JP5082033B2 - Ｌｘｒのモジュレーター - Google Patents

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Description

（関連出願）
本願は、Ｂａｙｎｅらの米国仮特許出願第６０／３４２，７０７号（これは、「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＬＸＲ」の表題で、２００１年１２月２１日に出願された）から優先権を主張している。米国国内段階の目的のために、適切な場合、上記出願の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
（発明の分野）
肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）の活性を調節する化合物、組成物および方法が提供されている。特に、ＬＸＲの活性を調節するピリドン誘導体が提供されている。
（発明の背景）
（核レセプター）
核レセプターは、構造的および機能的に関連した調節タンパク質のスーパーファミリーであり、そして例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンについてのレセプターである（例えば、Ｅｖａｎｓ（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：８８９−８９５）を参照のこと）。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス活性化エレメントに結合し、そしてこのレセプターについてのリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
核レセプターは、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類され得る（例えば、Ｅｖａｎｓ，前出、およびＧｌａｓｓ（１９９４）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１５：３９１−４０７を参照のこと）。例えば、核レセプターの１つのクラスとしては、グルココルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプター、プロゲスチンレセプターおよび鉱質コルチコイドレセプターが挙げられ、これらは、ホモダイマーとして、逆方向反復としてオーガナイズされたホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する（例えば、Ｇｌａｓｓ、前出を参照のこと）レセプターの第２のクラス（レチン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）（すなわち、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターまたはＰＰＡＲ）およびエクジソンによって活性化されるレセプター）は、通常のパートナー（レチノイドＸレセプター（すなわち、ＲＸＲ、９−シスレチン酸レセプターとしてもまた公知）；例えば、Ｌｅｖｉｎら（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ ３５５：３５９−３６１およびＨｅｙｍａｎら（１９９２）Ｃｅｌｌ ６８：３９７−４０６を参照のこと）と共にヘテロダイマーとしてＨＲＥに結合する。
ＲＸＲは、ホモダイマーとしてＤＮＡに結合する核レセプターの間で独特であり、そしてＤＮＡに結合するための多数のさらなる核レセプターについてのヘテロダイマーパートナーとして必要である（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９５）Ｃｅｌｌ ８３：８４１−８５０を参照のこと）。後者のレセプター（ＩＩ型核レセプターサブファミリーと呼ばれる）は、遺伝子発現の重要な調節因子として確立されるか、または関与する多くのレセプターを含む。ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγをコードする３つのＲＸＲ遺伝子（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９２）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．６：３２９−３４４を参照のこと）が存在し、これらの全ては、任意のクラスＩＩレセプターとヘテロ二量体化し得るが、インビボでパートナーレセプターによって異なるＲＸＲサブタイプについて優先的であるようである（例えば、Ｃｈｉｂａら（１９９７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｌｌ １７：３０１３−３０２０を参照のこと）。成人の肝臓において、ＲＸＲαが、３つのＲＸＲのうちで最も多量に存在し（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら（１９９２）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．６：３２９−３４４）、このことは、クラスＩＩ核レセプターによる調節に関与する肝臓機能における重要な役割を有し得ることを示唆する。Ｗａｎら（２０００）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０：４４３６−４４４４もまた参照のこと。
（オーファン核レセプター）
リガンドが公知である核レセプターおよび公知のリガンドを欠損する核レセプターは、調節タンパク質の核レセプタースーパーファミリーに含まれる。後者のカテゴリーに含まれる核レセプターは、オーファン核レセプターと呼ばれる。オーファンレセプターについてのアクチベーターの検索は、以前に未知であったシグナル伝達経路の発見を導いた（Ｌｅｖｉｎら、（１９９２），前出およびＨｅｙｍａｎら（１９９２），前出を参照のこと）。例えば、胆汁酸（これは、コレステロール異化作用のような生理学的プロセスに関与する）が、ファルネソイド（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ）Ｘレセプター（ＦＸＲ）についてのリガンドであることを報告した。
中間代謝の産物が、細菌および酵母において転写調節因子として作用することが公知であるので、このような分子は、高等生物において同様の機能として役立ち得る（例えば、Ｔｏｍｋｉｎｓ（１９７５）Ｓｃｉｅｎｃｅ １８９：７６０−７６３およびＯ’Ｍａｌｌｅｙ（１９８９）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２５：１１１９−１１２０を参照のこと）。例えば、高等真核生物における１つの生合成経路は、メバロン酸経路であり、これは、コレステロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール、ユビキノン、カロチノイド、レチノイド、ビタミンＤ、ステロイドホルモンおよびファルネシル化タンパク質の合成をもたらす。
（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）
ＬＸＲαは肝臓中で主に見出され、低レベルで、腎臓、腸、脾臓および副腎組織中に見出される（例えば、Ｗｉｌｌｙら（１９９５）ＧｅｎｅＤｅｖ ９（９）：１０３３−１０４５を参照のこと）。ＬＸＲβは、哺乳動物中に広範に存在し、そして試験されたほとんど全ての組織で見出された。ＬＸＲは、特定の天然に存在する酸化されたコレステロールの誘導体によって活性化される（例えば、Ｌｅｈｍａｎｎら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（６）：３１３７−３１４０を参照のこと）。ＬＸＲαは、オキシコレステロールによって活性化され、そしてコレステロール代謝を促進する（Ｐｅｅｔら（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３：６９３−７０４）。従って、ＬＸＲは、例えば、コレステロール代謝において役割を果たすようである（例えば、Ｊａｎｏｗｓｋｉら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８３：７２８−７３１を参照のこと）。
（核レセプターおよび疾患）
核レセプター活性は、種々の疾患および障害に関連し、疾患および障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：高コレステロール血症（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ００／５７９１５）、骨粗しょう症およびビタミン欠乏症（例えば、米国特許第６，３１６，５１０３号を参照のこと）、高リポ蛋白血症（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ０１／６０８１８を参照のこと）、高トリグリセリド血症、脂肪異栄養症、高血糖症および真性糖尿病（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ０１／８２９１７を参照のこと）、関節硬化症ならびに胆石（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ００／３７０７７を参照のこと）、皮膚および，粘膜の障害（例えば、米国特許第６，１８４，２１５号および同第６，１８７，８１４号ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ ９８／３２４４４を参照のこと）、挫瘡（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ００／４９９９２を参照のこと）、ならびに癌、パーキンソン病およびアルツハイマー病（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ００／１７３３４を参照のこと）。核レセプター（ＬＸＲ、ＦＸＲおよびＰＰＡＲを含む）ならびにオーファン核レセプターの活性は、生理学的プロセスに関連し、生理学的プロセスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：胆汁酸の生合成、コレステロール代謝またはコレステロール異化作用、およびコレステロール７α−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ７Ａ１）転写の調節（例えば、Ｃｈｉａｎｇら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１０９１８−１０９２４を参照のこと）、ＨＤＬ代謝（例えば、Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３−３９３１７および国際特許出願公開番号ＷＯ ０１／０３７０５を参照のこと）ならびに増加したコレステロールの流出およびＡＴＰ結合カセットトランスポータータンパク質（ＡＢＣ１）の増加した発現（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ ００／７８９７２を参照のこと）。
それゆえ、核レセプター（ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＰＰＡＲおよびオーファン核レセプターを含めて）の活性を調節する化合物、組成物および方法が必要とされている。このような化合物は、核レセプターの活性が関与している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する際に有用である。
（発明の要旨）
核レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）、ＦＸＲ、ＰＰＡＲおよび／またはオーファン核レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。ある実施形態では、これらの化合物は、Ｎ−置換ピリドン化合物である。１実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、ＬＸＲのアゴニストである。別の実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、ＬＸＲのアンタゴニストである。有効性が低いアゴニストは、ある実施形態では、アンタゴニストである。
１実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式Ｉを有する：
ここで：
Ｒ１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される；
Ｒ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールである；
Ｒ３およびＲ４は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択される：
（ｉ）Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、Ｃ（Ｊ）ＯＲ３０またはＣ（Ｊ）ＮＲ３１Ｒ３２である；そしてＲ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、Ｃ（Ｊ）Ｒ３０、Ｃ（Ｊ）ＯＲ３０、Ｃ（Ｊ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ２ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ２ＯＲ３１、ＣＲ３０＝ＣＲ３１Ｒ３２、ＮＯ２あるいはＮＲ３１Ｒ３２である；
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する；
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環中の窒素原子は、フェニル環で置換されていない；または
（ｉｖ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環は、１個より多いオキソ置換基を有しない；
Ｒ５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７あるいは−ＮＲ９Ｒ１０である；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである；または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、あるいは−（ＣＨ２）ｘＸ（ＣＨ２）ｙ−を形成し、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ別個に、１、２または３であり、そしてＸは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である；
Ｒ８は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである；
Ｒ３０は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、あるいはＣ（Ｊ）Ｒ３５である；またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換シクロアルキル環、置換または非置換複素環式環、あるいは置換または非置換ヘテロアリール環を形成する；
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４０である；
Ｒ３５は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、あるいは置換または非置換ジアリールアミノである；
Ｒ４０は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基、１実施形態では、１個〜３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｑ１から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１個〜２個の二重結合を含むアルケニル、１個〜２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルカオキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである；または２個のＱ１基は、１，２配置または１，３配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）またはアルキレンジチオキシ（すなちわ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−）であり、ここで、ｚは、１または２である；そして
各Ｑ１は、別個に、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基、１実施形態では、１個〜３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｑ２から選択され、ここで、Ｑ２は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１個〜２個の二重結合を含むアルケニル、１個〜２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである。
別の実施形態では、本明細書で提供された組成物および方法で使用される化合物は、式Ｉを有する：
ここで、Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである；Ｒ２は、水素、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換アリールである；Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；Ｒ４は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、Ｃ（Ｊ）Ｒ３０、Ｃ（Ｊ）ＯＲ３０、Ｃ（Ｊ）ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ２ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨ２ＯＲ３１、ＣＲ３０＝ＣＲ３１Ｒ３２、ＮＯ２またはＮＲ３１Ｒ３２である；そしてＲ５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アラルケニル、置換または非置換アラルキニル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換ヘテロアラルケニル、置換または非置換ヘテロアラルキニル、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７あるいは−ＮＲ９Ｒ１０である；
ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルである；または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、置換または非置換アルキニレン、または−（ＣＨ２）ｘＸ（ＣＨ２）ｙ−を形成し、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ別個に、１、２または３であり、そしてＸは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である；
Ｒ８は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールカルボニルである；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである；
Ｒ３０は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルである；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、あるいはＣ（Ｊ）Ｒ３５である；
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮＲ４０である；
Ｒ３５は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールアルキルアミノ、あるいは置換または非置換ジアリールアミノである；
Ｒ４０は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルおよびヘテロアラルキニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基、１実施形態では、１個〜３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｑ１から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１個〜２個の二重結合を含むアルケニル、１個〜２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニルヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである；あるいは２個のＱ１基は、１，２配置または１，３配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）またはアルキレンジチオキシ（すなちわ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−）であり、ここで、ｚは、１または２である；そして
Ｑ１のアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の置換基、１実施形態では、１個〜３個または４個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｑ２から選択され、ここで、Ｑ２は、アルキル、ハロ、擬ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキレンジオキシである。
ある実施形態では、Ｒ２は、水素であるか、または置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、または置換または非置換アルキニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、低級ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、低級パーフルオロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
他の実施形態では、Ｒ４は、擬ハロゲン化物である。他の実施形態では、Ｒ４は、シアノである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、以下の条件で選択される：（ｉ）それらが共にメチルであることはない；そして（ｉｉ）それらが一緒になってペンチレン（すなわち、−（ＣＨ２）５−）を形成することはない。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ１およびＱ２基は、得られる化合物が、例えば、本明細書中で記述した少なくとも１種のアッセイにおいて、核レセプター調節活性（ＬＸＲまたはオーファン核レセプター調節活性（例えば、ＬＸＲアンタゴニストまたはアゴニスト活性）を含めて）を有するように、選択される。ある実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、ＬＸＲαまたはＬＸＲβ結合または同時トランスフェクションアッセイにおいて、約１００μＭ未満のＩＣ５０および／またはＥＣ５０を有する。本明細書中で提供された化合物のＬＸＲαまたはＬＸＲβのＩＣ５０値および／またはＥＣ５０値は、結合または同時トランスフェクションアッセイにおいて、ある実施形態では、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭまたは１ｎＭより低い。これらの実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、ＬＸＲアゴニストである。これらの実施形態の他のものでは、本明細書中で提供された化合物は、ＬＸＲアンタゴニストである。他の実施形態では、本明細書中で提供された化合物は、同時トランスフェクションアッセイにおいて、（Ｎ−（３−（（４−フルオロフェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）標準と比べて、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％またはそれ以上より高い％有効性を示す。
本明細書中で記載された化合物の薬学的に受容可能な誘導体（塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含めて）もまた、重要である。薬学的に受容可能な塩には、アミン塩（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンがあるが、これらに限定されない）；アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウムがあるが、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムがあるが、これらに限定されない）；遷移金属塩（例えば、亜鉛、アルミニウムがあるが、これらに限定されない）、および他の金属塩（例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムがあるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されず、また、鉱酸塩（例えば、塩酸塩および硫酸塩があるが、これらに限定されない）；および有機酸塩（例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩があるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な経路および手段で投与するように処方した医薬組成物もまた提供されており、この組成物は、本明細書中で提供された１種またはそれ以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を有効濃度で含有し、それらは、核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）により調節されるかまたは影響される疾患または障害または核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）が関与している疾患または障害の１つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有効な量を送達する。これらの有効量および濃度は、これらの疾患または障害のいずれかの症状のいずれかを改善するのに有効である。
核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）が媒介している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法が提供されている。このような方法は、本明細書中で提供された化合物の１種またはそれ以上、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を使用して、以下の疾患の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法を包含する：高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある状態、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、または循環器障害。
本明細書中で提供された化合物および組成物を使用して、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）の活性を調節する方法もまた、提供されている。本明細書中で提供された化合物および組成物は、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）の活性を測定するアッセイ（例えば、本明細書中で提供されたアッセイ）において、活性である。これらの方法には、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）の活性を阻害し上方制御する工程を包含する。
本明細書中で提供された１種またはそれ以上の化合物または組成物を投与することにより、それを必要としている被験体のコレステロール値を低下させる方法もまた、提供されている。
これらの化合物および組成物を使用してコレステロール代謝物を調節する方法が提供されている。
本明細書中で提供された１種またはそれ以上の化合物および組成物を投与することにより、コレステロール値、トリグリセリド値または胆汁酸値により影響される疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法もまた、提供されている。
本明細書中で提供された１種またはそれ以上の化合物および組成物を投与することにより、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の血漿レベルを高める方法もまた、提供されている。
これらの方法を実行する際に、有効量のこれらの化合物またはその化合物の治療有効濃度を含有する組成物は、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）が関与している疾患または障害を治療するために、全身送達（非経口送達、経口送達または静脈内送達を含めて）または局所適用に処方され、それらの疾患または障害の症状を示す個体に投与され、これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある状態、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、または循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの量は、これらの疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を改善するか取り除くのに有効である。
包装材料と、該包装材料内の本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体と、ラベルとを含む製品が提供され、該化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）の活性を調節するのに有効であるか、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）が関与している疾患または障害を治療、予防または改善するのに有効であり、そして該ラベルは、該化合物または組成物それらの薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）の活性を調節するのに使用されるか、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）が関与している疾患または障害を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
Ａ．定義
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願および他の出版物の内容は、その全体が参考として援用されている。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、本節の定義に従う。
本明細書中で使用される場合；核レセプターは、調節タンパク質の多くのスーパーファミリーのメンバーであり、調節タンパク質は、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンのレセプターである。これらのタンパク質は、その標的遺伝子のプロモーター内のシス活性エレメントに結合し、そのリガンドへの応答において遺伝子発現を調節する。核レセプターは、そのＤＮＡ結合特性に基づいて分類され得る。例えば、グルココルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター、アンドロゲンレセプター、プロゲスチンレセプターおよびミネラルコルチコイドレセプターは、ホモダイマーとしてホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に結合し、逆方向反復を構成する。別の例としては、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキソーム増殖因子（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）およびエクジソンにより活性化されるレセプターが挙げられ、これらは、共通のパートナーであるレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）と、ヘテロダイマーとしてＨＲＥに結合する。後者のレセプターの中には、ＬＸＲがある。
本明細書中で使用される場合、オーファン核レセプターは、その天然のリガンドが未知である核レセプターである。
本明細書中で使用される場合、肝臓ＸレセプターすなわちＬＸＲは、コレステロール生合成に関する核レセプターを言う。本明細書中で使用される場合、用語ＬＸＲは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ（哺乳動物において見られる２つの形態のタンパク質）の両方を言う。肝臓ＸレセプターαすなわちＬＸＲαは、米国特許第５，５７１，６９６号、同第５，６９６，２３３号、および同第５，７１０，００４号、ならびにＷｉｌｌｙら（１９９５）Ｇｅｎｅ Ｄｅｖ．９（９）：１０３３−１０４５において記載されるレセプターを言う。肝臓ＸレセプターβすなわちＬＸＲβは、Ｐｅｅｔら（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．８（５）：５７１−５７５；Ｓｏｎｇら（１９９５）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６１：３８−４９；Ａｌｂｅｒｔｉら（２０００）Ｇｅｎｅ ２４３（１−２）：９３−１０３；およびこれらの中で挙げられた参考文献；ならびに米国特許第５，５７１，６９６号、同第５，６９６，２３３号、同第５，７１０，００４号に記載されるレセプターを言う。
真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）（一般に糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）と呼ばれる）は、多くの原因因子に由来し、そして血漿中のグルコースの上昇したレベル（高血糖と呼ばれる）によって特徴付けられる疾患過程を言う。例えば、ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ら，（編），ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＭＥＬＬＩＴＵＳ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６）を、参照のこと。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによると、真性糖尿病は、世界人口のおよそ６％が罹患していると見積もられる。無制御の高血糖は、大血管（ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）および大血管疾患についての危険性の増加に起因する、死亡率の増加および早発の死亡率に関わる。大血管疾患としては、腎症、神経障害、網膜症、高血圧、脳血管性疾患および冠状動脈心疾患が挙げられる。従って、グルコースホメオスタシスの制御は、糖尿病の処置のための、臨床的に重要なアプローチである。
糖尿病の主要な２つの形態が、存在する：１型糖尿病（上でインスリン依存性糖尿病またはＩＤＥＭと呼ばれる）；および２型糖尿病（上で非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭと呼ばれる）。
２型糖尿病は、インスリン耐性によって特徴付けられる疾患であり、完全インスリン欠損症よりむしろ、相対的インスリン欠損症を伴う。２型糖尿病は、相対的インスリン欠損を有する優性インスリン耐性から、幾らかのインスリン耐性を有する優性インスリン欠損までの範囲におよび得る。インスリン耐性は、インスリンの能力の低減であり、この能力は、広範な濃度範囲にわたってインスリンの生物学的作用を働かせる。インスリン耐性の個体において、その体は、この欠損を補うために、異常に多量のインスリンを分泌する。存在するインスリンがインスリン耐性を補うために不十分な量であり、グルコースの制御が充分である場合、グルコース許容量欠陥（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）状態が発生する。有意の個体数において、インスリン分泌はさらに低下し、そして血漿グルコースレベルが上がり、糖尿病の臨床症状を生じる。２型糖尿病は、主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）における、グルコースおよび脂質代謝に対するインスリン刺激調節効果に対する、強い耐性に起因し得る。このインスリン応答性に対する耐性は、筋肉におけるグルコースの摂取、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、脂肪組織における脂肪分解の不十分なインスリン抑制、および肝臓におけるグルコース産生および分泌の不十分なインスリン抑制を生じる。２型糖尿病において、遊離の脂肪酸レベルが、肥満患者および肥満でない患者の幾人かにおいてしばしば上昇し、そして脂肪酸化が、増加する。
関節硬化症の早期発生、ならびに心臓血管疾患および末梢血管疾患の割合の増加は、糖尿病を有する患者の特色を特徴付ける。高脂血症は、これらの疾患についての重要な増悪因子（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）である。高脂血症は、一般に血流中の血清脂肪の異常な増加によって特徴付けられる状態であり、アテローム硬化症および心疾患の発生における重要な危険因子である。脂肪代謝の障害の総説については、例えば、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．ら，（編），Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第２３章，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第９版（Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８）を、参照のこと。高脂血症は、通常、一次高脂血症または二次高脂血症に分類され得る。一次高脂血症は、一般に遺伝欠損により生じ、一方、二次高脂血症は、一般に他の因子（種々の疾患症状、薬物、および食事性因子）により生じる。あるいは、高脂血症は、高脂血症の一次原因と二次原因との両方の組み合わせから生じ得る。上昇したコレステロールレベルは、多くの疾患症状（冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、脳卒中、大脳動脈硬化、および黄色腫が挙げられる）を伴う。
異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）または血漿中のリポタンパク質の異常なレベルは、糖尿病患者の間で頻繁に起こることであり、冠状動脈の事象および糖尿病被験体の間の死の発生率の増加に主に寄与するものであることが示されている（例えば、Ｊｏｓｌｉｎ，Ｅ．Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｍｅｄ．（１９２７）５：１０６１−１０７９）。疫学研究は、次いで、関連を確認し、糖尿病でない被験体と比較した場合、糖尿病被験体の間の冠状動脈死の数倍の増加を示している（例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７４）２３：１０５−１１（１９７４）；およびＬａａｋｓｏ，Ｍ．およびＬｅｈｔｏ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）５（４）：２９４−３１５を、参照のこと）。幾つかのリポタンパク質異常は、糖尿病被験体の間で記載される（Ｈｏｗａｒｄ Ｂ．，ら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９７８）３０：１５３−１６２）。
用語「インスリン耐性」は、一般にグルコース代謝の障害として定義され得る。より詳細には、インスリン耐性は、インスリンの、予測される生物学的効果より低く生物学的効果を産生する広範な濃度範囲にわたってインスリンの生物学的作用を働かせる能力の低減として定義され得る（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６およびＦｌｉｅｒ、Ｊ．Ａｎｎ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照のこと）。インスリン耐性のヒトは、グルコースを適切に代謝する能力が低減し、そして結局、インスリン治療に対してあまり応答しない。インスリン耐性の症状発現としては、筋肉におけるグルコースの摂取、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解の不十分なインスリン抑制、および肝臓におけるグルコース産生および分泌の不十分なインスリン抑制が挙げられる。インスリン耐性は、多嚢胞性卵巣症候群、グルコース許容量欠陥（ＩＧＴ）、妊娠糖尿病、高血圧、肥満、アテローム硬化および種々の他の障害を引き起こし得るか、またはこれらに寄与し得る。結局、インスリン耐性個体は、糖尿病症状が達する段階まで進行し得る。以下とインスリン耐性の組み合わせは、「Ｘ症候群」と呼ばれている：グルコース不耐症、血漿トリグリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の増加、高血圧、尿酸過剰血症、より低い密度の低密度リポタンパク質粒子、およびよりプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１の高い循環レベル（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）７５：４７３−４８６）。
用語「真性糖尿病」または「糖尿病」は、一般にグルコースの産生および利用における代謝欠損（体内の適切な血糖値レベルの維持不全を生じる）によって特徴付けられる、疾患または症状を意味する。これらの欠損の結果が、上昇した血中グルコースであり、「高血糖」と呼ばれる。２型糖尿病は、正常レベルまたはさらに上昇したレベルのインスリンにしばしば直面し、そして組織がインスリンに対して適切に応答することができないことから生じ得る。ほとんどの２型糖尿病患者は、インスリン耐性であり、そして相対的なインスリン欠損を有している（インスリン欠損において、インスリン分泌は、インスリンに応答する末梢組織の耐性を補償し得ない）。さらに、多くの２型糖尿病患者は、肥満である。他の型のグルコースホメオスタシスの障害としては、グルコース許容量欠陥（通常のグルコースホメオスタシスと糖尿病との中間の代謝段階）および妊娠糖尿病（１型および２型の糖尿病の既往歴のない女性の妊娠におけるグルコース不耐症）が挙げられる。
糖尿病の「合併症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」という用語としては、小血管（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）合併症および大血管（ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）合併症が挙げられるが、これらに限定されない。小血管合併症は、一般に、小さい血管の損傷を生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、網膜症（目の血管損傷に起因する視力の障害または喪失）；神経障害（神経系に対する血管損傷に起因する、神経の損傷および足の故障）；および腎症（腎臓における血管損傷に起因する腎臓疾患）が挙げられる。大血管合併症は、一般に大きい血管の損傷から生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、心臓血管疾患および末梢血管疾患が挙げられる。心臓血管疾患は、心臓の血管の疾患を言う。例えば、Ｋａｐｌａｎ，Ｒ．Ｍ．，ら，「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＨＥＡＬＴＨ ＡＮＤ ＨＵＭＡＮ ＢＥＨＡＶＩＯＲ，ｐｐ．２０６−２４２（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９３）を、参照のこと。心臓血管疾患は、一般に、幾つかの形態（例えば、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）（高い血圧とも呼ばれる）、冠状動脈疾患、脳卒中、およびリウマチ精神疾患が挙げられる）の１つである。末梢血管疾患は、心臓外部の任意の血管の疾患を言う。それは、しばしば、脚および腕の筋肉に血液を運ぶ血管を狭める。
用語「高脂血症」は、血液中の異常に上昇したレベルの脂肪の存在を言う。高脂血症は、以下の少なくとも３つの形態で起こり得る：（１）高コレステロール血症（すなわち、高いコレステロールレベル）；（２）高トリグリセリド血症（すなわち、高いトリグリセリドレベル）；および（３）結合高脂血症（すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との結合）。
用語「異常脂血症」は、血漿中のリポタンパク質の異常なレベル（リポタンパク質の低レベル／高レベルの両方を含む）を言う（例えば、高レベルのＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび低レベルのＨＤＬ）。
一次高脂血症の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：（１）家族性の高乳状脂粒血症（脂肪分子を壊す酵素、ＬＰリパーゼにおける欠損を引き起こす稀な遺伝的障害。このＬＰリパーゼ欠損は、血液中での大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を引き起こし得る）；
（２）家族性の高コレステロール血症（比較的よく起こる遺伝的障害であり、ここで基礎を成す欠損は、ＬＤＬレセプター遺伝子内の一連の変異である。このＬＤＬレセプター遺伝子内の一連の変異は、ＬＤＬレセプターの機能不全および／またはＬＤＬレセプターの非存在を生じる。これは、ＬＤＬレセプターによるＬＤＬの無効のクリアランスを引き起こし、血漿中の上昇したＬＤＬレベルおよび上昇した総コレステロールレベルを生じる）；
（３）家族性結合高脂血症（多種リポタンパク質型高脂血症としても知られる；遺伝性の障害であり、患者およびその罹患した一親等の親族は、幾度も高いコレステロールまたは高いトリグリセリドを発現し得る。ＨＤＬコレステロールのレベルは、しばしば中程度に低減する）；
（４）家族性アポリポタンパクＢ−１００欠損（比較的ありふれた常染色体優性の遺伝的異常性である。この欠損は、１ヌクレオチド変異によって生じる。この変異は、グルタミンのアルギニンへの置換を産生し、この置換はＬＤＬ粒子のＬＤＬレセプターに対する親和性の低減を生じ得る。その結果、これは、高い血漿ＬＤＬレベルおよび高い総コレステロールレベルを生じ得る）；
（５）家族性異リポタンパク血症（ＩＩＩ型高脂血症とも呼ばれる、稀な遺伝性障害である。中程度から重篤な血漿ＴＧおよびコレステロールの上昇を、異常なアポリポタンパク質Ｅ機能と共に生じる。ＨＤＬレベルは、通常は普通である）；
（６）家族性高トリグリセリド血症（血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇する、ありふれた遺伝性障害である。これは、軽度から中程度に上昇したトリグリセリドレベルを引き起こし得（そして通常、コレステロールレベルは上げない）、そしてしばしば、低血漿ＨＤＬレベルを伴い得る）。
代表的な二次高脂血症における危険因子としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：（１）疾患危険因子（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群（Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、甲状腺機能低下および特定の型の腎不全の病歴）；（２）薬物危険因子（産児制限錠剤；エストロゲンおよびコルチコステロイドなどのホルモン；特定の利尿薬；ならびに種々のβ遮断薬が挙げられる）；（３）食事危険因子（総カロリー中の４０％より多い食物性脂肪摂取；総カロリー中の１０％より多い飽和脂肪摂取；１日あたり３００ｍｇより多いコレステロール摂取；習慣性または過剰なアルコール消費；および肥満が挙げられる）；および（４）非遺伝的異常脂血症。
用語「肥満」および「肥満症」は、世界保健機構によれば、男性について２７．８ｋｇ／ｍ２より高いボディマス指数（ＢＭＩ）、女性については２７．３ｋｇ／ｍ２より高いＢＭＩをいう（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）に等しい）。肥満は、糖尿病および高脂血症を含む種々の医学的症状に関わる。脂肪はまた、２型糖尿病の発達についての公知の危険因子でもある（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１；およびＫｎｏｗｌｅｒら，Ａｍ．Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を、参照のこと）。
本明細書中で使用される場合、化合物の薬学的受容可能誘導体としては、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはそのプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、当業者によって、このような誘導体化についての公知の方法を用い、容易に調製され得る。産生される化合物は、実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与され得、そして薬学的活性であるかまたはプロドラッグであるかのいずれかである。薬学的受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：アミン塩（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどであるが、これらに限定されない）；アルカリ金属塩（リチウム、カリウムおよびナトリウムなど、しかしこれらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど、しかしこれらに限定されない）；遷移金属塩（亜鉛など、しかしこれらに限定されない）；ならびに他の金属塩（リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなど、しかしこれらに限定されない）；かつ、鉱酸塩（塩酸塩および硫酸塩など、しかしこれらに限定されない）；ならびに有機酸塩（酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩など、しかしこれらに限定されない）などもまた挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエステルとしては、酸性基（カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびホウ酸が挙げられるが、しかしこれらに限定されない）の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アルアルキルエステル、ヘテロアルアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的受容可能エノールエーテルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が挙げられるが、これに限定はされない。ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的受容可能エノールエステルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体が挙げられるが、これに限定はされない。ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的受容可能な溶媒和物および水和物は、１つ以上の溶媒分子もしくは水分子との化合物の複合体であるか、または１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３または４の、溶媒分子もしくは水分子との化合物の複合体である。
本明細書中で使用される場合、処置は、１つ以上の疾患または障害の症状が改善されるかまたはそうでなければ有益に改変される任意の様式を意味する。処置はまた、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含む）に媒介される疾患もしくは障害、または核レセプター活性（ＬＸＲ活性および／またはオーファン核レセプター活性を含む）が含まれる疾患もしくは障害を処置するための使用などの、本明細書中の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書中で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、永久的であろうと一時的であろうと、持続的であろうと遷移的であろうと、組成物の投与に起因し得るか、または組成物の投与を伴い得る、任意の減少をいう。
用語「調節する」は、機能または症状の処置、予防、抑制、増強または誘導をいう。例えば、本明細書中で特許請求される化合物は、ヒトにおいて、コレステロールを下げ、これによって高脂血症を抑制することにより、高脂血症を調節し得る。
本明細書中で使用される場合、ＩＣ５０は、ＬＸＲ活性の調節などの応答を測定するアッセイにおいて、最大の応答の阻害の５０％を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量をいう。
本明細書中で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導されるか、惹起されるか、または増強される特定の応答の最大の発現の５０％で、用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の用量、濃度または量をいう。
用語「コレステロール」は、細胞膜のおよびミエリン鞘に不可欠な成分であるステロイドアルコールをいい、本明細書中で使用される場合、この一般的な語法を組み入れる。コレステロールはまた、ステロイドホルモンおよび胆汁酸の前駆体として寄与する。
用語「トリグリセリド」（「ＴＧ」）は、本明細書中で使用される場合、その通常の語法を組み入れる。ＴＧは、１つのグリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸分子から構成され、脂肪酸（エネルギー産生のために筋肉によって使用されるか、または脂肪組織において取り込まれ、そして貯蔵される）を貯蔵するために役立つ。
本明細書中で使用される場合、プロドラッグは、インビボ投与の際に、１つ以上の工程またはプロセスにより代謝されるか、または他の様式で、生物学的、薬学的もしくは治療的に活性な化合物の形態に変換される、化合物である。プロドラッグを産生するために、薬学的に活性な化合物は、活性な化合物が代謝プロセスによって再生されるように、改変される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または送達特性を改変するため、副作用もしくは毒性を覆い隠すため、薬物の味を改善するため、または薬物の他の特性もしくは特徴を改変するために設計され得る。薬力学的なプロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識ゆえに、当業者は、一旦薬学的活性化合物が公知になると、その化合物のプロドラッグを設計し得る（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３８８−３９２頁を、参照のこと）。
本明細書中で提供される化合物は、キラル中心を含み得ることが、理解される。このようなキラル中心は、（Ｒ）配置もしくは（Ｓ）配置のいずれか、またはこれらの混合物であり得る。従って、本明細書中で提供される組成物は、鏡像異性体的に純粋であるか、または立体異性体混合物であるか、またはジアステレオマー混合物であり得る。本明細書中で提供される組成物は、全ての可能性のある異性体、ならびに、そのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含む。光学的に活性な（＋）および（−）、（ｒ）および（ｓ）、もしくは（Ｄ）および（Ｌ）の異性体が、キラルなシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）もしくはキラル薬剤を用いて調製され得るか、または逆相ＨＰＬＣなどの従来技術を用いて分解され得る。本明細書中で記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何的非対称の中心を有し、そして具体的に記載しない限り、化合物が、ＥおよびＺの幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることを意図される。アミノ酸残基の場合、このような残基は、ＬまたはＤの形態のいずれかであり得る。天然に存在するアミノ酸残基の構造は、概してＬである。明記されない場合、残基はＬ型である。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」は、αアミノ酸をいい、これは、ラセミ体か、またはそのＤ構造もしくはＬ構造のいずれかである。アミノ酸の名称の前の「ｄ」の指定（例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌ、など）は、アミノ酸のＤ異性体をいう。アミノ酸の名称の前の「ｄｌ」の指定（例えば、ｄｌＰｉｐ）は、アミノ酸のＬ異性体とＤ異性体との混合物をいう。本明細書中で提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが、理解される。このように、当業者は、（Ｒ）形態における化合物の投与は、インビボでエピマー化を受ける化合物については、（Ｓ）形態での化合物の投与と同等であることを認識する。
本明細書中で使用される場合、実質的に純粋とは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ）などの標準的分析方法によって決定される場合に、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるほど、充分に均質であることを意味する。これらの標準的方法は、このような純度、または物質のさらなる精製が物理的および化学的特性（酵素的活性および生物学的活性など）を検出可能に変化させないような、充分に純粋であることを評価するために、当業者によって使用される。化合物を精製し、実質的に化学的に純粋な化合物を産生するための方法は、当業者に公知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。このような場合、さらなる精製は、化合物の比活性を高め得る。
本明細書中で使用する、アルキル、アルコキシ、カルボニルなどの命名法は、当業者に一般に理解されているように、使用される。
本明細書中で使用するアルキル、アルケニルおよびアルキニル炭素鎖は、もし特定されていなければ、１個〜２０個の炭素、または１個〜１６個の炭素を含有し、そして直鎖または分枝である。２個〜２０個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある実施形態では、１個〜８個の二重結合を含有し、そして２個〜１６個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある実施形態では、１個〜５個の二重結合を含有する。２個〜２０個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある実施形態では、１個〜８個の三重結合を含有し、そして２個〜１６個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある実施形態では、１個〜５個の三重結合を含有する。本明細書中の代表的なアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルとは、約６個未満の炭素を有する炭素鎖を意味する。本明細書中で使用する「アル（ケニ）（キニ）ル」とは、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含有するアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する「シクロアルキル」とは、飽和の単環式または多環式環系を意味し、これは、ある実施形態では、３個〜１０個の炭素原子、他の実施形態では、３個〜６個の炭素原子を有する；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルとは、それぞれ、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含む単環式または多環式の環系を意味する。シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基は、ある実施形態では、３個〜１０個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニル基は、さらに他の実施形態では、４個〜７個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキニル基は、さらに他の実施形態では、８個〜１０個の炭素原子を含有する。このシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基の環系は、１個の環、または２個またはそれ以上の環（これらは、縮合したか、架橋したか、またはスピロ結合した様式で、共に結合し得る）から構成され得る。「シクロアル（ケニ）（キニ）ル」とは、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」および「置換シクロアルキニル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の置換基、ある実施形態では、１個〜３個の置換基で置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基を意味する。
本明細書中で使用する「アリール」とは、６個〜１９個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または多環式の基を意味する。アリール基には、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」とは、ある実施形態では、約５員〜約１５員の単環式または多環式の芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の１個またはそれ以上、１実施形態では、１個〜３個は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素（これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない）である。ヘテロアリール基は、必要に応じて、ベンゼン環に縮合され得る。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロアリーリウム」基は、そのヘテロ原子の１個またはそれ以上で正に荷電したヘテロアリール基である。
本明細書中で使用する「ヘテロシクリル」とは、１実施形態では、３員〜１０員、他の実施形態では、４員〜７員、さらに他の実施形態では、５員〜６員の単環式または多環式の非芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の１個またはそれ以上、１実施形態では、１個〜３個は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素（これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない）である。
本明細書中で使用する「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」および「置換ヘテロシクリル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の置換基、ある実施形態では、１個〜３個の置換基で置換されたアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基を意味する。
本明細書中で使用する「アラルキル」とは、アルキルの水素原子の１個をアリール基で置き換えたアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの水素原子の１個をヘテロアリール基で置き換えたアルキル基を意味する。
本明細書中で使用する、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
本明細書中で使用する擬ハロゲン化物または擬ハロ基とは、ハロゲン化物と実質的に類似して挙動する基である。このような化合物は、ハロゲン化物と同じ様式で使用でき、同じ様式で処理できる。擬ハロゲン化物には、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシおよびアジドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ハロアルキル」とは、水素原子の１個またはそれ以上をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。このような基には、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ハロアルコキシ」とは、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ−を意味する。
本明細書中で使用する「スルフィニル」または「チオニル」とは、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。本明細書中で使用する「スルホニル」または「スルフリル」とは、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。本明細書中で使用する「スルホ」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−を意味する。
本明細書中で使用する「カルボキシ」とは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
本明細書中で使用する「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書中で使用する「アルキルアミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを意味し、ここで、Ｒは、アルキル（低級アルキルを含めて）である。本明細書中で使用する「ジアルキルアミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒを意味し、ここで、Ｒ’およびＲは、別個に、アルキル（低級アルキルを含めて）である；「カルボキサミド」とは、式−ＮＲ’ＣＯＲの基を意味し、ここで、Ｒ’およびＲは、別個に、アルキル（低級アルキルを含めて）である。
本明細書中で使用する、「ジアリールアミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、別個に、アリール（低級アリール（例えば、フェニル）を含めて）から選択される。
本明細書中で使用する「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ここで、ＲおよびＲ’の一方は、アリール（低級アリール（例えば、フェニル）を含めて）であり、そしてＲおよびＲ’の他方は、アルキル（低級アルキルを含めて）である。
本明細書中で使用する、「アリールアミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを意味し、ここで、Ｒは、アリール（低級アリール（例えば、フェニル）を含めて）である。
本明細書中で使用する「ヒドロキシカルボニル」とは、−ＣＯＯＨを意味する。
本明細書中で使用する「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、アルキル（低級アルキルを含めて）である。
本明細書中で使用する「アリールオキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、アリール（低級アリール（例えば、フェニル）を含めて）である。
本明細書中で使用する「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−を意味し、ここで、Ｒは、アルキル（低級アルキルを含めて）である。
本明細書中で使用する「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−を意味し、ここで、Ｒは、アリール（低級アリール（例えば、フェニル）を含めて）である。
本明細書中で使用する「アルキレン」とは、直鎖、分枝または環状（ある実施形態では、直鎖または分枝）の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、１実施形態では、１個〜約２０個の炭素原子、他の実施形態では、１個〜１２個の炭素原子を有する。さらに他の実施形態では、アルキレンには、低級アルキレンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキレン基に沿って、１個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換もしくは非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アルキレン基には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）およびエチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキレン」との用語は、１個〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。ある実施形態では、アルキレン基は、低級アルキレン（１個〜３個の炭素原子のアルキレンを含めて）である。
本明細書中で使用する、「アザアルキレン」とは、−（ＣＲＲ）ｎ−ＮＲ−（ＣＲＲ）ｍ−を意味し、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ別個に、０〜４の整数である。本明細書中で使用する「オキサアルキレン」とは、−（ＣＲＲ）ｎ−Ｏ−（ＣＲＲ）ｍ−を意味し、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ別個に、０〜４の整数である。本明細書中で使用する、「チアアルキレン」とは、−（ＣＲＲ）ｎ−Ｓ−（ＣＲＲ）ｍ−を意味し、ここで、ｎおよびｍは、それぞれ別個に、０〜４の整数である。
本明細書中で使用する「アルケニレン」とは、直鎖、分枝または環状（ある実施形態では、直鎖または分枝）の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、ある実施形態では、２個〜約２０個の炭素原子、他の実施形態では、１個〜１２個の炭素原子と、少なくとも１個の二重結合とを有する。さらに他の実施形態では、アルケニレン基には、低級アルケニレンが挙げられる。必要に応じて、そのアルケニレン基に沿って、１個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換もしくは非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アルケニレン基には、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルケニレン」との用語は、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニレン基を意味する。ある実施形態では、アルケニレン基は、低級アルケニレン（３個〜４個の炭素原子のアルケニレンを含めて）である。本明細書中で使用する「１，３−ジアザ−１，３−ブタジエニレン」とは、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−を意味する。本明細書中で使用する「１，２−ジアザ−１，３−ブタジエニレン」とは、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。本明細書中で使用する「２，３−ジアザ−１，３−ブタジエニレン」とは、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−を意味する。
本明細書中で使用する「アザアルケニレン」とは、−ＮＲ−（ＣＲ＝ＣＲ）ｎ−を意味し、ここで、ｎは、１または２である；これはまた、−ＣＲ＝ＣＲ−ＮＲ−ＣＲ＝ＣＲ−も意味する。本明細書中で使用する「オキサアルケニレン」とは、−Ｏ−（ＣＲ＝ＣＲ）ｎ−を意味し、ここで、ｎは、１または２である；これはまた、−ＣＲ＝ＣＲ−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−も意味する。本明細書中で使用する「チアアルケニレン」とは、−Ｓ−（ＣＲ＝ＣＲ）ｎ−を意味し、ここで、ｎは、１または２である；これはまた、−ＣＲ＝ＣＲ−Ｓ−ＣＲ＝ＣＲ−も意味する。
本明細書中で使用する「アルキニレン」とは、直鎖、分枝または環状（ある実施形態では、直鎖または分枝）の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、１実施形態では、２個〜約２０個の炭素原子と、他の実施形態では、１個〜１２個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合とを有する。さらに他の実施形態では、アルキニレン基には、低級アルキニレンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキニレン基に沿って、１個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換もしくは非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アルキニレン基には、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキニレン」との用語は、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニレン基を意味する。ある実施形態では、アルキニレン基は、低級アルキニレン（３個〜４個の炭素原子のアルキニレンを含めて）である。
本明細書中で使用する「アル（ケニ）（キニ）レン」とは、直鎖、分枝または環状（ある実施形態では、直鎖または分枝）の二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、ある実施形態では、２個〜約２０個の炭素原子と、他の実施形態では、１個〜１２個の炭素原子と、少なくとも１個の三重結合と、少なくとも１個の二重結合とを有する。さらに他の実施形態では、アル（ケニ）（キニ）レン基には、低級アル（ケニ）（キニ）レンが挙げられる。必要に応じて、そのアルキニレン基に沿って、１個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子または置換または非置換窒素原子が挿入され得、この場合、その窒素置換基は、アルキルである。アル（ケニ）（キニ）レン基には、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｎは、１または２である。「低級アル（ケニ）（キニ）レン」との用語は、６個までの炭素原子を有するアル（ケニ）（キニ）レン基を意味する。ある実施形態では、アル（ケニ）（キニ）レン基は、約４個の炭素原子を有する。
本明細書中で使用する「シクロアルキレン」とは、二価で飽和の単環式または多環式の環系を意味し、これは、ある実施形態では、３個〜１０個の炭素原子、他の実施形態では、３個〜６個の炭素原子を有する；シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンとは、それぞれ、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含む二価の単環式または多環式の環系を意味する。シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基は、ある実施形態では、３個〜１０個の炭素原子を含有し得、シクロアルケニレン基は、ある実施形態では、４個〜７個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキニレン基は、ある実施形態では、８個〜１０個の炭素原子を含有する。このシクロアルキレン基、シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基の環系は、１個の環、または２個またはそれ以上の環（これらは、縮合様式、架橋様式またはスピロ結合様式で、共に結合し得る）から構成され得る。「シクロアル（ケニ）（キニ）レン」とは、少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合を含有するシクロアルキレン基を意味する。
本明細書中で使用する「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」および「置換シクロアルキニレン」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の置換基、ある実施形態では、１個〜３個の置換基で置換されたアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基を意味する。
本明細書中で使用する「アリーレン」とは、単環式または多環式（ある実施形態では、単環式）の二価芳香族基を意味し、これは、１実施形態では、５個〜約２０個の炭素原子と、他の実施形態では、５個〜１２個の炭素と、少なくとも１個の芳香環とを有する。さらに他の実施形態では、アリーレンには、低級アリーレンが挙げられる。アリーレン基には、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンが挙げられるが、これらに限定されない。「低級アリーレン」との用語は、５個または６個の炭素を有するアリーレンを意味する。
本明細書中で使用する「ヘテロアリーレン」とは、ある実施形態では、約５員〜約１５員の二価で単環式または多環式の芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の１個またはそれ以上、ある実施形態では、１個〜３個は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素（これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない）である。
本明細書中で使用する「ヘテロシクリレン」とは、ある実施形態では、約３員〜１０員、１実施形態では、４員〜７員、他の実施形態では、５員〜６員の二価で単環式または多環式の非芳香族環系を意味し、この場合、その環系内の原子の１個またはそれ以上（１個〜３個を含めて）は、ヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素（これには、窒素、酸素またはイオウが挙げられるが、これらに限定されない）である。
本明細書中で使用する「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の置換基、ある実施形態では、１個〜３個の置換基で置換されたアリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクリレン基を意味する。
本明細書中で使用する「アルキリデン」とは、他の基の１個の原子と結合して二重結合を形成する二価基（例えば、＝ＣＲ’Ｒ’’）を意味する。アルキリデン基には、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する「アリールアルキリデン」とは、Ｒ’またはＲ’’のいいずれかがアリール基であるアルキリデン基を意味する。「シクロアルキリデン」基は、Ｒ’およびＲ’’が結合して炭素環式基を形成するものである。「ヘテロシクリデン」基は、Ｒ’およびＲ’’の少なくとも１個がその鎖内にヘテロ原子を含有しＲ’およびＲ’’が結合して複素環式環を形成するものである。
本明細書中で使用する「アミド」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チオアミド」とは、二価基−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。「オキシアミド」とは、二価基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チアアミド」とは、二価基−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「ジチアアミド」とは、二価基−ＳＣ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。「ウレイド」とは、二価基−ＨＮＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チオウレイド」とは、二価基−ＨＮＣ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。
本明細書中で使用する「セミカルバジド」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。「カルバザート」とは、二価基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。「イソチオカルバザート」とは、二価基−ＳＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。「チオカルバザート」とは、二価基−ＯＣ（Ｓ）ＮＨＮＨ−を意味する。「スルホニルヒドラジド」とは、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−基を意味する。「ヒドラジド」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。「アゾ」とは、二価基−Ｎ＝Ｎ−を意味する。「ヒドラジニル」とは、二価基−ＮＨ−ＮＨ−を意味する。
所定の置換基数が特定されていない場合（例えば、「ハロアルキル」）、１個またはそれ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンを包含し得る。他の例として、「Ｃ１〜３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の炭素を含有する１個またはそれ以上の同一または異なるアルコキシ基を包含し得る。
任意の保護基、アミノ酸および他の化合物について本明細書中で使用する略語は、特に明記しない限り、それらの一般的な用法、認められた略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４を参照）に従っている。
（Ｂ．核レセプターの複素環式モジュレーター）
核レセプターの活性を調節させる組成物および方法で使用される化合物が提供されている。特に、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）（選択的にまたは組み合わせて）および／またはオーファン核レセプターを調節させる組成物および方法で使用される化合物が提供されている。
１実施形態では、これらの化合物は、式Ｉを有する：
ここで、Ｒ２は、置換または非置換アルキルまたは水素であり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記のように選択される。他の実施形態では、Ｒ２は、低級アルキルまたは水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換アリールまたは非置換アリール、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、置換アラルキルまたは非置換アラルキル、置換ヘテロアラルキルまたは非置換ヘテロアラルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルまたは非置換シクロアルケニルおよび置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリルから選択され、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換アリールまたは非置換アリールであり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールであり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリルであり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換メチルまたは非置換メチル、置換シクロヘキシルまたは非置換シクロヘキシル、置換シクロペンテニルまたは非置換シクロペンテニル、置換フェニルまたは非置換フェニル、置換ベンジルまたは非置換ベンジル、置換ナフチルまたは非置換ナフチル、必要に応じて置換したフリル、置換チエニルまたは非置換チエニル、置換ピロリルまたは非置換ピロリル、置換ピラゾリルまたは非置換ピラゾリル、置換チアゾリルまたは非置換チアゾリル、置換ピペリジニルまたは非置換ピペリジニル、置換ピリジニルまたは非置換ピリジニル、置換ピラジニルまたは非置換ピラジニル、置換インダニルまたは非置換インダニル、置換ベンゾフリルまたは非置換ベンゾフリル、置換チアナフチルまたは非置換チアナフチル、または置換インドリルまたは非置換インドリルであり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルまたは非置換フェニル、置換ナフチルまたは非置換ナフチル、置換または非置換フリル、置換チエニルまたは非置換チエニル、または置換ピロリルまたは非置換ピロリルであり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルまたは非置換フェニル、置換ナフチルまたは非置換ナフチル、または置換チエニルまたは非置換チエニルであり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換フリル、置換チエニルまたは非置換チエニル、置換ピロリルまたは非置換ピロリル、置換ピラゾリルまたは非置換ピラゾリル、置換チアゾリルまたは非置換チアゾリル、置換ピペリジニルまたは非置換ピペリジニル、置換ピリジニルまたは非置換ピリジニル、置換ピラジニルまたは非置換ピラジニル、置換ベンゾフリルまたは非置換ベンゾフリル、置換チアナフチルまたは非置換チアナフチル、または置換インドリルまたは非置換インドリルであり、ここで、上記置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、置換チエニルまたは非置換チエニルである。
ある実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１個またはそれ以上のＱ１、１実施形態では、１個〜３個または５個の置換基、他の実施形態では、１個または２個の置換基（各々独立してＱ１である）で置換され、ここで、Ｑ１は、ハロ、擬ハロ（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｏ）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアラルキル、アルキルアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニルアミノおよびアリールチオであり、そして各Ｑ１は、非置換であるか、またはＱ２でさらに置換され、Ｑ２は、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、擬ハロゲン化物（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）、ハロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシである。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクロオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、ジアルキルアミノアリールオキシ、アルコキシアリールオキシ、シアノアリールオキシ、アリールオキシアリールオキシ、ジアルキルアリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、アルキルチオアリールオキシ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシアリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノおよびアリールチオから選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、擬ハロ（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｏ）、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルアミノから選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ｎ−ブチルオキシ、３−（２−ピペリジニル）エトキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、クロロ、ブロモ、ベンジルアミノ、メチルフェノキシメチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、フェノキシ、シアノ、ｎ−ブトキシ、ベンゾキシ、１−ピペリジニル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルカルボニル、ヒドロキシメチル、１−ピペリジニルカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシフェノキシ、メチルフェノキシ、ピペリジニルメチル、ビフェノキシ、ベンゾキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ベンジル、フェニルチオ、クロロフェノキシ、メチルベンジル、ヒドロキシメチルフェノキシ、エトキシカルボニルフェノキシ、ｔｅｒｔブチルメチルフェノキシ、ｔｅｒｔ−ブチルビフェノキシ、エチルフェノキシ、イソプロピルフェノキシ、ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルフェノキシ、Ｎ，Ｎ−フェニルメチルアミノ、３−メチルフェニル−１−アミノ、トリフルオロメチルフェノキシ、エチルフェノキシ、メチルカルボニルフェノキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロナフトキシ、ヒドロキシカルボニルフェノキシ、１，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ、ベンゾキシフェノキシ、シクロヘキシルオキシ、インダニルオキシ、メトキシカルボニルフェニルアミノ、イソプロピルフェノキシ、ｔｅｒｔブチルフェノキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ、メトキシフェノキシ、メトキシカルボニルフェノキシ、シアノフェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンゾキシフェノキシ、トリフルオロメチルフェノキシ、ブロモフェノキシ、３，５−ジトリフルオロメチルフェノキシ、メチルチオフェノキシ、インドリル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル−ピペリジニルオキシ、ヒドロキシフェノキシ、ピリミジノキシおよびピラジノキシから選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、メチル、メトキシ、クロロ、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ｎ−ブトキシ、３−（２−ピペリジニル）エトキシ、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノから選択される。
他の実施形態では、Ｒ１は、次式ＩＡを有する：
ここで、ｎは、０〜４、１実施形態では、０〜２、他の実施形態では、０または１の整数である；ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０〜５、１実施形態では０〜３、または他の実施形態では０〜１から選択される；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリールまたは水素である；Ｙは、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換アリールまたは非置換アリール、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルまたは非置換ヘテロシクリル、または置換または非置換シクロアルキルであり、ここで、上記置換基は、存在しているとき、１個またはそれ以上の上記Ｑ１から選択される。他の実施形態では、Ｑ１は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシハロアルキル、アリール、アラルコキシおよびヘテロアリールから選択される。他の実施形態では、Ｘは、Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、Ｓである。他の実施形態では、Ｘは、ＮＲ’である。他の実施形態では、Ｒ’は、低級アルキルまたは水素である。他の実施形態では、Ｒ’は、水素である。他の実施形態では、Ｙは、置換アリールまたは非置換アリールである。他の実施形態では、Ｙは、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｙは、置換フェニルまたは非置換フェニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、メチル、シクロヘキシル、１−シクロペンテニル、５−インダニル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ｎ−ブトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、３−（２−ピペリジニル）エトキシフェニル、３−メチルカルボニル−アミノフェニル、３−エチルアミノカルボニルアミノフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ベンジルアミノフェニル、３−（３−メチル）フェノキシメチルフェニル、ベンジル、３−トリフルオロメチルカルボニルアミノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、フェニルエチル、４−ブトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−フェノキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンゾキシフェニル、４−（１−ピペリジニル）フェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−ニトロフェニル、６−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル、４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、４−（２−メチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メチルフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（４−ビフェノキシ）フェニル、３−（１−ベンゾキシカルボニル）−ピペリジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル、５−（２−メチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾフリル、４−ベンジルフェニル、４−フェニルチオフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）−２−クロロフェニル、４−（３−ビフェノキシ）フェニル、４−（１−ベンゾキシカルボニル）−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−（１−（３−メチルベンジル））−ピペリジニル、４−（３−メチル−４−ヒドロキシフェン−１−オキシ）フェニル、４−（２−メチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（２−メチル−４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（２−フェニル−４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（３−エチルフェノキシ）フェニル、４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（３−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシ−２−メチルフェニル、４−（２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェニル、４−（２−メチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノフェニル、４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−エチルフェノキシ）フェニル、４−（４−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メチルカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−（４−メチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−エチルフェノキシ）フェニル、４−（２−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）フェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フェノキシ−２−ヒドロキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−（４−（１，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）フェニル、４−（２，３，４−トリメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）フェニル、４−（３−（メチル−３−インダニルオキシ）フェニル、４−（２−メチル−５−ベンゾチアゾールオキシ）フェニル、４−シクロヘキシルオキシフェニル、４−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（３−イソプロピルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ−３−メチルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ−３−メチルフェニル、４−メトキシ−フェノキシメチルフェニル、３−メトキシ−フェノキシメチルフェニル、４−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−シアノフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（４−ベンゾキシフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−ベンゾキシ−フェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−クロロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−クロロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルフェニル、４−（３−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フェニル、４−（３−シアノフェノキシ）−フェニル、４−（４−シアノフェノキシ）フェニル、４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−フェニル、４−（３，５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルチオ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェノキシ）−フェニル、５−インドリルオキシフェニル、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−オキシ）−フェニル、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−フェニル、４−（２−ピリミジノキシ）−フェニル、４−（２−ピラジノキシ）−フェニル、２−チエニル、２−（５−クロロ）チエニル、２−（５−ブロモ）チエニル、２−（５−フェニル）チエニル、３−チアナフチル、３−メチル−２−チアナフチル、２−（５−（３−メチルフェニル））チエニル、３−ピリジニル、２−ピラジニル、４−（１−フェニル−５−メチル）ピラゾリル、２−（１−メチル）ピロリル、３−（１−メチル）インドリル、３−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジニル、４−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−（１−（３−メチルベンジル）ピペリジニル、２−フリル、２−（５−メチル）−フリル、３−（２，５−ジメチル）−フリル、ベンゾフリル、３−（２，４−ジメチル）−フリル、２−チアゾリルまたは５−（２，４−ジメチル）チアゾリルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−エチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ｎ−ブトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、３−（２−ピペリジニル）エトキシフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、３−エチルアミノカルボニルアミノフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、３−（３−メチル）フェノキシメチルフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、４−（２−メチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メチルフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル、４−（４−ピフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロフェノキシ）−２−クロロフェニル、４−（３−ビフェノキシ）フェニル、４−（３−メチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（２−メチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（２−メチル−４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（２−フェニル−４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（３−エチルフェノキシ）フェニル、４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（３−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシ−２−メチルフェニル、４−（２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェニル、４−（２−メチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−エチルフェノキシ）フェニル、４−（４−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（４−ｔｅｒｔブチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メチルカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−エチルフェノキシ）フェニル、４−（２−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）フェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フェノキシ２−ヒドロキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−（２，３，４−トリメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）フェニル、４−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）フェニル、４（３−イソプロピルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ−３−メチルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ−３−メチルフェニル、４−メトキシフェノキシ−３−メチルフェニル、３−メトキシ−フェノキシ−３−メチルフェニル、４−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−シアノフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（４−ベンゾキシフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−ベンゾキシ−フェノキシ）−３−メチルフェニル、４（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−クロロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−クロロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルフェニル、４−（３−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フェニル、４−（３−シアノフェノキシ）−フェニル、４−（４−シアノフェノキシ）フェニル、４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−フェニル、４−（３，５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルチオ−フェノキシ）−フェニルまたは４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェノキシ）−フェニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、４−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノフェニル、４−（４−（１，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル−１−アミノ）フェニルまたは４−フェニルチオフェニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、２−チエニル、２−（５−クロロ）チエニル、２−（５−ブロモ）チエニル、２−（５−フェニル）チエニル、３−チアナフチル、３−メチル−２−チアナフチルまたは２−（５−（３−メチルフェニル））チエニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、チエニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、２−チエニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、３−ピリジニル、２−ピラジニル、４−（１−フェニル−５−メチル）ピラゾリル、２−（１−メチル）ピロリル、３−（１−メチル）インドリル、３−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジニル、４−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジニル、４−ピペリジニルまたは４−（１−（３−メチルベンジル）−ピペリジニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、２−フリル、２−（５−メチル）−フリル、３−（２，５−ジメチル）−フリル、ベンゾフリルまたは３−（２，４−ジメチル）フリルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、２−チアゾリルまたは５−（２，４−ジメチル）チアゾリルである。
他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アルコキシカルボニル、あるいは置換または非置換アルキルアミノカルボニルであり、該置換基は、それぞれ独立して、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態では、Ｒ３が、置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、ハロである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、フルオロ、クロロ、フェニル、メチル、メトキシまたはメチルアミノである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換メチル、または置換または非置換フェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロプロピル、クロロジフルオロメチル、１−（１−メトキシ−１−フルオロ）エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメトキシメチル、メトキシカルボニルメチルまたはフェニルである。他の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルメチルまたはフェニルである。
他の実施形態では、Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキニル、擬ハロゲン化物、ヒドロキシカルボニル、ＣＨ２ＮＲ３１Ｒ３２またはＮＯ２であり、ここで、該置換基が、それぞれ独立して、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。他の実施形態では、Ｒ４は、擬ハロゲン化物である。他の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換メチル、置換または非置換アセチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換アセチルであり、ここで、該置換基は、トリアルキルシリルである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、Ｑ１で置換され、Ｑ１は、トリアルキルシリル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノまたはアミノである。
他の実施形態では、Ｒ４は、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アラルコキシカルボニルアミノアルキルまたはアリールオキシカルボニルアミノアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、トリメチルシリルアセチル、アセチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−オクチルカルボニルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノメチル、ベンジルカルボニルアミノメチル、フェニルエチルカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはアミノメチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、シアノである。
ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環中の窒素原子は、フェニル基で置換されていない。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成するが、但し、該複素環式環は、１個より多いオキソ置換基を有しない。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、２−オキソテトラヒドロピリジンまたは２−オキソ−３−ピロリンを形成する。
他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７または−ＮＲ９Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７または−ＮＲ９Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７または−ＮＲ９Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アラルキル、または−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アラルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換ヘテロアラルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換ヘテロシクリルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換２−フェネチル、置換または非置換１−フェネチル、置換または非置換３−フェニルプロピル、置換または非置換１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、置換または非置換３−ピリジルメチル、置換または非置換４−ピリジルメチル、置換または非置換２−ピラジニル、置換または非置換チアゾリルメチル、置換または非置換オキサゾリルメチルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換２−フェネチル、置換または非置換１−フェネチル、置換または非置換３−フェニルプロピル、置換または非置換１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、置換または非置換３−ピリジルメチル、置換または非置換４−ピリジルメチル、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７または−ＮＲ９Ｒ１０である。
他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換３−ピリジルメチル、置換または非置換４−ピリジルメチル、置換または非置換２−ピラジニル、置換または非置換チアゾリルメチル、または置換または非置換オキサゾリルメチルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換ベンジルである。
ある実施形態では、Ｒ５は、非置換であるか、または１個またはそれ以上、１実施形態では、１個、２個または３個のＱ１基で置換され、ここで、Ｑ１は、アルキル、ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアルキレンジオキシまたはジアルキルアルキレンジオキシである。他の実施形態では、Ｒ５は、非置換であるか、または１個またはそれ以上のＱ１基で置換され、ここで、Ｑ１は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、非置換であるか、または１個またはそれ以上、１実施形態では、１個、２個または３個のＱ１基で置換され、ここで、Ｑ１は、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、ブロモ、メトキシカルボニル、クロロ、メチルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル、エチル、ｎ−プロピル、シクロヘキシル、ｎ−プロピルオキシメチル、ｎ−ペンチルオキシメチル、ｎ−オクチルオキシメチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｎ−ヘキシルオキシメチル、ｎ−オクチルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ｎ−ブチル、エトキシ、フェニルカルボニル、２−（２−メチル）−メチレンジオキシ、１−ピペリジニル、５−（２，２−ジメチル）−メチレンジオキシ、メトキシメトキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−ピペリジニルメチルまたは１，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルである。
他の実施形態では、Ｑ１は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、ブロモ、メトキシカルボニル、クロロ、メチルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ｎ−ブチル、エトキシまたはフェニルカルボニルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、２，４−ジメチルベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２，４，５−トリフルオロベンジル、１−ナフチルメチル、４−（２−（２−メチル）−１，３−ジオキシメチレン）ベンジル、４−メチルベンジル、４−エチルベンジル、１−ピペリジニル、４−メチルカルボニルベンジル、５−（２，２−ジメチル）−１，３−ジオキシメチレンメチル、１，２−ジヒドロキシプロパニル、ベンジル、４−（２−メチル）−チアゾリルメチル、４−（２−フェニル）チアゾリルメチル、３−メトキシメトキシメチルベンジル、３−ヒドロキシメチルベンジル、４−ヒドロキシメチルベンジル、４−ヒドロキシエチルベンジル、４−メトキシメチルベンジル、４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、４−（１，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル、４−（２−エチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル）チアゾリルメチル、４−（２−プロピル）チアゾリルメチル、４−（２−ベンジル）チアゾリルメチル、４−（２−メチル）オキサゾリルメチル、４−（２−エチル）オキサゾリルメチル、４−（２−プロピル）オキサゾリルメチル、４−（２−フェニル）オキサゾリルメチル、４−（２−ベンジル）オキサゾリルメチル、４−（２−シクロヘキシル）オキサゾリルメチル、４−ｎ−プロピルオキシメチルベンジル、２−（５−メチル）ピラジニルメチル、４−ｎ−ペンチルオキシメチルベンジル、４−ｎ−オクチルオキシメチルベンジル、３−エトキシメチルベンジル、３−ｎ−ブトキシメチルベンジル、３−ｎ−ヘキシルオキシメチルベンジル、３−ｎ−オクチルオキシメチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メチルベンジル、フェニルエチル、４−（２，５−ジメチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−エチル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−メチル−５−エチル）チアゾリルメチル、４−（２，５−ジエチル）チアゾリルメチル、フェニル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ベンジル、３−メチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−フェニルベンジル、１−フェニルエチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルチオベンジル、４−フェノキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、４−（２−（２−メチル）−１，３−ジオキシメチレン）ベンジル、１−ピペリジニル、５−（２，２−ジメチル）−１，３−ジオキシメチレンメチル、４−（２−メチル）−チアゾリルメチル、４−（２−フェニル）チアゾリルメチル、４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル、４−（２−エチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル）チアゾリルメチル、４−（２−プロピル）チアゾリルメチル、４−（２−ベンジル）チアゾリルメチル、４−（２−メチル）オキサゾリルメチル、４−（２−エチル）オキサゾリルメチル、４−（２−プロピル）オキサゾリルメチル、４−（２−フェニル）オキサゾリルメチル、４−（２−ベンジル）オキサゾリルメチル、４−（２−シクロヘキシル）オキサゾリルメチル、２−（５−メチル）ピラジニルメチル、４−（２，５−ジメチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−エチル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−メチル−５−エチル）チアゾリルメチル、４−（２，５−ジエチル）チアゾリルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、フェニル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−フェニルベンジル、１−フェニルエチル、２，４−ジメチルベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルチオベンジル、４−フェノキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルである。
他の実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである；または一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、または−（ＣＨ２）ｘＸ（ＣＨ２）ｙ−を形成し、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ、２であり、そしてＸは、ＯまたはＮＲ８である；ここで、Ｒ８は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキルカルボニル、または置換または非置換アリールカルボニルである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換ｎ−プロピル、置換または非置換ｉ−プロピル、置換または非置換ｉ−ブチル、置換または非置換ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ｓ−ブチル、置換または非置換３−ペンチル、または置換または非置換ナフチルである；ここで、該置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、非置換であるか、または１個またはそれ以上、１実施形態では、１個または２個のＱ１基で置換され、ここで、Ｑ１は、ヒドロキシ、ハロ、アルキルまたはアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、非置換であるか、または１個またはそれ以上、１実施形態では、１個または２個のＱ１基で置換され、ここで、Ｑ１は、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、メチル、フェニル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓ−ブチル、３−ペンチル、イソブチル、ｔ−ブチル、２−ナフチル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヒドロキシ−４−ブロモフェニル、２−メチルフェニルまたは４−メトキシフェニルである。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓ−ブチル、３−ペンチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニレン、または−（ＣＨ２）ｘＸ（ＣＨ２）ｙ−を形成し、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ、２であり、そしてＸは、ＯまたはＮＲ８であり、ここで、該置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、置換または非置換ブチレン、置換または非置換ペンチレン、置換または非置換ヘキシレン、または置換または非置換ペンテニレンを形成し、ここで、該置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、非置換であるか、または１個またはそれ以上、１実施形態では、１個または２個の置換基で置換され、該置換基は、Ｑ１からに選択され、Ｑ１は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオである。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、非置換であるか、または１個またはそれ以上、１実施形態では、１個または２個の置換基で置換され、該置換基は、Ｑ１からに選択され、Ｑ１は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシカルボニル、エチル、フェニル、ベンジル、ｎ−ブチル、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチルチオおよびメトキシカルボニルから選択される。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｘＸ（ＣＨ２）ｙ−を形成し、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ、２であり、そしてＸは、ＯまたはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキルカルボニル、または置換または非置換アリールカルボニルであり、そして該置換基は、１個またはそれ以上のＱ１から選択される。他の実施形態では、Ｒ８は、アルキル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである。他の実施形態では、Ｒ８は、メチル、メチルカルボニルまたはフェニルカルボニルである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、ペンチレン、２，２，４，４−テトラメチルペンチレン、３，３−ジメチル−１−ペンテニレン、２−メチル−１−ペンテニレン、３−メチルペンチレン、３−エチルペンチレン、３−ｔｅｒｔ−ブチルペンチレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、ヘキシレン、ブチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、１，３−エチレンブチレン、３−エトキシカルボニルペンチレン、１−エチルペンチレン、１−フェニルペンチレン、１−ベンジルペンチレン、１−ｎ−ブチルペンチレン、１，１−ジメチルペンチレン、１−クロロペンチレン、１−メトキシペンチレン、１−エトキシペンチレン、１−メチルチオペンチレンまたは１−メトキシカルボニルペンチレンを形成する。
他の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、または置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、または置換または非置換フェニルである。他の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはフェニルである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式Ｉを有し、ここで、Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロアラルキルである；Ｒ２は、水素、または置換または非置換アルキルである；Ｒ３は、ハロアルキルである；Ｒ４は、シアノである；そしてＲ５は、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、または−Ｎ＝ＣＲ６Ｒ７である；ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換アルキルである；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル部分は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基、１実施形態では、１個〜３個または４個の置換基で置換され、該置換基は、それぞれ独立して、上で定義したＱ１から選択される。
他の実施形態では、これらの組成物および方法で使用する化合物は、式ＩＩを有する：
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記のように選択される。
他の実施形態では、これらの組成物および方法で使用する化合物は、式ＩＩＩを有する：
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のように選択される；各Ａｒは、独立して、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル；置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクリルであり、ここで、０個〜５個の置換基、１実施形態では、０個、１個、２個または３個の置換基が存在し、該置換基は、それぞれ独立して、Ｑ１から選択される；そして各ｎは、独立して、０〜６、１実施形態では、０〜３、他の実施形態では、０または１の整数である。
他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ｒ２は、水素である。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ｒ３は、ハロアルキルである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ｒ３は、パーフルオロアルキルである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ｒ３は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ｒ４は、シアノである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクリルである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩＩを有し、ここで、Ａｒは、Ｎ−ピロリジニルである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＩＶを有する：
ここで、Ｒ２、Ｑ１およびｎは、上記のように選択される；そしてｑおよびｒは、それぞれ独立して、０〜５、または０〜３、または０または１の整数である。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式Ｖを有する：
ここで、Ｒ２、Ｑ１、ｑ、ｒおよびは、上記のように選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＶＩを有する：
ここで、Ａｒ、Ｒ２、Ｑ１、ｒおよびｎは、上記のように選択される。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＶＩを有し、ここで、Ａｒは、置換または非置換ヘテロアリールである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＶＩＩを有する：
ここで、Ａｒ、Ｒ２、Ｑ１、ｒおよびｎは、上記のように選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＶＩＩＩを有する：
ここで、各Ａｒは、独立して、上記のように選択される；ｎは、上記のように選択される；そしてＸは、シアノ、ニトロまたはＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、上記のように選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＩＸを有する：
ここで、各Ａｒは、別個に、上記のように選択される；ｎは、上記のように選択される；そしてＸは、ブロモ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ３０またはＣＯＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、上記のように選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式Ｘを有する：
ここで、Ｑ１、ｒ、Ｒ６およびＲ７は、上記のように選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＩを有する：
ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールである；Ｘは、Ｎである；Ｑ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のように選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＩＩを有する：
ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールである；Ｘは、Ｎである；ＲｘおよびＲｙは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される；Ｑ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記のように選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＩＩＩを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＩＶを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＶを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＶＩを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＶＩ１を有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＶＩＩを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＶＩＩＩを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＩＸを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、式ＸＸを有する：
ここで、変数は、上で定義したとおりである。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、図１から選択される。
他の実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、以下から選択される：１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−イソプロピリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシリデンアミノ）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシ−２−エニリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（異性体１）；１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシ−２−エニリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（異性体２）；１−（３−メチル−シクロヘキシ−２−エニリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−（１−フェニル−エチリデンアミノ）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（ベンジリデン−アミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１−エチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−エチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−第三級ブチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘプチリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロペンチリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロペンチリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メチル−シクロペンチリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（アダマンタン−２−イリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；４−（３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルイミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；２−オキソ−６−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデンアミノ）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−アミノ−２−オキソ−４，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−ｓｅｃ−ブチリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１−メチル−ブチリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−ブチリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−イソブチリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−ブチリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−エチル−ブチリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メチル−ブチリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−［（ナフタレン−２−イルメチレン）−アミノ］−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−［（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−アミノ］−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−［（２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−［（４−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−［（２−ヒドロキシ−４−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−［（２−メチル−ベンジリデン）−アミノ］−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−［（４−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−４，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−４，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−４，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−６−ｏ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−ｏ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−６−ｏ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−６−ｐ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−ｐ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−６−ｐ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−エチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−（２−フェニル−シクロヘキシリデンアミノ）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−ベンジル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，２−ジメチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−クロロ−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メトキシ−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−エトキシ−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチルチオ−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；２−（３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルイミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；（３Ｒ）−１−（３−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
２−オキソ−６−フェニル−１−フェニルアミノ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−フェニルアミノ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−クロロ−フェニル）−１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（３−クロロ−フェニル）−１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（３−クロロ−フェニル）−１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（４−クロロ−フェニル）−１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−クロロ−フェニル）−１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（１，２−ジメチル−プロピリデンアミノ）−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−尿素；２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−ピロリジン−１−イル−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−アミノ−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシリデンアミノ−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロペンチリデンアミノ−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−（１−フェニル−エチリデンアミノ）−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イリデンアミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（ベンジリデン−アミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−エチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−第三級ブチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロペンチリデンアミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メチル−シクロペンチリデンアミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−シクロヘキシリデンアミノ）−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−フェネチル−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−フェネチル−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−４−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メチル−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メチル−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−ベンジル）−４−メチル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；４−メチル−２−オキソ−１−フェネチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−エチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１，６−ジフェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；（１Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−１−（１−フェニル−エチル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；（１Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−１−（１−フェニル−エチル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−ブトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−２−オキソ−６−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；１−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−３−エチル−尿素；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；４−（３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；１−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチルチオ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−（４−フェノキシ−ベンジル）−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；４−（３−シアノ−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；１−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチルチオ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−（４−フェノキシ−ベンジル）−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；（１−ベンジル−３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル；２−オキソ−６−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−ピリジン−３−イルメチル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−ピリジン−４−イルメチル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−ｍ−トリル−１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−ニトロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，
２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−尿素；１−ベンジル−２−オキソ−６−（３−フェネチルオキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−２−オキソ−６−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−［３−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル；４−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル；１−ベンジル−６−［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−２−オキソ−４，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；４−（３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−安息香酸；エチル−カルバミン酸３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニルエステル；ブチル−カルバミン酸３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニルエステル；１−ベンジル−６−［３−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−［３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−［３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；４−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル；３−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル；［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−酢酸；４−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸；Ｎ−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−ブチルアミド；シクロヘキサンカルボン酸［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；Ｎ−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド；［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル；［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル；６−（３−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−チオフェン−２−イルメチル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−ベンジル）−６−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；１−（４−メチル−ベンジル）−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；１−ベンジル−６−ｍ−トリル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；１−ベンジル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；２−オキソ−６−フェニル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−ｍ−トリル−１−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，３−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，３−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（３−ブロモ−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−［３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；６−（３−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｐ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（３−クロロ−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；６−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；３−［５−シアノ−１−ベンジル−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−安息香酸；３−［５−シアノ−１−ベンジル−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−ベンジル−６−（３−ブロモメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；２−オキソ−６−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−３−ブロモ−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；１−ビフェニル−４−イルメチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；１−ベンジル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；３−（１−ベンジル−５−シアノ−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；１−ベンジル−２−オキソ−６−（３−フェニルメチル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−６−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−ベンジル−２−オキソ−４−ペンタフルオロエチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（４−メチル−ベンジル）−２−オキソ−４−ペンタフルオロエチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−４−ペンタフルオロエチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（３−エチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｐ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；および１−ベンジル−２−オキソ−６−チオフェン−２−イル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル。
Ｃ．化合物の調製
本明細書中で提供した化合物は、容易に入手できる出発物質または公知の中間体を使用して、調製できる。図式１、２および３（下記）は、本明細書中で提供した化合物を生成する際に使用される合成経路の要約を提供する。
以下の図式１は、Ｎ−アミノ−２−ピリドン誘導体ｖを構築するのに使用される合成戦略を詳述する。このようなヒドラゾンは、種々の溶媒中にて、酸の存在下で、Ｎ−アミノピリドンｉｉｉをアルデヒド（Ｒｃ＝Ｈ）およびケトン（ｉｖのような）を縮合することにより、容易に得ることができる。このＮ−アミノ−２−ピリドンそれ自体は、種々の塩基の存在下にて、１，３−ジケトンｉとシアノアセトヒドラジドｉｉとのシクロ縮合反応により、生成される（例えば、Ｅｌｇｅｍｅｉｅｅｔら（１９９４）Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．２６：４６５−４６８を参照）。必要な１，３−ジカルボニル化合物ｉは、強酸を使用して、対応するエステルおよびメチルケトンから容易に得ることができる。
以下の図式２は、Ｎ−ベンジル−２−ピリドンｉｘ化合物を構築する際に使用される合成戦略を詳述する。これらの化合物は、Ｎ−アミノピリドンを形成するのに使用されるものと類似のシクロ縮合から、形成される。種々の塩基を使用してシアノアセトアミドｖｉｉｉと１，２−ジケトンｉとを反応させると、Ｎ−ベンジル−２−ピリドンが生成する。必要なシアノアセトアミドｖｉｉｉは、シアノ酢酸ｖｉまたはシアノ酢酸メチルｖｉｉのいずれかから形成される。シアノ酢酸は、まず、試薬α，α−ジクロロメチルメチルエーテルを使用して、その酸塩化物に活性化される。得られた酸塩化物は、その場で、種々のアミンと反応されて、アシル化を引き起こす。対応するシアノアセトアミドｖｉｉｉへのシアノ酢酸メチルｖｉｉの直接的な変換は、アシル化触媒である４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にて、アミンと共に実行される。
下記の図式３は、そのピリドン環のＣ４−位置でメトキシカルボニルメチル部分を含むＮ−ベンジル−２−ピリドンを構築するのに使用される合成戦略を詳述する。化合物ｘｉｉｉは、ベンジルアミンとの反応により、ジエステル化合物ｘｉｉから直接的に得られる（ピロンのＮ−ベンジル２−ピリドンへの変換については、Ｋａｔｒｉｚｋｙら（１９８０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．／：２８５１−２８５５を参照）。（ジカルボキシル化を介した）ピリドン形成およびエステル開裂の両方は、この１段階で起こる。マロン酸エステル置換ピロンｘｉｉは、マロン酸ジメチルでの塩基誘発置換を介して、４−メチルスルフィド変種ｘｉから誘導される（例えば、Ｔｏｍｉｎａｇａら（１９８４）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：３３８４−３３９５を参照）。化合物ｘｉは、市販のジチアンｘとメチルケトンとの間のシクロ縮合を介して、容易に得ることができる。
本明細書中で提供した化合物を調製する１方法は、以下の図式で示す。
図式４：
図式５：
図式６：
図式７：
図式８：
図式９：
図式１０：
図式１１：
図式１２：
図式１３：
図式１４：
図式１５（例えば、Ａｔｔｉｌａら、（１９９９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１２１：４３６９−４３７８を参照）：
図式１６（例えば、Ｅｖａｎｓら、（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：２９３７−２９４０を参照）：
本明細書中で提供された合成実施例の出発物質は、市販されているか、文献手順により、いずれかにより、容易に入手できる。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。全ての実験では、指定したように、ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計により、記録した。主要なピークを表にしたが、これらには、典型的には、以下が挙げられる：プロトン数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ ｓ、ブロード一重項）およびカップリング定数（ヘルツ）。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍ（δ）として報告する。質量スペクトルは、逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）およびエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳＣＩＥＸ ＨＰＬＣ／ＭＳ機器で記録した。以下の実施例で使用した略語は、化学文献で一般に認められた意味を有する。例えば、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、Ｃ６Ｈ６（ベンゼン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）で実行した。
Ｄ．医薬組成物の処方
本明細書中で提供された医薬組成物は、本明細書中で提供された核レセプター活性モジュレーターの治療有効量を含有し、これらは、核レセプター活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプター活性を含めて）が関与している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するのに有用である。これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの組成物は、本明細書中で提供された１種またはそれ以上の化合物を含有する。これらの化合物は、好ましくは、適切な医薬品（例えば、経口投与用に、または非経口投与用の無菌溶液または懸濁液で、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、徐放処方またはエリキシル剤だけでなく、経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入器）に処方される。典型的には、上記化合物は、当該技術分野で周知の技術および手順（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９８５，１２６を参照）を使用して、医薬組成物に処方される。
これらの組成物では、１種またはそれ以上の化合物または薬学的に受容可能な誘導体の有効濃度は、適切な医薬キャリアまたはビヒクルと混合される。これらの化合物は、上記のように、処方前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグに誘導体化され得る。これらの組成物中の化合物の濃度は、投与すると、核レセプターの活性に関連した疾患または障害、または核レセプターの活性が関与している疾患または障害を治療、予防または改善する量を送達するのに有効である。これらの疾患または障害には、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、表皮障壁機能の乱れに特徴がある病気、表皮または粘膜の分化の乱れまたは過剰増殖に特徴がある病気、および循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、これらの組成物は、単一投薬量で投与するように処方される。組成物を処方するには、化合物の重量画分は、治療する病気が軽減または改善されるように、選択した媒体に溶解され、懸濁され、分散されるか、そうでなければ、混合される。本明細書中で提供された化合物を投与するのに適切な医薬キャリアまたは媒体には、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の任意のこのようなキャリアが挙げられる。
それに加えて、これらの化合物は、この組成物中にて、唯一の薬学的に活性な成分として処方され得るか、他の活性成分と混ぜ合わせられ得る。リポソーム懸濁液（組織標的リポソーム（例えば、腫瘍標的リポソーム）を含めて）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして適切であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って、調製され得る。例えば、リポソーム処方は、米国特許第４，５２２，８１１号で記述されたようにして、調製され得る。要約すると、マルチラメラベシクル（ＭＬＶ’ｓ）のようなリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾かすことにより、形成され得る。本明細書中で提供された化合物のリン酸緩衝生理食塩水（これは、二価カチオン欠けている）（ＰＢＳ）溶液が加えられ、そのフラスコは、脂質膜が分散されるまで、振盪される。得られたベシクルは、非カプセル化化合物を除去するように洗浄され、遠心分離によりペレット化され、次いで、ＰＢＳに再懸濁される。
この活性化合物は、治療する患者に対する望ましくない副作用なしで、治療に有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に受容可能なキャリアに含有される。その治療有効濃度は、本明細書中で記述され国際特許出願第９９／２７３６５号および第００／２５１３４号（例えば、実施例１３および１４を参照）で記述されたインビトロ系およびインビボ系でこれらの化合物を試験することにより、実験的に決定され得る。
この医薬組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、非活性化および排出速度、その化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、および投与量だけでなく、当業者に公知の他の要因に依存している。例えば、送達する量は、本明細書中で記述しているように、核レセプター活性に関係した疾患または障害、または核レセプター活性が関与している疾患または障害の症状の１つまたはそれ以上を改善するのに十分である。
典型的には、治療有効投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分血清濃度を生じるべきである。これらの医薬組成物は、典型的には、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供すべきである。医薬投薬量単位形態は、１投薬単位形態あたり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分または必須活性成分の組合せを提供するように、調製される。
この活性成分は、一度に投与され得るか、または一定時間間隔で投与される多数の小用量に分割され得る。正確な投薬量または治療持続時間は、治療する疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して、またはインビボまたはインビトロ試験データから外挿することにより、決定され得ることが分かる。濃度および投薬量値はまた、軽減する病気の重症度と共に変わり得ることに注目すべきである。さらに、特定の被験体について、特定の投薬レジメンは、個人の要求およびこれらの組成物を投与する人または投与を監督する人の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調節されるべきであること、また、本明細書中で述べた濃度範囲は、代表的なものにすぎず、請求した組成物の範囲を限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
薬学的に受容可能な誘導体には、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの形態が挙げられる。この誘導体は、その薬物動態特性が対応する中性化合物よりも優れているように、選択される。
それゆえ、本明細書中で記述された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の１種またはそれ以上の有効濃度または量は、全身投与または局所投与に適切な薬学的に受容可能なキャリアまたはビヒクルと混合されて、医薬組成物を形成する。化合物は、核レセプター活性に関係した疾患または障害、または核レセプター活性が関与している疾患または障害を治療または予防するか、またはその症状の１つまたはそれ以上を改善するのに有効な量で、含有される。この組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、非活性化、排出速度、投薬スケジュール、投与する量、特定の処方だけでなく、当業者に公知の他の要因にも依存している。
これらの組成物は、適切な経路（経口、非経口、直腸および局所を含めて）で投与することを目的とする。経口投与には、現在では、カプセルおよび錠剤が好ましい。これらの組成物は、液状、半液状または固形であり、そして各投与経路に適切な様式で、処方される。好ましい投与様式には、非経口および経口投与様式が挙げられる。経口投与は、現在では、最も好ましい。
非経口適用、皮内適用、皮下適用または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の成分のいずれかを挙げることができる：無菌希釈液（例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌薬（例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝液（酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩）、および等張性調節剤（例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖）。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器または倍数用量バイアル（これは、ガラス、プラスチックまたは他の材料製である）に封入できる。
これらの化合物の溶解性が不十分である場合、化合物を可溶化する方法が使用され得る。このような方法は、当業者に公知であり、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を使用すること、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標））を使用すること、または炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物の誘導体（例えば、プロドラッグ）もまた、有効な医薬組成物を処方する際に使用され得る。
これらの化合物を混合または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得る。得られる混合物の形態は、多数の要因（目的の投与様式、および選択したキャリアまたは媒体中での化合物の溶解度を含めて）に依存している。その有効濃度は、治療する疾患、障害または病気の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定され得る。
これらの医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、およびオイル−水乳濁液（これは、適切な量の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含有する））で、ヒトおよび動物に投与するように提供される。これらの薬学的に治療に有効な化合物およびそれらの誘導体は、典型的には、単位剤形または複数剤形で処方され投与される。本明細書中で使用する単位剤形とは、物理的に別個の単位であり、これは、ヒトおよび動物の被験体に適切であり、そして当業者に公知なように包装されている。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な所定量の治療活性化合物を含有し、これは、必要な医薬キャリア、媒体または希釈剤と会合している。単位剤形の例には、アンプルおよび注射器、および個々に包装した錠剤またはカプセルが挙げられる。単位剤形は、それらの分数または倍数で、投与され得る。倍数剤形は、単一容器に包装された複数の同一剤形であり、これは、分離された単位剤形で投与される。倍数剤形の例には、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。それゆえ、倍数剤形は、包装の際に分離されない多数の単位用量である。
この組成物は、その活性成分と共に、以下を含有できる：希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク）；および結合剤（例えば、デンプン、天然ゴム（例えば、アラビアゴム）、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に公知の他のこのような結合剤）。液状の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上で定義した活性化合物および任意の医薬補助剤をキャリア（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散または混合して、それにより、溶液または懸濁液を形成することにより、調製できる。もし望ましいなら、投与する医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートおよび他のこのような試薬））を含有し得る。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または当業者に明らかとなる；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照。投与する組成物または処方物は、いずれにしても、治療する被験体の症状を改善するのに十分な量で、この活性化合物の一定量を含有する。
０．００５％〜１００％の範囲で活性成分を含有し残りが非毒性キャリアから構成される剤形または組成物が調製され得る。経口投与には、薬学的に受容可能な非毒性組成物は、通常使用される賦形剤（例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウム）のいずれかを取り込むことにより、形成される。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤および徐放処方物（例えば、移植片およびマイクロカプセル化送達系、および生体分解性で生体適合性の重合体（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ酢酸などがあるが、これらに限定されない））が挙げられる。これらの組成物を調製する方法は、当業者に公知である。考慮される組成物は、０．００１％〜１００％、好ましくは、０．１〜８５％、典型的には、７５〜９５％の活性成分を含有し得る。
これらの活性化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、その化合物を体内からの急速な排出から保護するキャリア（例えば、時間放出処方物または被覆）と共に調製され得る。
これらの組成物は、所望の特性の組合せを有するように、他の活性化合物を含有し得る。本明細書中で提供された化合物、または本明細書中に記載されるようなそれらの薬学的に受容可能な誘導体はまた、有利には、この上で述べた疾患または病状（例えば、核レセプター活性に関係した疾患または障害、または核レセプター活性が関与している疾患または障害）の１種またはそれ以上を治療するのに有効であることが当該技術分野で公知の他の薬理剤と共に、治療目的または予防目的のために投与され得る。このような併用療法は、本明細書中で提供された組成物および治療方法のさらなる局面を構成することが理解できるはずである。
１．経口投与組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉剤である。経口錠剤の種類には、圧縮し咀嚼可能な薬用ドロップ、および腸溶性被覆、糖被覆または薄膜被覆され得る錠剤が挙げられる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るのに対して、顆粒および粉剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて、非発泡形態または発泡形態で提供され得る。
ある実施形態では、これらの処方物は、固体剤形、好ましくは、カプセルまたは錠剤である。これらの錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含有できる：結合剤；希釈剤；崩壊剤；潤滑剤；グライダント；甘味料；および香料。
結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシアゴム、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプン糊が挙げられる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。グライダントには、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、ソディウムスターチグリコレート（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤には、例えば、認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料、それらの混合物；ならびに水不溶性ＦＤおよびＣ染料（これらは、アルミナ水和物に懸濁されている）のいずれかが挙げられる。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味料（例えば、サッカリン）、ならびに任意数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香料には、植物（例えば、果物）から抽出された天然香料、および気持ちの良い感じを生じる化合物の合成ブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルがあるが、これらに限定されない）が挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。嘔吐被覆には、脂肪酸、脂質、ワックス、セラック、アンモニア処理セラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。薄膜被覆には、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
経口投与が望ましいなら、この化合物は、胃の酸性環境から保護する組成物で、提供できる。例えば、この組成物は、胃内での完全性を維持して腸に活性化合物を放出する腸溶性被覆で処方できる。この組成物はまた、制酸剤または他のこのような成分と共に処方され得る。
その単位剤形がカプセルであるとき、それは、上記種類の物質に加えて、液状キャリア（例えば、脂肪油）を含有できる。それに加えて、単位剤形は、投薬単位の物理的形状を変える種々の他の物質（例えば、糖および他の腸溶剤の被覆）を含有し得る。これらの化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューインガムなどの成分として、投与できる。シロップは、これらの活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色剤および香料を含有し得る。
これらの物質はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補う物質（例えば、制酸剤、Ｈ２遮断剤および利尿剤）と混合できる。この活性成分は、本明細書中で記述された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である。約９８重量％までの高い濃度の活性成分が含有され得る。
錠剤中に含まれる薬学的に受容可能なキャリアには、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料および湿潤剤がある。腸溶性被覆錠剤は、その腸溶性被覆のために、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸で、溶解または崩壊する。糖被覆錠剤は、異なる層の薬学的に受容可能な物質が塗布された圧縮錠剤である。薄膜被覆錠剤は、高分子または他の適切な被覆を被覆した圧縮錠剤である。複数圧縮錠剤は、先に言及した薬学的に受容可能な物質を使用して１回より多い圧縮サイクルにより作製された圧縮錠剤である。被覆剤はまた、上記剤形でも使用され得る。圧縮錠剤、糖被覆錠剤、複数圧縮錠剤および咀嚼可能錠剤では、香料および甘味料が使用される。香料および甘味料は、咀嚼可能錠剤および薬用ドロップを形成する際に、特に有用である。
液体経口剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡製剤が挙げられる。水溶液には、例えば、エリキシル剤およびシロップが挙げられる。乳濁液は、水中油形または油中水形のいずれかである。
エリキシル剤は、透明な加糖のヒドロアルコール性製剤である。エリキシル剤で使用される薬学的に受容可能なキャリアには、溶媒が挙げられる。シロップは、糖（例えば、スクロース）の濃縮された水溶液であり、防腐剤を含有し得る。乳濁液は、二相系であり、ここで、一方の液体は、他の液体全体にわたって、小球形状で分散されている。乳濁液で使用される薬学的に受容可能なキャリアは、非水性液体、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に受容可能な懸濁液および防腐剤を使用する。液状経口剤形に再構成する非発泡性顆粒で使用される薬学的に受容可能な物質には、希釈剤、甘味料および湿潤剤が挙げられる。液状経口剤形に再構成する発泡性顆粒で使用される薬学的に受容可能な物質には、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。上記剤形の全てでは、着色剤および香料が使用される。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。防腐剤の例には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｄｄ）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。乳濁液で使用される非水性液体の例には、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍおよびアカシアが挙げられる。希釈剤には、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味料には、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人工甘味料（例えば、サッカリン）が挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｄｄ）には、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料、およびそれらの混合物のいずれかが挙げられる。香料には、植物（例えば、果物）から抽出された天然香料、および気持ちの良い感じの風味を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
固体剤形には、その溶液または懸濁液（例えば、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド）は、好ましくは、ゼラチンカプセルでカプセル化される。このような溶液、およびそれらの調製およびカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；および第４，４１０，５４５号で開示されている。液体剤形には、その溶液（例えば、ポリエチレングリコール溶液）は、投与用に、容易に測定される十分な量の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、水）で希釈され得る。
あるいは、液体または半固体経口処方物は、その活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）および他のこのようなキャリアに溶解または分散することより、そしてこれらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセル殻でカプセル化することにより、調製され得る。他の有用な処方物には、米国再発行特許第２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号で示されたものが挙げられる。要約すると、このような処方物には、本明細書中で提供された化合物、ジアルキル化モノまたはポリ−アルキレングリコール（これには、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０は、そのポリエチレングリコールの近似平均分子量を意味する）が挙げられるが、これらに限定されない）、および１種またはそれ以上の酸化防止剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカーバメート）を含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。
他の処方物には、水性アルコール性溶液（薬学的に受容可能なアセタールを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処方物で使用されるアルコールは、１個またはそれ以上の水酸基を有する任意の薬学的に受容可能な水混和性溶媒であり、これには、プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール）が挙げられるが、これらに限定されない。
全ての実施形態では、錠剤およびカプセル処方物は、その活性成分の溶解を変えるか維持するために、当業者に知られているように、被覆され得る。それゆえ、例えば、それらは、通常の腸溶性で消化可能な被覆（例えば、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロース）で被覆され得る。
２．注射可能溶液および乳濁液
非経口投与（これは、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射により、特徴付けられる）もまた、本明細書中にて、考慮される。注射可能物は、液状溶液または懸濁液、注射前に液体中の溶液または懸濁液に適切な固体形態、または乳濁液として、通常の形態で調製できる。適切な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールがある。それに加えて、もし望ましいなら、投与する医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、および他のこのような試薬（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエーート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリン））を含有し得る。一定レベルの投薬量を維持するように徐放または持続放出系の移植（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）もまた、本明細書中にて、考慮される。要約すると、本明細書中で提供される化合物は、固体内部マトリックスに分散され、これは、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、親水性重合体（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル（これは、外部高分子膜で取り囲まれている）であり、この高分子膜には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元共重合体、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体（これは、体液に不溶である）がある。この化合物は、放出速度制御工程にて、この外部高分子膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、それらの特定の性質だけでなく、その化合物の活性および被験体の要求に大きく依存している。
これらの組成物の非経口投与には、静脈内投与、皮下投与および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤には、注射のために準備された無菌溶液、使用直前に溶媒と配合するように準備された無菌乾燥溶解性製品（例えば、凍結乾燥粉末（皮下錠剤を含めて））、注射のために準備された無菌懸濁液、使用直前に媒体と配合するように準備された無菌乾燥不溶性製品、および無菌乳濁液が挙げられる。これらの溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
もし、静脈内投与するなら、適切なキャリアには、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、増粘剤および可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物）を含有する溶液が挙げられる。
非経口製剤で使用される薬学的に受容可能なキャリアには、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、および薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
水性媒体の例には、塩化ナトリウム注射、リンガー液注射、等張デキストロース注射、無菌水注射、デキストロースおよび乳酸化リンガー液注射が挙げられる。非水性の非経口媒体には、植物起源の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油が挙げられる。静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤は、複数用量容器に包装した非経口製剤に加えられなければならず、これには、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液には、リン酸塩おほびクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤には、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬には、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤には、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート化剤には、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬キャリアには、また、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール（水混和性媒体用）および水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸（ｐＨ調節用）が挙げられる。
この薬学的に活性な化合物の濃度は、注射によって所望の薬理効果を生じる有効量が供給されるように、調節される。その正確な用量は、当該技術分野で公知であるように、患者または動物の年齢、体重および健康状態に依存している。
その単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針付き注射器に包装される。非経口投与用の全ての製剤は、当該技術分野で知られ実行されているように、無菌でなければならない。
例としては、活性化合物を含有する無菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。他の実施形態は、所望の薬理効果を生じる必要に応じて注入される、活性物質を含有する無菌で水性または油性の溶液または懸濁液である。
注射可能物は、局所投与および全身投与のために設計される。典型的には、治療する組織に対して、少なくとも０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまでまたはそれ以上、好ましくは、１％ｗ／ｗより高い濃度の活性化合物を含有するように、治療有効投薬量が処方される。この活性成分は、一度に投与され得るか、または一定時間間隔で投与される多数の小用量に分割され得る。正確な投薬量または治療持続時間は、治療する組織の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロの試験データから外挿することにより、実験的に決定され得ることが分かる。濃度および投薬量値はまた、治療する個体の年齢と共に変わり得ることに注目すべきである。さらに、任意の特定の被験体について、特定の投薬レジメンは、個体の要求およびこれらの処方物を投与する人または投与を監督する人の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調節されるべきであること、また、本明細書中で述べた濃度範囲は、代表的なものにすぎず、本発明の処方物の範囲または実施を限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
この化合物は、微粉形態または他の適切な形態に懸濁され得るか、あるいは、さらに溶解性の活性生成物を製造するかプロドラッグを製造するために、誘導体化され得る。得られた混合物の形態は、多数の要因に依存しており、これには、目的とする投与様式、および選択したキャリアまたは媒体中での化合物の溶解性が挙げられる。その有効濃度は、病気の症状を改善するのに十分であり、そして実験的に決定され得る。
３．凍結乾燥した粉剤
本明細書ではまた、凍結乾燥した粉剤も重要であり、これは、溶液、乳濁液および他の混合物として、投与のために再構成できる。それらはまた、固形物またはゲルとして、再構成され処方され得る。
この無菌凍結乾燥粉剤は、本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を適切な溶媒に溶解することにより、調製される。この溶媒は、賦形剤（これは、その粉剤の他の薬理成分の安定性を向上させる）または再構成溶液（これは、この粉剤から調製される）を含有し得る。使用され得る賦形剤には、デキストロース、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な試薬が挙げられるが、これらに限定されない。この溶媒はまた、典型的には、ほぼ中性のｐＨで、緩衝液（例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはカリウムあるいは当業者に公知の他のこのような緩衝液）を含有し得る。この溶液を次に無菌濾過することに続いて、当業者に公知の標準条件下にて凍結乾燥すると、所望の処方物が得られる。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアルに割り当てられる。各バイアルは、この化合物の単一投薬量（１０〜１０００ｍｇ、好ましくは、１００〜５００ｍｇ）または複数投薬量を含有する。この凍結乾燥粉剤は、適切な条件下（例えば、約４℃〜室温）で保存できる。
この凍結乾燥粉剤を注射用に水で再構成すると、非経口投与で使用するための処方物が得られる。再構成には、滅菌水または他の適切なキャリア１ｍＬあたり、約１〜５０ｍｇ、好ましくは、５〜３５ｍｇ、さらに好ましくは、約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉剤が加えられる。その正確な量は、選択する化合物に依存している。このような量は、実験的に決定できる。
４．局所投与
局所混合物は、局所投与および全身投与について記述したようにして、調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、そしてクリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エアロゾル、灌注、噴霧、座薬、絆創膏、皮膚パッチまたは局所投与に適切な他の任意の処方物として、処方される。
これらの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、例えば、吸入により、局所適用用のエアロゾルとして処方され得る（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号および第４，３６４，９２３号を参照（これらは、炎症疾患（特に、喘息）を治療するのに有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記述している））。気道に投与するためのこれらの処方物は、単独で、または不活性キャリア（例えば、ラクトース）と組み合わせて、噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態、あるいは吸入用の微細粉末であり得る。このような場合、その処方物の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満、好ましくは、１０ミクロン未満の直径を有する。
これらの化合物は、ゲル、クリームおよびローションの形態で、例えば、目において、局所適用（例えば、皮膚および粘膜への局所適用）、また、目への塗布、または槽内または脊髄内適用のためにに処方され得る。局所投与は、経皮送達用であり、また、目または粘膜への投与、または吸入療法用を意図している。単独でまたは他の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた活性化合物の鼻内溶液もまた、投与できる。
これらの溶液（特に、眼科用のもの）は、適切な塩を用いてｐＨ約５〜７の０．０１％〜１０％等張液として、処方され得る。
５．他の投与経路用の組成物
他の投与経路（例えば、局所投与、経皮パッチおよび直腸投与）もまた、本明細書中で考慮される。
例えば、直腸投与用の医薬剤形には、全身作用のための直腸座剤、カプセルおよび錠剤がある。本明細書中で使用する直腸座剤とは、直腸に挿入すると体温で融解または軟化して１種またはそれ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する固形物を意味する。直腸座剤で使用される薬学的に受容可能な物質には、その融点を上げる基剤または媒体および試薬がある。基剤の例には、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリエチレングリコール）、および脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用され得る。これらの座剤の融点を上げる試薬には、鯨蝋およびワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮方法または成形のいずれかにより、調製され得る。直腸座剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。
直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の処方物と同じ薬学的に受容可能な物質を使用して、同じ方法により、製造される。
６．製品
これらの化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、以下を含有する製品として、包装され得る：
ｉ）包装材料、
ｉｉ）該包装材料内の本明細書中で提供された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体であって、該化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）の活性を調節するのに有効であるか、あるいは核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）が関与している疾患または障害の１つ以上の症状を治療、予防または改善するのに有効である、および
ｉｉｉ）ラベルであって、該ラベルは、該化合物または組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体が、核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）の活性を調節するのに使用されるか、あるいは核レセプター（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターを含めて）が媒介する疾患または障害、または核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）が関与している疾患または障害の１つ以上の症状を治療、予防または改善するのに使用されることを表示する。
本明細書中で提供された製品は、包装材料を含む。医薬品を包装する際に使用する包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、および選択した処方物ならびに目的投与様式および治療に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供された化合物および組成物の広範囲の処方は、核レセプターの活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核レセプターの活性を含めて）がその症状または原因を媒介したり寄与するものとして関与している任意の疾患または障害の種々の治療として企図される。
（Ｅ．組成物の有用性の評価）
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順は、活性または核レセプター（ＬＸＲ（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）を含む）を調節する生物学的活性を保有する化合物を同定するために、これらの化合物を試験するために利用可能である。このようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光分極アッセイ、ＦＲＥＴベースのコアクチベーター補充（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）アッセイ（一般にＧｌｉｃｋｍａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，７ Ｎｏ．１ ３−１０（２００２）を参照）、ならびに細胞ベースのアッセイ（共トランスフェクションアッセイ、ＬＢＤ−Ｇａｌ ４キメラの使用、およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイ（Ｌｅｈｍａｎｎ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７２（６）３１３７−３１４０（１９９７）を参照）を含む）などの生化学的アッセイが挙げられる。
ハイスループットスクリーニング系は、市販されており（例えば、Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｓｏｎ，ＭＡ；Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ；Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡを参照のこと）、これらのアッセイがハイスループット様式で実行され得るようにする。これらの系は、代表的には、全サンプルおよび全試薬をピペッティングする工程、液体分配時間調節したインキュベーション工程、およびアッセイのために適切な検出機におけるマイクロプレートの最終読み取り工程を包含する全過程を、オートメーション化する。これらの構成可能な系は、ハイスループットおよび迅速な作業開始ならびに高度な融通性そしてカスタマイゼーションを提供する。このような系の製造は、種々のハイスループット系についての詳細なプロトコルを提供する。従って、例えば、Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．は、遺伝子転写の調節、リガンド結合などを検出するためのスクリーニング系を記載する技術報告を提供する。
洗浄工程も液体分離工程も必要としないアッセイは、このようなハイスループットスクリーニング系のために好ましく、そして、このアッセイとしては、蛍光分極アッセイ（例えば、Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．，Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ２０００ Ｏｃｔ；５（５）：２９７を参照）、シンチレーション近接（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）アッセイ（ＳＰＡ）（例えば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００２；１９０：３１−４９を参照）、および蛍光共鳴エネルギー移動（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＦＲＥＴ）アッセイまたは時間分解ＦＲＥＴベースコアクチベーター補充（ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ＦＲＥＴ ｂａｓｅｄ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）アッセイ（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００２ Ｊｕｌ；８１（３）：２１７−２５；Ｚｈｏｕら，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９８ Ｏｃｔ；１２（１０）１５９４−６０４）などの、生化学的アッセイが挙げられる。一般に、このようなアッセイは、レセプターの全長または単離されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）のいずれかを使用して、行われ得る。ＬＸＲαの場合、ＬＢＤは、全長配列のアミノ酸１８８〜４４７を含み、ＬＸＲβについては、ＬＤＢは、全長配列のアミノ酸１９８〜４６１を含み、そしてＦＸＲについては、ＬＢＤは、全長配列のアミノ酸２４４〜４７２を含む。
蛍光標識されたリガンドが利用可能な場合、蛍光分極アッセイは、蛍光分極における変化を測定することにより、目的の核レセプターへの化合物の結合を検出する方法を提供する。この蛍光分極における変化は、この化合物による微量の標識リガンドの置換の結果として生じる。さらに、このアプローチは、蛍光標識されたコアクチベーターペプチドの目的の核レセプターへのリガンド依存的会合をモニターし、目的の核レセプターへのリガンド結合を検出するためにも使用され得る。
化合物の、レセプターまたはＲＸＲとのヘテロダイマー複合体に結合する能力もまた、この化合物がレセプターに対する既知の親和性を有する放射性標識リガンドと競合し得る程度を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して評価することによる同種のアッセイ形式において、測定され得る。このアプローチにおいて、放射性標識化合物（例えば、［３Ｈ］２４，２５エポキシコレステロール）により放出される放射能は、核レセプターが結合するシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（Ｙｓｉ−銅含有ビーズなど）の近接にもたらされた場合、光学シグナルを生じる。放射性標識化合物が核レセプターからはずれた場合、核レセプター結合シンチラントからの光放出量は減少し、そして、これは、例えば、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａリーダーなどの標準的マイクロプレート液体シンチレーションプレートリーダーを使用して、容易に検出され得る。
ＬＸＲのＲＸＲαとのヘテロ二量体化もまた、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）または時間分解ＦＲＥＴによって、本明細書中で提供される化合物がＬＸＲまたは他の核レセプターに結合する能力をモニターすることにより、測定され得る。両アプローチは、ドナー分子からアクセプター分子へのエネルギー移動が、ドナーおよびアクセプターが近接に存在するときにのみ起こるという事実に依存する。代表的には、目的の核レセプターの精製されたＬＢＤは、ビオチンで標識され、次いでユーロピウム標識された化学量論量のストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）と混合され、そしてＲＸＲαの精製ＬＢＤは、ＣＹ５ＴＭなどの適切な発蛍光団で標識される。等モル量の各改変ＬＢＤは、一緒に混合され、そして可変濃度または一定濃度のどちらかの、親和性が決定されるべきサンプルへの添加の、少なくとも１時間前に平衡化される。平衡化の後、時間分解蛍光シグナルが、蛍光プレートリーダーを使用して定量される。次いで、化合物の親和性が、蛍光 対 添加した化合物濃度、のプロットから推定される。
このアプローチもまた、コアクチベーターペプチドと核レセプターとのリガンド依存的相互作用を測定するために利用されて、本明細書中で開示される化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を特徴付け得る。代表的には、この場合のアッセイは、組換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−核レセプターリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）融合タンパク質、およびコアクチベーターペプチド（ステロイドレセプターコアクチベーター１（ＳＲＣ−１）など）のレセプター相互作用ドメインに由来する合成ビオチン化ペプチド配列の使用を含む。代表的には、ＧＳＴ−ＬＢＤは、ユーロピウムタグ標識化抗ＧＳＴ抗体経由で、ユーロピウムキレート（ドナー）で標識され、そしてコアクチベーターペプチドは、ストレプトアビジン−ビオチン結合経由で、アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）で標識される。
核レセプターのアゴニストの存在下で、このペプチドは、ユーロピウムおよびアロフィコシアニンを保有するＧＳＴ−ＬＢＤの近接にもたらされ、ユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動を可能にする。光を用いた複合体の励起において、３４０ｎｍの、ユーロピウムキレートに吸収される励起エネルギーは、アロフィコシアニン部分に伝達され、６６５ｎｍでの放出を生じる。ユーロピウムキレートがアロフィコシアニン部分の近傍にもたらされない場合、エネルギー移動およびユーロピムキレートの励起は、ほとんど起こらないか、または全く起こらず、６１５ｎｍの放出を生じる。従って、６６５ｎｍで放出される光の強度が、タンパク質−タンパク質相互作用の強さの指標を与える。核レセプターアンタゴニストの活性は、化合物が核レセプターに対するアゴニストの活性を競合的に阻害する能力（すなわち、ＩＣ５０）を決定することにより、測定され得る。
その上、種々の細胞ベースのアッセイ方法論は、スクリーニングアッセイにおいて、本明細書中で特許請求される化合物の特異性を同定しプロファイリングするために、成功裏に使用され得る。これらのアプローチとしては、共トランスフェクションアッセイ、トランスロケーションアッセイ、相補性アッセイおよび内因性核レセプターを過剰発現させる遺伝子活性化技術の使用が挙げられる。
共トランスフェクションアッセイストラテジーの３つの基礎的な変形が、存在する：全長核レセプターを使用する共トランスフェクションアッセイ、異種のＤＮＡ結合ドメインと融合した目的の核レセプターのリガンド結合ドメインを含むキメラ核レセプターを使用する共トランスフェクションアッセイ、および哺乳動物ツーハイブリッドアッセイ系の使用に基づくアッセイ。
基礎的な共トランスフェクションアッセイは、レポータープラスミド（その発現が、核レセプターと相互作用可能なＤＮＡ配列の制御下にあるレポーター遺伝子を含む）を有する細胞において目的の核レセプターを発現するための、細胞への発現プラスミドの共トランスフェクションに基づく（例えば、米国特許第５，０７１，７７３号；同第５，２９８，４２９号および同第６，４１６，９５７号を参照のこと）。トランスフェクトされた細胞の、核レセプターに対するアゴニストでの処理は、レポーター遺伝子の発現の増加によって反映されるレセプターの転写活性（種々の標準的手順によって測定され得る）を増大させる。
ＲＸＲとのヘテロダイマーとして機能するこれらのレセプター（ＬＸＲなど）について、共トランスフェクションアッセイは、代表的には、目的の核レセプターおよびＲＸＲの両方についての発現プラスミドの使用を含む。代表的な共トランスフェクションアッセイは、全長核レセプターへの接近手段ならびに適切な応答エレメント（目的の核レセプターへの充分なスクリーニング感度および特異性を提供する）を必要とする。
以下の、上述の（共トランスフェクション研究および本明細書中で記載された化合物のプロファイリングにおける使用に適切な）全長タンパク質をコードする遺伝子としては、ヒトＬＸＲα（配列番号１）、ヒトＬＸＲβ（配列番号３）、ラットＦＸＲ（配列番号５）、ヒトＦＸＲ（配列番号７）、ヒトＲＸＲα（配列番号９）、ヒトＲＸＲβ（配列番号１７）、ヒトＲＸＲγ（配列番号１５）、ヒトＰＰＡＲα（配列番号１１）およびヒトＰＰＡＲδ（配列番号１３）が挙げられる。この適用における全ての登録番号は、ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号を言う。
レポータープラスミドは、レポーター遺伝子をコードするｃＤＮＡを、適切な最小プロモーターの下流に配置することにより、標準的分子生物学的技術を使用して構築され得る。例えば、ルシフェラーゼレポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを、種々の応答エレメントに続いて連結されるヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター（チミジンキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基−１０５〜＋５１に位置する）の直ぐ下流に配置することにより、構築され得る。
発現プラスミドとレポータープラスミドを共トランスフェクトする多くの方法は、当業者に公知であり、そして適切な細胞型にプラスミドを導入する共トランスフェクションアッセイのために使用され得る。代表的には、このような細胞は、レポータープラスミド内で使用される応答エレメントと相互作用する核レセプターを内因的に発現しない。
多くのレポーター遺伝子系が、当該分野で公知であり、これらとしては、例えば、アルカリホスファターゼ（Ｂｅｒｇａｅｒ，Ｊ．，ら（１９８８）Ｇｅｎｅ ６６ １−１０；Ｋａｉｎ，Ｓ．Ｒ．（１９９７）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６３ ４９−６０），β−ガラクトシダーゼ（米国特許第５，０７０，０１２号（Ｎｏｌａｎら、１９９１年１２月３日発行）およびＢｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．，ら，（１９８９）Ｊ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍ．Ｂｉｏｌｕｍ．４ ９９−１１１を参照）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（Ｇｏｒｍａｎら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（１９８２）２ １０４４−５１を参照）、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ（米国特許第５，７４１，６５７号および同第５，９５５，６０４号）、触媒抗体、ルシフェラーゼ（米国特許第５，２２１，６２３号；同第５，６８３，８８８号；同第５，６７４，７１３号；同第５，６５０，２８９号；同第５，８４３，７４６号）および天然蛍光タンパク質（Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７ ５０９−４４）が、挙げられる。
異種のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と融合する目的の核レセプターのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むキメラの使用は、所定のＤＮＡ結合ドメインによって認識される所定のＤＮＡ結合エレメントに対する問題の核レセプターの活性化を指示することにより、細胞ベースのアッセイの万能性を拡大する（ＷＯ ９５／１８３８０を参照）。このアッセイは、ネイティブのＤＮＡ結合ドメインを使用する生物学的応答またはスクリーニングウインドウが不十分である場合に、細胞ベースの共トランスフェクションアッセイの有用性を拡大する。
一般に、この方法論は、全長核レセプターの代わりにキメラ構築物が使用される点を除き、基礎的な共トランスフェクションアッセイに使用される方法論と同様である。全長核レセプターを用いる場合、核レセプターＬＢＤのアゴニストを用いてトランスフェクトされた細胞の処理は、異種ＤＮＡ結合ドメインの転写活性を高め、これは上述のレポーター遺伝子の発現の増加を反映する。代表的には、このようなキメラ構築物には、所定の核レセプター由来のＤＮＡ結合ドメインまたは酵母もしくは細菌由来の転写調節因子（例えば、ＧＡＬ４およびＬｅｘ Ａ／Ｕｍｕｄスーパーファミリーのメンバー）が使用される。
本明細書で記載される化合物のスクリーニングに有用な、第３の細胞ベースのアッセイは、哺乳動物ツーハイブリッドアッセイであり、これは、核ホルモンレセプターの、リガンド存在下で補因子と相互作用する能力を測定する（例えば、米国特許第５，６６７，９７３号、同第５，２８３，１７３号および同第５，４６８，６１４号を参照のこと）。基礎的なアプローチは、３つのプラスミド構築物を作製することである。これらのプラスミド構築物は、核レセプターの相互作用タンパク質との相互作用を可能にし、生細胞内で転写産物に結合する。第１の構築物は、相互作用タンパク質を含む融合タンパク質、またはこのタンパク質の相互作用ドメイン（ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインに融合される）を含む部分の発現のための、発現プラスミドである。第２の発現プラスミドは、ＶＰ１６のような強力な転写活性化ドメインに融合される、目的の核レセプターをコードするＤＮＡを含み、第３の構築物は、最小のプロモーターおよびＧＡＬ４上流活性化配列を有するレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを含む。
一旦全ての３つのプラスミドが細胞に導入されれば、第１構築物においてコードされるＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインは、融合タンパク質を最小プロモーター上流のＧＡＬ４部位に特異的に結合させる。しかし、ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインは代表的に単独で強い転写活性特性を有さないため、レポーター遺伝子の発現は、低いレベルでしか起こらない。リガンドの存在下において、核レセプター−ＶＰ１６融合タンパク質は、ＧＡＬ４相互作用タンパク質融合タンパク質に結合し得、このＧＡＬ４相互作用タンパク質融合タンパク質は、強い転写活性アクチベーターＶＰ１６を、ＧＡＬ４結合部位およびレポーター遺伝子の最小プロモーター領域の近傍に持ってくる。この相互作用は、レポーター遺伝子の転写を有意に増大し、このことは、上述のように種々のレポーター遺伝子について測定され得る。従って、レポーター遺伝子の転写は、相互作用タンパク質と目的の核レセプターとの相互作用により、リガンド依存的様式において駆動される。
ＬＸＲαまたはＬＸＲβの活性化についての候補である任意の化合物は、これらの方法によって試験され得る。一般に、化合物は、幾つかの異なった濃度で試験され、レセプターの活性化が（存在する場合に）検出および確認される機会を最適化する。代表的なアッセイは、３連で実行され、１５％未満の実験誤差範囲内で変動する。それぞれの実験は、代表的に３回以上繰り返され、同様の結果を有する。
レポーター遺伝子の活性化は、内在性コントロールと無処理細胞と比較した倍数活性化としてプロットされたデータとに対して、従来的に標準化され得る。ポジティブコントロール化合物（アゴニスト）は、アッセイデータの標準化のための高コントロールおよび低コントロールとして、ＤＭＳＯと共に含有され得る。同様に、アンタゴニスト活性は、アゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力を決定することにより、測定され得る。
さらに、化合物および組成物は、それらの、ＬＸＲαまたはＬＸＲβおよび他の核レセプターによって調節されることが知られる遺伝子の発現をインビボで増加または減少させる能力について、ノザンブロット分析、ＲＴ ＰＣＲ分析またはオリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析を使用して、ＲＮＡレベルを分析することにより、評価され得る。ウエスタンブロット分析は、ＬＸＲ標的遺伝子によってコードされるタンパク質の発現を測定するために、使用され得る。ＬＸＲによって調節されることで知られる遺伝子としては、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター（ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８、ステロール応答エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）遺伝子、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ｓｔｅａｒｏｙｌ ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ １）（ＳＣＤ−１）およびアポリポタンパク質ａｐｏＥ遺伝子（ＡｐｏＥ）が、挙げられる。
特許請求される化合物に直接関連する多くの疾患についての確立された動物モデルが存在し、これらは、特許請求される化合物のさらなるプロファイル化および特徴付けのために使用され得る。これらのモデル系としては、Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットまたは（ｄｂ／ｄｂ）マウスを用いた糖尿病性無脂血症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、アポリポタンパク質Ｅ欠損マウス（Ａｐｏ Ｅ−／−）を用いた突発性高脂血症、低濃度リポタンパク質レセプター欠損マウス（ＬＤＲ−／−）を用いた食事誘発性高脂血症およびウエスタンダイエット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔ）（２１％脂肪、０．０５％コレステロール）を給餌したＡｐｏ Ｅ（−／−）マウスとＬＤＬ（−／−）マウスとの両方を用いたアテローム性硬化症が、挙げられる。さらに、ＬＸＲ動物モデルまたはＦＸＲ動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）が、本化合物および組成物を、インビボでさらに評価するために使用され得る（例えば、Ｐｅｅｔら，Ｃｅｌｌ，９３：６９３−７０４（１９９８），Ｓｉｎａｌら，Ｃｅｌｌ，１０２：７３１−７４４（２０００）を参照）。
（Ｆ．化合物および組成物の使用の方法）
ＬＸＲαまたはＬＸＲβを選択的に調節する方法および化合物もまた、提供される。１つの実施形態において、このような化合物は、ＬＸＲβと比較した場合、ＬＸＲαについて、ＩＣ５０またはＥＣ５０において少なくとも１０倍の相違を示す。
（Ｆ．化合物および組成物の使用の方法）
本明細書中で提供される化合物および組成物の使用の方法もまた、提供される。この方法は、核レセプター活性（ＬＸＲ核レセプター活性および／またはオーファン核レセプター活性を含む）を改変するための化合物および組成物、ならびに核レセプター活性（ＬＸＲ核レセプター活性および／またはオーファン核レセプター活性を含む）により調節されるか、あるいは核レセプター活性（ＬＸＲ核レセプター活性および／またはオーファン核レセプター活性を含む）において関与する１つ以上の疾患または障害の症状の処置、予防、または回復のための、化合物および組成物の、インビトロの使用およびインビボの使用の両方を包含する。
コレステロールレベルを低下するための方法およびコレステロール代謝を調節するための方法が、提供される。上述のように、ＬＸＲは、コレステロールの調節された代謝および異化に関与する。例えば、国際特許公開番号００／４０９６５を参照のこと。
１つ以上の本明細書中で提供される化合物または組成物とのレセプターの接触により、核レセプター活性（肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）および／またはオーファン核レセプター活性を含む）を改変するための方法が、提供される。
コレステロールレベル、トリグリセリドレベル、または胆汁酸レベルにより影響される１つ以上の疾患または障害の症状の処置、予防、または回復の方法が、提供される。
以下の１つ以上の症状の処置、予防、または回復の方法が、提供される；高コレステロール血症（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ００／５７９１５を参照のこと）；高リポタンパク質血症（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ０１／６０８１８を参照のこと）；高トリグリセリド血症；脂肪異栄養症；高血糖症または真性糖尿病（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ０１／８２９１７を参照のこと）；異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、肥満、アテローム性硬化症、脂肪障害、心臓血管障害、または胆石疾患（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ００／３７０７７を参照のこと）；尋常性ざ瘡またはざ瘡様皮膚症状（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ００／４９９９２を参照のこと）；アテローム性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、炎症、免疫障害、肥満、癌またはアルツハイマー病（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ００／１７３３４を参照のこと）；混乱した表皮障壁機能によって特徴づけられる状態または表皮もしくは粘膜の乱れた分化または過剰な増殖の状態（例えば、米国特許第６，１８４，２１５号および同第６，１８７，８１４号、ならびに国際特許公開番号Ｗｏ ９８／３２４４４を参照のこと）。
本明細書中で提供される化合物および組成物を使用して、哺乳動物細胞からのコレステロール流出を増加させる方法が、提供される（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ００／７８９７２を、参照のこと）。
本明細書中で提供される化合物および組成物を用いてＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ１）の発現を哺乳動物中で増加させる方法が、提供される（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ００／７８９７２を参照のこと）。
本明細書中で提供される化合物および組成物を用いて、低コレステロール血症の１つ以上の症状を処置、予防、または回復する方法もまた、提供される。
本明細書中で提供される化合物および組成物を用いて、心筋梗塞後治療の方法もまた、提供される（例えば、国際特許公開番号ＷＯ ０１／０３７０５を参照のこと）。
ＬＸＲαまたはＬＸＲβを選択的に調節する方法および化合物もまた、提供される。１つの実施形態において、このような化合物は、ＬＸＲβと比較した場合、ＬＸＲαについて、ＩＣ５０またはＥＣ５０において少なくとも１０倍の相違を示す。
（Ｇ．組み合わせ治療）
本明細書中で提供される化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を、以下の１つ以上と組み合わせて用いた組み合わせ治療もまた、本明細書中で企図される：抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ上昇剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成インヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、およびリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）などのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸抑制剤（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（アニオン交換樹脂または４級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール））低濃度リポタンパク質レセプター誘導因子、クロフィブレート、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベンゾフィブレート（ｂｅｎｚｏｆｉｂｒａｔｅ）、シポフィブレート（ｃｉｐｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化性ビタミン、βブロッカー、抗糖尿病剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。本明細書中で提供される化合物、またはその薬学的受容可能誘導体は、１つ以上の上記の薬剤の投与と同時に、その前に、または後に投与される。本明細書中で提供される化合物を含む薬学組成物および１つ以上の上記の薬剤もまた、提供される。
組み合わせ治療としては、ＬＸＲ選択性化合物と１つ以上のさらなる活性な薬剤とを含む、１つの薬学用量処方物の投与、ならびにそれぞれ別々の薬学用量処方物中のＬＸＲ選択性化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本明細書中で特許請求されるＬＸＲアゴニストまたはＬＸＲアンタゴニストおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、錠剤またはカプセルのような、１回の経口用量組成物中で患者に一緒に投与され得るか、またはそれぞれの薬剤は、別々の経口用量処方物中に投与され得る。別々の用量処方物が使用される場合、本明細書中で記載される化合物および１つ以上のさらなる活性薬剤が、本質的に同時に（すなわち一緒に）または別々にずらした時間（すなわち、連続で）投与され得る；組み合わせ治療は、全てのこれらのレジメンを含むことが理解される。
化合物は、１つの実施形態において、コレステロール生合成インヒビター（特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター）と共に投与される。用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、全ての薬学的受容可能な塩、エステル、遊離の酸およびラクトン形態の組成物を含むことを意図され、これらの形態の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有し、従って、このような塩、エステル、遊離の酸およびラクトン形態の使用は、本明細書中で特許請求される組成物の範囲内に含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼについて阻害的な活性を有する化合物は、当該分野で周知のアッセイを使用して、容易に同定され得る。例えば、適切なアッセイが、米国特許第４，２３１，９３８号およびＷＯ８４／０２１３１において記載または開示される。適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号を参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号を参照）；プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号を参照）；フルバスタチンナトリウム（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号を参照）、アトロバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号を参照）およびリバスタチン（セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）としても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が挙げられるが、これらに限定はされない。これら、およびさらなる本明細書中で特許請求される方法において使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁に記載される。１つの実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
幾つかのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは米国で市販されているため、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターについての用量情報は、当該分野で公知である。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの一日用量は、抗高コレステロール血症処置のために使用される量、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載される量と、同じまたは類似であり得る。例えば、ＰＤＲの第５０版、１９９６年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ）；を参照のこと；特に、２１６頁の表題「Ｈｙｐｏｌｉｄｅｍｉｃｓ，」副表題「ＨＭＧ−ＣｏＡ Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，」およびこの中に引用された参照頁を参照のこと。１つの実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの経口用量は、約１〜２００ｍｇ／日であり、別の実施形態においては、約５〜１６０ｍｇ／日である。しかし、使用される特定のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの効能および上述の他の要因に依存して、用量は、変化し得る。充分より大きな効能を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ｍｇ未満の日用量で与えられ得る。
例として、シンバスチンの一日用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇおよび１６０ｍｇであり；ロバスタチンについては、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇであり；フルバスチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウムについては、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇであり；そしてプラバスチンナトリウムについては１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇから選択され得る。アトルバスタチンカルシウムについての一日用量は、１つの実施形態においては、１ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲であり得、別の実施形態においては、５ｍｇ〜８０ｍｇの範囲であり得る。経口投与は、単回用量または１日に２回、３回、または４回の分割用量であり得るが、単回１日用量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、好ましい。
本明細書中で特許請求される化合物は、高グリセリド血症およびインスリン耐性を低減させるための方法、または２型糖尿病を処置するための方法において利用され得る。この化合物は、上述のように、同定、処方および投与され得る。
本明細書中で特許請求される方法は、所望の標的治療に依存して、１つ以上のさらなる活性糖尿病薬剤との組み合わせで効果的に使用され得る（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３−９４；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編），Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）Ｖｏｌ．５ Ｎｏ．４を参照のこと）。多くの研究が、経口薬剤との組み合わせ治療の有益性を調査している（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１；Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．，（編），ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＩＮ ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ，第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．１９９７）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８−９３５；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６−２６；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３−４５１；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）１３ ３６５−３７０；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕを、参照のこと）。これらの研究は、糖尿病および高脂血症の調節が、治療レジメンに対する第２の薬剤の追加によってさらに改善され得ることを示す。
アテローム性硬化症を調節する（症状または関連の合併症の開始を予防する）組み合わせ治療の一例は、１つ以上の以下の活性薬剤と共に投与される：抗高脂血症剤、；血漿ＨＤＬ上昇剤；コレステロール生合成インヒビター（例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼインヒビタースタチンとも呼ばれ、例えば、ロバスタチン、シンバスチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチン））、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼ（ｓｑｕａｌｅｎｅ ｅｐｏｘｉｄａｓｅ）インヒビター、またはスクアレンシンテターゼインヒビター（スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる）などの抗高コレステロール血症剤；メリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）、プロブコール、ニコチン酸、およびその塩ならびにナイアシンアミドなどのアシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター；β−シトステロール（β−ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）などのコレステロール吸収インヒビター；胆汁酸抑制剤アニオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポールまたは交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体など）；ＬＤＬ（低濃度リポタンパク質）レセプター誘導体；クロフィブレート、ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、およびゲムフィブリゾールのようなフィブリン酸；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）およびその薬学的受容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミド（既出）としても公知）；ビタミンＣおよびビタミンＥならびにβカロチンのような抗酸化性ビタミン；βブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン転換酵素インヒビター；ならびにフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲンレセプターアンタゴニスト）およびアスピリンのような血小板凝集インヒビター。
組み合わせ治療のなお別の実施例は、以下を用いて糖尿病を調節すること（または糖尿病ならびにそれに関連する症状、合併症、および障害を治療すること）で見出され得る：例えば、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ（ｇｌｙｎａｓｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ））、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン、およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））；ならびに以下のような関連のインスリン感作物質：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択性アクチベーターおよび非選択性アクチベーター；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその共役硫酸エステル（ＤＨＥＡ−ＳＯ４）とも呼ばれる）；抗グルココルチコイド、ＴＮＦαインヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ））、およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ））、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進薬（例えば、レパグリナイド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、およびナテグリナイド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ））、インスリン、ならびにアテローム硬化症の処置について上で議論した活性薬剤。
本明細書中で請求される化合物の投与により、肥満を治療するための方法、および肥満の合併症を治療するための方法が、本明細書中でさらに提供される。アンタゴニストは、上述の情報と同様に、同定され、処方され、そして投与され得る。ＬＸＲ選択的アンタゴニストとしては、効力（ＩＣ５０（ＬＸＲアンタゴニストの準最大濃度の存在下で、目的の化合物によって達成される転写活性の最大の低下の、５０％を達成する化合物の濃度））および／または有効性（問題の化合物で観察される転写の最大パーセント阻害）に関して、ＦＸＲのような別の核レセプターと比較して、ＬＸＲαまたはＬＸＲβに対し約２〜約１０倍の優先性を示す部分的アゴニスト／アンタゴニストまたはアンタゴニストが挙げられる。
組み合わせ治療の別の例は、肥満または肥満関連障害の治療において見られ、これらの方法は、例えば、フェニルプロピルアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、β３アドレナリンレセプターアゴニスト剤；シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、胃腸リパーゼインヒビター（例えば、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））、およびレプチンと組み合わせて、有効に使用され得る。肥満または肥満関連障害の治療において使用される他の薬剤としては、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン（ｅｎｔｅｒｏｓｔａｔｉｎ）、コレサイトキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｔｏｋｉｎｉｎ）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプター、ドパミンＤ２レセプター、メラノサイト刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、ガラニンおよびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が、挙げられる。
以下の実施例は、例として提供されており、限定するものではない。
以下の合成実施例における出発物質は、市販されているか、または文献手順によって入手できるか、いずれかである。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用される。指定した全ての実験では、ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光器で記録した。主なピークを要約すると、典型的には、以下が挙げられる：プロトン数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ ｓ、ブロード一重項）および結合定数（ヘルツ）。化学シフトは、テトラメチルシランに比べたｐｐｍ（δ）として報告する。電子衝撃イオン化（ＥＩ）質量分析は、逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳＣＩＥＸ ＨＰＬＣ／ＭＳ器具で記録した。以下の実施例で使用した略語は、化学文献で一般に認められた意味を有する。例えば、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、Ｃ６Ｈ６（ベンゼン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。ＳｔｉｌｌらによるＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーを実行した。
（実施例１）
本実施例は、化合物１の調製を説明する。
３−メチルアセトフェノン（３．２ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ溶液に、０℃で、窒素下にて、カリウム第三級ブトキシド（３．３ｇ、２８ｍｍｏｌｅ、９５％粉末）をゆっくりと加えた。その激しく攪拌した混合物を室温まで温め、この温度で、１５分間攪拌した。この期間後、その混合物を０℃まで冷却し、それに、トリフルオロ酢酸エチル（３．４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。次に、この攪拌混合物を室温まで温め、そして１２時間攪拌した。この期間後、その反応物を減圧中（−ＴＨＦ）で蒸発させ、得られた残留物を水３０ｍＬと混ぜ合わせた。この攪拌混合物に、１０％硫酸を慎重に加えて、ｐＨ６〜７に（これは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔ指示薬ストリップ、ｐＨ０〜１４を用いて指示されるように）調節した。次いで、この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。次に、合わせたエーテル層を水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。このエーテル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、その溶液を減圧中で蒸発させて、黄色液体として、粗生成物を得た。この生成物を減圧分別蒸留で精製して、透明液体として、３．７ｇ（収率７０％）の生成物を得た。０．０５ｍｍＨｇでＢ．Ｐ．６４℃。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例２）
本実施例は、化合物２の調製を説明する。
丸底フラスコ内にて、４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１，３−ブタンジオン（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌｅ）およびシアノアセトヒドラジン（０．９２ｇ、９．２８ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせた。
その混合物をエタノール３０ｍＬに溶解し、このフラスコに還流冷却器を備え付けた。その攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌｅ）を加え、この混合物を、８０℃で、３時間攪拌した。この期間の後、この混合物を蒸発させ、得られた粗混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（これは、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で直接精製して、黄色固形物として、２．０１ｇ（収率７８％）の生成物を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例３）
本実施例は、化合物３の調製を説明する。
ネジキャップ付きバイアル内で、Ｎ−アミノピリドン２（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）をベンゼン３．０ｍＬ＊に溶解した。この溶液に、シクロヘキサノン（０．４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌｅ）およびトリフルオロ酢酸２ Ｌを加えた。次いで、密封した反応物を、８５℃で、２時間振盪した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭと混ぜ合わせた。このＤＣＭ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、その粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色残留物として、８２ｍｇ（収率９０％）の生成物を得た。
（＊−代替物として、５０℃で加熱しつつ、ＤＣＭを使用し得る）
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例４）
本実施例は、化合物４の調製を説明する。
シアノ酢酸（８．０ｇ、９４．１ｍｍｏｌｅ）および ． −ジクロロメチルメチルエーテルを、３０ｍＬ丸底フラスコ（これには、磁気攪拌機を備え付けた）中に量り分けた。このフラスコを隔壁で密封し、その容器を乾燥Ｎ２ガスで連続的にフラッシュした。その温度を慎重に４０℃まで上げ、その温度で、この混合物は液化し始め、泡立った。この期間の初めから終わりまで、大気に十分に通風して反応中に形成された気体を放出させつつ、窒素フラッシングを維持した。慎重にモニタリングして十分な攪拌を維持しつつ、この温度を、４０℃で、４５分間維持した。この期間の後、窒素ラインを攪拌反応混合物に浸して、その溶液からの気体（ＨＣｌ）のパージングを促進した。この窒素パージを実行し、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。攪拌している酸塩化物溶液に、０℃で、ベンジルアミン（２１ｍＬ、１９２．２ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと加え、得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。このＤＣＭ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、黄色固形物として、粗生成物を得た。粗製物質をＤＣＭ／ヘキサン中での再結晶で精製して、黄色針状結晶として、８．５ｇ（収率５２％）の生成物を得た。（あるいは、この生成物は、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のフラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して、精製できる）。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
市販のシアノ酢酸メチルを使用する代替手順では、化合物４の調製を説明する。
（実施例５）
丸底フラスコ内にて、シアノ酢酸メチル（０．８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌｅ）および塩化４−ブロモベンジルアンモニウム（０．９７ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）を無水エタノール１０ｍＬと混合した。その攪拌混合物に、室温で、炭酸水素ナトリウム（０．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌｅ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで、この混合物を、８０℃で、５時間攪拌した。この期間の後、その反応物を減圧中で蒸発させ、ＤＣＭと混ぜ合わせ、そして１Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。このＤＣＭ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、粗生成物残留物を得た。その粗残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色固形物として、０．４９ｇ（収率４５％）の生成物を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例６）
本実施例は、化合物６の調製を説明する。
ベンジルシアノアセトアミド（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）を、ベンゼン２．５ｍＬ中にて、４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１，３−ブタンジオン（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９０μＬ、０．６ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。その混合物を、９０℃で、１２時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、その残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、白色固形物として、２８９ｍｇ（収率６８％）の生成物６を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例７）
本実施例は、化合物７の調製を説明する。
丸底フラスコ内にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で、３，３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリル酸エチルエステル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌｅ−ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）をアセトフェノン（１．１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。次いで、この攪拌混合物に、室温で、水酸化カリウム（１．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌｅ）を加え、その反応混合物を、この温度で、１２時間攪拌した。この期間の後、この反応物を氷水１５０ｍＬと混ぜ合わせ、その混合物を２時間攪拌した。得られた不均一混合物を真空濾過し、その黄色濾過ケークを水で洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物として、１．０４ｇ（収率４６％）を得た。
（実施例８）
本実施例は、化合物８の調製を説明する。
４−メチルスルファニル−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル７（０．１１ｇ，０．４６ｍｍｏｌｅ）を、無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中にて、マロン酸ジメチル（０．１１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。その反応物を、室温で、１２時間攪拌した。この期間の後、その混合物を水および１Ｎ ＨＣｌと混ぜ合わせて（ｐＨ＜６に調節し）、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、得られた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。そのＥｔＯＡｃ層を減圧中で蒸発させて、粗生成物を得、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色固形物として、生成物０．１０３ｇ（収率６８％）を得た。
（実施例９）
本実施例は、化合物９の調製を説明する。
ネジキャップ付きバイアル内で、２−（３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−マロン酸ジメチルエステル８（２６ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌｅ）を、ベンジルアミン（１０μＬ，０．０９２ｍｍｏｌｅ）およびエタノール１．０ｍＬと混ぜ合わせた。その混合物を８０℃まで加熱し、この温度で、２時間攪拌した。この期間の後、この混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接的に精製して、ベージュ色固形物として、２７ｍｇ（収率９５％）を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例１０）
本実施例は、化合物１０．１の調製を説明する。
三臭化ホウ素（４．５ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、窒素下にて、１−ベンジル−３−シアノ−６−（３−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６．６）（８．３７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６２ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を激しく攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。次いで、この混合物を氷／水で０℃まで冷却し、それを、少しずつ、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に加えた。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧中で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨ７に中和した。その有機層を水で洗浄し、分離し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。このジクロロメタンを減圧中で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、山吹色固形物（１０）（４．８ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）。
１−ベンジル−３−シアノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１０）（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトン４ｍＬ溶液に、１−ヨードブタン（５９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を撹拌し、一晩、加熱還流した。その塩を濾過で除去し、そして減圧中で溶媒を濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色固形物（１０．１）（１０７ｍｇ、収率９５％）を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例１１）
本実施例は、化合物１１．１の調製を説明する。
１−ベンジル−３−シアノ−６−（３−ニトロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６．７）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、塩化第一スズ（ＩＩ）二水和物（５６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を攪拌し、そして３時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮した。その残留物を、酢酸エチルおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に取り込んだ。この混合物を１時間攪拌し、その有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物（１１）は、その１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することにより、比較的に純粋であり、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
６−（３−アミノフェニル）−１−ベンジル−３−シアノ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１）（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、塩化アセチル（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩還流した。この塩を濾過により除去し、そして減圧中で溶媒を除去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色オイル（６９ｍｇ、収率８４％）として、１１．１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１２）
本実施例は、化合物１２の調製を説明する。
６−（３−アミノフェニル）−１−ベンジル−３−シアノ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１）（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸エチル（９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色固形物（７７ｍｇ、収率７７％）として、１２を得た。
（実施例１３）
本実施例は、化合物１３の調製を説明する。
１００ｍＬのフラスコ内に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）型Ａｌｌｏｙ（アルミニウム−ニッケル触媒、Ａｌｄｒｉｃｈ，２．０ｇ）、磁気攪拌棒および２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を入れた。このフラスコを、室温で、水浴に浸し、その混合物を、４５分間にわたって、激しく攪拌した（発泡した）。別の西洋ナシ形フラスコに、１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル６．４３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）を入れ、これを、ギ酸（５ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ、１．０ｍＬ）に溶解した。Ｒａ−Ｎｉ活性化が完結した後、この水酸化物混合物（不均一）を慎重にデカントし、水で洗浄し、引き続いて、デカントして、残留水酸化ナトリウムを除去した。ピペットを使用して、活性化Ｒａ−Ｎｉから過剰の水を除去した。このニトリル溶液を、室温で、攪拌しているＲａ−Ｎｉに慎重に加え、そして混合物を、３時間にわたって、５５℃まで加熱した。この期間の後、その反応混合物をセリット（ＭｅＯＨ洗浄物と共に）で濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残留物を酢酸エチルに吸収し、そして５０％（ｖ／ｖ）ＮＨ４ＯＨ（３×２０ｍＬ）水溶液およびブラインで洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、黄色残留物として、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、黄色残留物として、その遊離塩基を得た。この遊離塩基を２Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨと混ぜ合わせ、そして蒸発させて、その塩酸塩を得た。この塩を脱イオン水に溶解し、そして凍結乾燥して、黄色がかった粉末として、７９ｍｇ（収率７１％）の生成物１３を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例１４）
本実施例は、化合物１４の調製を説明する。
丸底フラスコ内にて、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、３−アミノメチル−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩１３．１（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌｅ）を塩化アセチル（５μＬ、０．０７０ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８６ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、１０時間攪拌し、そして減圧中で蒸発させて、黄色残留物として、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色固形物として、１５ｍｇ（収率８７％）の１４を得た。
（実施例１５）
本実施例は、化合物１５の調製を説明する。
無水ホルムアルデヒド３．０ｍＬ（３７重量％水溶液）中にて、３−アミノメチル−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩１３（３９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌｅ）をギ酸（９６％、１．０ｍＬ）と混ぜ合わせ、その混合物を、１００℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、これを、大量のＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、黄色がかった残留物として、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ｗ／０．１％ジエチルアミン）を使用して精製して、黄色がかった残留物として、３５ｍｇ（収率９２％）の１５を得た。
（実施例１６）
本実施例は、化合物１６の調製を説明する。
１００ｍＬのフラスコ内に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）型Ａｌｌｏｙ（アルミニウム−ニッケル触媒、Ａｌｄｒｉｃｈ，４．０ｇ）、磁気攪拌棒および２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を入れた。このフラスコを、室温で、水浴に浸し、その混合物を、４５分間にわたって、激しく攪拌した（発泡した）。別の西洋ナシ形フラスコに、［３−シアノ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル９（１８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）を入れ、これを、ギ酸（８ｍＬ）に溶解した。Ｒａ−Ｎｉ活性化が完結した後、この水酸化物混合物（不均一）を慎重にデカントし、水で洗浄し、引き続いて、デカントして、残留水酸化ナトリウムを除去した。ピペットを使用して、活性化Ｒａ−Ｎｉから過剰の水を除去した。このニトリル溶液を、室温で、攪拌しているＲａ−Ｎｉに慎重に加え、そして混合物を、９０分間にわたって、５５℃まで加熱した。この期間の後、その反応混合物をセリット（ＭｅＯＨ洗浄物と共に）で濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残留物をＥＡに吸収し、そして５０％（ｖ／ｖ）ＮＨ４ＯＨ（３×２０ｍＬ）水溶液およびブラインで洗浄した。得られたＥＡ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、黄色残留物として、０．１５１ｇ（収率８９％）の１６を得た。
（実施例１７）
本実施例は、化合物１７の調製を説明する。
丸底フラスコ内で、シアノ酢酸メチル（６．７ｍＬ、７５．９ｍｍｏｌｅ）を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（４．６ｇ，５０．５ｍｍｏｌｅ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌｅ）およびエタノール２０ｍＬと混ぜ合わせた。次いで、その混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接的に精製して、黄色がかった液体として、７．３３ｇ（収率９６％）の１７を得た。
（実施例１８）
本実施例は、化合物１８の調製を説明する。
丸底フラスコ内で、２−シアノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アセトアミド１７（２．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌｅ）、４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−ブタン−１，３−ジオン（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌｅ）およびＤＢＵ（０．７７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌｅ）を、ベンゼン２０ｍＬと混ぜ合わせた。次いで、その混合物を、９０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色がかった残留物として、２．１４ｇ（収率５５％）の１８を得た。
（実施例１９）
本実施例は、化合物１９の調製を説明する。
還流冷却器を備え付けた丸底フラスコ内で、１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−６−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロ−メチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル１８．２（０．７２ｇ、１．７８ ｍｏｌｅ）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３４ｇ、１．７８ｍｍｏｌｅ）、水（２ｍＬ）およびアセトン３０ｍＬと混ぜ合わせた。その混合物を、５５℃で、３時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧下で蒸発させて、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、白色固形物として、０．４５ｇ（収率６９％）の１９を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例２０）
本実施例は、化合物２０の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル１９．１（０．３３ｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）、ピリジン（０．１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌｅ）および無水ＤＣＭ（３ｍＬ）と混ぜ合わせた。次いで、その混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、１８６ｍｇ（収率３９％）の２０を得た。
（実施例２１）
本実施例は、化合物２１の調製を説明する。
トルエン−４−スルホン酸３−（３−シアノ−２−オキソ−６−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル２０（４６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌｅ）をアセトンに溶解した。この溶液に、室温で、２．６７ＭのＪｏｎｅｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（０．１５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた混合物を、この温度で、３時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を濾紙で重力濾過し、減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、３１ｍｇ（収率６８％）の２１を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例２２）
本実施例は、化合物２２の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、トルエン−４−スルホン酸３−（３−シアノ−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−プロピルエステル２１．２（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌｅ）を、チオベンズアミド（６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌｅ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）と混ぜ合わせた。その混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、２−ブロモアセトフェノン（７ｍｇ、０．０３５ｍｇ）を加え、この混合物を８０℃でさらに３時間撹拌した。この期間後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色がかった残留物として、８ｍｇ（収率８１％）の２２を得た。
（実施例２３）
本実施例は、化合物２３の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−６−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル１９（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を、無水酢酸（９μＬ、０．０９５ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（ Ｌ、０．１１ｍｍｏｌｅ）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接的に精製して、白色固形物として、２９ｍｇ（収率７９％）の２３を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例２４）
本実施例は、化合物２４の調製を説明する。
７ｍｌ反応バイアル内で、酢酸３−［３−シアノ−６−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピルエステル２３（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌｅ）をアセトン３ｍＬに溶解した。この溶液に、室温で、２．６７ＭのＪｏｎｅｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（５３ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を濾紙で重力濾過し、得られた濾液を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色固形物として、２１ｍｇ（収率７３％）の２４を得た。
（実施例２５）
本実施例は、化合物２５の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、酢酸３−［３−シアノ−６−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−プロピルエステル２４（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌｅ）を、酢酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌｅ）および氷酢酸（１ｍｌ）と混ぜ合わせ、その混合物を、１１０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色固形物として、５ｍｇ（収率２５％）の２５を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例２６）
本実施例は、化合物２６の調製を説明する。
密封チューブ内で、ペント−１−エン−３−オール（５．０ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌｅ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌｅ）およびＭＯＭＣＩ（４．４ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌｅ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、５０℃で、２０時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をＥｔ２Ｏと混ぜ合わせ、得られた沈殿物を重力濾過で除去した。その濾液を慎重に蒸発させ（−Ｅｔ２ＯおよびＤＣＭ）、得られた琥珀色液体を分別蒸留して、透明液体として、５．４ｇ（収率８５％）の２６を得た。７６０ｍｍＨｇでＢ．Ｐ．１２６℃。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例２７）
本実施例は、化合物２７の調製を説明する。
３−メトキシメトキシ−ブト−１−エン２６．１（１．７３ｇ、１４．９ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、この攪拌混合物に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（最大７７％、７．４ｇ、約３０ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合物を、室温で２０時間、攪拌し得た。この期間の後、その反応混合物をＤＣＭと混ぜ合わせ、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。得られたＤＣＭ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、この混合物を減圧中で慎重に蒸発させて、粗生成物を得た。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色がかった液体として、１．３４ｇ（収率６８％）の２７を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣ分析の両方により、２７は、ジアステレオマーの１：１混合物であることが明らかである。
（実施例２８）
本実施例は、化合物２８の調製を説明する。
密封チューブ内で、２−（１−メトキシメトキシ−エチル）−オキシラン２７（１．８９ｇ、１４．３ｍｍｏｌｅ）をＮＨ４ＯＨ（水中で２８％ＮＨ３、５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混ぜ合わせ、この混合物を、室温で、４８時間激しく攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中（−ＮＨ３およびＨ２Ｏ）で蒸発させて、琥珀色液体として、粗生成物を得た。この生成物をシアノ酢酸メチル（３．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）および無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と混ぜ合わせた。この混合物を、６０℃で、４８時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、琥珀色残留物として、２．０２ｇ（収率６５％）の２８を得た。１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣ分析の両方により、２８は、ジアステレオマーの１：１混合物であることが明らかである。
（実施例２９）
本実施例は、化合物２９の調製を説明する。
２−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−ブチル）−アセトアミド２８（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）および４，４，４−トリフルオロ−１−ｍ−トリル−ブタン−１，３−ジオン１ａ（０．８３ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）をＣ６Ｈ６（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、９０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色がかった液体として、１．０６ｇ（収率７１％）の２９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、２９は、ジアステレオマーの１：１混合物であることが明らかである。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例３０）
本実施例は、化合物３０の調製を説明する。
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−ブチル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル２９（０．３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌｅ）を、ピリジン（２ｍＬ）中にて、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせ、この混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この期間の後、その混合物を蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、０．３３ｇ（収率６７％）の３０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、３０は、ジアステレオマーの１：１混合物であることが明らかである。
（実施例３１）
本実施例は、化合物３１の調製を説明する。
トルエン−４−スルホン酸１−（３−シアノ−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メトキシメトキシ−プロピルエステル３０（０．２８ｇ、０．５０ｍｍｏｌｅ）を無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＨＣｌ（２．０Ｍジエチルエーテル溶液、１．０ｍＬ）を加え、この混合物を、室温で、２時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、０．２４ｇ（収率９３％）の３１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、３１は、ジアステレオマーの１：１混合物であることが明らかである。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例３２）
本実施例は、化合物３２の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中にて、１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−ブチル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル２９（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）および４Åモレキュラーシーブ（粉末、１７０ｍｇ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、１０分間攪拌した。この期間の後、テトラプロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ、１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、室温で、さらに３時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、０．１９１ｇ（収率９０％）の１−（３−メトキシメトキシ−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを得た。
１−（３−メトキシメトキシ−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（０．１９１ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）を無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液をＨＣｌ（２．０Ｍジエチルエーテル溶液、５．０ｍＬ）に加えた。次いで、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、０．１６ｇ（収率９３％）の１−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを得た。
ピリジン（２．０ｍＬ）中にて、１−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）を塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、６２ｍｇ（収率６０％）の３２を得た。
（実施例３３）
本実施例は、化合物３３の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中で、１−（３−クロロ−２−オキソ−ブチル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル３２（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）をチオイソブチルアミド（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この混合物を、８０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、２−ブロモアセトフェノン（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）を加え、その反応物を、８０℃で、さらに３時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および順相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＳＩＬ，２５０×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，Ｓ−５ Ｍ：４−２０％ＥａＯＡｃ／ヘキサンで３０分間）で精製して、黄色残留物として、２２ｍｇ（収率４８％）の３３を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例３４）
本実施例は、化合物３４の調製を説明する。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中にて、４−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（３．１ｇ、２３．３ｍｍｏｌｅ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この溶液に、ＭＯＭＣＩ（３．５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この期間の後、ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）の溶液を加え（−ＭＯＭＣｌ）、その溶液を１５分間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中（−ＴＨＦ）で蒸発させ、得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、無色液体として、１．６ｇ（収率３９％）の４−メトキシメトキシメチルベンゾニトリルを得た。
４−メトキシメトキシメチルベンゾニトリル（３．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして乾燥Ｎ２雰囲気下に置いた。この溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ、１．６ｇ、４２．２ｍｍｏｌｅ、泡立ちが起こる）を加え、その混合物（Ｎ２下で密封）を、７５℃で、１２時間穏やかに攪拌した。この期間の後、この混合物を冷却し、そして乾燥Ｎ２雰囲気下にて、氷浴に入れた。激しく攪拌した混合物に、０℃で、水（２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）をゆっくりと慎重に連続して加えた。得られた不均一混合物を真空濾過し、その濾液を減圧中で蒸発させて、黄色がかった残留物として、３．２ｇ（１７．７ｍｍｏｌｅ、収率８４％）の粗アミンを得た。無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中にて、この粗アミンをシアノ酢酸メチル（３．１ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌｅ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、６０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色粉末として、３．６ｇ（収率８２％）の３４を得た。
（実施例３５）
本実施例は、化合物３５の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−アセトアミド（０．８４ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）を１ａ（０．７８ｇ、３．４ｍｍｏｌｅ）、ＤＢＵ（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌｅ）およびＣ６Ｈ６（５ｍＬ）と混ぜ合わせた。その混合物を、９０℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、１．２３ｇ（収率８２％）の３５を得た。
１−（３−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（０．６５ｇ、１．４７ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物に、１２Ｎ ＨＣｌ（１００ Ｌ）を加えた、次いで、この混合物を、室温で、３時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を、減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、０．４０ｇ（収率６８％）の３１を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例３６）
本実施例は、化合物３６の調製を説明する。
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル３５．２（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を５分間攪拌した（泡立ちが起こる）。この期間の後、ヨードメタン（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を水２０ｍＬと混ぜ合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×１５ｍＬ）、ブライン１５ｍＬで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。そのＥｔＯＡｃ溶液を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、１０ｍｇ（２４％）の３６を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例３７）
本実施例は、化合物３７の調製を説明する。
ピリジン１．０ｍＬ中にて、１−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル３５．２（２９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌｅ）を塩化ｐ−トルエンスルホニル（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせ、そしてこの混合物を、室温で１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中で蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、１６ｍｇ（収率５４％）の３７ａを得た。
７ｍＬ反応バイアル内で、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−ｍ−トリル−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル３７ａ（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびピペリジン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、９ｍｇ（定量収率）の３７を得た。
（実施例３８）
本実施例は、化合物３８の調製を説明する。
Ｐａｒｒ高圧装置内で、６−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル５ａ（０．５１ｇ、１．１１ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌｅ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌｅ）を混ぜ合わせた。この混合物を、無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびＮＥｔ３（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌｅ）中に溶解し、そしてＣＯで１００ｐｓｉまで加圧した。次いで、加圧し攪拌した反応混合物を、４８時間にわたって、９０℃まで加熱した。この期間の後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧し、そして水１００ｍＬと混ぜ合わせた。その水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（４×２５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、その粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色固形物として、０．４３ｇ（収率８７％）の３８を得た。
（実施例３９）
本実施例は、化合物３９の調製を説明する。
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水１ｍＬ中で、４−［５−シアノ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−安息香酸メチルエステル３８（０．１０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）をＬｉＯＨ（一水和物、２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、９０分間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を減圧中（−ＴＨＦ）で濃縮し、得られた水性混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および塩（混合後に飽和させるのに十分な量）と混ぜ合わせた。その酸性水層をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。そのＥｔ２Ｏ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、黄色がかった固形物として、０．１０２ｇ（定量収率）を得た。
（実施例４０）
本実施例は、化合物４０の調製を説明する。
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、４−［５−シアノ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−安息香酸３９（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌｅ）およびピペリジン（２８μＬ、０．２８ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで、この混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接的に精製して、黄色残留物として、４１ｍｇ（収率７６％）の４０を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例４１）
本実施例は、化合物４１の調製を説明する。
７ｍＬバイアル内で、１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−６−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル４０（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。この攪拌混合物に、室温で、ジボラン−ＴＨＦ（１６０μＬ、０．１６ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応を、２５％ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）を加えることによりクエンチした。この水性混合物を３０分間攪拌した。この期間の後、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。そのエーテル層を減圧中で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ｗ／０．１％ ＮＥｔ３）を使用して精製して、その遊離塩基を得た。この遊離塩基を２Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨと混ぜ合わせ、蒸発させ、脱イオン水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色粉末として、１２ｍｇ（収率６１％）の４１を得た。
（実施例４２）
本実施例は、化合物４２の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、４−［５−シアノ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−安息香酸３９（２７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌｅ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液に、０℃で、ジボラン−ＴＨＦ（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで、その反応物を室温まで温め得、そして１６時間攪拌した。この期間の後、その反応物を、２５％ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）を加えることによりクエンチし、この混合物を３０分間攪拌した。得られた水性混合物を減圧中（−ＴＨＦ）で蒸発させ、そしてＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、その粗残留物を得た。この粗残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色固形物として、１９ｍｇ（収率７３％）の４２を得た。
（実施例４３）
本実施例は、化合物４３の調製を説明する。
７ｍＬ反応バイアル内で、６−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル５ａ（３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌｅ）をＮ−メチルアニリン（１１μＬ、０．１０ｍｍｏｌｅ）および無水トルエン０．５ｍＬと混ぜ合わせた。別のバイアルにて、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌｅ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌｅ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）および無水トルエン０．３ｍＬを加えた。この「触媒」混合物を、室温で、乾燥窒素下にて、５分間攪拌した。次いで、この攪拌「触媒」溶液に、窒素下にて、上記「臭化物」溶液を加え、得られた混合物を、無水窒素下にて、密封し、そして１００℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、赤橙色残留物として、３２ｍｇ（収率８０％）の４３を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例４４）
本実施例は、化合物４４の調製を説明する。
オーブンで乾燥した７ｍＬ反応バイアル内で、６−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル５ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）を４−エチルフェノール（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌｅ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌｅ）、リン酸カリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）および無水トルエン１．０ｍＬを混ぜ合わせた。その混合物を密封し、そして１００℃で、１６時間攪拌した。この期間の後、この混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、４２ｍｇ（３８％）の４４を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
（実施例４５）
本実施例は、化合物４５の調製を説明する。
６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル５ｂ（０．５５ｇ、１．１３ｍｍｏｌｅ）を、シクロヘキサジエン（１．６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌｅ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）および無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をセリットで減圧濾過し、得られた濾液を減圧中で蒸発させて、黄色がかった橙色固形物として、０．３５ｇ（７７％）の４５を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例４６）
本実施例は、化合物４６の調製を説明する。
無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中にて、１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル４５（３１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌｅ）をトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この攪拌混合物に、室温で、（注射器ポンプを使用して１時間にわたって）、シクロヘキサノール（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２２μＬ、０．１１ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この期間の後、この反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、１８ｍｇ（４８％）の４６を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例４７）
本実施例は、化合物４７の調製を説明する。
オーブンで乾燥した反応バイアル内で、１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル４５（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を、（３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）、酢酸銅（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）、４Åモレキュラーシーブ（０．１８ｇ）および無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、１５分間攪拌した。この期間の後、トリエチルアミン（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、室温で、さらに１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、３８ｍｇ（６３％）の４７を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例４８）
本実施例は、化合物４８の調製を説明する。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）（４：１）中で、３−｛４−［５−シアノ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル４７（０．５５ｇ、１．０１ｍｍｏｌｅ）を水酸化リチウム（一水和物、９３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、５５℃で、１２時間加熱した。この期間の後、その混合物を減圧中（−ＴＨＦ）で蒸発させ、そして１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせた。その水性酸性混合物を十分なＮａＣｌと混ぜ合わせて、飽和を引き起こし、そしてＥｔ２Ｏ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、０．３７ｇ（７１％）の生成物を得た。
（実施例４９）
本実施例は、化合物４９の調製を説明する。
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、３−｛４−［５−シアノ−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−安息香酸４８（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌｅ）を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌｅ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１３μＬ、０．０７５ｍｍｏｌｅ）およびメチルアミン（［２．０Ｍ］ＴＨＦ溶液、３６μＬ、０．７２ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで、この混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色固形物として、１３ｍｇ（収率８４％）の４９を得た。
（実施例５０）
本実施例は、化合物５０の調製を説明する。
オーブンで乾燥した反応バイアル内で、１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル４５（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ）を、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（１５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌｅ）、酢酸銅（５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）、４Åモレキュラーシーブ（０．２０ｇ）および無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、１５分間攪拌した。この期間の後、トリエチルアミン（１８２μＬ、１．３１ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、４１ｍｇ（２９％）の５０を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例５１）
本実施例は、化合物５１の調製を説明する。
十分に脱気した無水ジオキサン２．０ｍＬ中で、６−［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル５０．１（１０８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌｅ）をジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌｅ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌｅ）およびトリメチルシリルアセチレン（ 、０．２３ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、５０℃で、２４時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して直接的に精製して、黄色残留物として、５３ｍｇ（収率４８％）の５１を得た。
（実施例５２）
本実施例は、化合物５２の調製を説明する。
６−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）フェニル］−１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル４７．１（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）を、シクロヘキサジエン（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌｅ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）および無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせた。次いで、この混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物をセリットで減圧濾過し、得られた濾液を減圧中で蒸発させて、黄色残留物として、１３ｍｇ（５３％）の５２を得た。
上記様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した。
（実施例５３）
本実施例は、化合物５３の調製を説明する。
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で、１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル５２（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌｅ）を炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌｅ）および臭化ヘキシル（２０μＬ、０．１４２ｍｍｏｌｅ）と混ぜ合わせた。この混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この期間の後、その反応混合物を水５０ｍＬと混ぜ合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（４×１５ｍＬ）およびブライン１５ｍＬで洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、黄色残留物として、１４ｍｇ（８４％）の５３を得た。
（実施例５４）
本実施例は、化合物５４の調製を説明する。
５４ａ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−ヨード酢酸メチル（８２μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、８０℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を冷却した後、水２０ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）で精製して、生成物５４（６７ｍｇ、収率７０％）を得た。
（実施例５５）
本実施例は、化合物５５の調製を説明する。
５４ａ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸エチル（４３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、窒素雰囲気下にて、一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）で精製して、５５（９１ｍｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例５６）
本実施例は、化合物５６の調製を説明する。
５６ａ（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（０．２４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、窒素下にて、一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、そこに、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．７ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）で精製して、５６（９５ｍｇ、２工程で収率７２％）を得た。
（実施例５７）
本実施例は、化合物５７の調製を説明する。
５６ａ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（４１μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をバイアルにて密封し．そして５０℃で、一晩攪拌した。この混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）で精製して、５７（４０ｍｇ、収率４２％）を得た。
（実施例５８）
本実施例は、化合物５８の調製を説明する。
５６ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（４１μＬ、Ｌ、０．４１ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物にシアノホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、それを、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その粗混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。合わせた酢酸エチルを減圧中で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して、化合物５８（２４ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．１９（ｂｒ，１０Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。
（実施例５９）
本実施例は、化合物５９の調製を説明する。
５９ａ（０．９６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（５５７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイルで処理した。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして５００Ｗのフラッドランプを２４時間照射した。それを、次いで、冷却し、その白色沈殿物を濾過により除去した。溶媒を乾燥状態まで蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）で精製して、５９ｂ（０．７９ｇ、収率６５％）を得た。
５９ｂ（１５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびフェノール（１２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（５４ｍｇ、６０％、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を攪拌し、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱した。それを冷却し、水に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜３０％酢酸エチル）で精製して、５９（６６ｍｇ、収率４２％）を得た。
（実施例６０）
本実施例は、化合物６０の調製を説明する。
６０ａ（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（５３μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、７０℃まで加熱した。減圧中で溶媒を蒸発させ、その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して、６０（８２ｍｇ、収率５５％）を得た。
（実施例６１）
本実施例は、化合物６１の調製を説明する。
２，４−ジメチルベンジルシアノアセトアミド６１ａ（１０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびジケトン６１ｂ（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をベンゼン２ｍＬに懸濁した。上記反応混合物に、ＤＢＵ（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバイアルにて密封し、そして９０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％酢酸エチル）で精製して、６１ｂ（５０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
アルミニウム−ニッケル触媒１．０ｇを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬに入れ、そして氷水で冷したフラスコ内で攪拌した。その混合物を４５分間攪拌した。その固形Ｎｉ触媒を透明溶液になるまで水で８回洗浄ししつつ、その溶液をデカントした。ピペットを使用して、水をできるだけ除去した。６１ｂ（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、ギ酸５ｍＬを加えた。その反応混合物を、５５℃で、ゆっくりとした窒素流れ下にて、４時間攪拌した。この反応混合物をセリットの短パッドで濾過し、そのセリットをＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含有するＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製して、生成物６１ｄ（２６ｍｇ、収率５０％）を得た。
得られた生成物６１ｄ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２ｍＬ、９６％）およびホルムアルデヒド（６ｍＬ、水中で３７％）の混合物に溶解した。その反応混合物を、１６時間１００℃で加熱し、次いで冷した。その反応混合物を、氷と共に１０％ＮａＯＨ水溶液で弱塩基性になるまで中和し、次いで、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテルを減圧中で濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣ（これは、水中の３０％ＣＨ３ＣＮを使う）で精製して、トリフルオロ酢酸塩として、６１（１２ｍｇ、収率８０％）を得た。
（実施例６２）
本実施例は、化合物６２の調製を説明する。
２−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノン６２ａ（０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６０５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８１２ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブおよびトリエチルアミン（２．３２ｍＬ、１６．６５、ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一反応混合物を、終夜室温で撹拌した。生じたスラリーを、セリットで濾過し、そのジアリールエーテルを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により、その有機濾液から単離して、６２ｃ（５９０ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ジアリールエーテル６２ｃ（５３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．４ｍＬ、１．０Ｍ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を、窒素下−２０℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そこに、トリフルオロ酢酸エチル（４１７μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。激しく攪拌した溶液を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液および氷の混合物に注ぎ、そしてクロロホルムで３回抽出した。このクロロホルム抽出物を水で洗浄した。その有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして粗生成物６２ｄ（１．０５ｇ、収率９８％）を得た。
２，４−ジメチルベンジルシアノアセトアミド６１ｂ（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジケトン６２ｄ（１６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をベンゼン２ｍＬに懸濁させた。上記反応混合物に、ＤＢＵ（４０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をバイアルにて密封し、そして９０℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％酢酸エチル）で精製して、生成物６２（１２７ｍｇ、収率５２％）を得た。
（実施例６３）
本実施例は、化合物６３の調製を説明する。
３−メチル−４−ヒドロキシアセトフェノン６３ａ（９．０１ｇ、６０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル６３ｂ（７．４９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．７１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。その白色固形物を濾過により除き、減圧中で溶媒を濃縮させて、生成物６３ｃ（１４．１３ｇ、収率９８％）を得た。その生成物を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
アリールベンジルエーテル６３ｃ（１４．１３ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５９．３ｍＬ、１．０Ｍ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を、−２０℃で、窒素雰囲気下にて、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そこに、トリフルオロ酢酸エチル（１０．５８ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。激しく攪拌した溶液を、一晩にわたって、室温まで温めた。この反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液および氷の混合物に注ぎ、そしてクロロホルムで３回抽出した。このクロロホルム抽出物を水で洗浄した。その有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして粗生成物６３ｄ（１９．５ｇ、収率９８％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
２，４−ジメチルベンジルシアノアセトアミド６１ｂ（３．０１ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）およびジケトン６３ｄ（５．０ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍＬに懸濁させた。上記反応混合物に、ＤＢＵ（１．１１ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下にて、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して、生成物６３ｅ（３．９０ｇ、収率４５％）を得た。
６３ｅ（３．７１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（７４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８５ｇ）および１，４−シクロヘキサジエン（６．９８ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、窒素雰囲気下にて、一晩攪拌した。その溶媒をセリットのパッドで濾過し、そして減圧中で溶媒を濃縮して、生成物６３ｆ（２．９６ｇ、９７％）を得た。
６３ｆ（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブおよびトリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。得られたスラリーをセリットで濾過し、そのジアリールエーテルを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により、その有機濾液から単離して、６３（６３ｍｇ、収率４７％）を得た。
（実施例６４）
本実施例は、化合物６４の調製を説明する。
方法Ａ（Ｒ＝Ｍｅ）：ブロモピリドン６４ａ（２．１２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、室温で、ＬｉＨ（１４５．０ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で１時間攪拌した後、臭化４−メチルベンジル（２．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を１２時間継続した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により、無色オイル（１．６ｇ、４７％）として、ピリドン６４ｂ（Ｒ＝Ｍｅ）を単離した。
方法Ｂ（Ｒ＝Ｈ）：ブロモピリドン（４０５．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：ＤＭＦ（１０：１、ｖ／ｖ）（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（９２．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散体）を加えた。１０分後、ＬｉＢｒ（８００．０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、臭化ベンジル（７８６．６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１２時間にわたって、６５℃まで加熱し、室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により、無色オイル（５３３ｍｇ、８８％）として、ピリドン（Ｒ＝Ｈ）を単離した。１Ｈ−ＮＭ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−４．２４（ｍ，６Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）。
ブロモピリドン６４ｂ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）脱気溶液を加え、得られた混合物を、１２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下にて濃縮した。その残油から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により、無色固形物として、生成物６４ｃ（９１ｍｇ、９７％）を単離した。
ピリドン６４ｃ（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（０．５４ｍＬ）溶液に、０℃で、暗所（箔で覆ったフラスコ）にて、Ｂｒ２（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして１２時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下にて濃縮した。その残油から、シリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により、無色固形物として、生成物６４ｄ（７１ｍｇ、７５％）を単離した。
臭化物６４ｄ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビス−トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１，３−（ビス−ジフェニルホスフィノ）プロパン（２ｍｇ、０．００５）を加えた。その系をＮ２でパージし、トリメチルシリルアセチレン（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１７時間にわたって、１００℃まで加熱した。室温まで冷却した直後に、この混合物を減圧下にて濃縮し、その残油から、シリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により、黄色オイルとして、生成物６４ｅ（８ｍｇ、７３％）を単離した。
ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中で、アルキン６４ｅ（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そして室温で、一晩攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、その残油から、シリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により、黄色オイルとして、生成物６４（１ｍｇ）を単離した。
（実施例６５）
この実施例は、化合物６５の調製を示す。
０．６ｍＬ ＴＨＦ中のチエニルブロマイド６５ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびホウ酸フェニル（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。０．６ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を添加し、得られた混合物を、加熱し、１２時間環流した。この混合物を、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮する前に、ＮａＳＯ４で乾燥した。生成物６５（２８ｍｇ、５５％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、残渣油から無色固体として単離した。
（実施例６６）
この実施例は、化合物６６の調製を示す。
８．０ｍＬのジオキサン中の酸Ｉ（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でベンジルクロロホルメート（３．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後８ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。得られた混合物を、４時間、激しく攪拌し、減圧下でジオキサンを取り除き、そして得られた溶液を、Ｈ２Ｏを用いて希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を行い、その後合わせた画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物Ｊ（３．３ｇ、８１％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、残基から無色油として単離した。
１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（４：１、ｖ／ｖ）中の酸Ｊ（３．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣｌ）（４．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の攪拌の後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドヒドロクロライド（１．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間の攪拌の後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解した。次いで、溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する前に、Ｈ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物Ｋ（３．２ｇ、８１％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、残渣から淡黄色油として単離した。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアミドＫ（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．４Ｍ）を、０℃で添加した。１時間の攪拌の後、反応を、０℃で、ＥｔＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチした。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ、ｖ／ｖ）で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる前に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成物Ｌ（２５７ｍｇ、５０％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣油から無色油として単離した。
３．０ｍＬのＴＨＦ中のケトンＬ（２３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）の溶液を、−７８℃で添加した。５分間の攪拌の後、エチルトリフルオロメチルアセテート（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、室温にまで暖め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる前に、１０％ Ｈ２ＳＯ４水溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成物６６（５０ｍｇ、１６％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣油から単離した。
（実施例６７）
この実施例は、化合物６７の調製を示す。
２．０ｍＬのベンゼン中のアミドＮ（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジケトンＯ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間、環流して加熱した。この溶液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。生成物Ｐ（１１８ｍｇ、５８％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、残渣から淡黄色固体として単離した。
０．５ｍＬのＭｅＯＨ中のピリドンＰ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ、１０重量％）を添加した。次いで、この混合物を、室温で３０分間、Ｈ２（１気圧）下で攪拌した。フラスコを、Ｎ２でパージし、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパットを介して、ＥｔＯＡｃ洗浄を用いて濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、生成物６７（２０ｍｇ、５１％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣油から単離した。
（実施例６８）
この実施例は、化合物６８の調製を示す。
１０ｍＬのＤＭＦ中のインドールＶ（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（４８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１５時間、７０℃まで加熱し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物６８（５６９ｍｇ、９９％）を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣油からオフホワイト色の固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）□：８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例６９）
この実施例は、化合物６９の調製を示す。
アセトン（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン３０（６．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド２３（５．９５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で一晩攪拌した。白色固体を、濾過して取り除き、溶媒を、真空下で生成物３１（１１．８ｇ、収率９８％）に濃縮した。この生成物を、さらなる精製なしに次の反応のために使用した。
アリールベンジルエーテル３１（１１．１４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４９．２ｍＬ、１．０Ｍ）の溶液を、ゆっくりと添加した。反応混合物を、−２０℃、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、−７８℃に冷却し、それにエチルトリフルオロアセテート（８．７８ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加した。激しく攪拌した溶液を、一晩、周囲温度まで暖めた。この反応混合物を、１０％ ＨＣｌ水溶液および水の混合物に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム抽出物を、水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、粗生成物３２（１５．５ｇ、収率９８％）を得るために、真空下で濃縮した。生成物を、精製なしに次の反応のために使用した。
２，４−ジメチルベンジルシアノアセトアミド１３（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジケトン３２（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのベンゼンに懸濁した。上述の反応混合物に、ＤＢＵ（０．７５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩、窒素雰囲気下で環流して加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製し、生成物３３（３．２ｇ、収率６６％）を得た。
無水エタノール（９０ｍＬ）中の３３（２．８４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２．８５ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃおよび１，４−シクロヘキサジエン（５．５ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で一晩、攪拌した。溶液を、ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、生成物３４を得た（２．２０ｇ、９５％）。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン３５（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。封をしたバイアル中の反応混合物を攪拌し、そして一晩、１００℃に加熱した。冷却後、混合物を、水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物３６（６５ｍｇ、収率５５％）を得た。
（実施例７０）
（この実施例は、化合物７０の調製を示す）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のａ（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−クロロピラジンｂ（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。封をしたバイアル中の反応混合物を攪拌し、そして一晩、１００℃に加熱した。冷却後、混合物を、水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物７０（４８ｍｇ、収率５７％）を得た。
（実施例７１）
（ＦＲＥＴコアクチベータアッセイ（ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｓｓａｙ））
ＦＲＥＴコアクチベータアッセイは、ＬＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と転写性コアクチベータタンパク質との間のタンパク質−タンパク質相互作用を促進する、ＬＸＲリガンドの能力を測定する。このアッセイは、組換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−核レセプターリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）融合タンパク質、ならびにコアクチベーターペプチド（例えば、ステロイドレセプターコアクチベーター１（ＳＲＣ−１）のレセプター相互作用ドメイン由来の合成ビオチン化ペプチド配列の使用を含む。代表的には、ユーロピウムタグ化抗ＧＳＴ抗体を介して、ＧＳＴ−ＬＢＤを、ユーロピウムキレート（ドナー）で標識し、コアクチベーターペプチドを、ストレプトアビジン−ビオチン結合を介して、アロフィコシアニンで標識した。
核レセプターについてのアゴニストの存在下で、ペプチドは、ユーロピウムおよびアロフィコシアニンを有するＧＳＴ−ＬＢＤを非常に近位にして、ユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動を可能にする。３４０ｎｍの光での複合体の励起の際に、ユーロピウムキレートによって吸収される励起エネルギーは、６６５ｎｍで放射を生じるアロフィコシアニンの１部分に伝達される。ユーロピウムキレートが、アロフィコシアニン部分の非常に近位にない場合、エネルギー移動は、ほとんどないか、全くなく、そして、ユーロピウムキレートの励起は、６１５ｎｍで発光を生じる。従って、６５５ｎｍで放射される光の強度は、タンパク質−タンパク質相互作用の強さの指標を与える。
（Ａ．必要な材料）
１．ＬＸＲ−リガンド結合ドメイン（ヒトＬＸＲのアミノ酸１８８〜４４７、またはヒトＬＸＲβのアミノ酸１９８〜４６１を含む）にインフレームで融合されたグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼを含む、部分的に精製された組換えタンパク質。
２．ＳＲＣ−１ ＬＸＸＬＬレセプター相互作用モチーフ（Ｂ−ＳＲＣ−１）を含む、ビオチン化ペプチド。
３．ユーロピウムキレートに結合体化した抗ＧＳＴ抗体（αＧＳＴ−Ｋ）（Ｗａｌｌｃ／ＰＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃａｔ＃ＡＤ００６４）。
４．アロフィコシアニンに結合したストレプトアビジン（ＳＡ−ＡＰＣ）（Ｗａｌｌｃ／ＰＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃａｔ＃ＡＤ００５９Ａ）。
５．１×ＦＲＥＴ緩衝化液：（２０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４ ｐＨ７．３、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ（新たに加える））。
６．９６ウェルまたは３８４ウェルのブラックマルチウエルプレート（ＬＪＬから）。
（ストック溶液）
０．５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４：ｐＨ７．３
５Ｍ ＮａＣｌ
８０ｍＭ（５％）ＣＨＡＰＳ
０．５Ｍ ＥＤＴＡ ｐＨ８．０
１Ｍ ＤＤＴ（−２０℃で維持）
（Ｂ．スクリーニング試薬の調製）
以下の試薬を合わせることによって、適切な数のウェルについての反応混合物を調製する：５ｎＭ／ウェル ＧＳＴ−ｈＬＸＲαＬＢＤ、５ｎＭ／ウェル ＧＳＴ−ｈＬＸＲβＬＢＤ、５ｎＭ／ウェル 抗ＧＳＴ抗体（Ｅｕ）、１２ｎＭ／ウエル ビオチン−ＳＲＣ−１ペプチド、１２ｎＭ／ウェル ＡＰＣ−ＳＡ（１×ＦＲＥＴ緩衝液で１０μＬ／ウェルに容積を調整した））。
（Ｃ．手順）
９６ウェルまたは３８４ウェルのブラックプレート（ＬＪＬ）の各々のウェルに、１ｍＭストック化合物（最終濃度約１０μＭ）または溶媒０．５μｌを添加する。
１．１０μｌの反応混合物（上で調製）をマルチウェルプレートの各ウェルに添加する。
２．覆いをするかまたは暗所で（ＡＰＣは光感受性である）、室温で、１〜４時間インキュベートする。反応を読み取れなかった時間後、それらを、シグナルの多くを損失することなく、数時間、４℃で保存し得る。
３．以下の条件を用いて、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔまたは同様の機器を使用してプレートを読み取る：
チャネル１：励起は、３３０ｎｍであり、発光は、６１５ｎｍである。これは、Ｅｕキレートについてである。
チャネル２：励起は、３３０ｎｍであり、発光は、６６５ｎｍである。これは、ＡＰＣについてである。
チャネル１について：１ウェルあたりの閃光＝１００；積分時間＝１０００μｓ；閃光間間隔＝１×１０ｍｓ；閃光後の遅延＝２００μｓ。
チャネル２について：１ウェルあたりの閃光＝１００；積分時間＝１００μｓ；閃光間間隔＝１×１０ｍｓ；閃光後の遅延＝６５μｓ。
（実施例７２）
（シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ））
ＳＰＡアッセイは、ＬＸＲαまたはＬＸＥβに対する３Ｈ−２４，２５−エポキシコレステロールの結合により生成される放射性シグナルを測定する。アッセイの基本は、シンチラントを含むＳＰＡビーズの使用であり、その結果、レセプターに結合した場合、標識されたリガンドはビーズの近位にきて、標識からのエネルギーは、シンチラントを刺激し、光を放つ。この光を、標準マイクロプレートシンチレーションリーダーを使用して測定する。レセプターに結合するリガンドの能力を、どの程度の化合物が、レセプターについての既知の親和性を有する放射性標識されたリガンドとを競合し得るかを評価することによって測定し得る。
（Ａ．必要な材料）
１．標識：３Ｈ−２４，２５−エポキシ−コレステロール（Ａｍｅｒｓｈａｍ）。
２．ＬＸＲα溶解物：６−ＨＩＳタグを有するＲＸＲとのＬＸＲα／ＲＸＲヘテロダイマーを発現するバキュロウイルスを、粗溶解物として産生する。
３．ＬＸＲβ溶解物：６−ＨＩＳタグを有するＲＸＲとのＬＸＲβ／ＲＸＲヘテロダイマーを発現するバキュロウイルスを、粗溶解物として産生する。
４．ＳＰＡビーズ：Ｙｓｉ銅Ｈｉｓ−タグＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）。
５．プレート：非結合表面９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
６．タンパク質溶解物希釈緩衝液：（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．９、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭイミダゾール）。
７．２×ＳＰＡ緩衝液：（４０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ７．３、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、２０％ グリセロール、４ｍＭ ＥＤＴＡ）。
８．２×ＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ：（４０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ７．３、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、２０％ グリセロール）。
（Ａ．ストック溶液）
０．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．３）
０．５Ｍ ＥＤＴＡ ｐＨ８．０
５Ｍ ＮａＣｌ
１０％ Ｔｗｅｅｎ−２０
グリセロール
（Ｂ．スクリーニング試薬の調製）
１．［３Ｈ］２４，２５エポキシコレステロール（ＥＣ）溶液。単一の３８４ウエルプレート（または４００ウエル）について、４．４ｍｌの２×ＳＰＡ緩衝液中の２１μｌ［３Ｈ］ＥＣ（比活性７６．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、濃度３．２ｍＣｉ／ｍｌ）を最終濃度２００ｎＭになるよう加える。各々のさらなる３８４ウェルプレートについて、１９．１μｌのさらなる［３Ｈ］ＥＣおよび４．０ｍｌのさらなる２×ＳＰＡ緩衝液を加える。ウェル中の［３Ｈ］ＥＣの最終濃度は、５０ｎＭとなる。
２．ＬＸＲα溶解物を、タンパク質溶解物希釈緩衝液で希釈する。１つの３８４ウエルプレート（または２００ウェル）について、１４００μｌの希釈したＬＸＲα溶解物を作製し、そして、各々のさらなる３８４ウェルプレートについて１１２０μｌの希釈したＬＸＲα溶解物を作製する。
３．ＬＸＲβ溶解物を、タンパク質溶解物希釈緩衝液で希釈する。１つの３８４ウエルプレート（または２００ウェル）について、１４００μｌの希釈したＬＸＲβ溶解物を作製し、そして、各々のさらなる３８４ウェルプレートについて１１２０μｌの希釈したＬＸＲβ溶解物を作製する。
４．ＳＰＡビーズ溶液。１つの３８４ウェルプレート（または４００ウェル）、３．７５ｍｌの２×ＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ、２．２５ｍｌのＨ２Ｏおよび１．５ｍｌのＹｓｉ Ｈｉｓ−タグ ＳＰＡビーズ（取る前によくボルテックスする）。各々のさらなる３８４ウェルプレートについて、さらなる３．５ｍｌの２×ＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ、２．１ｍｌのＨ２Ｏおよび１．４ｍｌのＹｓｉ Ｈｉｓ−タグＳＰＡｂｉ−ｚｕを、ＳＰＡビーズ溶液に混合する。
（Ｃ．手順）
１． それぞれの化合物の適切な希釈物を調製し、マルチウェルプレートの適切なウェル内にピペットで入れる。
２． ９．１μｌの［３Ｈ］ＥＣを、マルチウェルプレートの行２〜２３のそれぞれのウェルに加える。
３． ５μｌの希釈したＬＸＲα溶解物を、マルチウェルプレートの奇数列の行２〜２３のそれぞれのウェルに加える。
５μｌの希釈したＬＸＲβ溶解物を、マルチウェルプレートの偶数列の行２〜２３のそれぞれのウェルに加える。
４． １７．５μｌのＳＰＡビーズ溶液を、マルチウェルプレートの行２〜２３のそれぞれのウェルに加える。
５． プレートをクリアシーラーで覆う。プレートをＭｉｃｒｏＢｅｔａ内に置く。室温で１時間インキュベートする。
６． プログラムｎ ＡＢＡＳＥ ３Ｈ＿３８４ＤＰＭを用いて計数する。ｎＡＢＡＳＥ ３Ｈ＿３８４ＤＰＭの条件は：
計数モード：ＤＰＭ
サンプル型：ＳＰＡ
ＰａｒａＬｕｘモード：低バックグラウンド
計数時間：３０秒
ＬＸＲαおよびＬＸＲβについてのアッセイを、同一の様式で行った。決定されたＫｉは、少なくとも２つの独立した線量応答実験の平均を表す。それぞれの化合物についての結合親和性は、一部位競合式（ｏｎｅ ｓｉｔｅ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａ）を用いて、非直線回帰分析により決定され得る。この一部位競合式は、以下のＩＣ５０を決定する：
次いで、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの等式を用いて以下のＫｉを計算する：
リガンド＝５０ｎＭ ＥＣおよびＫｄ＝２００ｎＭを、飽和結合により決定した。
（実施例７３）
（同時トランスフェクションアッセイ）
細胞ベースのアッセイにおいて、化合物が、ＬＸＲの転写活性を活性化または阻害する能力を測定するため、同時トランスフェクションアッセイが使用され得る。ＬＸＲの、ＲＸＲとのヘテロダイマーとしての機能が示されている。同時トランスフェクションアッセイについて、ＬＸＲおよびＲＸＲ用の発現プラスミドは、一過性のトランスフェクションによって、ルシフェラーゼレポータープラスミド（ＬＸＲ−ＲＸＲへテロダイマーに結合されたＤＮＡ配列の１コピーを含む）と共に哺乳動物細胞に導入される（ＬＸＲＥ；Ｗｉｌｌｙ，Ｐ．ら（１９９５））。トランスフェクトされた細胞のＬＸＲアンタゴニストでの処理は、ＬＸＲの転写活性（ルシフェラーゼ活性の増大により測定される）を増大する。同様に、ＬＸＲアンタゴニスト活性は、化合物がＬＸＲアンタゴニストの活性を競合的に阻害する能力を決定することにより、測定され得る。
（Ａ．必要な材料）
１． ＣＶ−１ アフリカミドリザル腎臓細胞
２． 同時トランスフェクション発現プラスミド、ＣＭＸ−ｈＬＸＲ、またはＣＭＸ−ｈＬＸＲ、ＣＭＸ−ＲＸＲ、レポーター（ＬＸＲＥｘ１−Ｔｋ−ルシフェラーゼ）、およびコントロール（ＣＭＸ――ガラクトシダーゼ発現ベクター）。
３． ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ）のようなトランスフェクション試薬。
４． １×細胞溶解緩衝液（１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １００（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｘ２００−０７）、１０％ グリセロール（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｍ７７８−０７）、５ｍＭ ジトリオトレイトール（Ｄｉｔｒｉｏｔｒｅｉｔｏｌ）（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｐｒｏｂｅ ＤＴＴ０３；溶解の前に新たに添加する）、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（Ｂ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸）（Ｓｉｇｍａ Ｅ−４３７８）、２５ｍＭ トリシン（ＩＣＮ ８０７４２０）（ｐＨ７．８））
５． １×ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（ｐＨ７．８）（０．７３ｍＭ ＡＴＰ、２２．３ｍＭ トリシン、０．１１ｍＭ ＥＤＴＡ ３３．３ｍＭ ＤＴＴ）
６． １×ルシフェリン／ＣｏＡ（１１ｍＭ ルシフェリン、３．０５ｍＭ 補酵素Ａ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）。
（Ｂ．スクリーニング試薬の調製）
１．トランスフェクションの日に７０〜８０％のコンフルーエンシーを達成するために、ＣＶ−１細胞を、Ｔ−１７５フラスコ中または５００ｃｍ２シャーレ中にこれらをプレートすることにより、実験の２４時間前に調製する。トランスフェクトされるべき細胞の数は、スクリーニングするプレートの数によって決定される。３８４ウェルプレートのそれぞれが、１．９２×１０６細胞、または１ウェルにつき５０００細胞を、必要とする。
２． ＤＮＡトランスフェクション試薬を、試薬と共に提供される指示書に従って、必要なプラスミドＤＮＡをカチオン性脂質トランスフェクション試薬（例えば、ＤＯＴＡＰまたはＦｕＧＥＮＥ６）と混合することにより調製する。最適なＤＮＡ量は、細胞株およびトランスフェクトされる容器のサイズごとに、実験的に決定される必要がある。
３．１０〜１２ｍｌの培養液を、ＤＮＡトランスフェクション試薬に加え、この混合物を、Ｔ１７５ｃｍ２フラスコから培養液を吸引した後に、細胞に加える。
４．３７℃で少なくとも５時間インキュベートし、スクリーニング細胞を調製する。
５．ルシフェラーゼアッセイ試薬を、使用前に混合されることにより、調整する（１０ｍｌにつき）：
１０ｍｌ １×ルシフェラーゼアッセイ緩衝液
０．５４ｍｌの１×ルシフェリン／ＣｏＡ
０．５４ｍｌの０．２Ｍ 硫酸マグネシウム
（１．Ｃ．手順）
１．アッセイプレートを、１ｍＭ 化合物を、３８４ウェルプレートの１ウェルあたり０．５μｌの１ｍＭの化合物を分配し、化合物終濃度を１０μＭおよび１％ ＤＭＳＯにすることによって調製する。
２．培養液をスクリーニング細胞から除去し、トリプシン処理し、遠心分離法によって細胞を回収し、細胞を数え、そして１ウェルあたり５０００細胞で、上で調製した３８４ウェルアッセイプレート中に、約４５μｌの容量でプレートする。
３．化合物およびスクリーニング細胞の両方を含むアッセイプレートを、３７℃で２０時間インキュベートする。
４．細胞から注意深く培養液を吸引し、そして細胞が離昇しないことを確実にする。
５．溶解緩衝液（３０μｌ／ウェル）を加え、そして室温で少なくとも３０分間インキュベートする。
６． ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（３０μｌ／ウェル）を加え、そしてアッセイプレートをルミノメーター（インジェクターまたはそれに相当するものを搭載したＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｎｏｒｔｈｓｔａｒ ｒｅａｄｅｒ）で読み取る。
７． ルシフェラーゼアッセイ試薬を添加した直後、プレートを読み取る。
ＬＸＲ／ＬＸＲＥ共トランスフェクションアッセイは、効力のＥＣ５０／ＩＣ５０値および有効性についての活性または阻害のパーセントを確立するために、使用され得る。有効性は、高コントロール（（Ｎ−（３−（（４−フルオロフェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド））または低コントロール（ＤＥＭＳＯ／ビヒクル）に比例して、化合物の活性を規定する。用量応答曲線は、１／２ログ単位で変化する濃度による８ポイント曲線から作成される。それぞれのポイントは、３８４ウェルプレートからの４つのウェルのデータの平均を表す。曲線のためのデータは、以下の等式を用いて得られる：
Ｙ＝下部＋（上部−下部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルスロープ（ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）））
従って、ＥＣ５０／ＩＣ５０は、アゴニストまたはアンタゴニストが上部（最高）および下部（ベースライン）の値の間の中間点である応答を誘導する濃度として、規定される。表されるＥＣ５０／ＩＣ５０値は、少なくとも３回の独立した実験の平均である。アゴニストについての相対効力または％コントロールの決定は、（（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェン−イル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド））によって達成される最高応答との比較による。これは、それぞれの用量応答実験において個々に測定される。
アンタゴニストアッセイについて、ＬＸＲアゴニストは、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加され、応答を誘導し得る。従って、それぞれのアンタゴニストについての％阻害は、アゴニストの活性の阻害の測定値である。この例において、１００％阻害は、特定の濃度のＬＸＲアゴニストの活性が、ＤＭＳＯのみの存在下におけるアッセイの活性として規定されるベースラインレベルまで減少したことを示す。
（実施例７４）
（インビボ研究：）
本発明の化合物による重要な標的遺伝子の直接の調節を評価するため、動物に、試験化合物の１経口用量を投与し、投薬６時間後または１５時間後に、組織を回収する。雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝８）に、ビヒクルまたは化合物を、経口強制栄養法（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）により投薬する。投薬６時間後および１５時間後に、動物を、血漿回収のために、後眼窩洞から採血する。次いで、動物を安楽死させ、そして組織（例えば、肝臓および腸粘膜）を回収し、さらなる解析のために凍結する。血漿を、脂質パラメータ（例えば、総コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル）について分析する。ＲＮＡを、凍結組織について抽出し、定量的実時間ＰＣＲによって、重要な標的遺伝子の調節について分析し得る。ＬＸＲサブタイプによる標的遺伝子調節の特異性を同定するために、ＬＸＲ欠損マウス（ＬＸＲα−／−またはＬＸＲβ−／−）およびＣ５７ＢＬ／６野生型コントロールを、この同じプロトコルにおいて使用する。
（血漿脂質評価）
血漿コレステロールおよびトリグリセリドに対する化合物の効果を比較するため、動物に、１週間、化合物を投薬し、そして血漿脂質レベルを、研究を通じてモニターする。雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝８）に、毎日、ビヒクルまたは化合物を、経口強制栄養法により投薬する。血漿サンプルを、−１日目（動物を分類するため）、１日目、３日目および７日目に採取する。サンプルを、毎日の投薬の３時間後に回収する。研究の７日目に、血漿回収後、動物を安楽死させ、そして組織（例えば、肝臓および腸粘膜）を回収し、さらなる解析のために凍結する。血漿を、脂質パラメータ（例えば、総コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベル）について分析する。ＲＮＡを、凍結組織について抽出し、定量的実時間ＰＣＲによって、重要な標的遺伝子の調節について分析し得る。ＬＸＲサブタイプによる標的遺伝子調節の特異性を同定するために、ＬＸＲ欠損マウス（ＬＸＲα−／−またはＬＸＲβ−／−）およびＣ５７ＢＬ／６野生型コントロールを、この同じプロトコルにおいて使用する。
（コレステロール吸収）
コレステロール吸収を阻害する化合物の評価を、糞の中の標識化コレステロールの測定によって行う。雄性Ａ１２９マウス（ｎ＝７）に、７日間毎日、ビヒクルまたは化合物を、経口強制栄養法により投薬する。研究の７日目に、動物に、［１４Ｃ］−コレステロールおよび［３Ｈ］−シトステロールを、経口強制栄養法により投与する。動物を、次の２４時間、金網棚上で個々に収容し、糞を回収する。次いで、糞を、乾燥し、細かい粉に挽く。標識されたコレステロールおよびシトステロールを、糞から抽出し、そしてこれら２つの比率を、液体シンチレーションカウンター上で計数し、個々の動物によって吸収されたコレステロールの量を評価する。
（実施例７１、７２および７３の結果）
本明細書中で開示され、試験された化合物の殆どは、上述のアッセイの少なくとも１つのアッセイにおいて、活性を示した（１０μｍ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０）。殆どは、１μＭ未満の活性を示した。幾つかは、１００ｎＭ未満の活性を示した。代表的なデータは、下の表において示される。Ｋｉは、シンチレーション近接結合アッセイ（実施例７０）において決定される。ＥＣ５０および％有効性は、共トランスフェクションアッセイにおいて決定される（実施例７１）。
改変は、当業者に明らかであるため、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定されることが、意図される。
図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 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図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 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図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 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図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 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図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 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図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 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図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。 図１は、その合成を実施例で記述した化合物のインビトロデータを提供する。データは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβレセプターについて、提供されている。ＬＸＲアゴニズムの平均ＥＣ５０（「ＥＣ５０＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ｉ＝０．０００１〜０．０１μＭ、ＩＩ＝０．０１〜０．１μＭ、ＩＩＩ＝０．１〜１．０μＭ、ＩＶ＝１．０〜１０．０μＭおよびＮＣ＝計算せず。コントロール（Ｎ−（３−（（４−フルオロ−フェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）に対するＬＸＲアゴニズムの平均有効性割合（「ＥＦＦ＿ＡＶＧ」）は、以下のように提供される：Ａ＝０〜５０％、Ｂ＝５０〜１００％、Ｃ＝１００〜１５０％、Ｄ＞１５０％およびＮＣ＝計算せず。平均Ｋｉは、以下のように提供される：Ａ１＝０．０００１〜０．１μＭ、Ｂ１＝０．１〜１μＭ、Ｃ１＝１〜２μＭ、Ｄ１＝＞２μＭ。

Claims (34)

  1. 以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和物または水和物：
    ここで、
    該薬学的に受容可能なエステルは、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびホウ酸からなる群より選択される酸性基の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アルアルキルエステル、ヘテロアルアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびヘテロシクリルエステルからなる群より選択される；
    Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアラルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される；
    Ｒ２は、水素である；
    Ｒ３およびＲ４は、以下のとおりである：
    Ｒ３は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルコキシカルボニル、あるいは置換または非置換アルキルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、１個以上のＱ１から選択され、該Ｒ３の置換または非置換アリールはフェニルではない；
    Ｒ４は、置換または非置換メチル、置換または非置換アセチル、シアノ、水素、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、トリメチルシリルアセチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−オクチルカルボニルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノメチル、ベンジルカルボニルアミノメチル、フェニルエチルカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたはアミノメチルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、１個以上のＱ１から選択される；
    Ｒ５は、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換ヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ５は必要に応じて、アルキル、ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアルケレンジオキシおよびジアルキルアルケレンジオキシからなる群より選択される１個以上の基で置換される；
    ここで、Ｒ１のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアラルキル部分、ならびにＲ３のアルキル、アリール、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル部分は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｑ１から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１個〜２個の二重結合を含むアルケニル、１個〜２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ジアリール、ヒドロキシアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルキルアラルキル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アルキルアリールカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールオキシ、ジアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシアルコキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルシクロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルコキシ、ハロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシアリールオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ハロアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキレンジオキシアルキル、ジアルキルアルキレンジオキシアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アジド、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニルまたはアルキルアリールアミノスルホニルである；または２個のＱ１基は、１，２配置または１，３配置で原子を置換して、一緒になって、アルキレンジオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−）またはアルキレンジチオキシ（すなわち、−Ｓ−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−）を形成し、ここで、ｚは、１または２である；そして
    各Ｑ１は、別個に、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｑ２から選択され、ここで、Ｑ２は、ハロ、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１個〜２個の二重結合を含むアルケニル、１個〜２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオまたはアリールチオである、
    化合物。
  2. Ｒ１が、置換または非置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、置換または非置換シクロヘキシル、置換または非置換シクロペンテニル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換フリル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換インダニル、置換または非置換ベンゾフリル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、または置換または非置換インドリルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、１個以上のＱ１から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、置換または非置換フリル、置換または非置換チエニル、置換または非置換ピロリル、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換チアゾリル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換ベンゾフリル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、または置換または非置換インドリルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、１個以上のＱ１から選択される、請求項１または５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、１個〜３個のＱ１で置換され、ここで、Ｑ１が、ハロ、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、ヒドロキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキル、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルアラルキル、アルキルアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルアリール、アラルコキシカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアリールオキシ、アルキルアリールオキシアルキル、アルキルジアリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アラルコキシアリールオキシ、アルキルアリールシクロアルキルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルカルボニルアリールオキシ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニルアミノまたはアリールチオであり、そして各Ｑ１が、非置換であるか、またはＱ２でさらに置換され、Ｑ２が、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、ハロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｑ１で置換され、Ｑ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ｎ−ブチルオキシ、３−（２−ピペリジニル）エトキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、クロロ、ブロモ、ベンジルアミノ、メチルフェノキシメチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、フェノキシ、シアノ、ｎ−ブトキシ、ベンゾキシ、１−ピペリジニル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルピペラジニルカルボニル、ヒドロキシメチル、１−ピペリジニルカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシフェノキシ、メチルフェノキシ、ピペリジニルメチル、ビフェノキシ、ベンゾキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ベンジル、フェニルチオ、クロロフェノキシ、メチルベンジル、ヒドロキシメチルフェノキシ、エトキシカルボニルフェノキシ、第三級ブチルメチルフェノキシ、第三級ブチルビフェノキシ、エチルフェノキシ、イソプロピルフェノキシ、第三級ブチルフェノキシ、Ｎ，Ｎ−フェニルメチルアミノ、３−メチルフェニル−１−アミノ、トリフルオロメチルフェノキシ、エチルフェノキシ、メチルカルボニルフェノキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロナフトキシ、ヒドロキシカルボニルフェノキシ、ベンゾキシフェノキシ、シクロヘキシルオキシ、インダニルオキシ、メトキシカルボニルフェノキシ、イソプロピルフェノキシ、第三級ブチルフェノキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ、メトキシフェノキシ、シアノフェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンゾキシフェノキシ、トリフルオロメチルフェノキシ、ブロモフェノキシ、３，５−ジトリフルオロメチルフェノキシ、メチルチオフェノキシ、インドリル、第三級ブトキシカルボニル−ピペリジニルオキシ、ヒドロキシフェノキシ、ピリミジノキシおよびピラジノキシから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ１が、以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０〜５の整数である；ｎは、０〜４の整数である；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリールまたは水素である；Ｙは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、あるいはシクロアルキルである、
    化合物。
  10. Ｘが、Ｏである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、シクロヘキシル、１−シクロペンテニル、インダニル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ｎ−ブトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、３−（２−ピペリジニル）エトキシフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、３−エチルアミノカルボニルアミノフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ベンジルアミノフェニル、３−（３−メチル）フェノキシメチルフェニル、ベンジル、３−トリフルオロメチルカルボニルアミノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、フェニルエチル、４−ブトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−フェノキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンゾキシフェニル、４−（１−ピペリジニル）フェニル、４−ヒドロキシカルボニルフェニル、４−（４−第三級ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−ニトロフェニル、６−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル、４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、４−（２−メチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メチルフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（４−ビフェノキシ）フェニル、３−（１−ベンゾキシカルボニル）−ピペリジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル、５−（２−メチル−２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニル、４−ベンジルフェニル、４−フェニルチオフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）−２−クロロフェニル、４−（３−ビフェノキシ）フェニル、４−（１−ベンゾキシカルボニル）−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−（１−（３−メチルベンジル））−ピペリジニル、４−（３−メチル−４−ヒドロキシフェン−１−オキシ）フェニル、４−（２−メチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（２−メチル−４−第三級ブチルフェノキシ）フェニル、４−（２−フェニル−４−第三級ブチルフェノキシ）フェニル、４−（３−エチルフェノキシ）フェニル、４−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（３−第三級ブチルフェノキシ）フェニル、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシ−２−メチルフェニル、４−（２−メチルフェノキシ）−２−メチルフェニル、４−（２−メチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノフェニル、４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−エチルフェノキシ）フェニル、４−（４−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（４−第三級ブチルフェノキシ）フェニル、４−（３−メチルカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（３，４−ジメチルフェノキシ）フェニル、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−（４−メチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−エチルフェノキシ）フェニル、４−（２−イソプロピルフェノキシ）フェニル、４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシカルボニルフェノキシ）フェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フェノキシ−２−ヒドロキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−（２，３，４−トリメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）フェニル、４−（３−（メチル−３−インダニルオキシ）フェニル、４−（２−メチル−５−ベンゾチアゾールオキシ）フェニル、４−シクロヘキシルオキシフェニル、４−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）フェニル、４−（３−イソプロピルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−第三級ブチル−フェノキシ−３−メチルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ−３−メチルフェニル、４−メトキシ−フェノキシ−３−メチルフェニル、３−メトキシ−フェノキシ−３−メチルフェニル、４−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−シアノフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（４−ベンゾキシフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−ベンゾキシ−フェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−クロロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−クロロフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メチルフェニル、４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルフェニル、４−（３−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（４−ブロモフェノキシ）−フェニル、４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−フェニル、４−（３−シアノフェノキシ）−フェニル、４−（４−シアノフェノキシ）フェニル、４−（２，４−ジメチルフェノキシ）−フェニル、４−（３，５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルチオ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェノキシ）−フェニル、５−インドリルオキシフェニル、４−（１−第三級ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−オキシ）−フェニル、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−フェニル、４−（２−ピリミジノキシ）−フェニル、４−（２−ピラジノキシ）−フェニル、２−チエニル、２−（５−クロロ）チエニル、２−（５−ブロモ）チエニル、２−（５−フェニル）チエニル、３−ベンゾチオフェニル、３−メチル−２−ベンゾチオフェニル、２−（５−（３−メチルフェニル））−チエニル、３−ピリジニル、２−ピラジニル、４−（１−フェニル−５−メチル）ピラゾリル、２−（１−メチル）ピロリル、３−（１−メチル）インドリル、３−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジニル、４−（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−（１−（３−メチルベンジル）ピペリジニル、２−フリル、２−（５−メチル）−フリル、３−（２，５−ジメチル）−フリル、ベンゾフリル、３−（２，４−ジメチル）−フリル、２−（１，３−チアゾリル）または５−（２，４−ジメチル）−１，３−チアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、Ｑ１で置換され、Ｑ１が、ハロ、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、アジド、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｑ１で置換され、Ｑ１が、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、クロロジフルオロメチル、１−（１−メトキシ−１−フルオロ）エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメトキシメチル、メトキシカルボニルメチルまたはフェニルから選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ５が、置換または非置換アラルキルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、アルキル、ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアルケレンジオキシおよびジアルキルアルケレンジオキシから選択される１個以上の基から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ５が、置換または非置換ヘテロアラルキルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、アルキル、ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアルケレンジオキシおよびジアルキルアルケレンジオキシから選択される１個以上の基から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ５が、置換または非置換ベンジル、置換または非置換２−フェネチル、置換または非置換１−フェネチル、置換または非置換３−フェニルプロピル、置換または非置換３−ピリジルメチル、置換または非置換４−ピリジルメチル、置換または非置換チアゾリルメチル、置換または非置換オキサゾリルメチルであり、ここで、該置換基が、それぞれ別個に、アルキル、ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアルケレンジオキシおよびジアルキルアルケレンジオキシから選択される１個以上の基から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、ハロヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから選択される基で置換される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ５が、２，４−ジフルオロベンジル、２，４−ジメチルベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−第三級ブチルベンジル、２，４，５−トリフルオロベンジル、１−ナフチルメチル、４−メチルベンジル、４−エチルベンジル、４−メチルカルボニルベンジル、ベンジル、４−（２−メチル）−チアゾリルメチル、４−（２−フェニル）チアゾリルメチル、３−メトキシメトキシメチルベンジル、３−ヒドロキシメチルベンジル、４−ヒドロキシメチルベンジル、４−ヒドロキシエチルベンジル、４−メトキシメチルベンジル、４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル、４−（２−エチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル）チアゾリルメチル、４−（２−プロピル）チアゾリルメチル、４−（２−ベンジル）チアゾリルメチル、４−（２メチル）オキサゾリルメチル、４−（２−エチル）オキサゾリルメチル、４−（２−プロピル）オキサゾリルメチル、４−（２−フェニル）オキサゾリルメチル、４−（２−ベンジル）オキサゾリルメチル、４−ｎ−プロピルオキシメチルベンジル、２−（５−メチル）ピラジニルメチル、４−ｎ−ペンチルオキシメチルベンジル、４−ｎ−オクチルオキシメチルベンジル、３−エトキシメチルベンジル、３−ｎ−ブトキシメチルベンジル、３−ｎ−ヘキシルオキシメチルベンジル、３−ｎ−オクチルオキシメチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−（２，５−ジメチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−エチル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−メチル−５−エチル）チアゾリルメチル、４−（２，５−ジエチル）チアゾリルメチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−メチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−フェニルベンジル、１−フェニルエチル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルチオベンジル、４−フェノキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ５が、４−（２−メチル）−チアゾリルメチル、４−（２−フェニル）チアゾリルメチル、４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル、４−（２−エチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル）チアゾリルメチル、４−（２−プロピル）チアゾリルメチル、４−（２−ベンジル）チアゾリルメチル、４−（２−メチル）オキサゾリルメチル、４−（２−エチル）オキサゾリルメチル、４−（２−プロピル）オキサゾリルメチル、４−（２−フェニル）オキサゾリルメチル、４−（２−ベンジル）オキサゾリルメチル、４−（２−シクロヘキシル）オキサゾリルメチル、２−（５−メチル）ピラジニルメチル、４−（２，５−ジメチル）チアゾリルメチル、４−（２−イソプロピル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−エチル−５−メチル）チアゾリルメチル、４−（２−メチル−５−エチル）チアゾリルメチル、４−（２，５−ジエチル）チアゾリルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  20. 以下の式：
    を有する、請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０〜５の整数である、化合物。
  21. 以下の式：
    を有する、請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは０〜６の整数であり、ｑは０〜５の整数である、化合物。
  22. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｃ（Ｑ１）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｎ−、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてＸは、ＮまたはＣＨである、
    化合物。
  23. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｃ（Ｑ１）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｎ−、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてＸは、ＮまたはＣＨである；ＲｘおよびＲｙは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される、
    化合物。
  24. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｃ（Ｑ１）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｎ−、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてＸは、ＮまたはＣＨである、
    化合物。
  25. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｃ（Ｑ１）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｎ−、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてＸは、Ｎである、
    化合物。
  26. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｃ（Ｑ１）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｑ１）＝Ｎ−、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてＸは、Ｎである、
    化合物。
  27. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールである、
    化合物。
  28. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールである；そしてＲｘおよびＲｙは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される、
    化合物。
  29. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールである、
    化合物。
  30. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    ここで、ｎは、０〜５の整数である；ｎ１は、０〜２の整数である；Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールであり；そして、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される、
    化合物。
  31. 以下の化合物：
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. 薬学的に受容可能なキャリア中にて、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和物または水和物を含有する、薬学的組成物であって、該薬学的に受容可能なエステルは、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびホウ酸からなる群より選択される酸性基の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アルアルキルエステル、ヘテロアルアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびヘテロシクリルエステルからなる群より選択される、薬学的組成物。
  33. 核レセプターの活性により調節されるかまたは影響される疾患または障害または核レセプター活性が関与している疾患または障害の症状を治療、予防または改善するための組成物であって、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和物または水和物の有効量を含み、ここで、該疾患または障害が、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、リポジストロフィ、高血糖症、真性糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、座瘡形状皮膚病、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫障害、脂質障害、肥満、および循環器障害から選択され、ここで該薬学的に受容可能なエステルは、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびホウ酸からなる群より選択される酸性基の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アルアルキルエステル、ヘテロアルアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびヘテロシクリルエステルからなる群より選択される、組成物。
  34. コレステロール値を低下させる必要がある被験体のコレステロール値を低下させるための組成物であって、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和物または水和物の有効量を含み、ここで該薬学的に受容可能なエステルは、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびホウ酸からなる群より選択される酸性基の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アルアルキルエステル、ヘテロアルアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびヘテロシクリルエステルからなる群より選択される、組成物。
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