TW200305409A

TW200305409A - Benzimidazolone histamine H3 antagonists

Info

Publication number: TW200305409A
Application number: TW092108926A
Authority: TW
Inventors: Pauline C Ting; Robert G Aslanian; Michael Y Berlin; Christopher W Boyce; Jianhua Cao; Mangiaracina Pietro; D Mccormick Kevin; W Mutahi Mwangi; B Rosenblum Stuart; Shih Neng-Yang; M Solomon Daniel; C Tom Wing; Zeng Qingbei
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-04-18
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2003-11-01
Also published as: US20040048843A1; WO2003103669A1; AR040406A1; AU2003223631A1; CN1658875A; US7220735B2; CA2482551C; IL164583A; MXPA04010172A; IL164583A0; JP2006206603A; KR20040099449A; MY132566A; EP1494671A1; JP4563800B2; JP2005529161A; AU2003223631B2; CA2482551A1; ATE529112T1; EP1494671B1

Description

200305409 玖、發明說明：技術領娀1 本發月係關於新病經取代之苯并咪唾酮及其氮_與二氮-衍生物其可作為組織胺H3拮抗劑使用。本發明亦關於包含該化合物之醫藥組合物，及其在治療炎性疾病、過敏性症狀及中樞神經系統病症上之用途。本發明亦關於本發明之新穎組織胺味拮抗劑與組織胺Hl化合物之組合於治療炎性疾病與過敏性症狀上之用途，以及醫藥組合物，其包含一或夕種本發明之新穎組織胺％拮抗劑化合物與一或多種組織胺Hi化合物之組合。 _!先前祜输] 組織胺受體Hi、H2及H3係為經充分確認之形式。Ηι受體係為會媒介藉由習用抗組織胺類所拮抗之回應者。氏受體係存在於例如人類及其他哺乳動物之迴腸、皮膚及枝氣管平滑肌中。經過氐受體所媒介之回應，組織胺會刺激哺乳動物中之胃酸分泌，及經分離哺乳動物前心房中之變時性作用。 %受體部位已於交感神經上發現，其係於此處調制交感神經傳遞，並使在交感神經系統控制下之多種末端器官回應變小。明確言之，經由組織胺之玛受體活化作用，係使正腎上腺素流出量對血管之電阻與電容變小，而造成血管擴張。、咪唑玛受體拮抗劑係為此項技藝中所習知。最近，非咪唑 H；} 乂體结抗劑已被揭示於02/32893與WO 02/072 570中。 84704 200305409 美國專利5,869,479係揭示使用至少一種組織胺％受體结抗劑與至少一種組織胺玛受體拮抗劑之組合，作為治敏性鼻炎病徵之組合物。【發明内灾】本發明係提供新穎式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：虛線表示選用之雙鍵； a為0至3 ; b為0至3 ; η為1、2或3 ; ρ為1、2或3，其附帶條件是，當μ2為ν時，則ρ不為丄； r為1、2或3，其附帶條件是，當Γ為2或3時，則Μ2為c(R3) ，且p為2或3 ; A為一個鍵結或q -C6次燒基； M1 為 C(R3)或 N ; M2為 C(R3)或 N ; Y 為-C(=0)-、-C(=S)-、-(CH2)q-、-NR4C(=0)-、-C(=0)NR4-、- C(嗎 CH2·、-CH2(C=〇)-、.S0卜、_NH_C(=N_CN)·或 ^㈣⑽秘 ;其附帶條件是，當M1為N時，Y不為-NR4C(=0)-或-NH-C(=N-CN)-;而當 M2為N時，γ不為 _c(=〇)NR4_ 或 84704 -10- 200305409 q為1至5，其條件是，當Μ1與Μ2均為N時，q不為1 ; Z 為一個鍵結、q -C6 次燒基、C〗-C6 次 _r*、-C(=0)-、-CH(CN)-或-CH2C(=0)NR4-; R1為

k為0、1、2、3或4 ; kl 為 0、1、2 或 3 ; k2 為〇、1 或 2 ; R為Η、（^-(^6故基、禮基-(C2-C6)燒基-、鹵基基_ 、鹵基（C「C6)-烷氧基-((VCg)烷基-、R29_Q_c(o)_(c1_c6)烷基-、（Cl-C6)燒氧基-(c1-C6)烷基_、N(R3()χR3l)-(c1-C6)垸基_、（c1-C6)燒氧基-(CVQ)燒氧基-(CrQ)烷基-、R32_芳基、R32_芳基 (CrQ)烷基-、R32-芳氧基（CVC6)烷基-、r32_雜芳基、r32-雜芳基（Ci-Q)烷基-、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)環烷基（CrC6)烷基_ 、N(R3 0 )(R31 )-C(0)-(ci _c6)烷基-或雜環烷基（Ci -C6)烷基·； R2為六員雜芳基環，具有1或2個雜原子，獨立選自]^或怍〇,其中其餘環原子為碳；五員雜芳基環，具有丨、2、3或

84704 -11 - 200305409 喳啉基；R32-芳基；雜環烷基；（C3-C6)環烷基；（C「C6)燒基

其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環係視情況被於取代； X為CH或N ; Q為一個鍵結或q _c6次燒基； Q1為一個鍵結、q -C6次烷基或-N(R4)-; R3為Η、鹵素、CrC6烷基、_〇H或（CrC6)烷氧基； R4係獨立選自包括氫、Cl_C0烷基、環烷基、（C3_c6)環烷基（CVC6)烷基、R33_芳基、R33_芳基（CrQ)烷基及R32_雜芳基， R5 為氫、Q -C6 烷基、-C(〇)r2 〇、_c(0)2 r2 〇、-C(〇)n(r2 〇 )2 或（(：1々) 燒基-S02 -; 或R4與R5和彼等所連接之氮一起形成一氮四圜基、四氳吡洛基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基環； R6為1至3個取代基，獨立選自包括_〇H、鹵素、Ci<：6烷基 -、Cl_C6烷氧基、<^-(：6烷硫基、-cf3、-NR4R5、no2、_C02R4 、-CON(R4)2、-CH2-NR4R5、-CN、 N(R36)2 、n(r36)2

或於相同碳上之2個R6取代基一起為=〇 ; 84704 -12- 200305409 1 2 R係獨立選自包括^-仏烷基、羥基、Cl_c6烷氧基或氟基 ’其條件是’當R12為羥基或氟基時，則Rl2不會結合至鄰近氮之碳；或兩個R12取代基一起形成心至仏烷基橋，從一個環碳至另一個非相鄰環碳；或R12為=0 ; R13係獨立選自包括^-仏烷基、羥基' Cl-c6烷氧基或氟基 ’其條件是’當Rl 3為羥基或氟基時，則Rl 3不會結合至鄰近氮之碳；或兩個Rl3取代基一起形成^至。烷基橋，從一個環竣至另一個非相鄰環碳；或Rl 3為=〇 ; R20係獨立選自包括氫、Cl_C6烷基或芳基，其中該芳基係視情況被1至3個獨立選自鹵素、-CF3、-〇CF3、羥基或甲氧基之基團取代；或當兩個r2〇基團存在時，該兩個&2〇基團和彼等所結合之氮一起採用，可形成五或六員雜環；烷基、R34-芳基或雜環烷基； R24為 Η、Ci-Q烷基、-S02R22或 R34-芳基； R25係獨立選自包括(VC6烷基、-CN、-N02、_素、-CF3、-OH、（^_(：6烷氧基、（CrC6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(0)-、N(R4)(R5)-S(0)卜2-、鹵基（q-Q)烷基·或鹵基（(^-(：6)烷氧基-(Cl -〇6)说基-; R29為Η、CrC6烷基、R35-芳基或r35_芳基（Ci-C6)燒基 R30為 Η、（^-(：6烷基-、R35-芳基或 R35·芳基（〇：1-(：6)烷基·； R31 為 Η、q -C6烷基-、R35-芳基、5 _芳基％ <6)烷基一（Ci -C6) 烷基-C(O)-、R3 5 -芳基-C(O)-、N(R4 )(R5 )-C(0)-、:C6 )垸基-S(0)2 -或 R35-芳基-S(0)2-; 或 R30 與 R31 — 起為 _(CH2)4_5_、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或-(CH2)2- 84704 -13- 200305409 N(R29)-(CH2)2•，且和彼等所連接之氮形成環； R32為1至3個取代基，獨立選自包括η、-〇H、鹵素、Cl-c6 燒基、氧基、_sr22、-CF3、-OCF3、-〇CHF2、-NR37R38 、-N02、-C〇2R3 7、_C〇n(R3 7)2、_s(〇)2r22、_s(〇)2N(r2G)2、- N(R2 4 )S(0)2 R2 2、-CN、基-(C! -C6 )燒基-及-〇〇ί2 CH2 OR2 2 ; R3 3為1至3個取代基，獨立選自包括Ci七6烷基、鹵素、_CN 、-N02、-OCHF2 及-CKCi-Ce)燒基； R34為1至3個取代基，獨立選自包括η、自素、_Cf3、-〇CF3 、-OH 及-OCH3 ; R3 5為1至3個取代基，獨立選自氫、自基、A (6烷基、羥基、Ci-Qfe氧基、苯氧基、_CF3、-N(R36)2、_c〇〇r2〇及 _n〇2 ; R36係獨立選自包括Η與CrC6烷基； R37係獨jl選自包括氫、q-C：6烷基、（：3<：6環烷基、（C3-C6) 壤烷基⑥七6)烷基、R33-芳基、R33_芳基（Ci_C6)烷基及&32_雜芳基；及 R3 8 為氫、C! -C6 虎基、-C(0)R2 0、-C(〇)2 R? 〇、c(〇)n(r2 〇 )2 或) 抗基-S〇2 -，或R3 7與R38和彼等所連接之氮一起形成一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基環。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種式I化合物，及藥學上可接受之載劑。本發明進一步提供一種治療以下疾病之方法：過敏反應、過敏反應所誘發之氣道（例如，上氣道）回應、充血（例如，鼻塞）、低血m、心與血管疾病、GI道疾病、胃腸道之能動 84704 -14- 200305409 性過度與不足及酸性分泌、肥胖、睡眠病症(例如，睡眠過度、嗜眠症及發作性睡病）、中樞神經系統失調、注意力不足活動過度病症幽D)、中樞神經系統之活動性不足與過度（例如’興奮與抑營）及/或其他CNS病症（譬如阿耳滋海 .，.犬氏症#神刀裂症及偏頭痛），纟包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式丨化合物。本發明化合物特別可用於治療過敏反應、過敏反應所誘發之氣道回應及/或充血。本發明進-步提供-種醫藥組合物，其包含有效量之至少種式I化口物與至少一種Ηι受體结抗劑之組合，且併用藥學上可接受之載劑。，本發明進-步提供-種治療過敏反應、過敏反應所誘發之氣道（例如上氣道）回應及/或充血（例如鼻塞）之方法，其包括對需要此種治療之病患（例如哺乳動物，譬如人類）投予有效量之i少—種式1化合物與至少-種氏受體拮抗劑之組合0 亦意欲涵蓋套件’其係在單-包裝中包含式I化合物，在醫藥組合物中，與另一種H1受體拮抗劑，在醫藥組合物中。發明詳述在式I結構中，變數之較佳定義如下： R1較佳為經R取代之苯并咪峻_，其中R較佳為h、燒基、烷氧烷基、R32_芳基、R32_雜芳基或雜環烷基烷基。R更佳為-(¾、苯基、4-氟苯基、（3Η3-α(；(：ίί2)2_、 84704 -15· 200305409

R25較佳為鹵素或_CF 产丑欠為〇或1〇當R1為苯并咪唑酮之氣-或二氮衍*生物睡，p & & " » 、車父佳係如關於苯并咪唑酮之定義，且1^與]^較佳為零。 R2較佳為六員雜芳基環，視情況被-個取代基取代。r2更，為“密咬基或„合$基’各視情況被自素或视¥取代’其中R4與R5係獨立選自包㈣師.完基，或Μ與於 :彼等：連接之氮一起形成四氫㈣基、六氫“基或嗎才田淋基ί哀。 Α較佳為一個鍵結。 Y較佳為-C(O)-。 z較佳為直鏈或分枝狀Ci _c3烷基。

Mi較佳為N; a較佳為〇;及n較佳為2;選用不存在（意即有單鍵存在）。 Α M2較佳為C(R3)，其中r3為氫或自素，尤其是氣；喊佳為 0 ; r較佳為1 ;及p較佳為2。於本文中使用時，下述術語具有下述意義，除非另有产明. 燒基（包括例如綠基與燒氧基找基部份）表示直鍵曰與分枝狀碳鏈，並含有一至六個碳原子；次烷基表示二價直鏈或分枝狀烷基鏈，例如次乙美（ CH2 CH2 -)或次丙基（_ch2 ch2 CH2 -) ; 土 i燒基與η氧基表示如上文定義之燒基或坡氧基鍵，其中一或多個氫原子係被函原子置換，例如_CI?3、、CF3CF2-或 CF30-; 3 2 2 84704 -16- 200305409 二土括7烷基之芳基部份）表示碳環族基團，含有6至μ 一反原子JL具有至少_個芳族環^如芳基Μ Κ Μ 環），其中碳環族基團之所有可採用之可取代碳原子，係音欲作為可能之連接點； ^ 廿、表示如上文足我之芳基，結合至如上文定義之垸基，其中該烷基係結合至化合物；環烷基表示3至6個碳原子之飽和碳環族環；齒素（南基）表示氟基、氯基、溴基及碘基；雜芳基表示環狀基團，具有至少一個雜原子，選自〇、s 或N ’該雜原子係插人碳環結構，且具有足夠數目之去定域化π電子’以提供芳族特性’其中芳族雜環族基團較佳係含有2至14個碳原子；實例包括但不限於異μ基、異号峻基 "亏峻基、吱咕基、三峻基、四峻基”塞峻基”塞二峻基異嘍一唑基、嘧吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、哌喃基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基（例如，2_、3_或心峨咬基）”比淀基Ν-氧化物（例如，2一 3_或4”比唉祕氧化物）、三啡基、喋啶基、吲哚基（苯并吡咯基）、吡啶并吡畊基、異喹啉基、喹啉基、喑啶基；被包含在尺2定義中之孓與卜員雜芳基，係以上文列示之雜芳基為例；所有可採用之；取代碳與氮原子可按定義經取代。雜¥烷基表示飽和碳環族環，含有3至15個碳原子，較佳為4至6個碳原子，該碳環係被丨至3雜基團插入，雜基團係選自-0-、各、-SO-、402或-NR40-，其中R4〇表示H、q至q 烷基、芳烷基、-C(0)R20、-C(0)0R20或-C(0)N(R2〇)2(其中各r20 84704 *-17 - 200305409 係經獨立選擇）；實例包括但不限於2-或四氫呋喃基、2•或 3-四氫嘧吩基，2-、3-或4_六氫吡啶基，2•或3_四氫吡咯基、2-或3-六氫吡畊基、2_或乍二氧陸圜基、二氧伍圜基、 1，3,5-三硫陸圜基、硫化五亞甲基、全氫異料基、十氣峻琳基、環氧丙烷、一氮四圜基、丨_氮環庚烷基、丨，3_二硫陸園基、1，3,5-三氧陸圜基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、a硫氧陸圜基與1，3,5-六氫三畊基、遠唑啶基、四氫喊喃基。當R12或R13被才旨稱為=0時，㈣謂在該環之相同碳原子上之兩個氫原子可被=0置換。當兩個Rl2或Rl3基團被指稱為形成介於非相鄰碳原子間之橋基時，該橋基係不包含或M2 中之碳原子，不為連接至”A”之碳。經橋接環之實例為 ®，例如在以下結構中

N 之個非㈣位置之-上’意同樣地，©

係意謂兩個氮係位於環之4個非稠合位置之 84704 -18- 200305409 任兩個處，例如4與6位置，4與7位置，成《、辦，6 乂六嘗醫用途亦意病患係意謂哺乳動物，典型上為人類，惟〜欲涵盆在内。統-意即鼻亦於本文中使用之”上氣道”通常意謂上呼吸系子、咽喉及有關聯之結構。 ’' 亦於本文中使用之"有效量”-般係意謂治療上有效量。被畫至環内之線條，係意謂所指示之鍵結可連接至任何可取代之環碳原子。本發明之某些化合物可以不同異構物（例如對掌異構物' 非對映異構物及幾何異構物)形式存在。本發明意欲涵蓋呈純形式與呈互混物之所有此種異構物’包括外消旋混合物。亦包括烯醇形式與互變異構物。本發明化合物係為組織胺玛受體之配位體。本發明化合物亦可被描述為玛受體之拮抗劑，或為玛拮抗劑。口本發明化合物為鹼性，並與有機及無機酸形成藥學上可接受之鹽。用於此種鹽形成之適當酸，其實例為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、柳酸、韻果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸 ,及熟績此藝者所習知之其他礦酸與羧酸類。此鹽類係經由使自由態鹼形式與足量所要之酸接觸，以習用方式製成，以產生鹽。自由態鹼形式可經由將此鹽以適當稀鹼水溶液，譬如氫氧化鈉、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉之稀水溶液，處理而再生。自由怨驗形式係與其相應之鹽形式在某些物理性質上稍微不同，譬如在極性溶劑中之溶解度，但對本 84704 -19· 200305409 發明 < 目的而言，此等鹽在其他方面係相當於其相應之自由怨驗形式。依本發明化合物上之取代基而定，或許能夠與鹼形成鹽。因此，例如，若有羧酸取代基於分子中，則鹽可使用無機以及有機鹼形成，例如NaOH、KOH、NH4OH、氫氧化四烷基铵等。式I化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般而言，具有藥學上可接受 <落劑譬如水、乙醇等之溶劑化合形式，對本發明之目的而言’係相當於未溶劑化合形式。本發明化合物可與H!受體拮抗劑合併（意即本發明化合物可與印受體拮抗劑合併於醫藥組合物中，或本發明化合物可與吒受體拮抗劑一起投藥）。已知許多化學物質具有組織胺印受體拮抗劑活性，因此可使用於本發明之方法中。可用於本發明方法中之許多受體拮抗劑，可被分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、紛噻畊類或六氫吡啶類。代表性受體拮抗劑，包括但不限於：阿斯特米唑（astemizole)、氮塔丁（azatadine)、阿皆拉斯汀 (azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine)、漠吩尼拉明（brompheniramine) 、西替利啡（cetirizine)、氯吩尼拉明（chlorpheniramine)、克列馬斯汁（clemastine)、環利 p井（cyclizine)、卡瑞巴斯汀（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、p比氣宇氧胺、脫乙氧羰基羅拉他汀、苯海拉明（diphenhydramine)、苯外I:拉明（doxylamine)、二甲叶匕茚、也巴斯汀（ebastine)、衣平那斯汀（epinastine)、衣弗列替畊 84704 -20- 200305409 (efletirizine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、輕口井（hydroxyzine)、酮替吩(ketotifen)、羅拉他 ί丁（loratadin)、左旋卡巴斯汀（levocabastine) 、敏克靜（meclizine)、米唆拉斯汀（mizolastine)、美ρ奎塔_ (mequitazine)、米安斯林（mianserin)、諾貝拉斯汁（noberastine)、諾拉貼米唑(norastemizole)、皮卡馬斯特(picumast)、新安替根、異丙叫1 (promethazine)、特菲那定（terfenadine)、p比甲胺（tripelennamine) 、鐵米拉斯 ί丁（temelastine)、異丁 _ (trimeprazine)及三普利定 (triprolidine)。其他化合物可容易地藉已知方法評估，以測定對氐受體之活性，包括對於經分離天竺鼠迴腸組織胺之收縮回應之專一阻斷。參閱，例如1998年2月19日公告之 WO 98/06394。熟諳此藝者將明瞭，Η!受體拮抗劑係於其已知治療上有效劑量下使用，或珥受體拮抗劑係於其正常開立劑量下使用。該&受體拮抗劑較佳係選自：阿斯特米咬（astemizole)、氮塔丁（azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine) 、溴吩尼拉明（brompheniramine)、西替利_ (cetirizine)、氯吩尼拉明（chlorpheniramine)、克列馬斯汀（clemastine)、環利畊（cyclizine) 、卡瑞巴斯、;丁（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、p比氯爷氧胺、脫乙氧羰基羅拉他汀、苯海拉明（diphenhydramine)、苯p比拉明、二甲外b葬、也巴斯、;丁（ebastine)、衣平那斯、;丁（epinastine) 、衣弗列替畊（efletirizine)、非克索吩拿定（fex〇fenadine)、羥啡 (hydroxyzine)、酮替吩（ketotifen)、羅拉他汀（l〇ratadin)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、敏克靜、米唑拉斯汀（mizolastine)、美喹塔畊（mequitazine)、米安斯林（mianserin)、諾貝拉斯汀（noberastine) 84704 -21 - 200305409 、据拉貼米峻(norastemizole)、皮卡馬斯特(picumast)、新安替根、異丙 _ (promethazine)、特菲那定（terfenadine)、p比甲胺 (tripelennamine)、鐵米拉斯汁（temelastine)、異丁 p井（trimeprazine)或三普利定（triprolidine) 〇該叫受體拮抗劑更佳係選自：阿斯特米吐（astemizole)、氮塔丁（azatadine)、阿皆拉斯、;丁（azelastine)、溴吩尼拉明 (brompheniramine)、西替利 _ (cetirizine)、氯吩尼拉明（chlorpheniramine) 、克列馬斯汁（clemastine)、卡瑞巴斯汀（carebastine)、脫乙氧羰基-羅拉他ί丁（loratadin)、苯海拉明（diphenhydramine)、苯ρ比拉明、也巴斯、;丁（ebastine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、羅拉他汀 (loratadin)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、米咬拉斯 ί丁（mizolastine) 、諾拉貼米唑(norastemizole)或特菲那定（terfenadine)。該氏受體拮抗劑最佳係選自：氮塔丁（azatadine)、溴吩尼拉明(brompheniramine)、西替利 p井(cetirizine)、氯吩尼拉明(chlorpheniramine) 、卡瑞巴斯汀（carebastine)、脫乙氧羰基羅拉他汀、苯海拉明 (diphenhydramine)、也巴斯汀（ebastine)、非克索吩拿定（fexofenadine) 、羅扭他 >丁（loratadin)或諾拉貼米吐（n〇rastemizole)。該氏拮抗劑又更佳係選自羅拉他汀（i〇ratadin)、脫乙氧羰基羅拉他汀、非克索吩拿定（fexofenadine)或西替利'^井（cetirizine)。該Η!拮抗劑最佳係為羅拉他汀（loratadin)或脫乙氧羰基羅拉他汀。在一項較佳具體實施例中，該&受體拮抗劑為羅拉他汀 (loratadin)。在另一項較佳具體實施例中，該氏受體拮抗劑為脫乙氧羰 84704 -22- 200305409 基羅拉他汀。在又另-種較佳具體實施例中，該Ηι受體括抗劑為非克索吩拿定（fexofenadine)。於又再另-項較佳具體實施例中，該印受體插抗劑為西替利 p井（cetirizine)。在上又方法中，較佳係治療過敏反應所誘發之氣道回應。在上文方法中，亦較佳係治療過敏反應。在上文方法中，亦較佳係治療鼻塞。在本發明之方法中’其中本發明h3拮抗劑(式工化合物)之組=’，係與&拮抗劑—起投藥，此等拮抗射同時或相繼才又藥（首先一種，然後是另—種，歷經一段時間p 一般而言’當拮抗劑相繼投藥時’係首先投予本發明之H3拮抗劑（式I化合物）。本發明化合物可藉由熟讀此藝者戶斤明白較佳方法包括但不限於本文所述之—般合成程序。熟=此蟄者將明瞭-種途徑是最適宜的，依附屬取代基之選擇而疋此外，熟碏此藝者將明瞭，在一些情況中，步驟之順序必屑加以控制，以避免官能基不相容性。用於製備式J化合物而其中R1為苯并咪唑酮之一種此類方法，係示於下文圖式1中。類似程序可用以製備氮苯并咪唑酮（意即其中R1 不為如上文足我之苯并咪唑酮之化合物），及R2 5取代之苯并咪姻與氮苯并咪峻酮。在此圖式中，加為保護基，而變數係如上文或於下文說明中之定義。用於製備所述化合物之起始物質與試劑係為無論是可得自 84704 -23- 200305409 市售供應商，譬如Aldrich化學公司（Wisconsin，USA)與Acros有機物質公司（New Jersey，USA)，或藉由熟諳此藝者已知之文獻方法製成。

Henning等人已在J. Med. Chem. 30 (1987) 814中報告下文圖式I中化合物XIV之合成，其中式I之M1為氮原子。熟諳此藝者將明瞭，式XVI化合物之合成可能需要保護某些官能基（意即衍化作用，以達成與特定反應條件之化學相容性之目的）。對於胺之適當保護基係為甲基、芊基、乙氧基乙基、第三-丁氧羰基、酞醯基等，其可藉熟諳此藝者已知之文獻方法附屬於其上及移除。熟諳此藝者將明瞭，式XVI化合物之合成可能需要醯胺键結之建構。方法包括但不限於，在〇°C至100°c下，使用反應性叛基衍生物（例如化酸）或使用酸與偶合試劑（例如EDCI 、DCC)，與胺。反應之適當溶劑為_化烴類、醚性溶劑、二甲基甲醯胺等。熟諳此藝者將明瞭，式XVI化合物之合成可能需要胺键結之建構。方法包括但不限於，胺與反應性羰基（例如醛或酮）在0°C至l〇〇°C下，於還原胺化條件下之反應。反應之適當還原試劑包括NaBH3CN、三乙醯氧基硼氫化鈉等。反應之適當溶劑為i化烴類、醚性溶劑、二甲基甲醯胺等。熟諳此藝者將明瞭，式XVI化合物之合成，可能需要可還原官能基之還原。適當還原試劑包括NaBH4、LiAlH4、二硼烷等，在-20°C至100°C下進行。反應之適當溶劑為自化烴類、醚性溶劑、二甲基甲醯胺、醇類及類似物。 84704 -24- 200305409 熟：此藝者將明瞭’式XVI化合物之合成，可能需要官能土乳化作用ο適當氧化試劑包括氧、過氧化氛、間-氯基，氧苯曱酸等，在航至觀。c下進行。反應之適當溶劑為鹵化烴類、醚性溶劑、水等。反應之起始物質與中間物純化，包括但不限於過濾、似方式。此種物質可使用習數據，進行特徵鑒定。若需要可使用習用技術分離與 Ά餘、結晶化作用、層析及類用方式，包括物理常數與光譜 84704 25- 200305409 圖式1.製備式XVI化合物之一般方法

(步驟D1，Ε，F，G’係為選用） 84704 -26- 200305409 免驟A :使式X經適當單保護之胺，以自化物燒基化，以形成式ΧΠ化合物。關於烷基化之適當I#化物係為經取代之2->臭基硝基苯，如由Henning等人，J· Med. Chem· 30,（1987) 814所述者。適當胺保護基為甲基、苄基、乙氧羰基或其類似物。免騍B :使式XI經適當保護之酮，使用胺以還原方式烷基化 ’以形成式XII化合物。適當胺保護基為甲基、苄基、乙氧羰基或其類似物。免麗玉：然後，以適當羰基相當物，譬如光氣、三光氣或羰基二咪唑（CDI)，使式ΧΠ中間物二胺環化，以形成式XIII化合物。關於環化作用之方法，已由Henning等人，J Med chem 30, (1987) 814 描述。 ^ D & D •將式ΧΠΙ經保護之胺，使用熟諳此藝者已知之万法去除保護。參閱，例如Green等人，玄屬合成·之获瘦差。關於甲基S p线濩（適當方法，係為與_基甲酸酯或其類似物反應。關於爷基去除保護之適當方法，係在於或高於大氣壓力下，以氫與觸媒(譬如鈀)之分裂。關於胺基甲酸酯去除保護之適當方法，係為以酸譬$Ηα處理。視情況，當在式XIII中> ρ & υ η土 τ < R為Η時，衍化作用可於其他步驟之前，藉熟諳此蓺去p a 、、1 农者已知义万法達成。較佳方法包括但不限於使用_化物，在相棘蒋你祁锝移條件（例如兩相鹼性條件）下之烷基化作用，或使用关其七雄_计』方基或雜方基二羥基硼烷，於金屬催化條件下之芳基化作用。 t-M- E & Ef ：使式XIV胺與中，於氮與官能基Y之間經活化之官能基反應，以在式χν 形成鍵結。當Υ為羰基，且Μ2為碳 84704 -27- 200305409 時，活化作用可經由自化物（意即氯化醯中間物），且適當反應條件可能需要鹼，譬如三乙胺。當丫為亞甲基，且Μ 為反時活化作用可經由如上述之_化物（意即琪基甲基中間物）或氯化醯，接著以還原劑譬wLAH處理。當γ為磺醯基，且Μ2為碳時，活化作用可經由磺醯基鹵化物（意即氯化磺醯中間物）。視情況，當在式XIV中之R為Η時，衍化作用可於其他步驟之前，藉熟諳此藝者已知之方法達成。童-驟F & F •使式XV經保護之胺，使用熟諳此藝者已知之方法去除保護。關於甲基去除保護之適當方法，係為與鹵基甲酸酯或其類似物反應。關於芊基去除保護之適當方法，係在於或南於大氣壓力下，以氫與觸媒（譬如鈀）之分裂。關於胺基甲酸酯去除保護之適當方法，係以酸譬如鹽酸處理。然後，使上文所形成之去除保護胺中間物，以適當試劑譬如鹵化物-Z-R2進行烷基化，以在化合物χνι中，於氮與 Z之間形成鍵結。視情況，當式XV中之R為H時，衍化作用可於其他步驟之則’藉熟諳此藝者已知之方法達成。〇,:使式胺與經活化之官能基反應，以在式XV 中，於氮與官能基Y之間形成鍵結。當γ為羰基，且M2為碳時，活化作用可經由自化物（意即氯化醯中間物），且適當反應條件可能需要鹼，譬如三乙胺。當γ為亞甲基，且Μ 為碳時’活化作用可經由如上述之画化物（意即琪基甲基中間物）或氯化醯，接著以還原劑譬如LAH處理。當γ為磺醯 84704 -28- 200305409 土為妷時’活化作用可經由磺醯基鹵化物（意即氣化磺醯中間物）。視情況，杏4 丄 , 两式XIV中之R為Η時，衍化作用可於其他步驟 <則’藉熟諳此藝者已知之方法達成。式 XIII Φ & 巧物之製備，係進一步詳盡地說明於下文圖式2 與3中。笨幷咪唑之製備係經說明，但氮與二氮衍生物可以類似方式製成。圖式2

此等彳&、狂序係由Henning等人描述於J. Med. Chem·，41 (1998)，第74 頁中。囷式3

84704 -29- 200305409 序係私述於 j· Heter〇CyChc chem·，2〇 (1983)，第 565 頁中式1化°物可猎由圖式1-3中所概述之一般方法製成。特別舉例（化合物係按下文實例中所述，M自此項技藝中已知之起始物質’或如下文所述製成。提供此等實例係為進一步說月本發明。其僅為達說明之目的；本發明之範圍並不欲被為為是以任何方式加以限制。除非另有述及，否則下列縮寫具有下文實例中所述之意義：甲基；Et=乙基；Bu= 丁基；pr=丙基；ph=苯基；第三-丁氧羰基； CBZ =苄氧黢基；及Ac==乙醯基 =二環己基碳化二亞胺 DMAP = 4-二曱胺基吡啶 DMF =二甲基甲醯胺 EDCI= 1-(3-二甲胺基丙基）_3·乙基碳化二亞胺 HATU - 7T氟鱗酸〇-(7•氮苯并三吨-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基錄 HOBT = 1-羥基苯并三唑 LAH =氫化經鋁

NaBH(OAc)3 =三乙醯氧基测氩化納 NBS = N-溴基琥珀醯亞胺 TBAF =氟化四丁基铵 TBDMS =第三-丁基二甲基矽烷基 TMEDA = N，N，N’，N’-四甲基乙二胺 TEMPO = 2,2,6,6-四甲基小六氫吡啶基氧基，自由基 TLC =薄層層析法 -30- 84704 200305409 HRMS =高解析質量光譜法 LRMS =低解析質量光譜法 nM=毫微莫耳濃度 Ki =受質/受體複合物之解離常數 pA2 = -logEC50，如由 J.Hey，£W\/P/^rmaco/.，（1995)，第 294 卷， 329-335所定義者。

Ci/mmol =居里/毫莫耳（比活性之一種度量）【實施方式】製備1

步驟1 :於六氫異菸鹼酸乙酯（147克，0.93莫耳）在二氯乙烷 (1300毫升）中之溶液内，添加4-吡啶羧醛（50.0克，0.47莫耳）與已壓碎之3人分子篩（35克）。10分鐘後，分次添加NaBH(OAc)3 (198克，0.93莫耳），並將反應物於23°C下攪拌。16小時後，慢慢添加水（300毫升），分離有機層，並將水層以CH2C12萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使粗產物在真空下蒸餾，而得101.5克（0.409莫耳，91% )所要之化合物，為油狀物（沸點148-150°C @ 3毫米Hg)。MS (ES) m/e 249 (MH+). 步騾2 :於步驟1之產物（10L5克，0.409莫耳）在CH3 OH (1000毫升）中之溶液内，添加H20中之LiOH單水合物（1.0 Μ，860毫 84704 -31 - 200305409 升，0.86莫耳）。將反應物於回流下加熱16小時，然後濃縮。將殘留水使用EtOH (3 X 300毫升）以共沸方式移除，獲得104.5 克（0.384莫耳’ 94% )製備1化合物，具有LiOH，為白色固體。MS(ES) : m/e221 (MH+). 製備2 COOiPr COOLi

COOEt 於六氫異菸鹼酸乙酯（15.0克，95.4毫莫耳）之溶液中，添加 4-乙醯吡啶（9.25克’ 76.3毫莫耳）與異丙醇鈦（27.12克，95.4毫莫耳）。將反應物於23t下攪拌16小時，然後添加Et〇H (3〇〇毫升）與NaCNBH3 (6.00克，95.4毫莫耳）。再24小時後，添加水(3⑻ 笔升）與CH2C12(300毫升）。將反應物經過矽藻土過濾，並以水（300毫升）與0^(^(300毫升）洗滌。將此濾液轉移至分液漏斗中，添加INNaOH，並分離有機層。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSOd，過濾，及濃縮。藉矽膠層析進一步純化（溶離劑：3%CH3〇H-CH2Cl2 ’然後6%CH3〇H_CH2Cl2)，獲得 8 克（28.9莫耳，38%產率）所要之化合物，為黃色油。ms(對m+i 之FAB): _277。如製備i，以UOH單水合物使此化合物水解，提供製備2化合物。下列化合物係根據上文所述之相同程序製成· 84704 -32- 200305409

製備 2A : MS (ES) : m/e 291 (MH+). 製備3

於二異丙基胺（2·28克，3.2毫升，22.55毫莫耳）在無水THF(5〇毫升）中之溶液内，於及&下，經由注射器添加正·丁基、（Μ 耄升，20.94耄莫耳）。1〇分鐘後，使反應物冷卻至-78 C，並經由添液漏斗逐滴添加無水THF (1〇毫升）中之製備1步驟1之產物（4·00克，16·η毫莫耳）。在_78t下3小時後’添加N_氟基苯績醯亞胺（6·6〇克，20.94毫莫耳），然後使反應物慢慢溫熱至23 °C過夜。藉由添加0.5 N NaOH (100毫升）使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥 (g 〇4) 過濾，及濃縮。藉碎膠層析純化（溶離劑：2% % OH·% %，然後 3% CH3 OH-CH2 CL)，提供 0.63 克（2.37 毫莫耳15% )所要之化合物，為黃色油。MS (對M+1之FAB):她撕如製備1，以LiOH單水合物，使此化合物水解，獲得製備 3化合物。 84704 -33- 200305409 步驟1 : ch3

製備4

於2-胺基-4-甲基吡啶（10.81克，1〇〇毫莫耳）在第三-丁醇（25〇毫升）中之溶液内，添加t-B〇C酐（26.19克，120毫莫耳）。將反應混合物於23°C下攪拌過夜，然後濃縮成油。將粗產物乾裝填於碎膠管柱上’並急驟式層析（溶離劑：30%己烷-CH2Cl2 至0-2%丙酮-CH2C12)，獲得15.25克（73.32毫莫耳；73% )所要之產物，為白色固體。步驟2 :

於步驟1之產物（35.96克，173毫莫耳）在THF (1.4升）中之溶液内’於-78°C下，在30分鐘内，分次添加己燒中之η-Βϋ (1.4 Μ ’ 272毫升，381毫莫耳）。然後，使反應混合物慢慢溫熱，並於23°C下揽拌2小時，其會造成橘色沉殿物形成。接著使混合物再冷卻至_78°C，並使已預乾燥之氧（通過Drierite管柱）起泡經過此懸浮液，歷經6小時，同時保持溫度在-78°c下。在此段期間内，反應混合物之顏色從橘色改變成黃色。於_78 84704 -34- 200305409 艺下，以（CH3)2S(5L4毫升，700毫莫耳），接著以尬泥卬毫升，384耄莫耳）使反應淬滅，並使其慢慢溫熱至室溫。邶小時後，添加水，並使此產物於&〇八(：中萃取。藉矽膠急驟式層析純化（溶離劑：（M5%丙酮/ CH2Cl2)，提供2〇15克（9〇毫莫耳；52% )醇，為淡黃色固體。步騾3 :

於步驟2之產物（19.15克，85.5毫莫耳）在Ch2C12(640毫升）中之溶液内，添加飽和NaHC〇3水溶液（8.62克，103毫莫耳）與NaBr (444愛克’ 4·3晕莫耳）。使反應混合物冷卻至，並引進 TEMPO (140 φ克，〇·9〇毫莫耳）。在激烈攪拌時，於4〇分鐘内，分次添加市售漂白劑溶液（122毫升，〇·7 μ，85.4毫莫耳）（5.25 %，在NaOCl中）。於(TC下再20分鐘後，以飽和你^2〇3水溶液使反應混合物淬滅，並使其溫熱至23t。以水稀釋，並以 (3¾¾萃取，接著濃縮，且急驟式層析（溶離劑：3〇%己烷_ 〇12〇2至0-2% 丙酮-CH2ci2)，獲得 15·97 克（719毫莫耳；84% 產率）醛，為灰白色固體。步騾4 :

於步驟3之產物（11.87克，53.5毫莫耳）在CH2C12 (370毫升）中 84704 -35- 200305409 之溶液内，添加六氫異菸鹼酸乙酯（9 07毫升，58·8毫莫耳） ’接著是四滴AcOH。然後，將反應混合物於23°C下攪拌40 分鐘’接著添加NaB(〇Ac)3H(22.68克，107毫莫耳）。將反應混合物於23°C下攪拌過夜，以飽和NaHC〇3水溶液中和，以水稀釋’並以萃取。使有機萃液濃縮，接著矽膠急騾式層析（溶離劑：在CH3〇H-CH2Cl2中之0-4%飽和丽3)，提供19.09 克（52.6毫莫耳；98% )酯，為灰白色固體。步騾5 : 於步:¾ 5之產物（ΐ·57克，4.33毫莫耳）在THF-水-CH3 OH (10毫升之3 : 1 : 1混合物）中之溶液内，添加Li〇H單水合物（〇125 克，5.21毫莫耳）。將反應混合物於23°c下攪拌過夜，濃縮，並在高真空下乾燥，獲得1·59克粗製標題化合物，為帶黃色固體，使用之而無需純化。製備5

於經取代之吡啶（30克，277毫莫耳）與DMAp (1〇〇春 v 笔充，0.82 毫莫耳）在CH2C12 (800毫升）中之溶液内，經由添液漏斗添加二氯化献醯（56.3克，277毫莫耳）在CH2Ci2(7〇毫升）中、^ 84704 -36- 200305409 液。將反應混合物於23°C下攪拌2小時，然後慢慢添加NaHC03 水溶液。分離有機層，並以CH2 CI2進一步萃取水層。將合併之有機層以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，提供所要之化合物，為灰白色固體（61.2 克，92% )。MS (CI) : 239 (MH+) 下列化合物係使用類似程序與適當起始物質製成：

使步驟1化合物（10.94克，45.92毫莫耳）、nbs (25克，140.5 毫莫耳）及過氧化二苯甲醯（U5克，4.75毫莫耳）在CC14 (300毫升）中之懸浮液，回流20小時，冷卻至2yc，及過濾。使濾液濃縮。使所形成之粗產物藉矽膠急騾式層析純化（溶離劑 • 40% EtOAc-己烷），而得黃褐色固體（5·2〇克）。〗H nmr顯示其係為起始物質與產物之混合物，具有比例: 1。計算之產率為 15%。MS (CI) : 317 (Μ+1). 下列化合物係使用類似程序與適當起始物質製成： 84704 -37- 200305409

於製備5-2A (4·5克，13·6毫莫耳）在Et0H (55毫升）中之溶液内添加肼（〇·48克，14·9毫莫耳）。將反應混合物於23°c下攪掉2小時，濃縮，以水與CH2C12處理。分離有機層，脫水乾燥’及濃縮。粗產物之矽膠急驟式層析（溶離劑：2% CH3OH-C^Cl2)，提供所要之化合物，為白色固體（10克，37%)。製備6

NH2

OHC 化合物係根據JP專利63227573, 1988中所述之程序製成。 -38 - 84704 200305409 中間物1

F (圖式1之步驟A與c)

步驟A : 將2-氯基-5-氟硝基苯（40克，225毫莫耳）、4·胺基_丨_六氫外匕啶羧酸乙酯（39克，226毫莫耳）、K2C〇3 (65克，470毫莫耳）合併，並加熱至150°C。16小時後，使反應物冷卻，以CH2cl2# 釋，以水洗滌，並使有機層濃縮成褐色半固體。藉碎膠芦析進一步純化（20 : 80 EtOAc :己烷），獲得硝基·芳族中間物（42 克，60% 產率，m/e311)。在帕爾壓力容器中，使硝基-芳族中間物（1〇克，32毫莫耳） i於乙醇（36愛升）與THF (72愛升）之混合物内。添加阮尼鎳 (〜3.3克，潮濕），並使反應物於40 psi之H2下振盪2小時。TLC (1 • 1 EtOAc ·己燒）顯示反應已冗成。將反應混合物經過碎蕩土過濾’並使滤液濃縮，獲得所要之產物（8·6克，96%產率，m/e281)。步驟C :

使步驟A之產物（18克，64毫莫耳）溶於CH2C12(700毫升）中，並冷卻至0。〇慢慢添加三光氣（16克，54毫莫耳），接著是Et3N 84704 -39- 200305409 (18愛升’ 245毫莫耳）。使反應物慢慢溫熱至23°C，歷經3小時。將反應物以1 NHC1，然後以水洗滌。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，而得產物，為灰白色固體（11.2克，60%產率，m/e 307)。中間物2 (圖式1之步驟D)

於無水ZnBrdLO克，4.4毫莫耳）在CH2C12(15毫升）中之懸浮液内，添加化合物I-A (432毫克，1·〇毫莫耳）在CH2 Cl2 (15毫升）中之溶液，並將反應物於23°C下攪拌16小時。添加飽和NaHC〇3 與1 NNaOH溶液，並以CH2%萃取此產物。將合併之有機萃液以鹽水洗務’脫水乾燥（Na〗 SO*)，過濾，及濃縮。藉碎膠層析純化（溶離劑：1 : 1 CH2 Cl2 : CH3 OH中之4% NH3)，獲得 0·22 克（0.67 毫莫耳，67% ) I-B，為白色固體。MS : m/e 330 (MH+) 中間物3 (圖式1之步驟D’與D) 步驟D1 :

於I-C (10.19克’ 46.9耄莫耳）在ι，2-二氯乙燒（2〇〇毫升）中之 84704 -40- 200305409 落液内，添加二碳酸二-第三·丁酯（1〇·24克，47毫莫耳）。將反應物於回流下加熱20分鐘，然後在23r下攪拌丨小時。蒸發溶劑，而得14.89克（46.9毫莫耳，1〇〇%產率）經N-B〇c保護2 中間物I-D，為白色泡沫物。Ms (對M+1之FAB):3ΐ8· 於I-D(1.0克，3.15毫莫耳）在甲苯（2〇毫升）中之溶液内，添加 NaOH(0.44 克，1ΐ·〇毫莫耳）、K2C〇3(〇_87 克，6·3〇毫莫耳）、硫酸四-正-丁基銨（0·21克，〇·63毫莫耳）及氯化4_甲氧基苄（〇·74 克，4.73晕莫耳）。將反應物於回流下加熱16小時，然後冷卻至23°C。添加水（30毫升），並經由以Et〇Ac萃取，將粗產物分離。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。藉碎膠層析純化（溶離劑：3%0：Η3〇Η<Ή2α2)，獲得ΐ·26克 (2.88耄莫耳’ 91% ) Ι-Ε，為白色泡沫物。MS (對M+1之FAB): m/e 438. 步驟D :

I-E

於化合物I-E (1.25克，2.86毫莫耳）在ch2C12(20毫升）中之溶液内’添加二氧陸圜中之HC1 (4 N，2.9毫升，11.4毫莫耳）。將反應物於23°C下攪拌16小時，添加濃1 n NaOH (30毫升），並以CH2Ci2萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgS〇4) ，過濾，及濃縮，而得0.96克（2.86毫莫耳，100% ) ι-p，為無色油。MS (對 M+1 之 FAB) : m/e 338. 其他經R取代之苯并咪唑酮衍生物係以類似方式製成。 84704 -41 - 200305409 寸間物4 (圖式1之步驟D’)

於I-G (1.0克，2.84毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液内，添加NaH(60重量％，〇·〇82克，3·41毫莫耳）。在23它下1小時後，添加過量甲磺醯基氧基乙基異丙基醚，然後將反應物加熱至100°C。16小時後，使反應物冷卻，添加水（5〇毫升），並以0¾(¾萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4) ，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：20% EtOAc-CH2Cl2) ，獲得1.20克（2·74耄莫耳，100%產率）lh，為泡沫物。MS ( 對 M+1 之 ES) ·· m/e 438. 中間物5 (圖式1之步驟D’) I-D—► CH3〇

ΛΒΟΟ 於I-D (4.0克，12.7毫莫耳）在無水DMF (40毫升）中之溶液内，於-78°C下，經由注射器，逐滴添加鋰雙（三甲基矽烷基）胺 (1·0Μ，在THF中，16_5毫升，16·5毫莫耳）。將反應物於-78°C 下攪拌60分鐘，然後添加溴醋酸甲酯（2.90克，1.8毫升，19.0 毫莫耳），並使反應物慢慢溫熱至23。(：。16小時後，蒸發溶 84704 -42- 200305409 劑’添加飽和NH4C1 (60毫升），並以EtOAc萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：40%EtOAc-己烷），提供3.37克（8.66毫莫耳， 69% ) 14，為白色泡沫物。MS (對M+i之α) : m/e 39〇. 於Ι_Ι(3·36克，8.66毫莫耳）在1 : 1CH30H: H20體積比（5〇毫升）中之溶液内，添加LiOH · H20 (0.76克，17.3毫莫耳），並將反應物加熱至回流，歷經3小時。使反應物冷卻，並蒸發溶劑’而得3·49克（8.62毫莫耳，99% )I-J(具有1當量LiOH)，為白色固體。MS (對M+1之FAB) : m/e 382· 於化合物I-J (1.64克，4.30毫莫耳）在1 : 1 CH2C12 ·· DMF體積比（40毫升）中之溶液内，添加H0BT (0.88克，6.50毫莫耳）、 EDCI (1·25克，6·50毫莫耳）及嗎福啉（〇·49克，5.60毫莫耳）。〇·5 小時後，將反應物加熱至回流，歷經16小時。使反應物冷卻，然後添加濃0.5NNaOH(30毫升），並以CH2C12萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5% CH30H-CH2C12)，獲得1.91克（4.30 毫莫耳，100%)I-K，為油狀物。MS (對 M+1 之 ES): m/e445. 中間物6 (圖式1之步騾E)

於I-C (4.52克，20.8毫莫耳）在CH2C12(100毫升）中之溶液内，添加t-BOC-六氫異於驗酸（5_25克，22.9毫莫耳）、DCC (5.37克 84704 -43- 200305409 ’ 26.0耄莫耳）及hobt (3.51克，26.0毫莫耳），並將反應物於23 °C下攪拌16小時。過濾固體，並將濾液轉移至分液漏斗中。添加0.5 NNaOH (200毫升），並以CH2C12萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5%CH30H-CH2C12，然後8%CH30H-CH2C12)，提供8·51克（19.9毫莫耳，95%產率）I-L，為白色泡沫物。MS ( 對 M+1 之 ES): m/e429. 下列化合物係使用類似程序與適當起始物質製成：

於中間物I-C (4.45克，20.48毫莫耳）、i_〇 (5 〇〇克，20.55毫莫耳）及DMAP (5.10克，41.75毫莫耳）在DMF (200毫升）中之混合物内，添加HATU (7.90克，20.78毫莫耳）。將所形成之溶液於 84704 -44- 200305409 23°C下攪拌16小時，並以冷水(250毫升）使反應淬滅。將反應混合物轉移至分液漏斗中，並以醚萃取此產物。將合併之有機層以飽和鹽水X 2〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。藉矽膠層析純化（在¢:¾¾中之10% CH3〇H)，獲得黃色凝膠，使其自醚結晶，提供白色固體（6 93克）。使母液體濃縮’並自1〇〇毫升醚再結晶，釋放另一份白色固體（〇 2〇克）。Ι-P之合併產率為79%。中間物8 (圖式1之步驟E’)

於I-L(1.00克，2.33毫莫耳）在甲苯(20毫升）中之溶液内，添加 NaOH(0.33 克，8.17 毫莫耳）、K2C〇3(〇.64 克，4.67 毫莫耳）、氫硫酸四丁基銨（0.16克，0.467毫莫耳）及硫酸二甲酯（0·44克，0.33毫升，3.50毫莫耳）。將反應物於回流下加熱16小時，然後冷卻。添加水（40毫升），並以EtOAc萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgSCU)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5% CH3 OH-CH2 CL)，獲得〇·99克（2.24毫莫耳 ’ 96% ) I-Q ’ 為白色泡朱物。MS (對 Μ+1 之 ES) : m/e 443 下列化合物係根據上文所述之相同程序製成： 84704 -45- 200305409 化合物 MS (Cl, FAB，或 ES) I-R 485 (MH+) I-S 519 (MH+) 中間物9 (圖式1之步騾Ff)

兔ϋ :於Ι-Τ (1.42克，2.86毫莫耳）在無水DMF (7·2毫升）中之 4液内，分次添加60% NaH (458毫克，11·4毫莫耳）。1〇分鐘後，添加2-溴基乙基第三-丁基二甲基矽烷基醚（L23毫升，5.7 耄莫耳），並將反應物於23°C下授拌15小時，然後在45°C下加熱7小時。藉由緩慢添加至冷NH4 C1溶液中，使反應淬滅，並以EtOAc萃取此產物。將合併之有機萃液以鹽水洗條，脫 84704 -46 - 200305409 水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑 :EtOAc)，提供1.0克（1.53毫莫耳，53% )產物l-υ，為白色固體。MS : m/e 655 (MH+). :於1-U (1·〇克，1·53毫莫耳）在THF (7·6毫升）中之溶液内 ’添加丁BAF (3.1毫升，3.1毫莫耳，1 μ，在THF中），並將反應物於23°C下攪拌。2.5小時後，添加Et0Ac，並將有機層以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，而得0.67克（1.25毫莫耳，82% )產物i-v，為白色固體。MS : m/e 541 (MH+). ^-^-3 :於IJV (250毫克，0.46毫莫耳）在CH2C12(3.2毫升）中之溶液内，於0°C下，添加EtsN (97微升，0.69毫莫耳）、DMAP (68 耄克’ 0·55晕莫耳）及Ac：2 0 (65微升，〇·69毫莫耳）。將反應物溫熱至23°C。2小時後，添加飽和NaHC〇3溶液，並以Et〇Ac萃取此產物。將合併之有機萃液以鹽水洗務，脫水乾燥讲％ ) ，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：Et〇Ac)，獲得〇173 克（0·30毫莫耳，64%產率）][_w，為白色固體。MS ··〜〇 (mh+) 下列化合物係根據上文所述之相同程序製成：

皇ϋ:於I-V(173毫克，〇·32毫莫耳）在無ΑΤΗρ(3·2毫升）中之落液内，於23 C下，分次添加6〇重量％ NaH (38毫克，〇 % 毫莫耳）。ίο分鐘後，添加溴化苄（144微升，〇·96毫莫耳）。35 84704 •47- 200305409 小時後，將反應物慢慢傾倒至冷溶液中，並以EtOAc 萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(NhSOj，過漉，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：Et〇Ac)，提供〇166 克（0.26龛莫耳’ 82%產率）ΐ-χ，為白色固體。ms : m/e 631 (MH+). 實例1

於化合物1A (0.3克，4·02毫莫耳）在無水甲苯（3〇毫升）中之懸浮液内，添加NaOH(0.56克，14.05毫莫耳）、k2C03(1 11克 ’ 8.00毫莫耳）、硫酸四-正-丁基銨（0.27克，〇·8〇毫莫耳）及硫酸二甲醋（0.76克，0·57毫升，6.02毫莫耳）。使反應物回流16 小時，然後冷卻至23 C。蒸發溶劑，添加水（5〇毫升），並以 CH2C12萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，而得1.0克（2.96毫莫耳，71%產率）產物1B，為乳黃色固體（熔點 138-139°C )。MS (Cl) m/e 338 (MH+) 步驟D ·· 84704 -48- 200305409

1C

1B 於IB (1.0克，2.96毫莫耳）在乙醇（75毫升）可J Y艾〉谷硬内，添加水中之25%NaOH(12毫升）。將反應物於回流下加熱16小時，然後冷卻至23°C。蒸發溶劑，並使產物於飽和之間作分液處理。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，而得0.77克（2.90毫莫耳，97% ) lC，為白色固體 (熔點 194-195°C)。MS(CI)m/e266(MH+). 步驟G : 使化合物1C (0.50克，1.88毫莫耳）溶於1 : 1 ch2C12 : DMF (20 宅升）混合物中’並添加HOBT (0.38克，2.82毫莫耳）、EDCI (0 54 克，2·82毫莫耳）及製備1之產物（〇·53克，2·35毫莫耳）。〇.5小時後’將反應物加熱至回流，歷經16小時。然後，使反應物冷卻，以0.5NNaOH(30毫升）使反應淬滅，並以CH2C12萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5%CH3OH與NH3-CH2C12)，獲得0.70 克（1.50毫莫耳，80%產率）實例1，為泡沫物。MS (CI)m/e468 (MH+). 84704 -49- 200305409 下列化合物係以類似方式製成。化合物 MS (Cl, FAB, ES) 1A Me〇V-々 φ Cl 512 (MH+) 1B 〇 Cl 526 (MH+) 1C 6 Me 434 (MH+) 1D ν·//〇Ί Me'X) 〇 Me 448 (MH+) 50- 84704 200305409 1E ΗΧ) 〇 cf3 488 (MH+) 1F Me_N^ 〇 cf3 502 (MH+) 1G 4 0 cf3 578 (MH+) 1H cf3 532 (MH+) 11 ^乂5 〇 cf3 546 (MH+) 1J vc/〇 Qjj cf3 532 (M-SiMe2tBu+1) 1K nXn〇\^n 0 ό Cl 454 (MH+) 84704 -51 - 200305409 1L Me_txc, 6 468 (MH+) 1M 544 (MH+) 1N HXxcl ό Cl 488 (MH+) 10 vO·又e、 Me^a 6 Cl 502 (MH+) 1P Cl 578 (MH+) 1Q vN^〇, Me〇^^a 0 Cl 546 (MH+) 1R 〇 Vn^n 〇s °^CI 0 Cl 601 (MH 巧 -52- 84704 200305409 1S Η"ό 0 420 (MH+) 1T ^t) ό MeO 540 (MH+) 1U νχΛ> OMe 540 (MH+) 1V 〇 MeCr\J^ N OMe 570 (MH+) 1W c'tT* 6 544 (MH+) 1X VnOV1^ 〇 Cl 544 (MH+) 1Y H°〜"0 〇 464 (MH+) -53- 84704 200305409 1Z Cl’ 544 (MH+) 1AA Meo^i) ζ) 478 (MH+) 1AB ε^Ό ζ) 492 (MH+) 1AC %χ/οΊ EtO^"NN0 C) 506 (MH+) 1AD 〇 506 (MH+) 1AE Ph0v-^ φ 540 (MH+) 1AF Vn〇 ^ MeoV^t) 0 522 (MH+) -54- 84704 200305409 1AG Q 491 (MH+) 1AH Μβ,Ν^ U 0 505 (MH+) 1AI 0^6 〇 531 (MH+) 1AJ d 〇 533 (MH+) 1AK d 〇 517 (MH+) 1AL vN〇^〇' €^¾ 0 513 (MH+) 1AM Hx/o' v 511 (MH+) 1AN 、nOnAvO’ cf^ 6 511 (MH+) 84704 -55- 200305409 1A〇為0 492 (MH+) 1AP 547 (MH+) 1AQ %〇nJL〇、 Cl 540 (MH+) 1AR Eto^ V 6 Cl 540 (MH+) 1AS ^ v 6 cf3 544 (MH+) 1AT Vn^^s ⑽〜X) 〇 cf3 560 (MH+) 1AU iPK)〜々 φ cf3 574 (MH+) -56- 84704 200305409 1AV cf3 574 (MH+) 1AW %Ον^Ο Q cf3 559 (MH+) 1AX o〜V 0 CF3 599 (MH+) 1AY tNC^O 〇〜々 0 cf3 601 (MH+) 1AZ Μ6〇^φ 0 cf3 532 (MH+) 1AAA cf3 560 (MH+) 下列化合物係使用類似上文之程序，但使用製備物2作為起始物質而製成。將對掌異構物於Chiralcel OD管柱上分離（溶離劑：異丙醇-己烷與二乙胺）。 84704 -57- 200305409 化合物 MS (Cl, FAB, ES) 1BA % Φ 434 (MH+) 1BB i 0 cf3 502 (MH+) !BC _〜％ 0 492 (MH+) 1BD ^Ο^^Χ^ΝγΜβ 一％ 6 Cl 526 (MH+) 1巳E ^nON^On Me 6 581 (MH+) 1巳F vN〇^〇YEt _ 〜乂5 〇 Cl 540 (MH+) 下列化合物係使用類似上文之程序，但使用製備物3作為起始物質而製成。 84704 -58- 200305409

πϋ 2Α Hd 2B CH3步驟b H〇、t-Boc 2C

步驟

CH,

CH3 步驟< ch30、、t-Boc

N 〇

NH H3C〇、〇Λ. 步驟d

*t-Boc 〇

實例2 .CH,

2D 免:於燒瓶中裝填醇2A (5·40克，25.08毫莫耳）與DMF (50 笔升）。於23°C下，添加咪唑（1·88克，27.59毫莫耳）與TBDMS 氯化物（3.40克，22.57毫莫耳）。16小時後，添加飽和NH4C1 (500 毫升）’並以EtOAc萃取此產物。將合併之有機萃液以鹽水洗務’脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（落離劑：己烷，然後8 : 1己烷：EtOAc)，提供6.54克（19.85毫莫耳，79%)經 TBMDS 保護之醇。MS (對 M+1 之 FAB): m/e230. 使經TBDMS保護之醇（5.54克，16·8毫莫耳）溶於Et20 (50毫升）中，並在N2下冷卻至-78°C。經由注射器添加TMEDA (2.44克， 3·2毫升，21.0毫莫耳）與第二-BuLi (1·3 Μ，16.2毫升，21.0毫莫耳），並將反應物於-78°C下攪拌。3小時後，經由注射器 84704 -59- 200305409 添加硫酸二甲g旨（3.18克，2.4毫升，25.2毫莫耳），並使反應物慢慢溫熱至23°C ’歷經2小時，且再攪拌2小時。藉由添加水（100毫升）使反應浮滅，並以EtOAc萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5%EtOAc_己烷，然後10%EtOAc-己烷），獲得4.59 克（13_36毫莫耳，79% ) 2-甲基化產物，為無色油。MS (對M+1 之 FAB) : m/e 344. 使2-甲基化產物（4.58克，13·3毫莫耳）溶於THF (30毫升）中，並添加n-Bi^NF (1·0 Μ，在THF中，20.0毫升，20.0毫莫耳）。在23°C下16小時後，添加水（1〇〇毫升），並以Et〇Ac萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5% CH30H-CH2C12，然後10% CH30H-CH2C12)，獲得3.06 克（13.3 毫莫耳，1〇〇%)2Β，為無色油。MS (對 M+1 之 FAB) : m/e 230. :使氣化草醯（2.57克，1.8毫升，20·3毫莫耳）與無水 CH2C12(60毫升）於n2下冷卻至-78°C。經由添液漏斗逐滴添加 CH2C12(5毫升）中之DMSO (3·16克，2.9毫升，40·5毫莫耳）。於 -78°C下15分鐘後，將化合物2Β以在CH2C12中之溶液（20毫升）逐滴添加。於-78°C下1小時後，添加Et3N(5.46克，7.5毫升， 54.0毫莫耳），並使反應物溫熱至2yc。2小時後，添加水（1〇〇毫升）’並以CH2 Cl2萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（M§S04) ’過濾，及濃縮，而得3.07克（13.5毫莫耳，100%) 相應之醛，為黃色油。MS (對M+1之ES) ·· m/e 228· 在已溶於t-BuOH (60毫升）中之醛（3.07克，13.5毫莫耳）内， 84704 -60- 200305409 添加H2〇⑽毫升）中之2-甲m(6毫升）、亞氯酸鈉（7.33 克，。81.0毫莫耳）及磷酸鉀（9 19克，675毫莫耳）。將反應物於23°C下擾拌。2小時後’移除溶劑，添加0.5NHC1，並以CH2C12 萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥⑽叫），過滤，及濃縮，而得3.29克（13.5毫莫耳，100%)酸2(：，為黃色油。 MS (對 M+1 之 FAB) : m/e 244. 竟麗A •使2C與適當六氫吡啶偶合，而得中間物2D，使用實例1步驟G之私序，使其轉變成標題化合物。（對Μ+ι之es): m/e 492. 實例3

將化合物I-C (2.64克，12·13毫莫耳）、N-CBZ-4-六氫吡啶羧醛 (2_00克，8.09毫莫耳）、已壓碎之3人分子篩（2.5克）及NaBH(〇Ac)3 (2.57 克，12.13 毫莫耳）於 23°C 下，在 CH2C12 : CF3CH2OH(l: 1 ’ 50毫升）中合併。將反應物攪拌16小時，然後以1 NNaOH (50 毫升）使反應淬滅。然後過濾反應混合物，將固體以CH2Cl2 洗滌’並將濾液轉移至分液漏斗中。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSCU)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析進一步純化（溶 84704 -61 - 200305409 離劑·· 5%CH3〇HCH2Cl2，接著 1〇%CH3〇H-CH2C12)，獲得3·34 克（7.45耄莫耳，92%產率）產物3Α，為白色泡沫物。MS (對M+1 之 FAB) : m/e 449. 使化合物3Α(3·33克’ 7·42毫莫耳）溶於DMF(50毫升）中，並於帕爾氫化裝置中，在50psi氫壓力下，與10% pd/c觸媒（〇J5 克）一起振盪。20小時後，將反應物經過矽藻土過濾，並以 CHsOH洗滌。使濾液濃縮，而得216克（6·87毫莫耳，93%產率）3Β，為白色固體。MS (對Μ+1之Cl) : m/e 315. 將3Β(1·00克’ 3.18¾莫耳）於23°C下，添加至三氟乙醇（25毫升）、4-吡啶羧醛（〇·31克，2.89毫莫耳）、已壓碎之3A分子篩（1.〇克）及NaBH(OAc)3(0.92克，4·34毫莫耳）中。16小時後，添加 1 N NaOH (50愛升）’過滤反應混合物，並將濾液轉移至分液漏斗中。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5% CH3OH與NH3-CH2C12，然後 7% CH3〇H 與 NH3_CH2C12)，獲得〇·54 克（1.33 毫莫耳，46% ) 標題化合物，為白色泡沫物。MS (對Μ+1之ES) : m/e 406. 實例4

200305409 使化合物I-C (4.00克，18.4莫耳）溶於二氯乙烷（1〇〇毫升）中，並添加Ets N (2.79克，3.8毫升，27.6毫莫耳）與氯甲酸4-硝基苯酯（3·71克，18.4毫莫耳）。將反應物於回流下加熱1小時，冷卻，並添加0·5 N NaOH (1〇〇毫升）。將此產物以ch2 Cl2萃取，使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過滤，及濃縮，而得7.04克（18.4毫莫耳，100%)4A ,為黃色泡沫物。使化合物4Α(3·5克，9.2毫莫耳）溶於DMF(50毫升）中，並添加單-N-tBOC-六氫吡畊（1.7克，9.2毫莫耳）。將反應物於12(rc 下加熱16小時，濃縮，並使殘留物溶於水中。將此產物以 0¾¾萃取，並使合併之萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5% CH3〇H_CH2Cl2)，獲得Μ 克（3·73毫莫耳，41%產率）4B，為黃色泡沫物。MS(對M+1之 FAB) ： m/e 430. 如中間物3步驟D，使化合物4B去除保護，並如實例與吡啶羧醛反應，獲得標題化合物。

Br

實例5 實例5

CBZ 84704 -63- 200305409 於燒瓶中，在23°C下，裝填化合物^(^脱鹽χ5〇克，2〇·4毫莫耳）、CH2C12(80毫升）、飽和NaHC〇3(16〇毫升）及氯甲酸芊醋（3·7毫升’ 24.5毫莫耳）。22小時後，將兩相反應混合物轉移至分液漏斗中’並以CH2Cl2萃取此產物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：8 : 1己烷：EtOAc)，獲得3·02克（10.1毫莫耳’ 50%產率）5Β，為無色油。ms : m/e 298. 於5B (2.13克’ 7.14毫莫耳）在無水DMS〇 (12毫升）中之溶液内，添加硫代醋酸鉀（1·23克，ΐ〇·7毫莫耳）。21.5小時後，添加水’並使此產物於EtOAc中萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2 SO* )，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5 : 1己烷：Et0Ac)，獲得U6克（4·7毫莫耳，的 %產率）5C，為黃色油。MS ·· m/e 294. 使CL (氣體）於〇°c下起泡進入5C (1·05克，3.58毫莫耳）在水 (30毫升）中之懸浮液内。35分鐘後，添加另外之水，並以％〇萃取此產物。將合併之有機萃液相繼以5%Na2S2〇5(1〇〇毫升）、飽和NaHC〇3 (50毫升）及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥 (Na2S〇4) ’過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：$ ·· 1 己烷· EtOAc，接著為己烷：EtOAc 3.5 : 1)，獲得〇·9〇9克（2.86 毫莫耳，80%產率）5D，為黃色固體。MS: π^318. 於5D (227毫克，〇·714毫莫耳）在CH2 CL (8毫升）中之溶液内，於〇°C下，添加Et3N(0.30毫升，2.14毫莫耳）與4-(2-酮基-3-甲氧基乙基小苯并咪唑啉基）-六氫吡啶（289毫克，〇·93毫莫耳）。在0°C下1小時後，添加水，並以CH2C12萃取此產物。將合 84704 -64- 200305409 併之有機萃液以1 N HCl、鹽水洗滌，然後脫水乾燥^s〇4) ，過濾，及濃縮。使用此粗產物5E (0.54毫莫耳，76%產率），無需進一步純化。MS : m/e 557. 於5E (300耄克’ 53·9耄莫耳）在CH3 OH (10毫升）中之溶液内，添加鈀/炭（50毫克），置於壓力容器中。使反應混合物於氫（50 psi)下振盪14小時。藉過濾移除觸媒，使濾液濃縮，並藉矽膠層析純化（溶離劑：18: 1CH2C12 : CH3OH中之4%NH3) ’而知0.198克（0.47愛莫耳，87%產率）5F，為白色固體。MS • m/e423 (M+l). 於5F (180毫克，0.426毫莫耳）在Ch2C12(4毫升）中之溶液内，添加3A分子篩（400毫克）、4-吡啶羧醛（137毫克，ι·28毫莫耳）及NaB(OAc)3H(271毫克，1.28毫莫耳）。於23°C下24小時後，將反應物過濾，添加另外之CH2C12,並將有機相以1NNa0H 及鹽水洗滌。分離有機層，脫水乾燥s〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑·· 18: 1CH2C12 : CH3〇H中之4% NH3)，提供0.064克（0.124毫莫耳，30%產率）標題化合物，為白色固體。MS : m/e514(M+l). 實例6

使用中間物3步驟D夕床，你士胡^ , /τ τ。

84704 -65- 200305409 毫升）中之溶液内，添加第三-丁醇4甲（0.37克，3.29毫莫耳）、已壓碎之3A分子篩（1.5克）、3-氯基-4-吡啶叛醛（0,39克，2.74 毫莫耳）及NaBH(OAc)3 (0.87克，4·11毫莫耳）。16小時後，將反應物過濾，蒸發溶劑，並使殘留物再溶解於CH2C12中。添加〇.5NNaOH(30毫升），並以CH2Cl2萃取此產物。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：5%MeOH-CH2Cl2)，獲得0.85克（1.87毫莫耳，65%產率）標題化合物’為淡黃色泡沫物。MS (對M+1之FAB) : m/e 454. 下列化合物係使用類似上文所述之程序，以適當吡啶羧醛類似物製成：

84704 66 - 200305409 6C 6 510 (MH+) 6D ViX^O、〇 1 0 436 (MH+) 6E 6 420 (MH+) 6F vN〇V ά 420 (MH， 6G 、nO^O H^b c會 488 (MH+) 6H Ht) ζτΒΓ 498 (MH+) 61 VNi0N^O、 H 力〇rF cf3 505 (MH+) -67- 84704 200305409

於#已去除保護之π(丨00毫克，0.271毫莫耳）與製備物526 (250耄克混合物，〜0.33毫莫耳）在DMF中之溶液内添加取n (0.5毫升，〜3.6毫莫耳）。將反應混合物於23°C下攪拌is小時，添加水，並以CH2 Cl2萃取混合物。將合併之有機萃液以水 84704 -68 - 10% 200305409 洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 ♦膠層析純化（溶離劑： CH30H-CH2C12)，提供芦顆仆人仏，41 供心通化合物，為微黃色固體（62毫克 % 產率）。MS (CI) : 597 (MH++CH3 OH). 下列化合物係以類似方式製備： ----- 4匕合物 MS (Cl) 7A H"〇 579 (MH+) 7B vP' o<k〇 655 (MH++CH3〇H) 7C —----- 〇% ------ T\ -----一 710 (MH++CH3〇H) 7D VP UXi 〇 ^---- 735 (MH++CH3〇H) 7E VnD F 641 (MH+) 7F ----------- V F 696 (MH+) 7G ---—- 673 (MH+) 84704 -69- 200305409 7H Cl 719 (MhT) 71 F 7J Cl 7K v，oVuaj F 7L VNx/〇X^ HNt5 500 (MH+) 7M Vn^O Χ3ΑλΒγ Ht) 512 (MH+) 7N vNx/〇双 /^¾ 556 (MH+) -70- 84704 200305409

84704 -71 - 200305409

〇

於肼（1毫升，0·5 Μ，0.50毫莫耳）在乙醇中之溶液内，添加實例7之化合物（51毫克，0.090毫莫耳）。將反應混合物於23 C下擾拌1.5小時，以NaHC〇3水溶液稀釋，並以CH2 Cl2萃取。將合併之有機萃液以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。藉矽膠層析純化（溶離劑：10 : 9〇 : 1 CH3OH : CH2C12 : NH4OH)，獲得標題化合物，為白色固體（20.4毫克，52%產率）。MS (CI) 435 (MH+). 使用實例7之化合物，下列化合物係根據類似程序製成。 8A Π r% ------化合物 MS (Cl) 449 (MH+) 8B 8C 493 (MH+) 氣 ------ 548 (MH+) 84704 -72- -53- 200305409 8D vNp^〇vaNH2 F 573 (MH+) 8E ν,ο^αχί：^ F 511 (MH+) 8F 〇^"力 F 566 (MH+) 8G νχΛοχ^ dN々 F 543 (MH+) 8H vVO^O氣 Cl 607 (MH+) 81 F 633 (MH+) -73- 84704 -54- 200305409 8J Cl 625 (MH+) 8K F 651 (MH+) 8L %χΛχ〇τ2 HNt> 449 (MH+) 8M wcAcuT2 493 (MH+) 8N vx/cuyH2 548 (MH+) 80 vCAcuCr" Cl 607 (M-NH3) 8P νχΛχύτ F 573 (MH+) -74- 84704 200305409

於9A (115毫克，0.250毫莫耳）與製備5_3之產物（5〇毫克，〇·249 Φ莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加Et3]N。將反應混合物於23°C下攪拌12小時，以CH2Cl2稀釋，以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉預備之TLC純化（10% ch3OH-CH2C12) ，才疋供白色固體（34毫克，27%產率）。MS (CI) 507 (MH+)· 下列化$物係使用1似程序合成〇巧匕合铷 MS (Cl) 9巳 F 525 (MH+) 84704 ^---- -75- 200305409 9C F 580 (MH+) 9D Cl Cl F 639 (MH+) 9E νΝ\ΧΛ\ο^2 F 557 (MH+) 9F 义τ 463 (MH+) 9G 心 1 561 (M) 9H %χΛ\0ΝΗ2 0^¾ F 587 (MH+) -76- 84704 200305409 實例ίο

nh2 步騾G : 製備物4

VnOh

10A 於燒斌中裝填胺10A(222毫克，0.68毫莫耳）、製備物4(232 笔克’ 〇·68毫莫耳）、EDCI(163毫克，0.85毫莫耳）、HOBT(115 毫克’ 0·85耄莫耳）、Hunig氏鹼（176毫克，136毫莫耳）及 dmf-ch2ci2(i : ，4·5毫升）。將反應物於7(rc下攪拌15小時 ’冷卻，以CH^Cl2稀釋，並以1 NNaHC03，然後以水洗條。使合併之有機萃液脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉矽膠急驟式層析純化（溶離劑：5%CH3〇H-CH2Cl2)，獲得10B，為白色固體（243毫克，55%產率）。在苯并咪唑酮部份上具有不同取代基之化合物，係以類似方式製成。

Gf ：將TFA(2毫升）添加至1〇b(230毫克，〇·36毫莫耳）在ch2Q2(4 毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於231下授拌兩天，以（:¾¾稀釋，並以1 NNaOH洗滌。使有機層脫水乾燥，及 84704 -77- 200305409 濃縮，而得粗產物。使殘留物經由預備之TLC板純化（10% CH3〇H-CH2C12)，獲得標題化合物，為白色固體（177毫克，90 %產率）。下列化合物係藉由相同反應合成：化合物 MS (Cl) 10C . Cl 560 (MH+) 10D °^n〇\?kJ3NH2 541 (MH+) 84704 78- 200305409 10E Vn〇nA〇^n Fj〇r必 NH2 Cl 564 (MH+) 10F CrN々 NH2 Cl 549 (MH+j 10G νχΛχαΝΗ2 F 563 (MH+) 10H F 549 (MH+) 101 F 521 (MH+) 10J γΝ0 NH2 F 509 (MH+) 使用類似上文之程序，以適當起始物質製備下列化合物： 84704 79- 200305409

實例 R (R26)k Y z R2 物理數據 11 Η H -C(〇)- -ch2- 470 (MH+) 12 H(VV 0 H -C(〇)- -CH2- 478 (MH+) 13 ch3(ch2)3- H -C(〇)- -CH(CH3)- ^~Cn 490 (Mh〇異構物1 14 ch3(ch2)3· H -C(〇)- •ch(ch3)- 490 (MHr) 異構物2 15 ch3〇(ch2)2- H -C(〇)- -CH(CN)- 503 (MH+) 16 CH30(CH2)2- H -c(〇)- -c(ch3)2- 506 (MH+) 17 H H -c(〇)- 鍵結 ch3 420 (MH+) 18 ch3〇(ch2)2- 5-F -c(〇)- -ch2- 496 (MH+) 19 * CH3〇(CH2)r 5-F -c(〇)- -CH(CH3)- 510 (MH*) 20 5-F -C(O)- -CH2- 551 (MH+) 21 5-F -C(〇)- -CH(CH3)- 565 (MH+) 22 H 5-F -c(〇)- -CH2- 438 (Mh〇 23 H 5-F -C(O)- -CH(CH3)- 452 (MH+) 24 H 5-CI -C(O)- -ch2- 454 (MH+) 25 CH3- 5-F -c(〇)- -CH2- 469 (MH+) 26 c6h5-ch2- 5-CI -C(O)- -ch2- 545 _♦) 27 5-CI -c(〇)- -CH2- 568 (Mh〇 84704 -80- 200305409 28 5-CI -C(〇)- -CH(CH3)- ^~Cn 582 (MH+) 異構物1 29 5-CI -C(〇)- -CH(CH3)- 582 (MH+) 異構物2 30 Η 5-CF3- -C(〇)- -ch2- 488 (MH+) 31 Η Η -C(〇)CHr -CH2- 434 (MhT) 32 CH3〇(CH2)r Η -c(〇)ch2- 鍵結 478 (MH+) 33 CH30(CH2)2- Η -c(〇)ch2- 键結' \-〇 478 (MH+) 34 Η 5-CF3 -C(〇)NH- -CH。- 503 (MH+) 35 Η 5-CF3 -S〇2~ -CH2- 523 (MH+) 36 Η 5-CF3 (=N-CN)-NH- -ch2- 527 (MH+) 37 Η Η -C(〇)- 鍵結 406 (Mh〇 38 Η Η -C(O)- -C(O)- 434 (MH+) 39 Η Η -C(O)- -(CH2)2- 434 (Mh〇 40 Η Η -C(O)- -C(0)CH2- 448 (MH+) 41 Η 5-CF3 •c(o)- 鍵結，〇 474 (Mh〇 42 ch3o(ch2)2- Η -c(〇)- -C(=NH)- 491 (MH+) 43 ch3〇(ch2)2- Η -c(〇)- -c(〇)- 492 (Mh〇 44 Η 5-CF3 -C(O)- -c(〇)- 502 (MH+) 45 CH30(CH2)2- Η -c(〇〉- -C(0)NH- C 507 (MH+) 46 ch3〇(ch2)2- Η -c(〇)- •C(〇)- 508 (MH+) 47 Η 5-CF3 -C(O)- -NH-C(O)- 517,(MH") 48 Η 5-CF3 -c(〇)- -NH-C(O)- 517 _♦) -81 - 84704 200305409 49 ch3〇(ch2)2- H -C(O)- 键結 ,θ 518 (MH+) 50 ch3〇(ch2)2- H -〇(〇)- 0 -ch2-c-nh- 521 (MH+) 51 CH30(CH2)2- H -C(〇)- 0 -c-nh-ch2~ 521 (MH+) 52 CH30(CH2)2- H -C(〇)- 鍵結 540 (Mh〇 53 CH30(CH2)2- H -C(O)- .CN N -c*nh-ch2- 507 (MH+) 54 CH30(CH2)2- 5-CF3 -C(O)- -(〇h2)3- 574 (MH+) 55 CH30(CH2)2- 5-CF3 -C(O)- -(CH2)3- 574 (MH") 56 CH30(CH2)2- 5-CF3 -C(O)- -c(〇hch2)2. ^-Cn 588 (MH+) 57 ch3〇(ch2)2- 5-CF3 -c(〇)- -(CH2)4- 588 (MH+) 58 CH30(CH2)2- H -c(〇)- -CH2- 496 (MH+) 59 H 5-CF3 -c(〇)- -(CH2)4- /CH3 502 (Mh〇 60 H -C(O)- -CHr 551 (MH+) 61 H H -c(〇)- -CH(CH3)- nh2 449 (MH") 62 5-F -c(〇)- -CH2"· nh2 507 (Mh〇 63 h3c ^ 5-F -c(〇)- -ch2- nh2 537 (MH+) 64 H -c(〇)- -CH2- nh2 546 (MH+) 65 Λ Ciy 5-CI -c(〇)- -ch2> nh2 547 (MH") 66 5-CI -c(〇)- -CH〗- nh2 564 (MH+) -82- 84704 200305409 67 Η 5-CF3- -C(〇)- -NH-C(O)- c ^=N 517 (MH+) 68 CH30(CH2)2- 5-CF3- -c(〇)- 鍵結 .cf3 650 (MH+) 69 ch3〇(ch2)2- H -C(〇)- -ch2- «、>·νη2 494 (MH+) 70 CH3〇(CH2)r H -C(O)- -CH2- H N 494 (MH+) 71 ch3〇(ch2)2- H -C(〇)- -CHr h2n 493 (MH+) 72 5-F -C(〇)- -CH2- nh2 530 (MH+) 73 Civ Cl 5-F -C(O)- -CH2- nh2 598 (MH+) 74 5-F -C(〇)- -CH2- nh2 565 (MH+) 75 5-F -C(O)- -CHr nh2 531 (MH+) 76 CH 5-F •c(o)_ -ch2- nh2 531 (MH+) 77 F 5-F -c(〇)- -ch2- nh2 547 (MH+) 78 h3c 5-F -c(〇)- -ch2- nh2 544 _♦) 79 5-F -c(〇)- -CH2· nh2 544 (MH+) 80 c〇2ch3 5-F -c(〇)- -ch2- nh2 587 (MH+) 81 H 5-F -C(O)- •CH2· nh2 453 (MH+) 82 CF3CH2- 5-F -C(O)- -ch2- nh2 535 (MH+) -83- 84704 200305409 83 F 5-F -C(〇)- -ch2- nh2 565 (MH+) 84 F 5-CI -C(O)- -ch2- 567 (MH+) 85 F 5-CI -C(〇)- -ch2- nh2 582 (MH+) 86 V， Cl· 5-CI -c(〇)- -CH2*· nh2 614 (MH+) 87 F 5-CI -c(〇)- •ch(ch3)- nh2 596 (MH+) 88 5-CF3- -c(〇)- -CH2· nh2 580 (MH+) 89 F 5-CF3- -c(〇)- -CH2- nh2 615 (MH+) 90 Qr\ 5-CF3- -c(〇)- -CH2- nh2 579 (MH+) 91 . H 5-CF3- -C(O)- -ch2- nh2 503 。”0 XXZ，2 RN>^-(R26)k 實例 R (R26)k 丫 z R2 物理數據 92 H H -C(O)- -ch2- v〇N 418 (MH+) 93 N(CH3)r(CH2)2- H -C(O)- -CHr 489 (ΜΗ") 94 H H -C(O)- -c(〇)- ch3 543 (MH+) -84- 200305409 N、

rZ、R2 R *(R26)k 實例 R (R26)k Y z R2 物理數據 94 H 5-CF3- -c(〇)- -ch2- 488 (MH+) 96 H 5-CF3- -c(〇)- -ch2- 488 (MH+) 97 H 5-CF3- -C(O)- -C(O)- $〇 502 (MH+) 98 H 5-CF3- -C(O)- -CH2- 《o'0· 500 (MH+) R3 .N、

hT .Ν'/2 R •(R26)k 實例 R (R26)k Y R3 Z R2 物理數據 99 H H -C(0)- -ch3 ch(ch3)- v〇 448 (MH+) 100 . H 5-CF3- -C(〇)- -ch3 -CH2- 502 (ΜΗ") 101 ! H 5-CF3- -C(〇)- -OH -ch2- vCn 504 (MH+) 102 CH30(CH2)2- H -C(〇)- F •ch(ch3)- 510 (ΜΗ") 103 H H -C(0)- •ch3 -ch2- Br 512 (MH+) 104 ch3〇(ch2)2- 5-CI -C(〇)- F •CH(CH3)- vCN 544 (MH+) 105 ch3c(o)(ch2)2- 5-CF3- -C(〇)· •ch3 -ch2- 572 (MH+) 106 ch3〇(ch2)2- H -C(0)- F -ch2- K}nh2 512 (MH+) 107 ch3〇(ch2)2- H -C(〇)- F -ch2- nh2 511 (Mh〇 108 H 5-F -C(0)- F -ch2- 472 (MH+) -85- 200305409

實例 R (R26)k Y r P Z R2 物理數據 109 ch3〇(ch2)2- H -C(〇)- 0 1 -CHr v〇 450 (MH+) 110 ch3〇(ch2)2- H -C(O)- 1 1 -ch2- 464 (ΜΗ') 111 ch3〇(ch2)2- H -C(〇)- 1 3 -CHr vCn 492 (MH+) 〇

實例 R z R2 物理數據 112 ch3〇(ch2)2- -c(〇)- «N 575 (MH+) 113 CH30(CH2)2- -c(〇)- 589 (MH+) 114 ch3〇(ch2)2- -c(〇)- 590 (MH+) 115 CH30(CH2)2- -c(〇)- 9H3 597 (Mh〇 116 ch3〇(ch2)2- ^Vn、ch2< 〇 v〇 611 (Mh〇 117 CH30(CH2)2- -C(〇)-NH- v〇N^a 604 (Mh〇 118 -c(〇)- ch3 652 (MH+) 119 ch3〇(ch2〉2- -c(〇)· nh2 604 (MH+) 120 H -ch2- H ^och3 555 (MH+) 84704 -86- 200305409 nh2 ,On1〇X^ 實例 R1 物理數據 121 〇 cf3(ch2)3-n\-^ 546 (ΜΗ") 122 0-νΛν~^ F & 548 (MH+) 123 A , HN N—< A 536 (MH+) 124 Fv 〇 549 (ΜΗ") 125 F, 〇 <(V-N^N—^ )=7 M F W 549 (ΜΗ+) 126 <f"V~N 人 N—< V^N 586 (ΜΗ〇

實例 R1 R3 R2 物理數據 127 Η 人Ν—^ 3 ^ F nh2 559 (MH+) 128 3 η/ Η nh2 541 (MH+) 84704 -87- 200305409 129 Η 人 N—建 3力’ H 542 (MH+) 130 F ^-<f"^NH2 560 (MH+) 131 n-<CH3, o=CN_^ H nh2 462 (MH+) 132 H3C、N人 N^V H 448 (MH+) 下式化合物：實例化合物 MS (M+H) 133 1 iy^N~cH3 H3c-N L ^*0 5 499 134 6 3々ΝΗ2 471 135 η^λ 6 h rVNH2 469 136 f k 424 84704 -88- 200305409 137 F 453 138 F 471 139 iNX/〇jG 478 140 ‘。ο 478 141 inj〇nXOX^ 479 142 λΝχ/χχ0' Η3〇/0 ό 507 143 K〇^3jCn-^ 广ν y -0 479 89- 84704 200305409 144 广ν y 467 145 /-Ν V η3°/0 ό 483 146 467 147 Η3〇ρ ό 483 148 〇 ΗΝ | ό 409 149 〇 inj〇nAOjCs ΗΝ | ό 425 150 〇 νη2 °^νΧ)νΛ〇^ ΗΝ | ό 441 -90- 84704 200305409 151 596 152 。。、χ/οχς 549 153 v^nX〇, 3 nh2 513 154 u/o) 466 155 〇 H，Nrt 、 513 156 iNX)^N--〇N p^nvA H3C Q 450

-91- 200305409 實例158 〇

以類似關於中間物3步驟D’所述之方式，使化合物158A轉化成化合物158B。將158B (1.7克，8.0毫莫耳）在乙二醇二甲基醚（12毫升）中之溶液，以異氰化甲苯磺醯甲烷（1.6克，8.0毫莫耳）與EtOH (1 毫升）處理，冷卻至〇°C，並以t-BuOK (2.2克，16.0毫莫耳）處理。將反應混合物於20°C下攪掉過夜，以EtOAc經過矽藻土過滤，及濃縮。經過Si02填充柱，以EtOAc過濾，提供158C ，為黃色油。以類似關於中間物3步騾D，然後是製備4步驟4所述之方式，使化合物158C轉化成化合物158D。將158D (100毫克，0.47毫莫耳）在EtOH (12毫升）中之溶液，以NaOH (310毫克，8·0毫莫耳）與H20 (1毫升）處理，並回流4 天。使反應混合物濃縮，在EtOAc (20毫升）中配成漿液，溶於4MHC1-二氧陸圜與CH3OH中，及濃縮，提供158E。以類似實例1步驟G中所述之方式，使化合物158E轉化成實例158。 84704 -92- 200305409 實例159

實例159 以類似實例158所述之方式，使化合物159A轉化成化合物 159B。將159B (1.5克，7.9毫莫耳）在EtOH (40毫升）中之溶液，以 4M HC1-二氧陸圜（20毫升）處理，並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至0°C，以飽和NaHC03水溶液處理，直到中和為止，並以EtOAc萃取。使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析（35-50%EtOAc 己烷），提供 159C(1.1 克，58%)。將159C (210毫克，0.85毫莫耳）在AcOH (10毫升）中之溶液，以Pd(OH)2(100毫克）處理，並於H2下攪拌過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，及濃縮，提供159D。以類似製備4步驟4-5與實例1步驟G中所述之方式，使化合物159D轉化成化合物實例159。 84704 93- 200305409 使用上文關於實例1-159所述之程序，製備下列結構之化合物： OR3 H3C\

實例 R3 R2 物理數據 160 Η 477 (MH+) 161 F 495 (MH+) 162 F 496 (MH+) 163 F xX)° 485 (MH+) 164 F 501 (MH+) 165 F 497 (MH+) 166 F xQ 485 (MH+) 167 F 501 (MH+) 168 F 501 (MH+) 169 F 496 (MH+)

-94- 200305409 使用上文關於實例1-159所述之程序，可製備下列結構之化合物： 84704 〇

實例 R R20 R2 170 H p /=N <~<\ />—nh2 171 F ；> /=N ζ~^ />—nh2 172 F /=N ?~"<\ />—nh2 173 CM F 尸N <~4. /)~NH2 174 h3c^ F 尸N 4 /)—nh2 s ^-N 175 F F /=N <~^ nh2 s In 176 -cf3 ,/=N <~/)—nh2 177 CF3(CH2)3- F 尸N <~4 />—nh2 178 H 179 F ^-N 180 :xy、 F 181 Cm F -95- 200305409

182 h3cO^ F 183 :如 F 184 -cf3 185 CF3(CH2)3- F 也1^_..體-1吉合檢測之一船赶在此實驗中，％受體之來源為天竺鼠腦部。動物體重為 400-600克。將此腦邵組織以5〇 ^ 丁也，阳7 5溶液均化。此組織在均化緩衝劑中之最後濃度為1〇%w/v。使勻漿在MOOx克下離〜10分4里，以移除組織之團塊與碎屑。然後，使所形成I上層清液在5〇,〇〇〇x克下離心2〇分鐘，以使細胞膜沉降，接著將其在均化緩衝劑中洗滌三次（各於5〇,〇〇〇 χ克下，歷 η 20刀4里）使細胞膜冷/東，並儲存於_7〇。〇下，直到需要為止。使欲被測試之全部化合物溶於DMS〇中，然後稀釋於結合緩衝劑（50mMTris，PH7.5)中，以致最後濃度為2微克/毫升，具有0.1% DMSO。接著，將細胞膜（4〇〇微克蛋白質）添加至反應管中。反應係藉由添加3 nM [3 H]R- α-甲基組織胺（8.8 Ci /毫莫耳）或3nM[3H]N^甲基組織胺（8〇α/毫莫耳）而開始，並在 30 C培養下持續30分鐘。藉過濾使已結合之配位體與未結合之配位體分離，並藉由液體閃爍光譜測定法，定量經結合至細胞膜之放射性配位體之量。重複進行所有培養，且標準為差總疋低於10%。將抑制超過放射性配位體專一性結合至受體之化合物連續稀釋，以測定Ki(nM)。 84704 -96- 200305409 式I化合物具有Ki在約0.1至約looo nM之範圍内。較佳式i 化合物具有IQ在約0.1至約1〇〇 nM之範圍内。更佳式I化合物具有在約0.1至約20 ηΜ之範圍内。實例具有幻為〇·2 ηΜ 。實例83具有Ki為1·0 nM，及實例i〇G具有Ki為3 9碰。結合檢測之一般程序 [Η]Να-甲基組織胺（82 Ci /毫莫耳）係得自Dupont NEN。硫伯醯胺（Thioperamide)係得自Schering-Plough研究所之化學研究部門。將安定地表現人類組織胺H3受體之HEK-293人類胚胎腎臟細胞，在Dulbecco氏變性Eagle培養基/ 1〇%牛胎兒血清/青黴素（100U/毫升）/鏈黴素（1〇〇微克/毫升）/基因素（〇·5毫克/ 毫升）中，於37°C下，在潮濕5% C02大氣中培養。在五與二十繼代之間，於37°C下，採集細胞於5 mM EDTA/Hank氏平衡鹽溶液中，並進行細胞膜製備。於1000 X克下之低速離心十分鐘後，將其放入十體積之冰冷緩衝劑中，並以P〇lytr〇n (PTA 35/2尖端’ 30秒’在設定值6下）使其瓦解。於後續低速離心後’使上層清液在50,000 X克下離心十分鐘。使高速丸粒再懸浮於原先體積之緩衝劑中，採取試樣，以進行蛋白質檢測（二金雞寧酸，Pierce)，並使懸浮液於50,000 X克下再一次離心。使細胞膜再懸浮於1毫克蛋白質/毫升緩衝劑中，並在-80°C下冷；東，直到使用為止。將細胞膜（15微克蛋白質）以1·2ηΜ[3Η]Να-甲基組織胺，未具有或具有抑制劑化合物，在總體積200微升緩衝劑中培養。於10_5 Μ硫伯醯胺（Thioperamide)存在下測定非專一性結合。將檢測混合物於30°C下，在聚丙烯96-井深井板中培養30分 84704 -97- 200305409 鐘，然後經過0.3%聚乙烯亞胺浸泡過之GF/B濾器過濾。將其以1.2毫升4°C緩衝劑洗滌三次，在微波爐中乾燥，以Meltilex 蠟閃燦體浸潰，並於Betaplate閃燦計數器（Wallac)中，在40% 效率下計數。 ICS 〇值係從數據插入’或從吻合至數據之曲線，使用非線性最小平方曲線·吻合程式（Graphpad軟體，San Diego, CA)測得。Ki值係根據Cheng與Pmsoff方程式，自IC5〇值測得。在本專利說明書中，”至少一種式I化合物”一詞，係意謂一至二種不同式I化合物，可被使用於醫藥組合物或治療方法中。較佳係使用一種式I化合物。同樣地，"至少一種Ηι 受體拮抗劑，，係意謂一至三種不同Hl拮抗劑，可被使用於醫藥組合物或治療方法中。較佳係使用一種Hl拮抗劑。關於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑量形式使用。藥學上可接受載劑之實例，及各種組合物之製法，可參閱A. Gennaro (編著），袭襄存#典賞潦，第20 版(2000)，Lippincott，Williams & Wilkins，Baltimore，MD 〇液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為實例’可指出水或水-丙二醇溶液供非經腸注射用，或添加増甜劑與乳白劑供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式 84704 -98- 200305409 製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑，可包括溶液，及呈粉末形式之固體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體，例如氮。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 a本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳賞、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或儲态型之經皮.貼藥中，如同此項技藝中習用於此項目的之方式。 ' 化合物較佳係以口服方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑量形式。在此種形式中，製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成份 ’例如達成所要目的之有效量。活性化合物在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整，從、勺1笔克至約350耄克，較佳為約丨毫克至約15〇毫克，更佳為約1耄克至約50毫克，根據特定應用而定。所採用之實際劑量，可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。㈣定關於特^狀況之適當劑量服法，係在此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分並在-天期間内分次投予，按需要而定。本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率，、根據負貝臨床師之判斷作調整，考慮到-些因素，譬如 84704 -99- 200305409 病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。對口服投藥之典型建議每曰劑量服法，其範圍可為約1毫克/ 天至約300毫克/天，較佳為丨毫克/天至乃毫克/天，在二至四份分離劑量中。當本發明包含H3拮抗劑與氏拮抗劑化合物之組合時，兩種活性成份可同時或相繼地共同投藥，或可投予包含玛拮抗劑與％拮抗劑在藥學上可接受載劑中之單一醫藥二合3二7 此組合之成份可個別或以任何習用劑量形式一起投予，孽如，囊、片劑、粉末、扁囊劑、懸浮液、溶液、检劑、鼻噴霧劑等。Ηι拮抗劑之劑量，可由已發表之資料決定，且每劑量可涵蓋從1至1000毫克之範圍。 §個別玛與H1拮抗劑醫藥組合物欲被投予時，其可以一種套件提供’其係在單—包裝中，包含_個容器；含有氏结抗劑在藥學上可接受之載劑中，及另一個容器，含有Hi栌抗劑在藥學上可接受之載劑中’纟中味料拮抗劑係以^ :孩組合為治療上有效之量存在。套件可有利於組合之投 ^，例如當成份必須於不同時間間隔下投予時，或當其係呈不同劑量形式時。田/、雖然本發明已搭配上文所提出之特殊具體實施例加以描述多其替代方式、修正及變異，將為-般熟諳此項技 :所明$。所有此種替代方式、修正及變異係意欲落在發明之精神與範圍内。 84704 -100-

Claims

200305409 拾、申請專利範園： 1· 一種藉由以下結構式表示之化合物

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：虛線表示選用之雙鍵； a為0至3 ; b為0至3 ; η為1、2或3 ; Ρ為1、2或3，其附帶條件是，當Μ2為Ν時，則ρ不為j ; r為1、2或3，其附帶條件是，當r為2或3時，則Μ2為 C(R3)，且p 為 2 或 3 ; A為一個键結或q -C6次烷基； M1為 C(R3)或 N ; M2為 C(R3)或 N; 、-C(=0)CH2-、-CH2(C=0)-、-SO卜 2-、-NH-C(=N-CN)-或-C(=N- CN)-NH-;其附帶條件是，當Μ1為N時，γ不為或-NH-C(=N-CN)-;而當Μ2為N時，γ不為或· C(=N-CN)-NH-; q為1至5，其條件是，當]^與吣均為N時，^不為厂， z為一個鍵結、q -C6次烷基、q _(：6次烯基、·c^o)-、 84704 200305409 CH(CN)·或-CH2 C(=0)NR4 R1為

k為0、1、2、3或4; kl 為 0、1、2 或 3 ; k2 為 0、1 或 2 ; R為Η、<^-(：6烷基、羥基-(C2-C6)烷基-、鹵基-(ckC6)烷基-、齒基说％)-烷氧基-(C「C6)烷基-、R29-〇-C(0)_(CrC6) 燒基-、⑥ _c6)^ 氧基-(c! _C6)统基-、n(r30)(R3 1-Cg)坑基-、（Ci_C6)燒氧基-(CrQ)烷氧基-(C「c6)烷基-、R32-芳基、R32-芳基（Ci-Q)统基-、R32_芳氧基（c「c6)燒基_、R32_雜芳基、R32-雜芳基（Ci-Q)燒基-、（c3-c6)環燒基、（(：3-(：6)環烷基-C6)烷基_、N(RW)(R31 )_c(〇>(Ci (6)烷基_或雜環烷基（C^-Q)烷基-; R為/、員雜芳基環，具有丨或2個雜原子，獨立選自N 或N-O，其中其餘環原子為碳；五員雜芳基環，具有丄、 2、3或4個雜原子，獨立搜词二選自N、0或S，其中其餘環原子為碳；R32·喹啉基；R32__ 务基，雜％烷基；（c3_C6)環烷 84704 -2- 200305409

基；（Ci_c6)燒基；氫； R6

、 R6 ;或 } 其中該K員雜芳基環或該五員雜芳基環係視情況被R6取代； X為CH或N ; Q為一個鍵結或（^-(：6次烷基； Q1為一個鍵結、.q -C6次烷基或-N(R4)-; R3為Η、鹵素、Cl-c6烷基、-oh或（Ci_C6：^氧基； R4係獨互選自包括氫、q -C6燒基、C3 -C6環燒基、（c3 -C6) 環烷基（CrC6)烷基、r33_芳基、R33_芳基（Ci_C6)烷基及r32_ 雜芳基； R5 為氫、CVC6 烷基、-C(0)R2。、-C(0)2R2〇、-q〇)N(R20：)2 或（Ci-C6)烷基-S02-; 或R4與R5和彼等所連接之氮一起形成一氮四圜基、四氫P比洛基、六氫T7比啶基、六氫ΪΤ比畊基或嗎福啦基環； R6為1至3個取代基，獨立選自包括-OH、南素、Cl-c6 鍵*基·、氧基、Ci-Cg燒硫基、-CF3、、n〇2 、C〇2R4、-C〇n(r4)2、-CH2-NR4R5、_CN、 ,N(R36)2 、n(r36)2

〇ch3 -nh-ch2 〇，及，或於相同碳上之2個R6取代基一起為=0 ; 汉係獨立選自包括Ci -C6燒基、經基、q _c6燒氧基或氣基’其條件是，當R12為羥基或氟基時，則W2不會結 84704 200305409 合至鄰近氮之碳；或兩個R12取代基一起形成^至^烷基橋，從一個環碳至另一個非相鄰環碳；或R12為=0; R13係獨立選自包括心^^烷基、羥基、〇1-(；：6烷氧基或氣基’其條件是，當R13為羥基或氟基時，則R13不會結合至鄰近氮之碳；或兩個Ri3取代基一起形成Ci至&烷基橋，從一個環碳至另一個非相鄰環碳；或R13為=0 ; ' R20係獨立選自包括氫、Cl-c6烷基或芳基，其中該芳 \ 基係視情況被1至3個獨立選自_素、_cf3、_QCF3、#£基 _ 或甲氧基之基團取代；或當兩個以2〇基團存在時，該兩個 R20基團和彼等所結合之氮一起採用，可形成五或六員雜· 環； R22為CrC^烷基、R34-芳基或雜環烷基； R24為 Η、CrC6烷基、_S02R22 或 R34·芳基； R25係獨立選自包括q-Q烷基、-CN、-N〇2、齒素、-CF3 、-OH、CVCW 氧基、（(^-(：6)燒基 _C(0)-、芳基-C(O)-、 N(R4)(R5)-C(0)-、Ν^ΧΓ^^Ο)"-、自基(C「C6)燒基-或 _ φ 基-C6)烷氧基-(q -C6)烷基-; R29為Η、Ci-C6：^基、R35-芳基或r35_芳基基 R30為H、CVC6烷基-、R35_芳基或r35-芳基（^-(^烷基·； — R31為 Η、C!-C6烷基-、R35-芳基、r35_芳基（Ci_C6)烷基 _ 、（CVQ)燒基-C(O)-、R35-芳基-C(0)-、N(R4)(R5)-C(0)-、（q-C6)燒基-S(0)2 -或 R3 5 -芳基 _S(0)2 -; 或 r3〇與 R3i — 起為 _(CH2)4-5_、-(CH2)2-0_(CH2)2-或 _ (CH2)2-N(R29)-(CH2)2_，且和彼等所連接之氮形成環； 84704 -4- 200305409 R32為1至3個取代基，獨立選自包括η、-〇H、鹵素、匸1-(：6烷基、（：1-(：6烷氧基、_31122、<?3、-€〇?3、-0(：1072、_ 脈3 7 R3 8、捕2、-C02 R3 7、-CON(R3 7 )2、-s(0)2 R2 2、-S(0)2 N(R2 0 )2 、-N(R24)S(0)2 R22、_CN、幾基-C6)燒基-及-0CH2 CH2 OR2 2 ; R33為1至3個取代基，獨立選自包括Cl-c6烷基、鹵素、-CN、-N02、_〇CHF2 及-O-A-Q)垸基； R34為1至3個取代基，獨立選自包括η、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH 及-〇CH3 ; R35為1至3個取代基，獨立選自氫、鹵基、（^-仏烷基、羥基、（^-(：6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20 及-N02 ; R36係獨立選自包括烷基； R37係獨立選自包括氫、q-Q烷基、03<：6環烷基、（C3-Q)環烷基(q -C：6)垸基、R3 3 ·芳基、r3 3 _芳基（Cl )燒基及R3 2 _ 雜芳基；及 R38為氫、CVC6烷基、-C(0)R20、-C(0)2R20、-C(O)N(R20)2 或（CVC6)烷基-S02-; 或R7與R38和彼等所連接之氮一起形成一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基環。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為一個鍵結， M1為N，a為0，η為2，而選用之雙键不存在。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中μ2為C(R3 )，其中R3為氫或鹵素，b為0; Γ為1，及p為2。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中γ為_c(〇)·。 84704 200305409 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中z為直鏈或分枝狀Ci -C3燒基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2為六員雜芳基環，視情沉被一個R6取代基取代。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri為經R取代之苯并咪唑酮，其中R為Η、（Cl-C6)烷基、（Cl_C6)烷氧基（Ci_ Q)燒基、R32-芳基、R32·雜芳基或雜環烷基(Ci_Q)燒基。 8. 根據申凊專利範圍第7項之化合物，其中r2 5為函素或_cf3 ’且k為〇或1。 9. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自包括

84704 200305409

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10· 一種醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第l 項之化合物，及藥學上有效之載劑。 11· 一種根據申請專利範圍第1項之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療過敏反應、過過敏反應所誘發之氣道回應、充血、低血恩、心與血管疾病、（^道之疾病、胃腸道之能動性過度或不足或酸性分泌、肥胖、睡眠病症、中樞神經系統之失調、注意力不足活動過度病症、中榧神經系統之活動性不足或過度、阿耳滋海默氏疾病、精神分裂症或偏頭痛。 84704 200305409 12.根據申請專利範圍第11項之用途，其中係治療過過敏反應所誘發之氣道回應、過敏反應或鼻塞。 13· —種醫藥組合物，其包含有效量之根據申請專利範圍第i 項之化合物與有效量之氏受體拮抗劑，及藥學上有效之載劑。 14· 一種根據申清專利範圍弟1項之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係與H!受體拮抗劑合併使用，以治療過敏反應、過敏反應所誘發之氣道回應或充血。 15·根據申請專利範圍第14項之用途，其中該氏受體拮抗劑係選自包括阿斯特米峻（astemizole)、氮塔丁（azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯汀（acrivastine)、溴吩尼拉明 (brompheniramine)、西替利畊（cetirizine)、氣吩尼拉明 (chlorpheniramine)、克列馬斯汀（clemastine)、環利畊（cyclizine) 、卡瑞巴斯 ί丁（carebastine)、西普洛庚 ί丁（cyproheptadine)、叶匕氯节氧胺、脫乙氧談基羅拉他ί丁、苯海拉明（diphenhydramine) 、苯p比拉明、二甲p比節、也巴斯汀（ebastine)、衣平那斯、;丁 (epinastine)、衣弗列替 _ (efletirizine)、非克索吩拿定（fexofenadine) 、經畊（hydroxyzine)、酮替吩（ketotifen)、羅拉他汀（loratadin) 、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、敏克靜（meclizine)、米吐拉斯汀（mizolastine)、美卩奎塔1^井（mequitazine)、米安斯林（mianserin) 、諾貝拉斯汀（noberastine)、諾拉貼米吐(norastemizole)、皮卡馬斯特（picumast)、新安替根、異丙〃井（promethazine)、特菲那定（terfenadine)、外I：甲胺（tripelennamine)、鐵米拉斯丁 (temelastine)、異丁 _ (trimeprazine)及三普利定（triprolidine)。 84704 -9- 200305409 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: R1〆

η

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