SK14512002A3 - Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram výrobený týmto spôsobom - Google Patents
Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram výrobený týmto spôsobom Download PDFInfo
- Publication number
- SK14512002A3 SK14512002A3 SK1451-2002A SK14512002A SK14512002A3 SK 14512002 A3 SK14512002 A3 SK 14512002A3 SK 14512002 A SK14512002 A SK 14512002A SK 14512002 A3 SK14512002 A3 SK 14512002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- cyano
- conversion
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 -O-R<1> Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 16
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical class Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CO1 UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram vyrobený týmto spôsobom
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívneho liečiva - 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov, nasledujúceho vzorca
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A474580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,013 zodpovedajúcom US patentu 4,136,193. Tento patent opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a načrtáva ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu.
Podľa opísaného spôsobu príslušný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril reaguje s 3-(A/,/V-dimetylamino)propyl-chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková zlúčenina sa pripravila zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.
-2V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/019511 sa opisuje spôsob výroby citalopramu, kde (4-(kyano, alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina sa podrobí cyklizačnej reakcii. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, čím sa získa citalopram.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže vyrobiť novým výhodným spôsobom, kde sa 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán alkyluje zlúčeninou, ktorá môže byť konvertovaná na dimetylaminopropylovú skupinu.
Alkylačný spôsob podľa vynálezu je obzvlášť výhodný, pretože sa vyhne tvorbe vedľajších produktov polymerizáciou alkylačného činidla, pričom umožní redukciu množstva alkylačného činidla. Spôsob podľa vynálezu poskytuje vysoké výťažky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca III
kde
Y znamená kyanoskupinu alebo skupinu, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, R znamená vodík, -0-, R1, NH2, NHCH3 alebo -N(CH3)2, kde R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl a voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl;
podrobí v akomkoľvek poradí:
i) redukcii dvojitej väzby v bočnom reťazci vzorca -CH=CH-COR; a
-3ii) konverzii skupiny -COR alebo jej redukovanej formy na dimetylaminometylovú skupinu; a iii) ak Y nie je kyanoskupina, konverzii skupiny Y na kyanoskupinu;
po čom nasleduje izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Konverzie uvedené pod krokmi i), ii) a iii) vyššie sa môžu uskutočniť v akomkoľvek poradí.
Vo výhodnom uskutočnení sa redukcia dvojitej väzby uvedenej pod krokom i) vyššie uskutočňuje pred konverziou -COR skupiny alebo jej redukovanej formy na dimetylaminometylovú skupinu ako je uvedené v kroku ii).
Konverzia skupiny Y na kyanoskupinu sa môže uskutočniť na akomkoľvek vhodnom mieste v priebehu reakcie. Vo výhodnom uskutočnení je zlúčeninou všeobecného vzorca III zlúčenina, kde Y je kyanoskupina.
Podľa výhodného spôsobu uskutočnenia sa zlúčenina všeobecného vzorca III pripraví reakciou zlúčeniny vzorca I
kde Y je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca II (||) kde
R znamená vodík, -OR1, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, kde R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl a voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl;
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III.
-4Ďalej vynález poskytuje nové medziprodukty všeobecného vzorca III.
Vynález poskytuje aj antidepresívne farmaceutické prostriedky obsahujúce citalopram vyrobený spôsobom podľa vynálezu.
Skupina Y, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, môže byť vybraná zo skupiny zahrnujúcej halogén, -O-SO2-(CF2)n-CF3, kde n je 0 až 8, -CHO, -COOR', -CONR'R alebo -NHR', kde R' a R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl alebo voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R' je vodík alebo alkylkarbonyl, alebo Y je skupina všeobecného vzorca IV
(IV) kde U je O alebo S;
R12 a R13 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl alebo R12 a R13 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl, R11 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, karboxyskupinu alebo jej prekurzor, alebo R10 a R11 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh. Y môže byť akákoľvek iná skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu.
Alkylačný krok, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II je výhodne uskutočnený tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí bázou, ako je napríklad LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazan), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazan) alebo alkoxid kovu, ako je napríklad NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOŕercBu, KOŕercBu alebo LiOŕercBu v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (A/-metylpyrolidón), étery, ako je dietyléter alebo dioxán, toluén, benzén, alebo alkány a ich zmesi. Vytvorený anión potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II, čím sa skupina vzorca -CH=CH-COR zavedie do polohy 1 izobenzofuranylového kruhového systému.
-5Zlúčeniny, kde skupina -COR je -CON(CH)3 môžu byť konvertované na príslušnú zlúčeninu, kde táto skupina je dimetylaminometylová skupina, redukciou, výhodne v toluéne za použitia Red-AI ako redukčného činidla.
Ak -COR je -CONHCH3 alebo -CONH2, konverzia na dimetylaminometylovú
I skupinu sa môže uskutočniť v akomkoľvek poradí redukciou za vzniku amínu a metyláciou alebo redukčnou amináciou za vzniku dimetylaminometylovej skupiny.
Redukcia amidu sa môže uskutočniť v toluéne za použitia Red-AI ako redukčného činidla.
Metylácia amínu sa môže uskutočniť metylačným činidlom, ako je napríklad Mel alebo Me2SO4, kde Me je metyl. Metylácia sa uskutočňuje za použitia bežných postupov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Alternatívne sa metylácia za vzniku dimetylaminometylovej skupiny uskutoční redukčnou amináciou. Podľa tohto postupu, zlúčenina, ktorá má skupinu -NH2 alebo -NHCH3, reaguje so zlúčeninou, ako je formaldehyd, paraformaldehyd alebo trioxán v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad NaBH4 alebo NaBH3CN. Redukčná aminácia sa uskutočňuje za použitia bežných postupov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Ak R je -CHO, konverzia na dimetylaminometylovú skupinu sa uskutoční redukčnou amináciou s dimetylamínom alebo jeho soľou. Výhodne reakciou s dimetylamínom v prítomnosti redukčného činidla, ako je NaBH4 alebo NaBH3CN. Dimetylamín sa môže pridať do reakcie vo forme dimetylamóniumchloridovej soli alebo ako kovová soľ dimetylamínu.
Ak R je -COOR1, konverzia na dimetylaminometylovú skupinu sa môže uskutočniť konverziou na zodpovedajúci amid, po ktorej nasleduje redukcia a voliteľne metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminometylovej skupiny.
Amid sa môže pripraviť reakciou esteru s amínom, výhodne NH(Me)2 alebo jeho soľou.
Ak R je -COOR1, konverzia tejto skupiny na dimetylaminometylovú skupinu sa môže tiež uskutočniť redukciou na príslušný alkohol, po ktorej nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu a následne reakcia s:
-6a) dimetylamínom alebo jeho soľou,
b) s metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny,
c) azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku zodpovedajúcej aminozlúčeniny a potom metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny.
Alkohol sa môže pripraviť zo zlúčeniny, kde -COR je -COOR1 redukciou esteru za použitia Red-AI ako redukčného činidla.
Alkoholová skupina môže byť konvertovaná na prípustnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad halogén alebo sulfonát vzorca -O-SO2-R°, kde R° je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl, reakciou s reakčnými činidlami ako je tionylchlorid, mesylchlorid, tosylchlorid a podobne.
Výsledná zlúčenina, ktorá má vhodnú odštiepiteľnú skupinu potom reaguje s dimetylamínom alebo jeho soľou, M+,N(CH3)2, kde M+ je Li+ alebo Na+. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi. Odštiepiteľná skupina môže byť tiež nahradená dimetylaminoskupinou reakciou s dimetylamóniumchloridom v prítomnosti bázy. Alternatívne, zlúčenina, ktorá má vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad sulfonát všeobecného vzorca -O-SO2-R0, kde R° je určené vyššie, môže reagovať s azidom, ako je azid sodný, po čom nasleduje redukcia použitím Pd/C ako katalyzátora za vytvorenia voľnej aminoskupiny a potom metylácia alebo redukčná aminácia za vytvorenia dimetylaminoskupiny.
Odštiepiteľná skupina, môže byť nahradená dimetylaminoskupinou reakciou s metylamínom, po ktorej nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylamínu.
Metylácia sa môže uskutočniť s metylačnými činidlami, ako je napríklad Mel a Me2SO4, kde Me je metyl. Metylácia sa uskutočňuje použitím bežných spôsobov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Alternatívne sa metylácia uskutočňuje redukčnou amináciou ako je uvedené vyššie.
Ak Y je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n 0 až 8, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, napríklad KCN,
-7NaCN, CuCN, Zn(CN)2 alebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl, v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+ alebo so Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora. Konverzia zlúčeniny, kde Y je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0 až 8, reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiového katalyzátora sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vo WO 0013648.
Ak Y je Cl alebo Br, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, ako je napríklad KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 alebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl, v prítomnosti niklového katalyzátora. Konverzia zlúčeniny, kde Y je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0 až 8, reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti niklového katalyzátora sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vo WO 0011926.
Ak Y je oxazolín alebo tiazolín všeobecného vzorca IV, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vo WO 0023431.
Ak Y je CHO, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť konverziou formylovej skupiny na oxim alebo podobnú skupinu reakciou s reakčným činidlom R16-V-NH2, kde R16 je vodík, alkyl, aryl alebo heteroaryl a V je O, N alebo S, po ktorej nasleduje dehydratácia použitím bežného dehydratačného činidla, napríklad tionylchloridu, acetanhydrid/pyridínu, pyridín/HCI alebo chloridu fosforečného. Výhodnými reakčnými činidlami vzorca všeobecného R16-V-NH2 sú hydroxylamín a zlúčeniny, kde R16 je alkyl alebo aryl a V je N alebo O.
Ak Y je -COOH, konverzia na kyanoskupinu ,sa môže uskutočniť cez príslušný chlorid kyseliny, ester alebo amid.
Chlorid kyseliny sa výhodne získa pôsobením POCI3, PCI5 alebo SOCI2 na kyselinu bez prítomnosti rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo /V,/V-dimetylformamidu. Ester sa získa pôsobením alkoholu na kyselinu, v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, ako je HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 alebo SOCI2. Alternatívne sa ester môže získať z chloridu kyseliny reakciou s alkoholom. Ester
-8alebo chlorid kyseliny sa potom konvertuje na amid amidáciou s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne terc-butylamínom.
Konverzia na amid sa môže uskutočniť reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a pri zahrievaní.
Amidová skupina sa potom konvertuje na kyanoskupinu dehydratáciou. Dehydratačné činidlo môže byť vhodné dehydratačné činidlo, a optimálne činidlo môže ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky. Príkladmi vhodných dehydratačných činidiel sú SOCI2, POCI3 a PCI5, výhodne SOCI2.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, karboxylová kyselina reaguje s alkoholom, výhodne etanolom, v prítomnosti POCI3, čím sa získa zodpovedajúci ester, ktorý potom reaguje s amoniakom za vzniku zodpovedajúceho amidu, ktorý hneď potom reaguje s SOCI2 v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo N,Ndimetylformamidu.
Alternatívne, zlúčenina, kde Y je -COOH môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom za vzniku nitrilu, alebo sa môže na ňu pôsobiť dehydratačným činidlom a sulfónamidom spôsobom opísaným vo WO 0044738.
Ak Y je -NHR', kde R' je vodík, konverzia na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená pomocou diazotácie a následnou reakciou s CN'. Najvýhodnejšie je použitý NaNO2 a CuCN a/alebo NaCN. Ak R' je alkylkarbonyl, zlúčenina sa spočiatku podrobí hydrolýze za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R' je H, ktorý sa potom konvertuje spôsobom opísaným vyššie. Hydrolýza sa môže uskutočniť buď v kyslom alebo zásaditom prostredí.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je halogén sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v GB 1526331, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je -O-SO2-(CF2)n-CF3 sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 99/00640, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je oxazolínová alebo tiazolinová skupina sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 00/23431, zlúčeniny, kde Y je formaldehyd sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 99/30548, zlúčeniny, kde Y je -COOH a ich estery a amidy sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 98/19511 a zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je -NHR' sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 98/19512.
-9Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách opísaných vyššie sú bežné podmienky použité pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y je kyanoskupina sa
I môže pripraviť spôsobom opísaným v US patente č. 4,136,193 alebo vo WO 98/19511.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú komerčne dostupné a môžu sa pripraviť z komerčne dostupných východiskových zlúčenín použitím bežných techník.
Citalopram je na trhu dostupný ako antidepresívny liek vo forme racemátu. Jednako v blízkej budúcnosti sa počíta so zavedením S-citalopramu na trh.
S-citalopram sa môže pripraviť oddelením opticky aktívnych izomérov chromatografiou.
V opise a patentových nárokoch výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1 -etyl a 2-metyl-1propyl.
Podobne alkenyl alebo alkinyl znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl, a butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, napríklad fenyl alebo naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkylovú skupinu, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Voliteľne alkylom substituované arylové a aralkylové skupiny znamenajú arylové aralkylové skupiny, ktoré môžu byť voliteľne substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Citalopram sa môže použiť ako voľná báza, výhodne v kryštalickej forme alebo ako jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou,
-10metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-bróm-teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli citalopramu sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentrovaním a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so spontánnym oddelením soli.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať akýmikoľvek vhodnými spôsobmi a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov alebo parenterálne vo forme sterilných roztokov pre injekcie.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať aj niektoré vhodné prísady konvenčné používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty, atď.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
-11 Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofurán-5-karbonitrilu (4,8 g, 0,02 mol) v THF sa po kvapkách pri -30 °C pod dusíkovom atmosférou pridal k roztoku LDA (butyllítium 1,6M (15 ml), diizopropylamín 2,6 g). Po miešaní pri -30 °C 10 minút sa po kvapkách pridal roztok zlúčeniny všeobecného vzorca II (0,02 mol) v THF (25 ml) a potom sa zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala ďalších 60 minút. Reakcia sa potom ukončila ľadom, zmes sa extrahovala s toluénom (3 x 50 ml), premyla vodou (50 ml) a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografou na silikagéli za použitia zmesi n-heptán/EtOAc ako eluenta.
Claims (9)
1. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III kde
Y znamená kyanoskupinu alebo skupinu, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, R znamená vodík, -0-, R1, NH2, NHCH3 alebo -N(CH3)2, kde R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl a voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl;
podrobí v akomkoľvek poradí:
i) redukcii dvojitej väzby v bočnom reťazci vzorca -CH=CH-COR; a ii) konverzii skupiny -COR alebo jej redukovanej formy na dimetylaminometylovú skupinu; a iii) ak Y nie je kyanoskupina, konverzii skupiny Y na kyanoskupinu;
po čom nasleduje izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca III sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca I o / (I)
-13kde Y je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca II ’COR (ll) kde
R znamená vodík, -OR1, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, kde R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl a voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl;
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že -COR je -CON(CH)3 a konverzia tejto skupiny na dimetylaminometylovú skupinu sa uskutoční redukciou.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že -COR je -CONCH3 alebo -CONH2 a konverzia týchto skupín sa uskutoční v akomkoľvek poradí redukciou a metyláciou alebo redukčnou amináciou za vzniku dimetylaminometylovej skupiny.
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R je -CHO a konverzia na dimetylaminometylovú skupinu sa uskutoční redukčnou amináciou s dimetylamínom alebo jeho soľou.
6. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R je-COOR1 a konverzia na dimetylaminometylovú skupinu sa uskutoční konverziou na príslušný amid, po ktorej nasleduje redukcia a voliteľne metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminometylovej skupiny.
7. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R je-COOR1 a konverzia tejto skupiny na dimetylaminometylovú skupinu sa uskutoční redukciou na
-14príslušný alkohol, po ktorej nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu a následne reakcia s:
a) dimetylamínom alebo jeho soľou,
b) s metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny,
c) azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku zodpovedajúcej aminozlúčeniny a potom metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny.
8. Medziprodukt všeobecného vzorca III kde
Y znamená kyanoskupinu alebo skupinu, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, R znamená vodík, -0-, R1, NH2, NHCH3 alebo -N(CH3)2, kde R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl a voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl, alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
9. Citalopram pripravený spôsobom podľa nárokov 1 až 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000415 | 2000-03-14 | ||
| PCT/DK2001/000162 WO2001068630A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-03-09 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14512002A3 true SK14512002A3 (sk) | 2003-03-04 |
Family
ID=8159331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1451-2002A SK14512002A3 (sk) | 2000-03-14 | 2001-03-09 | Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram výrobený týmto spôsobom |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6806376B2 (sk) |
| EP (1) | EP1265882B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003527386A (sk) |
| KR (1) | KR20020080476A (sk) |
| CN (1) | CN1418205A (sk) |
| AT (1) | ATE257832T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001239213A1 (sk) |
| BG (1) | BG107051A (sk) |
| BR (1) | BR0109268A (sk) |
| CA (1) | CA2402557A1 (sk) |
| DE (1) | DE60101786T2 (sk) |
| DK (1) | DK1265882T3 (sk) |
| EA (1) | EA005094B1 (sk) |
| ES (1) | ES2214400T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020740A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300178A2 (sk) |
| IL (1) | IL151488A0 (sk) |
| IS (1) | IS6527A (sk) |
| MX (1) | MXPA02008653A (sk) |
| NO (1) | NO20024198D0 (sk) |
| PL (1) | PL360107A1 (sk) |
| PT (1) | PT1265882E (sk) |
| SK (1) | SK14512002A3 (sk) |
| TR (2) | TR200400611T4 (sk) |
| WO (1) | WO2001068630A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206897B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| MXPA02008684A (es) | 2000-03-13 | 2003-02-24 | Lundbeck & Co As H | Alquilacion gradual de 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos 5-substituidos. |
| MXPA02008869A (es) | 2000-03-13 | 2003-02-10 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| SK283309B6 (sk) | 1997-07-08 | 2003-05-02 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| AU738359B2 (en) | 1997-11-11 | 2001-09-13 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1123284T3 (da) | 1998-10-20 | 2003-04-28 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ES2195644T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-04-30 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| DK1246812T3 (da) | 1999-12-28 | 2004-07-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| CZ20022627A3 (cs) | 1999-12-30 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| UA72569C2 (uk) | 2000-01-14 | 2005-03-15 | Х. Луннбек А/С | Спосіб одержання 5-ціанофталіду |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| MXPA02008869A (es) | 2000-03-13 | 2003-02-10 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| IL151487A0 (en) | 2000-03-16 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-flourophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| EA200200332A1 (ru) | 2000-07-06 | 2002-06-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-03-09 EP EP01913738A patent/EP1265882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 CA CA002402557A patent/CA2402557A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-09 ES ES01913738T patent/ES2214400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 SK SK1451-2002A patent/SK14512002A3/sk unknown
- 2001-03-09 TR TR2004/00611T patent/TR200400611T4/xx unknown
- 2001-03-09 AU AU2001239213A patent/AU2001239213A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-09 DK DK01913738T patent/DK1265882T3/da active
- 2001-03-09 KR KR1020027011729A patent/KR20020080476A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 WO PCT/DK2001/000162 patent/WO2001068630A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 IL IL15148801A patent/IL151488A0/xx unknown
- 2001-03-09 EA EA200200970A patent/EA005094B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 DE DE60101786T patent/DE60101786T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-09 TR TR2002/02155T patent/TR200202155T2/xx unknown
- 2001-03-09 CN CN01806482A patent/CN1418205A/zh active Pending
- 2001-03-09 PL PL36010701A patent/PL360107A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 PT PT01913738T patent/PT1265882E/pt unknown
- 2001-03-09 JP JP2001567722A patent/JP2003527386A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-09 HU HU0300178A patent/HUP0300178A2/hu unknown
- 2001-03-09 BR BR0109268-5A patent/BR0109268A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 MX MXPA02008653A patent/MXPA02008653A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 AT AT01913738T patent/ATE257832T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-27 IS IS6527A patent/IS6527A/is unknown
- 2002-08-28 ZA ZA200206897A patent/ZA200206897B/en unknown
- 2002-09-02 BG BG107051A patent/BG107051A/xx unknown
- 2002-09-03 NO NO20024198A patent/NO20024198D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-06 US US10/238,907 patent/US6806376B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-10 HR HRP20020740 patent/HRP20020740A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA005094B1 (ru) | 2004-10-28 |
| HRP20020740A2 (en) | 2004-12-31 |
| EA200200970A1 (ru) | 2003-02-27 |
| US6806376B2 (en) | 2004-10-19 |
| PT1265882E (pt) | 2004-06-30 |
| CN1418205A (zh) | 2003-05-14 |
| MXPA02008653A (es) | 2003-02-24 |
| IS6527A (is) | 2002-08-27 |
| NO20024198L (no) | 2002-09-03 |
| KR20020080476A (ko) | 2002-10-23 |
| HUP0300178A2 (en) | 2003-05-28 |
| BR0109268A (pt) | 2002-12-03 |
| EP1265882A1 (en) | 2002-12-18 |
| AU2001239213A1 (en) | 2001-09-24 |
| IL151488A0 (en) | 2003-04-10 |
| EP1265882B1 (en) | 2004-01-14 |
| CA2402557A1 (en) | 2001-09-20 |
| US20030050484A1 (en) | 2003-03-13 |
| BG107051A (en) | 2003-05-30 |
| DE60101786T2 (de) | 2004-07-15 |
| TR200400611T4 (tr) | 2004-04-21 |
| ATE257832T1 (de) | 2004-01-15 |
| DK1265882T3 (da) | 2004-06-01 |
| JP2003527386A (ja) | 2003-09-16 |
| NO20024198D0 (no) | 2002-09-03 |
| PL360107A1 (en) | 2004-09-06 |
| ZA200206897B (en) | 2003-08-28 |
| DE60101786D1 (de) | 2004-02-19 |
| TR200202155T2 (tr) | 2002-12-23 |
| WO2001068630A1 (en) | 2001-09-20 |
| ES2214400T3 (es) | 2004-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13672002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukty | |
| NO315851B1 (no) | Krystallinsk base av citalopram | |
| SK14512002A3 (sk) | Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram výrobený týmto spôsobom | |
| US6768011B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK14602002A3 (sk) | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty | |
| CZ20023406A3 (cs) | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu | |
| SK14522002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom | |
| SK14592002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty |