MXPA04010173A - Derivados de (1-4-piperidinil)bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3. - Google Patents

Derivados de (1-4-piperidinil)bencimidazol utiles como antagonistas de histamina h3.

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Abstract

Se describen nuevos compuestos de la formula(ver formula I)en la cual R1 es benzimidazolilo opcionalmente sustituido o un derivado del mismo; R2 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; M1 y M2 son C(R3) o N; Q es -N(R8)-, -S- u -O-; y las variables remanentes son tal como se definen en la memoria; asimismo se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la formula I y los metodos para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos tales como alergia, afecciones de las vias respiratorias inducidas por la alergia, y congestion (por ejemplo congestion nasal), usando los compuestos de la formula I; asimismo se describen metodos para el tratamiento de dichas enfermedades o trastornos usando los compuestos de la formula I en combinacion con un antagonista del receptor de H1.

Description

DERIVADOS DE (1-4-P1PERIDIN1L) BENCI IDAZOL UTILES COMO ANTAGONISTAS DE HIST AMINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos bencimidazoles sustituidos y a aza y diaza derivados de los mismos útiles como antagonistas de histamina H3. La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, afecciones alérgicas y trastornos del sistema nervioso central. La invención se refiere también al uso de una combinación de nuevos antagonistas de histamina H3 de esta invención con compuestos de histamina H1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones alérgicas, así como también a las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o más de los nuevos compuestos antagonistas de histamina H3 de la invención con uno o más compuestos de histamina H1.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores de histamina H1 ; h y H3 son formas bien identificadas. Los receptores H1 son aquellos que son intermediarios de la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores H-i están presentes, por ejemplo, en el íleo, la piel, y el músculo liso bronquial de los seres humanos y otros mamíferos. A través de las respuestas intermediadas por el receptor H2, la histamina estimula la secreción de ácido gástrico en los mamíferos, y el efecto cronotrópico en las aurículas aisladas de mamíferos. Los sitios receptores H3 se encuentran en los nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión del simpático y atenúan una variedad de respuestas finales de los órganos bajo el control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la activación del receptor H3 mediante histamina atenúa el sobreflujo de neuropinefrina a los vasos de resistencia y capacidad, causando vasodilatación. Los antagonistas receptores de H3 de imidazol son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, se han descrito antagonistas receptores H3 que no son de imidazol en la PCT US01/32151 , presentada el 15 de octubre de 200 , y en la solicitud de patente provisional norteamericana 60/275.417 presentada el 13 de marzo de 2001. La patente norteamericana 5.869,479 describe composiciones para el tratamiento de los síntomas de rinitis alérgica usando una combinación de por lo menos un antagonista receptor de histamina H1 y por lo menos un antagonista receptor de histamina H3.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee nuevos compuestos de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la cual: la línea de puntos representa un doble enlace opcional; a es 0 a 2; b es O a 2; n es 1 , 2 ó 3; p es 1 , 2 ó 3; r es 0,1 , 2 ó 3; con las condiciones de que cuando M2 es N, p no es 1 ; y cuando r es 0, M2 es C(R3); y que la suma de p y r es 1 a 4; M es C(R3) o N; M2 es C(R3) o N, X es un enlace o alquileno de C C6; Y es -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(0)-, -C(0)NR4, -C(0)CH2-, - S02-, -N(R4)-, NH-C(=N-CN)- o C(=N-CN)-NH-; con la condición de que cuando M1 es N, Y no es -NR4C(0)- o -NH-C(=N-CN)-; cuando M2 es N, Y no es -C(0)NR4- o -C(=N-CN)-NH-; y cuando Y es -N(R4)-, M1 es CH y M2 es C(R3); q es 1 a 5, con la condición de que cuando ambos M1 y M2 son N, q es 2 a 5; Z es un enlace, alquileno de C-|,C6, alquenileno de C-|.C6, -C(O)-, -CH(CN)-, -SOr o -CH2C(0)NR4; R1 es Q es -N(R )-, -S- u -O-; k es 0,1 , 2, 3 ó 4; k1 es 0, 1 , 2 ó 3; k2 es 0,1 ó 2; R es H, alquilo de Ci_6, halo alquilo de C†.CS, alcoxi de C -6, alcoxi alcoxi(Ci.C6)-alqu¡lo(Ci-C6)-SOo-2, R32-aril-alcox¡ (d-C6)-, R32-arilalquilo(d.C6)-, R32-arilo, R32-arilox¡, R32-heteroarilo, cicloalquilo de (C3_C6), cicloalquilo(C3_C6)-alquilo(C1-C6), cilcoa!quilo(C3-C6)- alcoxi(d-C6), cicloalquilo(C3.C6)-oxi-, R37-heterocicloalquilo, R37-heterocicloalqu¡l-ox¡-, R37-heterocicloalquilo-alcoxi(Ci. C6), Ní^^íR^J-alquiloíCLCeJ.-NÍR^ R3 ), -NH-alquilo(d-C6 >-alquilo(d-C6), -NHC(0)NH(R29); RZ9-S(O)0-2-, halo alquilo de (C1-C6)-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-alquilo(Ci.6)-S(0)o-2- o benzoílo; R8 es H, alquilo de Ci-6, halo alquilo de (d.C6)-, alcoxi(d_6)-alquilo(d.C6)-, R32-aril alquilo(d-C3)-, R32-arilo, R32-heteroarilo, cicloalquilo de (C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-alquilo(C1-C6), R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-alquiloíd.Ce)-, R29-S(0)2-, halo alquilo(C1-C6)-S(0)2-, R29-S(O)0.i-alquilo(C2- C6)-, halo alqu¡lo(d-CB)-S(O)0-ralquilo(C2-C6)-; R2 es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre N o N-O, donde los átomos restantes del anillo son carbono; un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, o S, donde los átomos de anillo restante son carbono; R32-quinolilo; R32-arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo de (C3-C6); alquilo de C1.6; hidrógeno; tianaftenilo; donde dicho anillo heteroarilo de seis miembros o dicho anillo heteroarilo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con R6; R3 es halógeno, alquilo de Ci.C6, -OH, alcoxi de (??.?ß) o -NHS02-alquilo(Ci-C6); R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste hidrógeno, alquilo de C^.C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo(C3. CeJalquiloíC^Ce). R33-arilo, R33-aril alquilo^.Ce), y R32-heteroarilo; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci.C6, -C(0)R20, -C(0)2R2°, -C(O)N(R20)2, alquilo(Ci.C6)-S02-, o alquilo(C1-C6)-S02-NH-; o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R6 representa de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo- de Ci.C6, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci.Ce, -CF3, -NR4R5, -CH2-NR4R5, -NHS02R22, -N(S02R22)2, fenilo, R33-fenilo, N02, -C02R4, -CON(R4)2, R7 es -N(R29)-, -O- o -S(O)0-2-; R 2 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci.Cs, hidroxilo, alcoxi de C1.C6, o flúor, con la condición de que cuando R 2 es hidroxi o flúor, entonces R12 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R12 forman un puente alquilo C-i a C2 de un carbono de anillo a otro carbono de anillo no adyacente; o R 2 es = O; R 3 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C-i-6, hidroxilo, alcoxi de C1.6, o flúor, con la condición de que cuando R13 es hidroxi o flúor entonces R13 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R 3 forman un puente alquilo C1 a C2 de un anillo de carbono a otro anillo de carbono no adyacente; o R13 es = O; R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C -6, o arilo, donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, hidroxilo, o metoxi; o cuando dos grupos R20 están presentes, dichos dos grupos R20 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocícüco de cinco o seis miembros; R22 es alquilo de Cf.Ce, R34-arilo o heterocicloalquilo; R24 es H, alquilo de d-C6, -S02R22 o R34-arilo; R25 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci,C6, halógeno, -CN, -N02, -CF3, -OH, alcoxi de C-|.C6, alqu¡lo(d.C6)-C(0)-, arilo-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(0)-, N(R4)(R5)-S(O)1.2-, R22-S(O)0-2-, halo-alquilo(d.C6)- o halo-alcoxi(d-C6)-alquilo(d-C6)-; Fr9 es H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, R -arilo o R -arilalquilo(Ci-C6)-; R30 es H, alquilo de Ci.e, R35-arilo o R35-arilalquilo (Ci.C6)-; R3 es H, alquilo de Ci.C6, R35-arilo, R35-ar¡lalqu¡lo(Ci-C6)-, R35-heteroarilo, alqu¡lo(C -6)-C(0)-, R35-arilo-C(0)-, N(R4)(R5)-C(0)-, alquilo (d-C6)-S(0)2- o R35-arilo-S(0)2-; o R30 y R31 conjuntamente son -(CH2)4-5-, -(CH2)2-0-(CH2)2- o -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R32 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6), R35-aril-0-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, fenilo, R33-fenilo, N02l -C02R39, -CON(R39)2, -S(0)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R2 )S(0)2R22, -CN, hidroxi-alquilo(C C6)-, OCH2CH2OR22 y R35-arilalquilo(CrC6)-0-, o dos grupos R32 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un grupo -OCH20- u -0(CH2)20-; R33 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de CrC6, halógeno, -CN, -N02,-CF3, -OCF3, -OCHF2 y -0-alquilo(Ci-C6); R34 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, -CF3, -OCF3, -OH y -OCH3; R35 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo de Ci-C6, hidroxi, alcoxi de C C6, fenoxi, -CF3, -N(R3b)2, -COOR20 y -N02; R36 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo de Ci-C6; R37 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo de C1-C6, hidroxi, alcoxi de Ci-C6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 -C(0)N(R29)2 y -N02, o R37 es uno o dos grupos =0; R38 es H, alquilo de C C6, R35-arilo, R35-aril alquilo(C C6)-, alquilo(C C6)-S02 o halo alquilo(Ci-C6)-S02-; R39 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo(C3-C6)alquilo(CrC6), R33-arilo, R33-aril alquilo(C C6) y R32-heteroarilo; y R40 es hidrógeno, alquilo de C C6, -C(0)R20, -C(0)2R20, -C(O)N(R20)2, alquilo(C C6)-S02- o alquilo(C C6)-S02-NH-; o R39 y -R40, conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Esta invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de compuesto, de por lo menos un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención provee además un método para el tratamiento de: alergia, respuestas a las vías respiratorias inducidas por alergia (por ejemplo, las vías respiratorias superiores), congestión (por ejemplo, congestión nasal), hipotensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del tracto Gl , hiper e hipo motilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño (por ejemplo, hipersomnia, somnolencia, y narcolepsia), trastornos del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hipo e hiperactividad del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión), y/u otros trastornos del sistema nervioso central (tales como Alzheimer, esquizofrenia, y migraña) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I. Los compuestos de esta invención son particularmente útiles para el tratamiento de alergias, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergias y/o congestión. Esta invención provee además una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un antagonista receptor de Hi en combinación con portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención provee además un método para el tratamiento de alergias, respuestas a las vías respiratorias inducidas por alergia (por ejemplo, vías respiratorias superiores), y/o congestión (por ejemplo, congestión nasal) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano), una cantidad eficaz de una combinación de por lo menos un compuesto de la fórmula I y por lo menos un antagonista receptor de H-|. Los equipos que comprenden un compuesto de la fórmula I en una composición farmacéutica, y un antagonista receptor Hi separado en una composición farmacéutica en un único envase también han sido contemplados.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las definiciones preferidas de las variables en la estructura de la fórmula I son las siguientes: R es preferiblemente, bencimidazolilo opcionalmente sustituido o 7-azabencimidazolilo, donde R es preferiblemente alquilo, alcoxl, alcoxialcoxi, alquiltio, heteroarilo o R32-arilo. Más preferiblemente R es -CH3,-CH2CH3,-OCH3, -OCH2CH3, OCH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, piridilo (especialmente 2-piridilo), pirimidilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo o R32-fenilo. R25 es preferiblemente halógeno o -CF3 y k es 0 ó 1. R2 es preferiblemente un anillo heteroarilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente. Más preferiblemente, R2 es pirimidilo, Rs-pirimidilo, piridilo, R6-piridilo o piridazinilo, donde R6 es -NR4R5, donde R4 y R5 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo de (CrC6), o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo. Más preferiblemente, R6 es -NH2. X es preferiblemente un enlace. Y es preferiblemente -C(0)-. Z es preferiblemente alquilo de CrC3 en cadena recta o ramificado. M1 es preferiblemente N; a es preferiblemente 0; y n es preferiblemente 2; el doble enlace opcional preferiblemente no está presente (es decir, está presente un solo enlace). M2 es preferiblemente C(R3) donde R3 es hidrógeno o flúor; b es preferiblemente 0; r es preferiblemente 1 ; y p es preferiblemente 2. Tal como se usan aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario: alquilo (incluyendo, por ejemplo, las porciones alquilo de arilalquilo y alcoxi) representa cadenas de carbono rectas y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono; alquileno representa una cadena alquilo divalente recta o ramificada, por ejemplo, etileno (-CH2CH2) o propileno (CH2CH2 CH2-); haloalquilo y haloalcoxi representan cadenas alquilo o alcoxi donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, por ejemplo, -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- o CF3S; arilo (incluyendo la porción arilo del anlalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo fenilo o naftilo), con todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico destinados como posibles puntos de adhesión; arilalquilo representa un grupo arilo, tal como se definió anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, donde dicho grupo alquilo está unido al compuesto; cicloalquilo representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 6 átomos de carbono; halógeno (halo) representa flúor, cloro, bromo y iodo; heteroarilo representa grupos cíclicos que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados par otorgar carácter aromático, de los grupos heterocíclicos aromáticos que contienen preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono; entre los ejemplos se incluyen pero no están limitados a isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 3-, ó 4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-, 3-, ó 4-piridilo), triazinilo, pteridinilo, indolilo, (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolino, quinolinilo, naftiridinilo; los grupos heteroarilo de 5- ó 6- miembros incluidos en la definición de R2 están ejemplificados por los grupos heteroarilo enumerados mas arriba; todos los átomos de nitrógeno y carbono sustituibles disponibles pueden sustituirse en la forma que se ha definido; heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico, saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono; entre los ejemplos se incluye pero no está limitado a 2- ó 3-tetrafuranilo, 2- ó 3- tetrahidrotienilo, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 2- ó 3-piperazinilo, 2- ó 4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1 -azacicloheptanilo, 1 ,3-ditianilo, 1 ,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,4-tioxanilo, y 1 ,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo. En la definición de R32, cuando se dice que dos grupos R32 en átomos de carbono adyacentes de un anillo o heteroarilo, tomados conjuntamente forman un grupo -OCH2O- o 0(CH2)20-, esto significa que los grupos R32 forman un anillo metilendioxi o etilendioxi fusionado con el anillo arilo o heteroarilo. Cuando se dice que R12, R13 ó R37 son uno o dos grupos =0, esto significa que los dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono del anillo pueden estar reemplazados con =0; dos de dichos grupos pueden estar presentes en un anillo. N, por ejemplo en la estructura representa un átomo de nitrógeno que está situado en una de las cuatros posiciones no fusionadas del anillo, es decir, las posiciones 4, 5, 6 ó 7 indicadas a continuación: De manera similar, 2N significa que dos átomos de nitrógeno están situados en dos cualesquiera de las 4 posiciones no fusionadas del anillo, por ejemplo, las posiciones 4 y 6, las posiciones 4 y 7, o las posiciones 5 y 6. Asimismo, tal como se usa aquí, "vías respiratorias superiores" significa usualmente el sistema respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y las estructuras asociadas. Asimismo, tal como se usa aquí, "cantidad eficaz" significa generalmente una cantidad terapéuticamente eficaz. "Paciente" se refiere a un mamífero, típicamente a un ser humano, aunque también se contempla el uso veterinario. Las líneas trazadas dentro de los anillos indican que el enlace indicado puede estar adherido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles. Algunos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoisoméricas y geométricas). La invención contempla todos dichos isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Las formas enólicas y los tautómeros son también incluidos. Los compuestos de esta invención son ligandos para el receptor histamina H3. Los compuestos de esta invención pueden describirse también como antagonistas del receptor H3, o como antagonistas de H3. Los compuestos de la invención son básicos y forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para dicha formación de sal son el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, mélico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan por contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse por tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren en sus correspondientes formas salinas en cierto modo en lo que se refiere a ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en solventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a sus correspondientes formas de base libre para los propósitos de esta invención. Dependiendo de los sustituyentes en los compuestos de la invención, es posible formar sales con base, Es así que, por ejemplo, si hay sustituyentes de ácido carboxílico en la molécula, pueden formarse sales con bases inorgánicas así como también orgánicas tales como, por ejemplo, NaOH, KOH, NH4OH, hidróxido de tetraalquilamonio, y similares. Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma no solvatada como así también en forma solvatada, incluyendo las formas hidratadas, por ejemplo, hemi-hidrato. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares son equivalentes a formas no solvatadas para los propósitos de la invención. Los compuestos de esta invención pueden combinarse con un antagonista receptor de Hi (es decir, los compuestos de esta invención pueden combinarse con un antagonista receptor Hi en una composición farmacéutica, o los compuestos de esta invención pueden administrarse con el antagonista receptor H-i ). Se sabe que numerosas sustancias químicas tienen actividad antagonista del receptor de histamina ?? y que por lo tanto pueden usarse en los métodos de esta invención. Muchos antagonistas receptores de Hi útiles en los métodos de esta invención pueden clasificarse como etanolaminas, etilendiaminas, alquilamínas, fenotiazinas o piperidinas. Entre los antagonistas receptores de H-i representativos se incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifen, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros compuestos pueden ser rápidamente evaluados para determinar la actividad en los receptores Hi por métodos conocidos, que incluyen el bloqueo específico de la respuesta contráctil a la histamina en el íleo aislado del conejillo de Indias. Ver por ejemplo la WO98/06394 publicada el 19 de febrero de 1998. Los expertos en la técnica apreciarán que el antagonista receptor de Hi se usa en su dosis terapéuticamente eficaz conocida, o que el antagonista receptor Hi se usa en su dosis normalmente prescrita. Preferiblemente dicho antagonista receptor de Hi está seleccionado entre: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, - efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifen, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina o triprolidina. Más preferiblemente, dicho antagonista receptor de Hi está seleccionado entre: astemizol, azatadina, azelastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, ebastina, fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizoiastina, norastemizol, o terfenadina. Más preferiblemente, dicho antagonista receptor de Hi está seleccionado entre: azatadina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, desea rboetoxiloratadina, difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina, o norastemizol. Aun más preferiblemente, dicho antagonista Hi está seleccionado entre loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina. Aun más preferiblemente dicho antagonista Hi es loratadina o descarboetoxiloratadina. En una modalidad preferida, dicho antagonista receptor Hi es loratadina. En otra modalidad preferida, dicho antagonista receptor H-i es descarboetoxiloratadina. En otra modalidad más preferida, dicho antagonista receptor es fexofenadina. En otra modalidad preferida, dicho antagonista receptor H-? es cetirizina. Preferiblemente, en los métodos preferentes, se tratan afecciones de las vías respiratorias inducidas por alergia. Asimismo, preferiblemente, en los métodos precedentes se trata alergia. Asimismo, preferiblemente, en los métodos precedentes se trata congestión nasal.
En los métodos de esta invención en los cuales una combinación de un antagonista H3 de esta invención (el compuesto de la fórmula I) se administra con un antagonista Hi, los antagonistas pueden administrarse en forma simultánea, o secuencial (primero uno y luego en el otro en un período de tiempo). En general, cuando los antagonistas se administran secuencialmente, el antagonista H3 de esta invención (compuesto de fórmula I) se administra primero. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de formas evidentes para los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, los procedimientos de síntesis generales aquí descritos. Un experto en la técnica reconocerá que una vía será óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes concomitantes. Adicionalmente, un experto en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de las etapas debe estar controlado para evitar incompatibilidades funcionales de grupo. Los reactivos y el material de partida usados en la preparación de los compuestos descritos son obtenibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organics Co. (New Jersey, USA) o bien se preparan por métodos de la literatura conocidos por los expertos en la técnica. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la construcción de un enlace de carbono a nitrógeno. Los métodos incluyen pero no están limitados al uso de un compuesto aromático sustituido o compuesto heteroaromático y una amina a 0°C hasta 200°C. La reacción puede llevarse a cabo en forma neta o en un solvente. Los solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, tolueno, dimetilformamida y similares. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de la fórmula I puede requerir la construcción de heterociclos. Los métodos incluyen pero no están limitados al uso de un compuesto diamino y un equivalente carbonilo a 0°C hasta 200°C. La reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones ácidas, básicas o neutras. Los solventes apropiados para la reacción son agua, hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, solventes alcohólicos, tolueno, cetonas, dimetilformamida y similares. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de fórmula I puede requenr la necesidad de protección de ciertos grupos funcionales (es decir, derivación para los propósitos de compatibilidad química con una condición de reacción particular). Ver, por ejemplo, Green et al, Protective Groups in Organic Synthesis. Un grupo protector apropiado para una amina es metilo, bencilo, etoxietilo, t-butoxicarbonilo, ftaloilo y similares que pueden ser agregados, y removidos por métodos de la literatura que son conocidos por los expertos en la técnica. Un experto en la materia reconocerá que la síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la construcción de un enlace amida. Los métodos incluyen pero no están limitados al uso de un derivado carboxí reactivo (por ejemplo un haluro ácido) o al uso de un ácido con un reactivo de acoplamiento (por ejemplo EDCI, DCC, HATU) con una amina a 0°C hasta 100°C. Los solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la reducción de un grupo funcional. Agentes reductores apropiados para la reacción incluyen NaBH4, hidruro de litio aluminio, diborano y similares a -20°C hasta 100°C. Solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, y similares. Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales que incluyen pero no están limitadas a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales que incluyen datos de espectros y constantes físicas. Un método que se muestra en el esquema 1 siguiente, es para la preparación de compuestos de formula IA en la que R1 es 1-bencimidazoliio o 2-benzamidazolilo y X es un enlace o alquilo. Pueden usarse procedimientos similares para preparar compuestos en los cuales el anillo benceno del grupo benzimidazolilo está sustituido, así como también compuestos aza-bencimidazoles (es decir compuestos en los cuales R1 es distinto de bencimidazolilo tal como se definió anteriormente), y derivados de benzoxazolilo y benzotiazolilo.
ESQUEMA 1.
Etapa a Una diamina apropiadamente monoprotegida de fórmula X, donde X es un enlace o alquilo, Prot es un grupo protector y las variables remanentes son tal como se han definido anteriormente, se alquila o arila con un haluro. La diamina intermediaria se cicla luego con un carbonilo o formilo apropiado equivalente para formar un compuesto de fórmula XI. Los grupos protectores apropiados son metilo, bencilo, butoxicarbonilo o etoxicarbonilo. Un haluro apropiado para la alquilación es un compuesto aromático sustituido o un compuesto heteroaromático sustituido como ha sido descrito por Henning et al, J. Med. Chem. 30, (1987), 814-819.
Etapa b La amina protegida de la fórmula XI es desprotegida usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Un método apropiado para la desprotección del metilo es la reacción con un haloformiato o similares. Un 4 método apropiado para la desprotección del bencilo es la disociación con hidrógeno a o por arriba de la presión atmosférica y un catalizador tal como paladio. Los métodos apropiados para la desprotección de carbamato son tratamiento con un ácido, base o con ioduro de trimetilsililo.
Etapa c Se hace reaccionar una amina de fórmula XII con un grupo funcional activado Y de fórmula XIII para formar el enlace entre el nitrógeno y el grupo funcional Y en la fórmula IA. Cuando Y es un grupo carbonilo y M2 es carbono, la activación puede efectuarse a través de un haluro (es decir, un intermediario de cloruro ácido) u otros reactivos de acoplamiento (EDCI, DCC, HATU o similares). Las condiciones de reacción apropiadas pueden requerir una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Otro método para la preparación de los compuestos de la fórmula IA en los cuales R es 1 -bencimidazolilo o 2-bencimidazolilo y X es un enlace o alquilo se muestra en el esquema 2 siguiente. Pueden usarse procedimientos similares para preparar compuestos en los que el anillo benceno del grupo benzimidazolilo está sustituido, así como también compuestos aza-bencimidazoles (es decir, compuestos en los cuales R1 es distinto de bencimidazolilo como se definió anteriormente).
ESQUEMA 2. e(1)0¾N R£ Etapa d Una diamina de fórmula X apropiadamente monoprotegida, donde X es un enlace o alquilo, Prot es un grupo protector, y las variables remanentes son tal como se han definido anteriormente, se alquila o arila con un haluro para formar un compuesto de fórmula XIV. Los grupos protectores apropiados son metilo, bencilo, butoxicarboniío y etoxicarbonilo. Un haluro apropiado para la alquilación es un compuesto aromático sustituido o un compuesto heteroaromático sustituido tal como ha sido descrito por Henning et al.
Etapa e (1 ) La amina protegida de fórmula XIV es desprotegida usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Un método apropiado para la desprotección del metilo es la reacción con un haloformiato o similares. Un método apropiado para la desprotección del bencilo es la disociación con hidrógeno en o por arriba de la presión atmosférica y un catalizador tal como paladio. Métodos apropiados para la desprotección del carbamato son el tratamiento con un ácido, una base o ioduro de trimetilsililo. (2) La amina resultante de la etapa e(1 ) se hace reaccionar con un grupo funcional activado Y de fórmula XIII para formar el enlace entre el nitrógeno y el grupo funcional Y para obtener el compuesto de fórmula XV. Cuando Y es un grupo carbonilo y M2 es carbono, la activación puede efectuarse a través de un haluro (es decir, un intermediario de cloruro ácido) u otro reactivo de acoplamiento (EDCI, DCC, HATU o similares). Las condiciones de reacción apropiadas pueden requerir una base tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina, o similares.
Eta a f Después de la reducción de la fórmula XV, se hace reaccionar el compuesto resultante con un equivalente carbonilo para proporcionar el compuesto ciclado de la fórmula IA. Las condiciones de reducción pueden ser hidrógeno en presencia de un catalizador, metal en presencia de un ácido o una base, u otro reactivo de reducción. La ciclación puede efectuarse bajo condiciones acidas o básicas. Los métodos más detallados para la síntesis de los compuestos se muestran en el esquema 3 siguiente. La preparación de los compuestos de fórmula IB en la cual R1 es 1-bencimidazolilo (Métodos A, B, C y F), Y es -C(O)- y R2 es piridilo sustituido, y los compuestos de la fórmula IC e \C en las cuales R1 es 2-bencim¡dazolilo (Métodos D y E), Y es -C(0)- y R2 es piridilo sustituido se muestran, pero los expertos en la técnica reconocerán que pueden usarse procedimientos similares para preparar compuestos en los cuales el anillo benceno del grupo bencimidazolilo está sustituido, R2 es distinto de piridilo, y compuestos aza-bencimidazoles (es decir, compuestos en los cuales R es distinto de bencimidazolilo tal como se definió anteriormente).
ESQUEMA 3 Método A: Método C: ,2 Etapa 3 Etapa 5 Etapa 7 IB Etapa 6 Método D: Mét dp_¿ Se prepararon compuestos específicamente ejemplificados tal como se describe en los ejemplos siguientes, a partir de materiales de partida conocidos en la técnica o preparados tal como se describe a continuación. Estos ejemplos se proveen para ilustrar adicionalmente la presente invención. Se dan únicamente con propósitos ilustrativos; el alcance de la invención no debe considerarse limitado a los mismos en ninguna de sus formas. A menos que se manifieste lo contrario, las abreviaturas siguientes tienen los significados manifestados en los ejemplos que siguen: Me = metilo; Et = etilo; Bu = butilo; Pr = propilo; Ph = fenilo; t-BOC = ter-butiloxicarbonilo; CBZ = carbobenciloxi; y Ac = acetilo DCC = diciclohexilcarbodiimida D AP = 4-dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ESMS = Espectroscopia de masa por rocío electrónico FAB = Espectroscopia de masa por bombardeo rápido de átomos HATU = Hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil uranio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol LAH = hidruro de litio aluminio LDA = diisopropilamida de litio 1 NaBH(OAc)3 = triacetoborohidruro de sodio NBS = N-bromosuccinimida PPA = ácido polifosfórico RT = temperatura ambiente TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS = t-butildimetilsililo TMDA = ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina TEMPO = 2,2,6,6-tetrametiM -piperidiniloxi, radical libre TLC = cromatografía de capa delgada HRMS = Espectrometría de Masa de Alta Resolución LRMS = Espectrometría de Masa de Baja Resolución nM = nanomolar Ki = Constante de disociación para un complejo de substrato/receptor pA2 = -logECso, definido por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335 Ci/mmol = Curie/mmol (una medida de actividad específica) PREPARACION 1 Etapa 1 A una solución de 2-amino-4-metilpiridina (10.81 g, 100 mmoles) en ter-butanol (250 mi) se le agregó anhídrido t-BOC (26.19 g, 120 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante la noche, y luego se concentró hasta un aceite. El producto crudo se cargó en seco sobre una columna de gel de sílice y se cromatografió por evaporación (eluyente: 30% de hexanos-CH2CI2 a 0-2% acetona-CH2CI2) para producir 15.25 g (73.32 mmoles; 73%) del producto deseado en forma de un sólido blanco.
Etapa 2 N NHBOC-t A una solución del producto de la etapa 1 (35.96 g, 173 mmoles) en THF (1.4 I) a -78°C se le agregó una solución de n-Buü (1.4 M, 272 mi, 381 mmoles) hexanos en porciones durante 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y se agitó durante 2 horas a 23°C, lo cual dio como resultado la formación de un precipitado de color naranja. Luego la mezcla se enfrió nuevamente a -78°C, y se hizo burbujear oxígeno pre-secado (pasado a través de una columna de Drierite) a través de la suspensión durante 6 horas mientras se mantenía la temperatura a -78°C. El color de la mezcla de reacción cambió de un color naranja a un color amarillo durante este tiempo. La reacción se pagó a -78°C con (CH3)2S (51.4 mi, 700 mmoles) seguido de AcOH (22 mi, 374 mmoles) se dejó calentar con agitación a 23°C. Después de 48 horas, se agregó agua y el producto se extrajo en EtOAc. La purificación por cromatografía evaporativa de gel de sílice (eluyente: 0-15% de acetona/CH2CI2) proporcionó 20.15 g (90 mmoles; 52%) del alcohol en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 (19.15 g, 85.5 mmoles) en CH2CI2 (640 mi) se le agregó una solución acuosa saturada de NaHCC»3 (8.62 g, 103 mmoles) y NaBr (444 mg, 4.3 mmoles); La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se introdujo TEMPO (140 mg, 0.90 mmoles). Mientras se agitaba vigorosamente, se agregó en porciones durante 40 minutos una solución blanqueadora comercial (122 mi, 0.7 M, 85.4 mmoles) (5.25% en NaOCI). Después de 20 minutos adicionales a 0°C, se apagó la mezcla de reacción con Na2S203 acuoso saturado y se dejó calentar hasta 23°C. La dilución con agua y la extracción con CH2CI2, seguida de concentración y de cromatografía evaporativa (eluyente: 30% de hexanos-CH2CI2 a 0-2% de acetona-CH2CI2) proporcionó 15.97 g (71.9 mmoles; rendimiento 84%) del aldehido en forma de un sólido blancuzco.
Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 (11.87 g, 53.5 mmoles) en CH2CI2 (370 mi) se le agregó isonipecotato de etilo (9.07 mi, 58.8 mmoles) seguido de cuatro gotas de AcOH. Luego se agitó la mezcla de reacción durante 40 minutos a 23°C, después de lo cual se agregó NaB(OAc)3H (22.68 g, 107 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 23°C, se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. La concentración de los extractos orgánicos, seguida de cromatografía evaporativa de gel de sílice (eluyente: 0-4% de NH3 sat. en CH3OH-CH2CI2) proporcionó 19.9 g (52.6 mmoles; 98%) del éster en forma de un sólido blancuzco.
Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 (1.57 g, 4.33 mmoles) en THF-agua-CH3OH (10 mi de una mezcla de 3:1 :1 ) se le agregó monohidrato de LiOH (0.125 g, 5.21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 23°C, se concentró y se expuso a alto vacío para obtener 1.59 g del compuesto del título crudo en forma de un sólido amarillento que se usó sin purificación.
PREPARACION 2 C f"NH Etapa 1 Una solución de la diamina B (ver método A, etapa 1) (20 g, 71.1 mmoles) y Et3N (30 mi, 213 mmoles) en CH2CI2 (400 mi) se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. A la solución bien agitada se le agregó trifosgeno (14.2 g, 47.3 mmoles) cuidadosamente (exoterma) y en porciones en un período de 30 minutos. Una vez completada la adición, se continuó la agitación a 0°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con NaOH 0.5N (200 mi), se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro y se concentró al vacío. Se agregó EtOAc caliente (200 mi) al residuo semi-sólido, y la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. La filtración proporcionó el compuesto P2-1 en forma de un sólido blanco (16.5 g); y la cromatografía evaporativa con gel de sílice [CH2CI2/CH3OH (2N NH3) = 40:1] del filtrado proporcionó un producto adicional en forma de un sólido blanco (2.7 g) [rendimiento combinado: 88%].
FABMS: 308 (MH+; 100%).
Etapa 2 Se agregó POCI3 (100 mi) a P2-1 (17.2 g; 56 mmoles) en un frasco de fondo redondo inundado con N2 seco. La mezcla se colocó en un baño de aceite calentado a 108°C y luego se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Luego se extrajo el POCI3 al vacío. El residuo se ajustó a pH ~ 9-10 con amoníaco metanólico 7N y se concentró hasta sequedad al vacío. Se agregó CH2CI2 al residuo, se separó por filtración el material insoluble, y el filtrado se concentró nuevamente al vacío. El residuo cristalizó a partir de EtOH para proporcionar el compuesto P2-2 en forma de un sólido blanco (12.6; 67%). ES-EM:326.1 ( H+; 100%). Pueden formarse cantidades variadas del compuesto P2-10 este procedimiento y puede convertirse al producto P2-2 deseado por tratamiento cuidadoso in situ en una solución de CH2CI2 a 0°C con un equivalente de cada uno de EtOH y NaH, seguido de elaboración con agua helada y CH2CI2. Se mantuvo una temperatura baja para minimizar la reacción en la posición 2 del núcleo benzimidazol.
Etapa 3 Se agregó tiometóxido de sodio (1.05 g; 15.0 mmoies) a DMF (15 mi) en un frasco de fondo redondo inundado con N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó cloruro sólido P2-2 (3.25 g, 10 mmoies), y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron EtOAc (100 mi) y agua (50 mi) a la mezcla de reacción. La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con EtOAc (50 mi). Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc:hexanos (3:4) para obtener el compuesto P2-3 en forma de un sólido blanco (2.12 g; 63%). FABMS: 338.3 (MH+; 100%).
Etapa 4 A una solución agitada de P2-3 (300 mg, 12.5 mmoies) en EtOH (40 ml)-alcohol isopropílico (40 mi) se le agregó una solución de NaOH acuosa (20 mi) al 25% (p/p). La mezcla resultante se agitó a 85°C durante 24 horas, y luego a 100°C durante 4 horas adicionales. Se extrajeron los alcoholes al vacío, y se extrajo el residuo acuoso secuencialmente con CH2CI2 (2 x 40 mi), y luego EtOAc (30 mi). Se secaron los extractos combinados sobre MgS04 anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa de gel de sílice (CH2CI2/amoníaco metanólico 2N = 12:1 ) para obtener la preparación 2 en forma de un sólido blancuzco (2.85 g, 70%). ES-EM:266 (MH+; 100%).
PREPARACION 3 Etapa 1 Se agregó NaH (60 mg de una dispersión al 60%; .48 mmoles) a CH3OH (4 mi) en un frasco cargado con N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó cloruro P2-2 (400 mg, 1 .23 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se extrajo el CH3OH al vacío, y al residuo se le agregaron CH2CI2 (30 mi) y agua (10 mi). Se secó la capa orgánica sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía evaporativa sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (3:2) para obtener P3-1 en forma de una espuma blanca (0.232 g; 59%); ES-EM: 322.1 (MH+; 100%).
Etapa 2 Se agregó KOH acuoso 1 N (4.82 mi; 4.82 mmoles) a una solución de P3-1 en EtOH (15 mi), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 48 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se agregaron agua (3 mi) y CH2Cl2 (15 mi) al residuo, y la capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04 anhidro. Se filtró el agente secante, y el filtrado se concentró al vacío para obtener la preparación 3 en forma de un cristal incoloro (160 mg; 95%). FABMS: 250.2 (MH+; 100%).
PREPARACION 4 Etapa 1 Se mezclaron P2-2 (300 mg; 0.923 mmoles) y morfolina (3 mi) en un frasco de fondo redondo bajo IM2, y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. Se extrajo morfolina al vacío, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi). Se separó por filtración un precipitado blanco insoluble, y el filtrado se concentró y purificó por medio de cromatografia evaporativa sobre gel de sílice, eluyendo con CH2CI2/amoníaco metanólico 2N (45:1 ), para obtener P4-1 en forma de un cristal incoloro (0.325 g; 94%). ES-EM:377.1 (MH+; 100%).
Etapa 2 Se agregó ioduro de trimetilsililo (240 microlitros; 1.64 mmoles) a una solución de P4-1 (316 mg; 0.843 mmoles) en CHCI3 (2 mi) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 55°C durante 7 horas. La reacción se apagó con EtOH (2 mi), y la mezcla se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se basificó con una mezcla de 1 :1 (v/v) de NH4OH concentrado y agua a pH ~ 10 y se extrajo con CH2CI2 (2 x 5 mi). Los extractos combinados se secaron sobre MgS0 anhidro. El agente secante se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía evaporativa sobre gel de sílice, eluyendo con CH2CI2-amoníaco metanólico 2N (13:1 ), para obtener el compuesto de la preparación 4 en forma de un cristal incoloro. (181 mg; 70%). ES-EM:305.1 (MH+; 100%).
PREPARACION 5 Se calentó una solución de P5-1 (3.5 g, 21 mmoles) y P5-2 (6.5 g, 38 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) a 1 10°C durante 24 horas y a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2S04). La purificación en una columna evaporativa (Si02, 40% a 60% EtOAc en hexanos) dio P5-3 (1.3 g, 21 %; M+H = 295).
Etapa 2 A una solución de P5-3 (1.3 g, 4.4 mmoles) en CH3OH (30 mi) se le agregó Ra-Ni (0.5 g) y la mezcla se hidrogenó bajo atmósfera de H2 (3.51 Kg/cm2) durante 18 horas. La filtración a través de una almohadilla de celite proporcionó P5-4 en forma de un sólido gris que se usó sin purificación adicional (1.05 g; 90%; M+H = 265).
Etapa 3 Una solución de P5-4 (1.05 g, 3.97 mmoles), P5-5 (0.49 g, 3.97 mmoles), DEC (1.14 g, 5.96 mmoles) y HOBT (0.8 g, 5.96 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se agitaron durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se diluyó con CH2CI adicional y se lavó con NaOH acuoso al 5% y salmuera y se secó (Na2S04). La purificación usando cromatografía evaporativa (SiO, 8% EtOAc en hexanos a 10% CH3OH en EtOAc) proporcionó P5-6 (0.35 g, 24%; M+H = 370).
Etapa 4 Se disolvió el compuesto P5-6 (0.7 g, 1.89 mimóles) en HOAC (10 mi) y se calentó a 120°C durante 3.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se neutralizó por adición de 10% acuoso de NaOH y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar P5-7 (0.58 g; 87%; M+H = 352) que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 5 Una solución de P5-7 (0.58 g, 1.65 mmoles) y NaOH (0.43 g, 13.2 mmoles) en EtOH/H20 (9/1 , 10 mi) se calentó a 100°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y concentró y el residuo se purificó en una columna evaporativa (S¡02, 10% de CH3OH saturado con amoníaco en CH2CI2 para proporcionar la preparación 5 (0.42 g, 91 %; M+H = 280).
PREPARACION 6 Etapa 1 Una solución del compuesto P6-1 (preparado mediante procedimientos análogos al P2-1 ) (10.5 g, 36.2 mmoles) y 2,6-di-ter-butilpiridina (12.2 mi, 54.4 mmoles) en CH2CI2 (400 mi) se trató con una solución 1M de Et30+BF4" (en CH2CI2, 55 mi, 55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se apagó con NaOH 1 N (100 mi), se extrajo con CH2CI2 (3x), se secó con Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía con gel de sílice (eluyente:5-10% de acetona/CH2CI2) proporciono 6.37 g de P6-2 (20.0 mmoles, 55%).
Etapa 2 De manera similar a la descripta en la preparación 3, etapa 2, el P6-2 se convirtió a la preparación 6.
PREPARACION 7 Etapa 1 Una mezcla de P7-1 (40 g, 150 mmoles), ortoformiato de trimetilo (66 mi, 64.0 g, 600 mmoles) y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (300 mg, 1.58 mmoles) se agitó bajo N2 a 120°C durante 3 horas. Se extrajo el exceso de ortoformiato al vacío. El residuo se dividió entre EtOAc (200 mi) y NaOH 1 N (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mi) y se secó sobre MgS04 anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa de gel de sílice (CH2CI2/CH3OH (2N NH3) = 45:1 ) para obtener P7-2 en forma de un jarabe de color púrpura oscuro (27.2 g, 66%), que se solidificó por reposo.
ES-EM: 275 (MhT; 100%).
Etapa 2 (0)OEt Se agregó NBS en porciones (exoterma) a una solución de P7-2 (27 g, 100 mmoles) en CHCI3 (300 mi), y la solución resultante se agitó a 60°C durante 16 horas. Luego se extrajo el solvente al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc (200 mi) y 0.7N Na2SC (250 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (150 mi) y se secó sobre MgS04 anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice [CH2CI2/acetona = 45:1] para obtener P7-3 en forma de un sólido amarillo (24.2 g, 69%). ES-EM: 353 (MH+; 100%).
Etapa 3 Se agregó NaH (544 mg de una dispersión al 60%, 13.6 mmoles) a una solución de CH3OH (0.551 mi, 436 mg, 13.6 mmoles) en DMF (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de agregar bromuro sólido P7-3 (3.99 g, 1 1.3 mmoles). La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se dividió la mezcla entre EtOAc (800 mi) y agua (40 mi). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (40 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (30 ml) y se secaron sobre MgSC anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración y el filtrado se concentró al vacío para obtener la preparación 7 en forma de un jarabe blanco (2.81 g, 81 %), el cual se usó son purificación adicional. ES-EM: 305 (MH+; 100%).
PREPARACION 8 Etapa 1 Una solución de 1 B (15 g, 52.8 mmoles) y 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (25 g, 140 mmoles) en THF (300 ml) se agitó a 72°C bajo N2 durante 16 horas, y durante cuyo tiempo se formó un precipitado. Se extrajo el THF al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa con gel de sílice (CH2CI2/acetona = 20:1 ) para obtener P8-1 en forma de un sólido de color amarillo claro (16.7 g, > 95%). ES-EM: 324 (MH+; 100%).
Etapa 2 A una mezcla agitada de P8-1 (4.00 g, 12.5 mmoles) y K2C03 (2.05 g, 13.6 mmoles) en DMF (40 mi) bajo atmósfera de N2 se le agregó CH3I (0.85 mi, 1 .94 g, 13.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de dividirla entre EtOAc (100 mi) y agua (40 mi). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (40 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 mi) y se secaron sobre MgSCu anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración, y el filtrado se concentró al vacío para obtener la preparación 8 en forma de un sólido blanco espumoso (4.20 g, >95%; que contenía una pequeña cantidad de DMF), que se usó sin purificación adicional. ES-EM: 338 (MH+; 100%).
(Procedimiento modificado publicado: G. Heinisch, E. Luszczak, y M. Pailer: Monatsheñe für Chemie, 1973 (104), 1372.
Se calentaron P9-1 (4.5 g, 47.8 mmoles), P9-2 (8.12 g, 76.5 mmoles), y ZnCI2 anhidro, bajo N2 en un aparato secador, a una temperatura del baño de 160°C durante 5 horas. El aceite resultante se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice usando 30% de hexanos/EtOAc, para obtener 5.92 gramos (67%) del producto.
Etapa 2 Se agregó Os04 (5.0 mi en t-butanol, 2.5% p/p) a P9-3 (5.9 g, 32.38 mmoles) disuelto en p-dioxano (87 mi) y agua (29 mi). Se agregó Nal04 (14.1 g, 65.92 mmoles) con buena agitación, en pequeñas porciones, en un período de 6 horas. La mezcla se diluyó luego con p-dioxano y se filtró. Después de remover la mayor parte del solvente bajo presión reducida, se recogió el residuo en CH2CI2 (600 mi) y se secó sobre Na2S4 anhidro. Después de remoción del solvente la mezcla se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice usando 5% de CH3OH/CH2CI2 como eluyente para obtener la preparación 9. Rendimiento: 2.89 g (82%).
PREPARACION 10 Se trató una solución de P10-1 (2 g, 15 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) con Et3N (3 g, 30 mmoles) y cloruro de trifenilmetilo (TrCI, 4.25 g, 15.3 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el solvente al vacío y se purificó el residuo a través de cromatografía en columna evaporativa (Si02, 20% EtOAc en hexano) para proporcionar P10-2 (5.2 g, 46%).
Etapa 2 Una solución de P10-2 (5.2 g, 14.6 mmoles) en CCI4 (80 mi) se trató con NBS (7.8 g, 43 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró y concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (Si02, 20% a 30% de EtOAc en hexano) para proporcionar la preparación 10 (2.8 g, 42%, +H = 453, 455).
PREPARACION 11 Etapa 1 A una solución agitada de P8-1 (6.5 g, 20.1 mmoles) en EtOH (80 m!) se le agregó 25% (p/p) de solución acuosa de NaOH (20 mi). Se agitó la mezcla resultante a 90°C durante 16 horas. Se extrajo EtOH al vacío y el residuo se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía evaporativa (CH2CI2 amoníaco metanólico 2N = 9:1 ) para obtener P1 -1 en forma de un sólido blanco (4.46 g, 70%). ES-EM: 252 (MH+; 100%).
Etapa 2 P - 1111--11 ++ Una mezcla de P11-1 (3.95 g; 15.7 mmoles), BOC-ácido isonipecótico (3.60 g; 15.7 mmoles), HOBT (3.19 g; 23.6 mmoles), DIPEA (3 mi; 2.23 g; 17.2 mmoles) y EDCI (4.50 g; 23.6 mmoles) en D F (30 mi) se agitaron bajo N2 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc (60 mi) y agua (40 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 mi), y se lavaron los extractos combinados con salmuera (40 mi) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa con gel de sílice (CH2CI2/CH3OH (2N NH3) = 40:1 ) para obtener P11-2 en forma de un sólido blanco (-7.3 g, -100%), que contenía una pequeña cantidad de DMF, que se usó sin purificación adicional en la etapa 3 siguiente. ES-EM: 463 (MH+; 70%); 407 (100%).
Etapa 3 P11 -3 A una mezcla agitada de P11-2 (460 mg; 1 mmol) y K2C03 (165 mg; 1.20 mmoles) en DMF (4 mi) bajo atmósfera de N2 se le agregó Etl (92 microlitros; 179 mg; 1 .15 mmoles). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se dividió entre EtOAc (20 mi) y agua (10 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mi) y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración, y el filtrado se concentró al vacío para obtener P1 1-3 en forma de una espuma de color amarillo pálido (471 mg, 96%), que contenía una pequeña cantidad de D F, que se usó sin purificación adicional en la etapa 4 siguiente. ES-EM: 463 (MH+; 85%); 435 (100%).
Etapa 4 A una solución de P11-3 (465 mg; 0.949 mmoles) en CH2CI2 (4 mi) se le agregó TFA (1 mi; 1 .54 g; 13.5 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se dividió entre CH2CI2 (20 mi) y 1 :1 (v/v) de NH4OH concentrado:agua (5 mi). Se extrajo la fase acuosa sucesivamente con 95:5 CH2Cl2:EtOH (5 mi) y EtOAc (5 mi). Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración y se concentró el filtrado al vacío para obtener la preparación 11 en forma de una espuma de color blanco pálido (353 mg; 95%), que se usó sin purificación adicional. ES-MS:391 (MH+; 100%).
EJEMPLO 1 Una mezcla de a (25 g, 0.16 mmoles), b (27 g, 0.16 moles), K2C03 (26 g, 0,19 moles), y Nal (2.4 g, 0.016 moles) en dimetilacetamida (50 mi) se calentó a 140°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un tercio de su volumen, se vertió sobre NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. La recristalización con EtOH proporcionó 1A (48 g, 98%). Una suspensión de 1A (20.00 g, 64.2 mmoles), y Níquel Raney® 2800 (5.0 g) en etanol (70 mi) y THF (140 mi) se agitó bajo H2 (2.81 Kg/cm2) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. El filtrado se concentró y se secó al vacío para proporcionar un sólido de color tostado (18.20 g, -100%).
Etapa 2 Una solución de 1B (5.00 g, 17.77 mmoles) y clorhidrato de cloruro de picolinoílo (3.16 g, 17.75 mmoles) en CH2CI2 (400 mi) y Et3N (15 mi) se agitaron a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se secó al vacío para proporcionar una espuma de color castaño (6.47 g, 94%).
Etapa 3 Una solución de 1 C (1.77 g, 4.58 mmoles) en etanol (50 mi) y H2S04 concentrado (5,0 mi) se reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó con NaOH 1.0 M hasta pH = 10. Se extrajo la mezcla resultante con CH2CI2. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gel de sílice, 5% de CH3OH en CH2CI2 como eluyente) para proporcionar una espuma de color tostado (1.58 g, 94%).
Etapa 4 Se agregó iodotrimetilsilano (6.30 g, 31.48 mmoles) a una solución de 1 D (3.88 g, 10.53 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (40 mi). La solución resultante se agitó a 75°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una solución de NaOH 1 .0 M. La mezcla se extrajo luego con CH2CI2. Se lavaron los extractos combinados con agua, se secaron sobre Na2S04, y se evaporó el solvente. La purificación del residuo por cromatografía evaporativa (gel de sílice, 10% de CH3OH en CH2CI2 como eluyente) proporcionaron una espuma blancuzca (2. 0 g, 67%).
Etapa 5 Se disolvieron la amina 1 E (5.80 g, 19.6 mmoles) y la preparación 1 (5.32 g, 23.4 mmoles) en DMF (60 mi) y CH2CI2 (60 mi). A la solución resultante, se le agregó clorhidrato de EDCI (5.70 g, 24.50 mmoles), HOBT (1.30 g, 24.50 mmoles), y diisopropiletilamina (5.08 g, 39.6 mmoles) sucesivamente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 70°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. La cromatografía evaporativa (SiO2, 5% CH3OH en CH2CI2 ? 90:10:0.5 CH2CI2:CH3OH:NH OH) del residuo proporcionó una espuma de color tostado (7.89 g, 65%).
Etapa 6 Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, una solución de 1 F (7.89 g, 12.88 mmoles) y TFA (29 g, 257 mmoles) en CH2CI2 (65 mi) y se neutralizó con NaOH 1 ,0 M, y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación del producto crudo por cromatografía evaporativa (SiO2, 5% de CH3OH en CH2CI2 a 90:10:0.5 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5.80 g, 88%). EM: 514 (MH+).
EJEMPLO 2 Método B Etapa 1 Se agregó TFA (200 mi, 2.596 moles) a una solución de 2A (20 g, 51.36 mmoles) en CH2CI2 (100 mi). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se neutralizó con NaOH 1.0 M y se extrajo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. La cromatografía evaporativa proporcionó un sólido de color naranja (13.50 g, 91 %).
Etapa 2 Se disolvieron la amina 2B (1.50 g, 5.19 mmoles) y la preparación 1 (1 .75 g, 5.13 mmoles) en DMF (10 mi) y CH2CI2 (10 mi). A la solución resultante, se le agregaron sucesivamente clorhidrato de EDCI (1.50 g, 7.83 mmoles), HOBT (1.05 g, 7.82 mmoles), y diisopropiletilamina (3.71 g, 28.70 mmoles) La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía evaporativa del residuo proporcionó un gel de color naranja (2.31 g, 74%).
Etapa 3 Se agitó una suspensión de 2C (2.10 g, 3.46 mmoles) y Níquel Raney® 2800 (1 .0 g) en CH3OH (100 mi) bajo H2 (2.1 Kg/cm2) durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una corta almohadilla cargada con celite. El filtrado se concentró y se secó al vacío para proporcionar un sólido de color naranja (1.80 g, 90%).
Etapa 4 Se disolvieron la amina 2D (200 mg, 0.347 mmoles) y clorhidrato de cloruro de picolinoílo (62 mg, 0.348 mmoles) en CH2CI2. Luego se introdujo Et3N a través de una jeringa. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se trató con una solución de NaOH 1.0 M y se extrajo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía evaporativa proporcionó una espuma de color blanco (167 mg, rendimiento 71 %).
Etapa 5 Una solución de 2E (160 mg, 0.235 mmoles) y H2S04 (concentrada, 0.50 mi) en etanol (10 mi) se reflujo durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó con NaOH 1 .0 M. Después de extracción de la mezcla, las capas orgánicas combinadas se lavaron agua, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. La purificación del producto crudo usando TLC preparativa (10% CH3OH en CH2CI2) proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (88 mg, 66%). EM: 564 (MH+).
EJEMPLO 3 Método D Etapa 1 Se mezclaron la diamina 3A (1.43 g, 10 mimóles) y el ácido isonipecótico 3B (1 .29 g, 10 mmoles) y se le agregó PPA (20 g). La mezcla resultante se calentó a 180°C durante 3.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua a 100 mi. Luego la solución se basificó con NaOH sólido a pH 14. Se separó por filtración el copioso precipitado resultante. El precipitado se lavó repetidamente con CH3OH, y los extractos de CH3OH combinados se concentraron-cargaron en seco sobre gel de sílice y se cromatografiaron por vaporación (25-40% 5 N NH3 en CH3OH/CH2CI2) para proporcionar 3C en forma de un sólido oscuro (1 .90 g, 81 %).
Eta a 2 A la mezcla de ácido 3D (181 mg, 0.54 mmoles), HATU (247 mg, 0.65 mmoles) y Et3N (84 µ, 0.6 mmoles) en DMF (12 mi) se le agregó la amina 3C (126 mg, 0.54 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ' ambiente durante 24 horas, se concentró, se redisolvió en CH3OH, se concentró-cargó en seco sobre gel de sílice y se cromatografió por evaporación (5-10% 5N NH3 en CH3OH/CH2CI2) para proporcionar 3E en forma de un aceite de color amarillo (2 0 mg, 70%).
Etapa 3 Se agitó una solución de 3E (96 mg, 0.174 mmoles) en 15 mi de 1 M HCI en 25% CH3OH/dioxano a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró, se expuso a fuerte vacío, se redisolvió en CH3OH, se concentró-cargó en seco sobre gel de sílice y se cromatografió por evaporación (10-15% 5 N NH3 en CH3OH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (48 mg, 61 %), EM:453 (MH+).
EJEMPLO 4 Método E Etapa 1 Una mezcla de 4A neto (1.75 g, 6.66 mmoles) y 4B (2.93 g, 15.07 mmoles) se agitó a 120°C durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución de NaOH 1.0 M (30 mi), y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre Na2S04. Después de evaporación hasta sequedad el residuo crudo se cromatografió por evaporación (gel de sílice, 50% de EtOAc en hexanos como eluyente) para proporcionar 510 mg de 4C (18%).
Etapa 2 A un recipiente de presión de 500 mi se le agregó 4C (490 mg, 1.18 mmoles) en CH3OH (20 mi). Bajo corriente de N2, se agregó hidróxido de paladio (300 mg, 20% en peso sobre carbono) sólido. La mezcla de reacción se agitó bajo 3.8 Kg/cm2 de hidrógeno 40 horas y se filtró. El filtrado se concentró y secó al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo (340 mg, 88%).
Etapa 3 4D + Prep. 1 A un frasco de fondo redondo de 50 mi se le agregaron sucesivamente 4D (287 mg, 0.88 mmoles), de preparación 1 (300 mg, 0.88 mmoles), clorhidrato de EDCI (210 mg, 1.10 mmoles), HOBT (149 mg, 1.10 mmoles), y diisopropiletilamina (228 mg, 1.76 mmoles). Se introdujeron DMF (3 mi) y CH2CI2 (3 mi) a través de una jeringa. La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 15 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Después de adición de una solución de NaHC03 1 N, se extrajo la mezcla resultante con CH2CI2. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación del producto crudo por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice con 10% de CH3OH en CH2CI2 como eluyente proporcionó 4E en forma de un sólido (231 mg, 41 %).
Etapa 4 A un frasco de fondo redondo de 25 mi se le agregó 4E (200 rng, 0.31 mmoles) en CH2CI2 (2,5 mi). Luego se introdujo TFA con una jeringa. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó con CH2CI2, se neutralizó con una solución de NaOH 1.0 M, y se separó. La solución orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2S04. Después de evaporación del solvente, el producto crudo se purificó sobre una placa de TLC preparativa con 0% de CH3OH en CH2CI2 como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (85 mg, 50%). EM:544 (MH+).
EJEMPLO 5 Etapa 1 Una solución del compuesto 5A (100 g, 0.380 moles) en THF (400 mi) se agregó por goteo durante 1.0 horas a una solución de LDA (233 mi, 2.0 M en THF/heptano/et'il-benceno, (0.466 moles) en THF (300 mi) a 0°C. La solución de color naranja rojizo se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se transfirió con una cánula a una solución pre-enfriada (0°C) de N-fluorbencensulfonimida (153 g, 0.485 moles) en THF seco (600 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a 20°C durante 8 horas. El volumen total de solventes se redujo hasta aproximadamente un tercio, y se agregó EtOAc (1 ). La solución se lavó sucesivamente con agua, con HCI acuoso 0.1 N, con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un líquido crudo. La separación por cromatografía evaporativa (6:1 de hexanos-EtOAc) proporcionó el compuesto 5B (93.5 g, 87%).
Etapa 2 Se trató una solución de 5B (50 g, 0.181 moles) en THF (300 mi) y se CH3OH (200 mi) con una solución de LiOH-H20 (9.2 g, 0.218 moles) en agua (100 mi) y luego se calentó a 45°C durante 6 horas. La mezcla se concentró luego y se secó al vacío para proporcionar 5C (45 g, 100%).
Etapa 3 Se agregó lentamente el compuesto 5C (20.4 g, 0.081 moles) a un frasco agitado de CH2CI2 (250 mi) a 20°C. La suspensión blanca resultante se enfrió a 0°C y se trató lentamente con cloruro de oxalilo (6.7 mi, 0.075 moles) y una gota de DMF. Después de agitar a 20°C durante 0.5 horas se concentró la mezcla y se secó al vacío para proporcionar 5D: Etapa 4A: Una mezcla de c (64 g, 0.40 moles), d (84 mi, 0.52 moles) y K2C03 (66 g, 0.48 moles) en tolueno anhidro (350 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó tres veces con NaOH acuoso al 5%, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La recristalización con MeOH proporcionó e (121 g, -100%) en forma de un sólido de color amarillo.
Una suspensión de e (121 g, 0.41 moles) y Nickel Raney (10 g) en EtOH (400 mi) se agitó bajo H2 (2.81 Kg/cm2) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una corta almohadilla de Celite (lavando con CH3OH). El filtrado se concentró y secó al vacío para proveer f (109 g, -100%) en forma de un sólido de color castaño oscuro.
Una solución de f (109 g, 0.41 moles) en CH2CI2-DMF (1 :1 , 500 mi) se trató con ácido picolínico (61 g, 0.50 moles), EDCI (119 g, 0.62 moles), HOBt (84 g, 0.62 mol) y iPr2Net (141 mi, 1.03 mol). La mezcla se agitó a 70°C durante 6 horas y luego durante la noche a 20°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó tres veces con NaOH acuoso al 5%, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía evaporativa (0-100% de EtOAc/hexano) proporcionó g (131 g, 86%). Una solución de g (131 g, 0.36 moles) en AcOH (200 mi) se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se basificó cuidadosamente con NaOH acuoso al 5%, y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron.
La cromatografía evaporativa (0-80% de EtOAc/hexano) proporcionó h (95 g, 76%) en forma de un sólido de color amarillo.
Una solución de h (95 g, 0.27 moles) en CHCI3 anhidro (300 mi) se trató con yodo trimetilsilano (272 g, 1 .36 mol) y se calentó a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se apagó con NaOH acuoso al 10% frío y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La cromatografía evaporativa (2N NH3-CH3OH/EtOAc) proporcionó 5E (43 g, 57%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 4B Se trató una mezcla de 5D (0.075 moles) en CH2CI2 (250 mi) con 5E (15 g, 0.054 moles) y iPr2Net (25 mi, 0.135 moles) mientras se mantenía una temperatura de 20°C. Al cabo de 1 hora, se concentró la mezcla y luego se agitó en CH3OH (200 ml)/CH2CI2, (200 ml)/H20 (1 mi) durante 1 hora a 20°C. Luego se evaporó el solvente. El tratamiento con TFA (200 mi) en CH2CI2 (250 mi) a 20°C seguido de cromatografía evaporativa (0-7% 7N NH3-CH3OH/CH2CI2) proporcionó 5F (80-90% de 5C) Etapa 5 Método A: Se trató una solución de 5F (0.41 g, 1.0 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) con 5G (0.31 g, 2.5 mmoles, patente japonesa 63227573, 1988), NaBH(OAc)3 (0.53 g, 2.5 mmoles) y unas pocas gotas de AcOH y luego se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla se dividió entre 10% de NaOH y CH2CI2. Se secó la capa orgánica con Na2S04 y se concentró. La cromatografía evaporativa (0-5% 7N NH3-CH3OH/CH2CI2) proporcionó el compuesto del título (0.45 g, 87%). EM: 516 (M+H).
Método B Una solución de 5G (50 g, 0.41 moles) en CH3OH (300 mi) se enfrió a 0°C y se trató cuidadosamente con NaBH4 (20 g, 0.53 moles en tandas) durante 20 minutos. Luego se dejó calentar la reacción a 20°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió nuevamente a 0°C, se apagó cuidadosamente con NH4CI acuoso saturado y se concentró. La cromatografía evaporativa (5-10% 7N NH3-CH3OH/CH2CI2) proporcionó 5H (31 g, 62%) en forma de un sólido de color amarillo claro. Una suspensión de 5H (31 g, 0.25 moles) en CH2CI2 (500 mi) se enfrió a 0°C y se trató lentamente con SOCI2 (55 mi, 0.74 moles durante 30 minutos). La reacción se agitó luego durante la noche a 20°C. El material se concentró, se suspendió en acetona y luego se filtró. El sólido de color beige resultante 51 se secó durante la noche al vacío (38.4 g, 52%, sal de HCI). Una solución homogénea de 5F (16.4 g, 40 mmoles) en DMF anhidro (200 mi) se enfrió a 0°C, se trató cuidadosamente con NaH (8 g, 200 mmoles), y se agitó a 20°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C, se trató con Nal (6 g, 40 mmoles) y 51 (14.5 g, 80 mmoles), y luego se agitó durante la noche a 20°C. La reacción se diluyó con CH2CI2 (500 mi), se lavó con NaOH acuoso 1 N, se lavó con salmuera, se filtró a través de Celite, y se concentró. La cromatografía evaporativa (0-4% 7N NH3-CH3OH/CH2CI2) proporcionó el Ej. 5 (16.9 g, 82%) en forma de un sólido beige.
EJEMPLO 6 Etapa 1 A una solución agitada de la diamina 1 B (1 .0 g, 3.55 mmoles) en C2H5OH (25 mi), a temperatura ambiente se le agregó en porciones CNBr sólido (564 mg; 5.33 mmoles). La solución resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 5 días antes de extraer el solvente al vacío. Se dividió el aceite residual entre EtOAc (30 mi) y Na2C03 2 M (10 mi). La capa acuosa se ajustó a pH -10 por adición de unas pocas gotas de NaOH 6N y luego se re-extrajo con EtOAc (2x10 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mi) y se filtraron a través de MgS04 anhidro. El filtrado se extrajo al vacío para obtener el compuesto 6A en forma de un polvo de color castaño (1.03 g; 94%) suficientemente puro para ser usado sin purificación. FABMS: 307 (MH+; 100%).
Etapa 2 En un frasco seco bajo atmósfera inerte, se agitó una mezcla del compuesto 6A (369 mg; 1.20 mmoles) y CH2CI2 (11 mi) y se sónico hasta la formación de una solución clara de color ámbar a la cual se le agregó a través de una jeringa isocianato de 4-fluorfenilo (158 microlitros; 190 mg; 1.38 mmoles). Después de 30.5 horas a temperatura ambiente, se agregaron unas pocas gotas de CH3OH a la solución de reacción, y el solvente se extrajo al vacío. El sólido residual se disolvió en Et20 hirviente (-30 mi). Se filtró la materia insoluble, y el filtrado se diluyó hasta un volumen de -60 mi con hexanos calientes. La solución se concentró en un baño de vapor a un volumen de -30 mi, en cuyo punto había comenzado la precipitación. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante ~3 horas. La filtración y el lavado con Et20-hexanos (1 :1 v/v) proporcionó el compuesto 6B en forma de un polvo de color castaño rojizo (394 mg; 74%). FAB S: 444 (MH+; 100%). Aunque la TLC y la RMN indicaron la presencia de pequeñas impurezas, el producto era suficientemente puro para hacer utilizado en la etapa 3 siguiente.
Etapa 3 A una suspensión agitada del compuesto 6B (333 mg; 0.751 mmoles) en CHCI3) (2 mi), contenido en un frasco equipado por reflujo bajo atmósfera inerte se le agregó a través de una jeringa (CH3)3Sil (214 microlitros; 301 mg; 1.51 mmoles). Los sólidos se disolvieron rápidamente para producir una solución de color rojizo oscuro-castaño. La agitación se prosiguió a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de colocar la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 50°C. Después de 5 horas a 50°C, se agregó una segunda porción de (CH3)3Sil (54 microlitros; 75 mg; 0.378 mmoles) y se continuó el calentamiento a 50°C durante 2.5 horas más. La mezcla de reacción (que consistía en fase sólida y en solución) se extrajo del baño de calentamiento y se trató con CH3OH (2.5 mi) agregado en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 50°C durante unos pocos minutos, se dejó enfriar y luego se filtró. Se lavaron los sólidos recogidos con 1 :1 (v/v) CH3OH-EtOAc para obtener la forma de sal de yodhidrato de 6C en forma de un polvo de color castaño rojizo pálido (356 mg) que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. FABMS: 372 (MH+; 100%) Etapa 4 A una suspensión agitada de 6C (340 mg; 0.681 mmoles), prep. 1 (228 mg; 0.681 mmoles), HOBT (9.2 mg; 0.0681 mmoles) y Net3 (379 microlitros; 275 mg; 2.72 mmoles) en DMF (13 mi) se le agregó EDCI sólido (163 mg; 0.851 mmoles). La mezcla de reacción turbia se colocó en un baño de aceite precalentado y se agitó a 50°C durante 30 minutos, después de lo cual la solución de color ámbar clara resultante se agitó durante 23.5 horas a temperatura ambiente. Se agregaron unas pocas gotas de agua y la mezcla de reacción se concentró a 60°C al vacío. El concentrado se dividió entre EtOAc (20 mi) y agua (5 ml)-salmuera (2.5 mi). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x5 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2.5 mi) y se filtraron a través de MgS04 anhidro. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2CI2-CH3OH-NH4OH (97:3:0,5->96:4:0.5). El producto 6D se obtuvo (222 mg; 47%) en forma de un polvo de color amarillo pálido. FABMS: 689 (MH+; -93%); 578 (-58%); 478 (100%).
Etapa 5 A una solución de 6D (208 mg; 0.302 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) se le agregó TFA (928 microlitros; 1.37 g; 12.1 mmoles) con remolino del frasco, el cual fue luego inundado con N2 seco, sellado, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mi) y Na2C03 2M (3 mi) además de suficiente agua para producir dos fases claras. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x5 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 mi) y se filtraron a través de MgS04 anhidro. El filtrado se despojó de solvente al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía evaporativa sobre gel de sílice eluyendo con CH2CI2-CH3OH-NH4OH (94:3:0.5). El compuesto del título (130 mg; 72%) se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido. FABMS: 589 (MhT; -64%); 478 (100%). Usando procedimientos similares a los descritos más arriba, empleando los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos de los siguientes cuadros: 150 5-F H H -CH2- 2-NH2 549 H3C CH3 151 CF3 5-F H H -CH2- 2-NH2 571 152 H F H -CH2- 2-NH2 514 153 (CH3)2N-(CH2)2- 5-F H H -CH2- 2-NH2 523 NH- 154 CH3-S- 5-F H H CH3 2-NH2 497 -CH- 155 Oi 5-F H 2- -CH2- 2-NH2 528 CH3 156 5-F H H -CH2- 2-NH2 514 157 5-F H H -CH2- 3-NH2 514 158 5-F H H -CH2- 2-NH2 589 159 Os 5-F H H -CH2- 2-NH2 520 160 CH3CH20- 5-F F H -CH2- 2-NH2 499 161 H3C CH3 5-F H H -CH2- 2-NH2 537 H3C 162 H3C-N ~ 5-F H H -CH2- 2-NH2 535 163 5-F H 5-OH -CH2- 2-NH2 530 164 5-F F H -CHZ- 3-NH2 532 165 5-F F H -CH2- 2-NH2 540 166 5-F H H -CH2- 3-NH2 515 - aios No. R R25 A R3 R2 Físicos EM (MhT) 210 5-CI C H 532 N 211 5-F C H ? /=N 515 ^ ^ — 212 5-Cl C H /=N 532 EJEMPLO 388 Etapa 1 Una solución de P7-1 (2.3 g, 8.9 mmoles) en CH2CI2-DMF (1 :1 , 50 mi) se trató con N-óxido de ácido picolínico (1.5 g, 10.6 mmoles), EDCI (2.6 g, 13.3 mmoles) y HOBT (1.8 g, 13.3 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó tres veces con NaOH acuoso al 5%, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía instantánea (50% EtOAc/hexano) proporcionó 388A (2.5 g, 74%).
Etapa 2 De manera similar a la descrita en la Preparación 5, Etapa 4, el compuesto 388A se convirtió al compuesto 388B.
Etapa 3 Una solución de 388B (0.66 g, 2.2 mmoies) en DMF (15 mi) se trató con 5C (0.62 g, 2.5 mmoies), anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (3.3 mi, 11.2 mmoies, 50% en peso en EtOAc) y N-etilmorfolina (1.4 mi, 10.7 mmoies). La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó tres veces con NaOH acuoso al 5%, se secó sobre Na2S04, se concentró y se sometió a cromatografía instantánea (10% NH3-CH3OH/EtOAc 2N). El material se recogió luego en CH2CI2 (20 mi) y se trató con HCI 4M- dioxano (4 mi). Después de agitar durante la noche a 20°C, la reacción se basificó cuidadosamente con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se sometieron a cromatografía instantánea (30% NH3-CH3OH/EtOAc 2N) para proporcionar 388C en forma de un sólido blanco (0.08 g, 0%).
Etapa 4 De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5, Etapa 5, se convirtió el compuesto 388C al Ejemplo 388.
EJEMPLO 389 A una solución turbia agitada de 389A (300 mg, 1.14 mmoles) en THF (15 mi) se le agregó una solución de 389B (292 mg, 1.37 mmoles) en THF (1 mi), seguido de NaBH(OAc)3 (483 mg, 2.28 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 39 horas, la TLC reveló la presencia de materiales de partida no cambiados en la suspensión de reacción blanca turbia. Por lo tanto, se agregó otra cantidad de NaBH(OAc)3 (242 mg, 1.14 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente en forma continua por un total de 13 horas. La mezcla de reacción se filtró luego y se recogieron los sólidos y se lavaron cuidadosamente con CH2CI2. El filtrado y los lavados combinados se despojaron de solvente bajo vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc (60 mi) y una solución que consistía en agua (2.5 mi), Na2C03 2M (6.5 mi) y NaOH 6N (5 mi). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3x15 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mi) y se secaron sobre gS04 anhidro. El agente secante se extrajo por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (EtOAc/hexanos = 1 :1 ) para obtener 389C en forma de una mezcla de goma incolora y espuma blanca (368 mg, 70%), homogénea por TLC, que se solidificó por reposo. ES- EM: 461 (MH+; 100%).
A una solución enfriada con hielo, agitada de 389C (358 mg, 0.777 mi) en CH2CI2 (7 mi) se le agregó a través de una jeringa TFA neto, frío (576 microlitros, 886 mg, 7.77 mmoles). La solución resultante se agitó en un baño de agua helada durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 29.5 horas. Se extrajeron los volátiles al vacío, y se trituró el residuo gomoso (con agitador magnético) con Et20 (35 mi) durante 16 horas. La filtración y el lavado con Et20 proporcionó la sal de bis-trifluoracetato de 389D en forma de un polvo blanco (449 mg, 98%).
Etapa 3 A una suspensión agitada de 389D (100 mg, 0.170 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se le agregó Et3N (47.4 microlitros, 34.4 mg, 0.340 mmoles), después de lo cual todos los sólidos se disolvieron. Luego se agregaron a la solución agitada 5G (25.1 mg, 0.204 mmoles), seguido de NaBH(OAc)3 (72.1 mg, 0.340 mmoles). Después de agitar a través de agitar a temperatura ambiente durante 66 horas la TLC reveló la presencia de materiales de partida no cambiados en la suspensión de reacción de color amarillo claro. Por lo tanto, se agregó otra cantidad de NaBH(OAc)3 (72.1 mg, 0.340 mmoles) y se continuó agitando a temperatura ambiente por un total de 90 horas. La mezcla de reacción se filtró luego y se recogieron los sólidos que se lavaron cuidadosamente con CH2CI2. El filtrado combinado y los lavados se despojaron de solvente al vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc (20 mi) y una solución que consistía en agua (0.6 mi), Na2C03 2 (1 .5 mi) y NaOH 6N (1.2 mi). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3x5 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 mi) y se secaron sobre MgS04 anhidro. Se extrajo el agente secante por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativo (gel de sílice; CH2CI2/CH3OH/ NH4OH conc. = 90:9:1 ) para obtener el compuesto del título en forma de una espuma de color beige claro (36 mg, 45%). FABSM:468 (MH+; 100%). Usando procedimientos similares a los descritos más arriba en los Ejemplos 1-6 y 388-389, se prepararon los siguientes compuestos: 108 110 114 530 (ESMS) 483 (ESMS) 484 (ESMS) 502 (ESMS) 499 (FAB) 471 (ESMS) 488 (ESMS) 117 545 (ESMS) 513 (ESMS) 514 (FAB) 496 (FAB) 442 (ESMS) 458 (ESMS) 474 (ESMS) 467 (ESMA) 440 (ESMS) 465 (ESMS) 487 (ESMS) 472 (ESMS) 466 (ESMS) 467 (ESMS) 5 482 (ESMS) 482 (ESMS) 10 500 (ESMS) 500 15 (ESMS) 500 (ESMS) 20 . 482 (ESMS) i33 141 i44 ??? EJEMPLO 665 Se agitaron 4-[[4-[2-(5-metil-3-isoxazolil)-3H-im¡dazo[4,5-b]piridina-3-il]-1 -(4-piperidinilcarbonil)piperidina (0.99 g, 2.51 mmoles) y piridacina 4-carboxaldehído (0.35 g, 3.26 mmoles) a temperatura ambiente en CH2CI2 seco (25 mi) que contenía tamices moleculares activados de 3Á (6.5 g). Después de 5 horas se agregó borohidruro de triacetoxi (3.2 g, 15 mmoles) y la mezcla se agitó durante 70 horas. Luego la mezcla se diluyó con CH2CI2 y el sólido se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se agitó durante 20 minutos con NaHC03 acuoso saturado, luego se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa. Las placas se eluyeron con EtOAc:Hexanos:CH3OH(NH3)(75:20:5). La extracción de las bandas con 13% de CH3OH(NH3)/EtOAc proporcionó una mezcla del Ejemplo 665 y el Ejemplo 496. Ejemplo 658: EM (M+H): 423. De manera similar, usando 4-[[4-[2-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina-3-il]-1-(4-piperidinilcarbonil)piperidina (0.88 gr; 2.44 mmoles), piridazina 4-carboxaldehído (0.34 g, 3.18 mmoles), y borohidruro de triacetoxi, se preparó una mezcla del Ejemplo 666 y del Ejemplo 495: Ejemplo 666: EM (M+H):388 Procedimiento General para el Ensayo de Adhesión al Receptor La fuente de los receptores H3 en este experimento fue cerebro de conejillo de Indias. Los animales pesaban 400-600 gramos. Se homogeneizó el tejido de cerebro con una solución de 50 mM Tris, pH 7.5. La concentración final de tejido en la solución reguladora de homogeneización fue de 10% p/v. Los homogeneizados se centrifugaron a 1 ,000 x g durante 10 minutos para remover los grumos de tejido y de restos. Los sobrenadantes resultantes se centrifugaron luego a 50.000 x g durante 20 minutos para sedimentar las membranas, las cuales se lavaron tres veces a continuación en solución reguladora de homogeneización (50,000 x g durante 20 minutos cada uno). Las membranas se congelaron y almacenaron a -70°C hasta que fueron necesarias. Todos los compuestos sometidos a ensayo se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron en la solución reguladora de adhesión (50 mM Tris, pH 7.5) de modo que la concentración final fue de 2 µg ml con 0.1 % de DMSO. Luego se agregaron las membranas (400 µg de proteína) a los tubos de reacción. La reacción se inició mediante la adición de 3nM [3H]R-a-metil histamina (8.8 Ci/mmoles) ó 3 n [3H]N -metil histamina (80 Ci/mmoles) y se continuó bajo incubación a 30°C durante 30 minutos. Se separó el ligando adherido del ligando no adherido por filtración y la cantidad de ligando radioactivo adherido a las membranas se cuantificó por espectrometría de centelleo líquido. Todas las incubaciones se efectuaron por duplicado y el error estándar era siempre inferior al 10%. Los compuestos que inhibían más del 70% de la adhesión específica del ligando radioactivo al receptor se diluyeron en forma seriada para determinar un Ki (nM).
Procedimiento General Para el Ensayo de Adhesión de H3 rHu Se obtuvo [3H]Na -metil histamina (82 Ci/mmoles) en Dupont NEN. La tioperamida se obtuvo en el Chemical Research Department, Schering-Plough Research Institute. Las células de riñon embriónico humano HEK-293 que expresan establemente el receptor de H3 de histamina humana se cultivaron en un medio de Eagle modificado con Dulbecco/ 0% de suero fetal de ternero/penicilina (100 U/ml/de estreptomicina (100 µg/ml)/Geneticina (0.5 mg/ml) a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. Se cosecharon las células entre los pasajes 5 y 20 a 37°C en 5mM de EDTA/solución salina equilibrada con Hank y procesada para la preparación de la membrana. Después de centrifugación a baja velocidad, 10 minutos a 1000 xg, se colocaron dentro de 10 volúmenes de solución reguladora enfriada con hielo y se quebraron con un Polytron (PTA punta de 35/2, 30 seg fijado en 6). Después de la subsiguiente centrifugación a baja velocidad, se centrifugó el sobrenadante 10 minutos a 50,000 xg. El granulado a alta velocidad se resuspendió en el volumen original de solución reguladora, se tomó una muestra para el ensayo de proteína (ácido biscinconínico, Pierce) y la suspensión se centrifugó nuevamente a 50,000 xg. Las membranas se resuspendieron a 1 mg de proteina/ml de solución reguladora y se congelaron a -80°C hasta el momento del uso. Las membranas (15 µg de proteína) se incubaron con 1 .2 nM 1 [3H]N -metil histamina, sin o con compuestos inhibidores, en un volumen total de 200 µ? de solución reguladora. La adhesión no específica se determinó en presencia de 10"5 M de tioperamida. Se incubaron las mezclas de ensayo durante 30 minutos a 30°C en polipropileno, en placas de 96 pozos, profundos, y luego se filtraron a través de filtros de GF/B remojados con polietilenimina al 0.3%. Estos se lavaron tres veces con 1.2 mi de solución reguladora a 4°C y se secaron en un horno de microondas, se impregnaron con cera Meltilex de centelleo y se contaron con una eficiencia del 40% en un contador por centelleo Betaplate (Wallac). Se interpolaron los valores de Cl50 a partir de los datos o se determinaron a partir del ajuste de las curvas a los datos con un programa de ajuste de curva mínimo-cuadrática no lineal Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). Se determinaron los valores Ki a partir de los valores de CI5o de acuerdo con la ecuación de Cheng y Prusoff.
En estos ensayos, los compuestos de la fórmula I tienen un K¡ dentro del rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 600 nM. Los compuestos preferidos de fórmula I tienen un K¡ dentro del rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 nM. Los compuestos más preferidos de la fórmula I tienen un K¡ dentro del rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 nM. Los compuestos representativos de la presente invención ensayados de acuerdo con los procedimientos anteriores tienen los siguientes valores Ki: Ej. Fuente Receptora K¡ 1 rHu 1 3 Conejillo de Indias 13 5 rHu 9 13 Conejillo de Indias 27 54 Conejillo de Indias 30 71 Conejillo de Indias 1 94 Conejillo de Indias 1 109 rHu 1 120 Conejillo de Indias 0.3 165 rHu 2 170 Conejillo de Indias 0.5 173 Conejillo de Indias 0.4 195 Conejillo de Indias 10 211 Conejillo de Indias 7 254 Conejillo de Indias 13 269 rHu 4 270 rHu 4 281 rHu 4 290 rHu 3 290 rHu 3 297 rHu 4 297 rHu 4 315 rHu 5 316 rHu 5 316 rHu 5 326 rHu 2 335 rHu 12 388 rHu 30 423 rHu 5 442 rHu 1 449 rHu 1 459 rHu 4 460 rHu 4 468 rHu 10 493 rHu 1 502 rHu 7 512 rHu 2 547 rHu 14 552 rHu 4 557 rHu 19 571 rHu 2 574 rHu 2 577 rHu 44 588 rHu 6 592 rHu 9 595 rHu 41 598 rHu 17 608 rHu 1 618 rHu 9 619 rHu 2 625 rHu 10 628 rHu 4 En esta memoria, el término "por lo menos un compuesto de fórmula I" significa que pueden usarse uno a tres compuestos de fórmula I diferentes en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente, se usa un compuesto de fórmula I. De manera similar, "por lo menos un antagonista receptor de H-i" significa que pueden usarse uno a tres antagonistas de H1 diferentes en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente se usa un antagonista de HL Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránuios dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o para adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno. Asimismo se incluyen preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes de su uso, a las preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser también liberados transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo la cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 350 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La forma de dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la enfermedad tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular, está dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables estarán reguladas de acuerdo con la opinión del médico de cabecera, considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente, así como también la gravedad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral, puede estar en un rango de desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando la invención comprende la combinación de los compuestos antagonistas de H3 y Hi, los dos componentes activos pueden coadministrarse en forma simultánea o secuencial, o puede administrarse una composición farmacéutica sola que comprende un antagonista de H3 y un antagonista de H-i en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional tal como una cápsula, un comprimido, un polvo, un sello, una suspensión, una solución, un supositorio, un rocío nasal, etc. La dosis de antagonista de H1 puede determinarse a partir de material publicado, y puede estar en un rango de 1 a 1000 mg por dosis. Cuando es necesario administrar composiciones farmacéuticas separadas de antagonista de H3 y Hi, las mismas pueden proveerse en un equipo que comprende un solo paquete, un recipiente que comprende el antagonista de H3 en un portador farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende un antagonista de H1 en un portador farmacéuticamente aceptable, estando presentes los antagonistas de H3 y H-i en cantidades tales que su combinación resulta terapéuticamente eficaz. Es ventajoso disponer de un equipo para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse a diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. Aunque la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las realizaciones específicas establecidas más arriba, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas resultarán aparentes para los expertos en la técnica. Todas dichas alternativas modificaciones y variaciones entran dentro de la esencia y alcance de la presente invención.

Claims (19)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES
  3. Un compuesto representado por la fórmula estructural o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables en los cuales: la línea de punto representa un doble enlace opcional; a es 0 a 2; b es 0 a 2; n es , 2 ó 3; p es 1 , 2 ó 3; r es 0,1 , 2 ó 3; con las condiciones de que cuando M2 es N, p no es 1 ; y cuando r es 0, M2 es C(R3); y que la suma de p y r es 1 a 4; M1 es C(R3) o N; M2 es C(R3) o N, X es un enlace o alquileno CrC6; Y es -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(0)-, -C(0)NR4, -C(0)CH2-, -S02-, -N(R4)-, NH-C(=N-CN)- ó C(=N-CN)-NH-; con la condición de que cuando M es N, Y no es -NR4C(0)- ó -NH-C(=N-CN)-; cuando M2 es N, Y no es -C(0)NR4- ó -C(=N-CN)-NH-; y cuando Y es -N(R4)-, M es CH y M2 es C(R3); q es 1 a 5, con la condición de que cuando ambos M1 y M2 sean N, q es 2 a 5; Z es un enlace, alquileno Ci.Ce, alquenileno d.Cs, -C(O)-, -CH(CN)-, -S02- ó -CH2C(0)NR4; R es
  4. Q es -N(R )-, -S- u -0-; k es 0,1 , 2, 3 ó 4; k1 es 0, 1 , 2 ó 3; k2 es 0,1 ó 2; R es H, alquilo Ci-e, halo alquilo Ci.C6, alcoxi d-6, alcoxi -alcox d.C^-alcox d.Ce), alcoxitd-Ce^alquiloCd-Q -SOo-a, R32-aril-alcoxi (Ci.C6)-, R3 -arilalquilo(Ci.C6)-, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3.C6)-alquilo(Ci.C6), cicloalquilo(C3.C6)-a!coxi(Ci.C6), cicloalquilo(C3-C6)-oxi-, R37-heterocicloalquilo, R37-heterocicloalquil-???-, R37-heterocicloalquilo-alcoxi(Ci.C6), N(R30)(R31)-alquilo(C,.C6), -N(R30)(R31), -NH-alquilo(Ci.Ce)-0-alquilo(Ci-C6), NHC(0)NH(R29); R29-S(O)0-2-, halo alquilo (d-C6)-S(0)o.2-, N(R30)(R31)-alquilo(C1-6)-S(0)o-2- o benzoílo; R8 es H, alquilo Ci-6. halo alquilo(d-C6)-, alcoxi(d-e)-alquilo(d-Ce)-, R32-aril alquilo(Ci-Ce)-, R32-arilo, R32-heteroarilo, cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-alquilo(C1-C6), R -heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-alquilo(Ci.C6)-, R29-S(0)2-, halo alquíloíd.CeJ-S^r, R29-S(O)0-i-alquilo(C2-C6)-, halo alquilo(Ci.C6)-S(0)o-i-alquilo(C2-C6)-; R2 es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre N ó N-O, donde los átomos restantes del anillo son carbono; un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, ó S, donde los átomos de anillo restante son carbono; R32-quinolilo; R32-arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo(C3.C6); alquilo C1 -6', hidrógeno; tianaftenilo; donde dicho anillo heteroarilo de seis miembros o dicho anillo heteroarilo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con R6; R3 es H, halógeno, alquilo d-C6, -OH, alcoxi(d-C6) o -NHS02-alquilo(Ci.C6); R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-i.Ce, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo(C3.C6)alquilo(Ci-C6), R33-arilo, R33-aril alquilo(Ci.C6), y R32-heteroarilo; R5 es hidrógeno, alquilo Ci.Ce, -C(0)R20, -C(0)2R20, -C(O)N(R20)2, alquilo(C1.C6)-S02-, o alquilo(Ci.C6)-S02-NH-; o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R6 representa de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo- Ci-C6, alcoxi Ci.Ce, alquiltio Ci.Ce, -CF3, -NR4R5, - CH2-NR4R5, -NHS02R22, -N(S02R22)2, fenilo, R33-fenilo, -N02, C02R4, -CON(R4)2,
  5. R7 es -N(R29)-, -O- ó -S(O)0-2-; 12 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C-i.Ce, hidroxilo, alcoxi Ci.C6, o fluoro, con la condición de que cuando R 2 es hidroxi o fluoro, entonces R12 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R12 forman un puente alquilo Ci a C2 de un carbono de anillo a otro carbono de anillo no adyacente; o R 2 es = O; R13 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-5, hidroxilo, alcoxi Ci.6) o fluoro, con la condición de que cuando R13 es hidroxi o fluoro entonces R13 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R13 forman un puente alquilo Ci a C2 de un anillo de carbono a otro anillo de carbono no adyacente; o R13 es = O; R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-6, o arílo, donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, hidroxilo, o metoxi; o cuando dos grupos R20 están presentes, dichos dos grupos R20 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; R22 es alquilo Ci.C6, R3 -arilo o heterocicloalquilo; R24 es H, alquilo Ci.C6, -S02R22 o R34-arilo; R25 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo d- , halógeno, -CN, -N02) -CF3, -OH, alcoxi d-d, alquilo(Ci.C6)-C(0)-, arilo-C(O)-, -C(0)OR29, -N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(0)1-2-, R22-S(O)0-2-, halo-alquilo(d.d)- o halo-alcoxi(d. C6)-alquilo(Ci.C6)-; R29 es H, alquilo Ci.Ce, cicloalquilo C3.Ce, R35-ar¡lo o R35-arilalquiloíd.Ce)-; R30 es H, alquilo C1-6, R35-arilo o R35-arilalquilo (d-C3)-; R31 es H, alquilo C C6, R35-arilo, R35-arilalquilo(d.C6)-, R35-heteroarilo, alquilo(d-6)-C(0)-, R35-arilo-C(0)-, N(R )(R5)-C(0)-, alquilo (Ci-C6)-S(0)2- o R35-arilo-S(0)2-; o R30 y R31 conjuntamente son -(CH2) -5-, -(CH2)2-0-(CH2)2- o -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R32 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo (d-d), alcoxi (d-C6), R35-arilo-0-, -SR22, -CF3) -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, fenilo, R33-fenilo, N02, -C02R39, -CON(R39)2, -S(0)2R22, -S(O)2N(R 0)2, -N(R 4)S(0)2R22, -CN, hidroxi-alquilo(d-C6)-, OCH2CH2OR22 y R35-arilalquilo(d-C6)-0-, o dos grupos R32 en átomos de carbono adyacentes forman conjuntamente un grupo -0CH20- u -0(CH2)20-; R33 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo d-d, halógeno, -CN, -N02)-CF3, -OCF3, -OCHF2 y -O-alquilo(d-d); R34 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, -CF3, -OCF3, -OH y -OCH3; R35 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo C C6, hidroxi, alcoxi d-C6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2> -COOR20 y -N02; R36 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C C6;
  6. R representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo C C6, hidroxi, alcoxi CrC6, fenoxi, -CF3> -N(R36)2, -COOR20 -C(0)N(R29)2 y -N02, o R37 es uno o dos grupos =0; R38 es H, alquilo Ci-C6, R35-arilo, R35-aril alqui!o(d-C6)-, alquilo(Ci-C6)-S02 o halo alquilo(d-Cs)-S02-; R39 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C5), R33-arilo, R33-aril alquilo(d-C6) y R32-heteroarilo; y R40 es hidrógeno, alquilo d-C6, -C(0)R2t}, -C(0)2R2°, -C(O)N (R20)2, alquilo(Ci-C6)-S02-, o alquilo(CrC6)-S02-NH-; o R39 y -R40, conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo azetidinilo, pirroiidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M1 es N, a es O, y n es 2, y el doble enlace opcional no está presente. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque M2 es C(R3), en donde R3 es hidrógeno o flúor, b es O, r es 1 , y p es 2. 4.- El compuesto conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es un enlace. 5.- El compuesto conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Y es -C(O)-. 6.- El compuesto conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z es alquilo Ci.C3 recto o ramificado.
  7. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es un anillo heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente R6.
  8. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es pirimidilo, R6-pirim¡dilo, piridilo, R6-piridilo o piridazinilo y R6 es -NH2.
  9. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además Doraue R2 es
  10. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es
  11. 11 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R es alquilo (C C6), alcoxi (??-?ß), alcoxi (C C6)-alcox¡ alquiltio (C-|-C6), heteroarilo o R32-arilo; R25 es halógeno o -CF3; y k y k1 son 0 ó 1.
  12. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R es -CH3> -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3> -OCH2CH2CH3, -OCH((CH3)2, -CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo ó R32-fenilo.
  13. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 2, caracterizado además porque R2 es
  14. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en ??? ???
  15. 15. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación , y un portador farmacéuticamente eficaz.
  16. 16. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de alergias, afecciones de las vías respiratorias inducidas por alergias, congestión, hipotensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del tracto Gl, hiper e hipomotilidad y secreción ácida del tracto gastro-intestinal, obesidad, trastornos del sueño, trastornos del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, hipo e hiperactividad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña.
  17. 17. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de H-i, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un antagonista del receptor de Hi para la preparación de un medicamento para el tratamiento de alergias, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, y congestión.
  19. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho antagonista del receptor de Hi está seleccionado de: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorofeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifen, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenedina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina o triprolidina.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
DK1615909T3 (da) 2003-04-23 2008-11-17 Glaxo Group Ltd Piperazin-derivater og deres anvendelse til behandling af neurologiske og psykiatriske sygdomme
CN101035525A (zh) 2004-06-17 2007-09-12 赛特凯恩蒂克公司 用于治疗心脏疾病的经取代的脲衍生物
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
EP1810677A1 (en) * 2004-10-08 2007-07-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
CA2595157A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Schering Corporation Imidazole and benzimidazole derivatives useful as histamine h3 antagonists
MX2007016523A (es) 2005-06-20 2008-03-06 Schering Corp Piperidinas sustituidas ligadas a carbono y derivados de las mismas utiles como antagonistas de hsitamina h3.
ATE450526T1 (de) 2005-06-20 2009-12-15 Schering Corp Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1931665A1 (en) * 2005-09-20 2008-06-18 Schering Corporation 1-[[1-[(2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl)methyl]-4-flu0r0-4-piperidinyl,]carbonyl]-4-[2-(2-pyridinyl)-3h-imidaz0[4, 5-b]pyridin-3-yl]piperidine useful as histamine h3 antagonist
CA2623722A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indane derivatives as mch receptor antagonists
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
PE20071162A1 (es) * 2005-12-21 2007-11-30 Schering Corp Combinacion de un antagonista/agonista inverso de h3 y un supresor del apetito
PE20071009A1 (es) 2005-12-21 2007-10-24 Schering Corp Compuestos derivados de fenoxipiperidinas como antagonistas de histamina h3
BRPI0707916A2 (pt) * 2006-01-13 2011-05-17 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e uso destes compostos
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
WO2009036132A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2519522B1 (en) 2009-12-30 2014-09-24 ArQule, Inc. Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
WO2012177852A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Arqule, Inc Substituted imidazopyridinyl compounds
AU2012272937B2 (en) 2011-06-24 2016-09-29 Arqule, Inc Substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds
KR101127756B1 (ko) 2011-09-02 2012-03-23 한국과학기술원 Ｇｉｔ１ 유전자 결손 마우스 및 이를 이용한 약물 스크리닝 방법
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
JP6046646B2 (ja) * 2014-01-10 2016-12-21 信越化学工業株式会社 オニウム塩、化学増幅型ポジ型レジスト組成物、及びパターン形成方法
US10595550B2 (en) * 2014-01-22 2020-03-24 Vision Pharma, Llc Therapeutic composition including carbonated solution
WO2017035114A1 (en) * 2015-08-25 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists
MA55556A (fr) 2019-04-02 2022-02-09 Aligos Therapeutics Inc Composés ciblant prmt5

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
EP0626373B1 (en) * 1993-05-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Quinazolinone derivatives
US6211199B1 (en) * 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
AU2001292730A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antgonists
AR040406A1 (es) * 2002-04-18 2005-04-06 Schering Corp Antagonistas de histamina h3 de benzimidazolona

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