MXPA02008869A - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion del citalopram mediante alquilacion de un derivado de 1- (4-fluorofenil) -1,3- dihidroisobenzofurano.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN I>E CITALOPRAM La presente invención se refiere a un método para la preparación del fármaco antidepresor bien conocido citalopram, 1- [3 - (dimetilamino) propil] -1- (4- fluorofenil) -1 , 3 -dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El citalopram es un fármaco antidepresor bien conocido que ha estado en el mercado por algunos años y tiene la siguiente estructura: Éste es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina ; 5-HT) , que actúa centralmente, que en consecuencia tiene actividades antidepresoras. La actividad antidipresora del compuesto ha sido reportada en varias publicaciones, por ejemplo J. Hyttel prog . Neuro- Psychopharmacol . & Biol . Ppsi chia t . 1982, 6, 277-295 y A. Gravem Acta Psychia tr . Scand . 1987, 75, 478-486. El compuesto ha sido además descrito como poseedor de efectos en el tratamiento de la demencia y los desórdenes cerebrovasculares, patente Europea EP-A- 474580. El citalopram fue primeramente descrita en la Patente Alemana DE 2,657,013, correspondiente a la Patente de los Estados Unidos US 4,136,193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram mediante un método y describe un método adicional, el cual puede ser utilizado para preparar citalopram. De acuerdo al proceso descrito, el l-(4- fluorofenil) -1, 3 -dihidro- 5- isobenzofurancarbonitrilo correspondiente se hace reaccionar con el cloruro de 3 - (N,N-dimetilamino) ropilo en presencia de metisulfonilmetiluro como agente de condensación. El material inicial fue preparado a partir del derivado de 5-bromo correspondiente mediante la reacción con cianuro cuproso. La solicitud de patente internacional No. WO 98/019511 describe un proceso para la fabricación de citalopram en donde un compuesto de (4- (ciano, alquiloxicarbonil o alquilaminocarbonil) -2 -hidroxi- metilfenil- (4-fluorofenil) metanol se somete a cierre del anillo. El 5- (alquiloxicarbonil o alquilaminocarbonil) -1- (4 -fluorofenil ) -1,3- dihidroisobenzofurano resultante se convierte el derivado 5-ciano correspondiente y el derivado 5-ciano es luego alquilado con halogenuro de (3- dimetilamino) propilo con el fin de obtener el citalopram. Se ha encontrado ahora, sorprendentemente que el citalopram puede ser fabricado mediante un novedoso proceso favorable donde el 5-ciano-l- (4-fluorofenil) - 1, 3 -dihidroisobenzofurano es alquilado con un compuesto que puede ser convertido a un grupo dimetilaminopropilo . El proceso de alquilación de acuerdo a la invención es particularmente ventajoso debido a que es evitada la formación de subproductos por polimerización del agente alquilante, con lo cual es hecha posible una reducción en la cantidad del reactivo de alquilación. El proceso de la invención proporciona altos rendimientos .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION De este modo, la presente invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en donde Y es un grupo que puede ser convertido a ciano, con el compuesto que tiene la fórmula (H) en donde X es un grupo saliente y R es -CH2-0-Pg, -CH2-NPg!Pg2, -CH2-NMePg1# -CO-N (CH3) 2- , -CH (A^1) (A2R2) , COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R7 o -CONHR8, en donde Pg es un grupo de protección para un grupo alcohol, Pgi y Pg2 son grupos protectores para un grupo amino, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo y los grupos arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo, o R1 y R2 conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, R3 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo o alquilo opcionalmente sustituido con alquilo, R8 es hidrógeno o metilo y A1 y A2 se seleccionan de oxígeno y azufre Para formar un compuesto de la fórmula 10 en donde R e Y son como se definen anteriormente, seguido, en cualquier orden, ya sea por la conversión del grupo R a un grupo dimetilaminometilo y la conversión del grupo Y a un grupo ciano, seguido por el 15 aislamiento de la base de citalopram o una sal por adición del ácido farmacéuticamente aceptable del mismo .

De este modo, en una modalidad, la invención se refiere a un método para la preparación de citalopram, en donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-0-Pg para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a ciano y Pg es un grupo protector para un grupo alcohol, opcionalmente seguido por la conversión del grupo Y a un grupo ciano, y después de esto la eliminación del grupo protector para formar un compuesto de la fórmula *.,. A .A.A.. * V?tkAL...????.i*.^ A-A ?..AA*-. **** A.A.--A m .*,***** -A,*... í« á£Í-. -m*..., -**..rr.t.A . . A..Í.jal .1 , iilM^ítl en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, y si Y1 no es ciano, opcionalmente seguido por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano; después de esto en la conversión del grupo alcohol a un grupo saliente, factible, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano a ciano, y el reemplazo del grupo saliente con un grupo dimetilamino mediante reacción con a) dimetilamina o una sal de la misma, b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva. En una segunda modalidad, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, en donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) donde R es -CO-N(CH3)2 para formar un compuesto de la fórmula Í?.? .., .. aá ^?^^^*.^^ • .IJS^.^^J^^, ..* • —. i iihümpi |¡ ¡Hüj ajjü en donde Y es como se define anteriormente, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de esto la reducción del compuesto resultante para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un compuesto que puede ser convertido a ciano, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 en el compuesto de la fórmula (VII) a un grupo ciano. En una tercera modalidad, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, en donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-N(Pgx) (Pg2) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano y Pgi y Pg2 son grupos protectores para un grupo amino, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de esto la eliminación de los grupos protectores para formar un compuesto que tiene la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano, a un grupo ciano, y la metilación o la aminación reductiva del grupo amino libre para formar citalopram. En una cuarta modalidad, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH(A1R1) (A2R2) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo y los grupos arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo, o R1 y R2 conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, y A1 y A2 se seleccionan del oxígeno y azufre; seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano, y después de esto la desprotección de un compuesto de la fórmula (X) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, y A1 son como se definen anteriormente, seguido por, en cualquier orden, la aminación reductiva con dimetilamina del compuesto de la fórmula (XI) y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 para formar un grupo ciano. En una quinta modalidad, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -COOR3 para formar un compuesto de la fórmula taÉ» A,i J J ¡ ff-. . ¿. en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un ciano, y R3 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo y aralquilo opcionalmente sustituido con alquilo, seguido opcionalmente por la conversión de Y a un grupo ciano ; y después de esto i) la reducción para formar un alcohol de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, si Y1 no es ciano, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo lt.,,Í .i .A 'I i. tr l? ÁAM !.?.*.í. ?í&*i*ii*** .- ... síí.i . , t .*. ?t jA?u?*e.-? ciano; después de esto la conversión del grupo alcohol a un grupo saliente factible, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano a ciano, y el reemplazo del grupo saliente con un grupo dimetilamino mediante reacción con: a) dimetilamina o una sal de la misma, b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva. o ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XII) con una amina de la fórmula NH(Me)2, NH2 e o NH3 o una sal de la misma para formar una amida, seguida por, en cualquier orden, la reducción de la amida, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 a ciano, y si es necesario la metilación o la aminación reductiva para formar un grupo dimetilamino. En una sexta modalidad, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-CO-NH2 para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es como se definió anteriormente, seguido opcionalmente por la conversión de Y un grupo ciano; y después de esto el tratamiento con un hipohaluro para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser 10 convertido a un grupo ciano, seguido por, en cualquier t- •3 t*lif .fcAi. fc,-*aa "1l?? ? nlf -i orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano, a un grupo ciano, y la metilación o la aminación reductiva del grupo amino libre para formar citalopram. En una séptima modalidad, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH=CH-R7 para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un ciano, y R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo y aralquilo opcionalmente sustituido con alquilo, como se definió anteriormente, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de esto la oxidación para formar un compuesto de la fórmula aUM. _ ., *. é *. en donde Y1 es un ciano o un grupo que puede ser convertido a un ciano, seguido por, en cualquier orden, la aminación reductiva con dimetilamina, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano para formar citalopram. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para la elaboración de citalopram a partir de un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, y R2 es -CH2-W, en donde W es un grupo saliente, o R2 es ciano o -CH2N(CH3)2 que comprende, en cualquier orden, la conversión del grupo Y1 que no es ciano, a un grupo ciano un grupo ciano y la conversión de un grupo R2 el cual no es -CH2N(CH3)2 a un grupo dimetilaminometilo, seguido por el aislamiento de la base del citalopram o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a este método, un grupo R2 que es -CH2-W, en donde es un grupo saliente, se puede convertir a un grupo dimetilaminometilo mediante reacción . con a) dimetilamina o una sal de la misma, b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva. Además, de acuerdo a este método un grupo R2 que es ciano puede ser convertido a un grupo dimetilaminometilo mediante reducción seguido por metilación o aminación reductiva del grupo amino libre formado. La reducción del grupo ciano a un grupo amino puede fser llevada a cabo utilizando Rh, níquel de Raney, etc., como un catalizador. El compuesto de la fórmula (XVI) se puede preparar mediante reacción de un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, con un compuesto de la fórmula en donde X es un grupo saliente y R2 es -CH2- , en donde W es un grupo saliente, o R2 es ciano o -CHN(CH3)2; con la condición de que R2 no sea -CH2N(CH3)2 cuando X sea halógeno, e Y1 sea ciano, y si Y1 no es ciano, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano . En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-NMe (Pgi) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, y Pgi es un grupo protector para un grupo amino, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de esto la eliminación del grupo protector para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, seguido por, en cualquier orden, la conversión del grupo Y1 que no es ciano a un grupo ciano, y la metilación o la aminación reductiva del grupo amino para formar citalopram. En otra modalidad, la invención se refiere a un proceso para la preparación del citalopram, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CO-NHR8 para formar un compuesto de la fórmula f i ti i-i ?i? r- **"*-*-- en donde Y es un grupo que puede ser convertido a ciano, y R8 es hidrógeno o metilo, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de eso la reducción para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a un ciano, y R8 es hidrógeno o metilo seguido por, en cualquier orden la metilación o la aminación reductiva para formar el grupo dimetilamino y si Y1 no es ciano, la conversión de Y1 a ciano. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para la preparación del citalopram, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (la) con un compuesto de la fórmula (II) , en donde R es -C(AXR4) (A2R5) (A3R6) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, y en donde cada uno de R4 , R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo y aralquilo opcionalmente sustituido con alquilo, y A1, A2 y A3 se seleccionan de oxígeno y azufre, y si Y1 no es ciano, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano; y después de esto la hidrólisis para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a un ciano, y A1 y A2 son como se definen anteriormente, y si Y1 no es ciano la conversión opcionalmente de Y1 a ciano; y seguido por i) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXII) o un éster del mismo para formar un alcohol de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, y si Y1 no es ciano, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano, y después de esto la conversión del grupo alcohol a un grupo saliente factible, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano a ciano y el reemplazo del grupo saliente con un grupo dimetilamino mediante reacción con: a) dimetilamina o una sal de la misma, b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o "•"""—'-— ^^j^^y c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva. o ii) la conversión de un compuesto de la fórmula (XXII) a una amida, con una amina de la fórmula NH(Me)2, NH2 e , NH3 o una sal del mismo, seguido por, en cualquier orden, la reducción de la amida, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 a ciano y si es necesario la metilación o la aminación reductiva para formar un grupo dimetilamino . La invención también se refiere a los intermediarios que tienen la fórmula (III), (XXI) y (XXII) y los intermediarios que tienen la fórmula (V), (VII), (IX), (XVI), (XVIII) y (XI) en donde Y1 es un grupo que puede ser convertido a ciano. En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica antidepresora que comprende el citalopram fabricado mediante el proceso de la invención. El paso de alquilación donde el compuesto de la fórmula (I) y (la) se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) y (lia) , respectivamente, es adecuadamente llevado a cabo mediante tratamiento del compuesto de la fórmula (I) y (la) con una base tal como por ejemplo LDA (diisopropilamina de litio), LiH DS (hexametildisilasano-litio) , hidruro de sodio, NaHMDS (hexamet ildisilasano-sódico) y alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, metóxido de potasio, metóxido de litio, ter-butóxido de sodio, terbutóxido de potasio y ter-butóxido de litio en un solvente orgánico aprótico tal como THF (tetrahidrofurano) , DMF (dimetílformamida) , NMP (N-metilpirrolidona) , éteres tales como éter dietílico o dioxalano, tolueno, benceno, o alcanos y mezclas de los mismos. El anión formado se hace luego reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) o (lia) con lo cual un grupo de la fórmula -CH2-CH2-R y -CH2-CH2-R2 es introducido en la posición 1 del sistema de anillo isobenzofuranilo. La reacción del compuesto de la fórmula (1) y (la) y con un compuesto de la fórmula (II) y (lia), respectivamente, se lleva a cabo adecuadamente bajo condiciones no acuosas. Los grupos salientes adecuados X y W, pueden ser un halogenuro, o un sulfonato de la fórmula -0-S02-R° en donde R° es alquilo, aralquilo, arilo o arilo sustituido con alquilo. Convencionalmente, R° es metilo o p-metilfenilo .

A.A.J li *• * . A.Af* ..

Los grupos Y que pueden ser convertidos a un grupo ciano pueden ser seleccionados de halógeno, -0-S02- (CF)n-CF3, en donde n es 0-8, -CHO, -COOR', -CONR'R", -NHR'" en donde R' y R" son hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo o arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo, y R' ' ' es hidrógeno o alquilcarbonilo o Y es un grupo oxazolina o tiazolina de la fórmula en donde U es oxígeno o azufre; R12 - R13 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo, o R12 y R13 conjuntamente forman una cadena de alquileno de 2 a 5 átomos de carbono con lo cual se forma un anillo espiro; R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo, R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo, un grupo carboxilo o un grupo precursor para los mismos, o R10 y R11 conjuntamente forman una cadena de alquileno de 2 a 5 con lo cual se forma un anillo espiro . ? *?..i.-A ......'.t JjAjA.gi,.-» -- '?r r.-* .

Y puede ser cualquier otro grupo, el cual puede ser convertido a un grupo ciano. Los sustituyentes R1, R2 , R3 , R , R5 y R6 son preferentemente alquilo o aralquilo. Adecuadamente, R1 y R2 y R4, R5 y R6 son idénticos. El grupo protector de alcohol, Pg, puede ser un grupo trialquilsililo, un grupo bencilo o un grupo tetrahidropiranilo (THP) . De acuerdo a la invención, el grupo protector de alcohol es eliminado para formar el compuesto de la fórmula (IV) utilizando un método convencional para la eliminación del grupo protector en cuestión. De este modo, donde el grupo protector es trialquilsililo el grupo protector puede ser removido mediante tratamiento con una base, un ácido orgánico o mineral, o un fluoruro tal como KF, o trialquilaminofluoruro . Donde Pg es bencilo, el grupo protector es eliminado mediante reducción utilizando Pd/C o Pt/C como un catalizador. Donde Pg es un grupo tetrahidropiranilo (THP) , el grupo protector puede ser eliminado mediante tratamiento con un ácido mineral u orgánico, o resinas que poseen grupos H+ tales como Dowex H+ o Amberlyst . ÍAÁ?? éi ímlm&mJ I pf" " , ** JM . | •• ****fl'"?' El grupo alcohol en el compuesto de la fórmula (V) es convertido a un grupo saliente factible tal como halógeno, o un sulfonato de la fórmula -0-S02-R° en donde R° es como se definió anteriormente, mediante reacción con reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, etc. El compuesto resultante se hace reaccionar luego con dimetilamina o una sal de la misma, por ejemplo M+, "N(CH3)2 en donde M+ es Li+ o Na+. La reacción es adecuadamente llevada a cabo en un solvente orgánico aprótico tal como THF (tetrahidrofurano) , DMF (dimetilformamida) , NMP (N-metilpirrolidona) , éteres tales como éter dietílico, o dioxolato, tolueno, benceno o alcanos y mezclas de los mismos. El compuesto de la fórmula (V) que posee un grupo saliente adecuado puede también ser convertido a citalopram mediante reacción con cloruro de dimetilamonio en presencia de una base. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (V) que posee un grupo saliente adecuado, tal como un sulfonato de la fórmula 0-S02-R° en donde R° es como se definió anteriormente, se puede hacer reaccionar con una azida, tal como azida de sodio, seguido por la reducción utilizando Pd/C como un catalizador para formar un compuesto de la fórmula (IX) y después de esto la metilación reductiva para formar citalopram. El compuesto de la fórmula (V) que posee un grupo saliente adecuado, puede también ser convertido a citalopram mediante reacción con metilamina seguido por la metilación o la aminación reductiva para formar un grupo dimetilamino. En un compuesto de la fórmula (XVI) en donde R2 es -CH2-W en donde W es un grupo saliente adecuado, se puede reemplazar con un grupo dimetilamino como se describió anteriormente. La reducción de las amidas de la fórmula (VI) y (XIX) es convenientemente llevada a cabo en tolueno utilizando Red-Al como un agente reductor. Los grupos adecuados Pgi y Pg2 son los grupos aralquilo o -S02-R° en donde R° es como se definió anteriormente, típicamente bencilo o tosilo, o Pgx y Pg2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftalimida opcionalmente sustituidos. Los grupos protectores, Pgx y Pg2, pueden ser eliminados utilizando métodos convencionales para la eliminación de tales grupos protectores. Los grupos ftalimida pueden ser convertidos de este modo a un grupo amino mediante tratamiento con hidrazina o metilamina y etanol . Donde el grupo protector es un grupo aralquilo, tal como bencilo, éste puede ser eliminado mediante la reducción, típicamente en presencia de Pd/C o Pt/C como un catalizador. Los grupos protectores de la fórmula -S02-R° pueden ser removidos mediante tratamiento con Red-Al . El grupo amino en los compuestos de la fórmula (IX) , (XVIII) y (XX) pueden ser metilados con agentes de metilación tales como Mel y Me2S04, donde Me es metilo. La metilación es llevada a cabo utilizando procedimientos convencionales para llevar a cabo tales reacciones . Alternativamente, el citalopram es formando mediante la aminación reductiva. De acuerdo a este procedimiento, el compuesto de la fórmula (IX) , XVIII) o (XX) se hace reaccionar con compuestos tales como formaldehído, paraformaldehído o trioxano en presencia de un agente reductor tal como NaBH4 o NaBH3CN. La aminación reductiva se lleva a cabo utilizando procedimientos convencionales para llevar a cabo tales reacciones . El compuesto de la fórmula (Xa) o (Xb) puede ser adecuadamente convertido al aldehido correspondiente mediante tratamiento con un ácido orgánico o mineral o con resinas que poseen grupos H+ tales como Dowex H+ o Amberlyst. El aldehido resultante se puede convertir a citalopram mediante aminación reductiva, por ejemplo mediante reacción con dimetilamina en presencia de un agente reductor tal como NaBH o NaBH3CN. Los aldehidos de la fórmula (XV) se pueden convertir a un grupo dimetilamino mediante métodos análogos. El derivado éster de la fórmula (XII) se puede convertir al citalopram vía el alcohol correspondiente de la fórmula (V) mediante reducción del éster utilizando Red-Al como un agente reductor, o vía una amida por reacción del éster con una amina, preferentemente NH2(Me)2 o una sal de la misma. La reducción de la amina puede ser adecuadamente llevada a cabo en tolueno utilizando Red-Al como un agente reductor. La conversión de un grupo amino libre o un grupo monometilamino a un grupo dimetilamino se puede llevar a cabo como se describió anteriormente. Adecuadamente, el agente útil para la conversión de un compuesto de la fórmula (XIII) a un compuesto de la fórmula (IX) es NaOH/Br2.

La oxidación del compuesto de la fórmula (XIV) se puede llevar a cabo mediante tratamiento del compuesto con ozono en un solvente polar tal como alcohol, agua, ácido acético o éster de los mismos. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XIV) se puede tratar con agentes de oxidación tales como NaI04, Os04/NaI04 y KMn04. La hidrólisis de un compuesto de la fórmula (XXI) para formar un compuesto de la fórmula (XXII) se puede llevar a cabo utilizando ácidos minerales o ácidos orgánicos. La conversión del compuesto de la fórmula (XXII) a un alcohol de la fórmula (V) o una amida puede ser adecuadamente llevada a cabo vía el cloruro de ácido correspondiente. El cloruro de ácido puede ser preparado mediante tratamiento del ácido con P0C13, PC15 o S0C12 puro o en un solvente adecuado, tal como tolueno o tolueno que comprende una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida . El éster es obtenido mediante tratamiento del ácido con un alcohol, en presencia de un ácido, preferentemente un ácido mineral o un ácido de Lewis, tales como HCl, H2S04, POCl3, PC15 o S0C12. Alternativamente, el éster puede ser obtenido a partir del cloruro del ácido mediante reacción con un alcohol. El éster o el cloruro de ácido es luego convertido a una amida mediante amidación con amoniaco o una alquilamina, preferentemente ter-butilamina . La conversión a la amida puede también ser obtenida mediante reacción del éster con amoniaco o una alquilamina bajo presión y calentamiento. Los procesos para la conversión del alcohol o la amida correspondiente al grupo dimetilamino del citalopram han sido ya descritos anteriormente. Cuando Y es halógeno o CF3- (CF2) n-S02-0- , en donde n es 0-8, la conversión a un grupo ciano se puede llevar a cabo mediante reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo, KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 o (R15) NCN, en donde (R15>) indica cuatro grupos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan del hidrógeno y alquilo de cadena lineal o ramificada, en presencia de un catalizador de paladio o una cantidad catalítica de Cu" o Zn2+, o con Zn(CN)2 en presencia de un catalizador de paladio. La conversión de un compuesto en donde Y es halógeno o CF3- (CF2) n-S02-O-, en donde n es 0-8, mediante reacción con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de paladio, se puede llevar a cabo como se describe en WO 0013648. Cuando Y es cloro o bromo la conversión a un grupo ciano se puede llevar a cabo mediante reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo KCN, NaCN, CuCN, **í ? t ¡?.?-.uí?í .>.i. . A^AS^ÍA*. . -...*. * L i Zn(CN)2 o (R15)4NCN, en donde (R15) indica cuatro grupos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno y alquilo de cadena lineal o ramificada, en presencia de un catalizador de níquel. La conversión de un compuesto donde Y es halógeno o CF3- (CF2) n-S02-0- , en donde n es 0-8, mediante reacción con una fuente de cianuro en presencia de un catalizador de níquel, se puede llevar a cabo como se describe en WO 00/11926. Las reacciones pueden ser realizadas en cualquier solvente conveniente como se describe por Sakakibara et al. Bull . Chem . Soc . Jpn . 1988, 61, 1985-1990. Los solventes preferidos son acetonitrilo, acetato de etilo, THF, DMF o NMP. Cuando Y es una oxazolina o una tiazolina de la fórmula (VI), la conversión a un grupo ciano puede ser llevada a cabo como se describe en WO 00/23431. Cuando Y es CHO, la conversión a un grupo ciano puede ser llevada a cabo mediante conversión del grupo formilo a una oxima o grupo similar mediante reacción con un reactivo R16-V-NH2, en donde R16 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo y V es oxígeno o nitrógeno o azufre, seguido por la deshidratación con un agente de deshidratación común, por ejemplo cloruro de tionilo, anhídrido acético/piridina, piridina/ácido clorhídrico o pentacloruro de fósforo. Los reactivos preferidos, R16-V-NH2 son hidroxilamina y compuestos en donde R16 es alquilo o arilo y V es nitrógeno u oxígeno. Cuando X es -COOH, la conversión a un grupo ciano se puede llevar a cabo vía el cloruro de ácido correspondiente o el éster y amida correspondiente. El cloruro de ácido es convenientemente obtenida mediante tratamiento del ácido con P0C13, PC15 o S0C12 puro o en un solvente adecuado, tal como tolueno o tolueno que comprende una cantidad catalítica del N,N-dimetilformamida . El éster es obtenido mediante tratamiento del ácido con un alcohol, en presencia de un ácido, preferentemente un ácido mineral o un ácido de Lewis, tales como HCl, H2S04, P0C13, PC15 o SOCl2. Alternativamente, el éster puede ser obtenido a partir del cloruro de ácido mediante reacción con un alcohol . El éster o el cloruro de ácido es luego convertido a una amida mediante amidación con amoniaco o una alquilamina, preferentemente t-butil -amina . La conversión a la amida puede también ser obtenida mediante reacción del éster con amoniaco o una alquilamina bajo presión y calentamiento. El grupo amida es luego convertido a un grupo ciano mediante deshidratación. El agente de deshidratación puede ser cualquier agente de Í *i*í*.,*- j . ili d.Í l.-4í - 3i¿Lm¿AL¿. r'pfil t -A .mm*!. . ^?.? *t .,*. * . .*.. .A. . A . ±t r, .. .....« .>., ,, -i-ÉM* deshidratación adecuado, y el agente óptimo puede ser fácilmente determinado por una persona experta en la técnica. Los ejemplos de agentes de deshidratación adecuados son S0C12, P0C13 y PC15, preferentemente S0C12. En una modalidad particularmente preferida, el ácido carboxílico se hace reaccionar con un alcohol, preferentemente etanol, en presencia de P0C13, con el fin de obtener el éster correspondiente, el cual se hace reaccionar luego con amoniaco, con lo cual da la amida correspondiente, la cual a su vez se hace reaccionar con SOCl2 en tolueno que comprende una cantidad catalítica de N, -dimetilformamida . Alternativamente, un compuesto donde Y es -COOH se puede hacer reaccionar con isocianato de clorosulfonilo con el fin de formar el nitrilo, o se trata con un agente de deshidratación y una sulfonamida como se describe en WO 0044738. Cuando Y es -NHR'", donde R' " es hidrógeno, la conversión a ciano es llevada a cabo preferentemente por diazotización y seguido por reacción con CN" . Más preferentemente, NaN02 y CuCN y/o NaCN es utilizado. Donde R'" es alquilcarbonilo, el compuesto es inicialmente sometido a hidrólisis, con lo cual se obtiene un compuesto correspondiente en donde R' " es hidrógeno, el cual se convierte luego como se describió anteriormente. La hidrólisis puede ser realizada ya sea en ambiente ácido o alcalino. Los materiales iniciales de la fórmula (I) en donde X es halógeno pueden ser preparados como se describe en la Patente Británica GB 1526331, los compuestos de la fórmula (I) en donde X es -0-S02- (CF2)n-CF3 se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en WO 99/00640, los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un grupo oxazolina o tiazolina pueden ser preparados análogamente a los compuestos descritos en WO 0033431, los compuestos en donde X es formaldehído pueden ser preparados análogamente a los compuestos descritos en WO 99/30548, los compuestos en donde X es -COOH, y los esteres y amidas de los mismos se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en WO 98/19511 y los compuestos de la fórmula I en donde es -NHR'" se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en WO 98/19512. Las condiciones de reacción, los solventes, etc., utilizados para las reacciones descritas anteriormente son condiciones convencionales para tales reacciones y pueden ser fácilmente determinados por una persona de experiencia en la técnica.

El material inicial de la fórmula (la) en donde Y1 es un grupo ciano se pueden preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4,136,193 o como se describe en WO 98/019511. Los compuestos de la fórmula (II) y (Ha) son comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles, utilizando técnicas convencionales. El citalopram están en el mercado como un fármaco antidepresor en la forma de un racemato. No obstante, en el futuro cercano, el enantiómero S activo del citalopram va a ser también introducido al mercado. El S-citalopram puede ser preparado mediante separación de los isómeros ópticamente activos mediante cromatografía. A todo lo largo de la especificación de las reivindicaciones, el término alquilo se refiere a un grupo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2 -metil-2 -propilo, 2 , 2 -dimetil - l-et ilo y 2-metil-l-propilo . Similarmente, los grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente, designan tales grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un ?. ?má-A. ^'f- " ' ftkkJlkAÁr , . - •. **- k&Am~ . **.*»*- m m L .' . mA**.*^*****--** A**»»». .. -»A **. jt . A .. doble etilace y un triple enlace respectivamente, tales como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo . El término arilo se refiere a un grupo 5 aromático carboxíclico mono- o bicíclico tal como fenilo y naftilo, en particular fenilo. El término aralquilo se refiere a arilalquilo, en donde arilo y alquilo son como se definen anteriormente . 10 El término arilo o aralquilo opcionalmente sustituido con alquilo, significa arilo y aralquilo como se describe anteriormente los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo. Halógeno significa cloro, bromo o yodo. 15 El citalopram puede ser utilizado como la base libre, preferentemente en forma cristalina, o como una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales de adición de ácido, pueden ser utilizadas tales sales formadas con ácidos orgánicos o 20 inorgánicos. Los ejemplares de tales sales orgánicas son aquellas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, 25 glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, "* i« citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, y teofilinacét ico, así como las 8- haloteofilinas , por ejemplo 8 -bromoteofilina . Ejemplares de tales sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de ácido de los compuestos pueden ser preparadas mediante métodos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar ya sea con la cantidad calculada del ácido en un solvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con el aislamiento subsiguiente de la sal mediante concentración y enfriamiento o bien con un exceso del ácido en un solvente no miscible en agua, tal como éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, con la sal que se separa espontáneamente . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas de cualquier forma adecuada y de cualquier manera adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, polvos o jarabes, o parenteralmente en la forma de soluciones estériles usuales para la inyección. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante métodos ? convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, las tabletas pueden ser preparadas mediante la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo subsecuentemente la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: Almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromatizantes, conservadores, etc., pueden ser utilizados con la condición de que éstos sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyecciones pueden ser preparadas mediante la disolución del ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y llenándola en ampolletas o frascos adecuados. Cualquier aditivo adecuado convencionalmente utilizado en la técnica puede ser agregado tal como agentes de tonicidad, conservadores, antioxidantes, etc. La invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Una solución de 1- (4-fluorofenil) -1 , 3 - dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (4.8 g, 0.02 mol) en 50 ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a una solución de LDA (butil-litio 1.6 M (15 ml ) , diisopropilamina 2.6 g) a -30°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitación a -30°C por 10 minutos, se agregó gota a gota una solución de un compuesto de la fórmula (II) o (Ha) (0.02 mol) en 25 ml de THF, y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 60 minutos adicionales. La reacción fue luego apagada con hielo, se extrajo con 3 porciones de 50 ml de tolueno, se lavó con 50 ml de agua y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas de n-heptano/acetato de etilo como eluyente .

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la preparación del citalopram, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en donde Y es un grupo que puede ser convertido a ciano, con el compuesto que tiene la fórmula (H) en donde X es un grupo saliente y R es -CH2-0-Pg, -CH2-NPg?Pg2, -CH2-N ePg?, -CO-N (CH3) 2- , -CH (A^1) (A2R2) , COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R7 o -CONHR8, en donde Pg es un grupo de protección para un grupo alcohol, Pgx y Pg2 son grupos protectores para un grupo amino, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, Í ,í *A **&Jk lÁ. jSMtá'ae* ri - -***.*- .. -.«—«d..»^*».. £*? ¿i á&M f alquinilo y los grupos arilo y aralquílo opcionalmente sustituidos con alquilo, o R1 y R2 conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, R3 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo o alquilo opcionalmente sustituido con alquilo, R8 es hidrógeno o metilo y A1 y A2 se seleccionan de oxígeno y azufre para formar un compuesto de la fórmula en donde R e Y son como se definen anteriormente, seguido, en cualquier orden, ya sea por la conversión del grupo R a un grupo dimetilaminometilo y la conversión del grupo Y a un grupo ciano, seguido por el aislamiento de la base de citalopram o una sal por adición del ácido farmacéuticamente aceptable del mismo .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-0-Pg para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a ciano y Pg es un grupo protector para un grupo alcohol, opcionalmente seguido por la conversión del grupo Y a un grupo ciano, y después de esto la eliminación del grupo protector para formar un compuesto de la fórmula i¡Htf #ifrrí ü i ÍTI r*-- -i - '?tiÉÉiffr- r- thtfi *-~-*^ * *^^^«~»?¿e m?8, ^^bm^ **x¿. en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, y si Y1 no es ciano, opcionalmente seguido por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano; después de esto en la conversión del grupo alcohol a un grupo saliente, factible, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano a ciano, y el reemplazo del grupo saliente con un grupo dimetilamino mediante reacción con a) dimetilamina o una sal de la misma, b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CO-N(CH3)2 para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es como se define anteriormente, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de esto la reducción del compuesto resultante para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un compuesto que puede ser convertido a ciano, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 en el compuesto de la fórmula (VII) a un grupo ciano. l..i .i A ? -Ár i *? -*?rty¡ ?!..¡ ****;A-¿ :*- .l,k

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-N(Pg?) (Pg2) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano y Pgx y Pg2 son grupos protectores para un grupo amino, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano ; y después de esto la eliminación de los grupos protectores para formar un compuesto que tiene la fórmula L . . Áim * A Ü&i¡*....m**l£éílb-l.A._ en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano, a un grupo ciano, y la metilación o la aminación reductiva del grupo amino libre para formar citalopram.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH^R1) (A2R2) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alqumilo y los grupos arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo, o R1 y R2 conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, y A1 y A2 se seleccionan del oxígeno y azufre; seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano, y después de esto la desprotección de un compuesto de la fórmula (X) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, y A1 son como se definen anteriormente, seguido por, en cualquier orden, la aminación reductiva con dimetilamma del compuesto de la fórmula (XI) y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 para formar un grupo ciano.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -COOR3 donde R3 es como se definió anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un ciano, y R3 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo y aralquilo opcionalmente sustituido con alquilo, seguido opcionalmente por la conversión de Y a un grupo ciano; y después de esto i) la reducción para formar un alcohol de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, si Y1 no es ciano, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano; después de esto la conversión del grupo alcohol a un grupo saliente factible, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano a ciano, y el reemplazo del grupo saliente con un grupo dimetilamino mediante reacción con: a) dimetilamina o una sal de la misma, b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva. o ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XII) con una amina de la fórmula NH(Me)2, NH2Me o NH3 o una sal de la misma para formar una amida, seguida por, en cualquier orden, la reducción de la amida, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 a ciano, y si es necesario la metilación o la aminación reductiva para formar un grupo dimetilamino.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-CO-NH2 para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es como se definió anteriormente, seguido opcionalmente por la conversión de Y un grupo ciano; y después de esto el tratamiento con un hipohaluro para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano, a un grupo ciano, y la metilación o la aminación reductiva del grupo amino libre para formar citalopram.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH=CH-R7 para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un ciano, y R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo y aralquilo opcionalmente sustituido con alquilo, como se definió anteriormente, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de esto la oxidación para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un ciano o un grupo que puede ser convertido a un ciano, seguido por, en cualquier orden, la aminación reductiva con dimetilamina, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano para formar citalopram.

9. Un método para la preparación del citalopram a partir de un compuesto de la fórmula M? *..AA,r* « aAa«A?.. ?^ a*, i. -,A ?^lu^*??m?m?. fft^A.^Jm--»Aaj en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, y R2 es -CH2-W, en donde W es un grupo saliente, o R2 es ciano o -CH2N(CH3)2 que comprende, en cualquier orden, la conversión del grupo Y1 que no es ciano, a un grupo ciano un grupo ciano y la conversión de un grupo R2 el cual no es -CH2N(CH3)2 a un grupo dimetilaminometilo, seguido por el aislamiento de la base del citalopram o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde R2 es -CH2-W, en donde W es un grupo saliente, se puede convertir a un grupo dimetilaminometilo mediante reacción con a) dimetilamina o una sal de la misma, b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva.

11. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el grupo R2 es ciano el cual es convertido a grupo dimetilaminometilo mediante reducción seguido por metilación o aminación reductiva del grupo amino libre formado.

12. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto de la fórmula (XVI) es preparado mediante reacción de un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, con un compuesto de la fórmula en donde X es un grupo saliente y R2 es -CH2-W, en donde W es un grupo saliente, o R2 es ciano o -CH2N(CH3)2; con la condición de que R2 no sea -CH2N(CH3)2 cuando X sea halógeno, e Y1 sea ciano, y si Y1 no es ciano, seguido -f# opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano .

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CH2-NMe (Pgi) para formar un compuesto de la fórmula 0 en donde Y es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, y Pgi es un grupo protector para un grupo ammo, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano; y después de esto la 5 eliminación del grupo protector para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, seguido por, en cualquier orden, la conversión del grupo Y1 que no es ciano a un grupo ciano, y la metilación o la aminación reductiva del grupo amino para formar citalopram.

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -CO-NHR8 para formar un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a ciano, y R8 es hidrógeno o metilo, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y a un grupo ciano ; y después de eso la reducción para formar un compuesto de la fórmula en donde Yx es ciano o un grupo que puede ser convertido a un ciano, y R8 es hidrógeno o metilo seguido por, en cualquier orden la metilación o la aminación reductiva para formar el grupo dimetilamino y si Y1 no es ciano, la conversión de Y1 a ciano.

15. El método para la preparación del citalopram que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (la) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (II) en donde R es -C (AXR4) (A2R5) (A3R6) para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, y en donde cada uno de R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo y aralquilo opcionalmente sustituido con alquilo, y A1, A2 y A3 se seleccionan de oxígeno y azufre, y si Y1 no es ciano, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano; y después de esto la hidrólisis para formar un compuesto de la fórmula É^&ÉÍ^ feJIfet MBWtWidfllf?ffi ^T já&f^ -iiklMÚ en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a un ciano, y A1 y A2 son como se definen anteriormente, y si Y1 no es ciano la conversión opcionalmente de Y1 a ciano ; y seguido por i) la reacción de un compuesto de la fórmula (XXII) o un éster del mismo para formar un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano, y si Y1 no es ciano, seguido opcionalmente por la conversión del grupo Y1 a un grupo ciano, y después de esto la conversión del grupo alcohol a un grupo saliente factible, seguido por, en cualquier orden, la conversión de un grupo Y1 que no es ciano a ciano y el reemplazo del grupo saliente con un grupo dimetilamino mediante reacción con: a) dimetilamina o una sal de la misma, li¿«*?*»A¿fa - >**lá»&A.i k ?Jki ír?t&ltáiimm Mt?káji b) metilamina seguida por metilación o aminación reductiva, o c) con una azida, seguida por la reducción para formar la amina correspondiente y después de esto la metilación o la aminación reductiva. o ii) la conversión de un compuesto de la fórmula (XXII) a una amida, con una amina de la fórmula NH(Me)2, NH2Me, NH3 o una sal del mismo, seguido por, en cualquier orden, la reducción de la amida, y si Y1 no es ciano, la conversión del grupo Y1 a ciano y si es necesario la metilación o la aminación reductiva para formar un grupo dimetilamino.

16. Un compuesto de la fórmula en donde Y es un grupo que puede ser convertido a ciano y R es -CH2-0-Pg, -CH2-NPg?Pg2 , -CH2-NMePgx, -CO-N(CH3)2, ^"'^^••^^ttitff iftiiftfWffl f^^1-"''---- • •"--•* --^-^m -CHÍA3^1) (A2R2) , -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R7 o -CONHR8, en donde Pg es un grupo protector para un grupo alcohol, Pgi y Pg2 son grupos protectores para un grupo amino, R1 y R2 son independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo y grupos arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo, o R1 y R2 conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono, cada de R3 y R7 son independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo, R8 es hidrógeno o metilo y A1 y A2 se seleccionan de oxígeno y azufre; o una sal por adición de ácido de los mismos .

17. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo que puede ser convertido a ciano, o una sal por adición de ácido del mismo.

18. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un compuesto que puede ser convertido a ciano, o una sal por adición de ácido del mismo.

19. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano, o una sal por adición de ácido del mismo.

20. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano y A1 es oxígeno o azufre, o una sal por adición de ácido del mismo.

21. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo que puede ser convertido a un grupo ciano y R2 es -CH2-W en donde W es un grupo saliente o R2 es ciano -CH2N(CH3)2, o una sal por adición de ácido del mismo.

22. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo que puede ser convertido a ciano, o una sal por adición de ácido del mismo.

23. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es un grupo ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano y en donde cada uno de R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo y A1 , A2 y A3 se seleccionan de oxígeno y azufre, o una sal por adición de ácido de los mismos.

24. Un compuesto de la fórmula en donde Y1 es ciano o un grupo que puede ser convertido a ciano y A1 y A2 se seleccionan de oxígeno y azufre, o una sal por adición de ácido de los mismos.