H)，7.72 (dd，1H)，7.77-7.80 (m， 2H)，8-18 (d，1H)，8.25 (d，1H)。 實施例202 3-(2-氰苯基）-1-苯基-5-(4-嘧啶基）-1，2·二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρηι) 7.46-7.59 (m? 7H)? 7.66 (dt，1H)，7.76-7.81 (m，2H)，8.31 (d，1H)，8.56 (d，1H)， 8.74 (d，1H), 9.16 (d，1H)。 實施例203 3-(2-氰苯基）-1·苯基-5-(5-嘧啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 7.47-7.58 (m5 6H)5 7.66 (dt，1H)，7.75 (d，1H)，7.78-7.81 (m，2H)，7·92 (d，1H)， 8.92 (s，2H)，9.22 (s，1H)。 實施例204 3-(2-氰苯基）-1-苯基-5-(3-嗒畊基）-1，2-二氫吡啶-2·酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 7.46-7.56 (m5 7H)? 7.66 (dt，1H)，7.77-7.83 (m，3H)，8.32 (d，1H)，8.54 (d，1H)， 9.15 (dd，1H)。 實施例205 3 - ( 2 -氣苯基）-1 _苯基 5 ( 4 _ °答v井基）-1，2 -—氮p比咬》- 2 -嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3); 6(ppm) 7.48-7.61 (m? 7H), O:\124\124400.DOC -170- 200815402 7.67 (dt，1H)，7.79-7.83 (m，2H)，7.92 (d，1H)，8.00 (d，1H)， 9.23 (dd，1H)，9·40 (dd，1H)。 實施例206 3_(2-氰苯基）-5-(2-甲氧吡啶-6-基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 3.96 (s? 3H)? 6.67 (dd，1H)，7.18 (dd，1H)，7·44-7·66 (m，8H)，7.77-7.81 (m， 2H)，8.27 (d，1H)，8.33 (d，1H)。 實施例207 3-(2-氰苯基）-1-苯基-5-(嘧唑-4-基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶- 2- 酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.46-7.57 (m，6H)， 7.66 (ddd，1Η)，7.72-7.81 (m，3Η)，7·87 (d5 1Η)，7.97 (s， 1H)，8.76 (s，1H)。 實施例208 3 - ( 2 -氣苯基）-5 _ (3 ·嗣基_ 1 -環己稀-1 基）-1 本基-1，2 -—氮口比 咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 2.12-2.19 (m, 2H)? 2.46-2.50 (m5 2H)? 2.65-2.69 (m, 2H)5 6.36 (s5 1H)5 7.45-7.57 (m，6H)，7.62-7.70 (m，2H)，7.76-7.79 (m，2H)，7.88 (d5 1H) 〇 實施例209 3- (2氣苯基）-5-(5,6 -二氮-1，4_ 二 亏二稀-2-基）-1 本基 _ 1，2_ 二氫〃比咬-2-酮 O:\124\124400.DOC -171 - 200815402 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 4.12-4.14 (m? 2H)? 4.21-4.23 (m，2H)，7.42-7.78 (m，12h) ° 實施例210 3 - ( 2 -氮苯基）-5 _ (1 -凑基）-1 - ( 3 - p比基）-1，2 -二氮〃比咬-2 _嗣 ^-NMR (400 MHz3 CDCI3)； 5(ppm) 7.41-7.67 (m? 9H)? 7.55-7.83 (m，2H)，7.88-7.94 (m，2H)，8·02 (ddd，1H)，8·11 (d，1H)，8.70 (d，1H)，8.83 (d，1H)。 ESI-Mass; 400[M++H] 實施例211 3-(2-氰苯基）-5-(2-莕基）-1-(3-吡啶基）-1，2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； 6(ppm) 7.44-7.58 (m5 4H)5 7.61-7.70 (m，3H)，7.78-7.82 (m，2H)，7.83-7.90 (m，2H)， 7.92 (d，1H)，7·95_7·96 (m，1H)，8.00 (ddd，1H)，8.12 (d， 1H)，8.72 (dd，1H)，8.83 (d，1H)。 ESI-Mass; 400[M++H] 實施例212 3-(2 -氣苯基）-5-(8 -p奎淋基）-l-(3-〃比咬基）-1，2 -二氮〃比咬- 2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； δ(ρριη) 7.43-7.50 (m5 3H)5 7.60-7.69 (m，2H)，7_77(m，lH)，7.81-7.87(m，2H)，8.03-8.10 (m，2H)，8.18 (d，1H)，8_23 (dd，1H)，8.68-8.72 (m， 2H)，8.87 (d，1H)，8.98 (dd，1H)。 ESI-Mass; 401[M++H] 實施例213 O:\124\124400.DOC -172- 200815402 3- (2-氣苯基）-5-(3 - 〃比咬基）-1 - (3- 〃比咬基）-1，2 -二氮〃比咬-2- 酮 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.45-7.51 (m, 1H)，7.59 (ddd，1H)，7.64 (dd5 1H)，7.75-7.82 (m, 2H)，7·94 (d，1H)，8.10 (ddd，1H)，8.15-8.20 (m, 1H)，8.28 (d，1H)， 8.39-8.41 (m，1H)，8.53-8.56 (m，1H)，8.69 (dd，1H)，8.84 (d，1H)，8.98-8.90 (m，1H)。 ESI-Mass; 351[M++H] 實施例214 5 -[(1 -苯碟酿基）丨嗓-2-基】-3-(2-氣苯基）-1 - (3·〃比咬基）-1，2_ 二氮吡咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 6.70 (d, 1H)5 7.23-7.43 (m，4H)，7.45-7.56 (m，5H)，7.65 (d，1H)，7.68 (td， 2H)，7.78 (td，2H)，7.83 (d，1H)，8.02 (ddd，1H)，8.30 (dd， 1H)，8.72 (dd，1H)，8.79 (d，1H) 〇 ESI-Mass; 529[M++H] 以同前述實施例2之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例215 1-(4-胺苯基）-3-(2-氱苯基）-5-(2-吡啶基）-1，2_二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 3.86 (brs? 1H)? 6.76 (td，2H)，7.20 (ddd，1H)，7·28 (td，2H)，7.44 (dt，1H)，7·60 (td，1H)，7.64 (dd，1H)，7.71-7.80 (m，3H)，8·28 (d，1H)， O:\124\124400.DOC -173- 200815402 8·29 (d，1Η)，8·60 (ddd，1H)。 實施例216 5-(3 -胺基p比咬-2-基）-3-(2-氣苯基）-1-苯基-1，2 -二氮〃比唆- 2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 4.05 (brs? 2H)? 7.07-7.08 (m，2H)，7.42-7.47 (m，2H)，7.51-7.53 (m，4H)，7.62 (ddd，1H)，7.75-7.78 (m，1H)，7.79-7.82 (m，1H)，7.99 (dd， 1H)，8.06 (dd，1H)，8-15 (dd，1H)。 實施例217 5-(5-胺基〃比咬-2-基）-3-(2-氣苯基）-1 -苯基· 1，2-二氮〃比咬-2- 酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 3·77 (brs，2H)，7.04 (dd，1Η)，7.39-7.52 (m，7Η)，7.60-7.64 (m，1Η)，7.76-7.80 (m，2H)，8.08 (dd，1H)，8·13 (d，1H)，8.22 (d，1H)。 實施例218 1- (3-胺基苯基）-3-(2-氣苯基）-5-(2-11¾咬基）-1，2 —•氮p比咬- 2- 酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 3.85 (brs; 2Η)5 6.76 (ddd，lH)，6.84(t，lH)，6.86(ddd，lH)，7.14(t，lH)，7.27-7.31 (m，1Η)，7·45 (dt，1Η)，7.63 (dt，1Η)，7.71-7.78 (m， 2H)，8.69-8.71 (m，3H)，8.75 (d，1H)。 實施例219 3 - ( 2 ·胺基本基）-1 -本基· 5 - ( 2 - 〃比咬_基）-1，2 -二氮〃比- 2 -網 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 5(ppm) 7.23-7.37 (m, O:\124\124400.DOC -174· 200815402 3H)，7.40-7.47 (m，1H)，7.47-7.56 (m，2H)，7.56-7.66 (m， 5H)，7.88 (ddd，1H)，8·08 (d，1H)，8·46 (d，1H)，8.58 (d， 1H)，8.59-8.64 (m，1H)。 實施例220 3-(3-胺苯基）-1-苯基-5-(2-吡啶基）_1，2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρηι) 3.70 (br s5 2H)? 6.68-6.72 (m，1H)，7.13-7.26 (m，3H)，7.42-7.56 (m，5H)， 7.56-7.60 (m，lH)，7.64-7.76 (m，2H)，8.22(s，2H)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例221 3 - (4 -胺本基）-1 -苯基-5- (2 - 〃比基）-1，2 -二氮p比咬-2 -嗣 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 3.77 (br s，2H)， 6.70-6.76 (m，2Η)，7.17-7.21 (m，1Η)，7.42-7.60 (m，6Η)， 7.64-7.75 (m，3H)，8.15 (s，2H)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例222 3_(2_氰苯基）-5_(2_吡啶基）-1·(2-胺基甲苯基二氮 口比咬 - 2 -嗣 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.21 (Sj 3H) 3 76 2H)，6.78-6.83 (m，2H)，7.17 (d，1H)，7.20 (ddd，1H) 7 (td，1H)，7.58 (d，1H)，7·63 (td，1H)，7·73 (td ! u、 ua，1H)，7·78 (td，2H)，8·29 (s，2H)，8·59 (ddd，1H) 〇 ESI-Mass; 379[M++H] 同前述實施例3之方法或依此之方法，人丄 物。 δ成以下化合 O:\124\124400.DOC -175- 200815402 實施例223 3-苯磺醯胺基-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 !H-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 7.22 (ddd? 1H)， 7.31-7.33(m，2H)，7.44-7.60 (m，7H)，7.76(dt，lH)，7.92-7.95 (m，2H)，7·97 (d，1H)，8.21 (d，1H)，8.56-8.58 (m， 1H)。 實施例224 3-(2-氰苯基）-5-苯磺醯胺基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.26-7.27 (m，1H)， 7·30·7·33 (m，2Η)，7.41-7.65 (m，10Η)，7.70-7.73 (m，1Η)， 7.83-7.86 (m，2H) ° 實施例225 3-(2-氰苯基）-5-[(3-甲磺醯胺基）吡啶-2-基]-1-苯基-1，2-二 氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρπι) 3.40 (s? 3H)5 7.43-7.48 (m，4H)，7.50-7.54 (m，4H)，7.64-7.66 (m，2H)，7.74 (dd，1H)，7.95 (d，1H)，8.20 (d，1H)，8.77 (dd，1H)。 實施例226 3-[2-(曱磺醯胺基）苯基】-1·苯基-5-(2-吡啶基）·1，2-二氫吡 咬-2_酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； δ(ρριη) 2.96 (s9 3H)? 7.25 (ddd，1H)，7.30-7.35 (m，1H)，7.43-7.63 (m，9H)，7·76 (ddd， 1H)，8.30 (br s，1H)，8.33 (d，1H)，8.39 (d，1H)，8.60-8.64 (m，1H)。 O:\124\124400.DOC -176- 200815402 實施例227 3-[4-(甲磺醯胺基）苯基】-1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡 啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 3.01 (s，3H)，6.57 (br s，1Η)，7.20-7.28 (m，3Η)，7.45-7.61 (m，6Η)，7·77 (ddd， lH)，7.79-7.85 (m，2H)，8.22(d，lH)，8.24(d，lH)，8.60-8.64 (m，1H)。 實施例228 3-[3-(甲磺醯胺基）苯基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡 啶-2_酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 6(ppm) 2.92 (s，3H)，6·98 (br s，1H)，7.20-7.32 (m，2H)，7.36-7.61 (m，8H)，7.69-7.78 (m，2H)，8.22 (d，1H)，8.26 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H) 〇 同前述實施例Π之方法或依此方法’合成以下化合物。 實施例229 5 - [ ( 6 -乙酿胺基）〃比1^ - 2 -基]_ 3 · ( 2 -氛苯基）_ 1 -本基-1，2 -二氮 峨咬-2_酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2·22 (s，3H)，7.33 (dd，1Η)，7.44-7.80 (m，10Η)，7·85 (d, 1Η)，8·08-8·12 (m， 1Η)，8·24 (d，1Η)，8·28 (d，1Η)。 實施例230 3-[2-(乙醯胺基）苯基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氩吡啶· 2_酮 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6); δ(ρρπι) 1.96 (s，3H)， O:\124\124400.DOC -177- 200815402 7.19-7.26(m，lH)，7.30(ddd，lH)，7.34-7.40 (m,lH)，7.40-7.46 (m，1H)，7.48-7.56 (m，1H)，7.56-7.64 (m，4H)，7.72 (d，1H)，7.83 (ddd，1H)，8.01 (d，1H)，8.32 (d，1H)，8.50 (d， 1H)，8.57-8.61 (m，1H)，9.16 (br s，1H)。 實施例23 1 3·[2-(二乙醯胺基）苯基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1,2-二氫吡 唆-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 2.28 (s3 6H), 7.18 (ddd，1H)，7.23-7.27 (m，1H)，7.42-7.60 (m，9H)，7.71 (ddd， 1H)，7.95 (d，1H)，8_35 (d，1H)，8.54-8.58 (m，1H)。 實施例232 3-[3-(乙醯胺基）苯基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡啶- 2- 酮 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 2_11 (s，3H)，7.19_ 7.23 (m，1Η)，7.34-7.40 (m，1Η)，7.42-7.56 (m，6Η)，7·60 (d，1H)，7.64-7.77 (m，3H)，7.83-7.87 (m，1H)，8.24 (d，1H)， 8.26 (d，1H)，8.58-8.62 (m，1H)。 實施例233 3- [4-(乙醯胺基）苯基]-l-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡啶-2_酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； δ(ρρπι) 2.15 (s? 3Η), 7.21 (ddd，1H)，7.34 (br s，1H)，7.44-7.57 (m，8H), 7.59 (ddd， 1H)，7.74 (ddd，1H)，7.80 (d，1H)，8.21 (s，2H)，8.59-8.62 (m，1H)。 O:\124\124400.DOC -178- 200815402 同前述實施例12之方法或依此之方法， 物。 s成以下化合 實施例234 3-(4_二甲胺苯基）-1-苯基-5-(2-吡啶基-备 ，一氧吡啶· Ή-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 3.〇〇 ( vS5 6H)5 6.75- 6.80 (m，2H)，7.19 (ddd，1H)，7.41-7.54 (m，5m )’ 7.57·7 6〇 (m，1H)，7.73 (ddd，1H)，7.76-7.81 (m，2H) » n · ·14·8·17 (m 2H)，8.58-8.61 (m，1H)。 、， 合成以下化合 同前述實施例15之方法或依此之方法， 物。 實施例235 1’2·二氫吨 5-[(6-胺羰基）吡啶-2-基卜3-(2-氰苯基）_1_笨基 啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7·46·7 firw _bU (m，6Η)， 7.64 (dt，1H)，7.74 (dd，1H)，7.80-7.83 (m 1m ， ’ ，AriJ，7.91-7 % / (m，2H)，8·14-8·17 (m，2H)，8.52 (d，1H)。 同前述實施例16之途徑1之方法或依此之方、土 万去，合成以 下化合物。 實施例2 3 6
3_(2_氰苯基）-5_(2_氰基吡咬基）苯基4,2_二氫吡啶 酮 I 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 7.46^7 57 λ ’〇7 (m，6Η)， 7.60 (dd，1H)，7·66 (dt，1H)，7.79-7.83 (m，3H)，7 89 ’ 1H)，8.29 (d，1H)，8.41 (d，1H)。 （ d’
O:\124\124400.DOC -179- 200815402 實施例237 3-(3_羥苯基）-1_苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氩吡啶_2-酮 lH-NMR (400 MHz? DMSO-d6)； 5(ppm) 6.74-6.78 (m5 1H)，7.15-7.26 (m，3H)，7·27-7·32 (m，1H)，7.47-7.61 (m， 5H)，7.83 (ddd，1H)，8.02 (d，1H)，8·41 (s，2H)，8.57-8.62 (m，1H)，9.43 (br s，1H)。 實施例238 3 - (4-經本基） 1 -苯基-5- (2 -p比咬基）-1，2 - 一》氮p比咬-2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)； δ(ρριη) 6.79-6.84 (m5 2Η)，7.28 (ddd，1Η)，7·47-7·59 (m，5Η)，7.61-7.66 (m，2Η)， 7.82 (ddd，1H)，8.00 (d，1H)，8.33 (d，1H)，8.35 (d，1H)， 8.57-8.61 (m，1H)，9.57 (br s，1H)。 同前述實施例19之方法，合成以下化合物。 實施例239 3-(2-氰苯基）-1_[3-(二甲胺乙氧基）苯基]-2-(2_，比咬基）-1，2_ 二氫〃比咬-2_酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.34 (s，6H)，2.74 (t， 2Η)，4·10 (t，2Η)，7.01-7.05 (m，1Η)，7·07-7·11 (m，2Η)， 7·21 (ddd，1H)，7·42 (dd，1H), 7.45 (ddd，1H)，7.59-7-66 (m，2H)，7.72-7.81 (m，3H)，8.30 (s，2H)，8.58-8.61 (m， 1H) 0 實施例240 3-(2-氰苯基）-l-[3-(哌啶乙氧基）苯基卜5-(2_吡啶基）·ΐ，2-二 氫说咬-2-酮 O:\124\124400.DOC -180- 200815402 b-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1.39-1.48 (m，2H)， 1.56- 1.64 (m，4H)，2.46-2.56 (m，4H)，2.78 (t，2H)，4.14 (t， 2H)，6.99-7.03 (m，1H)，7.06-7.11 (m5 2H)，7·21 (ddd，1H)， 7.41 (dd，1H)，7.45 (ddd，1H)，7.59-7.66 (m，2H)，7.72-7.81 (m，3H)，8.30 (s，2H)，8·58·8·61 (m，1H)。 實施例241 3_(2·氰苯基）-1-[3-(p比嘻咬乙氧基）苯基]-5-(2_τ|比唆基）-l，2-二氫〃比咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 1.76-1.86 (m, 4H)5 2.57- 2.70 (m，4H)，2·92 (t，2H)，4.16 (t，2H)，7·03 (ddd， 1H)，7.06-7.11 (m，2H)，7·21 (ddd，1H)，7.41 (dd，1H)，7.45 (ddd，1H)，7.59-7.66 (m，2H)，7.72-7.81 (m，3H)，8.30 (s， 2H)，8.58-8.61 (m，1H) 〇 實施例242 3-(2-氰苯基）-1-[3-(二異丙胺乙氧基）苯基】-5_(2_|?比咬基）《1 1，2-二氩〃比咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 1.03 (d，12H)，2·83 (t，2H)，3.04 (heptet，2H)，3.92 (t，2H)，6.97-7.01 (m，1H)， 7.04 (dd，1H)，7.07 (ddd，1H)，7.21 (ddd，1H)，7.41 (dd， 1H)，7.45 (ddd，1H)，7·59·7·66 (m，2H)，7.72-7.82 (m，3H)， 8.2 9 - 8 · 3 2 (m，2 H)，8 · 5 8 - 8 · 61 (m，1H ) o 實施例243 3-(2-氰苯基）-1-[3·(二甲胺丙氧基）苯基]-5-(2-吡啶基）-1，2-二氩〃比淀-2-嗣 O:\124\124400.DOC •181· 200815402 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 1.96 (tt，2H)，2·24 (s，6H)，2·44 (t，2H)，4·05 (t，2H)，7·00 (ddd，1H)，7.05-7.09 (m，2H)，7.21 (ddd，1H)，7.41 (dd，1H)，7.45 (ddd，1H)， 7.59-7.66 (m，2H)，7.72-7.81 (m，3H)，8.30 (s，2H)，8.58- 8.61 (m，1H) o 實施例244 3-(2-氰苯基）-l-[3-(哌啶丙氧基）苯基]-5-(2-吡啶基）_1，2-二 氫竹1;咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1.37-1.50 (m，2H)， 1.53-1.64 (m，4Η)，1.97 (tt，2Η)，2.30-2.45 (m，4Η)，2.47 (t， 2H)，4·04 (t，2H)，6.97-7.02 (m，1H)，7.04-7.09 (m，2H)， 7.21 (ddd，1H)，7.41 (dd，1H)，7_45 (ddd，1H)，7·59_7·66 (m，2H)，7.70-7.82 (m，3H)，8.31 (s，2H)，8.58-8.62 (m， 1H) 0 實施例245 3-(2-氰苯基(嗎啉乙氧基）苯基】-5-(2-吡啶基）-1，2·二 氫吡啶_2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 2.48-2.65 (m5 4Η)5 2.81 (t，2Η)，3·68-3·80 (m，4Η)，4·15 (t，2Η)，6·99·7·04 (m， 1Η)，7·06-7·13 (m，2Η)，7·22 (ddd，1Η)，7·42 (dd，1Η)，7·46 (ddd，1H)，7.61 (dd，1H)，7.64 (ddd，1H)，7.74 (ddd，1H)， 7.78 (dd，2H)，8.28-8.33 (m，2H)，8.58-8.62 (m，1H) ° 實施例246 3-(2 -氣本基）-l-[3-(二乙胺乙氧基）苯基]-5_(2-p比咬基）-l，2_ O:\124\124400.DOC -182- 200815402 二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.07 (t5 6H)，2.64 (q， 4H)，2·89 (t，2H)，4.08 (t，2H)，7.01 (ddd，1H)，7·05-7·10 (m，2H)，7.21 (ddd，1H)，7_41 (dd，1H)，7.45 (ddd，1H)， 7.59-7.66 (m，2H)，7.72-7.81(m，3H)，8.31(s，2H)，8.58- 8.61 (m，1H) o 實施例247 3- [3-(二甲胺乙氧基）苯基]-1 -苯基-5 -(2- π比唆基）-1，2-二氮 峨咬-2-嗣 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.34 (s，6H)，2.74 (t， 2Η)，4·13 (t，2Η)，6·92-6·98 (m，1Η)，7-19-7.24 (m，1Η)， 7.33(dd，lH)，7.37-7.42 (m，lH)，7.44-7.56 (m，6H)，7.57- 7.62 (m，1H)，7.75 (ddd，1H)，8.25 (s，2H)，8.59-8.63 (m， 1H) 0 實施例248 3 - [ 4 -(二甲胺乙氧基）苯基】-1 -苯基-5 - ( 2 - p比咬> 基）-1，2 - —·氮 口比唆 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 2.35 (s, 6Η)? 2.76 (t? 2H)，4.12(t，2H)，6.95-7.00 (m，2H)，7_20(ddd，lH)，7.43-7.54 (m，5H)，7·59 (ddd，1H)，7·73 (ddd，1H)，7.76-7.81 (m， 2H), 8.17-8.20 (m，2H)，8.59-8.62 (m，1H)。 實施例249 3-(2 -氣苯基）-1-3-(4-〃底咬丁基-1-氧基）苯基]-5-(2比咬基）_ 1，2-二氩吡啶_2_酮 O:\124\124400.DOC -183- 200815402 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1·38-1·46 (m，2H)， 1.54-1.61 (m，4H)，1.62-1.71 (m，2H)，1.75-1.83 (m，2H)， 2.30-2.43 (m，6H)，4.01 (t，2H)，6.97-7.01 (m，1H)，7.03-7·08 (m，2H)，7·21 (ddd，1H)，7.40 (dd，1H)，7·45 (ddd，1H)， 7.59_7.66(m，2H)，7.72-7.82 (m，3H)，8.30(s，2H)，8.58-8.61 (m，1H)。 同前述實施例29之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例250 3-(2-氣本基）-1_[3_(被哈咬甲基）苯基】-5-(2-p比咬基）-1，2- —》 氮竹b - 2 - 6¾ W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.74-1.84 (m，4H)， 2.48-2.58 (m, 4H)? 3.69 (s5 2H)5 7.14-7.25 (m, 2H)5 7.38-7.51 (m，4H)，7·61 (d，1H)，7·63 (ddd，1H)，7.72-7.82 (m， 3H)，8.30 (d，1H)，8.32 (d5 1H)，8.58-8.62 (m，1H)。 / k 實施例251 l-{3-[(4-乙醯基哌畊基）甲基]苯基}·3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶 基）-1，2 - —·氮〃比咬_ 2 -嗣 'H-NMR (400 MHz? CDC13); 5(ppm) 2.07 (s, 3H)5 2.45 同前述實施例32之方法或依此之方法， (dd，4H)，3.45 (dd，2H)，3.58 (s，2H)，3.63 (dd，2H)，7.22 (ddd，1H)，7.40-7.54 (m，5H)，7.60-7.67 (m，2H)，7 73 7 8〇 (m，3H)，8.29 (d，1H)，8.33 (d，1H)，8.58-8.62 (m 1H) 物 合成以下化合 O:\124\124400.DOC -184- 200815402 實施例252 3·(2_氮本基）-1-(4-硝本基）-5-(2- 〃比咬基）-1，2-二氮〃比咬-2_ 酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.24-7.30 (m，1H)， 7.47- 7.52 (m，1Η)，7.61-7.82 (m，7Η)，8·31 (dd，1Η)，8·42 (d，1H)，8.60-8.63 (m，1H)。 實施例253 1 -苯基-3 - ( 2 - 〃比p井基）-5 - ( 2 - p比咬》基）-1，2 -二氮〃比唆-2 -嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； δ(ρριη) 7.21-7.25 (m? 1Η), 7.49-7.59 (m，5H)，7.72-7.79 (m，2H)，8·46 (d，1H)，8.54 (d， 1H)，8.61 (ddd5 1H)，8·65 (dd，1H)，9.14 (d，1H)，9.87 (d， 1H)。 實施例254 1-苯基-3-(2-嘧啶基）-5-(2-吡啶基）-1,2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.20 (ddd，1H)，7.25 (t，1Η)，7.44-7.54 (m，4Η)，7.66 (d，1Η)，7·75 (dt，1Η)，8.45 (d，1H)，8.58-8.60 (m，1H)，8.82 (d，1H)，8.88 (s，1H)，8.89 (s，1H)。 實施例255 1-苯基-5-(2-吡啶基）-3-(2-嘧唑基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 b-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.22-7.26 (m，1H)， 7.48- 7.57 (m，6Η)，7.78-7.80 (m，1Η)，8.00 (dd，1Η)，8·52 (dd，1H)，8·59·8_61 (m，1H)，9·29 (d，1H)。 實施例256 O:\124\124400.DOC -185- 200815402 1 -本基 3 - ( 4 嘴咬基）-5 - ( 2 - p比咬基） 1，2 -二氮p比- 2 _嗣 !H-NMR (400 MHz? CDC13)； δ(ρρηι) 7.22-7.26 (m? 1H)5 7.48- 7.59 (m，5H)，7.77-7.82 (m，2H)，8.53(d，lH)，8.60- 8.62 (m，1H)，8.73-8.77 (m，2H)，9.27 (dd，1H)，9.40 (d， 1H)。 實施例257 1-苯基-3-(5-嘧啶基）-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3)； 5(ppm) 7.24-7.27 (m5 1H), 7.48- 7.61 (m，7H)，7.77 (dt，1H)，8.28 (d，1H)，8.37 (d，1H)， 8.63 (ddd，1H)，9.21 (d，1H)，9.22 (s，1H)。 實施例258 1-苯基-3-(3-嗒畊基）-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.22-7.25 (m，1H)， 7·48_7·58 (m，6Η)，8·55 (d，1Η)，8·60 (m，1Η)，8.78 (dd， 1H)，9.14 (dd5 1H)，9.34 (d，1H)。 實施例259 1·苯基-3-(4-嗒啡基）-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.24-7.28 (m，1H)， 7.47-7.62 (m，6Η)，7.78 (dt，1Η)，8.16 (dd，1Η)，8·33 (d， 1H)，8.53 (d，1H)，8.63-8.65 (m，1H)，9.23 (dd，1H)，9.62 (dd，1H) 〇 實施例260 3 - (2 -甲氧外Is - 6 -基）-1 -本基 _ 5 _ ( 2 · p比咬·基）-1，2 -—氮外b - 2 - 酮 O:\124\124400.DOC -186 - 200815402 iH-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρριη) 4.07 (s，3H)，6.73 (dd，1H)，7.46-7.56 (m，5H)，7.62-7.70 (m，2H)，7.78 (ddd， 1H)，8.35 (dd, 1H)，8.39 (d5 1H)，8.66 (ddd，1H)，9.21 (d， 1H)。 實施例261 3 - ( 2 _ 氣本基）_ 1 - (3 - p 比 基）-5 - (2 _ 喊咬》基） 1，2 - 氮 p比咬 _ 2 _ 酮 1H-NMR(400 MHz，CDCl3);3(ppm)7.18(t，lH)，7.46-7·52 (m，2H)，7.65 (dt，1H)，7.71 (dd，1H)，7·74-7·80 (m， 1H)，7_99 (ddd，1H)，8·72_8·75 (m，5H)，8·82 (dd，1H)。 實施例262 3-(2-氟吡啶-3-基）-1-苯基-5-(2-嘧啶基）_1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 7.16 (t, 1H)? 7.24-7.27(m，2H)，7.48-7.57 (m，5H)，8.19-8.23(m，2H)，8.69-8.76 (m，3H)。 實施例263 3-(2-氟吡啶-3-基）-1-(3-吡啶基）-5-(2-嘧啶基）-l，2-二氫吡 咬-2-酮 1H-NMR(400 MHz，CDCl3);5(ppm)7.19(t，lH)，7.26-7.30 (m，1H)，7.47-7.52 (m，1H)，7.94 (ddd，1H)，8.17 (ddd， 1H)，8.70-8.80 (m，7H)。 實施例264 3-(2-氰吡啶_3-基）-1-苯基-5-(2-嘧啶基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 O:\124\124400.DOC -187- 200815402 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.17 (t3 1H)? 7.47-7_56 (m，6H)，8.14 (dd，1H)，8.70 (dd，1H)，8.72 (d，1H)， 8.80 (d5 1H)，8.85 (d，1H)。 實施例265 3 - ( 2 -氣〃比咬_ - 3 -基）-1 - ( 3 - 〃比咬》基）-5 - ( 2 -喊咬《基）-1，2 -二氮p比 咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3); δ(ρρηι) 7.20 (t5 1Η)5 7.52 (ddd，1Η)，7·58 (dd，1Η)，7·97 (ddd，1Η)，8·11 (dd，1Η)， 8.71-8.76 (m，4H)，8.78 (d，1H)，8.81 (dd，1H)，8.66 (d， 1H)。 實施例266 3·(2_氣苯基）-1-(3-墙本基）-5_(2 -嚷咬基）-1，2 -—氮p比咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.20 (t，1H)，7.49 (ddd，1Η)，7·65垂7·80 (m，5Η)，7.98 (ddd，1Η)，8.36 (ddd， 1H)，8.46 (t，1H)，8.73-8.77 (m，4H)。 實施例267 1-苯基-5-(2-吡啶基）-3-(嘧唑-4-基）-1,2-二氫吡啶-2-酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.24-7.28 (m，1H)， 7.48-7.58 (m，5Η)，7·64 (td，1Η)，7.79 (dt，1Η)，8.23 (d， 1H)，8.58 (d，1H)，8.64-8.66 (m，2H)，8.85 (d，1H)。 實施例268 3-(3-酮基-1·環己烯-1-基）-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡 咬-2-酮 O:\124\124400.DOC -188 - 200815402 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 2.09-2.16 (m，2H)， 2.48-2.51 (m，2H)，2.87-2.91 (m，2H)，6.53 (t，1H)，7·22 (ddd，1H)，7·43·7·57 (m，6H)，7.75 (dt，1H)，8.17 (d，1H)， 8.25 (d，1H)，8·60 (ddd，1H)。 實施例269 3 - (5，6- —►氮-1，4-二〃号二稀-2 -基）-1 -苯基-5- (2 - p比咬基）· 1，2 -二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 4.18-4.20 (m，2H)， 4.30-4.32 (m，2Η)，7.19 (ddd，1Η)，7.41-7.54 (m，5Η)，7·63 (td，1H)，7.73 (dt，1H)，8.02 (s5 1H)，8.28 (d，1H)，8.58 (ddd，1H) 〇 實施例270 3 - ( 2 -頌苯基）-1 ·苯基-5 - ( 2 - 〃比咬《基）-1，2 -二氮〃比咬> -2 -嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDCIs)； 5(ppm) 7.22 (ddd, 1H)? 7.40-7.61 (m，8H)，7.68 (ddd，1H)，7.74 (ddd，1H)，8.06 (dd，1H)，8.22-8.25 (m，2H)，8.60-8.63 (m，1H) ° 實施例271 3-(4 -聯本基）· 1 -苯基- 5-(2-比咬基）-1，2 -二氮〃比咬-2-嗣 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.20-7.25 (m，1H)， 7.33-7.40 (m，1Η)，7.42-7.57 (m，6Η), 7.60-7.79 (m，7Η)， 7.90-7.95 (m，2H)，8.25 (d，1H)，8.30 (d，1H)，8.60-8.64 (m， 1H) 0 實施例272 3-(2-乙酿本基）_5-(2-p比唆基）-1·苯基_1，2-二氮竹b咬-2-嗣 O:\124\124400.DOC -189- 200815402 ^-NMR (400 MHz, CDCI3); 6(ppm) 2.59 (s5 3H)? 7.16-7.21(m，lH)，7_40-7.60 (m，8H)，7.63-7.67 (m，lH)，7.68· 7.75 (m，1H)，8.16 (d，1H)，8.22 (d，1H)，8.57-8.61 (m， 1H)。 實施例273 3 - (3 -項苯基）-1 -苯基-5 - (2 _ p比咬基）-1，2 _二氮〃比咬-2 -網 !Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDCI3)； δ(ρρΐϊΐ) 7.24 (ddd5 1H)5 7.46- 7.64 (m，7H)，7.76 (ddd，1H)，8.20-8.26 (m，2H)，8.27 (d，1H)，8.37 (d，1H)，8.61-8.65 (m，1H)，8.69 (dd，1H)。 實施例274 1 -笨基_ 3 - ( 4 - 〃比咬》基）-5 - ( 2 - 〃比咬》基）_ 1，2 —«氮p比咬《 _ 2 -嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3); δ(ρριη) 7.24 (ddd? 1H)， 7.46- 7.62 (m，6H)，7.73-7.81 (m，3H)，8·28 (d，1H)，8·39 (d， 1H)，8.61-8.64 (m，1H)，8·66 (dd，2H)。 實施例275 3-(4-硝苯基）-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； δ(ρριη) 7.22-7.26 (m, 1H)5 7.47- 7.58 (m，5H)，7.60(ddd，lH)，7.76(ddd，lH)，8.01-8.06 (m，2H)，8.26-8.31 (m，3H)，8.38 (d，1H)，8.61-8.65 (m，1H)。 實施例276 1- [3-(卞氧基）本基]-3-(2·氣本基）_5-(2-卩比咬基）· 1，2_二氮p比 咬-2-嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； δ(ρριη) 5.10 (s5 2H)5 7.05- O:\124\124400.DOC -190- 200815402 7.14 (m，2H)，7·17 (dd，1H)，7.21 (ddd，1H)，7.30-7.48 (m， 7H)，7.60 (ddd，1H)，7.64 (ddd，1H)，7.71-7.81 (m，3H)， 8.29-8.32 (m，2H)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例277 1- (3-乙醯苯基）-3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶- 2- 酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.66 (s5 3H)? 7.24 (ddd，1H)，7.48 (ddd，1H)，7.61-7.69 (m，3H)，7.74-7.81 (m， 4H)，8.07 (ddd，1H)，8_11 (ddd，1H)，8.32 (d，1H)，8·34 (d， 1H)，8.59-8.62 (m，1H)。 實施例278 3·[4-(第三丁胺磺醯基）苯基]-1·苯基-5-(2-吡啶基）·1，2-二 氫竹b咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.26 (s，9H)，4.46 (s， 1Η)，7·24 (ddd，1Η)，7.46-7.58 (m，5Η)，7.58-7.61 (m，1Η)， 7·76 (ddd，1H)，7.90-7.99 (m，4H)，8·26 (d，1H)，8.33 (d， 1H)，8.61-8.64 (m，1H) o 實施例279 3- (1-莕基）-5-(2-吡啶基）-1-(3_吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 7.21 (dd5 1H)3 7.42-7.50 (m，3H)，7.51-7.61 (m，3H)，7.71 (td，1H)，7.81-7.85 (m，1H)，7.87-7.90 (m，2H)，7.96-7.99 (m，1H)，8·20 (d， 1H)，8.37 (d，1H)，8.60 (d，1H)，8.67 (d，1H)，8.84 (d， 1H)。 O:\124\124400.DOC -191 - 200815402 ESI-Mass; 376[M++H] 實施例280 3-(1-茶基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 7.19 (ddd, 1Η)5 7.38- 7.59 (m，9Η)，7·71 (td，2Η)，7.84-7.89 (m，3Η)，8_18 (d，1H)，8·39 (d，.lH)，8.59 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 375[M++H] 實施例281 3-(8-喹啉基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）-1,2-二氫吡啶_2_ 酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.18-7.23 (m，1H)， 7.38- 7.56 (m，3Η)，7·84-7·58 (m，3Η)，7·86·8·01 (m，3Η)， 8.19-8.23 (m，1H)，8.30-8.36 (m，2H)，8.56-8.62 (m，1H)， 8.66-8.70 (m，1H)，8·91-8.97 (m，1H)。 ESI-Mass; 377[M++H] 實施例282 3-(8-喳啉基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氮吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 7.18 (dd5 1H)3 7.39-7.54 (m，4H)，7.55-7.65 (m，3H)，7.66-7.73 (m，2H)，7.85 (dd，1H)，7.98 (dd，1H)，8.2 (dd，1H)，8.34 (d，1H)，8.36 (d， 1H)，8·58 (d，1H)，8.94 (dd，1H)。 ESI-Mass; 376[M++H] 實施例283 3 - ( 2 -恭基）-5 - ( 2 - 〃 比 基）-1 - ( 3 - 〃比咬《 基）_ 1，2 -二氮被 - 2 -嗣 O:\124\124400.DOC -192- 200815402 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.23-7.28 (m，1H)， 7.48-7.53 (m，3H)，7.64 (dt，1H)，7.78 (td，1H)，7.85-7.91 (m，4H)，7.97 (ddd，1H)，8.25 (d，1H)，8.35 (s，1H)，8.38 (d， 1H)，8.64 (ddd，1H)，8·72 (d，1H)，8.81 (d5 1H)。 ESI-Mass; 376[M++H] 實施例284 3-(2-莕基）-5-(2-吡啶基）-1-莕基-1，2-二氫吡啶-2-酮 2H-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 7.21 (dd5 1Η)5 7.44-7.50 (m，4H)，7.53-7.56 (m，3H)，7.62 (dd，1H)，7.72-7.77 (m，1H)，7.83-7.91 (m，2H)，7·92 (td，2H)，8.25 (d，1H)， 8.37 (d，1H)，8.39 (brs，1H)，8.61-8.64 (m，1H)。 實施例285 3 - ( 2 - 〃比1并峨咬-5 -基）-5 - ( 2 · p 比1基）-1 -姜基· 1，2 -—氮叶b 咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 2.00-2.04 (m，4H)， 3·50 (t5 4Η)，7·74-7.78 (m，9Η)，8.03 (d，1Η)，8.06 (d，1Η)， 8_21 (d，1H), 8.57-8.60 (m，2H)。 ESI-Mass; 396[M++H] 實施例286 3 - ( 2 -甲酿p塞吩-3 _基）_ 5 - ( 2 - π比咬基）-1 -本基_ 1，2 氮竹b咬-2 _ 酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.21-7.29 (m，2H)， 7.46-7.57 (m，6Η)，7·73 (d，1Η)，7·75 (td，1Η)，8.22 (d，1Η)， 8·31 (d，1H)，8.60-8.62 (m，1H)，10.00 (s，1H)。 O:\124\124400.DOC -193- 200815402 ESI-Mass; 359[M++H] 實施例287 3 - ( 2 -氣〃比咬>· 5 _基）-5 - (2 - 〃比咬》基）-1 -苯基-1，2 -二氮〃比咬-2 -嗣 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 7.24 (ddd，1H)，7.37 (d，1H)，7.44-7.51 (m，3H)，7.53-7.60 (m，2H)，7·64·7·70 (m，1H)，7.76 (td，1H)，8.24 (d，1H)，8_26 (t，1H)，8_31 (d， 1H)，8.62 (ddd，1H)，8.75 (d，1H) 〇 ESI-Mass; 360[M++H] ( 實施例288 3-(2-氟吡啶-5-基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 6.99 (dd, 1H)5 7.24 (dd，1H)，7.47-7.57 (m，5H)，7.59 (dd，1H)，7.76 (tdd5 1H)， 8.25 (dd，1H)，8.30 (dd，1H)，8.37 (td，1H)，8.57-8.58 (m， 1H)，8.63 (dt，1H)。 實施例289 3-(2-乙硫吡啶-5-基）-5-(2_吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 !H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 1.39 (t, 3H)? 3.20 (q, 2H)，7-20-7.24 (m，2H)，7.44-7.59 (m，6H)，7.75 (td，1H)， 8.08 (dd，1H)，8.23 (d，1H)，8.26 (d，1H)，8·61 (ddd，1H)， 8.78 (d，1H)。 ESI-Mass; 386[M++H] 實施例290 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）_1·(2-莕基）-l，2-二氩吡啶-2-酮 O:\124\124400.DOC -194- 200815402 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.22 (ddd3 1H), 7.47 (td，1H)，7.53-7.60 (m，2H)，7.62-7.67 (m，3H)，7.76 (td， 1H)，7.81 (td，2H)，7.88-7.94 (m，2H)，7.98 (d，1H)，7.99 (s， 1H)，8.34 (d，1H)，8.43 (d，1H)，8.60 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 400[M++H] 實施例291 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(1-茬基）-1，2-二氮吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； δ(ρριη) 7.21 (ddd? 1Η)? 7.45 (td，1Η)，7.54-7.65 (m，6Η)，7.65-7.83 (m，4Η)，7.93-8.02 (m，2H)，8.30 (d，1H)，8.46 (d，1H)，8·57 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 400[M++H] 實施例292 3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(8-喳啉基）-1,2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 7.18 (ddd5 1H)5 7.43 (td，1H)，7.48 (dd，1H)，7.61 (td，1H)，7.63 (d，1H)，7.69 (dd，1H)，7.72 (td，1H)，7.78 (dd，1H)，7.86 (dd，1H)，7.92 (dd, 1H)，7.98 (dd，1H)，8.26 (dd，1H)，8.36 (d，1H)，8·43 (d，1H)，8.55-8.57 (m，1H)，8.95 (dd，1H)。 實施例293 3_[(1-苯磺醯基）啕哚-2-基卜1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫 外匕咬-2-酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 6.95 (d，1H)，7.21 (ddd，1Η)，7·22 (ddd，1Η)，7.26-7.33 (m，3Η)，7.42 (dt，1Η)， O:\124\124400.DOC -195- 200815402 7.44-7.49 (m，2H)，7.50-7.56 (m，4H)，7.60(dt，lH)，7.71-7.77 (m，3H)，8·07 (dd，1H)，8.20 (d，1H)，8.34 (d, 1H)， 8.60 (ddd，1H) ° 實施例294 3-(2_氰咏咬-3·基）-5_(2_峨咬基）小(3_〃比咬基）-12.二氫峨 啶-2_酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 6(ppm) 7.20-7.28 (m5 1H)5 7.51 (dd，1H)，7.58 (dd，1H)，7.64 (d，1H)，7.79 (td，1H)， 7.94-7.97 (m，1H)，8.18 (dd，1H)，8.35 (d，1H), 8.44 (d， 1H)，8.60-8.63 (m，1H)，8.72 (dd，1H)，8.74 (dd，1H)，8.81 (d，1H)。 ESI-Mass; 352[M++H] 實施例295 3-(2 -氰苯基）-5_(2_ 〃比咬基）-1-( p比略-3-基）-i，2-二氩μ比咬-2- 酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13); 6(ppm) 6.46-6.50 (m5 1H)5 6.79 (dd，1H)，7.21 (dd，1H)，7.29-7.32 (m5 1H)，7.45 (t， 1H)，7.60-7.66 (m，2H)，7.72-7.80 (m，3H)，8.23 (d，1H)， 8·47 (d，1H)，8.61 (d，1H)，8.72 (brs，1H)。 同前述實施例162之方法或依此法，合成以下化合物。 實施例296 3-(2-氰苯基）-5-(3-硝基吡啶-2-基）-1-苯基-1，2-二氫被咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.43-7.54 (m, 7H)5 O:\124\124400.DOC -196- 200815402 7.62-7.67 (m，2H)，7.73-7.76 (m，2H)，8·03 (d，1H)，8.24 (dd，1H)，8_82 (dd，1H)。 實施例297 3-(2-氰苯基）-5-[2-(2,6-二甲基吡咯-1-基）吡啶-6-基】-l-苯 基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.17 (s5 6H)5 5.91 (s5 2H)，7.12 (dd，1H)，7.45-7.56 (m，6H)，7.61 (dd，1H)，7.65 (dd，1H)，7-78-7.80 (m，1H)，7.88 (t，1H)，8.35 (d，1H)，8.40 (d，1H)。 實施例298 5 - ( 2 -胺基〃比咬《 - 6 ·基）-3 - ( 2 -氣本基）-1 -本基-1，2 -—氮〃比咬> -2 -酮 W-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρηι) 4.44 (brs，2H)，6·43 (dd，1Η)，6.96 (d，1Η)，7.42-7.54 (m，7Η)，7·63 (dt，1Η)， 7.76-7.78 (m，1H)，8.24 (d，1H)，8.26 (d5 1H)。 實施例299 3·(2-氣本基）-5-(5 -确基p比咬 2_基）-1 苯基· 1，2- —·氮〃比咬_2-酮 h-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 7.47-7.59 (m，6H)， 7.67 (dt，1H)，7.75-7.82 (m，3H)，8·35 (d，1H)，8·52 (dd， 1H)，8.55 (d，1H)，9.39 (dd，1H)。 實施例300 5-(2-溴吡啶-6-基）-3-(2-氰苯基）-1-苯基-1，2-二氮吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.39 (dd, 1H)? 7.45- O:\124\124400.DOC -197- 200815402 7.67 (m，9H)，7.78-7.80 (m，2H)，8·23 (d，1H)，8.34 (d， 1H)。 實施例301 3-(2-氰苯基）-1-苯基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-l，2-二氫吡 唆-2-嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.46-7.58 (m, 6H), 7.63-7.68 (m，1H)，7·72 (d，1H)，7.78-7.81 (m，1H)，7.97 (ddd，1H)，8.33 (d，1H)，8.44 (d，1H)，8.83-8.84 (m，1H) 〇 i 實施例302 3 - ( 2 氣本基）-5 _ ( 2 -嗎11 林〃比15¾ - 6 基）-1 -本基-1，2 -二氮〃比咬> -2 - 酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρριη) 3.55 (t, 2Η), 3.83 (t, 2H)，6.57(d，lH)，6.97(d，lH)，7.43-7.66 (m,8H)，7.77-7.80 (m，2H)，8·18 (d，1H)，8·31 (d，1H)。 實施例303 3-(2氣本基）-5-(2 -曱酿基p比咬》-6-基）-1 -苯基-1，2-二氮p比咬> _ 2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 3.99 (s5 3H), 7.44-7.57 (m，6H)，7.65 (dt，1H)，7.78-7.81 (m，3H)，7.91 (t， 1H)，8.04 (dd，1H)，8.30 (d，1H)，8.37 (d，1H)。 同前述實施例164之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例304 5-[4-(第三丁胺磺醯基）苯基】-3-(2-氰苯基）-1-(3-吡啶基）- O:\124\124400.DOC -198- 200815402 1，2-二氩〃比唆-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1.25 (s (br s，1H)，7.47-7.54 (m，2H)，7.60_7.71 (m ，9H)，4.72 (m, 2H)，7.93-8.02 (m，4H)，8·73 (dd，1H)，8.79 · 同荊述實施例16 7之方法，或依此之方法 合物 5成以下化 實施例305 3-(2-氣本基）-4-甲基-1_苯基_5-(2-峨咬基）-1，2_二氫峨唆2 酮 !H-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρπι) 2.12 (s5 3Η)? 7.28 (ddd，1Η)，7.38-7.52 (m，8Η)，7·59 (s，1Η)，7·66 (ddd，1Η)， 7·75·7·80 (m，2H)，8.66-8.70 (m，1H)。 同前述實施例168之方法，或依此之方法，合成以下化 合物。 實施例306 1-苯基-3-[N-(N’-苯硫伸脲基）]-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2·酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.19-7.24 (m，1H)， 7.26-7.36 (m，3Η)，7·37·7·54 (m，7Η)，7.70 (d，1Η)，7.78 (ddd，1H)，7.92 (br s，1H)，8.09 (d，1H)，8.55-8.59 (m，1H)， 9.33 (br s，1H)，10.03 (d，1H)。 實施例307 3-(2_氰苯基）_1_苯基·5·[Ν-(Ν’·苯基伸脲基）]-l，2-二氫吡啶· 2·酮 O:\124\124400.DOC -199- 200815402 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); 6(ppm) 6.95 (dd5 1H), 7.25 (dd，1H)，7.41-7.61 (m，8H)，7.65 (d，1H)，7·71 (d， 1H)，7.77 (dd，1H)，7.92 (d，1H)，8.03 (d，1H)，8.56-8.66 (m，1H)，9.02-9.10 (m，1H)。 實施例308 3-{4-[N_(N’_丁基伸脲基）苯基]卜i苯基-5_(2_吡啶基）4,2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ(ρρηι) 0.90 (t5 3Η)5 1.32 (tt，2Η)，1.42 (tt，2Η)，3.09 (dt，2Η)，6·16 (br t，1Η)，7.29 (dd，1H)，7.44 (d，2H)，7.47-7.54 (m，1H)，7.54-7.60 (m， 4H)，7.69 (d，2H)，7.82 (ddd，1H)，8·02 (d，1H)，8.35 (d， 1H)，8.39 (d，1H)，8.53 (br s，1H)，8.58-8.61 (m，1H)。 同前述實施例169之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例309 3-(2-氰苯基）-1-苯基-5-(2_p比咬擬基）胺基-1，2-二氩峨咬-2- 酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 7.42-7.54 (m，7H)， 7·63 (ddd，1Η)，7·74_7·79 (m，3Η)，7.92 (ddd，1Η)，8·20 (d， 1H)，8·58 (d，1H)，8.59-8.62 (m，1H)，9.80 (br s，1H)。 實施例3 10 1-苯基·3-[2_(1-吡咯啶基）乙醯胺基卜5_(2_吡啶基）4,2-二氩 竹b咬-2-嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDC13); 5(ppm) 1.78-1.86 (m, 4H)? O:\124\124400.DOC -200- 200815402 2.66-2.74 (m，4H)，3·36 (s，2H)，7·20 (ddd，1H), 7.44-7.56 (m，5H)，7.66(d，lH)，7_75(ddd，lH)，8.07(d，lH)，8.54- 8.58 (m，1H)，9·12 (d，1H)，10.15 (br s，1H)。 實施例3 11 1-苯基-3-[3-[l-(4-苯基哌畊基）】丙醯胺基卜5-(2-〃比咬基）_ 1，2-二氩吡啶-2·酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρπι) 2.66 (t, 2Η), 2.69- 2.76 (m，4Η)，2.80 (t，2Η)，3.30-3.36 (m，4Η)，6.81-6.86 (m， 1H)，6.90-6.97 (m，2H)，7.18 (ddd，1H)，7.22-7.29 (m，2H)， 7·40_7·53 (m，5H)，7.62-7.67 (m，1H)，7.73 (ddd，1H)，8.03 (d，1H)，8.53-8.57 (m，1H)，9.11 (d，1H)，10.56 (br s，1H)。 實施例312 3_(3_吡咯啶基丙醯基）胺基-1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫 吡啶-2-酮 !H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 1.80-1.88 (m? 4H), 2.58-2.67 (m，6H)，2.86 (t，2H)，7.17 (ddd，1H)，7.42-7.54 (m，5H)，7.65(d，lH)，7.73(ddd，lH)，8.03(d，lH)，8.53· 8.57 (m，1H)，9.11 (d，1H)，lO.w (br s，1H)。 同前述實施例17 0之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例313 5-苄胺基-3-(2-氰苯基）·1-苯基_ι，2-二氩吡咬·2_酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 4.15 (s? 2Η)5 6.70 (d，1Η)，7.30-7.36 (m，1Η)，7.36-7.43 (m，8Η)，7·43-7·49 O:\124\124400.DOC -201- 200815402 (m，3H)，7.59 (ddd，1H)，7.72-7.77 (m，2H)。 實施例314 3-芊胺基-1-苯基-5·(2_ρ比唆基）-1,2-二氫竹b唆-2-鲖 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 4.52 (s，4H) 7 12 (ddd，1H)，7.16-7.33 (m，10H)，7.37-7.54 7U、 v u，/H)，7.63 (ddd，1H)，7.80 (d，1H)，8.50-8.54 (m，1H)。 實施例3 15 3_(2·氰苯基）-l-(3_經苯基）_5·(2_峨咬基）_1，2_二氫〃比唆2 酮 將1-[3·(卞乳基）本基]-3-(2-氣苯基）-5-(2 -p比π定基）1 2 一 氫吡啶-2-酮52毫克與5% Pd/C 20毫克加於甲醇3毫升中 於A大氣、室溫下攪拌一夜。過濾不溶物後減壓濃縮，以 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，得標題化合物26毫 克。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3);5(ppm)6.76(dd，lH)，6.87-6.92 (m，1H)，6.93 (dd，1H)，7.22-7.30 (m，2H)，7·44 (ddd， 1H)，7.60-7.67 (m，2H)，7·73-7·80 (m，3H)，8.25 (d，1H)， 8.32 (d，1H)，8.33 (br s，1H)，8·59·8·63 (m，1H)。 同前述實施例171之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例316 1-苄氧甲基-3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1，2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 4.76 (s5 2H)5 5.63 (s? 2H)，7.22 (ddd，1H)，7·26-7·42 (m，5H)，7.47 (ddd，1H)， O:\124\124400.DOC -202- 200815402 7·57 (d，1H)，7.64-7.80 (m，4H)，8·23 (d，1Η)，8·34 (d，1H)， 8.60-8.64 (m，1H)。 實施例3 17 3-(2-氰苯基）_1-環戊基甲基-5-(2-吡啶基）-1,2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 1.32-1.42 (m? 2H)5 1.55-1.64 (m，2H)，1.65-1.75 (m，2H)，1.76-1.86 (m，2H)， 2.53 (ddd，1H)，4·10 (d，2H)，7.21 (ddd，1H)，7.45 (ddd， 1H)，7.58 (d，1H)，7.64 (ddd，1H)，7.71-7.79 (m，3H)，8.16 (d，1H)，8.28 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H)。 實施例3 1 8 l-[l-(第三丁醋基）〃底咬-心基]甲基-氣苯基）-5-(2-1?比咬 基）-1，2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 1.22-1.35 (m, 2H)? 1.45(s，9H)，1.68-1.78 (m，2H)，2.14-2.27(m，lH)，2.61-2.76 (m，2H)，3.90-4.25 (m，4H)，7.22 (ddd，1H)，7·46 (ddd， 1H)，7.58 (ddd，1H)，7·65 (ddd，1H)，7.73 (ddd，2H)，7.78 (dd，1H)，8·17 (d，1H)，8.21 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H)。 實施例319 苄酯基）哌啶-4·基]甲基-3-(2-氱苯基）-5-(2-吡啶基）-1，2 -二氮?比咬-2 -網 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1.25-1.38 (m，2H)， 1.68-1.81 (m，2Η)，2.17-2.30 (m，1Η)，2·70_2·86 (m，2Η)， 3.92-4.08 (m，2H)，4.15-4.32 (m，2H)，5.12 (s，2H)，7·22 O:\124\124400.DOC -203 - 200815402 (ddd，1H)，7.28-7.38 (m，5Η)，7·46 (ddd，ιΗ、 7.65 (ddd, 1H), 7.69-7.79 (m, 3H), 8.17 (d j )， 1H)，8.59-8.62 (m，1H)。 ’ 1Hh 8.2〇 (d， 同前述實施例174之方法或依此之方 物。 。成以下化合 實施例320 3-(吡咯-1-基）-5-(2-吡啶基）4-苯基4，^二氫吡啶_2_酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 6.33 (t? 2H), 7.22 f、 (ddd，1H)，7·36 (t，2H)，7.45-7.57 (m，6H)，7.74 (td，1H)， 8.10 (d，1H)，8.12 (d，1H)，8.61 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 314[M++H] 實施例321 3-(2-氰苯胺基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氩吡啶·2·酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.06 (ddd，1Η)，7.21 (ddd，1H)，7.41-7.65 (m，9H)，7.71 (td，1H)，7.76 (d，1H)， 7.88 (d，1H)，8·60 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 365[M++H] 實施例322 3_(2_吡啶胺基）-5-(2-吡啶基）-l_苯基-1，2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； δ(ρριη) 6.80-6.86 (m? 2Η)5 7·20 (dd，1Η)，7.44-7.58 (m，6Η)，7.70 (d，1Η)，7·77 (td， 1H)，7.87 (d，1H)，7.96 (s，1H)，8.37 (d，1H)，8.59 (d，1H)， 9.29 (d，1H)。 實施例323 O:\124\124400.DOC -204- 200815402 3 - (1 -異〃奎p林胺基）-5- (2 - 〃比唆基）-1 -苯基-1，2 -二氮〃比咬-2 -嗣 !Η-ΝΜΚ (400 MHz? CDC13); 5(ppm) 7.15-7.24 (m5 3H)5 7.46-7.59 (m，5H)，7.66 (t，1H)，7.77 (d，2H)，7.80 (td，1H)， 7.97 (d，1H)，8.10 (d，1H)，8.25 (d，1H)，8.61 (d，1H)，9.11 (s，1H)，9.60 (d，1H)。 ESI-Mass; 391[M++H] 實施例324 3-(1-啕唑基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 6.52 (dt5 1H)? 7.06 (ddd，1H)，7·22 (ddd，1H)，7.31 (td，1H)，7·36 (ddd，1H)， 7.43-7.57 (m，7H)，7.75 (dt，1H)，8.03 (s，1H)，8.09 (d，1H)， 8.50 (dd5 1H)。 ESI-Mass; 365[M++H] 實施例325 3 - (9 -叶嗤基）-5 - (2 - 〃比咬基）-1 -苯基· 1，2 ·二氮p比咬-2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.22-7.29 (m5 4H), 7.35-7.63 (m，9H)，7.52-7.57 (m，1H)，8.12 (dd，2H)，8·43 (dd，1H)，8·46 (dd，1H)，8·61 (ddd，1H)。 實施例326 3 -(㈤〃果-1 -基）· 5 - ( 2 - 〃比基）-1 -本基-1，2 -二氮〃比咬《 - 2 -網 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 6.68 (d5 1H)5 7.17 (td，1H)，7.20-7.26 (m，2H)，7.47-7.55 (m，7H)，7.62 (d， 1H)，7.66 (d，1H)，7.74 (td，1H)，8.27 (d，1H)，8.34 (d，1H)， 8.61 (ddd，1H)。 O:\124\124400.DOC -205- 200815402 ESI-Mass; 364[M++H] 實施例327 3-(2-曱基-5-苯基吡咯_1-基）-5-(2-吡啶基）_；[•苯基4,2·二氫 口比咬 將3-胺基-1-苯基-5-(2-峨咬基）-1二氫ρ比唆-2-酮25毫克 溶於甲苯10毫升，加1-苯基-1，4-戊二_ 20毫克與對甲苯石黃 酸（水合物）〇_2毫克，加熱迴流1小時。冷卻至室溫，反應 液倒入飽和NaHC〇3水溶液，以乙酸乙酯抽提。有機層以 飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾燥，減壓餾除溶媒。 殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題 化合物12毫克。 咕-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 2.26 (s，3H)，6.10 (d，lH)，6.34(d，lH)，7.21(tt，lH)，7.17(ddd，lH)，7.2L· 7.27 (m，2H)，7.28-7.32 (m，3H)，7.39-7.54 (m，5H)，7·66 (td，1H)，7.83 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8·53 (ddd，1H) 〇 同前述實施例327之方法，或依此之方法，合成以下化 合物。 實施例328 3-(2,5-二甲基峨洛-1-基）·5-(2-竹I：咬基）-1-苯基_1，2_二氩竹匕 咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.16 (s5 6H)? 5.92 (s? 2H)，7.22 (ddd，1H)，7.56-7.43 (m5 6H)，7.75 (td5 1H)，8.07 (d，1H)，8·37 (d，1H)，8.60 (ddd，1H)。 實施例329 O:\124\124400.DOC -206- 200815402 3-(2-氰苯基）·1_(哌啶_4_基）甲基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡 啶_2_酮 將1-[1-(芊酯基）哌啶_4_基]甲基-3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶 基）-1，2-二氫吡啶-2-酮590毫克，依習用法使用10%Pd/C接 觸添加鼠’得標題化合物3 8 2毫克。 !H-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 1.22-1.34 (m5 2H)5 1·62-1·77 (m，2H)，2·08麵2.20 (m，1H)，2.55-2.63 (m，2H)， 3.05-3.13 (m，2H)，4.00 (d，2H)，7.21 (ddd，1H)，7.45 (ddd5 1H)，7.58 (ddd，1H)，7.64 (ddd，1H)，7.70-7.79 (m，3H)， 8.17 (d，1H)，8.21 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H)。 同前述實施例329之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例330 3-(2-氰苯基）-1-[3_(4-哌啶氧基）】苯基-5_(2-吡啶基）-i，2-二 氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3); 5(ppm) 1.60-1.73 (m5 2H)5 1.98-2.07 (m，2H)，2.69-2.77 (m，2H)，3.08-3.17 (m，2H)， 4·39·4·46 (m，1H)，6.98-7.02 (m，ih)，7.04-7.09 (m，2H)， 7.21(ddd，lH)，7.38-7.48 (m，2H)，7.58_7.67(m，2H)，7.72-7.81 (m，3H)，8.29-8.32 (m，2H)，8.58-8.61 (m，1H)。 實施例331 1-(1-苯醯基哌啶-4-基）甲基-3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫峨咬-2·酮 將3-(2-氰苯基）-1-(哌啶-4-基）甲基_5_(2-吡啶基Μ，、二 O:\124\124400.DOC • 207- 200815402 氫吡啶-2-酮30毫克溶於CH^Ch 2毫升，冰冷下加 〇·〇4毫升及苯醯氣19毫克，於室溫攪拌2小時。反應液以 CHC13稀釋，以飽和NaHC〇3水、飽和食鹽水洗淨。有機声 以MgSCU乾燥後，減壓濃縮，以矽膠管柱層析法（乙酸乙 酯-己烷）純化，得標題化合物25毫克。 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1·22-ι·52 (m，2H)， 1·65·1·78 (m，1Η)，1.80-1.98 (m，1Η)，2.28-2.41 (m，1Η)， 2.70-2.86 (m，1H)，2·88-3·06 (m，1H)，3·7(Κ3 88 (m，1H)， 3.90-4.23 (m，2H)，4.65-4.87 (m，lH)，7.22(dd，1H)，7 36-7.42 (m，5H)，7.46 (dd，1H)，7.55-7.60 (m，1H)，7 62_7 72 (m，2H)，7.72-7.79 (m，2H)，8.16 (d，1H)，8 22 (d，m)， 8.59-8.63 (m，1H” 同前述實施例33 1之方法或依此之方法，合成以下化合 物。 實施例332 1-(1-乙酿基喊咬-4-基）甲基-3-(2-氰苯基）_5_(2-1»比咬基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1·22-ι·38 (m 2H)， 1.75-1.86 (m，2H)，2.08(s，3H)，2.20-2.35 (m，1H)25〇- 2.60 (m，1Η)，2.98-3.08 (m，1Η)，3.79-3.87 (m，1Η)，3.95 (dd，1H)，4.05-4.15 (m，1H)，4.61-4.70 (m，iH)，7 23 (ddd， 1H)，7.47 (ddd，1H)，7.58 (d，1H)，7.63-7.71 (m，2H) 7 72_ 7.80 (m，2H)，8·17 (d，1H)，8.21 (d，1H)，8 59·8 63 (m， 1H)。 O:\124\124400.DOC 208- 200815402 實施例333 1-[3_(N_乙醯基哌啶-4·氧基）苯基】·3_(2-氛笨基 )Ί(2-吡唆 基）-1，2-二氫吡啶-2-酮 4H)， ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) I.77 9 ζ·υ2 (m， 2·12 (s，3Η)，3.37-3.45 (m，1Η)，3.59-3.72 K 2H), 3.75-3.83 (m，1H)，4·57-4·62 (m，1H)，7.01 (ddd 1 w、 ，1H)，7.07-7 12 (m，2H)，7.22 (ddd，1H)，7.43 (dd，1H)，7.46 (ddd · ，1J1)，7.61 (d，1H)， (ddd，1H)，7.64 (ddd，1H)，7.72-7.80 (m，3H)，8 29 8.31 (d5 1H)，8.58-8.62 (m，1H)。 實施例334 1-[3·[(Ν-苯醯基哌啶-4-基·氧基）苯基]-3-(2-氦苯基^ 吡咬基）-l，2-二氩峨咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.75-2 m (m5 4H) 3.30-3.47 (m，1H)，3.58-3.72 (m，1H)，3.75-3 R7 , ’ •S7 (如，1H) 3·88_4·03 (m，1H)，4.56-4.68 (m，1H)，6.99-7 m , ’ (切，1H) 7.07-7.13 (m，2H)，7.20-7.25 (m，1H)，7.38-7 40 , ’ ·49 (m，7H) (d， 7.59-7.67 (m，2H)，7.72-7.80 (m，3H)，8·28 (d，1Ή) 8 ” ’ 1H)，8.58-8.62 (m，1H)。 實施例335 吡啶 l-[l-(苯續醯基）旅咬-4-基】甲基-3-(2-氦笨基 基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 乙胺 將3-(2-氰苯基）-1-(哌啶-4-基）曱基-5-(2-吡咬基）J 氫吡啶-2_酮30毫克溶於CHCI3 2毫升，冰冷下加 0.04毫升及苯磺醯氯23毫克，於室溫攪拌2小時。反應液 O:\124\124400.DOC -209- 200815402 以CHCI3稀釋，以飽和NaHC03水、飽和食鹽水洗淨。有機 層以MgSCU乾燥後，減壓濃縮，以矽膠管柱層析法（乙酸 乙酯-己烷）純化，得標題化合物30毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(PPm) 1.41-160 (m，2h) 1.77-1.85 (m，2H)，1.95-2.06 (m，1H)，2.20-2.31 (m，2H) 3·80_3·88 (m，2H)，3.98 (d，2H)，7·22 (dd，1H)，7.45 (ddd 1H)，7.48-7.68 (m，6H)，7.70-7.79 (m，4H)，8.15 (d，1H) 8.17 (d，1H)，8.59-8.63 (m，1H)。 同前述實施例335之方法或依此之方法，合成以下化人 物。 實施例336 3-(2-氣苯基）-1-[1-(甲確酿基）旅咬-4-基]甲基峨咬 基）-1，2 ·—氮〃比- 2 -嗣 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρπι) 1.43-1.56 (m，2H) 1.83-1.92 (m，2Η)，2·17_2·30 (m，1Η)，2.63-2.72 (m，2Η) 2.77 (s，3H)，3.80-3.88 (m，2H)，4.03 (d，2H)，7.20-7.26 (m 1H)，7.44-7.51 (m，1H)，7.55-7.61 (m，1H)，7.63-7.72 (m 2H)，7.73-7.82 (m，2H)，8.17(d，lH)，8.21(d，lH)，8.59- 8.64 (m，1H) 〇 實施例337 1-[3-[1-(苯確酿基）喊咬-4-基-氧基】苯基]-3-(2-氰笨基）_5_ (2-吡咬基）-1，2-二氩p比咬-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1·90·2·1〇 (m，4H) 3.10-3.23 (m，4H)，4.38-4.45 (m，1H)，6.87-6.92 (m，1H) O:\124\124400.DOC -210- 200815402 6.98 (dd，1H)，7.05 (ddd, 1Η)，7·22 (ddd，1Η)，7·38 (dd， 1H)，7.46 (ddd，1H)，7.52-7.66 (m，5H)，7.72-7.80 (m，5H)， 8.25-8.28 (m，2H)，8.57-8.60 (m，1H) 〇 實施例338 3-(2-氰苯基）-l-P-[l-(甲磺醯基）哌啶-4-基-氧基】苯基]-5-(2-p比咬基）-1，2 -二氮〃比咬-2-嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 1.98-2.10 (m? 4H)? 2.81(s，3H)，3.30-3.41(m，4H)，4.56-4.62 (m，lH)，6.98-7·02 (m，1H)，7.08-7.13 (m，2H)，7.23 (ddd，1H)，7.44 (dd， lH)，7-47(ddd，lH)，7.61(ddd，lH)，7.65(ddd，lH)，7.73-7.80 (m，3H)，8.28 (d，1H)，8.32 (d，1H)，8.59-8.62 (m， 1H) 〇 實施例339 3-(2-氰苯基）-1-(1-苄基哌啶-4-基）甲基-5·(2-吡啶基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 將3-(2-氰苯基）-1_(哌啶-4-基）曱基-5-(2-吡啶基）-1，2-二 氳吡啶-2-酮80毫克溶於CHC13 2毫升，加苯甲醛73毫克、 三乙醯基硼氫化鈉97毫克及乙酸41毫克，於室溫攪拌4小 時。反應液以CHC13稀釋，以飽和NaHC03水、飽和食鹽水 洗淨。有機層以MgS04乾燥後，減壓濃縮，以NH矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯己烷）純化，得標題化合物80毫克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 1.44 (ddd5 2H)? 1.68-1.76 (m，2H)，1·92-2_06 (m，3H)，2.37-2.93 (m，2H), 3.48 (s，2H)，4.01 (d，2H)，7.18-7.25 (m，2H)，7.27-7.32 (m， O:\124\124400.DOC -211 - 200815402 1Η)，7·7(Κ7·78 (茁，1Η)。 合成以下化合 4H)，7·45 (ddd，1H)，7.56 (d，1H)，7.64 (ddd， (m，3H)，8.16 (d，1H)，8.19 (d，1H)，8.58-8.61 同前述實施例329之方法或依此之方法， 物0 實施例340 3-(2-氰本基）-1-(1-甲基喊咬-4-基）甲基 吡啶基 二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3)； δ(ρριη) 1.38.1 sn , (m5 2H), 1.65-1.80 (m，2H)，1.88-2.05 (m，3H)，2·25 fs a jh)5 2.82- 2·92 (m，2H)，4.01 (d5 2H)，7.19-7.24 (m，m)，7 43 749 (m，1H)，7_56-7·60 (m，1H)，7.62-7·68 (m，ih) 7 70 7 gQ (m，3H)，8.17 (d，1H)，8.20 (d，1H), 8·59_8·63 (m，1H)。 實施例341 1_[3_(N_甲基喊咬·4_基-氧基）苯基】_3_(2·氰苯基）_5_(2_峨咬 基）-1，2-二氫峨咬-2-嗣 'H-NMR (400 MHz? CDC13); 5(ppm) 1.80-1.93 (m? 2H), 1.97-2.08 (m，2H)，2.23-2.37 (m，5H)，2.60-2.73 (m，2H)， 4.33-4.42 (m，1H)，6·97_7·02 (m，1H)，7.04-7.10 (m，2H)， 7.19-7-24 (m，1H)，7·38_7·49 (m，2H)，7.58-7.68 (m, 2H)， 7.72-7.82 (m，3H)，8·28_8·33 (m，2H)，8.58-8.62 (m，1H)。 實施例342 1· [3-(N -卞基喊咬-4-基-氧基）苯基]-3-(2-氰苯基）-5-(2-卩比咬 基）_ 1，2 - 氮〃比1- 2 -網 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 1.78-1.88 (m, 2H), O:\124\124400.DOC -212- 200815402 1·97-2.06 (m，2H)，2.26-2.35 (m，2H)，2.58-2.76 (m，2H)， 4.33-4.41 (m，1H)，6.97-7.01 (m, 1H)，7.04-7.08 (m，2H)， 7.21 (ddd，1H)，7.24-7.28 (m, 1H)，7.30-7.34 (m，4H)，7.40 (dd，1H)，7.46 (ddd，1H)，7.60 (ddd，1H)，7.64 (ddd，1H)， / 7.72-7.80 (m，3H)，8.30 (s，2H)，8.58-8.61 (m, 1H)。 實施例343 3-(4-胺磺醯基）-1-苯基-5-(2-吡啶基）-l，2-二氫吡啶-2-酮 將3-[4·(第三丁胺磺醯基）苯基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮80毫克溶於三氟乙酸3毫升，加熱迴流1 小時。放冷至室溫後，反應液以乙酸乙酯-四氫呋喃稀 釋，以飽和NaHC03水、飽和食鹽水洗淨。有機層以 MgS04乾燥後，減壓濃縮，所生之粗結晶以乙酸乙酯洗 淨，得標題化合物60毫克。 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ(ρρηι) 7.31 (ddd，1H)， 7.49-7.61 (m，5Η)，7.82-7.90 (m，3Η)，7.97-8.02 (m，2Η)， 8.03-8.07 (m，1H)，8.48 (d，1H)，8·54 (d，1H)，8.59-8.62 (m， 1H)。 前述實施例181之方法或依此之方法，合成以下化合 物0 實施例344 3-環己胺羰基-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2_酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； δ(ρριη) 1.12-2.10 (m5 10Η)? 3.97-4.04 (m? 1Η)5 7.23 (ddd? 1Η), 7.43-7.58 (m5 1H), 7.49-7.59 (m，4H)，7.74-7.77 (m，1H)，7.79 (td5 1H)，8.55-8.56 O:\124\124400.DOC -213- 200815402 (m，1H)，8.57 (d，1H)，9.18 (d，1H)，9.64 (d，1H)。 實施例345 3 - ( 2 -氣苯基）-5 - (1 -金剛烧胺擬基）-1 -本基· 1，2 ·二氮〃比唆-2 _ 酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 1.77-1.56 (m, 7Η)? 1.97-2.15 (m，8Η)，5.63 (s，1Η)，7·42_7·54 (m，6Η)，7·63 (td, 1H)，7·74-7·78 (m，2H)，7.88 (d，1H)，8.12 (d，1H)。 實施例346 ι 3-(1 -金剛烧胺默基）-5-(2-〃比咬基）-1 -苯基-1，2 -二氮p比咬- 2_ 酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 1.50-1.72 (m, 12H)5 1.99-2.15 (m，3H)，7.21-7.29 (m，1H)，7.43-7.49 (m，2H)， 7.48-7.60 (m，4H)，7.75-7.80 (m，1H)，8.47 (d，1H)，8.55 (d， 1H)，8·60 (ddd，1H)。 實施例347 3-[l-[4-(2 -氣苯基）旅吨基]幾基】- 5- (2 -〃比唆基）-1-苯基-1，2_ 二氫〃比咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDCls)； 5(ppm) 3.12-3.31 (m, 4H), 3.59-3.79 (m，4H)，6.99-7.06 (m，2H)，7.22(dd，lH)，7.27-7.62 (m，8H)，7.75 (td，1H)，8.29 (d，1H)，8.37 (d，1H)，8.58 (ddd，1H) ° ESI-Mass; 462[M++H] 實施例348 3-[(2·苯肼基）羰基卜5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2- O:\124\124400.DOC -214- 200815402 酮 !H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 6.53 (d5 1H), 6.89 (t 1H)，6.94 (d，2H)，7.20-7.30 (m，3H)，7,62-7.47 (m，5H)， 7.71-7.77 (m，1H)，7.80 (dd，1H)，8·56-8·57 (m5 1H)，8·64 (d，1H)，9·16 (d，1H)，11.23 (d5 1H)。 ESI-Mass; 383[M++H] 實施例349 3_苯胺叛基-5_(2_〃比咬基）_1-苯基_1，2-二氫峨咬 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.06-7.17 (m，iH)， 7.23-7.28 (m，1H)，7.31-7.37 (m，2H)，7.46-7.62 (m，5H)， 7·73_7·83 (m，4H)，8.58 (ddd，1H)，8.63 (d，1H)，9·29 (d， 1H), 11.86 (brs，1H” 實施例350 (3 5〇A)3_f2-：ML笨基）_5-(4-孤笨亞確酿某比哈華）_ 二氫吡啶-2-酮 (3 5 0B)3-(2-；SL笨基）-5-(4 -氣笨確酿基-卩比咬基 盈i p 比 °定-2 - 81¾ 將3-(2-鼠苯基）-5-(4 -氯苯硫基）-1，2 -二氫p比咬_2-_ 38毫 克溶於CH^Cl2 10毫升，冰冷下加間氣過苯甲酸15 ·4毫克， 於同溫攪拌1小時。再加間氣過苯甲酸10毫克，冰冷下擾 拌2小時後，以30毫升乙酸乙S旨稀釋，以IN NaOH水溶液 洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS04乾燥， 減壓餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯 系）純化，得標題化合物3-(2_氣苯基）-5-(4-氣苯亞磺醯基）- O:\124\124400.DOC -215- 200815402 1-(3-吡啶基）-l，2-二氫吡啶-2·酮9毫克與3-(2_氯苯基）_5-(4 氣苯石黃酿基）-l-(3-p比咬基）-1，—鼠p比咬-2 -綱6毫克。 (350A) W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.27-7.33 (m 3H) 7·36 (d，1H)，7·40-7·44 (m，1H)，7.48-7.57 ’ v Uj 0ti). 7.63^ 7.67 (m，2H)，7·87-7·92 (m，1H)，7·97 (d，1H)，8 7〇 8 % (m，2H)。 ESI-Mass; 441[M++H] f (350B) ^-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.30-7 m ’·V (m5 2H) 7.44-7.52 (m，3H)，7.56 (t，1H)，7.58 (t，lH) 7 〜 ’ (d5 1H) 7.84-7.88 (m，1H)，7.89 (t，1H)，7.92 (t，iH、R 〇 ^ )，8·24 U5 1H) 8.71 (dd，1H)，8·75 (dd，1H)。 u ESI-Mass; 457[M++H] 合成以 下化合 同前述實施例182之方法或依此之方法， 物 實施例351 二 3-(2-氰苯基）-5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）〇 _ 厂1_本基 氩峨咬-2-酮 'H-NMR (400 MHz? CDC13); 6(ppm) 2 4<;, 7.05 !H)5 D (s，3H) (d，1H)，7.34-7.43 (m，7H)，7.57 (td，2H) 7 “ ’ Λ62 (ddd 7.68 (ddd，1H)，8.18 (d，1H)，8_27 (d，1H) 〇 ’ ESI-Mass; 403[M++H] 實施例352 O:\124\124400.DOC -216- 200815402 3-(2-氰苯基）-5-(4-甲基-1H-苯并咪唑_2_基）-1-苯基-1，2-二 氫峨咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 2.50 (brs3 1.5H), 2.63 (brs，1·5Η)，7·02 (d，1H)，7.14 (t5 1H)，7.30-7.40 (m， 7H)，7.52-7.58 (m，2H)，7.65 (d，1H)，8.18-8.23 (m，1H)， 8.24 (d，1H)。 ESI-Mass; 403[M++H] 實施例353 ( 3-(2-氰苯基）-5_(5,6-二氯1H_苯并咪唑-2-基）-1·苯基-1，2-二 氫外1：咬_2_酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.39-7.49 (m，6H)， 7.52-7.54 (m，1Η)，7.60-7.66 (m，2Η)，7.70-7.72 (m，1Η)， 7.72-7.74 (m，1H)，8.21 (d，1H)，8.37 (d，1H)。 ESI_Mass; 457[M++H] 實施例354 3-(5,6-二氣·1Η·苯并咪唑-2-基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氩峨咬-2-嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρριη) 7.27 (ddd, 1Η)5 7.48·7·63 (m，6Η)，7.82 (td，1Η)，7.83-7.89 (m，2Η)，8·59 (d，1H)，8·60 (dt，1H)，9.38 (d，1H)，12.15 (s，1H)。 ESI-Mass; 433[M++H] 實施例355 3-(6-氣-1H-苯并咪唑-2-基）-5-(2-吡啶基）·1·苯基-1，2-二氫 口比咬-2-8¾ O:\124\124400.DOC -217- 200815402 !H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.22-7.28 (m5 2H)5 7.50-7.63 (m，6H)，7.78-7.88 (m，3H)，8.58 (dd，1H)，8.61 (ddd，1H)，9.40 (d，1H) 〇 ESI-Mass; 399[M++H] 實施例356 3-[l-(吡啶-4-基）苯并咪唑-2-基]-5-(2_吡啶基）-1-苯基-1，2-—氮〃比咬《 - 2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.10-7.13 (m5 2H)5 7·22-7·28 (m，2H)，7.31-7.46 (m，8H)，7.69 (dt，1H)，7.77 (td，lH)，7.91(dt，lH)，8.43(d，lH)，8.59(ddd，lH)，8.73-8.75 (m，2H)。 ESI-Mass; 442[M++H] 實施例357 3-[l-(l-苄基哌啶-4-基）苯并咪唑基]-5-(2-吡啶基）-1-苯 基-1，2 -二氮〃比咬_ - 2 ·嗣 ^-NMR (400 MHz5 CDCI3); δ(ρρηι) 2.01-2.20 (m5 4H), 2.56-2.66 (m，2H)，3.02-3.07 (m，2H)，3.58(s，2H)，4.09-4·18 (m，1H)，7.21 (ddd，1H)，7.24-7.30 (m，3H)，7.31-7.36 (m，2H)，7·45_7·50 (m，4H)，7·52·7.60 (m，3H)，7.64 (d， 1H)，7.74 (td，1H)，7.77-7.84 (m，2H)，8.48 (d，1H)，8.49 (d， 1H)，8.58 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 538[M++H] 實施例358 3-(2-氰苯基）-5-(5,6-二氩 _4Η·咪唑[4,5，l-i，j】喳啉 _2·基）·1- O:\124\124400.DOC -218- 200815402 本基-1，2 ·—氮 p 比1· 2 - 8¾ !H-NMR (400 MHz? CDC13)； 6(ppm) 2.30 (qu5 2H), 3.02 (t，2H)，4.47(t，2H)，7.04(dd，lH)，7.20(dd，lH)，7.45- 7.57 (m，7H)，7.65 (td，1H)，7.79 (dd，1H)，7.81 (dd，1H)， 8.10 (d，1H)，8.22 (d，1H)。 ESI-Mass; 429[M++H] 實施例359 3-(5,6-二氫-411-咪唑并[4,5，1-丨，〗]喹啉_2-基）-5-(2-吡啶基）- / 、 1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 2.20 (qu，2H)，2.98 (t,2H)，4.35(t，2H)，7.03(d，lH)，7.18-7.23(m，2H)，7.44- 7.58 (m，5H)，7.62 (d，1H)，7·70 (d，1H)，7·75 (dt，1H)，8.52 (d，1H)，8.57 (ddd，1H)，8.70 (d，1H)。 ESI-Mass; 405[M++H] 實施例360 3-(1-苯基苯并咪唑-2-基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡 咬》-2-嗣 !H-NMR (400 MHz, CDCI3)； δ(ρρΐϊΐ) 7.05-7.21 (m? 3H)5 7.25-7.45 (m，6H)，7.47-7.65 (m，7H)，8.10(d，lH)，8.54- 8.59 (m，1H)，8.85-8.95 (m，1H)，9.22 (d，1H)。 ESI-Mass; 441[M++H] 實施例361 3-(2-氣苯基）-5-(6-氣-1H -苯并味嗤-2-基） 1 -本基-1，2_二氮 竹 b - 2 - 8¾ O:\124\124400.DOC -219- 200815402 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 6.92 (td5 1H)5 6.97-7.07(m，4H)，7.11-7.14(m，2H)，7.18-7.24(m，3H)，7.25-7.29 (m，2H)，7.94 (d，1H)，8.24 (d，1H)。 ESI-Mass; 432[M++H] 實施例362 3-(2-氣苯基）-5-(lH-咪唑并[4,5-c】吡啶-2-基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.04-7.09 (m5 1H)5 f % 7.28-7.31 (m，1H)，7.44-7.60 (m，5H)，7.66-7.70 (m，2H)， 7.74-7.78 (m，1H)，7.80 (d，1H)，7.93-7.96 (m，1H)，8.01 (d， 1H)，8.40 (d，1H)，8.51 (d，lH)。 ESI-Mass; 390[M++H] 實施例363 3-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-5-(2-吡啶基）-l_苯基-1，2-二 / ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.50 (s5 3H), 7.08- i 7·15 (m，1H)，7·23_7·26 (m，1H)，7.45-7.69 (m，7H)，7.81 (td，1H)，7·88 (d，1H)，8.56 (d，1H)，8.59 (ddd，1H)，9.40 (d，1H)，11.95-12.07 (m，1H)。 ESI-Mass; 379[M++H] 實施例364 3-(5_甲基-1H -本并味嗤-2_基）_5 -(2 p比唆基）-1 -苯基-1，2 -二 氫外b咬_2_酮 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 6(ppm) 2.49 (s? 3H), 7.12 (t5 O:\124\124400.DOC -220- 200815402 1Η)，7·24-7.27 (m，1Η)，7·31·7·72 (m，7m 7 «rw 〜，，·8〇 (td，ih) 7.87 (d，1H)，8.56 (d5 1H)，8.59 (ddd，q 心 v ’ 7，>·4υ (d，ιΉ) 11.94-12.07 (m，1H)。 5 ESI-Mass; 379[M++H] 實施例365 3-(2-氰苯基）-5-[l-(l-苄基哌啶-4-基）苯并咪唾_2_基】^ _ 基-1，2 - —·氮〃比咬《· 2 -嗣 ^-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ΡΡιη) 1.92 (dd，2H)，2 36 (t，2Η)，2·75 (ddd，2Η)，3.05 (d，2Η)，3.62 (s，2Η)，4.58 (tt 1H)，7.26-7.41 (m，7H)，7.44-7.51 (m，2H)，7.52-7.56 (m， 4H)，7·65 (td，1H)，7·70 (dd，1H)，7.72 (d，1H)，7.73-7.81 (m，3H)，8.01 (d，1H)。 ESI-Mass; 562[M++H] 實施例366 3-(2-氰苯基）-5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑_2-基）-1-苯基-1，2-二氩吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDCI3); δ(ρριη) 3.83 (s, 3H), 6.85 (dd，1H)，7.24-7.47 (m，8H)，7.50 (d，2H)，7.60 (dt，1H)， 8.15 (s，1H)，8.16 (s，1H) 〇 ESI-Mass; 419[M++H] 實施例367 3_(1H_咪唑并[4,5-c]吡啶_2•基）-5·(2·吡婕基）-1-苯基-l，2-二氫吡啶-2_酮 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρηι) 7.19-7.28 (m5 1Η)5 O:\124\124400.DOC -221- 200815402 7.48-7.63 (m，4H)，7·69-7·90 (m，2H)，8.08 (d，1H) 8 12 (d 1H)，8.16-8.22 (m，1H)，8.34 (d，1H)，8·59 (d，1H)，8 ^ ’ 8.62 (m，1H)，9.44 (d，1H)，12.20 (brs，1H)。 ESI-Mass; 366[M++H] 實施例368 3-(2-氰苯基）-5-[l-(峨咬-4-基）苯并味嗤基卜l苯基工2 二氫〃比唆-2-酮 ^-NMR (400 MHz? CDC13); 5(ppm) 7.29-7.34 (m, 4H)? 7.35-7.51 (m，8H)，7.59 (td，1H)，7.69 (d，1H)，7.73 (dd， 1H)，7.82 (d，1H)，7.84 (dt，1H)，8.91 (dd，2H)。 ESI-Mass; 466[M++H] 同前述實施例18 3之方法或依此之方法，合成以下化合 物0 實施例369 3-(2·氣苯基）-5-(5-二氟甲基苯并p塞嗤-2 -基）-1-苯基-1，2 -二 氮口比咬-2 -嗣 !H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.32-7.37 (m5 2H), 7.47-7.58 (m，7H)，7·61 (ddd5 1H)，7.99 (d，1H)，8.14 (d， 1H)，8.21-8.23 (m，1H)，8.39 (d，1H)。 ESI-Mass; 483[M++H] 實施例370 3- (5 -二氣甲基本并1:1 塞嗤-基）-(2•峨咬基）-1 ·苯基· 1，2-二 氮炸b咬> -2 -嗣 ^-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.26-7.30 (m5 1H), O:\124\124400.DOC -222- 200815402 f 7.51-7.64 (m，6H)，7.81-7.87 (m，2H)，8.08 1Ττ、 1H)，8.39 rs 1H)，8.63 (d，1H)，8·64 (t，1H)，9·50 (d，1H)。 ESI-Mass; 450[M++H] 實施例371 3-(2-苯并嘧唑基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基_1，2_-备， 一虱吡啶_2__ W-NMR (400 MHz，CDCI3); δ(ρρηι) 7.26-7 々λ (^5 1H) 7·41 (t，1H)，7.50-7.60 (m，6H)，7.84 (t，1H、7 〇n ，·88·7·94 (m， 1H)，7.98 (d，1H)，8.12 (d，1H)，8·60·8·63 (m，2h 9·52 (m，1H)。 ）’ 9·48_ ESI-Mass; 382[M++H] 實施例372 5-(2-苯并嘧唑基）-3-[2-(2-苯并嘧唑基）笨基卜K笨基 氩ρ比咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.09.7 ]4 (m，2H) 7.25-7.33 (m，4H)，7·37 (td，1H)，7·42 (td W)，H7.52 ，1，2
(m，4H)，7.80 (ddt，2H)，7.90 (ddt，2H)，7.95 (d，1H)，8.30 (d，1H) (d，ih)， 8.12 ESI-Mass; 514[M++H] 同前述實施例184之方法，或依此之方法，人& 合物。 以下化 實施例3735_(2_苯并嘮唑基）-3-[2-(2-苯并呤唑基）苯基]-1-苯基-i，2-二 氩吡啶-2-酮 'H-NMR (400 MHz, CDC13); 5(ppm) 7.22-7.42 (m5 7H)? O:\124\124400.DOC -223 - 200815402 7.44-7.73 (m, 9H)，8.26 (d，1H)，8.34 (d，1H)，8.48 (d， 1H)。 ESI-Mass; 482[M++H] 實施例374 3 - ( 2 - 2本并p亏嗤基）-5 - ( 2 p比咬《基）-1 -本基 1，2 ---氮p比咬《 - 2 _ 酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.22-7.28 (m，1H)， 7.29-7.32 (m，2Η)，7.42-7.46 (m，2Η)，7.48-7.50 (m，3Η)， f' 、 7.54-7.58 (m，1H)，7.70-7.80 (m，3H)，8.55-8.60 (m，2H)， 9.03 (d，1H)。 ESI-Mass; 366[M++H] 實施例375 3-(2-氣苯基）-5_(氣苯并噚唑-2-基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 6(ppm) 7.27-7.35 (m, 3H)? f 7.41-7.51 (m，4H)，7.52-7.57 (m，4H)，7.67 (d，1H)，8.25 (d， \ 1H)，8.49 (d，1H)。 ESI-Mass; 433[M++H] 實施例376 3-(5-氣苯并〃号嗤-2-基）-5-(2·〃比咬基）· 1 -苯基_ 1，2-二氮〃比咬-2-酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρριη) 7.26 (ddd5 1Η)? 7.33 (dd，1Η)，7.47-7.58 (m，6Η)，7.72 (dt，1Η)，7.79 (d，1Η)， 7.79 (td，1H)，8.55 (d，1H)，8_62 (ddd，1H)，9.12 (d5 1H)。 O:\124\124400.DOC -224- 200815402 ESI-Mass; 340[M++H] 同前述實施例3 15之方法或依此之方法，合成以下化合 物0 實施例377 3-[1-(哌啶_4_基）苯并咪唑-2-基]-5·(2-吡啶基）_ι·苯基β1，2 二氩峨咬-2_酮 !H-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 2.01-2.15 (m5 2H)
2.42-2.52 (m，2H)，2.66-2·84 (m，2H)，3.20-3.30 (m，2H) 4.21-4.40 (m，1H)，7.19-7.83 (m，12H)，8.49 (d，1H) 8 52 (d，1H)，8.56-8.59 (m，1H)。 ESI-Mass; 448[M++H] 實施例378 Π78Α)3·(2-氰苯基）-541-(17瓜淀-4_基）笔^^ 笨基-1,2 -二氮1^比咬-2-嗣
(3 78B)3_(2-~fL 笨基）-5·「1·(1-甲基 p比淀-4: 基1-1-茉基-1·2-二氫吡啶-2-酮 (378Α) (m5 2H)， ⑴，1H)， 1H)5 7.71 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 1.9(Κ2·〇2 2·65 (ddd，2Η)，3·01 (t，2Η)，3.28 (d，2Η)，4·69 7.27-7.29 (m，2Η)，7.45-7.55 (m，6Η)，7.67 (td (d，1Η)，7.67-7.83 (m，4Η)，8·05 (d，1Η)。 ESI-Mass; 472[M++H] (378B) 'H-NMR (400 MHz5 CDC13); 5(ppm) 1.9〇〇 on / ζ·υ〇 (m，2H)5 O:\124\124400.DOC -225- 200815402 2.35-2.40 (m,2H)，2.41(s，3H)，2.73-2.87 (m,2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.51-4.62(m，lH)，7.26-7.30 (m，2H)，7.44-7.54 (m，6H)，7.65 (td，1H)，7.70-7.83 (m，5H)，8.03 (d， 1H)。 ESI-Mass; 486[M++H] 實施例379 (379A)3-(2-氰笨基）-5-(2-吡啶基 哌啶-3-基 VI,2_ 二 氫吡啶-2-酮 Π79Β)3-(2-氰笨基）-5-(2-吡啶基VWN-芊基哌啶-3-基V 1,2-二氫吡啶-2-酮 (379A) !H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 1.90-2.05 (m5 2H), 2.13-2.22 (m? 1H)? 2.35-2.44 (m? 1H)? 2.70 (td5 1H)5 3.05-3.12 (m，1H)，3.37 (d，1H)，3.60-3.72 (m，1H)，4.97-5.05 (m，1H)，7·21 (ddd，1H)，7.45 (td，1H)，7.57 (d，1H)，7.64 (td，1H)，7.68-7.78 (m，3H)，8.13 (d，1H)，8.48 (d，1H)，8.62 (ddd，1H) ° ESI-Mass; 357[M++H] (379B) ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 1.65-1.75 (m5 2H)5 1.92-2.05 (m，2H)，2.45-2.60 (m，2H)，2.70-2.80 (m，1H)， 2.97 (dd，1H)，3.55 (s，2H)，5.15-5.20 (m，1H)，7.22 (ddd， 1H)，7.27-7.32 (m，1H)，7.40-7.49 (m，4H)，7.52-7.5 (m， 2H)，7.61-7.77 (m，5H)，8·15 (d，1H)，8.65 (ddd，1H)。 O:\124\124400.DOC -226· 200815402 ESI-Mass; 447[M++H] 實施例380 3-(2-氰苯基）-5-(N-曱基味啶-2_基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.24-1.39 (m，2H)， 1.73-1.85 (m，2Η)，2.04-2.14 (m，3Η)，2·16 (s，3Η)，2·63 (dd，1H)，3.00 (d，1H)，7·37_7.56 (m，5H)，7·59 (td，1H)， 7.64-7.70 (m，2H)，7.72-7.74 (m，1H)，7.74-7.76 (m，2H)。 % ESI-Mass; 370[M++H] 同前述實施例7之方法，合成以下化合物。 實施例381 3-(2-氣笨基）-5-(2 -p比咬基）-1-(2-墙基甲苯-4-基）-1，2- —氮 p比咬-2 -酮 ^-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 2.69 (s5 3H), 7.23- 7.28 (m，1H)，7.48 (td，1H)，7.56-7.51 (m，1H)，7.62 (d， , 1H)，7.66 (t，1H)，7.74-7.81 (m，4H)，8.21 (d，1H)，8·30 (d， l ' 1H)，8.32 (d，1H)，8.61 (d，1H) 〇 實施例382 (3 82人)1-(4-氣茉亞碏醯某卜5“2-毗啶基>)-：1-策基-1,2-二 氣口比唆-2 _酮 (382Β)1_-(4·氣茉碏醯某V5-i2-吡噔某茉基-1,2-二氬_ 口比口定-2 _酮 將3-(4_氣苯硫基）-5-(2-吡啶基）-1_苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮6毫克溶於CHWh 3毫升，冰冷下加間氯過苯甲酸3毫 O:\124\124400.DOC -227- 200815402 克’於同imL下授择3 0分。於室溫擾摔5小時後，以1 〇毫升 乙酸乙酯稀釋，以1N NaOH水溶液洗淨，有機層以飽和食 鹽水洗淨後，以無水MgSCU乾燥，減壓餾除溶媒。殘留物 以矽膠管柱層析法（己烷—乙酸乙酯系）純化，得標題化合物 3 _ ( 4 -氣本亞石5酿基）_ 5 - (2 - ρ比唆基）-1 -苯基-1，2 -二氮p比咬_ 2 · 酮1.2毫克與3-(4-氣苯磺醯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-i，2-二 氫吡啶-2-酮1.5毫克。 (382A) ( ' ^-NMR (400 MHz3 CDCIs)； 5(ppm) 7.23-7.29 (m, 2H)5 7.37-7.54 (m，6H)，7.72 (dt，1H)，7.79 (td，1H)，7.87 (t， 1H)，7.89 (t，1H)，8.44 (d，1H)，8·57_8·60 (m，1H)，8.69 (d， 1H)。 ESI-Mass; 407[M++H] (382B) W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.22-7.30 (m，2H)， < 7.37-7.40 (m，2H)，7.42-7.52 (m，4H)，7.67 (dt，1H)，7.80 (td，1H)，8.09 (t，1H)，8.11 (t，1H)，8.58 (d，1H)，8.60 (ddd， 1H)，9.06 (d，1H)。 ESI_Mass; 423[M++H] 同前述實施例382之方法或依此之方法，合成以下之化 合物。 實施例383 (3 83A)3-(2 -乙基亞石簧酿基晚哈-5 -基比嘴某）·1_笨 :¾ -1 · 2 - 亂 口 比 ^· - 2 -嗣 O:\124\124400.DOC -228- 200815402 (3 83Β)3·(2 -乙基石眚酿基π比唆_5 -基咬基）-1-苯基_ 1,2-二氫吡啶-2-酮 (383A) 'H-NMR (400 MHz5 CDC13)； 6(ppm) 1.24 (t? 3H)5 2.96 (dt，1H)，3.21 (dt，1H)，7·23-7·27 (m，1H)，7.48-7.58 (m， 5H)，7.60 (d，1H)，7.77 (td，1H)，8.03 (d，1H)，8.28 (d，1H)， 8.38 (d，1H)，8.44 (dd，1H)，8.64 (ddd，1H)，9.04 (d，1H)。 ESI-Mass; 402[M++H] (383B) 'H-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 1.33 (t5 3H), 3.44 (q5 2H)，7.25-7.28 (m，1H)，7.49-7.62 (m，6H)，7.78 (dd，1H)， 8.14 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8·41 (d，1H)，8.51 (dd，1H)，8.64 (ddd，1H)，9.13 (d，1H) ° ESI-Mass; 418[M++H] 實施例384 3 - ( 2 -乙基竹b _ 5 -基）-5 - ( 2 - p比咬> 基）-1 - 基· 1，2 -二氮竹 li - 2 _ 酮 將3-(2 -氣批咬-5-基）-5-(2-p比咬基）-1-苯基-1，2·二氣批咬· 2-酮13毫克溶於二甲基甲醯胺20毫升，加K2C03 10毫克， 肆三苯膦鈀2毫克，於N2大氣室溫下攪拌。一面滴下三乙 基硼烷（1.0M四氫呋喃溶液）。於N2大氣100°C下加熱攪拌1 小時，反應液冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯抽提。有 機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾燥，減壓館除 溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯系）純化， O:\124\124400.DOC •229· 200815402 得標題化合物4毫克。 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)； 5(ppm) 1.33 (t5 3H), 2.87 (q5 2H)，7.20-7.24 (m，2H)，7.44-7.60 (m，5H)，7.64-7.70 (m， 1H)，7.75 (td，1H)，8.18 (dd，1H)，8.25 (d，1H)，8_26 (d， 1H)，8.61 (m，1H)，8.84 (d，1H)。 實施例385 3-(2 -氣本基）-5-(4 -氣苯硫基）-1-(3-〃比咬基）-1，2_二氮〃比咬 2_酮 同前述實施例188之方法得標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.23-7.50 (m，8H)， 7·52 (d，1Η)，7.55-7.58 (m，1Η)，7.72 (d，1Η)，7.86-7.93 (m， 1H)，8.66-8.76 (m，2H)。 實施例386 3-(2-氣笨基）-5-(lH -苯并味嗤-2·基）-1 -苯基-1，2-二氮〃比咬_ 2_酮 同前述實施例190之方法合成。 ^-NMR (400 MHz? CDC13)； 6(ppm) 7.22-7.28 (m5 2H), 7.32-7.50 (m，7H)，7.54-7.76 (m，4H)，8.20-8.21 (m，1H)， 8.28-8.34 (m，1H)。 ESI-Mass; 389[M++H] 實施例387 3 - ( 2 •金剛烧基）-5 · ( 2 - 〃比咬基）-1 -苯基-1，2 -二氮〃比咬_ 2 _嗣 同前述實施例178之方法合成。 h-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.21-2.06 (m，12H)， O:\124\124400.DOC -230- 200815402 2·48 (s，2H)，3.25 (s，1H)，7.18 (ddd，1H)，7.33-7.52 (m， 5H)，7.54 (d，1H)，7.72 (td，1H)，8.09 (d，1H)，8.11-8.13 (m， 1H)，8·60 (ddd，1H)。 實施例388 3-(2-氰苯基）-5-(4-甲基咪唑并[4,5_b] 〃比咬-2-基]-l-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮 將3-(2·氰苯基）-5-(1 H·味唾并[4,5-c]p比咬-2-基）-卜苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮3毫克溶於3毫升丙酮，加甲基碘2毫 升，於室溫攪拌一夜。減壓濃縮，殘留物以1毫升水稀 釋，加NaOH 20毫克，於室溫攪拌4小時。反應液以乙酸 乙醋抽提’有機層以水、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾 燥過濾。減壓下將濾液餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析 法（NH矽膠）（己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化合物2毫 克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 4.31 (s，3H)，7.07 (dd，1Η)，7.43-7.61 (m，7Η)，7.64 (td，1Η)，7·72 (dd，1Η)， 7.76 (dd，1H)，8.09 (d，1H)，8.71 (d，1H)，8.73 (d，1H)。 ESI-Mass; 404[M++H] 實施例389 3-(2-氣本基）-1-苯基-5-(3-苯基-1，2,4-喝*二峻-5-基）-1，2-二 氫吡啶_2_酮 將藉由3-(2-氰苯基）-5-(甲酯基）-1-苯基-丨，2_二氫吡啶·2-酮加水分解反應所得之羧酸31毫克溶於CH2C12 20毫升， 於冰冷下滴下草醯氯20毫克之CH/l2溶液，加觸媒量之二 O:\124U24400JDOC -231- 200815402 甲基甲酸胺’於N2大氣、室溫下攪拌1小時。減壓下濃縮 反應液，溶於CH2C12中。此溶液於冰冷下滴入苄胺肪16毫 克與三乙胺0_05毫升之甲苯溶液中。升溫至室溫，於乂大 氣下攪拌一夜。於100°C加熱1小時，冷卻至室溫後，以水 洗反應液’有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾 燥，減壓下餾除溶媒。殘留物28毫克溶於甲苯10毫升中， 加熱迴流5小時。冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒，得白 色結晶之標題化合物24毫克。 巾-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 7.40-7.66 (m，9H)， 7.68 (dd，2H)，7·80 (dd，1H)，8.12 (dd，2H)，8·32 (dd，1H)， 8.52 (dd，1H) 〇 實施例390 3-(3-苯基-1，2,4_噚二唑-5-基）-1-苯基-5·(2-吡啶基）-l，2-二 氫峨咬-2-酮 依前述實施例389，得標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13); 6(ppm) 7.25-7.29 (m? 2H), 7.46-7.59 (m，7H)，7·70 (d，1H)，7·81 (td，1H)，8.20-8.23 (m，2H)，8·59 (d，1H)，8·63 (ddd，1H)，9·14 (d，1H)。 實施例391 3_(2-氰嘍吩-3-基）_5-(2-吡啶基）-1-苯基_1，2_二氩吡啶-2-酮 將3-(2-甲醯基嘧吩-3-基）-5-(2-吡啶基）-1_苯基_ι，2·二氫 外匕咬-2-酮22毫克溶於乙醇20毫升，加鹽酸經胺6.4毫克、 乙酸鈉10· 1毫克，於80°C加熱3小時。反應液冷卻至室溫 後，加飽和NaHC〇3水溶液’以乙酸乙醋抽提。有機層以 O:\124\124400.DOC -232- 200815402 飽和食鹽水洗淨後，以無水MgSCU乾燥，減壓下餾除溶 媒。以胙體所得之殘留物25毫克溶於二甲基甲醯胺1〇毫升 中，加三乙胺0·02毫升，冰冷下加1，Γ-羰基二咪唑43毫 克。於60 C攪拌1小時後，冷卻至室溫，加水、以乙酸乙 醋抽提。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水％0〇4乾 燥，減壓下餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法（己烷-乙 酸乙醋系）純化，得標題化合物丨5毫克。 'H-NMR (400 MHz? CDC13)； 5(ppm) 7.23 (ddd5 1H)5 7.46-7.58 (m，5H)，7.59 (d，1H)，7.65 (d，1H)，7.77 (td，1H)， 7.78 (d，1H)，8.38 (d，1H)，8.57 (d，1H)，8.59 (ddd，1H)。 ESI-Mass; 356[M++H] 實施例392 3-[2-(5_〃可嗤基）本基】-i -苯基·5-(2-ρ比咬基）_l，2 -二氮〃比咬_ 2-酮 將3-(2-甲釀苯基）-5-(2-^σ定基）-1•苯基-1，2_二氮ρ比σ定·2· 酮13毫克溶於甲醇1〇毫升，加曱苯磺醯曱 11毫克與 K2C03 8毫克，力口熱迴流一夜。反應液冷卻至室溫後，力口 水，以乙酸乙g旨抽提。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後， 以無水MgS04乾燥。以NH矽膠及矽膠過濾，濾液減壓濃 縮。析出之沉澱以醚洗、乾燥，得標題化合物9毫克。 iH-NMR (400 MHz，CDC13); 5(ppm) 6.98 (s，1H)，7·20 (ddd，1H)，7.36-7.51 (m，7H)，7·54 (dt，2H)，7.72 (ddd，2H)， 7.84 (s，1H)，8·11 (d，1H)，8.30 (d，1H)，8.59 (ddd，1H)。 實施例393 O:\124\124400.DOC •233 - 200815402 3-[2-(5-哼唑基）喳吩-3-基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-11二氩 外b - 2 -嗣 與前述實施例392同樣方法，得標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； 5(ppm) 7.14 (s3 1H), 7.16- 7.76 (m，10H)，7·82 (s，1H)，8.16 (d，1H)，8_29 (d，1H)， 8.58 (d，1H)。 實施例394 3-(2-氣本基）-5-(2-?比咬擬基）-1-苯基-1，2-二氮峨咬_2-網 (394a)_g -(2_甲氣基吡啶-5-基V2-吡啶甲轉 將2-甲氧基-5-漠吡啶3.00克之四氫呋喃50毫升溶液冷卻 至-78°C，滴下正丁鋰（1.6M己烷溶液>10毫升。滴下終了 後’立刻加ϋ比唆甲酸1.70克，於-78°C擾拌1小時，慢慢回 至室溫。加飽和NEUC1水，以乙酸乙酯抽提，以水、飽和 食鹽水洗淨乙酸乙酯層後，以MgSCU乾燥。將溶媒減壓濃 縮，殘留物以矽膠管柱（乙酸乙酯）純化，得淡黃色固體之 標題化合物1.53克。 !H-NMR (400 MHz, CDCls)； δ(ρρηι) 3.93 (s5 3H), 5.87 (brs，1H)，6·72 (d，1H)，7_24 (d，1H)，7.31-7.36 (dd，1H)， 7.55-7.59 (dd，1H)，7.74-7.80 (dd，1H)，8.21 (d，1H)，8.62 (d，1H) 〇 (394b)k(2-吡啶羰某V2-甲氣基吡啶 於《 -(2-甲氧基吡啶-5-基）-2-吡啶甲醇0.83克之丙酮2〇 毫升溶液加活性二氧化錳1·70克，於室溫激烈攪拌。遽去 沉殺’以丙酮洗淨後，濃縮濾液，得白色固體之標題化合 Ο :\ 124\124400.DOC -234- 200815402 物0.80克。 W-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρρηι) 4.04 (s，3H)，6.84 (dd，1H)，7.48-7.54 (ddd5 1H)，7.89-7.95 (ddd5 1H)，8.09 (d， 1H)，8.36-8.40 (dd，1H)，8.70-8.74 (m，1H), 9.09 (d，1H)。 (3 94〇)5-(2-吡啶羱基）-1.2-二氫吡啶_2(111>>-_ 將5-(2-吡啶羰基）-2-曱氧基吡啶0.79克溶於48%氫溴酸 5.0毫升，於70°C攪拌30分。冰冷下以水稀釋，以K2C03中 和，濾取析出之沉澱物，以水、己烷洗淨、乾燥，得白色 粉末之標題化合物0.51克。 'H-NMR (400 MHz5 DMSO-d6); δ(ρριη) 6.45 (d? 1Η), 7.65-7.70 (ddd，1H)，7·95·8·00 (dd，1H)，8.05-8.20 (m，2H)， 8.68-8.75 (m，2H)，12.17 (brs，1H)。 (394d)5-(2-吡啶羰基）-3-溴-1,2-二氫吡啶_2HHV酮- 於5-(2-吡啶羰基）-l，2-二氳吡啶-2( 1H)-酮0.23克之二甲 基甲醯胺2.0毫升溶液中，於室溫加溴琥珀醯亞胺0.21 克，擾拌1小時。以水稀釋，濾取析出之沉澱物，以水洗 淨後’乾燥、得淡黃色粉末之標題化合物〇 · 2 6克。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)； 5(ppm) 7.67-7.71 (ddd, 1H)，7·99_8·03 (ddd，1H)，8.04-8.08 (dd，1H)，8_47 (d，1H)， 8.73-8.75 (m，1H)，8·79 (brs，1H)，12.72 (brs，1H)。 (394e)j^2-吡啶羱篡Vi_茉某 _3 邊 d.2-二翁 將5-(2-p比咬魏基）-3-漠_i，2_二氫喻0定_(1只)·酮0.24克、苯 基侧酸0.23克、乙酸銅〇·30克、三乙胺1毫升之四氫呋喃10 毫升懸浮液，於室溫攪拌整夜。加濃氨水（3毫升）、水（3〇 O:\124\124400.DOC -235- 200815402 毫升）與乙酸乙酯（100毫升），分離有機層，以水、飽和食 鹽水洗淨後，以MgS04乾燥。減壓濃縮溶媒，殘留物以矽 膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷）純化，得白色粉末之標題化 合物0 · 21克。 ^-NMR (400 MHz5 DMSO-d6); δ(ρρηι) 7.50-7.60 (m3 5Η)，7·64·7·68 (ddd，1Η)，8.02-8.09 (m，1Η)，8·57 (d，1Η)， 8.66-8.70 (m，1H)，9.00 (d，1H)。 (394f)3_(2 -氱苯基咬裁基）-1-笨基-1,2 -二氫外匕 啶-2-酮 5-(2 -p比咬幾基）-1-苯基-3 -溴-1，2_二氫外b咬-2 -酬200毫 克、2·(2_氰苯基）-1，3,2-二氧硼酸酯130毫克、CsC03 400 毫克、二曱基曱醯胺6毫升之混合液中加肆三苯膦鈀60毫 克’於N 2大氣下、13 0 C擾摔5小時。冷卻至室溫後，加乙 酸乙酯，以水、飽和食鹽水洗淨，以MgS04乾燥。將溶媒 減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法純化，得淡黃色粉末 之標題化合物45毫克。 咕-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 7.40-7.58 (m，8H)， 7.62-7.68 (m，1H)，7.75-7.78 (d，1H)，7·89-7·94 (m，1H)， 8.11-8.15 (d，1H)，8.47 (d，1H)，8·65_8·68 (m，1H)，9.16 (d5 1H)。 實施例395 5·(2·ρ比咬幾基）_1-苯基_3·苯基_1，2_二氣p比唆_2-嗣 5-(2-p比咬幾基）-1-苯基-3-溴-1，2-二氫峨咬-2-酮1〇毫克、 笨基棚酸10毫克、CsC〇3 40毫克、肆三苯膦把6毫克、二 O:\124\124400.DOC -236- 200815402 甲基甲醯胺1毫升之混合液於N2大氣下、13 0 °C攪拌2小 時。冷卻至至溫後’加乙酸乙g旨’以水、飽和食鹽水洗 淨，以MgS〇4乾燥。減壓濃縮溶媒，殘留物以石夕膠管柱層 析法（乙酸乙酯/己烷）純化，得淡黃色粉末之標題化合物6 毫克。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)； δ(ρρηι) 7.32-7.58 (m5 8Η)5 7.75-7.79 (m，2Η)，7·88-7·94 (ddd，1Η)，8.09-8.13 (m，1Η)， 8.42 (d，1H)，8.63-8.66 (m，1H)，9.01 (d，1H)。 實施例396 3-(2-氣苯基）-5-(05-經基-2-峨咬甲基）-1-苯基-1，2_二氣11比 咬-2-酮 於3_(2_氰苯基）-5-(2-吡啶羰基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮25毫克之甲醇5毫升溶液中，於冰冷下加硼氫化鈉2毫 克。30分後，以飽和NaHC03水稀釋，以乙酸乙酯抽提。 乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水洗淨，以MgS04乾燥。減壓 濃縮溶媒，殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化，得 淡黃色粉末之標題化合物15毫克。 ^-NMR (400 MHz, CDC13); δ(ρρηι) 5.72 (brs, 1Η)? 7.32-7·72 (m，13Η)，7·80_7.92 (m，1Η)，8.57-8.65 (m，1Η)。 實施例397 3-(2-氣苯基）-5-(2·〃比咬-2-基乙稀基）-1-苯基-1，2 -二氮〃比咬· 2-酮 3-(2-氰苯基）-1·苯基-5-溴-1，2_二氫吡啶-2_酮100毫克、 2-乙烯基吡啶100毫克、乙酸鈀6毫克、三-(鄰曱苯基）膦17 O:\124\124400.DOC -237- 200815402 毫克、三乙胺3毫升之混合液，於N2大氣、n(rc攪拌2小 時。冷卻至室溫後’加乙酸乙S旨’以水、飽和食鹽水洗 淨’以MgS〇4乾燥。減壓濃縮溶媒，殘留物以石夕膠管柱層 析法（乙酸乙酯/己烧）純化，得白色粉末之標題化合物丨6毫 克。 b-NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 6.95-7.00 (d，1H)， 7·16-7·21 (m，1Η)，7.26-7.35 (m，1Η)，7.44-7.60 (m，7Η)， 7.62-7.81 (m，5H)，8.03 (d，1H)，8.57-8.61 (m，ih” 實施例398 3-[(2-乙氧擬基）乙稀〃塞吩-3-基]-5-(2-峨咬基）-1-苯基_1，2-二氮〃比- 2 -嗣 於二乙膦基乙酸乙酯7.5毫克之四氫吱喃溶液中，於n2 大氣冰冷下加NaOH 1.3毫克，接著，滴下3-(2-甲醯基p塞 吩-3·基）-5-(2-p比咬基）-1-苯基-1，2-二氫峨咬_2·酮1〇毫克之 四氫呋喃溶液。於A大氣、室溫攪拌1小時後，加水，以 乙酸乙S旨抽提。偶機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水 MgSCU乾燥，減壓下餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱層析法 (己烷-乙酸乙酯系）純化，得標題化合物4毫克。 1h_NMR (400 MHz，CDC13); δ(ρριη) 1.28 (t，3H)，4.21 (q， 2H)，6.34 (d，1H)，7.19-7.23 (m，2H)，7.34-7.41 (m，2H)， 7.43-7.56 (m，5H)，7.74 (td，1H)，7.88 (d，1H)，8.00 (d，1H), 8.30 (d，1H)，8.58-8.60 (m，1H)。 ESI-Mass; 429[M++H] 實施例399 O:\124\124400.DOC -238- 200815402 5-溴-2-甲氧基吡啶
N OCH3 於5-二溴吡啶（200克）、28%曱醇鈉甲醇溶液（1535克）加 熱迴流30分，冷卻至室溫。以水（1.6升）與第三丁基曱基醚 (1 · 6升）分液抽提，所得有機層以飽和食鹽水（1升）洗3次 後，以無水MgS04乾燥整夜。乾燥之有機層減壓濃縮（65 °C )，得160克（96%)標題化合物（褐色油狀物）。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 3·91 (3H，s)，6·66 (1H，d)， 7.64 (1H，dd)，8·20 (1H，d)。 MS : MH+ 188, 190 實施例400 6-甲氧基-3-吡啶基硼酸
將5-溴-2-甲氧基吡啶（152克）於乂大氣下，於無水四氫 呋喃中攪拌溶解，冷卻至内溫-75 rc。攪拌冷卻下滴下 2·46莫耳/升丁基鋰溶液（38〇毫升）。其次滴下三甲氧基硼 烧（192毫升）。自滴下終了 3()分後，移除冷卻浴，於室溫授 拌整夜。隔日，冰冷下加2莫耳/升則水（15升），授拌Μ 小時後，加5莫耳/升]^&〇11水溶液（46〇毫升）中和。於其中
O:\124\124400.DOC -239- 200815402 加乙酸乙酯（1升）抽提，水層以乙酸乙酯（1升）再抽提，合 併有機層。以10%食鹽水（1升）洗2次。有機層以無水 MgS04乾燥後，減壓濃縮，得105克（88%)標題化合物（微 黃色固體）。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : 3·83 (3H，s)，6.74 (1H，d)， 7·98 (1H，dd)，8·10 (2H，s)，8·50 (1H，s)。 實施例401 2 -甲氧基-5 _ p比咬_ 2 -基p比咬
將6-甲氧基-3-吡啶基硼酸（105克）、2-溴吡啶（90克）、乙 酸鈀（3.21克）、三苯膦（15克）、K2C03(23 7克）、1，2-二曱氧 基乙烷（900毫升）、水（900毫升）於攪拌下，加熱迴流5小時 40分。冷卻反應液後，加乙酸乙酯（1升）抽提。有機層以 10% NH4C1水溶液（1升）、10%氨水（1升）、1%食鹽水（1升） 洗淨後，減壓濃縮，得126克（87%)標題化合物。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) ·· 4.00 (3H，s)，6·85 (1H，d)， 7.21-7.26 (1H，m)，7·67 (1H，d), 7·75 (1H，dt)，8·25 (1H， dd)，8.66-8.70 (1H，m)，8.74 (1H，d)。 MS : MH+ 187 實施例402 5-吡啶_2-基-2(1H)-吡啶酮 O:\124\124400.DOC -240- 200815402
將2-甲氧基-5-吡啶-2-基-吡啶（5 50克）與4莫耳/升鹽酸水 (2.4升）之混合物加熱迴流3小時。反應液冷卻後，加第三 丁基甲基醚（2.2升）洗淨。水層於冰水冷卻下加8莫耳/升 NaOH水溶液（1.1升）後，以第三丁基甲基醚（2·2升）洗2次。 其次，以濃HC1(310毫升）與8莫耳/升NaOH水溶液（1〇〇毫 升）調整成pH 8後，加1-丁醇（4.5升）與飽和食鹽水（1.8 升），分液抽提。水層以1-丁醇（4.5升）再抽提，合併所得 有機層減壓濃縮（45-50°C )。此濃縮殘留物中加第三丁基甲 基醚（2.2升），使析出結晶、減壓濾取。所得結晶於60°c送 風乾燥後，加水（1.6升）加熱溶解後，水冷進行重結晶。減 壓濾取析出之結晶、送風乾燥（60 °C )，得188克（66%)標題 化合物（灰白色結晶）。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 6·42 (1H，d)，7.19-7.26 (1H，m)，7.74-7.81 (2H，m)，8·11 (1H，d)，8·17 (1H，dd)， 8.52-8.55 (1H，m)。 MS ： MH+ 173 實施例403 1·苯基-5_吡啶-2-基-2(1H)-吡啶酮
O:\124\124400.DOC -241 - 200815402 將 5-峨咬-2-基·2(1Η)-吡啶酮（185 克）、PhB(OH)2(261 克）、Cu(OAc)2(19.4克）、吡啶（173 毫升）、DMF(14 80 毫升） 於室溫攪拌下，以2.0升/分之流速將空氣送入反應液，開 始反應。自反應開始7小時後，由於原料剩下26%，暫時 中斷送入空氣之反應。隔日，開始吹入空氣，自再開始反 應3.5小時後，由於原料消耗至〇·57〇/❶，將反應液注入以冰 水冷卻之10%氨水（7.5升）中，使ΜΑΟ 45析出。減壓濾取 析出物、以水（3升）洗淨。將所得結晶於10%氨水（3 6升） 中、室溫下懸浮攪拌1小時後，減壓濾取結晶，以水（2升） 洗淨。整夜以送風乾燥所得結晶，得187克（68%)標題化合 物（茶色結晶）。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) ·· 6.77 (1H，d)，7.19 (1H，dd)， 7.42-7.48 (3H，m)5 7.49-7.55 (3H，m)，7·72 (1H，dt)，8.04 (1H，dd)，8·21 (1H，d)，8.57-8.59 (1H，m)。 MS : MH+ 249 實施例404 3·淡·1-苯基- 比咬-2-基_2(1H) -〃比咬網
將1-苯基_5_吡咬-2-基-2(1H)-吡啶酮（186克）、N-溴琥珀 醢亞胺（141.7克）、N，N-二甲基甲醢胺（9〇〇毫升）放入，於 室溫下攪拌。2.5小時後，追加NBS 6.45克。確認原料消 O:\124\124400.DOC -242- 200815402 失後，冰水冷卻下將反應液注入水（4·5升）中，於低溫室内 (約4 °C )攪拌整夜。減壓濾取析出之結晶，加熱溶解於 ΙΡΑ(3·25升）與H2O(650毫升）。確認溶解後，以放冷慢慢冷 卻後，以冰水冷卻。接著於低溫室内攪拌整夜，減壓濾取 析出之結晶，藉由以60°C送風乾燥，得191克（81%)標題化 合物。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) : 7.19-7.24 (1H5 m), 7.42- 5·56 (6H，m)，7·74 (1H，dt)，8.19 (1H，d)，8·51 (1H，d)， 8.58-8.61 (1H，m) 〇 MS : MH+ 327, 329 上述實施例中，特佳之化人私从 行住之化σ物為3-(2-氰苯基）-5-(2-甲碏 醢胺苯幻小苯基仏二氫—^吵氯〜比咬基）- (2-心基）·Η3_胺苯基㈣·2酮、3_(2-氮苯 基)-5-(2-峨咬基)小(3_甲磺酿胺苯基Η』·二氫峨淀_2_ _、M2·氰苯基…μ咬基）]办甲胺苯基）]，2_二氯吨 咬^^、3·(2·氰苯基）·5·(2·^基）小(3·:甲胺苯基）_ 1，2_ —鼠叶匕咬-2 -嗣、着贫甘、 ^ „ 3 (2_ 亂本基）-5-(24咬基）-1-[3-(5-甲 氧甲基_2-口号嗤咬_-3_其、装糞 3基 > 本基]·1，2-二氫峨咬-2·酮、3你 氰苯基）·5·(2-吡啶基）1(%甲 i J i U T |旨苯基}-1，2·二氫吡啶_2_ 酮、3-(2-氰苯基比 <基 土）-1-(3-甲胺羰苯基）·ι，2-二氫 吡啶-2-酮、3-(2•氰_3_吡咬基） 乂 吡啶基）-ΐ·苯基-ΐ，2·二
O:\124\124400.DOC -243 - 200815402 鼠p比咬-2 -S同、3-(2-氣本基）-5-(2-峨σ定基）-1 -(4-组苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氯苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-二甲 胺乙氧苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶 基）-1-(3-甲醯苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-羥甲苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-氰甲苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2_氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-乙醯胺曱苯基）-1，2-二氫吡 啶_2_酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲磺醯胺甲苯 基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）_5-(2-吡啶基）-1-(3-乙醯氧甲苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡 啶基）-1-(4-曱嘧吩基）-1，2-二氫吡啶_2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4_甲磺醯苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2_氰 苯基）-5-(2-甲醯嘧吩-3-基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-二乙胺甲嘍吩-3-基）-1·苯基-1,2-二氫吡 σ定-2 -闕、3-(2 -氮苯基）-5-(2 -經甲p塞吩-3-基）-1-苯基-1，2 -二 氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-毗啶基）-1-芊基-1，2-二氫 吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-苯基-1·(2-吡啶基）-1，2-二 氫吡啶-2-酮、3-(2_氰苯基）-1，5-二苯基-1,2-二氫吡啶-2-酉同、3-(2·氣苯基）_5-(2-甲氧苯基）_ 1 -苯基-1，2 -二鼠ρ比σ定-2 _ 酮、3-(2-氰苯基）-5-(3，4-二甲氧苯基）-1-苯基-1，2-二氫吡 唆· 2 -嗣、3 - ( 2 -氣苯基）· 5 - (ρ塞吩-3 ·基）· 1 -本基-1，2 -—鼠ρ比 σ定-2-網、3-(2-鼠苯基）-5-(2-氣苯基）-1 -本基-1，2-二鼠峨咬_ 2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(嘧吩-2-基）-1•苯基-1，2-二氫吡啶-2- -244-
O:\124\124400.DOC 200815402 酮、3-(2-氰苯基）-5-(3-呋喃甲基）-1-苯基-1，2_二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-呋喃甲基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氯苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-甲酯苯基）-5-(2-吡啶基）-1·苯基-1，2-二氳吡啶-2-顚I、3 -本基-5 - (2 - ^比0定基）-1 -本基-1，2 ·~ —鼠^比°定-2 - 3同、3 -(2-氟苯基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2· 氯苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲氧基苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3_(2_氟-3-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氫吡啶-2·酮、3-(4-甲氧基-3-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二 氫吡啶-2-酮、3-(2-氟-3-吡啶基）-5-(2-吡啶基）-1·(3·甲氧苯 基）-1，2-二鼠^比咬-2 -嗣、3-(2 -氣-3-被σ定基）_5·(2-ρ比σ定基）-1-(3-氟苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶 基）-1-(4-氟苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-外匕咬基）-1-(3-氣苯基）-1，2 -二鼠峨咬-2-嗣、3-(2-氣本基）-5 _ (2-吡啶基）-1-(4-甲氧苯基）_1，2_二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(2-0比唆基）-1-(3 -甲氧苯基）-1，2_二氮外匕17定·2 -嗣、3 -本 基- 5- (2 -ρ比σ定基）-1-(3 -亂苯基）_1，2 -二氮ρ比σ定-2-ί同、3-(2 -氣 苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-氟苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2 -氮苯基）-5-(2-p比唆基）-1-(4_甲酸苯基）-1，2 -二鼠p比咬-2· 酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-曱醯苯基）-1，2-二氫吡 啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-氣苯基）-1，2-二 氫吡啶-2-酮、3-(2·氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-甲苯基）-1，2 -二氮p比咬-2-酿I、3-(2-氣苯基）-5 - (2 - p比咬基）-1-(3 -二氣 曱苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）_1_ O:\124\124400.DOC -245 - 200815402 (嘍吩-3-基）-l，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶 基）-1-(3-呋喃甲基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-甲苯基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-三氟甲苯基）·1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氣苯基）-5-(2- ρ比咬基）-1-(2 -甲氧π比ϋ定-5-基）· 1，2-二鼠外匕 唆-2 - S同、3 - ( 2 -氣本基）-5 · ( 2 -被 σ定基）-1 - (σ密 11定-5 -基）-1，2 -二 氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-苄氧曱基吡 啶-5-基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1 -(2-乙硫p比σ定-5-基）-1，2-二氣口比ϋ定-2 -嗣、3-(2-氣本基）-5-(2-吡啶基）-1-(4-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）-5-(2 -口比σ定基）-1-(3 -甲乳基p比咬-5-基）-1，2 -二鼠外匕咬-2· 酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-氣吡啶-5-基）-1，2-二 氮外Is σ定-2-綱、3-(2-氣苯基）-5-(2-p比咬基）-1-(2-亂p比σ定-5_ 基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）_5-(2-吡啶基）-1-(2-甲氧苯基）-1，2_二氮口比咬-2 -嗣、3·苯基_5-(2-p比咬基）-1-(3-p比σ定基）-1，2 ·二氮被咬-2-嗣、3_(2_氣苯基）-5 - (2 - p比σ定基）-1 · (3- ρ比 17定基）-1，2 -二氮 ^^-2 -嗣、3-(ρ塞吩-3 -基）-5-(2-^比 °定 基）-1-(3-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2,6-二甲苯基）-5-(2-峨σ定基）-1 -(3_p比σ定基）-1，2-—氮ρ比ϋ定-2-嗣、3-(2•鼠ρ塞吩-3-基）_5-(2-吡啶基）-1-(3-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3· (2 -氣-3 - p比咬基）-5 - (2 - η比咬基）-1 - (3 - p比17定基）-1，2 --—鼠p比咬-2-酮、3-(2-氯苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3-羥苯基）-1，2_二氫吡 °定-2 -嗣、3-(2-氣苯基）-5 - (2 - p比咬基）-1 - (3 -二曱胺乙氧苯 基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氣苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(3- -246-
O:\124\124400.DOC 200815402 一甲胺丙氧苯基）4,2-二氫吡啶_2_酮、3-(2-氰苯基）_5_(2_ 比定基(2-|里甲苯基）_ι，2_二氫峨咬-2·酮、3_(2·氰苯 基）-5-(2-吡啶基）_1_(4_氰甲苯基二氫吡啶·2_酮、弘 (2·氰苯基）-5-(2·吡啶基）-1-〇氰甲苯基）-1，2-二氫吡啶_2_ 酮、3-(2-氰苯基）_5-(6•二乙胺甲基-2_吡啶基苯基 二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-1-苯基-5-(2-嘧啶基）-丨，2_二 氫吡啶-2-酮、3-(2-羥基吡啶-6·基）-1-苯基-5-(2-吡啶基）· I，2-二氫吡啶·2-酮、1-(2-胺基苯并嘧唑_6_基）_3_(2_氰苯 基）-5-(2-吡啶基）-12-二氫吡啶-2·酮、3-(2-氰苯基）-5_(二 吡啶基）-1-(1-苄基-1，2,3,6-四氫吡啶-5-基）-1，2-二氫吡啶_ 2-酮、3-[2-(5-甲基_1，2,4_嘮二唑-3-基）苯基]-1-苯基_5-(孓 吡啶基）-1，2·二氫吡啶·2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(6-甲基吡啶_ 2-基）_1_苯基-l，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(5-曱基 叶匕咬-2-基）-1-苯基-i，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）_5<3· 每基批°定-2-基）-1-苯基-i，2-二氫p比咬_2_酮、3-(2-氰苯基） 1-苯基_5·(2-嘧唑基）-i，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基卜5· (2_曱氧p比咬-6-基）-1_苯基_1，2_二氫p比咬·2__、ι_(4·胺苯 基）-3-(2-氰本基）-5-(2-峨咬基）-1，2-二氫峨咬_2_酮、；μ(3_ 胺苯基）-3-(2-氰笨基）-5-(2-嘧啶基）-ΐ，2·二氫吡啶_2-_、3_ (2_氰笨基）-5-(2-ρ比唆基）-1-(2·胺基甲苯-心基）4,2-二氫吡 啶酮、3-(2_氰苯基）-卜[3_(二甲胺乙氧基）苯基]-5-(2·吡 啶基）-1，2-二氫吡啶_2·酮、3·(2-氰笨基）_1-[3_(哌啶乙氧 基）本基]-5-(2-ρ比咬基）-ΐ，2-二氫喻咬_2_酮、3_(2_氰苯基） 1-[3-〇比洛咬乙氧基）苯基]_5-(2-响。定基）_1，2__二氫喻咬_2_ O:\124\124400.DOC •247 · 200815402 酮、氰苯基卜丨-口气二異丙胺乙氧基）苯基卜5-(2-吡啶 基）·1，2-二氫吡啶_2_酮、3_(2_氰苯基）-卜[3_(4_哝啶丁基_卜 氧基）苯基]-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯 基）_1-(4-硝苯基）-5-(2-吡啶基）·ι，2_二氫吡啶-2-酮、1-苯 基_5_(2_吡啶基）_3_(2-嘧唑基）-12-二氫吡啶_2_酮、3-(2-氰 笨基）-1-(3-吡啶基）-5-(2-嘧啶基）-i，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2_氟吡啶-3-基）-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1 ，2 -二氮峨σ定-2 -嗣、 3-(2-氰吡啶-3-基）―丨-苯基_5_(2•吡啶基）_丨，2_二氫吡啶_2_ 嗣、3-(2-氰苯基）_：μ(3-硝苯基）_5_(2-嘧啶基）-1，2-二氫吡 咬2__、3·(2·硝苯基）-1_苯基_5-(2-p比咬基）-1，2-二氫ρ比咬_ 2-嗣、3-(2-甲醯嘧吩-3-基）-5-(2-吡啶基）-卜苯基-1，2-二氫 外匕唆-2-鲷、3_(2-氰苯基）_5-(2-吡啶基卜(2·蓁基）-^一二 氫峨唆-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(1-莕基）-1，2-二氫吨啶-2-酮、5_(2-胺基吡啶-6-基）-3-(2-氰苯基）_1_苯 基-1，2·二氫吡啶-2-酮、5-(2·溴吡啶-6-基）-3-(2-氰苯基）·；[_ 苯基_1，2-二氫吡啶_2_酮、3_(2_氰苯基）-5-(2-嗎啉并吡啶_ 6基）I*本基-1，2-二氫p比咬-2-酮、3-(2-氰苯基）-1-(3-經苯 基）_5_U-吡啶基）心义二氫吡啶_2_酮、3-(2-氰苯基）小[3_ (心17辰咬氧基）]苯基·5·(2·吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、1_[3一 (Ν-乙醯哌啶_4_基_氧基]_3·(2_氰苯基）-5_(2_吡啶基）_丨，2-二 氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-l-{3-[卜（甲磺醯基）哌啶-4-基-氧基]苯基}-5-(2-吡啶基）-i，2-二氫吡啶-2-酮、ΐ-[3-(Ν_τ 基喊啶_4_基_氧基）苯基卜3_(2-氰苯基）-5-(2_吡啶基）-1，2_二 氳吡啶-2-酮、3-(6-氣-1Η·苯并咪唑-2-基）-5-(2-吡啶基）_；μ O:\124\124400.DOC -248- 200815402 苯基-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰苯基）-5-(2-吡啶基）-1-(2-硝基甲苯_4_基）-1,2-二氫吡啶-2-酮、3-(2-氰嘧吩-3-基）-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮、3-[2-(5-噚唑基）苯 基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-[2-(5-呤唑 基）嘧吩-3-基]-1-苯基-5-(2-吡啶基）-1，2-二氫吡啶-2-酮、3-[(2-乙酯基）乙烯嘧吩-3·基]-5-(2-吡啶基）-1-苯基-1,2-二氫 说咬-2-酮。 f
O:\124\124400.DOC -249- 200815402
f
實施例 a b c 1 ~o 〇2N ~0 2 ~o NC 3 -o 4 -o 6 H -o 7 -o -o 8 9 NC 10 义乂 NHSOjCHa NC -D 11 NC 12 XX «3 HC -O 13 ^V^〇〇，s NC O:\124\124400.DOC -250- 200815402
實施例 a b c 14 15 j(X ^^^CONHCHa 16 o 17 -〇"〇CH3 -Ο 18 19 -Ο 2 0 NC A -Ό 2 1 ^^CHaOH -ο 2 2 ^^ch2cn NC -Ο 2 3 X^^mcocH^ NC 2 4 jQl^NMSOjCHa NC -ο 2 5 jCL·0、 COCHj -hD 2 6 —Qh-SCH3 NC -ο 2 7 —^-SOjCH, ο 2 8 -〇 ο κ CHO O:\124\124400.DOC •251 · 200815402
實施例 a b C 2 9 NC 匕S /CM2CH3 ^N^CHaCH, 3 0 Ο Ο 3 2 ^ ' -o 3 3 -ο .ο 3 4 -ο ~Q 3 5 -ο -〇 3 6 -ο 3 7 Ο -O 3 8 ο ~ο 3 9 -ο NC A 4 0 HC NC 4 1 ~Ο -o 4 2 Ο HaCO 4 3 -Q-ocm, OCHj 4 4 ο P O:\124\124400.DOC -252- 200815402 實施例 a b c 4 5 NC -b 4 6 -ο ^\i 4 7 NC ~〇 , 〇 4 8 ~o> 49 NC 5 0 -Ο 5 1 NC 众m 5 2 5 3 -Q H,C0-〇-p // NC 5 4 NC 5 5 ο 5 6 -o 5 7 ο 5 8 ο ^C^COaCHa -o 5 9 ^^^CONHCHa -o O:\124\124400.DOC -253 - 200815402 實施例 a b c 6 0 -Ο 6 1 -ο -Ο 6 2 -ο Λ -Ο 6 3 Ο <} 6 4 Ο -Qr^ 6 5 -ο -Ο 6 6 -ο ~〇^α -Ο 6 7 -ο -ο 6 8 -ο CONH3 ο 6 9 7 0 ο —^^-〇CMs -ο 7 1 "Ο -¾ -ο 7 2 -ο XXF -ο 7 3 ο 7 4 ^-〇CH3 -ο O:\124\124400.DOC -254- 200815402 f \ 實施例 a b c 7 5 -o Hs>v -o 7 6 -o -b 7 7 -o 7 8 -o HC ~0 -〇 7 9 8 0 众。。H, -b 8 1 ~o 8 2 -〇^F -¾ -o 8 3 8 4 -〇-SCH3 -o 8 5 -o° -o 8 6 och3 -〇 8 7 -Q -b 8 8 从 -b 8 9 -o n-ch3 -o O:\124\124400.DOC -255 - 200815402 實施例 a b c 9 0 -Ο ~o 9 1 NC -〇 9 2 从 NC , -o 9 3 NC 9 4 NC ~0 ~O 9 5 -〇-〇c«s NC 9 6 NC 9 7 jaF 9 8 9 9 On 10 0 NC -Λ> 10 1 Rho NC 10 2 XXa NC -Ο 10 3 众⑶3 Ο 10 4 NC ο -256-
O:\124\124400.DOC 200815402 實施例 a b c 10 5 P NC 10 6 NC 10 7 10 8 NC -〇 10 9 -^Qk〇ch3 NC -〇 110 NC NC -〇 111 NC -〇 112 NC -O 113 NC 114 NC <) 115 JUL°J〇 NC -o 116 -^V-SCHaCHa NC 七 -〇 117 NC 118 NC 119 々〇 一 〇H -o O:\124\124400.DOC -257- 200815402
實施例 a b c 12 0 NC -o 12 1 -^-n]n-ch3 NC 12 2 众 ^ . 12 3 NC -o 12 4 —^V-CMjCHs NC 12 5 NC -o -o 12 6 HC -〇 12 7 -o 12 8 12 9 〇 13 0 -Q ^CHO -〇 13 1 13 2 13 3 P 13 4 -Q b人。令 -o O:\124\124400.DOC -258 - 200815402 f
實施例 a b c 13 5 Η,Ο -^sD 13 6 ^^^MHCOCHa 13 7 A -〇 13 8 h3c〇 •夕 <) 13 9 -Q -b -〇 14 0 -o -〇 14 1 HO -〇 14 2 -〇 14 3 14 4 众〜<: 14 5 14 6 n。一〈 14 7 ~o P CHaOH 14 8 -〇-«2〇η NC 14 9 Q ch2oh NC O:\124\124400.DOC -259 - 200815402 實施例 a b c 15 0 ~Q^-ch2cn NC A 15 1 ch2cn NC -〇 15 2 NC Λ 15 3 ~hQ^S〇2CH3 15 4 -o oM^a /^Vn、ch3 15 5 NC 15 6 -〇 15 7 NC r^cl<3 ^mJv^N^CHs 15 9 NC 16 0 NC -o -o 16 2 -o NC ~^^-〇COCH3 16 3 -o NC 16 4 -o NC -〇 N J 16 5 -Q OH 16 6 NC "λ3 O:\124\124400.DOC -260- 200815402 實施例 a b C 17 1 -ο NC 17 2 NC "Ό 17 3 NC 17 7 -ο -0¾ 17 8 -ο 福 1 8 0 XiX) NC 18 2 -ο NC 18 3 18 4 ο 18 6 ο NC M· _〇 18 9 -ο 〇 19 0 19 1 -h <) 19 2 ο o 19 3 ο Jh^ O:\124\124400.DOC -261 - 200815402 實施例 a b c 19 4 Ο NC 又 19 5 -ο NC Μ· 19 6 ο NC ~ό ~\^Μ· 19 7 ο NC -Ο Μ· 19 8 ο NC HO 19 9 NC •ο 2 0 0 NC ΟΜ· 2 0 1 NC -<sn 2 0 2 -ο Ν=κ 2 0 3 ο NC 2 0 4 NC NN 2 0 5 ο NC -o 2 0 6 ο NC OM· 2 0 7 NC 2 0 8 ο NC o -262-
O:\124\124400.DOC 200815402
實施例 a b c 2 0 9 NC 2 10 2 11 "Q NC Λ ^CO 2 12 -Q 2 13 NC 2 14 PhOjS 2 15 2 16 HzH 2 17 -o NC 2 18 NC 七 2 19 -o H2N A3 2 2 0 -o 2 2 1 o -0 2 2 2 阳2 NC 2 2 5 ο NC ^h> MflBO ]NH -263 -
O:\124\124400.DOC 200815402
實施例 a b c 2 2 6 -ρ MtSG^NH -o 2 2 7 —〇KNHS02Mt A 2 2 8 -ο ~Q 、 mco2m· -o 2 2 9 ο NC .七 rtc〇M· 2 3 0 MCONH 2 3 1 -Ο (MiCO^sNH -o 2 3 2 -Ο O MCOM· <} 2 3 3 —Q^rtcow -〇 2 3 4 <H： o 2 3 5 -Ο NC com2 2 3 6 NC CN 2 3 7 -Ο OH o 2 3 8 Ο 2 3 9 众〜<: NC 2 4 0 众〜ο NC O:\124\124400.DOC -264- 200815402 實施例 a to c 2 4 1 NC 2 4 2 Μ· NC -Ο 2 4 3 "ch3 NC 七， ~o 2 4 4 NC ο 2 4 5 众〜Ο NC ο 2 4 6 NC ο 2 4 7 ~〇 Xi。〜 -ο 2 4 8 *~〇 2 4 9 HC -ο 2 5 0 ΧΧΟ NC 2 5 1 众G人 NC -λ3 2 5 2 NC ~Ό 2 5 3 〇 ~Q Ο 2 5 4 〇 ο Ο 2 5 5 -〇 4 <} O:\124\124400.DOC -265- 200815402 實施例 a b C 2 5 6 -ο -ο 2 5 7 -ο 2 5 8 Ν：Ν 2 5 9 -ο -ο 2 6 0 -〇 0Μ· -ο 2 6 1 NC —D 2 6 2 ο 2 6 3 -Ο -¾ -ο 2 6 4 -ο •ο 2 6 5 —D 2 6 6 NC •ο 2 6 7 ~ο 2 6 8 <χ ο -ο 2 6 9 -ο ο ο 2 7 0 ο -ο O:\124\124400.DOC -266 - 200815402 f 實施例 a b c 2 7 1 Ο -o 2 7 2 -ο CH»CO -o 2 7 3 Λ 2 7 4 ο 2 7 5 -o 2 7 6 η -o 2 7 7 COC嶢 -o 2 7 8 -ο ο ο *·· -o 2 7 9 2 8 0 Ό -〇 2 8 1 -o 2 8 2 ~ο Λ 2 8 3 -Q -o 2 8 4 -o 2 8 5 -ο -0-0 O:\124\124400.DOC -267- 200815402 實施例 a b c 2 8 6 -Ο ο ^ ^CHO 2 8 7 ~C/~c, 2 8 8 ο Λ -o 2 8 9 ο 2 9 0 j〇0 NC 2 9 1 NC 2 9 2 NC 2 9 3 -ο Ρΐ)〇2& 2 9 4 -ο 2 9 5 Ρ NC -o 2 9 6 Ο NC 2 9 7 ο NC 2 9 8 ο NC 2 9 9 ο NC 3 0 0 ο NC Br O:\124\124400.DOC -268- 200815402 f ι. 實施例 a b c 3 0 1 NC 3 0 2 -〇 NC 3 0 3 HC ^^Ν^ΟΟ,ΟΗ, 3 0 4 -Q NC Ο Ο， 3 0 8 -o 3 15 OH NC -ο 3 2 0 -o - o 3 2 4 -¾ 3 2 5 -Ο 3 2 6 -¾ -Ο 3 2 7 -o M· § 3 2 8 M· -令 Μ· <} 3 3 0 XX〇H HC 3 3 3 众〇人 NC -Ο O:\124\124400.DOC -269- 200815402 實施例 a b c 3 3 4 xxob NC 3 3 7 NC 3 3 8 众 NC 七， -〇 3 4 1 众〇, 3 4 2 众ΧΧΌ NC 3 4 3 Ο -Λ3 3 5 1 ο NC 3 5 2 ο NC Chi 3 5 3 ο NC -:XX 3 5 4 -:XX 3 5 5 "Ο -o 3 5 6 Q 3 5 7 0 -o O:\124\124400.DOC -270- 200815402 實施例 a b c 3 5 8 -ο NC i? 3 5 9 i? 3 6 0 Η» -o 3 6 1 "Ο 3 6 2 -ο NC -¾. 3 6 3 -:xr 3 6 4 3 6 5 -ο -：X5 3 6 6 -!χχ· 3 6 7 -ο -:：〇 3 6 8 -ο Q -<；〇 N=\ -〇 3 6 9 -ο 4iX,· 3 7 0 -ο 3 7 1 <：〇 O:\124\124400.DOC •271 · 200815402
實施例 a b c 3 7 2 o ·<:：〇 3 7 3 3 7 4 -o -<：X5 3 7 5 -o KiX 3 7 6 κχχ 3 7 7 -o —:X5 ό Η 3 7 8 -A) NC 4X5 ό H 3 7 8 -B) NC 4X5 ό C蜷 3 7 9 -A) NC -o 3 7 9 -B) ;〇j〇 NC 3 8 0 NC JQ c作 3 8 1 NO, NC O:\124\124400.DOC -272- 200815402
實施例 a b c 3 8 3 -A) 3 8 3-B) 〇 -o 3 8 4 〇 Or'、 3 8 6 NC 3 8 7 3 8 8 o Urn 3 8 9 NC 3 9 0 X^O 3 9 1 -〇 CN -〇 3 9 2 — 3 9 3 o Ν=^ "Ό 3 9 8 o -〇 O^OCI O:\124\124400.DOC -273 - 200815402
b f \ 實施例 a b C x1 3 1 o NC ~0 _CHj — 15 8 NC ~-ch2ch2- 3 16 产〇〜 3 17 -o NC -X) -ch2- 3 18 0 M· \f M· —ch2- 3 19 NC "Ό -ch2- 3 2 9 NC -ch2- 3 3 1 NC —ch2- 3 3 2 NC -CHa- 3 3 5 0 0 -O —ch2- 3 3 6 0 0 NC -ch2- 3 3 9 一 ch2- 3 4 0 NC -O 一CHj —
O:\124\124400.DOC -274- 200815402
b 實施例 a b C χ2 16 1 Ο —c«c — 16 8 "Ό ο -ην 16 9 Ο -ο ο ^ A 广 17 0 、Μ〜 17 4 -Ο 丫 17 5 Ο ο -Ο 、0〆 17 6 -Ο 〜}j/ 17 9 ο -Ο --K3 18 7 -ο -ο -Ο 18 8 ο —·— 2 2 3 -ο ο 3 0 6 -ο -λ- 3 10 - ο ο Ά 3 11 -ο -0-0 ο 3 12 - ο ο O:\124\124400.DOC -275- 200815402 實施例 a b c χ2 3 14 -o -o -0 、Μ〜 3 2 1 -o NC -Λ} 、 〆 8 3 2 2 ~o ν 〆 a 3 2 3 丫 344 o Λ， 346 ο Λ， 347 "O -0¾ 348 〇 \ a A、 349 o -Ο 3 8 2-A o 分 -0 α 入 3 8 2-B ^0~α -0 O:\124\124400.DOC -276- 200815402
b
實施例 a b C χ3 18 1 NC ~Q) "V 1 8 5 ct 〇 々0〆 2 2 4 o NC 〇 3 0 7 "O NC o ο -人- Η Η 3 0 9 NC -o Ά 3 13 o 、Γ" 3 4 5 o NC JV 3 5 0-A Cl 0 )、 3 5 0-B °ν° 〆 3 8 5 O —S 一 3 9 4 〇 NC -Ο 3 9 5 〇 o Ο 3 9 6 NC -ο 3 9 7 o NC O:\124\124400JDOC -277- 200815402 b 實施例 a b c y d 16 7 -〇 Ο -〇 CHr 3 0 5 NC CHr 試驗例1 有關本發明化合物，使用大鼠胎兒大腦皮質神經細胞初 代培養系’檢时猎由誘發AMPA使辦流入神經細胞之抑制 作用。 〈培養條件>自胎生18日之大鼠腦切取大腦皮質，以胰蛋 白酶、DNase處理’將細胞分散。將細胞浮游於令1〇%血 清之MEM ’種於培養瓶中使星狀細胞增殖。再將其星狀細 胞以胰蛋白酶分散，播種於96孔之皿上。培養1週後，確 認星狀細胞覆蓋整個底面，又以前述方法播種分散之大腦 皮質神經細胞。24小時後交換培養基後，再培養1週後， 換成含1 μΜ MK-801之培養基。使用培養8至10日以上之 神經細胞。 [ΑΜΡΑ誘發鈣流入神經細胞内之抑制作用] 使用為鈣感受性螢光色素之Fura2-AM測定鈣之流入細
O:\124\124400.DOC -278- 200815402 胞内。以含Fura2-AM之培養基處理1小時，使併入細胞内 後，交換成含1 //Μ之MK-801之Tyrode溶液，以2 // Μ之 ΑΜΡΑ進行刺激。以於激發波長340/380 nm之螢光強度之 變化，測定流入細胞之飼量變化。以添加於不含化合物之 Tyrode溶液之AMPA所產生之反應為對照，評估受試化合 物之效果。 結果示於表1〜3。 作為對照化合物，使用GYKI52466(Le Peillet，et al.， Brain Res.，571，115，1992)。GYKI 52466之 IC5〇為 9·02 // M。 試驗例2 [抗ΑΜΡΑ誘發痙孿作用] 將受試化合物懸浮於0.5%之甲基纖維素溶液或芝麻油， 經口投予（25毫克/公斤）雄性ddy系統小白鼠。經口投予30 分後或1小時後，將ΑΜΡΑ持續地注入側腦室内（2毫微莫耳 /5微升/分/小白鼠），引起痙孿。藉由持續注入ΑΜΡΑ至引 起痙孿之時間上之延長作用，判定效果。 <結果 >有關本發明之以前述式（I)表示之化合物顯示優越 之抗痙孿作用。例如實施例4、7、9、12、16、32、41、 47 、 57 、 61 、 76 、 78 、 91 、 126 、 128 、 137 、 139 、 164 、 199、261、262、264、270及298之標題4匕合物，顯示特別 優越之作用，有意性地抑制痙孿。 試驗例3 [中大腦動脈阻塞模型] O:\124\124400.DOC -279- 200815402 對有關本發明化合物’以以下触確認於腦血管障礙急 性期治療之有用性。亦即，藉由自雄性Sprague以咖鼠 之外頸動脈經由内頸動脈，將以火焰熔化先端之4_〇規格 之尼龍縫合線插人離内頸動脈分枝處17毫米，阻斷中大腦 動脈範圍之腦血流’作成腦梗塞（Zea L〇nga et al.，Str〇ke 84-91’ 1989)。作成腦之2毫米原之橫切切片，藉測定 不受:TC染色之部分之面積，評估腦梗塞之大小。於此模 型，猎由比較溶媒處理群與受試物質處理群間之梗塞巢大 小，進行評估受試物質之效果。 其結果，有關本發明化合物，作為腦血f障礙急性期之 治療劑，顯示優越之作用。 試驗例4 [抗美他非他明（〆夕y 7工夕s y )作用] 於投予受試化合物之大鼠或小白鼠，腹腔内投予⑻-(+)-N，acf基苯乙胺（以下稱為「美他非他明」），使用 (自發運動測定裝置（東洋產業（公司）scanet sv_i〇)，測定 自發運動量。以藉由美他非他明抑制自發運動之宄進作用 為指標，評估作為精神分裂病治療藥之活性（ke ^〇赠 ㈣咖咖職。1(^ 136:123_131，1998)。藉與溶媒投予 群比較對自發運動量宄進之抑制作用，確認受試物質之作 其結果，有關本發明化合物顯示優越之抗美他非他明作 試驗例5
O:\124\124400.DOC -280- 200815402 [丘間切斷誘發肌固縮模型] 藉由電使大鼠之上丘與下丘之間凝固，作成前後肢之肌 肉緊張宄進之動物模型。於此模型基於對後肢前後擺動時 產生之肌肉放電增強之抑制作用而評估肌肉鬆弛作用。受 δ式物貝之效果藉由受試物質投予前之肌肉放電量與投予後 之肌肉放電量之變化確認。 有關本發明化合物，顯示優越之肌肉鬆弛作用。 試驗例6 [Light dark試驗] 將小白鼠裝入以隧道連繫之明暗二個箱子所成之暗箱， 以以下之項目記錄有關其後5分鐘之小白鼠行動。 1 ·滯留於明箱内之時間 2·來回於明暗箱間之次數 3 ·來至明箱入口之次數 相對於溶媒投予群，滞留於明箱内之時間之延長、來回 於明暗間之次數之增加、來至明箱入口之次數之增加，檢 出受試化合物之抗不安作用（Hascoet M. Bourin M. Phai*m. Biochem. Behav. 60 ： 645·653，1998)。 由本试驗’確認有關本發明化合物具優越之抗不安作 用。 試驗例7 [6-羥基多巴明誘發黑質線條體破壞模型] 於藉由腦室内注入6-羥基多巴明（6-OHDA)破壞單側黑質 神經細胞之大鼠，連日腹腔内投予L-二羥苯基丙胺酸（l_ O:\124\124400.DOC -281- 200815402 DOPA)1〇毫克/公斤（一日2次），對受腦障礙之反側增強旋 轉運動（C· Marin et al·，Synapse 36(4) : 267-274，2000)。 此大鼠中投予溶媒或受試化合物後投予L-DOPA，調查對 於所引起之旋轉運動之影響。受試化合物使至投予L_ DOPA後初期顯示旋轉運動最大值之時間延遲，使顯示最 大旋轉數之一半以上之旋轉之時間增加。 試驗例8 [乙酸引發法] 藉由將0·6ο/。乙酸生理食鹽液注射於小白鼠腹腔内，使下 半身扭動及使腹部凹陷，使引起伸展後肢之苦閟症狀。投 予受試化合物及溶媒後，腹腔内注射乙酸生理食鹽液，其 後藉由比較於觀察時間内（投予乙酸後5_丨5分）發生此等異 常行動之次數，評估化合物之鎮痛效果（久保田和彥編基 礎藥理學實驗南江堂45_47)。 其結果，可確認有關本發明化合物有意性地抑制異常行 動之次數，具優越之鎮痛作用。 試驗例9 [順翻（シ只7。，千y )誘發n區吐模型] 將靜脈注射用之導管埋入雪貂，手術後使恢復。之後， 藉由靜脈注射順二胺二氣鉑（cisplatin)(順鉑）1()毫克/公 斤引起心吐反應（A· Fink-Jensen et al.，Neuroscience
Letters 137 : 173-177，1992)。於預先以受試化合物或溶媒 處理之雪紹靜脈注射順翻（1 〇毫克/公斤），之後將雪貂放入 觀察蘢内’於240分之觀察期間測定發生規律性之腹部收 O:\124\124400.DOC •282- 200815402 縮（定義為呕吐）間之時間（潛時）及次數。 其結果，有關本發明之化合物，有意性地使潛時與唱吐 次數減少。 試驗例1 〇 [實驗上自體免疫性腦脊髓炎模型] 將得自查爾斯•力巴（千十一小只·"〆一）公司之雌性 Lewis鼠（205±10克）於控制環境條件（明暗週期上午6時〜下 午6時，22-24 C ,濕度45-55%)及自由攝食、飲水下，每 一籠飼養2隻。受試動物群由9至12隻動物構成。Lewis鼠 之後肢以由含50微克之豚鼠髓填質驗性蛋白質（最終濃度2 毫克/毫升）及結核菌H37Ra(最後終濃度5·5毫克/毫升； Difco Laboratories公司）之完全弗羅因德佐劑（Sigma_ Aldrich公司）所成之接種液20至5〇微升免疫。對受試動 物，每日進行體重測定與觀察，症狀記點為（〇)=無症狀·， (1)-尾之鬆弛與體重減少；（2)=伴隨體重減少之後肢肌肉 緊張降低；（3)=後肢之完全麻痺；（4)==前肢、後肢之麻 痺；（5)=死亡。附加地，尾之末稍侧顯示一半鬆弛之動物 計為（〇·5”後肢單側之麻痒計為（2.5);伴隨前肢脫力之後 肢完全麻痒計為（3.5)。藥物投予之期間中（免疫後1〇至16 日），受試動物對於症狀計點，為了排除任何之急性效 果，於投予媒質或化合物後15小時再記點。使用簡易型勻 水機（2刀）’使文減化合物溶解或懸浮於〇·5%之甲基纖維 素。將甲基纖維素媒質（2·5毫升/公斤）或5、1〇、2〇毫克/公 斤之化合物經口投予大鼠。
O:\124\124400.DOC -283 - 200815402 <結果 >於實驗上自體免疫性腦脊髓炎模型，有關本發明 化合物顯示優越之作用，例如實施例7、32、76、139、 164、261、262及264之標題化合物，與媒質投予群比較， 顯示優越之效果。 ί O:\124\124400.DOC -284- 200815402 表1
實施例 I C 5 〇 (u Μ) 實施例 I C5〇 (mM) 實施例 I C50 UM) 1 0.8 4 2 0.2 9 2 0.05 2 1.8 4 3 0.5 9 3 1.9 3 0.3 4 4 0.3 9 4 1.5 4 0.1 4 5 0.2 9 5 0.3 5 0.6 4 6 0.4 9 6 0.06 6 9.3 4 7 0.6 9 7 0.4 7 0· 1 4 8 0.04 9 8 0.6 8 0.1 4 9 0.2 ' 9 9 '0.1 9 0.03 5 2 1.1 10 0 0.4 10 0.05 5 5 0.8 10 1 0.2 11 0.06 5 6 3.2 10 2 0.02 12 0.1 5 7 0.2 10 3 0.03 13 0.2 5 8 0.1 10 4 0.2 14 0.1 6 0 1.7 10 5 0.03 15 0.05 6 1 0.2 10 6 0.07 16 0· 1 6 2 3.1 10 7 0.07 17 0.7 6 3 1· 1 10 8 0.03 18 0.02 6 4 2.8 10 9 0.01 19 0.08 6 5 0.6 110 2.0 2 0 0.04 6 6 2.4 111 0.4 2 1 0.03 6 7 6.5 112 0.6 2 2 0.06 6 9 0.9 113 1.2 2 3 0.2 7 0 3.1 114 0.6 2 4 0.2 7 1 0.05 115 0.06 2 5 0,03 7 2 0.7 116 0.2 2 6 0.02 7 3 1.2 117 0.4 2 7 0. 05 7 4 0.2 118 0· 1 2 8 0.2 7 6 0.1 119 1.7 2 9 0· 1 7 7 0.02 12 0 0.2 3 0 0.04 7 8 1.4 12 1 0.6 3 1 0. 1 7 9 2.6 12 3 0.2 3 2 0. i 8 0 0.3 12 4 0.7 3 3 0.7 8 1 2.7 12 6 0.3 3 4 3.7 8 2 0.8 12 7 0.4 3 5 3.1 8 4 0.9 12 8 0.07 3 6 1. 1 8 6 1.9 12 9 2.6 3 7 0.7 8 7 1.2 13 0 0.9 3 8 6.3 8 8 0.3 13 1 3.7 3 9 0.3 9 0 0.7 13 2 3. 1 4 1 0.08 9 1 0.05 13 3 0.3 O:\124\124400.DOC 285 - 200815402 表2 實施例 I C5〇 (uU) 實施例 I C5〇 (uU) 實施例 I C 5 〇 (u M) 13 5 0.04 19 9 0.7 2 5 1 0.9 13 7 0.05 2 0 0 2.0 2 5 2 0.3 13 9 0.3 2 0 1 0.2 2 5 3 4.7 14 0 6.6 2 0 2 0.7 2 5 5 0.5 14 1 0.7 2 0 4 1.6 2 5 6 1.2 14 2 2.2 2 0 6 0.5 2 5 7 3.7 14 3 0.1 2 0 9 7.0 . 2 5 9 2.0 14 4 0.01 2 10 5.2 2 6 0 2.7 14 6 0.2 2 11 3.6 2 6 1 0.08 14 7 1.6 2 15 0.1 2 6 2 0.3 14 8 0.8 2 1 6 2.4 2 6 3 1.0 14 9 0.1 2 17 1.3 2 6 4 0.05 15 0 0.3 2 18 0· 1 2 6 5 0.7 15 1 0.3 2 19 3.7 2 6 6 0. 1 15 2 4.0 2 2 0 0.6 2 6 7 1.0 15 4 5.0 2 2 1 7.1 2 6 8 4.2 15 7 0.5 2 2 2 0.2 2 6 9 1.9 15 9 1.6 2 2 6 9.5 2 7 0 0.14 16 3 8.2 2 2 7 1.8 2 7 2 3.3 16 4 0.08 2 2 8 2.7 2 7 5 6.1 16 5 0.4 2 2 9 4.2 2 7 6 1.9 16 6 0.3 2 3 0 4.0 2 7 7 0.6 17 1 2.3 2 3 2 4.3 2 7 8 2.8 17 3 4.2 2 3 4 0.9 2 7 9 3.7 17 4 3.3 2 3 5 4.4 2 8 0 1.3 17 6 5.4 2 3 6 0.6 2 8 2 9.0 17 8 2.0 2 3 7 1.5 2 8 4 2.8 18 0 0.5 2 3 8 0.6 2 8 5 7.2 18 2 6.0 2 3 9 0.3 2 8 6 0.3 18 4 2.3 2 4 0 0· 1 2 8 7 5.6 18 5 1.7 2 4 1 0.4 2 8 8 1.2 18 7 6. 1 2 4 2 0.5 2 9 0 0.2 18 8 8.5 2 4 3 ).2 2 9 1 0. 14 19 0 0.6 2 4 4 1.8 2 9 2 3.3 19 2 I. 1 2 4 5 1.2 2 9 3 3.3 19 3 0.4 2 4 6 1. 1 2 9 4 0.6 19 5 0.2 2 4 7 3.6 2 9 7 4.2 19 6 0.3 2 4 8 3.4 2 9 8 0.3 19 7 2.9 2 4 9 0.3 2 9 9 4.4 19 8 0.3 2 5 0 0.9 3 0 0 0.3 286-
O:\124\124400.DOC 200815402 表3 赏施例 I c5〇 (mm) 實施例 I C5〇 (/zM) 實施例 I c50 (uU) 3 0 2 0.3 3 3 4 0.6 3 6 7 0.6 3 0 3 0.9 3 3 7 0.7 3 7 1 0.6 3 0 7 2.0 3 3 8 0.4 3 7 9-B 6.4 3 0 8 1.6 3 4 1 0.2 3 8 1 0.4 3 0 9 4.1 3 4 2 1.3 3 8 2-B 2.3 3 13 5.9 3 4 2 3.2 3 8 5 1.1 3 14 4.6 3 4 4 4.7 3 8 6 3.5 3 15 0.08 3 4 6 3.7 3 8 7 7.0 3 16 2.1 3 5 1 3.3 3 8 8 2.9 3 17 0.6 3 5 2 1.6 3 9 0 1.0 3 18 3.1 3 5 4 1.5 3 9 1 0. 1 3 19 2.0 3 5 5 0.2 3 9 2 0. 1 ' 3 2 0 2.3 3 5 6 2.1 3 9 3 0.3 3 2 1 4.0 3 5 8 1.4 3 9 4 1.4 3 2 6 0.9 3 5 9 2.3 3 9 5 0.9 3 2 7 8.0 3 6 0 3.1 3 9 8 0.2 3 3 0 0.4 3 6 2 3.7 〆〆*〆 ........ ........... 3 3 3 0.3 3 6 5 2.7 O:\124\124400.DOC 287-

Claims (1)

  1. 200815402 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物或其鹽或彼等之水合物
    [式中，Q表示〇; R3及R5為相同或不同’表示氫原子 或Cw烷基；R1、R2及R4為相同或不同，表示式-X-A(其 中二者之X表示單鍵，另一者之X表示可有取代基之Cm 伸烷基、可有取代基之C2_6伸烯基、可有取代基之C2.6伸 快基、0-、S-、-C0-、-S0-、-S02-、-N(R)-、-N(R7)-C〇. > -CO-N(R8)- ' -N(R9)-CH2. ^ -N(Rn)-S(0)m. > -CH2-Ο-、-N(R13)-CO-N(R14)·或-N(R15)-CS-N(R16)-[式中， R6、R7、R8、R9、Rll、RU、Rl4、尺15或尺16為相同或不 同，表示氫原子、Cw烷基或cK6烷氧基];A分別表示可 有取代基之C3_8環烧基、含1個以上之選自n原子、s原子 及〇原子之雜原子所成之單環、含丨個以上之選自N原 上之選自N原子、s原子及〇原子之雜原子所成之二環或 含⑽以上之選_原子、s原子⑽子之雜原子所成之 二核之5至14員芳香族雜環），但不含⑴V中A為甲0 子、S原子及〇原子之雜原子所成之二環或含“固以上之 選自N原子、S原子及〇原子之雜原子所成之三環之纟至“ 貝非方香族雜環、（：6_丨*芳香族烴環基或含丨個以上之選 自N原子、S原子及〇原子之雜原子所成之單環、含i個以 O:\124\124400.DOC 200815402 基（methylthiazolyl)及經曱口塞吐基（hydroxylmethylthiazolyl) 與、UjRL-CzHrPh、R2=R4=-Ph、R3=R5=-Et之場合]。 2,如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其係以式（III)表示
    [式中，Q表示Ο ; X1、X2及X3中之任二者表示單鍵， 另一者表示可有取代基之Cw伸烷基、可有取代基之c2.6 伸烯基、可有取代基之C2.6伸炔基、-〇_、_3-、-(：0-、_ so_、-so2-、_n(r6)_、-n(r7)-co_、-co-n(r8)_、-N(R9)-CH2_、-N(Ru)-S(0)m_、-CH2-0_、-N(R13)-C0_ n(r14)·或 _n(r15)-cs-n(r16h 式中，r6、r7、r8、r9、 R11、R13、R14、R15或R16係分別與上述申請專利範圍第i 項所述之定義相同];A1、A2及A3為相同或不同，分別 表示可有取代基之C3·8環烷基、含i個以上之選自1^原 子、S原子及Ο原子之雜原子所成之單環、含1個以上之 選自N原子、S原子及〇原子之雜原子所成之二環或含㈠固 以上之選自N原子、S原子及〇原子之雜原子所成之三環 之5至14員非芳香族雜環、（^七芳香族烴環基或含丨個以 上之選自N原子、S原子及〇原子之雜原子所成之單環、 含1個以上之選自N原子、 S原子及〇原子之雜原子所成之 O:\124\124400.DOC 200815402 二環或含1個以上之選自N原子、s原子及〇原子之雜原子 所成之三環之5至14員芳香族雜環（但不含（i)R2中a為曱 嘍唑基（methylthiazolyl)及羥曱嘍唑基 (hydroxylmethylthiazolyl)、與（2)Ri = _c2H4-Ph、R2=R4=- Ph、R3=R5=-Et之場合）；Rn表示氫原子或Ci 6烧基；r18 表示氫原子]。 3·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其中X1、X2及X3為（1)分別被由下述取代基群&選 出之1個以上基團所取代之Cw伸烷基、〇2 6伸烯基或6 伸炔基、（2)-0-、（3)-S-、（4)-CO-、（5)-SO-、、 (7).N(R6). ^ (8)-N(R7)-C〇. ^ (9)-C〇.N(R8). > (10).N(R9). CH2-、（ll)-N(Rn)-S(0)m-、（i2)-CHr〇-、（13)-N(R13)- CO-N(R14)·或（14)-n(R15)-CS-N(R16)-[式中，r6、R7、 R8、R9、R11、R13、Rh、ri5或r16係分別與上述申請專 利範圍第1項所述之定義相同];A!、A2及A3為分別被下 述由取代基群b選出之1個以上基團所取代之環烷 基、含1個以上之選自N原子、s原子及〇原子之雜原子所 成之單環、含1個以上之選自N原子、s原子及〇原子之雜 原子所成之二環或含丨個以上之選自N原子、s原子及〇原 子之雜原子所成之三環之5至14員非芳香族雜環、匕… 方香族烴環基或含1個以上之選自N原子、s原子及〇原子 之雜原子所成之單環、含i個以上之選自N原子、$原子 及〇原子之雜原子所成之二環或含丨個以上之選自N原 子、S原子及〇原子之雜原子所成之三環之5至14員芳香 Ο :\ 124\124400.DOC 200815402 族雜環， <取代基群&>由羥基、鹵原子及氰基組成之群； <取代基群匕>由（1)羥基、（2)鹵原子、（3)腈基、（4)硝 基、（5)分別以選自羥基、腈基、鹵原子、Cl_6烷胺基、 二（Cw烷基）胺基、C2_6烯胺基、二（c2_6烯基）胺基、c， 炔胺基、二（C2·6炔基）胺基、N-Cw烷基-N_c2_6烯胺基、 N-Cw烧基-N-C2-6炔胺基、N-C2_6烯基-N-C2_6炔胺基、芳 烷氧基、TBDMS氧基、Cw烷磺醯胺基、Cw烷羰氧 基、CM烯羰氧基、（：2-6炔羰氧基、N-Cw烷胺甲醯基、 N-C：2·6浠胺甲醯基及N-Cu炔胺甲醯基之1個以上之基取 代之Cu烷基、C2_6烯基或C2_6炔基、（6)分別以選自c, < 烷胺基、芳烷氧基及羥基之1個以上之基取代之C1-6烷氧 基、C2·6烯氧基或C2.6炔氧基、（7)分別以選自羥基、腈 基、鹵原子、Cw烷胺基、芳烷氧基、TBDMS氧基、 6烧磺醯胺基、Cm烷羰氧基及Cu烷胺甲醯基之1個以上 之基取代之Cw烷硫基、C2_6烯硫基或0：2.6炔硫基、（8)以 選自Cw烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、二（CN6烷基）胺 基、C2-6烯胺基、二（c2_6烯基）胺基、c2_6炔胺基、二（c2· 6快基）胺基、N-Cu烷基-N-C2_6烯胺基、N-Cw烷基-Να-6快 胺基及 N-C2_6烯基-N-C2-6炔胺基 之基 取代之 羰基、 (9)以選自Ci_6烷基、（：2·6烯基、C2-6炔基、Cu烷磺醯 基、CM烯磺醯基、（^6炔磺醯基、Cw烷羰基、C2-6烯 幾基及C2_6炔羰基之1或2個之基取代之胺基、（10)Cl6烷 石黃醢基、（11)C2_6烯磺醯基、（12)c2.6炔磺醯基、（13)Cle6 O:\124\124400.DOC -4· 200815402 烷亞磺醯基、（14)C2·6-烯亞磺醯基、（15)(：2_6炔亞磺醯 基、（16)甲醯基、（17)分別以選自羥基、鹵原子、腈 基、Cy烷基、Ci-6烷氧基、烷氧基ci6烷基及芳烷 基之1個以上之基取代之環烷基4C38環烯基、（18) 以選自搜基、_原子、腈基、C16烷基、Ci-6烷氧基、 Ci_6烷氧基Cu烷基及芳烷基之丨個以上之基取代之5至14 員非芳香族雜環基，該雜環基係含i個以上之選自N原 子、s原子及〇原子之雜原子所成之單環、含丨個以上之 選自N原子、S原子及〇原子之雜原子所成之二環或含^固 以上之選自N原子、S原子及〇原子之雜原子所成之三 環、（19)以選自經基、齒原子、腈基、cj基、^ 氧基Ci·6烧氧基C〗·6烧基及芳烧基之丨個以上之基取代 之C6·〗4芳香族烴環基及（2〇)以選自羥基、鹵原子、腈 基、Cm烷基、Cl·6烷氧基、Ci·6烷氧基烷基及芳烷 基之1個以上之基取代之5至14員芳香族雜環基，該雜環 基係含i個以上之選自N原子、s原子及〇原子之雜原子所 成之單環、含1個以上之選自N原子、s原子及〇原子之雜 原子所成之二環或含"固以上之選自N原子、s原子及〇原 子之雜原子所成之三環； 所成之群。 4.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其中相同或不同，分別為可具有取代基 之苯基、吡咯基、吡啶基、嗒，基、嘧啶基”"基、 嗔吩基”塞唾基、吱喃基、茶基、峻琳基、異如林基、 O:\124\124400.DOC 200815402 啕哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并气嗤基、味唾 并吨σ定基、叶*嗤基、環戊基、環己基、環已稀美、一, 二稀基、金剛院基、说洛咬基、旅咬基、哌畊基或嗎^ 基。 5.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其中A1、Α2及Α3相同或不同，分別為具有取代基之 下示之基：
    6. 如申請專利II圍第2項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其中Α1、Α2及Α3相同或不同，分別以經基、函原 子、胺基、腈基或硝基取代。 7. 如申請專利範圍第5項之务人& j # 項之化a物或其鹽或彼等之水合 物’其中A1、A2及A3之取代其炎4 心取代基為相同或不同，為羥基、 鹵原子、胺基 '腈基或硝基。 8·如申請專利範圍第2項之仆入仏上 項之化合物或其鹽或彼等之水合 物，其中R17及RU為H原子。 9·如申請專利範圍第2頊之各人1 貝之化合物或其鹽或彼等之水合 O:\124\124400.DOC 200815402 物’其中A1、A2及/或A3之取代基之鍵結部 X及X鍵結之Αι、A2及A3上之C原子之α位。 10·如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽或彼等之水人 物八係3_(2·氰苯基）-5-(2-ρ比啶基）_ι_爷基_丨_ — 啶-2-酮。 氧吡 ".了種作為α_胺基_3_經基-5_甲基冰異吟唾丙酸（以下稱為 AMPA」）受體及/或海人酸受體之抑制劑用之醫藥組人 f :等Π':用如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽： 彼專之水合物作為活性成分。 12. -種作為AMPA受體抑制劑用之醫藥組合物，其係使用 如申明專利靶圍第!項之化合物或其鹽或彼 作為活性成分。 物 π. -種作為海人酸受體抑制劑用之醫藥組合物，其係使用 :申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之水合物 作為活性成分。 14· 一種作為AMPA受體 w m 戍人^文體所參與之疾病之治療 Μ用之醫藥組合物，t车 A /、係使用如申請專利範圍第1項之 化合物或其鹽或彼等之水合物作為活性成分。 15.ΙΓ為海人酸受體所參與之疾病之治療劑用之醫藥組 口物，其係使用如申 ,y^ 寻引乾圍第1項之化合物或其鹽 或彼專之水合物作為活性成分。 16 · —種作為慢性神經退 立在成 疾病之治療劑用之醫藥組合物， 其係使用如申請專利範 夕p人1 t 国弟1項之化合物或其鹽或彼等 之水合物作為活性成分。 O:\124\124400.DOC 200815402 17·如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該慢性神經 退化疾病為巴金森氏症、癲癎、巴金森氏症候群、多發 性硬化症，其係使用如申請專利範圍第丨項之化合物或 其鹽或彼等之水合物作為活性成分。 8種作為癲癇、巴金森氏症候群、巴金森氏症、多發性 硬化症之治療劑用之醫藥組合物，其係使用如申請專利 範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之水合物作為活性成 分。 19· 一種作為脫髓性疾病之治療劑用之醫藥組合物，其係使 用如申凊專利範圍第1項之化合物或其鹽或彼等之水合 物作為活性成分。 2〇.如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中之脫髓性疾 病為多發性硬化症。 K s O:\124\124400.doc 200815402 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\124\124400.DOC 200815402
    -一、申請人•（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 曰商衛材R&D企管股份有限公司 EISAI R&D MANAGEMENT CO.，LTD. 代表人：（中文/英文） 吉松賢太郎 YOSHIMATSU，KENTARO 住居所或營業所地址：（中文/英文） 曰本東京都文京區小石川四丁目6番10號 國籍：（中文/英文） 曰本 JAPAN 124400-961101.doc 200815402 割說明書 中文說明書替換頁(96年1〇月) (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動 ※申請案號·· 096134645 ※申請曰期：90.6/2 奈1?0：分類： 原申請案號： 一、發明名稱：（中文/英文） 1，2-二氫峨咬化合物，其製造方法及其用途 ※記號部分請勿填寫）
    -i Ο 06*01} 2006.01} ^2006.01) 2006.01] C〇lD ^^12006.01} Coll? (2006.01) 1，2-^ t卜、口匕。y、：； >化合物、千①製造法拐上0用途
    申請人：（共1人) 姓名或名稱：（中文/英文） 曰商衛材R&D企管股份有限公司 EISAI R&D MANAGEMENT CO·，LTD. 代表人：（中文/英文） 内藤晴夫 HARUO NAITO 住居所或營業所地址：（中文/英文） 曰本東京都文京區小石川四丁目6番10號 國籍：（中文/英文） Ο 曰本 JAPAN 124400-961005.doc
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