SA518390904B1 - مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق لاستخدامها - Google Patents

مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق لاستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA518390904B1
SA518390904B1 SA518390904A SA518390904A SA518390904B1 SA 518390904 B1 SA518390904 B1 SA 518390904B1 SA 518390904 A SA518390904 A SA 518390904A SA 518390904 A SA518390904 A SA 518390904A SA 518390904 B1 SA518390904 B1 SA 518390904B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
context
amino acid
field
antibodies
Prior art date
Application number
SA518390904A
Other languages
English (en)
Inventor
وانغ بينغيان
تشو تشوان-تشو
هاو جياينغ
فان كسياوهو
زهوانغ كيوتشوان
يانغ لي
وانغ لين
Original Assignee
ليجيند بيوتيك إريلاند ليميتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ليجيند بيوتيك إريلاند ليميتد filed Critical ليجيند بيوتيك إريلاند ليميتد
Publication of SA518390904B1 publication Critical patent/SA518390904B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/27—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by targeting or presenting multiple antigens
    • A61K2239/29—Multispecific CARs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001116—Receptors for cytokines
    • A61K39/001117—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR] or CD30
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464416—Receptors for cytokines
    • A61K39/464417—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464424—CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464426—CD38 not IgG
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70517—CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70521—CD28, CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35—Valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

يزود الطلب الحالي أجسام مضادة أحادية الحقل single-domain antibodies ، ومستقبلات مولد مضاد خيمرية chimeric antigen receptors تشمل واحد أو أكثر من حقول ربط مولد المضاد antigen binding domains كل منها يشمل جسم مضاد أحادي الحقل. ويزود أيضا خلايا مستفعلة مناعية immune effector cells معدلة وراثيا (مثلا خلايا تائية T cells) تشمل مستقبلات مولد مضاد خيمرية. وتم أيضا تزويد تراكيب صيدلية، وأطقم وطرق لمعالجة السرطان cancer.

Description

مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق لاستخدامها ‎SINGLE-DOMAIN ON BASED RECEPTORS ANTIGEN CHIMERIC‏ ‎ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الطلب الحالي بأجسام مضادة أحادية الحقل؛ ومستقبلات ‎Age‏ مضاد خيمرية؛ خلايا مستفعلة مناعية معدلة وراثياء وطرق استخدامها. ويتعلق الطلب الحالى أيضا بتنشيط وتوسع الخلايا للاستخدامات العلاجية؛ بشكل خاص للعلاج المناعى بالخلايا التائية الذى يقوم على مستقبلات مولد مضاد خيمرية.
مع تطور العلاج المناعي للأورام والتكنولوجيا السريرية؛ تعد مستقبلة مولد المضاد الخيمرية للخلية التائية ‎OY! (CAR-T) chimeric antigen receptor T cell‏ واحدة من النهج الواعدة في العلاج المناعي للأورام. وعموما؛ تشمل مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen‏ ‎(CAR) receptor‏ حقل ربط مولد المضاد خارج ‎(dial)‏ حقل عبر غشائي, وحقل إرسال إشارة
0 داخل الخلية.و قد يشمل حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية شدفة متغيرة وحيدة السلسلة ‎(sCFV)‏ ‏تستهدف مولد مضاد للورم يتم التعرف عليه. ‎(Say‏ التعبير عن ‎CARS‏ على سطح الخلايا التائية باستخدام تقنيات تعداء الجينات. عند الارتباط بمولد مضاد الورم المستهدف؛ تستطيع ‎CARS‏ أن تنشط الخلايا التائية لإطلاق استجابة محددة مضادة للورم بطريقة تعتمد على مولد المضاد دون أن تكون محدودة بمدى توافر معقدات التوافق النسيجي الكبيرة ‎major histocompatibility‏
‎(MHC) complexes 5‏ النوعية لمولد مضاد الورم المستهدف. ومن خلال استهداف أكثر من مولد مضاد أو حواتم مختلفة لنفس مولد المضاد له ‎CAR‏ ثنائية ‎eye il‏ ستزيد الصعوية على خلايا السرطان في الهروب بشكل كامل من الاستهداف من قبل الخلايا المستفعلة المناعية ‎immune effector cells‏ المعدلة وراثيا والتي تعتبر عن ‎CAR‏ ‏ثنائية النوعية. ومع ذلك؛ فإن بنية المجال الخارج خلوي ل ‎CAR‏ يمكن أن تؤثر بشكل كبير على
الخصائص الوظيفية والتأثيرات العلاجية ل ‎CAR‏ و ‎CAR‏ الخلايا التائية التي تعتبر عنها. وعلى سبيل المثال» يمكن أن يمثل تواجد مجال خارج خلوي يشتمل على مجالات رابطة ترادفية قادرة على ربط مولدي مضاد أو حاتمتين تحديا بالنسبة لبذل التأثيرات العلاجية ل ‎CAR‏ الخلايا التائية؛ نظرا لأن من المرجح أن يؤدي هذا المجال الخارج خلوي يشتمل على مجالات ربط ترادفية إلى إعاقة مواقع ربط مولد المضاد بشكل بنيوي مما يؤدي إلى عدم التوافق أو عيوب وظيفية. ولذلك؛
هنالك حاجة في التقنية إلى ‎CARS‏ متعددة النوعية ذات بنية محسنة للمجال الخارج خلوي. تختلف الأجسام المضادة أحادية الحقل ‎(sdAbs) Single-domain antibodies‏ عن الأجسام المضادة التقليدية ذات الأريعة سلاسل من خلال وجود حقل جسم مضاد متغير موحودي وحيد. على سبيل ‎(JO‏ تنتج الجمال وأسماك القرش أجسام مضادة أحادية الحقل تسمى بالأجسام
0 المضادة ذات السلسلة الثقيلة فقط (116805)؛ والتي تفتقر بشكل طبيعي إلى السلاسل الخفيفة. وشدفة ربط مولد المضاد في كل ذراع من الأجسام المضادة ثقيلة السلسلة في الجمال لديه حقل متغير واحد ثقيل السلسة ‎((VHH)‏ والذي يمكن أن يكون ذو ألفة كبيرة لمولد المضاد بدون مساعدة سلسلة خفيفة. ومن المعروف أن ‎VHH‏ في الجمال له أصغر شدفة وظيفية رابطة لمولد المضاد حيثيبلغ وزنها الجزيئي حوالي 15 كيلو دالتون.
5 جميع كشوف النشرات وبراءات الاختراع وطلبات البراءات وطلبات البراءات المنشورة المشار إليها هنا يتم إدراحها بكامل محتواها في المراجع. الوصف العام للاإختراع يزود الطلب الحالي أجسام مضادة أحادية الحقل؛ ومستقبلات ‎alge‏ مضاد خيمرية ‎(CARS)‏ تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل (مثل شدفات ‎(VHH‏ وخلايا مستفعلة مناعية معدلة ‎Lily‏
0 «طرق استخدامها في العلاج المناعي للسرطان. يزود أحد جوانب الطلب الحالي ‎sdAb‏ مضاد ل ‎CD19‏ تشمل مناطق ‎CDR‏ برقم تمييز السياق:76. في بعض التجسيدات؛ 50/0المضاد ل ‎CD19‏ يشمل ‎AICDR1‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز ‎el: Bland)‏ 00)42التي تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق :؛ و 00143 التي تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 3. في بعض التجسيدات؛
‎sdAb‏ مضاد ل 0019يشمل حقل ‎VHH‏ الذي يشمل سياق حمض أميني برقم تمييز
‏السياق:76.
‏في بعض التجسيدات؛ يتم تزويد جسم مضاد ذو سلسلة ثقيلة فقط مضاد ل ‎CD19‏ (ط168)
‏أو بروتين رابط ‎Algal‏ المضاد والذي يشمل أي من 50/05 المضادة ل 0019 الموصوفة أعلاه.
‏5 يزود أحد جوانب الطلب الحالي مستقبلة مولد مضاد خيمرية 0019التي تشمل ما يلي: (أ) حقل
‏ربط مولد المضاد خارج الخلية الذي يشمل ‎SAAD‏ مضاد ل019© (مثل أي واحد من 50/855
‏المضادة ل ‎CD19‏ المذكورة أعلاه.( )ب) حقل عبر غشائي؛ و (ج) حقل إرسال إشارة ‎Jala‏
‏الخلية. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ أحادية النوعية. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏
‎Lala]‏ التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة التكافؤ ‎Jie)‏ ثنائية التكافؤ أو ثلاثية 0 التكافؤ) . في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة النوعية (مثل ثنائية النوعية).
‏يزود أحد جوانب الطلب الحالي 50/0 مضاد ل ‎CD20‏ يشمل مناطق ‎CDR‏ برقم تمييز
‏السياق:77. في بعض التجسيدات؛ 0/80كمضاد ل ‎CD20‏ يشمل 00141التي تشمل سياق
‏حمض أميني برقم تمييز ‎od: land)‏ 00)42التي تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق
‏:, و 00143 التي تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 6. في بعض التجسيدات؛ يشمل 5080 مضاد ‎J‏ 0020حقل ‎VHH‏ الذي يشمل سياق حمض أميني برقم تمييز
‏السياق:77.
‏في بعض التجسيدات؛ يتم تزويد جسم مضاد ذو سلسلة ثقيلة فقط مضاد ل ‎(HCAB) CD20‏
‏أو بروتين رابط ‎Algal‏ المضاد والذي يشمل أي من ‎AALS‏ المضادة ‎CD20 J‏ الموصوفة أعلاه.
‏يزود أحد جوانب هذا الطلب مستقبلة مولد مضاد خيمرية 0020 التي تشمل ما يلي: (أ) حقل 0 ربط مولد المضاد خارج الخلية الذي يشمل ‎SAAD‏ مضاد ل020© (مثل أي واحد من 50/855
‏المضادة ل 6020 المذكورة أعلاه) ؛ (ب) ‎Jin‏ عبر غشائي؛ و (ج) حقل إرسال إشارة داخل
‏الخلية. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ أحادية النوعية. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏
‎Lala]‏ التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة التكافؤ ‎Jie)‏ ثنائية التكافؤ أو ثلاثية
‏التكافؤ) . في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة النوعية (مثل ثنائية النوعية).
يزود أحد جوانب الاختراع الحالى 50/5 مضاد ل ‎BCMA‏ يشمل مناطق ‎CDR‏ من أي واحد من سياقات الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 88-78. فى بعض التجسيدات؛ يشمل المضاد ‎sdAb BCMA‏ أي واحدة من الآتى: )1( 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 7؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 18؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 29؛ (2) 00521 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 8؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم ‎Sua‏ السياق: 19؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 30؛ (3) 00541 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 9؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ 0 (4) 0051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 10؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 21؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 32؛ (5) 0051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 11؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 22؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 33؛ ©) 0051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 12؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني 5 برقم تمييز السياق: 23؛ و ‎Jodi CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 34؛ (7) 00521 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 13؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 24؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 35؛ ‎Jodi 0051 )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 14؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 25؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 36؛ 0 (9) 0051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 15؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 26؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 37؛
‎CDR1 )10(‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 416 ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 27؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛ أو ‎CDR1 )11(‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 17؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 28؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 39.
‏5 فى بعض التجسيدات»؛ يشمل ‎SAAD‏ المضاد ل ‎BCMA‏ نطاق ‎VHH‏ يشمل سياق حمض أمينى يتم اختياره من المجموعة المتكونة سياقات بأرقام التمييز: 88-78. فى بعض التجسيدات؛ تم تزويد جسم مضاد به سلسلة ثقيلة لمضاد ‎(HCAB) BCMA‏ فقط أو بروتين ارتباط بمولد مضاد يشمل أي من 50/05 المضادة ‎BCMA‏ الموصوفة ‎Mala‏ ‏يزود أحد جوانب الاختراع مستقبلة مولد مضاد خيمرية ‎BOMA‏ تشمل: (أ) حقل ربط مولد مضاد
‏0 خارج الخلية يشمل ‎sdAb‏ مضاد ل ‎BCMA‏ (كما فى أي من 50/5 المضادة ل ‎BCMA‏ ‏الموصوفة سابقا ( ¢ )<( ‎aa‏ عبر غشائي؛ و (ج حقل إرسال إشارة داخل الخلية . وفى ‎an‏ ‏التجسيدات ؛ يكون ‎CAR‏ أحادى النوعية. فى بعض التجسيدات»؛ يكون ‎CAR‏ أحادى التكافؤ. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎CAR‏ عديد التكافؤ (كثنائى التكافؤ أو ثلاثى التكافؤ). فى بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة النوعية (على سبيل المثال ثنائية النوعية).
‏5 يزود أحد جوانب الطلب الحالى 50/0 مضاد ل038© الذى يشمل مناطق ‎CDR‏ من أي من سياقات الأحماض الأمينية بأرقام تمييز السياق : 100-89. فى بعض التجسيدات؛ يشمل 50/8 المضاد ل 0038 أي مما يلي:
‎Jodi CDR )1(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 40؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 52؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 64؛ 0 (2) 6051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 41؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 53؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 65؛ ‎Jodi CDR (3)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 42؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 54؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 66؛
‎Jodi CDR (4)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 443 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 55؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 67؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 44؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 56؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 68؛ (6) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 45؛ 00142 تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 57؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 69؛ ‎Jodi CDR (7)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 46؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 58؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 70؛ ‎Jodi CDR )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 47؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
0 برقم تمييز السياق: 59؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 71؛ ‎Jodi 0051 )9(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 48؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 60؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 72؛ ‎CDRI (10)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 49؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 61؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 73؛
5 (11) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 50؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 62؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 74؛ أو
(12) 601 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 51؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 63؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 75. فى بعض التجسيدات؛ يشمل 50/5 المضاد ل ‎VHH is CD38‏ يشمل سياق الحمض 0 الأمينى من المجموعة المتكونة من سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 100-89.
فى بعض التجسيدات؛ تم تزويد سلسلة ثقيلة لمضاد ‎BCMA‏ فقط للجسم ‎(HCAB)aliaall‏ أو بروتين الارتباط بمولد المضاد يشتمل على أي واحد من 50/5 المضادة ل ‎BCMA‏ الموصوفة سابقا. يزود أحد جوانب الاختراع مستقبلة مولد مضاد خيمري ‎CD38‏ تشتمل على : (أ) حقل ربط ‎Age‏ ‏5 مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد ‎WS) 50/0 BCMA‏ فى أي من الإجسام المضادة ‎sdAb CD38‏ الموصوفة سابقا ) (ب) ‎dia‏ عبر غشائي؛ و (ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. فى بعض التجسيدات ؛ يكون ‎CAR‏ أحادى النوعية. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎CAR‏ ‏أحادى التكافؤ. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎CAR‏ عديد التكافؤ (مثلا ثنائى التكافؤ أو ثلاثى التكافؤ). فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎CAR‏ عديد النوعية ‎le)‏ سبيل المثال ثنائية النوعية). 0 يزود أحد جوانب الاختراع مستقبل مولد مضاد خيمري ‎CD22‏ يشتمل على : (أ) حقل ربط مولد ‎alias‏ خارج الخلية يشمل 50/0 مضاد ل ‎CD22‏ (ب) حقل عبر غشائي؛ و (ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. فى بعض التجسيدات ؛ يكون ‎CAR‏ أحادى النوعية. فى بعض التجسيدات؛ء يكون ‎CAR‏ أحادى التكافؤ. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎CAR‏ عديد التكافؤ (كثنائى ‎gal‏ أو ثلاثى التكافؤ). فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎CAR‏ عديدة النوعية (على سبيل المثال ثنائية النوعية). يزود أحد جوانب الاختراع مستقبل ‎alse‏ مضاد خيمري ‎(CAR)‏ يشتمل على عديد بيبتيد يشتمل على : (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم ‎slime‏ أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ أول يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد أول وجسم ‎alias‏ أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ ثاني يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد ثاني؛ (ب) ‎dia‏ عبر غشائي؛ و(ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية. فى ‎pan‏ ‏0 التجسيدات؛ يقع ‎SAAD‏ الأول عند الطرف-لا في ‎SAAD‏ الثاني. فى بعض التجسيدات؛ يقع ‎sdAb‏ الأول عند الطرف-© في 50/0 الثاني. فى بعض التجسيدات وفقا لأي من ‎CARS‏ المقدمة سابقا يتم اختيار مولد المضاد الأول ومولد المضاد الثاني من المجموعة المتكونة من 0019, 0020, 0022, 0033, ‎,CD38‏ ‎LEGFRuvIIl c-Met ,CD138 ,IL-13R ,CD123 ,GPC3 ,ROR1 ,CS1 ,BCMA‏
‎.glycolipidF77 5 MAGEA3 ,NY-ESO-1 ,60-2‏ فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎SAAD‏ ‏الأول عبارة عن ‎SAAD‏ مضاد ل ‎BCMA‏ ؛ على سبيل المثال أي من ‎BCMA‏ 50/80 المذكورة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CAR‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن على الأقل نسختين (على سبيل المثال 2 3؛ أو نسخ أكثر) من ‎BCMA‏ 80/0. فى بعض التجسيدات ؛ الجسم المضاد ‎SAAD‏ الأول يكون 50/0 مضاد ل ‎(CD19‏ كما فى أي واحد من
‎sdAbs CD19‏ المذكورة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد الأول ‎SAAD‏ عبارة عن ‎SAAD‏ مضاد ل6020 ؛ كما فى أي واحد من ‎SAADS‏ المضادة ‎CD20 J‏ الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد الأول ‎SAAD‏ عبارة عن ‎SAAD‏ مضاد ل 8 ؛ كما فى أي واحد من ‎SAADS‏ المضادة ل ‎CD38‏ الموصوفة سابقا. فى بعض
‏0 التجسيدات ؛ يتضمن ‎CAR‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن على الأقل نسختين (على سبيل المثال 2؛ 3؛ أو نسخ أكثر) من ‎sdAb‏ المضاد ل 0038. فى بعض التجسيدات؛ يكون 50/5 عبارة عن ‎.8dAb anti-CD22‏ فى بعض التجسيدات وفقا لأأى من ‎CARS‏ المذكورة سابقاء يختلف ‎alge‏ المضاد الأول عن مولد المضاد الثاني . فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎CARS‏ متعدد النوعية؛ مثلا ثنائى النوعية. فى
‏5 بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد الأول 50/8 عبارة عن ‎anti-BCMA‏ 50/0؛ والجسم المضاد ‎SAD‏ الثاني عبارة عن ‎anti-CD38‏ 50/0. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد الأول 50/0 عبارة عن ‎anti-BCMA‏ 50/00 ؛ والجسم المضاد الثاني ‎SAAD‏ عبارة عن ‎anti-CD19‏ 80/50. فى بعض التجسيدات يكون الجسم المضاد الأول ‎SAAD‏ عبارة عن ‎CD19‏ 50//0؛ والجسم المضاد الثاني 50/0 عبارة عن ‎CD20‏ 50/0 . فى بعض التجسيدات؛
‏0 يكون الجسم المضاد ‎SAAD‏ الأول عبارة عن 801-00019 ‎sdAb‏ والجسم المضاد الثاني ‎sdAb‏ عبارة عن ‎anti-CD22‏ طظلة. فى بعض التجسيدات وفقا لأى من ال ‎CARS‏ أحادية النوعية المزودة سابقاء يكون مولد المضاد الأول نفس مولد المضاد الثانى. فى بعض التجسيدات يكون ‎CARS‏ ثنائى التكافؤ أو ‎SN‏ ‏التكافو. فى بعض التجسيدات؛ يرتبط الجسم المضاد ‎SAAD‏ الأول والجسم المضاد ‎SAAD‏ الثاني
‏25 بنفس الحاتمة. فى بعض التجسيدات يكون الجسم المضاد ‎SAAD‏ الأول هو نفس الجسم المضاد
_الثانى. فى بعض التجسيدات يرتبط الجسم المضاد 50/80 الاول ‎Ally‏ بشكل نوعى بحاتمات مختلفة. فى بعض التجسيدات وفقا لأأى من ‎CARS‏ المقدمة سابقاء يكون الجسم المضاد ‎SAAD‏ الأول و/أو الثاني جملى؛ خيميرى» بشرى؛ أو مؤنسن.
5 فى بعض التجسيدات وفقا لأى من ‎CARS‏ المقدمة ‎(lls‏ يتحد ‎SAAD‏ الأول و ‎sdAb‏ الثاني بشكل مباشر مع بعضهما البعض من خلال رابطة بيبتيدية. فى بعض التجسيدات؛ يتحد ‎SAAD‏ ‏الأول و ‎SAAD‏ الثاني مع بعضهما من خلال رابط بيبتيدي. فى بعض التجسيدات؛ لا يزيد طول الرابط البيبتيدي عن حوالى 50 (على سبيل المثال لا يزيد عن حوالى أي من 35؛ 25 ¢ 20 ؛ 5 أو 5) حمض أميني. فى بعض التجسيدات؛ يشمل الرابط البيبتيدي سياق حمض أميني
0 يتم اختياره من سياقات برقم تمييز السياق: 151-144. فى بعض التجسيدات وفقا لأى من ‎BCMA ,CARs 0020 ,CARs CD19 Jai) CARS‏ ‎(CARs CD22 5 ,CARs 6038 ,CARs‏ المقدمة سابقاء الحقل عبر الغشائي يكون مشتق من الجزيء المختار من المجموعة المتكونة من 0080, ‎,CD137 ,CD28 ,CD4‏ 0080 , 6, 0152© و 001. فى بعض التجسيدات ؛ الحقل عبر الغشائى يشتق من08© أو 5 0028. فى بعض التجسيدات؛ يشمل الحقل عبر الغشائى سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق : 132 أو رقم تمييز السياق:133. فى بعض التجسيدات وفقا لأي من ‎CARS‏ (تشتمل على ‎CARs CD19‏ ‎,CARs CD38 ,CARs BCMA ,CARs CD20‏ و ‎(CARs CD22‏ المقدمة سابقاء يشتمل ‎Jas‏ نقل الإشارة داخل الخلية على حقل نقل الإشارة داخل الخلية أول من الخلية المستفعلة مناعيا 0 (كما فى الخلايا التائية). فى بعض التجسيدات؛ يستمد حقل نقل الإشارة داخل الخلية الأولى من 00. فى بعض التجسيدات»؛ يتضمن حقل نقل الإشارة داخل الخلية الأولى سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 140 أو رقم تمييز السياق: 141. فى بعض التجسيدات وفقا لأأى من ‎CARS‏ (تشتمل على ‎,CARs 0020 ,CARs CD19‏ ‎,CARs CD38 ,CARs BCMA‏ و ‎(CARs CD22‏ المقدمة سابقاء يشتمل حقل نقل الإشارة
داخل الخلية على حقل نقل الإشارة المحفز المساعد. فى بعض التجسيدات» حقل تقل الإشارة المحفز المساعد مشتق من جزىء محفز مساعد مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27‏ ‎LIGHT ,cD7 ,CD2 ,LFA-1 ,CD3 ,CD40 ,CD30 ,0X40 ,CD137 ,CD28‏ ‎(B7-H3 ,NKG2C‏ الروابط من ‎CD83‏ وتوليفات منه. فى بعض التجسيدات»؛ يشتمل حقل تقل الإشارة المحفز المساعد على ‎Jia‏ سيتويلازمى من ‎CD28‏ و/أو حقل سيتوبلازمى من 00137. فى بعض التجسيدات؛ يشتمل حقل نقل الإشارة المحفز المساعد على سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق : 136 و/أو رقم تمييز السياق: 137. فى بعض التجسيدات وفقا لأى من ‎BCMA ,CARs 0020 ,CARs CD19 Jai) CARS‏ ‎,CARs CD38 ,CARs‏ و6022 ‎(CARs‏ المقدمة سابقاء تشمل ‎CAR‏ _بشكل إضافي نطاق 0 رزي ‎domain hinge‏ يقع بين الطرف- © للحقل الرابط ‎algal‏ المضاد خارج الخلية والطرف لا للحقل عبر الغشائي. فى بعض التجسيدات؛ يشتق الحقل الرزى من ‎.CDBa‏ فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الحقل الرزى سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 130. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CAR‏ بشكل إضافي ببتيد أحادي يقع عند الطرف-لا لمتعدد ‎Lad)‏ فى بعض التجسيدات ¢ يشتق البيبتيد الأحادى من الجزىء المختار من المجموعة 5 المتكونة من ‎GM-CSF (CD8I‏ للمستقبل ل]؛ و السلسلة الثقيلة 961ا. فى بعض التجسيدات؛ يشتق البيبتيد الأحادى من لا008. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن البيبتيد الأحادى سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 127. يقدم أحد جوانب الاختراع الحالى مستقبل ‎Age‏ مضاد خيميرى من واحد من المذكورين فى الجداول 4 5 و 6. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق 0 المختار من المجموعة المتكونة من رقم تمييز السياق: 174-152 201-198 216-206 249-248 5260-257 265- 270. يقدم أحد جوانب الطلب الحالي متعدد ببتيد يشمل سياق حمض نووى يتم اختياره من المجموعة التي تتألف من السياقات بأرقام التمييز : 100-76 174-152 201-198 216-206 249-248« 260-257 و 270-265.
يقدم أحد جوانب الاختراع حمض نووى معزول يتضمن سياق الحمض النووى المشفر بأى واحد من ‎CARs, CD38 CARs, BCMA CARs, 0020 CARs, CD19 (i) CARs‏ و ‎(CARs CD22‏ المقدمة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار سياق الحمض النووى من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 197-175 205-202 227-217« 251-250
264-261؛ و 276-271. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الحمض النووى المعزول ‎Load‏ سياق الحمض النووى الثاني المشفر ‎CARY‏ الثانى؛ حيث أن سياق الحمض النووى المشفر ‎CARI‏ ‏يرتبط بشكل فعال مع سياق الحمض النووى الثاني من خلال سياق الحمض النووى الثالث المشغر لبيبتيد الإنشقاق ‎SIA‏ كما فى بيبتيد ‎P2A, T2A,‏ أو 28]. فى بعض التجسيدات؛ سياق الحمض النووى الثالث يكون له رقم التمييز: 256. فى بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووى
0 المعزول عبارة عن جزىء ‎DNA‏ فى بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووى المعزول غبارة عن جزىء ‎RNA‏ ‏يقدم أحد جوانب الاختراع الحالى ناقل يتضمن أي واحد من الأحماض النووية المعزولة الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يكون الناقل عبارة ناقل تعبير. فى بعض التجسيدات؛ يكون الناقل ‎Ble‏ عن ناقل فيروسي. فى بعض التجسيدات؛ يكون الناقل عبارة عن ناقل فيروسى ‎Jentiviral‏
5 يقدم احد جوانب الاختراع الحالى خلية مستفعلة ‎(Lelio‏ تتضمن أي واحدة من ‎CARS‏ (تتضمن ‎(CARs CD22 ; CARs, CD38 CARs, BCMA CARs, 0020 CARs, CD19‏ المقدمة سابقاء أو أي من الأحماض النووية المعزولة الموصوفة سابقاء أو أي ناقل من النواقل المذكورة سابقا. فى بعض التجسيدات ؛ تتضمن أو تعبر الخلية المستفعلة مناعيا المعدلة وراثيا عن اثنين أو أكثر من ‎CARS‏ (تتضمن ‎CARs, BCMA CARs, CD20 CARs, CD19‏
‎(CARs CD22 5 CARs, 60038 20‏ الموصوفة سابقاء حيث أن اثنين أو أكثر من ‎CARs‏ ‏ترتبط بشكل نوعى مع مولدات المضاد المختلفة. فى بعض التجسيدات؛ تكون الخلية المستفعلة مناعيا عبارة عن خلية تائية خلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه طرفية دموية ‎(PBMC)‏ خلية ‎Leys‏ ‏مكونة للدم؛ خلية جزعية متعددة الوظائف؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة مناعيا تكون خلية تائية.
— 1 3 —
يقدم أحد جوانب الاختراع الحالى تركيبة صيدلانية تتضمن أي واحد من ‎LIAN‏ المستفعلة مناعيا المعدلة وراثيا الموصوفة سابقا وحامل مقبول صيدلانيا. تم تقديم أيضا طريقة علاج السرطان فى ‎call‏ عن طريق تعاطى الشخص كمية فعالة من أي من التركيبات الصيدلانية الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات» تكون الخلية المستفعلة مناعيا المعدلة وراثيا غير متجانسة. فى بعض
التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان ‎Ble‏ ‏عن ميلوما متعددة ؛ سرطان الدم الليمفاوي الحاد؛ أو سرطان الدم الليمفاوي المزمن. فى بعض التجسيدات ¢ يكون السرطان سرطان صلب » مثل ورم أرومى ديقى . يقدم جانب من الاختراع الحالى تركيبة صيدلانية لأى من 50/865 مضاد ل ‎CD19‏ « 50/85 مضاد ل ‎sdAbs « CD20‏ مضاد ل ‎CD38‏ ؛ ‎sdAbs‏ مضاد ل ‎BCMA‏ الموصوفة سابقا فى الشخص؛ تتضمن إعطاء الكائن كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية. تم تقديم أيضا طرق استخدام أطقم؛ ووصفات تصنيع تتضمن أي واحد من الأجسام المضادة وحيدة الحقل» ‎CARS‏ خلايا مستفعلة مناعيا معدلة وراثياء أحماض نووبة معزولة؛ أو نواقل موصوفة سابقا.
5 شرح مختصر للرسومات ‎Jal‏ 11 يقارن تركيبات ‎CAR‏ التى تقوم على ‎VHH‏ و ‎CAR‏ الذى يقوم على ‎.SCFV‏ يوضح التركيب التخطيطى على اليسار ‎CAR‏ تمثيلى أحادى التكافؤ وحيد النوعية به حقل ربط ‎Age‏ ‏المضاد خارج الخلية يتضمن حقل ‎VHH‏ . التركيب التخطيطى على اليمين يوضح ‎CAR‏ وحيد النوعية تمثيلى بع ‎aa‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن ‎aa‏ ‎ScFv 20‏ الشكل 1ب يقارن تركيبات ‎CAR‏ الذى يقوم على ‎VHH‏ الذى به موضعي ربط بمولد المضاد ‎CAR‏ الذى يقوم على 80577التقليدى الذى به اثنين من مواضع ربط مولد المضاد. التركيب التخطيطى على اليسار يعد مخالا ‎CARI‏ الذى به ‎Jaa‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن
اثنين من حقول ‎VHH‏ يمكن أن يكون حقلى ‎VHH‏ متماثلين أو مختلفين. يوضح التركيب التخطيطى على اليمين ‎CAR‏ التمثيلى الذى به حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية الذى يتضمن اثنين من حقول ‎SCFV‏ . يمكن أن يكون حقلى ‎SCFV‏ متمتثلين أو مختلفين. الشكل 1ج يوضح تركيبات تخطيطية ‎CARSY‏ الذى يقوم على ‎VHH‏ التمثيلى ثنائى التكافؤ و
ثنائى النوعية. يوضح التركيب التخطيطى فى ‎Jef‏ اليسار ‎CAR‏ تمثيلى أحادى النوعية؛ ثنائى التكافؤ به ‎Joa‏ ربط ‎alge‏ المضاد خارج الخلية يتضمن اثنين من حقول ‎VHH‏ المتماثلة؛ يرتبط أي منهم بشكل نوعى مع الحاتمة 1 لمولد المضاد . يوضح التركيب التخطيطى فى أعلى يمين الشكل ‎CAR‏ تمثيلى أحادى النوعية؛ ثنائى التكافؤ به حقل ربط بمولد المضاد خارج الخلية يتضمن حقل ‎VHH‏ أول يرتبط بشكل نوعى بالحاتمة 1 لمولد المضاد أ وحقل ‎VHH‏ ثانى يرتبط
0 بالحاتمة 2 لمولد المضاد أ. يمكن أن تكون الحاتمة 1 والحاتمة 2 لمولد المضاد أ مختلفين فى تركيبهم و/أو تتابعهم. يوضح التركيب التخطيطى فى أسفل يسار الشكل ‎CAR‏ تمثيلى ‎SE‏ ‏النوعية به حقل ربط بمولد المضاد خارج الخلية يتضمن ‎VHH Jia‏ أول يرتبط بشكل نوعى بمولد المضاد أ و حقل ‎VHH‏ ثانى يرتبط بشكل نوعى بمولد المضاد ب. يمكن أن تكون مولد المضاد أ ومولد المضاد مختلفين.
5 يوضح الشكل 1د ‎CAR‏ تقوم على ‎VHH‏ تمثيلى به ثلاثة أو أكثر من حقول ‎VHH‏ . يمكن أن تحتوى ‎CARS‏ التى تقوم على ‎VHH‏ على ثلاثة أو أكثر من ‎VHH gis‏ . يمكن أن تحتوى ‎CARs‏ على مجموعة من ‎VHH gos‏ المتحدة مع بعضها البعض مباشرة أو من خلال روابط بيبتيدية. يمكن أن تكزن حقول ‎VHH‏ متماثلة أو مختلفة. يمكن أن ترتبط حقول ‎VHH‏ المختلفة بشكل نوعى مع الحاتمات المختلفة على نفس مولد المضاد أو مولدات مضاد مختلفة.
0 الشكل 1ه يوضح ‎WIA‏ مستفعلة مناعيا معدلة وراثيا تعبر بشكل مشترك عن اثنين من ‎CARS‏ ‏التى تقوم على ‎VHH‏ . تعبر الخلية المستفعلة ‎belie‏ المعدلة وراثيا التمثيلية فى يسار الشكل بشكل مشترك عن اثنين من ‎CARS‏ المختلفين أحادي النوعية؛ أحادى التكافؤ. تعبر الخلية المستفعلة مناعيا المعدلة وراثيا فى وسط الشكل بشكل مشترك عن ‎CAR‏ أحادى النوعية ؛ أحادى التكافؤ و4ا/0 ثنائى النوعية؛ ثنائى التكاف. تعبر الخلية المستفعله مناعيا المعدلة وراثيا التمثيلية
— 5 1 — فى يمين الشكل بشكل مشترك عن اثنين من ‎CARS‏ المختلفين ثنائى النوعية أو ثنائى التكافؤ. يمكن أن يتعرف ‎CARS‏ على اثنين من مولدات المضاد المختلفين. الشكل 12 يوضح نتائج اختبار السمية الخلوية فى المعمل للخلايا التائية التى تعبر تمثيليا عن ‎CARs‏ أحادية النوعية تتضمن مضادات ‎BCMA‏ مختلفة (بمعنى ؛ مضاد ‎(CD269‏ أو أجسام مضادة ل038© أحادية الحقل ضد خط الخلايا الخاص بسرطان الميلوما المتعدد
.RPMI8226.Luc ‏الشكل 2ب يوضح تتائج اختبار السمية الخلوية فى المعمل للخلايا التائية التى تعبر تمثيليا عن‎ ‏أو‎ (CD269 ‏مختلفة (بمعنى ؛ مضاد‎ BCMA ‏أحادية النوعية تتضمن مضادات‎ CARs ‏الخاص بسرطان الورم الأرومى‎ LAN ‏أجسام مضادة ل0038© أحادية الحقل ضد خط‎
‎.U8TMG.Luc 0‏ الشكل 13 يوضح نتائج اختبار السمية الخلوية فى المعمل للخلايا التائية التى تعبر تمثيليا عن ‎CARs‏ ثنائية النوعية ضد خط الخلايا الخاص بسرطان الميلوما المتعددة ‎RPMI8226.Luc.‏ ‏الشكل 3ب يوضح تتائج اختبار السمية الخلوية فى المعمل للخلايا التائية التى تعبر تمثيليا عن ‎CARs‏ ثنائية النوعية ضد خط الخلايا الخاص بسرطان الميلوما المتعددة ‎RPMI8226.Luc‏
‏5 الشكل 4 يوضح نتائج اختبار السمية الخلوية فى المعمل للخلايا التائية التى تعبر تمثيليا عن ‎CARs‏ ثنائية النوعية ضد خط الخلايا الخاص بسرطان الميلوما المتعددة ‎RPMI8226.Luc‏ ‏الشكل 5 يوضح نماذج ‎CAR‏ التمثيلية ثنائية النوعية التى تستهدف 06019 و ‎CAR (CD20‏ ‎Lia‏ أحادى النوعية يستهدف 0019؛ و ‎CAR‏ تمثيلى أحادى النوعية يستهدف 0020. الشكل 6 يوضح نتائج اختبار السمية الخلوية فى المعمل لمختلف الخلايا التائية . يوضح الجزءٍ
‏0 العلوى جهة اليسار نتائج الخلايا التائية العيارية غير المعالجة. يوضح الجزء العلوى جهة اليمين نتائج تعبير الخلايا التائية ل(6019 ‎CAR‏ التمثيلية. يوضح اسفل يسار الشكل نتائج الخلايا التائية التى تعبر عن 6020 ‎CAR‏ التمثيلى. يوضح يسار اسفل الشكا نتائج تعبير الخلايا التائية ‎CAR 6020 x CD19.‏ التمثيلى.
الشكل 7 يوضح ‎mil‏ اختبار مضاد للورم فى الطبيعة الذى يعبر عن ‎CAR‏ ثنائى النوعية التمثيلى الذى يستهدف ‎CD19‏ و ‎.CD20‏ ‏الشكل 18 يوضح نتائج اختبار السمية الخلوية فى المعمل ‎WAL‏ التائية اتى تعبر عن ‎CARS‏ ‏ثنائية التكافؤ التمثيلى أحادى النوعية ضد سلسلة ‎WIA‏ الميلوما المتعددة ‎RPMI8226.Luc‏ ‏5 يتضمن أي من ‎CARS‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية الذى يتضمن اثنين من الأجسام
المضادة ‎BCMA‏ (بمعنى» مضاد060269) 50/5. الشكل 8ب يوضح نتيجة اختبار السمية الخلوية فى المعمل للخلايا التائية التى تعبر عن ‎CARs‏ ‏بشكل تمثيلى أحادى النوعية؛ ثنائى التكافؤؤ ضد سلسلة ‎WDA‏ الورم الأورمى ‎UBTMG.LUC‏ ‏يتضمن كل ‎CARS‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية الذى يتضمن اثنين من 50/805
0 المضادة ل ‎BCMA‏ (بمعنى؛ مضاد ‎.(CD269‏ ‏الوصف التفصيلي: يزود الطلب الحالي مستقبلات مولد مضاد خيمرية, أحادية النوعية, متعددة النوعية (مثل ثنائية النوعية), ومتعددة التكافؤ (مثل ثنائية التكافؤ أو ثلاثية التكافؤ) تشمل حقول ربط مولد المضاد خارج الخلية تقوم على جسم مضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ على عكس شدفات ربط مولد المضاد
المستمدة من الأجسام المضادة التقليدية رباعية السلسلة؛ تحتوي 50/05 فقط على حقل متغير واحد؛ ‎VHH Je‏ وبالتالي؛ تكون 50/05 أصغر بكثير في الحجم من شدفات ربط مولد المضاد ‎scFvs Ji‏ التي تُستخدم حاليا كحقول ربط مولد المضاد خارج الخلية في ‎.CARs‏ كذلك؛ بما انه ليست هناك حاجة لاقتران سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة أثناء طي 50/05 ؛ يمكن خفض ‎pom‏ ‏طي حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية في الخلايا المناعية المعدلة وراثيا التي تقوم بتعبير
‎CARs 0‏ التي تقوم على 50/5. يمكن بناء ‎CARs‏ التي تحتوي على حقول ربط مولد المضاد خارج الخلية ‎(Ally‏ تشمل نسخ متعددة من ‎SAAD‏ أو 50/5 متعددة تستهدف حاتمات مختلفة أو مولدات مضاد مختلفة وإنتاجها بشكل متوالف؛ وبالتالي يمكن تزويد برنامج فعال لإعداد وفحص ‎CARS‏ متعددة التكافؤؤ ومتعددة النوعية. وبالإضافة إلى ذلك؛ قد تسمح بصمة صغيرة من 50/805 بوصول ‎CARS‏ إلى أهداف مولد مضاد وحاتمات مخفية في أنسجة الورم.
قد يكون لدى ‎CARS‏ متعددة النوعية ومتعددة التكافؤؤ فعالية محسنة بشكل أفضل من ‎CARS‏ ‏أحادية النوعية وأحادية التكافؤ للعلاج المناعي للسرطان. الخلايا السرطانية غير مستقرة وراثياء مما يسمح لها بالهرب من العلاجات المستهدفة عن طريق تطفير أو فقدان الجينات التي تقوم بتشفير مولدات المضاد المستهدفة. باستهداف اثنين أو أكثر من الحاتمات أو مولدات المضاد المختلفة
على ‎DAN‏ السرطانية؛ يمكن لذ ‎CARs‏ متعددة التكافؤ أو متعددة النوعية أن تجعل من الصعب على الخلايا السرطانية الهروب تماما من الاستهداف بواسطة الخلايا المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا (مثل ‎LAY‏ التائية) التي تقوم بتعبير ‎(CARS‏ ونظرا لصغر حجمهاء فإن الأجسام المضادة أحادية الحقل المندمجة بالترادف؛ ‎lly‏ تُستخدم كحقول ربط مولد المضاد خارج الخلية في ‎CARS‏ ‏متعددة ‎SESH‏ أو متعددة النوعية الخاصة بالطلب الحالي؛ يمكن أن تحافظ على سلامة تركيبها
0 النفردي وألفة الارتباط بمولدات المضاد المستهدفة؛ مما يسمح بالاستهداف الفعال لكل حاتمة أو مولد مضاد بواسطة ‎CARS‏ يمكن للخلايا المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا التي تقوم بتعبير ‎CARS‏ متعددة التكافؤ أو متعددة النوعية أو التعبير المشترك لاثنين أو أكثتر من مستقبلات مولد المضاد الخيمرية التي تستهدف مولدات مضاد الورم المختلفة أن تتغلب على آليات الهروب المناعي للورم التي تعزى إلى شذوذ في معالجة وتقديم بروتين- مولد المضاد.
5 وفقا لهذاء يقدم جانب من الاختراع الحالى مستقبل لمولد المضاد خيميرى عديد النوعية (على سبيل المثال ثنائى النوعية) ‎(CAR)‏ يتضمن عديد البيبتيد يتضمن: (أ) ‎Joa‏ ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ أول يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد أول وجسم ‎alias‏ أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ ثاني يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد ثاني؛ (ب) ‎dia‏ عبر غشائي؛ و (ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية؛ حيث يختلف ‎alge‏ المضاد الأول عن مولد المضاد
الثاني. فى بعض التجسيدات؛ يكون مولد المضاد الأول عبارة عن ‎BCMA‏ ومولد المضاد الثاني عبارة عن 0038. فى بعض التجسيدات»؛ يكون مولد المضاد الأول عبارة عن 0019؛ ومولد المضاد الثاني عبارة عن ‎.BCMA‏ فى بعض التجسيدات ؛ يكون مولد المضاد الأول ‎«CD19‏ ‏ومولد المضاد الثاني عبارة عن 0020. فى بعض التجسيدات؛ يكون مولد المضاد الأول ‎Sle‏ ‏عن 00019؛ ومولد المضاد الثاني عبارة عن 00022.
من جانب أخرء يتم تقديم مستقبل ‎alge‏ المضاد خيميرى متعدد التكافؤ ‎(CAR)‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن: (أ) حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن مجموعة من الجسم المضاد ذو الحقل الواحد ‎(SAAD)‏ الذى يرتبط بشكل نوعى مع مولد المضاد ؛ (ب)حقل عبر الغشاء؛ و(ج) حقل توصيل الإشارة داخل الخلية. 5 .من جانب أخرء يتم تقديم مستقبل ‎alge‏ المضاد الخيميرى ‎(CAR)‏ الذى يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن: (أ) ‎dia‏ ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم ‎slime‏ أحادي الحقل ‎(sdAb)‏ ‎J‏ يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد أول وجسم مضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ ثاني يرتبط بشكل نوعي بالحاتمة الثانية لمولد المضاد ؛ (ب) حقل عبر غشائي» و (ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل ‎(dual)‏ حيث تختلف الحاتمة الأولى عن الحاتمة الثانية. 0 تتم تقديم أيضا أجسام مضادة جديدة ذات ‎Joa‏ وحيد مضاد ‎«CD19‏ مضاد0020؛ مضاد//8©01؛ ومضاد0038© ومستقبلات ‎Age‏ المضاد الخيميرية التى تتضمن أي من 5 . تم وصف أيضا هنا الخلايا المستفعلة مناعيا المعدلة وراثيا (كالخلايا ‎(Al (All‏ تتضمن ‎«CARs‏ التركيبات الصيدلانية؛ أطقم؛ تعليمات التصنيع وطرق علاج السرطان باستخدام الخلايا المستفعلة مناعيا المعدلة وراثيا والأجسام المضادة وحيدة الحقل. ‎A‏ التعريفات سيستخدم طلب الاختراع الحالى؛ إذا لم يذكر بشكل محدد خلاف ذلك؛ الطرق التقليدية فى علم الفيروسات؛ المناعة؛ الكائنات الدقيقة؛ البيولوجيا الجزيئية وتقنيات ‎DNA‏ المعدل وراثيا من خلال الخبرة فى ‎(oll‏ تم وصف معظمها لاحقا من أجل الشرح. تم وصف التقنيات بشكل كامل فى 0 المجال. أنظر على سبيل المثال» ‎or Biology Molecular in Protocols Current‏ ‎York, New Sons, & Wiley John Immunology, in Protocols Current‏ ‎ed., 3rd Biology, Molecular in Protocols Short al, et Ausubel N.Y.(2009);‏ ‎A Cloning: Molecular Russell, and Sambrook 1995; Sons, & Wiley‏ ‎Cloning: al.Molecular et Maniatis ); 2001 Edition, (3rd Manual Laboratory‏
& | vol. Approach, Practical A Cloning: DNA (1982); Manual Laboratory A
Nucleic 1984); ed., Gait, (N. Synthesis Oligonucleotide ed.); Glover, (D. I
Transcription 1985); eds., Higgins, S. & Hames (B. Hybridization Acid
Culture Cell Animal 1984); eds., Higgins, S. & Hames (B. Translation and
Cloning Molecular to Guide Practical A Perbal, 1986); ed., Freshney, (R. 5 )1984( وباقى المراجع الأخرى. وبشمل مصطلح "الأجسام المضادة" الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (بما في ذلك الأجسام المضادة ذات السلسلة الرياعية الكاملة أو الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة الكاملة فقط والتي تحتوي على منطقة ‎FC‏ الجلوبيولين المناعي)؛ تركيبات الأجسام المضادة ذات النوعية متعدد 0 الحاتمات ؛ الأجسام المضادة متعددة النوعية (على سبيل ‎(JU)‏ الأجسام المضادة ثنائية النوعية؛ الأجسام المضادة الثنائية؛ الجزيئات ذات السلسلة الواحدة)؛ وكذلك شدفات الأجسام المضادة (على سبيل المثال» ‎F(ab’)2 (Fab‏ ؛ ولا ). يتم استخدام مصطلح "الجلوبيولين المناعي" )19( بالتبادل مع "الأجسام المضادة" هنا. تشمل الأجسام المضادة المدروسة هنا الأجسام المضادة أحادية الحقل؛ مثل الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة فقط. إن وحدة الأجسام المضادة الأساسية رباعية السلسلة هي بروتين سكري غير متجانس رباعي القسيمات يتألف من اثنين من سلاسل الخفيفة ‎(L)‏ المتطابقة واثنين من السلاسل الثقيلة ‎(H)‏ ‏المتطابقة. يتكون الجسم المضاد ‎IGM‏ من 5 وحدات أساسية غير متجانسة ‎Lely‏ القسيمات جنبا إلى جنب مع متعدد ببتيد إضافي يسمى سلسلة ‎of‏ ويحتوي على 10 مواقع ربط مولد المضاد؛ في حين أن الأجسام المضادة ‎IGA‏ تتألف من 5-2 من الوحدات الأساسية رباعية السلسلة والتي يمكن بلمرتها لتشكيل تجميعات متعددة التكافؤ في تركيبة مع السلسل . ل في حالة 965ا؛ تكون الوحدة رباعية السلسلة عموما حوالي 1506000 دالتون . وترتبط كل سلسلة 1 بسلسلة ‎H‏ برابطة ثاني كبريتيد ( ‎(disulfide‏ تساهمية ‎aay‏ في حين ترتبط السلسلتان ‎١١‏ ببعضها البعض برابطة واحدة أو أكثر من ‎disulfide‏ اعتمادا على النمط الإسوي للسلسلة ‎HL‏ لدى كل سلسلة ‎oH‏ ا أيضا جسور ‎disulfide‏ متباعدة بانتظام داخل السلسة. ولدى كل سلسلة ‎H‏ عند الطرف- لاء 5 حقل متغير ‎(VH)‏ متبوعا بثلاثة حقول ثابتة (011)لكل من سلاسل © و / وأربعة حقول ‎CH‏
للنمط الإسوي ‎pt‏ و . 8 لدى كل سلسلة ا عند الطرف- ‎N‏ حقل متغير ‎(VL)‏ يليه حقل ثابت في الطرف الآخر .يتم تراصف ‎VL‏ مع ‎ing VH‏ تراصف ‎CL‏ مع الحقل الثابت الأول من السلسلة الثقيلة (0111). ومن المعتقد أن هناك بقايا أحماض أمينية على وجه الخصوص تشكل واجهة بين الحقول المتغيرة للسلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة. وبشكل الاقتران بين ‎VH‏ و ‎VL‏ معا موقع ربط وحيد لمولد المضاد. بالنسبة لبنية وخصائص فئات مختلفة من الأجسام المضادة؛ انظر على سبيل
I. Abba 5085, P. Daniel Edition, 8th Immunology, Clinical and Basic). Jul
Conn., Norwalk, Lange, & Appleton (eds), Parsolw G. Tristram and Terr ‏ويمكن تعيين السلسلة 1 من أي من أنواع الفقاريات إلى‎ .)6 Chapter and 71 page 1994, ‏ولمدا(180700029 )؛ استنادا إلى سياقات‎ (kappa) LIS ‏واحد من نوعين متميزين بوضوح»‎ 0 الأحماض الأمينية لحقولهم الثابتة .اعتمادا على سياق الأحماض الأمينية للحقل الثابت للسلاسل الثقيلة ‎(CH)‏ الخاصة بهم؛ يمكن تعيين الجلوبيولينات المناعية إلى فئات أو أنماط إسوية مختلفة. هناك خمس فئات من الجلوبيولينات المناعية: ‎IgA‏ ؛ ناوا ؛ ‎«IgE‏ 106 و ‎IgM‏ ؛ لديها سلاسل ثقيلة معينة © ؛ 6؛ ‎cg‏ 77 و ‎(pl‏ على التوالي. وتنقسم الفئتان 7 و » إلى فئات فرعية على أساس اختلافات طفيفة نسبيا في سياق ووظيفة ‎CH‏ ؛ على سبيل المثال؛ يتم تعبير الفئات الفرعية التالية 5 في البشر: ‎(IgGl‏ 628وا 628وا 63وا 64و ‎5I1gAl‏ 2هوا. يشير مصطلح "الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة ‎"az‏ أو "106/0 " إلى جسم مضاد وظيفي يحتوي على سلاسل ثقيلة؛ ولكنه يفتقر إلى السلاسل الخفيفة التي توجد عادة في الأجسام المضادة ‎diel‏ السلسلة. ومن المعروف أن حيوانات الجمال (مثل الإبل أو اللاما أو الألبكة) تنتج ‎.HCADbs‏ بشير المصطلح "الجسم المضاد أحادي الحقل" أو ‎A)" SAAD"‏ متعدد ببتيد واحد رابط لمولد المضاد يحتوي على ثلاث مناطق تحديد تكميلية ‎(CDRS)‏ و 50/50 وحده قادر على الارتباط بمولد المضاد دون الاقتران مع متعدد ببتيد مقابل يحتوي على 4ا010. في بعض الحالات؛ تم تصميم الأجسام المضادة أحادية الحقل ‎Lily‏ من ‎HCAS‏ الخاصة بالجمال؛ وبشار إلى الحقول المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة هنا باسم " ‎VHHS‏ '. بعض ‎VHHS‏ يمكن ‎Lad‏ أن تعرف باسم 5 الأجسام النانوية. 50/80 الخاصة بالجمال هي واحدة من أصغر شدفات الأجسام المضادة الرابطة
لمولد المضاد (انظرء على سبيل المثالء ‎Nature al., et Hamers—Casterman‏ ‎Nature al., et Greenberg (1993); 363:446-8‏ 374:168-73 ;)1995( ‎(Lond), Nanomedicine al., et Hassanzadeh—-Ghassabeh‏ 8:1013-26 )2013( ). لدى ‎VHH‏ الأساسي البنية التالية من الطرف- لا إلى الطرف ‎FR1-CDR1- :C‏ ‎FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 5‏ « حيث يشير 21 إلى 4" إلى مناطق الإطار 1 إلى
4 على التوالي؛ يشير 6051 إلى ‎CDR3‏ إلى المناطق المحيدة المكملة من 1 إلى 3. والجسم المضاد "المنعزل" هو الذي تم تحديده وفصله و / أو استعادته من أحد مكونات بيئة إنتاجه (مثل الطبيعي أو المؤتلف. ) ويفضل أن يكون متعدد الببتيد المنعزل خال من الاتحاد مع جميع المكونات الأخرى من بيئة الإنتاج الخاصة به . المكونات الملوثة لبيئتها الإنتاجية؛ ‎Jie‏ تلك
0 الناتجة عن ‎WIA‏ التعداء المؤتلفة؛ هي المواد التي من شأنها أن تتداخل عادة مع البحوث؛ والاستخدامات التشخيصية أو العلاجية للجسم المضاد؛ ‎(Sarg‏ أن تشمل الإنزيمات والهرمونات؛ وغيرها من المواد المذابة البروتينية أو غير البروتينية. في التجسيدات المفضلة؛ سيتم تنقية متعدد الببتيد: (1) إلى أكثر من 795 من وزن الجسم المضاد كما هو محدد؛ على سبيل ‎(Jill‏ طريقة لوري؛ وفي بعض التجسيدات؛ إلى أكثر من 799 بالوزن؛ (1) إلى درجة كافية للحصول على ما
لا يقل عن 15 من بقايا سياق الأحماض الأمينية من الطرف ‎N=‏ أو الداخلية عن طريق استخدام جهاز ‎«(sequenator cup spinning)‏ أو (3) الى حدوث التجانس بواسطة ‎SDS-PAGE‏ ‏تحت ظروف مختزلة أو غير مختزلة باستخدام صبغة ‎blue Coomassie‏ « ويفضل» صبغة الفضة. تشمل الأجسام المضادة المنعزلة الأجسام المضادة في الموقع داخل الخلايا المؤتلفة حيث لن يتواجد عنصر ‎daly‏ على الأقل من البيئة الطبيعية للأجسام المضادة. عادة؛ ومع ذلك؛ سيتم
0 تحضير متعدد ببتيد منعزل أو جسم مضاد بخطوة تنقية واحدة على الأقل. تشير "المنطقة المتغيرة” أو "الحقل المتغير" للجسم المضاد إلى الحقول الأمينية الطرفية للسلسلة الثقيلة أو الخفيفة للجسم المضاد. ويمكن الإشارة إلى الحقول المتغيرة للسلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة ب "1/11 " و 'ا/ا ‏ على التوالي. هذه المجالات هي عموما أكثر أجزاء متغيرة من الأجسام المضادة (نسبة إلى الأجسام المضادة الأخرى من نفس الفئة) وتحتوي على مواقع ربط
مولد المضاد. لدى الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة فقط من نوع الجمال منطقة واحدة متغيرة ثقيلة السلسلة؛ والتي يشار إليها ب " 1/1111 . وبالتالي ‎VHH‏ هو نوع خاص من ‎VH‏ ‏يشير مصطلح 'متغير" إلى حقيقة أن بعض قطاعات الحقول المتغيرة تختلف على نطاق واسع في السياق بين الأجسام المضادة. يعمل الحقل ‎١/‏ كوسيط في ربط مولد المضاد ويحدد نوعية جسم مضاد معين لمولد المضاد الخاص به. ومع ذلك؛ لا يتم توزيع التغير بالتساوي على المدى الكامل للحقول المتغيرة. ودلا من ذلك؛ يتركز في ثلاثة قطاعات تسمى المناطق مفرطة التغير ‎(HVRs)‏ ‏في كل من الحقول المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة. وتسمى الأجزاء الأكثر تحفظا من الحقول المتغيرة بمناطق إطار العمل ‎(FR)‏ وتشمل الحقول المتغيرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة الأصلية ‎wl‏ مناطق#ا ؛ تتخذ إلى حد كبير شكل ترتيب البنية البروتينية لصفيحة بيتاء متصلة 0 بثلاثة 147/45 ؛ والتي تشكل حلقات متصلة؛ وتشكل في بعض الحالات جزءا من البنية البروتينية لصفيحة بيتا. تتماسك ‎HVRS‏ في كل سلسلة معا على مقرية من بعضها بواسطة مناطق] ؛ وتساهم مع ‎HVRS‏ من السلسلة الأخرى؛ في تشكيل موقع ريط مولد المضاد للأجسام المضادة ( ‎Edition, Fifth Interest, Immunological of Sequences al., et Kabat see‏ ‎Md.
Bethesda, Health, of Institute National‏ (1991)). لا تشارك الحقول الثابتة مباشرة في ربط الجسم المضاد بمولد ‎coliaall‏ ولكنها تظهر وظائف مستفعلة مختلفة؛ مثل مشاركة الأجسام المضادة في السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة. المصطلح "جسم مضاد أحادى النسيلة' كما هو مستخدم هنا يشير إلى الجسم المضاد الذى تم الحصول عليه من مجموعة من الأجسام المضادة المتجانسة ‎(Lied‏ بمعنى الأجسام المضادة المنفردة التى تتضمن المجموعة المتماثلة فيما عدا طفرات ممكنة طبيعية و/أو تعديلات بعد 0 الترجمة (مثال؛ المصاوغة؛ عملية إضافة الأميد) التى يمكن أن توجد بكميات قليلة. يكون الأجسام المضادة أحادية النسيلة نوعية بصورة عالية؛ موجهة ضد موضع مولد المضاد المنفرد. على عكس تحضيرات الجسم المضاد عديد النسيلة والتى تتضمن أجسام مضادة مختلفة موجهة ضد محددات مختلفة (حاتمات)؛ يتوجه كل جسم مضاد ضد محدد منفرد على مولد المضاد. بالإضافة إلى نوعيتهاء تكون الأجسام المضادة مميزة فى أنها مصنعة بواسطة مزرعة الهجينة أو المعدلة وراثياء 5 غير المختلطة بالجلوبينات المناعية الأخرى. يدل المعدل "أحادى النسيلة” على خواص الجسم
‏المضاد فى كونه من مجموعة من الأجسام المضادة المتجانسة ولم يتم الحصول عليه كناتج‎ ‏مطلوب من الجسم المضاد بأى طريقة محددة. على سبيل المثال؛. يمكن عمل الأجسام المضادة‎ ‏تتضمن؛ على سبيل‎ All ‏أحادية النسيلة المستخدمة وفقا للطلب الحالى بواسطة مختلف التقنيات؛‎ 256:495-97 Nature, Milstein., and Kohler ‏طرق الهجينة (على سبيل المثال ؛‎ (Jud al., et Harlow (1995), 253-260 (3): 14 Hybridoma, al., et Hongo (1975); 5
Press, Laboratory Harbor Spring (Cold Manual, Laboratory A Antibodies:
T-Cell and Antibodies Monoclonal al.,: et Hammerling 1988); ed. 2nd ‏المعدل وراثيا (أنظرء‎ DNAY ‏طرق‎ (1981) N.Y., (Elsevier, 563-681 Hybridomas ‏على سبيل المثال» طلب البارءة الأمريكية رقم 4,816,567(« تقنيات عرض الفاج (أنظر على‎
J. al., et Marks (1991); 624-628 352: Nature, al., et Clackson لاثملا ‏سيل‎ 0 299- 338(2): Biol. Mol. J. al., et Sidhu (1992); 581-597 222: Biol. Mol.
Fellouse, (2004); 1073-1093 340(5): Biol. Mol. J. al., et Lee (2004); 310 et Lee and (2004); 12467-12472 101(34): USA Sci. Acad. Natl. Proc. ‏إنتاج الأجسام‎ lags (2004) 119-132 284(1-2): Methods Immunol. J. al., ‏المضادة البشرية والشبيهة بالبشر فى الحيوانات التى بها أجزاء أو جميع مواضع الجلوبينات‎ 5 ‏المناعية البشرية أو الجينات التى تشفر سياقات الجلويينات المناعية البشرية (أنظر على سبيل‎
WO 1996/33735; WO 1996/34096; WO 1998/24893; WO ‏المثال»‎ ‎2551 90: USA Sci. Acad. Natl. Proc. al., et Jakobovits 1991/10741; et Bruggemann (1993); 255-258 362: Nature al., et Jakobovits (1993); 5,545,806; 5,545,807; Nos. Pat. U.S. (1993); 7:33 Immunol. in Year al., 20 al., et Marks 5,661,016; and 5,633,425; 5,625,126; 5,569,825; 856— 368: Nature al., et Lonberg (1992); 779-783 10: Bio/Technology al., et Fishwild (1994); 812-813 368: Nature Morrison, (1994); 859
Biotechnol. Nature Neuberger, (1996); 845-851 14: Biotechnol. Nature 65- 13: Immunol. Rev. Intern. Huszar, and Lonberg 5 (1996); 826 14: 5 (1995) 93
يشير مصطلح "الأجسام المضادة مجرد" إلى الأجسام المضادة التي لا تقترن مع مجموعة وظيفية سامة للخلايا أو لصاقة التوسيم الإشعاعية. يتم استخدام المصطلحات "الأجسام المضادة ‎ALIS‏ الطول" "الأجسام المضادة السليمة" أو "الأجسام المضادة ‎"ALS‏ بالتبادل للإشارة إلى جسم مضاد في شكله السليم بشكل ‎nS‏ على عكس شدفة الجسم المضاد. وعلى ‎dag‏ التحديد؛ تشمل الأجسام المضادة التي تحتوي على 4 سلاسل ذات الطول الكامل تلك التي تحتوي على سلاسل ثقيلة وخفيفة بما في ذلك منطقة ‎Fo‏ ‏وتشمل الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة كاملة الطول فقط السلسلة الثقيلة (مثل ‎(VHH‏ ‏ومنطقة ‎Fo‏ قد تكون الحقول الثابتة ذات سياق أصلي ‎Ao)‏ سبيل المثال؛ حقول ثابتة بشرسة ذات سياق أصلي) أو متغيرات سياق أحماض أمينية منه. في بعض الحالات؛ قد يكون لدى 0 الجسم المضاد السليم واحد أو أكثر من الوظائف المستفعلة. تشمل 'شدفة الجسم المضاد" ‎gia‏ من الأجسام المضادة السليمة؛ وبفضل أن تكون منطقة ربط مولد المضاد و / أو المنطقة المتغيرة من الأجسام المضادة السليمة. وتشمل أمثلة شدفات الأجسام المضادة ‎Fab‏ ؛ ‎F(ab’)2 « Fab’‏ وشدفات7٠؛‏ الأجسام المضادة الثنائية؛ الأجسام المضادة الخطية ‎Protein al., et Zapata 2; Example 5,641,870, No.
Pat.
U.S. see)‏ ‎Eng. 5‏ :)8(10 1057-1062 ([1995])؛ جزبئات الأجسام المضادة وحيدة السلسلة؛ الأجسام المضادة أحادية الحقل (مثل ‎((VHH‏ والأجسام المضادة متعددة النوعية التي تكونت من شدفات الأجسام المضادة. ينتج عن هضم البابين ‎(Papain)‏ للأجسام المضادة اثنين متطابقين من شدفات ريط ‎alge‏ المضاد؛ تسمى ‎Fab" cling‏ وبقايا شدفة 70 " ؛ وهو تعيين يعكس القدرة على البلورة بسهولة . تتكون شدفة ‎Fab‏ من سلسلة ‎ALIS L‏ جنبا إلى جنب مع حقل منطقة متغيرة 0 لسلسلة ‎H‏ (1/11)؛ والحقل الثابت الأول لسلسلة ثقيلة واحدة (6111). كل شدفة ‎Fab‏ تكون أحادية التكافؤ ‎Lad‏ يتعلق بربط مولد المضاد؛ أي أنها تحتوي على موقع واحد رابط لمولد المضاد. ينتج عن علاج الجسم المضاد بالبيبسين ( 510م6)شدفة 80(2) | واحدة كبيرة والتي تقابل تقريبا اثنين من شدفات86- المرتبطة ‎disulfide‏ لها نشاط مختلف رابط ‎algal‏ المضاد» ولا تزال قادرة على الريط التصالبي لمولد المضاد. تختلف شدفات ‎Fab’‏ عن شدفات ‎Fab‏ من خلال وجود عدد 5 قليل من ‎Li‏ إضافية عند طرف الكريوكسي ‎(carboxy)‏ للنطاق ‎CHT‏ بما في ذلك واحد أو أكثر
من ‎cysteines‏ من المنطقة الرزية ‎(region hinge)‏ للجسم المضاد. ‎Fab'=SH‏ هو التسمية هنا ل ‎Fab’‏ التي تكون فيها بقايا السيستين ‎(Cysteine)‏ للحقول الثابتة تحمل مجموعة ‎Usd‏ حرة ‎(thiol)‏ كان يتم إنتاج شدفات الأجسام المضادة 8572)] في الأصل كأزواج من شدفات'86] التي لديها سيستينات رزية ‎hinge)‏ 075161065 ) بينهما .ومن المعروف أيضا تزاوجات كيميائية أخرى لشدفات الأجسام المضادة.
يضم جزءِ ‎FC‏ أجزاء طرف- ‎carboxy‏ لكل من سلاسل ‎H‏ المتماسكة معا بواسطة ‎disulfides‏ ‏يتم تحديد الوظائف المستفعلة للأجسام المضادة بواسطة السياقات في منطقة ‎Fe‏ ؛ المنطقة التي يتم التعرف عليها أيضا بواسطة مستقبلات ‎(FER) Fo‏ والتي وجدت على أنواع معينة من الخلايا. ‎“FV”‏ هو شدفة الجسم المضاد الأدنى التي تحتوي على موقع كامل للتعرف والارتباط بمولد
0 المضاد. وتتكون هذه الشدفة من ديمر ‎(dIMeEN)‏ من حقل مجال متغير ذو سلسلة ثقيلة واحدة وسلسلة خفيفة واحدة في رابطة ضيقة وغير تساهمية . تنبعث من طي هذين الحقلين ست حلقات مفرطة التغير (3 حلقات من كل سلسلة ‎H‏ وسلسلة ا) التي تساهم بقايا الأحماض الأمينية لريط مولد المضاد و تعطي ارتباط نوعي بمولد المضاد للجسم المضاد . ومع ذلك؛ حتى ‎dis‏ متغير واحد (أو نصف ‎FV‏ يضم ثلاثة ‎HVRS‏ فقط نوعية لمولد المضاد) يكون لديه القدرة على التعرف
5 على وربط مولد المضاد؛ عند ألفة أقل من موقع الارتباط بأكمله على الرغم من ذلك. يتم اختصار ‎FV"‏ وحيد السلسلة " أيضا باسم 557/7 " أو ‎as" SCV"‏ شدفات الأجسام المضادة التي تضم حقول الأجسام المضادة ‎VH‏ و ‎VL‏ متصلة في سلسلة متعدد ببتيد واحدة. ويفضل أن يشتمل متعدد ببتيد ‎SPV‏ أيضا على رابط متعدد ببتيد بين الحقلين ‎VH‏ و ‎VL‏ الذي يمكن ‎SFV‏ من تشكيل البنية المطلوية لريط مولد المضاد. لمراجعة ‎SPV‏ انظر
113, vol.
Antibodies, Monoclonal of Pharmacology The in Pluckthun( 20 269-315 pp.
York, New Springer-Verlag, eds., Moore and Rosenburg (1994)
تضم "شدفات وظيفية" من الأجسام المضادة الموصوفة هنا جزءا من جسم مضاد سليم؛ عموما ‎La‏ في ذلك ربط ‎alge‏ المضاد أو منطقة متغيرة من الجسم المضاد السليم أو منطقة ‎Fe‏ لجسم
مضاد الذي يحتفظ ب أو يعدل قدرة ريط08] . ومن أمثلة شدفات الأجسام المضادة الأجسام المضادة الخطية وجزيئات الأجسام المضادة وحيدة السلسلة والأجسام المضادة متعددة النوعية التي تتكون من شدفات الأجسام المضادة. يشير المصطلح "الأجسام المضادة الثنائية' إلى شدفات الأجسام المضادة الصغيرة التي يتم تحضيرها من خلال إنشاء شدفات ‎SPV‏ (انظر الفقرة السابقة) مع روابط ‎(linkers)‏ قصيرة (حوالي
10-5( من البقايا) بين حقول ‎VH‏ و الا ؛ بحيث يتم التزاوج بين حقول / بين السلاسل وليس داخل السلسلة؛ مما ينتج عن ذلك شدفة ثنائية التكافؤ. أي شدفة لها اثنين من مواقع ربط مولد المضاد. الأجسام المضاد الثنائية ثنائية النوعية هي ديمرات غير متجانسة من اثنين من شدفات ‎sFv‏ 'تعابرية ‎crossover)‏ )' والتي تتواجد حقول ‎VH‏ و ‎VL‏ الخاصة بالجسمين المضادين على
سلاسل متعدد ببتيد مختلف. يتم وصف الأجسام المضادة الثنائية بمزيد من التفصيل في؛ على سبيل المثالء ‎Acad.
Natl.
Proc. al., et Hollinger 93/11161; WO 404,097; EP)‏ ‎USA Sci.‏ :90 6444-6448 (1993)). وتشمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة هنا على وجه التحديد الأجسام المضادة "الخيمرية" (الجلوبيولينات المناعية) التي يكون فيها جزءِ من السلسلة الثقيلة و / أو السلسلة الخفيفة متطابقا
5 أو متماثلا مع السياقات المقابلة في الأجسام المضادة المستمدة من نوع معين أو ينتمي إلى فئة معينة من الأجسام المضادة أو فئة فرعية معينة؛ في حين أن بقية السلسلة (السلاسل) تكون متطابقة مع أو مماثلة للسياقات المقابلة في الأجسام المضادة المستمدة من أنواع أخرى أو تنتمي إلى فئة أخرى من الأجسام المضادة أو فئة فرعية أخرى؛ فضلا عن شدفات من هذه الأجسام المضادة؛ ‎Lalla‏ أنها تظهر النشاط الحيوي المطلوب ‎No.
Pat.
U.S.)‏ ;4,816,567
‎USA, Sci.
Acad.
Natl.
Proc. al., et Morrison 0‏ 81:6851-6855 (1984)). تشمل الأجسام المضادة الخيمرية موضع الاهتمام هنا الأجسام المضادة ‎PRIMATTZFD®‏ حيث تُستمد منطقة ربط مولد المضاد في الجسم المضاد من جسم مضاد يتم إنتاجه بواسطة, على سبيل المثال, تلقيح قرود المكاك باستخدام مولد المضاد موضع الاهتمام. وكما هو مستخدم هنا, يتم استخدام "الجسم المضاد المؤنسن" كمجموعة فرعية من " الأجسام المضادة الخيمرية".
الأشكال "المؤنسنة” للأجسام المضادة غير البشرية ‎lo)‏ سبيل المثال؛ الجمال) هي أجسام مضادة خيمرية تحتوي على الحد الأدنى من السياق المستمد من الجلوبيولين المناعي غير البشري. في بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد المؤنسن ‎Ble‏ عن جلوييولين مناعي بشري (جسم مضاد متلقي) يتم فيه استبدال بقايا من ‎HVR‏ (يتم تحديده هنا فيما بعد) من المتلقي ببقايا من 4ا/ا11 من نوع غير بشري (جسم مضاد من المانح) مثل ‎Gla‏ الجرذ ؛ الأرنب أو الرئيسيات غير البشرية التي تحتوي على النوعية, والألفة؛ و / أو القدرة المطلوبة. في بعض الحالات؛ يتم استبدال بقايا إطار العمل ‎FRY)‏ "( للجلوبيولين المناعي البشري بالبقايا غير البشرية المقابلة. وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تضم الأجسام المضادة المؤنسنة بقايا لم يتم العثور عليها في الجسم المضاد للمستلم أو في الجسم المضاد للمانح. ويمكن إجراء هذه التعديلات لمواصلة تحسين أداء الأجسام المضادة؛ 0 مثل ألفة الارتباط. وبشكل عام؛ فإن الجسم المضاد المؤنسن سيضم بشكل كبير كل من واحد على الأقل؛ وعادة اثنين» من الحقول المتغيرة, والتي تتوافق فيها جميع الحلقات مفرطة التغير أو كلها بشكل ‎pS‏ مع حلقات سياق جلوبيولين مناعي غير بشري؛ وجميع مناطق ‎GFR‏ كلها بشكل كبير تكون من سياق جلوبيولين مناعي بشري» على الرغم من أن مناطق ‎FR‏ قد تشمل واحد أو أكثر من بدائل بقية ‎FR‏ فردية التي تحسن أداء الأجسام المضادة؛ ‎Jie‏ ألفة الارتباط المصاوغة؛ 5 توليد المناعة؛ الخ. يكون عدد من بدائل هذه الأحماض الأمينية في ‎FR‏ عادة ما لا يزيد عن 6 في السلسلة 1ا؛ وفي السلسلة ا ؛ ليس أكثر من 3. سوف يضم الجسم المضاد المؤنسن أيضا اختياريا جز على الأقل من منطقة الجلوبيولين المناعي الثابتة ‎(FC)‏ وعادة من جلوبيولين مناعي بشري. لمزيد من التفاصيل؛ انظر؛ على سبيل المثال» ‎Nature al., et Jones)‏ -321:522 ‎Presta, and (1988); 332:323-329 Nature al., et Riechmann (1986); 5‏ ‎Biol.
Struct.
Op.
Curr. 20‏ 2:593-596( )1992( . انظر أيضاء على سبيل المثال ‎&Immunol.
Asthma Allergy, Ann.
Hamilton, and Vaswani)‏ 1:105-115 ‎Hurle (1995); 23:1035-1038 Transactions Soc.
Biochem.
Harris, (1998);‏ ‎Nos.
Pat.
U.S. and (1994); 5:428-433 Biotech.
Op.
Curr.
Gross, and‏ ‎and 6,982,321‏ 7,087,409(
الأجسام المضادة البشرية" هي الأجسام المضادة التي تمتلك سياق الأحماض الأمينية المقابلة للأجسام المضادة التي ينتجها الإنسان و / أو تم صنعها باستخدام أي من تقنيات صنع الأجسام المضادة البشرية كما هو موضح هنا. يستثني هذا التعريف للجسم المضاد البشري على وجه التحديد الجسم المضاد المؤنسن الذي يشتمل على بقايا ربط مولد المضاد غير بشرية .ويمكن إنتاج الأجسام المضادة البشرية باستخدام تقنيات عديدة معروفة في الفن؛ بما في ذلك (-1898م ‎Biol., Mol.
J.
Winter, and Hoogenboom libraries. display‏ 227:381 ;)1991( ‎Biol., Mol.
J. al., et Marks‏ 222:581 (1991) ). وكذلك يتم وصف طرق متاحة لتحضير الأجسام المضادة البشرية وحيدة النسيلة في( ‎Monoclonal al., et Cole‏ ‎Liss, R.
Alan Therapy, Cancer and Antibodies‏ .م 77 ;)1985( ‎et Boerner‏ ‎Immunol., J. al., 10‏ 147(1):86-95 )1991( (. انظر ‎de van and Dijk van) Lai‏ ‎Pharmacol., Opin.
Curr.
Winkel,‏ :5 368-74 )2001( ). يمكن تحضير الأجسام المضادة البشرية عن طريق إعطاء مولد المضاد لحيوان معدل وراثيا تم تعديله لإنتاج هذه الأجسام المضادة استجابة للتحدي مولد المضاد؛ ولكن تم تعطيل موقعه الداخلي ذاتي المنشاًء على سبيل المتال» ‎immunized‏ 61710171106 (انظر على سبيل المثالء ‎Nos.
Pat.
U.S.‏ 6,075,181 ‎.(technology XENOMOUSE™ regarding 6,150,584 and 5‏ انظر أيضاء على سبيل المثال» ‎USA, Sci.
Acad.
Natl.
Proc. al., et Li)‏ 103:3557-3562( )2006( بشأن الأجسام المضادة البشرية التي تم إنشاؤها عن طريق تكنولوجيا ورم هجين الخلية -8 ‎(B-cell)‏ ‏38 البشرية. يشير المصطلح 'منطقة مفرطة التغير" أو "147/4 " أو ‎"HV"‏ عند استخدامها هنا إلى مناطق 0 الحقل المتغير للجسم المضاد التي تكون مفرطة في السياق و / أو تشكل حلقات محددة البنية. بشكل ‎cole‏ تضم الأجسام المضادة أحادية الحقل ثلاثة ‎HVRs‏ (أو ‎HVR1: (CDRs‏ (أو) ‎,CDRI‏ ( 11/42اأو ) ‎CDR2‏ و ‎HVR3‏ ( أو ‎CDR3‏ ). يظهر ‎al HVR3‏ الأكثر تنوع بين ‎HVRs‏ الثلاثة؛ ويعتقد أنه يلعب دورا فريدا في منح درجة نوعية دقيقة للأجسام المضادة. انظرء على سبيل المثال» ‎Nature al., et Hamers—Casterman)‏ 363:446-448 ;)1993( ‎Biol.
Struct.
Nature al., et Sheriff 5‏ 3:733-736 .)1996( ).
‏ويستخدم مصطلح 'منطقة تحديد التكامل" أو "604 " للإشارة إلى المناطق مفرطة التغير على‎ of Proteins of Sequences al., et Kabat) ‏انظر‎ Kabat ‏النحو المحدد في نظام‎
Institutes National Service, Health Public Ed. 5th Interest, Immunological .((1991) Md. Bethesda, Health, of ‏قيد ا لاستخدام وهى مشمولة هنا . وتقوم مناطق تحديد‎ HVR “ag ‏وهناك عدد من ترسيمات‎ 5 al., et Kabat) ‏على تغير السياق وهي الأكثر استخداما‎ (CDRs) Kabat ‏تكامل‎ ‎(Health Public Ed. 5th Interest, Immunological of Proteins of Sequences
Chothia ‏تشير‎ (1991) Md. Bethesda, Health, of Institutes National Service, 196:901- Biol. Mol. J. Lesk, and Chothia) ‏بدلا من ذلك إلى موقع الحلقات البنيوية‎
Chothia ‏و حلقات‎ HVRs Kabat ‏حلا وسطا بين‎ HVRs AbM ‏تمثل‎ .) (1987) 917 0 البنيوية؛ وتستخدم بواسطة برنامج تصميم الأجسام المضادة ‎ADM‏ من ‎Molecular Oxford‏ تقوم ‎HVRs “contact”‏ على تحليل البنى البلورية المركبة المتاحة. ترد بقايا كل من ‎HVRs‏ في الجدول 1 أدناه. جدول 1. تخطيط ‎HVR‏ ‎dels‏ كابات ‎AbM‏ كوثيا التسلسل ‎L30-L36 L26-L32 L24-L34 ‏24-4ا‎ L1 ‎L46-L55 L50-L52 L50-L56 L50-L56 L2 ‎L89-L96 L91-L96 L89-L97 L89-L97 L3 ‎H30-H35B H26-H32 H26-H35B H31-H35B 1 ‎Kabat)‏ ترقيم) ‎H30-H35 H26-H32 H26-H35 H31-H35 1
‎Chothia)‏ ترقيم) ‎53-١55 H50-H58 H50-H65 H2‏ 47-58 ‎H93-H101 H96-H101 H95-H102 H95-H102 H3‏ ويمكن أن تشتمل ‎HVRs‏ على ‎HVRS'‏ موسعة' على النحو التالي: 36-24 أو 34-24 ‎(L1)‏ ‏أو 56-49 أو 56-50 ‎(L2)‏ أو 97-89 أو 96-89 ‎(L3)‏ في الاو 35-26 ‎«(H1)‏ 50- 65 أو 65-49 ‎(H2)‏ و 102-93 102-94 أو 102-95 ‎(H3)‏ في ‎VH‏ يتم ترقيم بقايا الحقل المتغير طبقا ‎(supra al., et Kabat)J‏ لكل من هذه التعريفات. يتم ترقيم بقايا الأحماض الأمينية للجسم المضاد أحادي الحقل (مثل ‎(VHH‏ وفقا للترقيم العام لحقول ‎VH‏ التي ‎immunological of proteins of (“Sequence al. et Kabat) lg.‏ ‎No.
Publication Md., Bethesda, NIH Services, Health Public US interest”,‏ ,)91( ¢ كما ينطبق على حقول ‎VHH‏ من الجمال في مقال ‎and Riechmann)‏ ‎Jun. 2000 Methods Immunol.
J.
Muyldermans,‏ ;23 240 :(1-2) 185-195). وفقا لهذا الترقيم؛ يضم 741 الخاص ب ‎VHH‏ بقايا الأحماض الأمينية في المواقع 30-1 يضم ‎CDR]‏ الخاص ‎VHHG‏ بقايا الأحماض الأمينية في المواقع 35-31( يضم2]] الخاص ‎VHHG‏ بقايا الأحماض الأمينية في المواقع 49-36؛ يضم ‎CDR2‏ الخاص ‎VHHG‏ ‏بقايا الأحماض الأمينية في المواقع 65-50 ويضم ‎FR3‏ الخاص ‎VHHG‏ بقايا الأحماض الأمينية في المواقع 94-66 يضم ‎CDR3‏ الخاص ‎VHHG‏ بقايا الأحماض الأمينية في المواقع 5 102-95 ويضم ‎FR4‏ الخاص ‎Li VHHG‏ الأحماض الأمينية في المواقع 113-103. في هذا الصدد؛ تجدر الإشارة إلى أنه - كما هو معروف جيدا في الفن بالنسبة لحقول ‎VH‏ وحقول ‎VHH‏ - .قد يتفاوت العدد الإجمالي لبقايا الأحماض الأمينية في كل من ‎CDR'S‏ وقد لا يتوافق مع العدد الإجمالي لبقايا الأحماض الأمينية الذي يشير إليه ترقيم ‎Kabat‏ (أي أن موقع واحد أو أكثر حسب ترقيم ‎Kabat‏ قد لا يكون مشغول في السياق الفعلي؛ أو أن السياق الفعلي قد يحتوي 0 على بقايا أكثر من الأحماض الأمينية من العدد المسموح به بواسطة ترقيم 68581)).
وبشير مصطلح 'ترقيم بقايا الحقل المتغير كما في ‎"Kabat‏ أو 'ترقيم مواقع الأحماض الأمينية كما في ‎Kabat‏ " ومتغيرات منها, إلى نظام الترقيم المستخدم في الحقول المتغيرة ذات السلسلة الثقيلة أو الحقول المتغيرة ذات السلسلة الخفيفة لمجموعة الأجسام المضادة في ‎al., et .(Kabat)‏ 38 وباستخدام نظام الترقيم هذاء يمكن أن يحتوي سياق الأحماض الأمينية الخطي الفعلي على أحماض أمينية أقل أو إضافية تتوافق مع حدوث تقصير أو غرز (إدخال) في ‎FR‏ أو ‎HVR‏
‎Jal‏ المتغير. على سبيل المثال؛ يمكن أن يشتمل حقل متغير ذو سلسلة ثقيلة على غرز حمض أميني واحد (بقية 528 وفقا ل ‎(Kabat‏ بعد بقية 52 من ‎H2‏ والبقايا المغروزة (مثل البقايا ‎82a‏ ‎82b «‏ « 826 ؛ الخ. وفقا ل ‎(Kabat‏ بعد بقية 52 ل ‎GFR‏ السلسلة الثقيلة. ‎(Sarg‏ تحديد ترقيم ‎Ll Kabat‏ جسم مضاد معين عن طريق التراصف في مناطق التجانس لسياق الأجسام
‏0 المضادة باستخدام سياق ‎Kabat‏ مُرقم 'معياري". ما لم يشار إلى خلاف ذلك ‎cla‏ فإن ترقيم البقايا في سلسلة جلوبيولين مناعي ثقيلة هو مؤشر ‎EU‏ ‏كما في ‎al., et Kabat)‏ 50018). يشير "مؤشر لا كما في ‎"Kabat‏ إلى ترقيم بقايا الجسم المضاد البشري ‎EU .IgG1‏ بايا" إطار العمل ‎FR‏ "هي بقايا الحقل المتغير بخلاف بقايا ‎HVR‏ كما هو محدد هنا.
‏5 إن "إطار عمل التوافق البشري" أو 'إطار عمل المتلقي البشري" هو إطار يمثل أكثر بقايا الأحماض الأمينية شيوعا في مجموعة مختارة من سياقات إطار عمل الجلوبيولين المناعي البشري ‎VL‏ أو ‎WH‏ وبصفة عامة؛ يتم اختيار سياقات الجلوبيولين المناعي البشري الا أو ‎VH‏ من مجموعة فرعية من سياقات حقول متغيرة. عموماء المجموعة الفرعية للسياقات هي مجموعة فرعية كما في ‎5th Interest, Immunological of Proteins of Sequences al., et Kabat)‏
‎Md.
Bethesda, Health, of (Institutes National Service, Health Public Ed. 20‏ )1991( . وتشمل الأمثلة بالنسبة ل ‎VL‏ « المجموعة الفرعية قد تكون المجموعة الفرعية ‎kappa‏ ‎kappa « |‏ ال ‎kappa‏ ااا أو ‎IV kappa‏ كما في ‎(supra al., et Kabat)‏ بالإضافة إلى ذلك؛ بالنسبة ل ‎VH‏ ؛ قد تكون المجموعة الفرعية هي المجموعة الفرعية الأولى أو المجموعة الفرعية الثانية أو المجموعة الفرعية الثالثة كما في ‎Yay . (al, et Kabat)‏ من ذلك؛ يمكن أن
‏5 يتمد بقية إطار عمل بشري مما سبق؛ حيث يتم تحديد بقايا معينة؛ على سبيل المثال عندما يتم
اختيار بقايا إطار عمل بشري على أساس تجانسه مع إطار عمل المانحين عن طريق مواءمة سياق إطار عمل المانح مع مجموعة من سياقات إطار العمل البشري المختلفة. إن إطار العمل البشري للمتلقي "المستمد من" إطار عمل مناعي بشري أو إطار توافق بشري قد يضم نفس سياق الأحماض الأمينية منه؛ أو قد يحتوي على تغيرات سياق الأحماض الأمينية الموجودة من قبل. في بعض التجسيدات؛ يكون عدد تغيرات الأحماض الامينية الموجودة مسبقا 10 أو أقل أو 9 أو أقل أو 8 أو أقل أو 7 أو أقل أو 6 أو أقل أو 5 أو أقل أو 4 أو أقل أو 3 أو أقل أو 2 أو أقل . تعديل الأحماض الأمينية”' في موضع محدد؛ على سبيل المثال. من منطقة0” ؛ يشير إلى استبدال أو حذف البقايا المحددة؛ أو غرز بقية حمض أميني واحدة على الأقل مجاورة للبقايا المحددة . غرز 'مجاور (80180601)' لبقايا محددة يعني غرز داخل واحد أو اثنين من بقايا منها. قد يكون 0 الغرز طرف ‎N=‏ أو طرف -6 للبقية المحددة. يكون تعديل الأحماض الأمينية المفضل هنا هو الاستبدال. إن الجسم المضاد 'ناضج ‎"AY‏ هو جسم مضاد به واحد أو أكثر من التعديلات في واحد أو أكثر ‎HVRS he‏ منه مما يؤدي إلى تحسن في ألفة الجسم المضاد لمولد المضاد؛ مقارنة مع الجسم المضاد الأم الذي لا يملك تلك التعديلات. في بعض التجسيدات؛ يحتوي الجسم المضاد ناضج 5 الألفة على نانومولار أو حتى بيكومولار من الألفة لمولد المضاد المستهدف. يتم إنتاج الأجسام المضادة ناضجة الألفة عن طريق الإجراءات المعروفة في الفن. على سبيل ‎et Marks Jd)‏ ‎Bio/Technology al.,‏ 10:779-783 )1992( ). يصف نضج الألفة بواسطة خلط حقل -1ا/اوا/ا - . يتم وصف التطفير العشوائي ‎HVRY‏ و / أو بقايا إطار العمل بواسطة؛ على سبيل المثال:( ‎USA Sci.
Acad.
Nat.
Proc al. et Barbas‏ 91:3809-3813 ‎J. al. et Yelton (1995); 169:147-155 Gene al. et Schier (1994); 0‏ ‎Immunol.
J. al., et Jackson (1995); 155:1994-2004 Immunol.‏ ‎Biol.
Mol.
J. al, et Hawkins and (1995); 154(7):3310-9‏ 226:889-896 (1992)). وكما هو مستخدم هناء يشير المصطلح "يريط بشكل ‎eg‏ أو 'يتعرف على بشكل نوعي" أو ‎es 5‏ ل " الى التفاعلات القابلة للقياس والقابلة للتكرار ‎Jie‏ الريط بين هدف ‎(ig py‏ ربط مولد
المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(SAAD‏ وهو محدد لوجود الهدف في وجود مجموعة غير متجانسة من الجزيئات بما في ذلك الجزيئات البيولوجية. على سبيل المثال؛ بروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(sdAb‏ الذي يربط هدف بشكل نوعي (الذي يمكن أن يكون حاتمة) هو بروتين ربط ‎alge‏ المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(SAAD‏ الذي يربط هذا الهدف بألفة أكبر؛ وشره؛ و سهولة أكثر؛ و / أو مع مدة أطول مما يريط أهداف أخرى. في بعض التجسيدات؛ يكون مدى ارتباط بروتين ربط
مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(SAAD‏ بهدف غير ذي صلة أقل من حوالي 710 من ارتباط بروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(SAAD‏ بالهدف الذي تم قياسه؛ على سبيل ‎«Jbl‏ عن طريق المقايسة المناعية الإشعاعية ‎(RIA)‏ بعض التجسيدات؛ يكون بروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(sdAb‏ الذي يربط بشكل نوعي هدف ذو ثابت تفكك قدره ‎Kd)‏ )2 1
0 ميكرومولار» 2 100 تانومولار» 2 10 نانومولار» 2 1 نانومولار» أو 2 0.1 نانومولار. في بعض التجسيدات؛ يرتبط بروتين ربط ‎alge‏ المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(SAAD‏ بشكل نوعي بحاتمة على بروتين يتم حفظه بين البروتين من أنواع مختلفة. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يشمل ‎Lull‏ ‏بشكل نوعي؛ ولكن لا يتطلب الريط الحصري. مصطلح "نوعية” يشير إلى التعرف الانتقائي لبروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(sdAb‏
5 على ‎dala‏ معينة لمولد مضاد. الأجسام المضادة الطبيعية؛ على سبيل المثال؛ تكون أحادية النوعية. المصطلح 'متعدد ‎"Le gil‏ كما هو مستخدم هنا يدل على أن بروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(SAAD‏ يحتوي على موقعين أو أكثر من مواقع ربط ‎alge‏ المضاد التي يريط اثنين منها على الأقل مولد مضاد مختلف أو حاتمة مختلفة لنفس مولد المضاد. يدل مصطلح ‎SE‏ ‎"Le gill‏ كما هو مستخدم هنا على أن بروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(sdAb‏ له
0 نوعيتين مختلفتين لربط مولد المضاد. مصطلح "أحادي النوعية" ‎CAR‏ كما هو مستخدم هنا يدل على بروتين ربط ‎alge‏ المضاد (مثل ‎CAR‏ أو ‎(SAAD‏ الذي يحتوي على واحد أو أكثر من مواقع ‎dal‏ كل منها يريط نفس حاتمة نفس مولد المضاد. يدل مصطلح "التكافؤ' كما هو مستخدم هنا على وجود عدد محدد من مواقع الربط في بروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎CAR‏ أو 50/0). تمتلك لأجسام المضادة الطبيعية على سبيل المثال أو
5 الأجسام المضادة كاملة الطول اثنين من مواقع الربط وتكون ثنائية التكافؤ. وعلى هذا النحوء فإن
المصطلحات "ثلاثي التكافؤ" و 'رباعي التكافؤ' و "خماسي التكافؤ' و "'سداسي التكافؤ' تشير إلى وجود موقعين ربط وثلاثة مواقع ربط وأريعة مواقع ربط وخمسة مواقع ربط وستة مواقع ربط على التوالي في بروتين ربط مولد المضاد (مثل ‎(SAAD CAR‏ تشير"الوظائف المستفعلة للجسم المضاد" إلى تلك الأنشطة البيولوجية التي تعزى إلى المنطقة ‎Fo‏ ‏5 لجسم مضاد (لمنطقة ‎Fe‏ لسياق أصلي أو منطقة ‎Fe‏ متغيرة لسياق الأحماض الأمينية)؛ وتختلف
مع النمط الإسوي للجسم المضاد. ومن أمثلة الوظائف المستفعلة للأجسام المضادة: ربط 6190© والسمية الخلوية المعتمدة على المكمل؛ ربط مستقبلة0 ؛ السمية الخلوية بوساطة الخلية والتي تعتمد على الأجسام المضادة ‎¢(ADCC)‏ البلعمة؛ التنظيم الخافض لمستقبلات سطح الخلية(على سبيل المثال؛ مستقبلات الخلية البائية 8)؛ وتنشيط الخلية . 8 "خفض أو تقليل" الوظيفة
0 المستفعلة للجسم المضاد يعني أنه يقل بنسبة 750 على الأقل (بدلا من ذلك760 و 765 و 0و 275و 780و 785و 790و 795و 796و 797 , و298, و799 )من النوع البري أو الأجسام المضادة غير المعدلة. يمكن تحديد قياس الوظيفة المستفعلة للجسم المضاد بسهولة عن طريق واحدة من المهارات العادية في الفن. ‎Bg‏ تجسيد مفضلء تتأثر الوظائف المستفعلة للجسم المضاد للربط المكمل؛ والسمية الخلوية المعتمدة على المكمل؛ والسمية الخلوية
المعتمدة على الأجسام المضادة. في بعض التجسيدات؛ يتم ‎A)‏ الوظيفة المستفعلة من خلال طفرة في المنطقة الثابتة ‎Allg‏ تلغي ربط الجليكوزيل ‎glycosylation)‏ )» على سبيل المثال»؛ 'طفرة خفض الوظيفة المستفعلة(655ا-61160103 07018100 )'. في جانب ‎caaly‏ طفرة خفض الوظيفة المستفعلة هي طفرة ‎N29TA) + (D265A DANA 5 N297A‏ في منطقة. ‎Shields CH2‏ ‎Chem.
Biol.
J. al., et‏ 276 :)9( 6591-6604 )2001( ). بدلا من ذلك؛ تشمل
الطفرات الإضافية التي تؤدي إلى انخفاض أو إزالة الوظيفة المستفعلة ما يلي: ‎K322A‏ و. ‎(LALA) L235A / L234A‏ بدلا من ذلك» يمكن خفض الوظيفة المستفعلة أو إزالتها من خلال تقنيات الإنتاج؛ ‎Jie‏ التعبير في الخلايا المضيفة التي لا يحدث فيها ارتباط بالجليكوزيل(على سبيل المثال» بكتيريا الإشريكية القولونية (.) ‎(coli‏ أو التي تؤدي إلى تغيير نمط إضافة الجليكوزيل والذي يكون غير ‎Jad‏ أو أقل فعالية في تحفيز الوظيفة المستفعلة (على سبيل المثال؛ ,.
.) (2003). 3466-3473 278(5): Chem.
Biol.
J. al., et Shinkawa 5
تشير 'سمية ‎WAY‏ التي تعتمد على الأجسام المضادة' أو ‎ADCC‏ إلى شكل من أشكال السمية الخلوية التي يكون فيها وا المُفرز مريوط على مستقبلات ‎(FERS) Fo‏ الموجودة على بعض الخلايا السامة للخلايا ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ خلايا القاتل الطبيعية (6ال)؛ العدلات (115م06101:0) والبلاعم ‎(Macrophages)‏ تمكن هذه الخلايا المستفعلة السامة للخلايا من الارتباط بشكل نوعي بخلية مستهدفة تحمل مولد مضاد وبالتالي تقتل الخلية المستهدفة بالسموم الخلوية. الأجسام
المضادة "الذراع" الخلايا السامة للخلايا مطلوية لقتل الخلية المستهدفة بواسطة هذه الآلية. تقوم الخلايا الأولية الوسيطة ل800©6؛ خلايا ‎(NK‏ بتعبير ‎078١|‏ فقط» في حين تقوم خلايا الوحيدات ‎(monocytes)‏ بتعبير ‎FeyRIl (FeyRI‏ و ١الكا/(©.ويتم‏ تلخيص تعبير ‎FC‏ على الخلايا المكونة للدم في الجدول 3 في الصفحة 464 من ‎Annu.
Kinet, and Ravetch)‏
‎Immunol.
Rev. 0‏ :9 457-92 (1991)). لتقييم نشاط ‎ADCC‏ لجزيء موضع الاهتمام؛ قد يتم إجراء اختبار ‎ADCC‏ في المختبر؛ مثل ذلك الموصوف في ‎No.
Pat.
U.S.)‏ 5,500,362 ‎or‏ 5,821,337). تشمل الخلايا المستفعلة المفيدة لمثل هذه الاختبارات خلايا الدم وحيدات ‎Gill‏ ‏الطرفية ‎(PBMC)‏ والخلايا القاتلة الطبيعية(>اا) . بدلا من ذلك؛ أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تقييم نشاط ‎ADCC‏ لجزيء موضع الاهتمام في الجسم الحي؛ على سبيل المثال؛ في نموذج
‏5 حيواني مثل تلك التي تم الكشف عنها في ‎USA PNAS al., et Clynes)‏ 95:652-656 ‎.)1]998(٠‏ ‏يستخدم مصطلح 'منطقة ‎Fe‏ " هنا لتحديد منطقة الطرف -تلسلسلة ثقيلة من الجلوبيولين المناعي؛ بما في ذلك المناطق ‎Fe‏ ذات التسلسل الأصلي ومناطق ‎Fe‏ المتغيرة. على الرغم من أن حدود المنطقة ‎Fe‏ لسلسلة ثقيلة من الجلوبيولين المناعي قد تختلف؛ وعادة ما يتم تعريف المنطقة
‏0 © لسلسلة 06ا الثقيلة البشرية أنها تمتد من بقية حمض أميني في الموقع 5226/ا0؛ أو من 0 )؛ إلى طرف ‎carboxyl‏ منها. يمكن إزالة ليسين ‎(lysine)‏ الطرف ‎C—‏ (بقايا 447 وفقا لنظام ترقيم ‎(EU‏ من منطقة ‎FC‏ ؛ على سبيل ‎Jl)‏ أثناء إنتاج أو تنقية الأجسام المضادة؛ أو عن طريق التعديل الوراثي المؤتلف للحمض النووي المشفر لسلسلة ثقيلة من الأجسام المضادة. وبناء على ذلك؛ فإن تكوين الأجسام المضادة السليمة قد يضم مجموعات الأجسام المضادة مع
‏5 إزالة جميع بقايا 6447 ومجموعات الأجسام المضادة مع عدم إزالة بقايا 447 ؛ ومجموعات
من الأجسام المضادة التي تحتوي على خليط من الأجسام المضادة مع ويدون بقايا 6447ا.
وتشمل مناطق ‎Fo‏ ذات السياق الأصلي المناسبة للاستخدام في الأجسام المضادة الموصوفة هنا
1 البشري» 1962 البشري ‎19G3 « IgG2B) (IgG2A,‏ البشري و 64والبشري.
وبشير مصطلح ‎AA‏ الارتباط" عموما إلى قوة مجموع التفاعلات غير التساهمية بين موقع ارتباط واحد للجزيء (على سبيل المثال» جسم مضاد أو ‎(CAR‏ وشريكه الرابط ‎le)‏ سبيل المثال؛
مولد مضاد). ما لم يذكر خلاف ذلك؛ كما هو مستخدم هناء تشير "ألفة الارتباط" إلى الألفة
الارتباط الداخلية التي تعكس ‎Jolin‏ 1: 1 بين أعضاء زوج الارتباط (على سبيل المثال؛ الجسم
المضاد ومولد المضاد أو ‎CAR‏ ومولد المضاد). يمكن تمثيل ألفة جزيء ‎X‏ لشريكه ‎١‏ عموما
من خلال ثابت التفكك ‎(Kd)‏ يمكن قياس الألفة بالطرق الشائعة المعروفة في الفن؛ بما في ذلك
0 الطرق الموصوفة هنا . تقوم الأجسام المضادة متخفضة الألفة عموما بربط مولد المضاد ببطء وتميل إلى الانفصال بسهولة؛ في حين أن الأجسام المضادة عالية الألفة تقوم بربط مولد المضاد بشكل أسرع وتميل إلى البقاء مرتبطة لفترة أطول. هناك مجموعة متنوعة من طرق قياس ألفة الارتباط معروفة في الفن؛ يمكن استخدام أي منها لأغراض الطلب الحالي. يتم وصف التجسيدات التوضيحية والتمثيلية لقياس ألفة الارتباط في ما يلي.
5 إن الأجسام المضادة "الحاصرة” أو الأجسام المضادة "المناهضة" هي التي تثبط أو تقلل من النشاط البيولوجي ‎algal‏ المضاد الذي تربطه. في بعض التجسيدات؛ تثبط الأجسام المضادة الحاصرة أو الأجسام المضادة المناهضة النشاط البيولوجي لمولد المضاد بشكل كبير أو بشكل كلي. والجسم المضاد ‎"(mall‏ أو المنشط هو الذي يعزز أو يبدا إرسال الإشارات من قبل مولد المضاد الذي يريطه .في بعض التجسيدات؛ تسبب الأجسام المضادة الناهضة أو تنشط إرسال الإشارات
0 بدون وجود الربيطة ‎(ligand)‏ الطبيعية. يتم ‎Chupa‏ النسبة المئوية )7( لهوية سياق الأحماض الأمينية" و "التماثل" ‎Lad‏ يتعلق بسياق الببتيد أو متعدد الببتيد أو الأجسام المضادة كنسبة بقايا الأحماض الأمينية في سياق مرشح متطابق مع بقايا الأحماض الأمينية في سياق ببتيد أو متعدد ببتيد محدد؛ بعد تراصف السياقات وإدخال الثغرات؛ إذا لزم الأمرء لتحقيق أقصى نسبة لهوية السياق؛ وعدم الأخذ في الاعتبار أي
بدائل محافظة كجزء من هوية السياق. يمكن تحقيق التراصف لغرض تحديد النسبة المئوية لهوية سياق الأحماض الأمينية بطرق مختلفة موجودة ضمن مهارات الفن؛ على سبيل المثال؛ باستخدام برامج الكمبيوتر المتاحة للعامة مثل برنامج ‎ALIGN « BLAST-2 « BLAST‏ أو ‎.(DNASTAR) MEGALIGN™‏ يمكن لأولئك المهرة في الفن تحديد العوامل المناسبة لقياس التراصف» بما في ذلك أي خوارزميات لازمة لتحقيق أقصى درجة من التراصف على مدى الطول
الكامل للسياقات التي يجري مقارنتها. تشير'مستقبلة مولد المضاد الخيمرية" أو ‎LS" CAR‏ هو مستخدم هنا إلى المستقبلات المعدّلة وراثياء ‎lly‏ يمكن استخدامها لزرع طعم واحد أو أكثر من الخصوصية لمولد المضاد على الخلايا المستفعلة المناعية؛ ‎Jie‏ الخلايا التائية. وتُعرف بعض ‎CARS‏ أيضا باسم 'مستقبلات الخلايا
0 اتائية الاصطناعية ؛ أو 'مستقبلات الخلايا التائية الخيمرية" أو "المستقبلات المناعية الخيمرية". وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CARS‏ على حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية نوعي لواحد أو أكثر من مولدات المضاد (مثل مولدات مضاد الورم) ؛ ‎Jing‏ عبر غشائي؛ ‎Jing‏ إرسال الإشارات داخل الخلايا للخلايا التائية و / أو المستقبلات الأخرى. تشير ‎"CAR-T"‏ إلى خلية تائية تقوم ‎CAR ju‏ .
5 إن جزيء الحمض النووي "المنعزل" الذي ‎ashy‏ بتشفير ‎CAR‏ أو ‎ansdAb‏ الموصوف هنا هو جزيء الحمض النووي الذي يتم تحديده وفصله عن جزيء واحد على الأقل من الحمض النووي الملوث والذي يرتبط به عادة في البيئة التي تم إنتاجه فيها. وبفضل أن يكون الحمض النووي المنعزل خاليا من الاتحاد مع جميع المكونات الأخرى المصاحبة لبيئة الإنتاج الخاصة به .تكون جزيئات الحمض النووي المنعزلة المشفرة لمتعدد الببتيد والأجسام المضادة هنا في شكل آخر غير
الشكل أو الهيئة الذي يتواجد بها في الطبيعة. ولذلك؛ يتم تمييز جزيئات الحمض النووي المنعزلة عن الحمض النووي الذي المشفر لمتعدد الببتيد والأجسام المضادة هنا الموجودة بشكل طبيعي في الخلايا. يشير مصطلح 'سياقات التحكم" إلى سياق الحمض النووي ‎(DNA)‏ اللازم لتعبير سياق مشفر مرتبط بشكل عملي في كائن حي مضيف معين. على سبيل المثال؛ سياقات التحكم المناسبة ل
— 8 3 — بدائيات النوى؛ وتشمل محفز؛ وسياق مشغل اختياريا ؛ وموقع ربط الريبوسوم. ومن المعروف أن الخلايا حقيقية النواة تستخدم المحفزات؛ وإرسال إشارات التذييل بعديد الأدينيلات؛ والمعززات. 0 يكون الحمض النووي 'متصل عامل ‎Laie "(linked operably)‏ يوضع في ‎Ble‏ ‏وظيفية مع سياق حمض نووي ‎AT‏ + على سبيل المثال؛ يكون ‎DNA‏ لسياق مسبق أو قائد إفرازي متصل عامل مع ‎DNA‏ لمتعدد ببتيد إذا تم التعبير عنه كبروتين مسبق يشارك في إفراز متعدد الببتيد؛ يكون المحفز أو المعزز مرتبط بسياق مشفر عامل إذا كان يؤثر على نسخ السياق؛ أو يكون موقع ربط الريبوسوم مرتبط بسياق مشفر عامل إذا تم وضعه في موقع لتسهيل الترجمة. وبوجه عام؛ يعني مصطلح 'متصل عامل" أن سياق ‎DNA‏ الذي يتم ربطه مجاور؛ وفي حالة القائد الإفرازي» مجاور وفي مرحلة القراءة. ومع ذلك؛ لا يستوجب أن تكون المعززات متجاورة. يتم 0 الربط عن طريق الربيطات في مواقع الاقتطاع المناسبة. إذا لم تكن هذه المواقع موجودة؛ يتم استخدام مهيئات قليل النوكليوتيد ‎(oligonucleotide)‏ الاصطناعية أو الروابط ‎(linkers)‏ وفقا للممارسة التقليدية. يشير مصطلح 'ناقل (7806101)؛ كما هو مستخدم ‎cls‏ إلى جزيء الحمض النووي القادر على نشر حمض نووي آخر يرتبط به. ويشمل المصطلح الناقل كبنية حمض نووي قادر على النسخ 5 الذاتىي» وكذلك الناقل المتضمن فى جينوم الخلية المضيفة التى تم إدخاله فيها. بعض النواقل قادرة على توجيه تعبير الأحماض النووية المتصلة العاملة. يشار إلى هذه النواقل هنا ب "نواقل التعبير” وكما هو مستخدم هناء يقصد بمصطلح ‎"IY‏ الإشارة إلى أي مادة مشتقة من نفس الفرد والتي يعاد إدخالها لاحقا إلى الفرد. 0 0 يشير" مختلف الموروث ‎(Allogeneic)‏ يشير إلى الطعم المستمد من فرد مختلف من نفس النوع. يشير المصطلح 'متحول بالعدوى ‎"(transfected)‏ أو 'متحول" أو 'مستنقل ‎(transduced)‏ " كما هو مستخدم هنا إلى عملية يتم فيها نقل الحمض النووي خارجي المنشاً أو إدخاله في الخلية المضيفة ". خلية متحولة بالعدوى (0:805180160)" أو 'متحولة" أو 'مستنقلة ‎(transduced)‏ هي
التي حدث لها تحول بالعدوى ‎(transfected)‏ أو 'تحول" أو "استنقال ‎(transduced)‏ مع حمض نووي خارجي المنشاً. وتشمل الخلية خلية المادة الأولية ونسلها. ‎WS‏ هو مستخدم هناء يتم استخدام تعبيرات "خلية”؛ "خط ‎Aad)‏ و ‎"Lal dey ie‏ بالتبادل؛ وتشمل كل هذه التسميات النسل. وهكذاء فإن عبارة " المحولات بالعدوى ‎"(transfectants)‏
والخلايا المتحولة بالعدوى ‎"cells transfected”‏ خلية المادة الأولية والمزارع المستمدة هناك دون النظر إلى عدد التحويلات. ومن المفهوم أيضا أن جميع النسل قد لا يكون مطابق تماما في محتوى الحمض النووي0118 ؛ بسبب الطفرات المتعمدة أو غير المقصودة. يتم تضمين النسل المتغير الذي له نفس الوظيفة أو النشاط البيولوجي كما تم فحصه في الخلية المحولة الأصلية. وتستخدم المصطلحات "الخلية المضيفة" و "خط الخلية المضيفة" و "مزرعة الخلايا المضيفة"
0 بالتبادل وتشير إلى الخلايا التي أدخل فيها حمض نووي خارجي المنشاً؛ بما في ذلك سلالة هذه الخلايا. وتشمل خلايا العائل " المحوّلات ‎(transformants)‏ " و "الخلايا المتحولة ‎(transformed)‏ والتي تشمل الخلية المتحولة الأولية والنسل المستمد منها دون النظر إلى عدد من الممرات. قد لا يكون النسل متطابق تماما في محتوى الحمض النووي مع الخلية الأم؛ ولكن قد تحتوي على طفرات. يتم تضمين الذرية الطافرة التي لها نفس الوظيفة أو النشاط البيولوجي كما تم
5 فحصها أو اختيارها في الخلية المتحولة الأصلية هنا. كما هو مستخدم هناء "العلاج” أو "المعالجة" هو نهج للحصول على نتائج مفيدة أو مرجوة بما في ذلك النتائج السريرية. لأغراض هذا الاختراع؛ تشمل النتائج السريرية المفيدة أو المرجوة؛ على سبيل ‎Jal)‏ لا الحصر؛ واحد أو أكثر مما يلي: تخفيف واحد أو أكثر من الأعراض الناجمة عن المرض؛ وتحجيم مدى المرض؛ وتحقيق استقرار المرض (على سبيل المثال؛ منع أو تأخير تفاقم
0 المرض)؛ ومنع أو تأخير انتشار المرض (على سبيل المثال؛ انتقال السرطان) ؛ ومنع أو تأخير عودة ‎pall‏ وتأخير أو إبطاء تطور المرض» وتحسين ‎Alls‏ المرض» وتحقيق تراجع ‎Lia) sal‏ أو كليا) » وخفض جرعة واحدة أو أكثر من الأدوية الأخرى اللازمة لعلاج المرض؛ وتأخير تطور المرض» وزيادة جودة نوعية الحياة؛ و / أو إطالة مدة البقاء على قيد الحياة. كما ‎Jody‏ مصطلح "العلاج” الحد من الآثار المرضية للسرطان. تدرس طرق الطلب الحالي واحد أو
5 أكثر من هذه الجوانب من العلاج.
كما هو مستخدم هناء يشير 'فرد" أو 'كائن"” إلى الثدييات؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء الإنسان؛ ‎«Gall‏ الحصان؛ القطط الكلاب؛ القوارضء أو الرئيسيات. في بعض التجسيدات» يكون الفرد إنسانا. يشير مصطلح "الكمية الفعالة" المستخدم هنا إلى كمية ‎die (Jalal)‏ جسم مضاد أحادي الحقل ؛ أو خلية مستفعلة مناعية معدلة ‎Lig‏ أو تركيبة صيدلانية منهاء تكون كافية لعلاج اضطراب أو ‎Als‏ ‏أو مرض معين ‎Jie‏ تحسين» وتخفيف؛ و / أو تأخير واحد أو أكثر من أعراض. في إشارة إلى السرطان؛ تشمل الكمية الفعالة كمية كافية للتسبب في انكماش الورم و / أو خفض معدل نمو الورم (مثل قمع نمو الورم) أو لمنع أو تأخير تكاثرات أخرى ‎WAN‏ غير مرغوب فيها. في بعض التجسيدات؛ تكون الكمية الفعالة هي الكمية الكافية لتأخير تطور المرض. في بعض التجسيدات؛ 0 تكون الكمية الفعالة هي الكمية الكافية لمنع أو تأخير عودة المرض. ‎(Sarg‏ إعطاء الكمية الفعالة في مرة واحدة أو أكثر. قد تعمل الكمية الفعالة للدواء أو التركيبة على: (1) تقليل عدد الخلايا السرطانية. (2) تقليل حجم الورم. (3) تثبيط» تأخير» إبطاء تسلل وانتشار الخلية السرطانية في الأعضاء الطرفية إلى حد ما ويفضل إيقافها.( 4) تثبيط (إبطاء إلى حد ما ويفضل إيقاف) انتقال الورم الخبيث.( 5) تثبيط نمو الورم .)6( منع أو تأخير حدوث الورم و / أو عودة ؛ و / أو )7( 5 تخفيف واحد أو أكثر من الأعراض المرتبطة بالسرطان إلى حد ما. ‎ulus‏ مصطلح 'وضع مساعد" إلى وضع سريري يكون فيه الفرد لديه تاريخ من مرض السرطان؛ ويستجيب للعلاج (بشكل عام ولكن ليس بالضرورة)؛ والذي يشمل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الجراحة (مثل جراحة الاستئصال) والعلاج الإشعاعي ؛ والعلاج الكيميائي. ومع ذلك؛ بسبب تاريخهم المرضي من السرطان؛ يعتبر هؤلاء الأفراد معرضين لخطر حدوث تطور المرض. يشير 0 العلاج أو إعطاء في "الوضع المساعد” إلى أسلوب لاحق من العلاج. تعتمد درجة الخطورة (على سبيل ‎(Jia)‏ عندما يكون الفرد في الوضع المساعد ‎(aire‏ ل "خطورة عالية " أو "خطورة منخفضة") على عدة ‎(alse‏ في المقام الأول ‎Bale‏ مدى المرض عند علاجه لأول مرة. "الوضع المساعد” يشير إلى الوضع السريري الذي يتم فيه تنفيذ هذه الطريقة قبل العلاج الأساسي / النهائي.
وكما هو مستخدم هناء فإن ‎"al‏ تطور السرطان يعني تأجيل أو إعاقة أو إبطاء أو تأخير أو استقرار أو تأجيل تطور المرض. يمكن أن يكون زمن هذا التأخير متفاوت ؛ اعتمادا على تاريخ المرض و / أو الفرد الذي يتم علاجه. وكما هو واضح بالنسبة للمهرة في ‎ll‏ فإن التأخير الكافي أو الكبير يمكن في الواقع, أن يشمل الوقاية. بحيث لا يتكون المرض لدى الفرض. الطريقة التي "تؤخر” تطور السرطان هي الطريقة التي تقلل من احتمال تطور المرض في إطار زمني معين و /
أو تقلل من مدى المرض في إطار زمني معين؛ بالمقارنة مع عدم استخدام هذه الطريقة. تقوم هذه المقارنات عادة على الدراسات السريرية؛ وذلك باستخدام عدد كبير إحصائيا من الأفراد. يمكن أن يكون تطور السرطان قابلا للكشف باستخدام الطرق القياسية؛ ‎Loy‏ في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء التصوير المقطعي المحوري المحوسب (أشعة ‎((CAT‏ التصوير بالرنين المغنطيسي
‎(MRI) 0‏ الموجات فوق الصوتية على البطن؛ اختبارات التخثرء تصوير الشرايين» أو اخذ عينة. وقد يشير تطور المرض أيضا إلى تقدم ‎dlls‏ السرطان الذي قد لا يمكن اكتشافه في البداية ويشمل حدوثه وعودته ويداية ظهوره. وبشير مصطلح "الصيغة الصيدلانية' إلى تركيبة تكون في شكل يسمح للنشاط البيولوجي للمكون النشط بأن يكون ‎Vlad‏ ولا يحتوي على مكونات إضافية تكون سامة غير مقبولة للكائن الذي يتم
‏5 إعطائه هذه الصيغة .هذه الصيغ معقمة. تكون الصيغة 'معقمة" أي خالية من جميع الكائنات الحية الدقيقة وأبواغها. ‎Jad‏ مصطلح "حاملات" كما هو مستخدم هنا حاملات مقبولة صيدلانياء سواغات؛ أو مثبتات غير سامة للخلية أو الثدييات التي تتعرض لها عند الجرعات والتركيزات المستخدمة. في كثير من الأحيان يكون الحامل المقبول من الناحية الفسيولوجية هو محلول مائي به منظم للأس
‏0 الهيدروجيني ‎(PH)‏ وتشمل الأمثلة على الحاملات المقبولة من الناحية الفسيولوجية منظمات الأس الهيدروجيني مثل ‎citrate «phosphate‏ والأحماض العضوية الأخرى؛ مضادات الأكسدة بما في ذلك ‎acid ascorbic‏ و ‎methionine‏ . المواد الحافظة مثل ‎octadecyldimethylbenzyl‏ ‎«chloride benzalkonium ¢chloride hexamethonium ¢ chloride ammonium‏ ‎phenol chloride benzethonium‏ كحول ‎butyl‏ أو ‎Ji parabens alkyl benzyl‏
‎3- «cyclohexanol resorcinol ¢catechol ¢ siparaben propyl or methyl 5
‎M—cresol ¢pentanol‏ ؛ متعدد ببتيد ذو وزن جزيئي منخفض (أقل من حوالي 10 بقايا) ؛ البروتينات؛ ‎Jie‏ ألبومين مصل الدم؛ الجيلاتين؛ أو الجلوبيولينات المناعية؛ البوليمرات المحبة للماء ‎.polyvinylpyrrolidone (fic‏ الأحماض الأمينية ‎«asparagine glutamine (glycine (ic‏ ‎arginine‏ أو ‎dysine‏ السكريات الأحادية؛ السكريات الثنائية؛ والكريوهيدرات الأخرى بما في ذلك ‎(glucose 5‏ 11800056 أو 5؛ عوامل مخلبية مثل ‎¢tEDTA‏ والسكريات مثل ‎sucrose‏ ‎trehalose (mannitol‏ أو ‎.sorbitol‏ الأيونات المضادة التي تشكل الملح ‎tsodium Jie‏ المجمعات المعدنية (على سبيل المثال مجمعات البروتين- الزنك)؛ و / أو المؤثرات السطحية غير الأيونية ‎«(PEG) glycol polyethylene ;TWEEN™ (Ji‏ و ‎SJPLURONICS™‏ ‎.(PEG) glycol polyethylene‏ 10 "لمادة المخففة' موضع الاهتمام هنا هي مادة مقبول صيدلانيا (آمنة وغير سامة عند إعطائها للإنسان) ومفيدة لتحضير صيغة سائلة؛ مثل الصيغة المعاد تشكيلها بعد التجفيف بالتجميد .وتشمل المواد المخففة النموذجية الماء المعقم وماء الحقن الكابح للجراثيم ‎(BWFI)‏ ومحلول به منظم للأس الهيدروجيني (مثل محلول ملحي يحتوى على الفوسفات كمنظم للأس الهيدروجيني)؛ محلول ملحي معقم؛ محلول ‎Ringer's‏ أو محلول ‎dextrose‏ تجسيد بديل؛ يمكن أن تشمل المواد المخففة المحاليل المائية للأملاح و / أو منظمات الأس الهيدروجيني. و ‎sald)‏ الحافظة" هي مركب يمكن إضافته إلى الصيغ هنا للحد من النشاط البكتيري .وقد يؤدي إضافة المادة الحافظة؛ على سبيل المثال؛ إلى تيسير إنتاج صيغة متعددة الاستخدامات (متعددة الجرعة). وتشمل الأمثلة على المواد الحافظة المحتملة ‎octadecyldimethylbenzyl‏ ‎chloride benzalkonium ,chloride hexamethonium , chloride ammonium‏ (خليط من ‎All chlorides alkylbenzyldimethylammonium‏ تكون فيها مجموعات الألكيل ‎(alkyl)‏ مركبات ذات سلسلة طويلة)» و ‎chloride benzethonium‏ . وتشمل الأنواع الأخرى من المواد الحافظة الكحوليات العطرية ‎phenol Jie‏ وكحول ‎alkyl « benzyl 5 butyl‏ ‎parabens‏ مثل ‎«resorcinol (catechol (paraben propyl or methyl‏ ‎<3—pentanol «cyclohexanol‏ وا07-0©880 . المادة الحافظة الأكثر تفضيلاً هنا هي ‎.alcohol benzyl 5‏
الصيغة "المستقرة' هي الصيغة التي يحتفظ فيها البروتين باستقراره الفيزيائي والكيميائي وسلامته عند التخزين بشكل أساسي. تقنيات التحليل المختلفة لقياس مدى استقرار البروتين متوفرة في الفن؛ ويتم استعراضها في ‎Lee Vincent 247-301, Delivery, Drug Protein and Peptide)‏ ‎A.
Jones, and (1991) Pubs.
N.Y., York, New Inc., Dekker, Marcel Ed.,‏ ‎Rev.
Delivery Drug Adv. 5‏ :10 29-90 (1993)). ويمكن قياس الاستقرار عند درجة حرارة مختارة لفترة زمنية محددة. وللفحص السريع؛ يمكن الاحتفاظ بالصيغة عند درجة حرارة 40 درجة مئوية لمدة أسبوعين إلى شهر ‎easly‏ وعندها يتم قياس زمن الاستقرار. حيث يتم تخزين الصيغة عند درجة حرارة 8-2 درجة مئوية؛ وبشكل عام يجب أن تكون التركيبة مستقرة عند درجة حرارة 30 درجة مئوية أو 40 درجة مئوية لمدة شهر واحد على الأقل و / أو مستقرة عند درجة 0 حرارة 8-2 درجة مئوية لمدة سنتين على الأقل. حيث يجب تخزين الصيغة عند درجة حرارة 30 درجة مئوية؛ بشكل عام يجب أن تكون التركيبة مستقرة لمدة سنتين على الأقل عند درجة حرارة 30 درجة مئوية و / أو مستقرة عند درجة حرارة 40 درجة مئوية لمدة 6 شهور على الأقل. على سبيل المثال» يمكن استخدام درجة التكتل أثناء التخزين كمؤشر على استقرار البروتين. وهكذا؛ قد تكون الصيغة "المستقرة" التي يكون فيها أقل من حوالي 710 وبفضل أقل من حوالي 75 من البروتين متكتل في الصيغة. في تجسيدات أخرى؛ يمكن تحديد أي زيادة في تكون التكتلات أثناء تخزين الصيغة. الصيغة "المعاد تشكيلها” هي الصيغة التي تم إعدادها عن طريق إذابة البروتين المجفف بالتجميد أو صيغة الأجسام المضادة في مادة مخففة بحيث يكون البروتين موزعا ومنتشرا طوال الوقت خلالها. تكون الصيغة المعاد تشكيلها مناسبة للإعطاء (على سبيل المثال؛ الإعطاء بالحقن تحت 0 الجلد) للمريض الذي يتم علاجه بالبروتين موضع الاهتمام؛ وفي بعض تجسيدات الطلب الحالي؛ يمكن أن تكون مناسبة للإعطاء بالحقن أو عن طريق الحقن الوريدي. والصيغة 'متساوية التوتر" هي التي لديها أساسا نفس الضغط الاسموزي كما للدم البشري. يكون الضغط الاسموزي للصيغ متساوية التوتر بشكل عام من حوالي 250 إلى 350 مل اسموز. يصف مصطلح 'منخفض التوتر" صيغة ذات ضغط اسموزي أقل من الضغط الاسموزي للدم 5 البشري. في ‎(lid)‏ يستخدم مصطلح 'مفرط التوتر" لوصف صيغة ذات ضغط اسموزي أعلى من
— 4 4 — الضغط الاسموزي للدم البشري. يمكن قياس تساوي التوتر باستخدام مقياس التوتر من نوع ضغط البخار أو تجميد الجليد؛ على سبيل المثال. صيغ الاختراع الحالي مفرطة التوتر نتيجة لإضافة الملح و / أو منظم الأس الهيدروجيني. ومن المفهوم أن تجسيدات الطلب الحالي الموصوفة هنا تشمل 'تتكون” و / أو 'تتكون أساسا من" الإشارة إلى "نحو" ‎dad‏ أو عامل متغير هنا تشمل (وتصف) التغيرات الموجهة لتلك القيمة أو العامل المتغير فى حد ذاته. على سبيل المثال » الوصف الذي يشير إلى ‎"X ad‏ يتضمن وصف اله" . وكما هو مستخدم هناء فإن الإشارة إلى "ليس" قيمة أو عامل متغير تعني عموما "أخرى غير" 0 القيمة أو العامل المتغير. على سبيل المثال» لا يتم استخدام هذه الطريقة لعلاج السرطان من النوع ‎X‏ يعني استخدام هذه الطريقة لعلاج سرطان من نوع آخر غير. 7 المصطلح "نحو 76-7 المستخدم هنا له نفس معنى "نحو “إلى نحو 7" وكما هو مستخدم هنا وفي الطلبات الملحقة؛ فإن الأشكال المفردة "8" , "أو و "ال" تشمل مراجع الجمع ما لم يشير السياق إلى خلاف ذلك بشكل واضح. 2. الأجسام المضادة وحيدة الحقل يقدم الطلب الحالى فى أحد الجوانب الأجسام المضادة أحادية الحقل؛ شدفات ارتباط -مولد المضاد منهاء وبروتينات ربط مولد المضاد تتضمن أي من الأجسام المضادة أحادية الحقل. تم ذكر الأجسام المضادة التمثيلية فى الجدول 2 لاحقا. الجدول 2. الأجسام المضادة وحيدة الحقل التمثيلية ‎Bla CDR1 CDR2 CDR3‏ سياق الجسم
‎asl‏ الحم المضاد
‎oe ‏ض‎
‏النووى الأمين
‎Jha‏ 6 ى التمثيل ‎Ax‏ ى التمييز برقم التمييز الأجسام المضادة التمثيلية أحادية الحقل المضادة ل ‎CD19‏ ‎CD19 76 1 INRMG SITVRGITNYADSV VSSNRDPDY‏ ‎VHH ] KG ]‏ )رقم تمييز السياق: (3 )رقم تمييز السياق: )رقم تمييز السياق: (2 )1 الأجسام المضادة التمثيلية أحادية الحقل المضادة ل ‎CD20‏ ‎CD20 77 2 IGTMG AIRWSTGGTRYAD DRLSLDLSGRYHY‏ ‎VHH ] SVKG NPAVYDY‏ )رقم تمييز السياق: )رقم تمييز السياق: (6 - )رقم تمييز السياق: )5 )4 الأجسام المضادة التمثيلية أحادية الحقل المضادة ل ‎BCMA‏ ‎269A 78 103 SGFTLDYYAI CISRSDGSTYYAD AGADCSGYLRDYE‏ ‎G SVKG F‏ 3734 يم - .* ب - ب .> ب - ب .> - 6 )رقم تمييز السياق: )29 )رقم تمييز السياق: )18 )رقم تمييز السياق: )7
— 6 4 — ‎269A 79 104 SGRTFSTYGM SKASMNYSGRTYY AGTGCSTYGCFDA‏ ‎A ADSVKG QIIDY‏ 3734 - جه - - > ب 8 )رقم تمييز السياق: )30 )رقم تمييز السياق: )19 )رقم تمييز السياق: )8 ‎269A 80 105 SGRTFTMG AISLSPTLAYYAES ADRKSVMSIRPDY‏ ‎oo VKG }‏ 3791 )رقم تمييز السياق: (31 )رقم تمييز السياق: 7 )رقم تمييز السياق: ‎ 20(‏ )9 ‎269A 81 106 SGGIFVINAM SIRGLGRTNYDDS VYVTLLGGVNRDY‏ ‎G VKG‏ 3735 )رقم تمييز السياق: )32
)رقم تمييز السياق: )21 )رقم تمييز السياق: )10 ‎269A 82 107 SGRTFSSIVM AIMWNDGITYLQD ASKGRYSEYEY‏ ‎G SVKG‏ 3791 )رقم تمييز السياق: )33 5 )رقم تمييز السياق: )22 )رقم تمييز السياق: (11 ‎269A 83 108 SGFTFDRAVIV FIKPSDGTIYYIDSL ASPEDWYTDWID‏ ‎oo KG WSIYR‏ 3793 )رقم تمييز السياق: 6 )رقم تمييز السياق: )34 )رقم تمييز السياق: )23 (12 ‎269A 84 109 STYTVNSDVM AIMWNDGITYLQD ASKGRYSEYEY‏ ‎G SVKG‏ 3795 )رقم تمييز السياق: )35 3 )رقم تمييز السياق: (24
)رقم تمييز السياق: (13 ‎269A 85 110 SGATLTNDHM AIDWSGRTTNYAD VLRAWISYDNDY‏ ‎A PVEG ]‏ 3796 )رقم تمييز السياق: )30
)رقم تمييز السياق: )25 )رقم تمييز السياق: (14 ‎269A 86 111 SGGTLSKNTV SITWDGRTTYYAD DLGKWPAGPADY‏ ‎A SVKG ]‏ 3797 )رقم تمييز السياق: )37 2 )رقم تمييز السياق: )20 )رقم تمييز السياق: (15 ‎269A 87 112 SEHTFSSHVM VIGWRDISTSYADS ARRIDAADFDS‏ ‎G VKG ]‏ 3735 )رقم تمييز السياق: )38 3 )رقم تمييز السياق: )27 )رقم تمييز السياق: (16 ‎269A 88 113 SGRAFSTYFM GIAWSGGSTAYAD SRGIEVEEFGA‏ ‎A SVKG ]‏ 3794 )رقم تمييز السياق: )39 8 )رقم تمييز السياق: )28 )رقم تمييز السياق: (17 الأجسام المضادة التمثيلية أحادية الحقل المضادة ل ‎CD38‏
— 8 4 — ‎38A3 89 114 SGLTFSSYPM RISDSGGYTNYDD ILGLPT‏ ‎M SVKG‏ 7333 )رقم تمييز السياق: )04 )رقم تمييز السياق: )52 )رقم تمييز السياق: (40 ‎38A3 90 115 SGFTFSSNW TISTDGRGTYYKD KEPRVLMAYLRNL‏ ‎MY SVKG GDFGS‏ 7336 )رقم تمييز السياق: )65 )رقم تمييز السياق: )53 )رقم تمييز السياق: (41 ‎38A3 91 116 SGRIFSINAMG AISTAGSTNYGDS LNFPPYVY‏ ‎Co VKG ]‏ 7699 )رقم تمييز السياق: (66 )رقم تمييز السياق: )رقم تمييز السياق: )54 (42 ‎38A3 92 117 SGSIFKVFRVF SISSGETTTYADSV ADHTFTGDF‏ ‎AMS KG‏ 7331 )رقم تمييز السياق: )07 )رقم تمييز السياق: )55 )رقم تمييز السياق: (43 ‎38A3 93 118 TGKVFSIYDM EITSSGTTHYDDFV NHVFGGSY‏ ‎G SG . . ;‏ 1717 )رقم تمييز السياق: )68 )رقم تمييز السياق: )50 )رقم تمييز السياق: (44 ‎38A3 94 119 SASIFTRLPM GIVPSGRINYADSV ADTFPLPT‏ ‎G KG . . ;‏ 1719 )رقم تمييز السياق: )69
)رقم تمييز السياق: )57 )رقم تمييز السياق: (45 ‎38A3 95 120 SGRAYATMA HLRVSGDTTYYTD GPYGILAAARVSN‏ ‎SVKG PGNYDY‏ ل 7330 )رقم تمييز السياق: )رقم تمييز السياق: )70 )رقم تمييز السياق: ‎ 58(‏ )46 ‎38A3 96 121 SGLTFSSYIM EISSGGMTSYADS APERGSIWYSRYE‏ ‎G VKG YKY‏ 7334 )رقم تمييز السياق: )71 )رقم تمييز السياق: )59 )رقم تمييز السياق: (47 ‎38A3 97 122 SQGIFTINAMG EVSSGGRTDYADS VSGWHVFVGDRIV‏ ‎Co VKG ]‏ 7730 )رقم تمييز السياق: (72 )رقم تمييز السياق: )رقم تمييز السياق: )60 (48 ‎38A3 98 123 SGRTFSSYAM SISTSGGITDYADS ARTWYLRTSLQYD‏ ‎A VKG Y‏ 7340 )رقم تمييز السياق: )73 )رقم تمييز السياق: )61 )رقم تمييز السياق: (49 ‎38A3 99 124 SGTIVSISTMG TITRRGRTNYTDSV AEVQLDIWASAYD‏ ‎Co KG 7‏ 7731 )رقم تمييز السياق: )رقم تمييز السياق: )74 )رقم تمييز السياق: (62 (50 ‎38A3 100 125 SGRTYAMG TISGAGNTKYADS ~~ AGKWFPAANEY‏ ‎VKG ِ : .‏ 7326 )رقم تمييز السياق: )75
— 0 5 — )رقم تمييز السياق: )63 )رقم تمييز السياق: (51 الأجسام المضادة ل ‎CD19‏ وحيدة الحقل من إحدى الجوانب؛ يقدم الطلب الحالى أجسام مضادة معزولة أحادية الحقل ترتبط بشكل نوعى مع ‎LS «CD19‏ فى 0019 البشرى. فى بعض التجسيدات؛ ينظم الجسم المضاد أحادى الحقل المضاد ل ‎CD19‏ نشاط 0019. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد أحادى الحقل المضاد ل 6019 عبارة عن جسم مضاد غير مناهض. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم جسم مضاد ل ‎CD19‏ أحادى الحقل يتضمن واحد أو اثنين» أو جميع ‎CDRS‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 76. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل 9 أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ‎CD19 J‏ 0 أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالى جسم مضادة ل ‎CD19‏ أحادى الحقل يتضمن على الأقل واحد؛ على الأقل اثنين؛ أو جميع ‎CDRS‏ الثلاثة المختارة من أ) 00141التي تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 1؛ ب) 002 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: ©؛ ج) ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 3. يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل 0019© أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم جسم مضاد أحادي الحقل مضاد ل060019 يتضمن ثلاثة أجزاء ‎CDRs 0‏ تتضمن: ‎(J)‏ 0041 بها على ‎JN‏ حوالى أي من ,8596 ,86% ,87% ,88% ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو 6 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 1؛ ب) ‎CDR2‏ بها على
الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,9396 ,9496 ,95% ,9696 ,9796 ,9896 ,99% أو 10090 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق:2؛و ج) 0043 بها على الأقل حوالى أي من ,8596 ,86% ,8796 ,8896 ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو 1009 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق:3. يكون الجسم المضاد ل 59 أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات» تحتويى ‎CDR‏ على الأقل أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,88% ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,97% ,98% ,99% أو 6 ا[نسبة تشابه تحتوى على استبدالات ‎(Jie)‏ استبدال محافظ)؛ إدراجات؛ أو حذف بالنسبة 0 إلى السياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط ب 01019. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ ‏مكتمل الألفة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ‎CD19 J‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل منطقة عمل ‎Lyd‏ للمستقبل» مثال منطقة عمل 5 جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالى جسم مضادة ل ‎CD19‏ أحادى الحقل يتضمن ‎CDRs‏ الثلاثة المختارة من أ) 00141التي تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 1؛ ب) 2 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 2؛ ج) ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 3. يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل جملى. فى بعض 0 التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل منطقة عمل ‎Lyd‏ للمستقبل» مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ل6019© الذى يتضمن النتطاق ‎VHH‏ الذى يحتوى على الأقل على أي من ,8596 ,86% ,87% ,88% ,8996 5 ,90% ,91% ,92% ,93% ,9496 ,95% ,96% ,97% ,98% ,99% أو 10096 تشابه
للسياق مع سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 76. فى بعض التجسيدات؛ ‎sing‏ سياق ‎VHH‏ ‏على الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,9396 ,94% ,9596 ,9696 ,9796 ,98% أو 9996 نسبة تشابه تحتوى على استبدالت (مثال استبدالات محافظة)؛ إدراجات؛ أو حذف بالنسبة للسياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم المضاد ل 6019© أحادي الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط ب0019. فى بعض التجسيدات؛ يتم استبدال إجماليا 1 من 10 أحماض أمينية ؛ إدراجهاو/أو حذف فى المناطق خارج ‎CDRs‏ (بمعنى؛ فى مناطق 45). بشكل اختيارى؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD19.‏ أحادي الحقل سياق الحمض الأمينى برقم تمييزالسياق: 76؛ يتضمن تعديلات ما بعد الترجمة لهذا السياق. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل جملى. فى بعض 0 التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل منطقة عمل ‎Lyd‏ للمستقبل» مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ل ‎CD19‏ الذى يتضمن ‎sing VHH Jia‏ على سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 76. فى بعض التجسيدات؛ 5 .يتم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 76. فى بعض التجسيدات؛ يمكن عمل رسم تخطيطى عن طريق مسح الألانين المقترن. فى هذه العملية؛ يمكن استخدام منهج عملية مسح الألانين المقترن للتعرف على الأحماض الأمينية فى بروتين 6019 اللازم للتفاعل مع الأجسام المضادة ل 00019وحيدة الحق. فى بعض التجسيدات؛ يكون للحاتمة تركيب فراغى وبللورى خاص بالجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل المرتبط ب 0 6019 والذى ‎(Ka‏ استخدامه للتعرف على الحاتمات. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالى جسم مضاد يرتبط بشكل نوعى مع نفس الحاتمة كما فى أي جسم مضاد من الأجسام المضادة ل ‎samy CD19‏ الحقل المذكورة هنا. على سبيل ‎JE‏ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:76.
— 3 5 — فى بعض التجسيدات يقدم الطلب الحالى جسم مضاد ل ‎«CD19‏ أو شدفة للارتباط بالحاتمة ‎(die‏ ‏التى ترتبط بشكل نوعى مع ‎CD19‏ بشكل تنافسى مع أي من الأجسام المضادة ‎CD19 J‏ وحيدة الحقل الموصوفة هنا. فى بعض التجسيدات؛ يمكن تحديد الارتباط التنافسى باستخدام اختبار ‎ELIZA‏ على سبيل المتال؛ فى بعض التجسيدات تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط يبشكل تنافسى مع الجسم المضادل ‎CD19‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 16 فى يعض التجسيدات ‘ ثم تقديم الجسم المضاد ل 9 1 ‎CD‏ أو بروتين ربط مولد المضاد الذى يتضمن أي من الأجسام المضادة ل ‎CD19‏ وحيدة الحقل الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD19‏ عبارة عن جسم مضاد أحادى النسيلة؛ يتضمن جسم مضاد ‎(lan‏ ‏0 خيميرى؛ مؤنسن؛ أو بشرى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شدفة؛ مثال؛ شدفة 111/. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد مكون من سلسلة ثقيلة كاملة الطول فقط يتضمن منطقة ‎Fe‏ لأى فئة جسم مضاد أو النوع الفراغى 1501/06 كما فى 1961 أو 1964. فى بعض التجسديات؛ تقوم منطقة ‎FC‏ بخفض أو تقليل وظيفة المستفعل فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل 01019 (كما فى الجسم المضاد ل ‎CD19‏ وحيد الحقل) 5 أو بروتين ربط مولد المضاد وفقا لأى من التجسيدات السابقة يمكن أن يشتمل على أي من الصفات؛ منفردة أو مقترنة؛ كما هو موصوف فى الأقسام 7-1 من "خصائص الأجسام المضادة" لاحقا. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم حمض نووى معزول وفقا لأى من الأجسام المضادة ‎CD19 J‏ (كما فى الأجسام ‎salad)‏ ل 0019 وحيدة الحقل ) الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ تم 0 تقديم الحمض النووى المشفر للجسم المضاد ل ‎CD19‏ أحادي الحقل حيث أن الحمض النووى يتضمن سياق به على الأقل حوالى ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,93% ,9496 ,9596 ,9696 ,9796 ,9896 ,99% أو 10096 تشابه مع سياق الحمض النووى برقم التمييز :101. فى بعض التجسيدات ؛ تم تقديم الحمض النووى المعزول الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 101. فى بعض التجسيدات؛ الناقل (مثال؛ الناقل التعبيرى) 5 الذى يتضمن هذا الحمض النووى المذكور. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية العائل الذى
يتضمن الحمض النووى. فى بعض التجسيدات؛ طريق عمل الجسم المضاد ‎CD19‏ ؛ ‎Cua‏ ‏تتضمن الطريقة زراعة خلية العائل التى تتضمن الحمض النووى الذى يشفر الجسم المضاد ل0019؛ كما هو مذكور سابقاء فى ظل الطروف المناسبة للتعبير عن الجسم المضاد لل0019؛ وبشكل اختيارى استعادة الجسم المضاد ل060019 من خلية العائل (أو وسط زراعة خلية العائل). الأجسام المضادة ل ل0020وحيدة الحقل من جانب ؛ يقدم الطلب الحالى أجسام مضادة وحيدة الحقل معزولة التى ترتبط بشكل نوعى مع ل0020؛ كما فى ل6020 البشرى. فى بعض التجسيدات»يعدل الجسم المضاد ل 0020 أحادي الحقل من نشاط ‎CD20‏ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ل ‎CD20‏ أحادي الحقل عبارة عن جسم مضاد غير مناهض. 0 فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم جسم مضاد ل 0020 أحادى الحقل يتضمن واحد أو اثنين» أو جميع ‎CDRS‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 77. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل 00 أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ‎CD20 J‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل» مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل ‎Lyd‏ ‏5 متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالى جسم مضادة ل 0020 أحادى الحقل يتضمن على الأقل واحد؛ على الأقل اثنين؛ أو جميع ‎CDRS‏ الثلاثة المختارة من أ) 00141التي تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 4؛ ب) ‎CDR2‏ تشمل ‎law‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 5 ج) 0053 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 6. يكون الجسم المضاد ل ‎CD20‏ ‏0 أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل» مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم جسم مضاد أحادي الحقل مضاد ل ‎CD20‏ يتضمن ثلاثة أجزاء ‎CDRs‏ تتضمن: ‎(i)‏ 00541 بها على الأقل حوالى أي من ,85% ,8696 ,87% ,8896
,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو 6 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 4؛ ب) ‎CDR2‏ بها على الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,9396 ,9496 ,95% ,9696 ,9796 ,9896 ,99% أو 10090 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق:5؛و ج) 6053 بها على الأقل حوالى أي من ,8596 ,86% ,87% ,8896
,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو ‎dus 100%‏ تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق:6. يكون الجسم المضاد ل 0 أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ تحتوى ‎CDR‏ على الأقل أي من ,85% ,86% ,87% ,88%
0 ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,97% ,98% ,99% أو 6 ا[نسبة تشابه تحتوى على استبدالات ‎(Jie)‏ استبدال محافظ)؛ إدراجات؛ أو حذف بالنسبة إلى السياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم المضاد ‎CD20 J‏ أحادي الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط ب 0020. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل 00مكتمل الألفة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل 6020 أحادي الحقل
5 جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل020© أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‎CDR )( :‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 4؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق
0 الحمض الأمينى برقم التمييز: 5؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 3.6( بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل» مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ‎CD20‏ الذى يتضمن النتطاق ‎VHH‏ الذى يحتوى على الأقل على أي من ,8596 ,86% ,87% ,88% ,8996
5 ,90% ,91% ,92% ,93% ,9496 ,95% ,96% ,97% ,98% ,99% أو 10096 تشابه
للسياق مع سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 77. فى بعض التجسيدات؛ ‎sing‏ سياق ‎VHH‏ ‏على الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,9396 ,94% ,9596 ,9696 ,9796 ,9896 أو 9996 ‎dws‏ تشابه تحتوى على استبدالت (مثال استبدالات محافظة)؛ إدراجات؛ أو حذف بالنسبة للسياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم المضاد ل ‎gala] ©6020 5‏ الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط ‎CD20‏ . فى بعض التجسيدات؛ يتم استبدال إجماليا 1 من 10 أحماض أمينية ؛ إدراجها و/أو حذف فى المناطق خارج ‎CDRs‏ (بمعنى؛ فى مناطق ‎.(FRs‏ بشكل اختيارى؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD20‏ ‏أحادي الحقل سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 77. فى بعض التجسيدات؛ تحدث الاستبدالات ؛ أو الحذف خارج مناطق ‎CDRs‏ (بمعنى؛ فى مناطق ‎(FR‏ . بشكل
0 اختيارى:يتضمن الجسم المضاد ل020© أحادي الحقل سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: ‎TT‏ ‏يتضمن تعديلات ما بعد الترجمة لهذا السياق. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل0020 أحادي الحقل يتضمن منطقة ‎VHH‏ بها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 77. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 77.
فى بعض التجسيدات؛ ‎(Sa‏ عمل رسم تخطيطى عن طريق مسح الألانين المقترن. فى هذه العملية؛ يمكن استخدام منهج عملية مسح الألانين المقترن للتعرف على الأحماض الأمينية فى بروتين 6020 اللازم للتفاعل مع الأجسام المضادة ل 6020 وحيدة الحق. فى بعض التجسيدات؛ يكون للحاتمة تركيب فراغى وبللورى خاص بالجسم المضاد ل ‎CD20‏ أحادي الحقل المرتبط ب 6020 والذى يمكن استخدامه للتعرف على الحاتمات. فى بعض التجسيدات؛ يقدم
0 الاختراع الحالى جسم مضاد يرتبط بشكل نوعى مع نفس الحاتمة كما فى أي جسم مضاد من الأجسام المضادة ل ‎CD20‏ وحيدة الحقل المذكورة هنا. على سبيل ‎JE‏ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ‎CD20 J‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز :77. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الطلب الحالى جسم مضاد ل 6020 ؛ أو شدفة للارتباط بالحاتمة
5 منه؛ التى ترتبط بشكل نوعى مع 6020 بشكل تنافسى مع أي من الأجسام المضادة ‎CD20 J‏
وحيدة الحقل الموصوفة هنا. فى بعض التجسيدات؛ يمكن تحديد الارتباط التنافسى باستخدام اختبار ‎(ELISA‏ على سبيل ‎(JU‏ فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل تنافسى مع الجسم المضادل ‎CD20‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 7 فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل0020 أو بروتين ربط مولد المضاد الذى يتضمن أي من الأجسام المضادة ل 0020وحيدة الحقل الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎5LeCD20‏ عن جسم مضاد أحادى النسيلة؛ يتضمن جسم مضاد ‎(lan‏ ‏خيميرى؛ مؤنسن؛ أو بشرى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شدفة؛ مثال؛ شدفة ‎VHH‏ 8 بعض التجسيدات»؛ يكون الجسم المضاد ‎Ble‏ عن جسم مضاد مكون من سلسلة 0 ثيلة كاملة الطول فقط يتضمن منطقة ‎Fe‏ لأى فئة جسم مضاد أو النوع الفراغى 1501/06 كما فى 1961 أو 1964. فى بعض التجسديات؛ تقوم منطقة ‎FC‏ بخفض أو تقليل الوظيفة المستفعلة. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل 0020 (كما فى الجسم المضاد ل 00020وحيد الحقل) أو بروتين ربط مولد المضاد ‎Wy‏ لأى من التجسيدات السابقة يمكن أن يشتمل على أي من الصفات؛ 5 منفردة أو مقترنة؛ كما هو موصوف فى الأقسام 7-1 من "خصائص الأجسام المضادة” لاحقا. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم حمض نووى معزول وفقا لأى من الأجسام المضادة ‎J‏ 06020 (كما فى الأجسام المضادة ل 6020وحيدة الحقل ) الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الحمض النووى المشفر للجسم المضاد ‎CD20 J‏ أحادي الحقل حيث أن الحمض النووى يتضمن سياق به على الأقل حوالى ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,9396 0 ,94% ,95% ,9696 ,9796 ,98% ,99% أو 10096 تشابه مع سياق الحمض النووى برقم التمييز :102. فى بعض التجسيدات ؛ تم تقديم الحمض النووى المعزول الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 102. فى بعض التجسيدات؛ الناقل ‎(Jia)‏ الناقل التعبيرى) الذى يتضمن هذا الحمض النووى المذكور. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية العائل الذى يتضمن الحمض النووى. فى بعض التجسيدات؛ طريق عمل الجسم المضاد 0020؛ حيث تتضمن 5 الطريقة زراعة خلية العائل التى تتضمن الحمض النووى الذى يشفر الجسم المضاد ل 0020؛ كما
هو مذكور ‎lala‏ فى ظل الظروف المناسبة للتعبير عن الجسم المضاد ل ‎(CD20‏ وبشكل اختيارى استعادة الجسم المضاد ل 0020من خلية العائل (أو وسط زراعة خلية العائل). الأجسام المضادة ل ‎BCMA‏ وحيدة الحقل من أحد الجوانب؛ يقدم الطلب الحالى أجسام مضادة معزولة أحادية الحقل ترتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA 5‏ كما فى ‎BCMA‏ البشرى. فى بعض التجسيدات؛ يعدل الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ ‏أحادى الحقل من نشاط //861. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادى الحقل غير مناهض. إن ‎alge‏ المضاد لخلية 8 الكاملة ‎(BCMA)‏ ؛ المعروفة أيضا على أنها 00269؛ عبارة عن إحدى عوامل عائلة مستقبل نخر الورم؛ المعروف باسم ‎J. al., et Thompson) TNFRSF17‏ ‎almost is BCMA Human 2000). (1):129-135, 192 Medicine, Exp. 0‏ ‎(see cells myelomia multiple and cells plasma in expressed exclusively‏ ‎Clinical al., et Neri 2004; 689-694, 103(2): Blood, al., et Novak e.g.‏ ‎Oncology, Mol. al., et Felix 73(19):5903-5909; Research, Cancer‏ ‎and (BAFF) factor activating B-cell bind can BCMA 2015). 9(7):1348-58,‏ ‎and 2003 al., et Mackay (e.g. (APRIL) ligand including proliferation a 5‏ ‎Review, Immunological al., et Kalled‏ :204 ,43-54 (2005). يمكن أن يكون ‎BCMA‏ مستهدف مولد المضاد للورم مناسب للعوامل العلاجية المناعية ضد الميلوما المتعددة. يمكن أن تسد الأجسام المضادة ذات الالفة العالية الارتباط بين ‎BCMA‏ والراوابط الأصلية ‎BAFF‏ ‏و ‎LAPRIL‏ يمكن استخدام الأجسام المضادة ل ‎BCMA‏ وحيدة الحقل بالاقتران مع العلاج 0 المناعى للخلية باستخدام خلايا ‎«CAR-T‏ على سبيل ‎(Jia)‏ لتحسين التأثيرات السمية الخلوية ضد خلايا الورم. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ وحيدة الحقل الذى يتضمن واحد ؛ اثنين» أو جميع أجزاء ‎CDRS‏ الثلاثة التى لها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 78. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين»
أو جميع أجزاء ‎CDRS‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 79. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين» أو جميع أجزاء الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 80. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد» اثنين» أو جميع أجزاء ‎CDRs‏ الثلاثة
5 لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 81. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد» اثنين» أو جميع أجزاء ‎CDRS‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 82. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين» أو جميع أجزاء ‎CDRS‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 84. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى
0 يتضمن واحد؛ اثنين؛ أو جميع أجزاء ‎CDRS‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 85. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين» أو جميع أجزاء ‎CDRS‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 86. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين؛ أو جميع أجزاء ‎CDRs‏ الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 87. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم
5 الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن ‎candy‏ اثنين» أو جميع أجزاء ‎CDRs‏ ‏الثلاثة لسياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 88. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل» مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
0 فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم جسم مضاد أحادي الحقل مضاد ل ‎BCMA‏ يتضمن ثلاثة أجزاء ‎CDRs‏ تتضمن: ‎(i)‏ 00541 بها على الأقل حوالى أي من ,85% ,8696 ,87% ,8896 ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو ‎dus 100%‏ تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 17-7؛ ب) ‎CDR2‏ بها على الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,9396 ,9496
5 ,95% ,96% ,9796 ,9896 ,99% أو 10096 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم
تمييز السياق:18 - 28 ؛و ج) ‎CDR3‏ بها على الأقل حوالى أي من ,85% ,86% ,8796 ,88% ,89% ,90% ,91% ,9296 ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو 6 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق:39-29. يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ , أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ ‏5 أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ تحتوى ‎CDR‏ على الأقل أي من ,8596 ,8696
,87% ,88% ,89% ,90% ,9196 ,92% ,93% ,94% ,95% ,9696 ,9796 ,9896 ,99% أو 10096نسبة تشابه تحتوى على استبدالات (مثال؛ استبدال محافظ)؛ إدراجات؛ أو ‎Cada‏ بالنسبة إلى السياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط ب ‎BCMA‏ فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد
0 ل ‎BCMA‏ مكتمل الألفة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء
‎CDRs 5‏ : () 60851 يتضمن ‎lus‏ الحمض الأمينى برقم التمييز: 7؛ (ب) 6082 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 18؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 29.فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبولة؛ مثال منطقة عمل
‏0 جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل8611//9 أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 001 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 8؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 19؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 0.فى بعض التجسيدات»؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض
‏5 التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن
الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل8611//9 أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‎CDR )( :‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 9؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق
الحمض الأمينى برقم التمييز: 20؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 1.فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
0 فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ‎BCMAL‏ أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 6051 يتضمن ‎lus‏ الحمض الأمينى برقم التمييز: 10؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 21؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 8.32( بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن
5 الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل8611//9 أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 6051 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 11؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 22؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:
0 33.فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
— 6 2 —
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ‎BCMA‏ أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 6051 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 12؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 23؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 4.فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض
التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل8611//9 أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 6051 يتضمن ‎lus‏ الحمض الأمينى برقم التمييز: 13؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق
0 الحمض الأمينى برقم التمييز: 24؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 5.فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
5 فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ‎BCMAL‏ أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 6051 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 14؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 25؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 6.فى بعض التجسيدات»؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن
الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبولة » مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل8611//9 أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 6051 يتضمن ‎lus‏ الحمض الأمينى برقم التمييز: 15؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 26؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:
5 317.فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض
التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل8611//9 أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏5 : 0) 0081 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 16؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق
الحمض الأمينى برقم التمييز: 27؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 8.38( بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين
0 مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ل8611//9 أحادي الحقل يتضمن ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ ‏: () 6051 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 17؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 28؛ (ج) ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 9.فى بعض التجسيدات»؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض
التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشربة مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ‎BCMA‏ الذى يتضمن النتطاق ‎VHH‏ الذى يحتوى على الأقل على أي من ,8596 ,86% ,87% ,88% ,8996
0 ,90% ,91% ,92% ,93% ,9496 ,95% ,96% ,97% ,98% ,99% أو 10096 تشابه للسياق مع سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 78- 88. فى بعض التجسيدات»؛ يحتوى سياق ‎VHH‏ على الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,91% ,9296 ,93% ,94% ,9596 ,9696 ,9796 ,98% أو 9996 نسبة تشابه تحتوى على استبدالت (مثال استبدالات محافظة)؛ إدراجات؛ أو حذف بالنسبة للسياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم
5 المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط ب ‎BCMA‏
بعض التجسيدات؛ يتم استبدال إجماليا 1 من 10 أحماض أمينية ؛ إدراجهاو/أو حذف فى المناطق خارج ‎CDRs‏ (بمعنى؛ فى مناطق 745). بشكل اختيارى؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ ‏أحادي الحقل سياق الحمض الأمينى برقم تمييزالسياق: 78- 88؛ يتضمن تعديلات ما بعد الترجمة لهذا السياق فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق
‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 78. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 78. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 79. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد
‏0 البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 79. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن ‎VHH Gla‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 80. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 80. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 81. فى بعض
‏5 التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 81. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 82. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 82. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:
‏0 83. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 83. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 84. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 84. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم
‏5 المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى
برقم التمييز: 85. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 85. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 87. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 87. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل معزول يتضمن نطاق ‎VHH‏ الذى
له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 88. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 88. فى بعض التجسيدات؛ يمكن عمل رسم تخطيطى عن طريق مسح الألانين المقترن. فى هذه العملية؛ يمكن استخدام منهج عملية مسح الألانين المقترن للتعرف على الأحماض الأمينية فى
0 بروتين ‎BCMA‏ اللازم للتفاعل مع الأجسام المضادة ل ‎BCMA‏ وحيدة الحق. فى بعض التجسيدات»؛ يكون للحاتمة تركيب فراغى وبللورى خاص بالجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل المرتبط ب ‎BOMA‏ والذى يمكن استخدامه للتعرف على الحاتمات. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالى جسم مضاد يرتبط بشكل نوعى مع نفس الحاتمة كما فى أي جسم مضاد من الأجسام المضادة ل ‎BCMA‏ وحيدة الحقل المذكورة هنا. على سبيل المثال؛ فى بعض التجسيدات؛
5 الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:78. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:79. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق
0 الحمض الأمينى برقم التمييز:80. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:81. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:81. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى
5 الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:82.
فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:83. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ ‏أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:84. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى
يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:85. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:86. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض
0 الأمينى برقم التمييز:87. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز :88. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الاطلب الحالى جسم مضاد ل ‎(BCMA‏ أو شدفة ربط مولد المضاد ‎cde‏ الذى يرتبط بشكل نوعى مع أي واحد من الأجسام المضادة ل ‎BCMA‏ وحيدة الحقل
5 الموصوفة هنا. فى بعض التجسيدات؛ يمكن تعيين الارتباط التنافسى باستخدام اختبار ‎ELISA‏ ‏على سبيل المثال» فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 78. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق
0 الحمض النووى برقم التمييز: 79. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 80. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 81. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم
5 المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي
— 7 6 — الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 82. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ ‏أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 83. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل
‎BCMA 5‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 84. فى بعض التجسيدات تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط يبشكل نوعى مع ‎BCMA‏ بشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 85. فى بعض التجسيدات تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎Jeu BCMA‏ تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 86.
‏0 فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل توعى مع ‎BCMA‏ يبشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 87 فى يعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎BCMA‏ يبشكل تنافسى مع الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمبيز: 68.
‏5 فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎BOMA‏ أو بروتين ربط مولد المضاد الذى يتضمن أي واحد من من الأجسام المضادة الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ عبارة عن جسم مضاد أحادى ‎dul)‏ يتضمن جسم مضاد جملى؛ ‎(Grad‏ ‎(Guia‏ أو بشرى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شدفة؛ ‎(Je‏ شدفة ‎VHH‏ فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد مكون من سلسلة ثقيلة
‏0 كاملة الطول فقط يتضمن منطقة ‎Fe‏ لأى فئة جسم مضاد أو النوع الفراغى ‎isotype‏ كما فى 1 أو 964ا. فى بعض التجسديات؛ تقوم منطقة ‎FC‏ بخفض أو تقليل وظيفة المستفعل. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎LS) BCMA‏ فى الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ وحيد الحقل) أو بروتين ربط مولد المضاد وفقا لأى من التجسيدات السابقة يمكن أن يشتمل على أي من الصفات؛ منفردة أو مقترنة؛ كما هو موصوف فى الأقسام 7-1 من "خصائص الأجسام المضادة"
‏5 الاحقا.
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم حمض نووى معزول وفقا لأى من الأجسام المضادة ل ‎LS)BCMA‏ فى الأجسام المضادة ل ‎BCMA‏ وحيدة الحقل ) الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الحمض النووى المشفر للجسم المضاد ل ‎BCMA‏ أحادي الحقل ‎Cua‏ أن الحمض النووى يتضمن سياق به على الأقل حوالى ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو تشابه مع
سياق الحمض النووى برقم التمييز :103 - 113. فى بعض التجسيدات ؛ تم تقديم الحمض النووى المعزول الذى يتضمن سياق الحمض النووى برقم التمييز: 103 - 113. فى بعض التجسيدات؛ الناقل (مثال؛ الناقل التعبيرى) الذى يتضمن هذا الحمض النووى المذكور. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية العائل الذى يتضمن الحمض النووى. فى بعض التجسيدات»؛ طريق
0 عمل الجسم المضاد ‎BOMA‏ ؛ حيث تتضمن الطريقة زراعة خلية العائل التى تتضمن الحمض النووى الذى يشفر الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ ؛ كما هو مذكور سابقاء فى ظل الطروف المناسبة للتعبير عن الجسم المضاد ل ‎BCMA‏ ؛ وبشكل اختيارى استعادة الجسم المضاد ل0019 من خلية العائل (أو وسط زراعة خلية العائل). الأجسام المضادة ل06038 وحيد الحقل
5 .من أحد الجوانب؛ يقدم الطلب الحالى أجسام مضادة معزولة أحادية الحقل ترتبط بشكل نوعى مع ‎LS «CD38‏ فى 0038 البشرى. فى بعض التجسيدات؛ يعدل الجسم المضاد ل 0038 أحادى الحقل من نشاط 00038. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل 0038 أحادى الحقل غير مناهض. 8 عبارة عن بروتين نشوى من النوع عبر الغشاء الذى يرتبط مع مستقبلات سطح الخلية؛
0 يعدل من تدفق أيون الكالسيوم» وبتوسط نقل الإشارة فى السرطان الليمفاوى وسرطان الدم النخاعى ‎Blood, al., et Deaglio 1998; 161:4702-8, Immunol, J al., et Konopleva)‏ ,109:5390-8 2007( يتم التعبير بصورة مرتفعة عن ‎CD38‏ البشرى وبتم التعبير عنه بشكل منتظم على خلايا الميلوما ويتم التعبير بمستويات منخفضة على ‎LIA‏ السرطان الليمفى وخلايا سرطان الدم النخاعى ‎(By‏ بعض الأنسجة التى ليست من مصدر نخاع العظم؛ ‎lly‏ تجعلها
5 مستهدف محتمل لعلاج سرطان تخاع العظم(أنظن على سبيل ‎Am al., et Lin (Jul‏ ل ‎Clin‏
‎Med., J.
Eng.
New al., et Lokhorst M.
H. 121:482; 2004, Pathol,‏ ,2015 373:13(. فى بعض التجسيدات تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين» أو الأجزاء الثلاثة ‎CDRs‏ فى سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 89. فى بعض التجسيدات؛ 5 .تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن واحدء اثنين» أو الثلاث أجزاء
‎CDRs‏ الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز 90. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين» أو الثلاث أجزاء ‎CDRs.‏ ‏الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز 91. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل 8 أحادى الحقل الذى يتضمن ‎candy‏ اثنين» أو الثلاث أجزاء لل0085 الخاصة بسياق
‏0 الحمض الأمينى برقم التمييز 92. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادى الحقل الذى يتضمن ‎candy‏ اثنين» أو الثلاث أجزاء ‎CDRs‏ الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز93. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين؛ أو الثلاث أجزاء لل0085 الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز94. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن
‏5 واحدء اثنين؛ أو الثلاث أجزاء ‎CDRs‏ الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز95. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين» أو الثلاث أجزاء ‎CDRs‏ الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز96. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن واحدء اثنين» أو الثلاث أجزاء ‎CDRs‏ الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز97. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم
‏0 المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن ‎candy‏ اثنين» أو الثلاث أجزاء ‎CDRs‏ الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز98. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ‎CD38 J‏ أحادى الحقل الذى يتضمن ‎candy‏ اثنين» أو الثلاث أجزاء ‎CDRs‏ الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم التمييز99. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادى الحقل الذى يتضمن واحد؛ اثنين؛ أو الثلاث أجزاء لل0085 الخاصة بسياق الحمض الأمينى برقم
‏5 اتتمييز100. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل جملى. فى
بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية للمستقبل؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم جسم مضاد ‎CD38‏ أحادي الحقل يتضمن على الأقل واحد؛ على الأقل اثنين» أو ثلاث أجزاء ‎CDRs‏ : (أ) 0081 يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 51-0؛ (ب) ‎CDR2‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 63-52؛ (ج) ‎CDR3‏ ‏يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 75-64.فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل جملى؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل 0 بشرية مقبولة؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم جسم مضاد أحادي الحقل مضاد ل 60038 يتضمن ثلاثة أجزاء ‎CDRs‏ تتضمن: ‎(i)‏ 00541 بها على الأقل حوالى أي من ,85% ,8696 ,87% ,8896 ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو 6 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 51-40-7؛ ب) ‎CDR2‏ بها 5 على الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,9396 ,94% ,9596 ,9696 ,9796 ,98% ,99% أو 10096 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 52- 63 ؛و ج) 0053 بها على الأقل حوالى أي من ,8596 ,86% ,87% ,88% ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,9596 ,9696 ,9796 ,98% ,99% أو 10096 نسبة تشابه مع سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق:64 - 0 75.. فى بعض التجسيدات؛ تحتوى ‎CDR‏ على الأقل أي من ,8596 ,86% ,87% ,88% ,89% ,90% ,91% ,92% ,93% ,94% ,95% ,96% ,9796 ,98% ,99% أو 6 ا[نسبة تشابه تحتوى على استبدالات ‎(Jie)‏ استبدال محافظ)؛ إدراجات؛ أو حذف بالنسبة إلى السياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط ب 00038.. فى بعض التجسيدات» يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏5 أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل
مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل يكون كامل الألفة. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ‎:CDRsY 5‏ () 6051 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 40؛ (ب) 6052 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:52؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 64. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل 0 بشرية مقبوله؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 41؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:53؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 65. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏5 أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 42؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:54؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 66. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 43؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:55؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 67. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏
أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 44؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن
0 سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:56؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 67. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
5 فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث ‎shal‏ ‏ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 45؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:57؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 68. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل
0 مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 46؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:58؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم
5 اتمييز: 69. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏
أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ‎:CDRsY 5‏ () 6051 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 47؛ (ب) 6052 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:59؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 70. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل 0 بشرية مقبوله؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال005: () ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 48؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:60؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 72. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏5 أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال005: () ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 49؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:61؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 73. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 50؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:62؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 74. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏5 أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل
مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلويين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل اذى يتضمن ثلاث أجزاء ال0085: (() ‎CDR‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 51؛ (ب) ‎CDR2‏ تتضمن
0 سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:63؛ و(ج) ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 75. فى بعض التجسيدات؛ . فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل جملى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل منطقة عمل بشرية مقبوله»؛ مثال منطقة عمل جلوبين مناعى بشرى أو مناطق عمل بشرية متتالية.
فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ‎CD38‏ الذى يتضمن النتطاق ‎VHH‏ الذى يحتوى على الأقل على أي من ,8596 ,86% ,87% ,88% ,8996 ,90% ,91% ,92% ,9396 ,9496 ,9596 ,9696 ,9796 ,98% ,99% أو 10096 تشابه للسياق مع سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 89 - 100. فى بعض التجسيدات؛ يحتوى سياق
‎VHH 0‏ على الأقل حوالى أي من ,8596 ,8696 ,8796 ,8896 ,8996 ,9096 ,9196 ,9296 ,93% ,9496 ,9596 ,96% ,9796 ,9896 أو 9996 نسبة تشابه تحتوى على استبدالت (مثال استبدالات محافظة)؛ إدراجات؛ أو حذف بالنسبة للسياق المرجعى؛ ولكن يحتفظ الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن هذا السياق بقدرته على الارتباط 00038. فى بعض التجسيدات؛ يتم استبدال إجماليا 1 من 10 أحماض أمينية ؛ إدراجها و/أو حذف فى
‏5 المناطق خارج ‎CDRs‏ (بمعنى؛ فى مناطق 45ا). بشكل اختيارى؛ يتضمن الجسم المضاد ل
8 أحادي الحقل سياق الحمض الأمينى برقم تمييز السياق: 89- 100. فى بعض التجسيدات؛ تحدث الاستبدالات ؛ أو الحذف خارج مناطق ‎CDRs‏ (بمعنى؛ فى مناطق ‎(FR‏ . بشكل اختيارى»يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 100-89؛ يتضمن تعديلات ما بعد الترجمة لهذا السياق.
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن ‎VHH‏ له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 89. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 89.فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل 8 أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 91. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى
0 برقم التمييز: 91.فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 92. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 92.فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 93. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم
5 المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 94. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 94. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ‎CD38 J‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 5. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم
0 اتتمييز: 95. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 96. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 96. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 97. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد
5 اليبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 97. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم
الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 98. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 98. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل 8 أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 99. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى
برقم التمييز: 99. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المعزول الذى يتضمن الحقل ‎VHH‏ الذى به سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 100. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم عديد البيبتيد الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 100. فى بعض التجسيدات؛ يمكن عمل رسم تخطيطى عن طريق مسح الألانين المقترن. فى هذه
0 العملية؛ يمكن استخدام منهج عملية مسح الألانين المقترن للتعرف على الأحماض الأمينية فى بروتين 6038 اللازم للتفاعل مع الأجسام المضادة ل 00038وحيدة الحقل. فى بعض التجسيدات؛ يكون للحاتمة تركيب فراغى وبللورى خاص بالجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل المرتبط ب 8 والذى يمكن استخدامه للتعرف على الحاتمات. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالى جسم مضاد يرتبط بشكل نوعى مع نفس الحاتمة كما فى أي جسم مضاد من الأجسام
5 المضادة ل 0038 وحيدة الحقل المذكورة هنا. على سبيل المثال؛ فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:89. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:90. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط
بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:91. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ‎CD38 J‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:92. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل 8 أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 93.
فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل 8 أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:94. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎CD38‏ ‏أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:95. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:96. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:97. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل 6038 أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى 0 برقم التمييز:98. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ‎CD38 J‏ أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:99. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد المذكور الذى يرتبط بنفس الحاتمة كما فى الجسم المضاد ل 8 أحادي الحقل الذى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:100. فى بعض التجسيدات؛ يقدم الطلب الحالى جسم ‎alias‏ ل 0038؛ أو شدفة للأرتباط بمولد المضاد 5 منه؛ الذى يرتبط بشكل نوعى مع 6038 بصورة تنافسية مع أي واحد من الأجسام المضادة ل ‎CD38‏ وحيدة الحقل الموصوفة هنا. فى بعض التجسيدات؛ يمكن تحديد الارتباط التنافسى باستخدام اختبار ‎(ELISA‏ على سبيل ‎(JU‏ فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:89. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى 0 يبرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 90. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 91. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى 5 لله سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 92. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى
يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:93. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 94. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 95. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:96. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 97. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 98. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:99. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد الذى 5 يرتبط بشكل نوعى مع ‎CD38‏ بصورة تنافسيه مع الجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل الذى له سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:100. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم الجسم المضاد ل 0038 أو بروتين ربط مولد المضاد الذى يتضمن أي من الأجسام المضادة ل 6038 وحيدة الحقل الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد ل 0038 عبارة عن جسم مضاد أحادى النسيلة؛ يتضمن جسم مضاد ‎(len‏ ‏0 خيميرى؛ مؤنسن؛ أو بشرى. فى بعض التجسيدات؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شدفة؛ مثال؛ شدفة ‎VHH‏ 8 بعض التجسيدات»؛ يكون الجسم المضاد ‎Ble‏ عن جسم مضاد مكون من سلسلة ثقيلة كاملة الطول فقط يتضمن منطقة ‎Fe‏ لأى فئة جسم مضاد أو النوع الفراغى 1501/06 كما فى 1961 أو 964ا. فى بعض التجسديات؛ تقوم منطقة ‎FC‏ بخفض أو تقليل وظيفة المستفعل.
— 9 7 — فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد ل ‎LS) CD38‏ فى الجسم المضاد ل ‎CD38‏ وحيد الحقل) أو بروتين ربط مولد المضاد ‎Wy‏ لأى من التجسيدات السابقة يمكن أن يشتمل على أي من الصفات؛ منفردة أو مقترنة؛ كما هو موصوف فى الأقسام 7-1 من "خصائص الأجسام المضادة" لاحقا. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم حمض نووى معزول وفقا لأى من الأجسام المضادة لذ 06038 (كما فى الأجسام المضادة ل 0038 وحيدة الحقل ) الموصوفة سابقا. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم
الحمض النووى المشفر للجسم المضاد ل ‎CD38‏ أحادي الحقل حيث أن الحمض النووى يتضمن سياق به على ‎JVI‏ حوالى 9685, 9686, 9687, %88, %89, %90, %91, %92, 1693, 4, 9695, 9696, 9697, 9698, 9699, أو 16100 تشابه مع سياق الحمض النووى برقم التمييز :125-114. فى بعض التجسيدات ؛ تم تقديم الحمض النووى المعزول الذى يتضمن
0 سياق الحمض النووى برقم التمييز: 125-114. فى بعض التجسيدات»؛ الناقل (مثال؛ الناقل التعبيرى) الذى يتضمن هذا الحمض النووي المذكور . فى بعض التجسيدات تم تقديم خلية العائل الذى يتضمن الحمض النووي . فى ‎an‏ التجسيدات؛ طريق عمل الجسم المضاد ل ‎CD38‏ « حيث تتضمن الطريقة زراعة خلية العائل التى تتضمن الحمض النووى الذى يشفر الجسم المضاد ل ‎LS (CD38‏ هو مذكور سابقاء فى ظل الظروف المناسبة للتعبير عن الجسم المضاد ل 0038؛
5 وشكل اختيارى استعادة الجسم المضاد ل 0038من خلية العائل (أو وسط زراعة خلية العائل). سمات الأجسام المضادة ‎doe +.‏ الأجسام المضادة في بعض التجسيدات»يتميز الجسم المضاد المقدم هنابثابت تفكك ‎(Kd)‏ يبلغ < 1 ميكرومول؛ أو > 100 نانومول» أو > 10 نانومول؛ أو< 1 نانومول؛ أو > 0.1 نانومول» أو > 0.01
0 تانومول» أو > 0.001 نانومول؛ ‎Si)‏ 8-0 مولار أو اقل» ‎Nic‏ من 8-10 مولار إلى 10- 13 مولارء أو ‎“ia‏ من 9-10 مولار إلى 13-10 مولار). في بعض التجسيدات يتم قياس ‎Kd‏ باستخدام فحص ارتباط مولد المضاد مميز بالإشعاع ‎(RIA)‏ ‏يتم تنفيذه على ‎Fab das‏ أو ‎VHHZRLS‏ من الجسم المضاد موضع الاهتمام؛ ومولد الضد الموصوف له في الفحوص التالية . على سبيل المثل يتم قياس ميل ارتباط محلول ‎Fabs‏ لمولدات
الضد من خلال توازن ‎Fab‏ مع الحد الأدنى لتركيز مولد الضد المميز بالإشعاع (ا125) في وجود سلسلة العيار ‎Algal‏ الضد غير المميزء ثم التقام ‎alge‏ الضد المرتبط باللوح المغطى بالجسم المضاد ‎Fab‏ (راجع ‎et al, J.
Mol.
Biol. 293:865-881(1999) Ji‏ 0060). لبيان شروط الفحوص» يمكنك استخدام أطباق ‎MICROTITER® multi-well‏ من ( ‎Thermo‏ ‎(Scientific 5‏ وتغلف طوال الليل بتركيز 5 ميكروجم/مل ‎LUN‏ جسم مضاد ‎Cappel ) Fab‏
‎(Labs‏ 50 مللي مول كريونات صوديوم )9.6 011)؛ ومن ثم تسد بنسبة 902 (وزن/,حجم) مصل ألبومين بقري في ‎PBS‏ لمدة ساعتين إلى خمس ساعات عند درجة حرارة الغرفة (تقريبًا 23 منوية).في الواح غير ممتزة )#269620 ‎«(Nunc‏ 100 بيكومول أو 26 بيكومول [ا125]- حيث تختلط مولدات الضد مع التخفيف المسياق ل ‎Fab‏ موضع الاهتمام (مثلا يتفق مع تقييم
‏0 الجسم المضاد مضاد ‎VEGF‏ و ‎«Fab-12‏ في ‎Presta et al., Cancer Res.‏ ‎page Fab.57:4593-4599 )1997((‏ الاهتمام ثم يتم التحضين طوال الليل؛ ومع هذا فقد يستمر التحضين لفترات أطول (مثلا حوالي 65) لضمان الوصول إلى التوازن. ومن ثم تنقل المخاليط لطبق الالتقاط للتحضين عند درجة حرارة الغرفة (مثلا لمدة ساعة واحدة). ثم يزال المحلول وتغسل الأطباق ثمان مرات بنسبة 960.1 ‎polysorbate 20 (TWEEN-20®)‏
‏5 085. وعندما تجفف الأطباق يضاف 150 ميكرولتر من ‎scintillant (MICROSCINT-20‏ ‎(TM; Packard)‏ وتعد الأطباق على ‎dae‏ جاما ‎TOPCOUNT TM (Packard)‏ لمدة عشر دقائق. وتركيز كل ‎Fab‏ الذي يعطي أقل من أو يساوي 9620 من الحد الأقصى للارتباط المختار للاستخدام في فحوص الارتباط التنافسي. في بعض التجسيدات يقاس ‎Kd‏ باستخدام فحوص رنين البلازمون السطحي ‎BIACORE®-‏
‏0 2000 أى ‎BIACORE ©-3000 (BlAcore, Inc., Piscataway, NJ)‏ عند 25 مئوية مع مولد المضاد مثبت على شرائح ‎CMS‏ عند ~ 10 وحدات استجابة ‎(RU)‏ واختصارا؛ تستخدم شرائح المجس الحيوي ‎(CM5, BIACORE, Inc.) carboxymethylated dextran‏ تنشط مع ‎N-ethyl-N’~ (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride‏ ‎Ly (N-hydroxysuccinimide (NHS) (EDC)‏ لتعليمات المورد. ويكون ‎Age‏ الضد مخفف
‏5 تتركيز 10 مللي مول ‎pH 4.8 (sodium acetate‏ حتى 5 ميكروجرام/مل )0.27 ميكرومول)
قبل الحقن عند معدل التدفق 5 ميكرولتر/دقيقة لتحقيق 10 وحدات استجابة ‎(RU)‏ من البروتين المزاوج.وعقب حقن المولد المضاد يتم حقن 1 مولار من ‎ethanolamine‏ لسد المجموعات غير المتفاعلة. وللقياسات الحركية؛ يتم تخفيف ضعفين من ‎Fab‏ أو ‎VHH‏ من الجسم المضادموضع الاختراع )0.78 نانومول إلى 500 نانومول) ويتم حقنها في ‎PBS‏ مع 960.05 ‎polysorbate‏ ‎(TWEEN-20TM) 5‏ 20 عامل فعال على السطح(0851) ‎surfactant‏ عند °25 م وعند معدل تدفقتقريباً 25 ميكرولتر /دقيقة. معدلات الارتباط ‎(KON)‏ ومعدلات الاتفصال والتفكك ‎(Koff)‏ يتم حسابها باستخدام نماذج ارتباط ‎Langmuir‏ الفردية واحد إلى واحد ( © ‎BIACORE‏ ‎(Evaluation Software version 3.2‏ من خلال الملائمة المتزامنة لمجسات الوزن ومستشعرات الارتباط والتفكك. ويتم حساب ‎cull‏ التفكك ‎(Kd)‏ بنسبة ‎kofffkon‏ راجع على سبيل 0 المثال )1999( 293:865-881 ‎.Chen et al., J.
Mol.
Biol.‏ وإذا تجاوز معدل الارتباط 0 مولار -1 ثانية -1 من خلال مقايسة رنين بلازمون السطحي كما ورد أعلاه؛وبعدها يمكن حساب معدل الارتباط وتعيينه من خلال تقنية الاختلاب الفلوري التي تقيس الزيادة والنقص في شدة إنبعاث الفلورسنت (الإثارة = 295 نانومترء والانبعاثت = 340 نانومترء و 16 نانومتر مسافة تمرير الحزمة) عند 025م من 20 نانومتر من مولد مضاد الجسم المضاد (صورة 780) في ‎PBS 5‏ ودرجة حموضة ‎PH‏ = 7.2 في وجود زيادة في التركيز ‎algal‏ المضاد المقاس بمقياس الطيف البصري المجهز بموقف ‎(Aviv Instruments) saul‏ اومقياس الطيف البصري -5000 ‎series SLM-AMINCO TM (ThermoSpectronic)‏ المجهز بكيوفت يمكن تقليبها. 2 .شدفات الجسم المضاد فيبعضالتجسيدات؛ فإن الأجسام المضادة المقدمة هنا تكونشدفات الأجسام المضادة.تشمل شدفات 0 الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ شدفات ,2( ‎Fab, Fab’, Fab’~SH, F(ab’‏ ‎Fv‏ و ‎VHH 5 «scFv‏ وشدفات ‎(al‏ موضحة أدناه.ولمراجع عن شدفات الأجسام المضادة؛ انظر ‎:9.Hudson et al.
Nat.
Med‏ 134-129 (2003). لمراجعة شدفات ‎¢sCFV‏ انظرء على سبيل المثال, ‎Pluckthiin, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,‏ ‎.Rosenburg and Moore eds. (Springer-Verlag, New York), pp ,113 .vol‏ 315-269 )1994( انظر أيضا وثيقة النشر الدولي 16185/93؛ والبراءات الأمريكية رقم
4 و 5:587:458للمناقشة شدفات ‎ab) F Fab‏ '2) التي تتألف من شقات حاتمة مستقبلات تابعة للارتباط وتتميز بزيادة في نصف العمر الحيوي؛ يمكنك مراجعة طلب البراءة الأمريكي رقم 5.869.046. الأجسام المضادة هي شدفات الأجسام المضادة التي تتميز بوجود اثنين من مواقع ربط مولد الضد التي قد تكون ثنائية التكافؤ أو ثنائية النوعية.انظر؛ على سبيل المثال» ‎EP‏ 097.404؛ ووثيقة and ;(2003) 134-129:9.Hudson et al.,Nat.
Med ¢01161/1993 ‏النشر الدولي‎ ai (1993) 6448-6444 :Hollinger et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 90 —129:Hudson et al.,Nat.
Med. 9 ‏وصف الأجسام المضادة الثلاثية والرباعية أيضًا في‎ .(2003)134
شدفات الأجسام المضادة يمكن أن يتم تصنيعها بتقنيات مختلفة؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر: الهضم التحللي للأجسام المضادة السليمة؛ وكذلك الإنتاج من قبل الخلايا المضيفة المؤتلفة ‎le)‏ سبيل ‎E. colidlial‏ أو عاثية ‎(Phage‏ كما هو موضح هنا. 3. الأجسام المضادة الخيميرية أو المؤنسنة في بعض التجسيدات؛فإن الأجسام المضادة المنصوص عليها هنا تمثل أجسامًا مضادة
5 خيميرية.وتوصف بعض الأجسام المضادة ‎AL‏ على سبيل المثال» في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4,816,567؛ ; ‎,Morrison et al.,Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ 6851:81- 5 (1984)).في أحد الأمثلة؛ يتكون الجسم المضاد الخيميري من منطقة متغيرة غير بشرية (على سبيل المثال» وهي منطقة متغيرة مستمدة من فصيلة الجمال؛ مثل ‎(LOU‏ والمنطقة البشرية ‎A all‏ مثال آخرء تكون الأجسام المضادة الخيميرية عبارة عن 'تبديل الطائفة" الأجسام
0 المضادة التي تم تغيير فئتها أو فئتها الفرعية عن الأجسام المضادة الأصلية.تشتمل الأجسام المضادة الخيميرية على شدفات ملزمة لمولدات الضد منها. في بعض التجسيدات؛ فإن الجسم المضاد الخيميري يكون جسمًا مضادًا مؤنسئًا.عادة؛ يتم أنسنة جسم مضاد غير إنساني لتقليل التوليد المناعي للإنسان؛ مع الإبقاء على خصوصية وقابلية الأجسام المضادة غير البشرية الأصلية.وعموماء؛ يشتمل الجسم المضاد المتوافق مع البشر على
واحد أو أكثر من المجالات المتغيرة التي يكون فيها ‎(HVRS‏ على سبيل ‎(Jal‏ و ‎«CDRs‏ (أو أجزاء منها) مشتقة من جسم مضاد غير بشري»؛ و ‎FRS‏ (أو ‎shal‏ منها) مشتقة من سياقات الأجسام المضادة البشرية.كما أن الجسم المضاد المتوافق مع البشر ستتضمن أيضا على الأقل جزءا من منطقة بشرية ثابتة.في بعض التجسيدات؛ يتم استبدال بعض شقات ‎FR‏ في جسم مضاد بشري بشقات مقابلة من جسم مضاد غير بشري (على سبيل المثال؛ الجسم المضاد الذي تستمد منه شقات ‎o(HVR‏ على سبيل المثال؛ لاستعادة أو تحسين خصوصية الأجسام المضادة أو ميلها. تتم مراجعة الأجسام المضادة المؤنسنة وطرق تصنيعهاء على سبيل المثال» في 800 ‎Almagro‏ ‎Fransson, Front.
Biosci. 13:1619-1633 (2008), and are further‏ ‎described,e.g., in Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen‏ ‎et al., Proc.
Nat’l Acad.
Sci.
USA 86:10029-10033 (1989); US Patent 0‏ ‎Nos. 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, and 7,087,409; Kashmiriet al.,‏ ‎Methods 36:25-34 (2005) (describing SDR (a-CDR) grafting); Padlan,‏ ‎Mol.
Immunol. 28:489-498 (1991) (describing “resurfacing”); Dall’ Acqua‏ ‎et al., Methods 36:43-60 (2005) (describing “FR shuffling”);and Osbourn‏ ‎et al., Methods 36:61 -68 (2005) and Klimka et al., Br.
J.
Cancer, 15‏ ‎all) 83:252-260 (2000)‏ تصف طريقة "الانتقاء المسترشد” لتبديل ‎(FR‏ ‏وتشمل المناطق الإطارية البشرية التي يمكن استخدامها لإضفاء الطابع الإنساني على سبيل المثال لا الحصر: المناطق الإطارية المختارة باستخدام الطريقة "الأنسب'(راجع على سبيل المثال, ‎:151.Sims et al.J.
Immunol‏ 2296 (1993))؛ مناطق إطار العمل المستمدة من سياق 0 إجماع الأجسام المضادة البشرية لمجموعة فرعية معينة من المناطق المتغيرة لسلسلة خفيفة أو ثقيلة (انظرء على سبيل المتالء ‎Carter et al.
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ 4285:89 ‎,.and Presta et al.
J.
Immunol ;(1992)‏ 2623:151 (1993))؛ مناطق أطر العمل تتضمن مناطق بشرية بالغة 'أحيانًا مطفرة" أو مناطق الإطار الجرثومي البشري ‎Bl)‏ على سبيل ‎:13.Almagro and Fransson, Front.
BioscicJtll‏ 1633-1619 )2008((¢ 5 والمناطق الإطارية المستمدة من مكتبات مسح ‎Hla) FR‏ « على سبيل المثال ‎Baca et al., J.‏
‎and Rosok et al., J.
Biol. (1997) 10684-10678:272.Biol.
Chem‏ ‎:271.Chem‏ 22618-22611 )1996((. في بعض التجسيدات؛ يتم تعديل الأجسام المضادة للنطاق الواحد؛ مثل أنسنة؛ دون التقليل من التقارب الأصلي للنطاق لمستضد؛ مع الحد من المناعية ‎Lad‏ يتعلق الأنواع غير متجانسة. على سبيل المثال؛ شقات الأحماض الأمينية للنطاق المتغير للأجسام المضادة ‎(VHH)‏ من الأجسام
المضادة لللاما يمكن تحديدهاء وكذلك واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية الجملية؛» على سبيل ‎(Jal‏ في المناطق الإطارية؛ يتم استبدالها بنظيرتها البشرية كما توجد في سياق الإجماع البشريء من دون أن يفقد عديد الببتيد صفاته النموذجية؛ أي فإن الأنسنة لا تؤثر بشكل كبير على قدرة ريط مولد الضد لعديد الببتيد الناتج. يتطلب إضفاء الطابع الإنساني على الأجسام المضادة للجمل
منفردة المجال إدخال وإطفار كمية محدودة من الأحماض الأمينية في سلسلة عديد ببتيد واحدة. ويختلف هذا عن آنسنة ‎scFv‏ و 85" و ‎<Fab’)2)‏ و ‎IgG‏ وهو الأمر الذي يتطلب إدخال تغييرات الأحماض الأمينية في سلسلتين؛ السلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة والحفاظ على تجمع من كلا السلسلتين. يمكن أن تكون الأجسام المضادة للنطاق الواحد التي تتألف من ‎VHH‏ مؤنسنة أو تتضمن سياق
5 محاكي للإنسان.في بعض التجسيدات؛ تستخدم مجالات طق ‎FR‏ من ‎VH H‏ المستخدمة هنا على الأقل لأي واحد من 750 760 £70 80 790 795 أو أكثر من سياق الحمض الأميني المناظر لمناطق إطار عمل مناطق ‎H‏ /.تتميز أحد مجالات [1/المؤنسنة النموذجية بأن ‎VHHs‏ ‏تحمل الأحماض الأمينية من المجموعة التي تتألف من جلايسين؛ ألانين؛ فالين؛ ليوسين؛ إيزوليوسين؛ برولين» فينيل ألانين؛ تيروزين» تريبتوفان» ميثيونين» سيرين» ثريونين» أسباراجين؛ أو
0 الجلوتامين في الموضع 45؛ على سبيل المثال» ‎LAS‏ و تريبتوفان في موضع 103؛ وفقا لترقيم ‎Kabat‏ وبهذا فإن عديدات الببتيد التي تنتمي إلى هذه الفئة تظهر ارتفاعًا في تناظر سياق الحمض الأميني بأطر عمل مناطق التناظر ‎Hdl‏ و يمكن أن يتم تناول عديدات الببتيد إلى الإنسان مباشرة دون توقع استجابة مناعية غير مرغوب فيها منهاء ودون تحمل عبء مزيد من الأنسنة.
تم وصف فئة نموذجية أخرى من الأجسام المضادة للنوع الجملي أحادي الحقل في البشر في و 3 وتحتوي على شقات ‎FR2‏ كارهة للماء تتواجد عادة في الأجسام المضادة التقليدية المشتقة من أصل إنساني أو من الأنواع الأخرى؛ ولكن تعويض فقدان حب الماء هذا من خلال شقات أرجينين تتواجد في الموضع 103 ويمكن أن تحل محل شقات التريتوفان المحفوظة الموجودة في ‎VH‏ من الأجسام المضادة مزدوجة السلسلة. وهكذا فإن الببتيدات التي تنتمي إلى
هاتين الفئتين تظهر ارتفاعًا في تناظر سياق الحمض الأميني / البشري1! ويمكن أن يتم تناول الببتيدات المذكورة للإنسان مباشرة دون توقع استجابة مناعية غير مرغوب فيها منه؛ ودون تحمل عبء عمليات أنسنة إضافية. 4. الأجسام المضادة البشرية
0 في بعض التجسيدات.فإن الأجسام المضادة المنصوص عليها هنا تكون من الأجسام المضادة البشرية.ويمكن إنتاج الأجسام المضادة البشرية باستخدام تقنيات مختلفة معروفة في الفن.وتوصف الأجسام المضادة البشرية عموما في ‎van Dijk and van de Winkel, Curr.
Opin.‏ ‎:20.and Lonberg, Curr.
Opin.
Immunol (2001) 74-368 :5 .Pharmacol‏ 459-450 (2008).الفئران المعدلة وراثيا أو ‎Glad)‏ القادرة على إنتاج أجسام مضادة للنطاق
5 الواحد البشري معروفة تماما في الفن. راجع ‎US20090307787AL, U.S.
Pat.
No.
Sis‏ ‎US20150289489A1, US20100122358A1‏ ,48,754,287 02004049794 //ا. يمكن تحضير الأجسام المضادة البشرية عن طريق إعطاء مولد مناعة للحيوانات المعدلة وراثيا والتي تم تعديلها لإنتاج الأجسام المضادة البشرية سليمة أو الأجسام المضادة السليمة مشتملة على المناطق المتغيرة للإنسان استجابة للمهاجمة بمولدات الضد.وعادة ما تحتوي هذه الحيوانات على
0 موقع الغلويولين المناعي البشري ‎ALIS‏ أو بعضها؛ الذي يحل محل موضع الغلويولين المناعي الداخلي؛ أو التي توجد خارج الصبغي أو تتكامل عشوائيا في كروموسومات الحيوان.في هذه الفئران المعدلة وراثياء فقد تم تعطيل موقع المناعة الذاتية عموما.ولمراجعة طرق الحصول على الأجسام المضادة البشرية من الحيوانات المعدلة ‎(Wily‏ يمكتك مراجعة ‎Lonberg, Nat.
Biotech.‏ )2005( 23:1117-1125. راجع ‎U.S.
Patent Nos. 6,075,181 Lai‏ و
6,150,584 التي تصف تقنية ‎XENOMOUSETM‏ و براءة الاختراع الأمريكية رقم
9 التي تصف تقنية ‎tHUMab®‏ براءة اختراع الأمريكية رقم 7041870 التي تصف تقنية ‎(K-M MOUSE®‏ و طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 2007/0061900 التي تصف تقنية ©1/810011/0056). المناطق البشرية المتنوعة من الأجسام المضادة الكاملة المتولدة من هذه الحيوانات التي قد يتم تعديلها بصورة إضافية؛ مثلا من خلال الجمع بين مختلف المناطق البشرية الثابتة المختلفة.
الأجسام المضادة البشرية يمكن أيضًا أن تصنع بطرق التهجين. وقد تم وصف خطوط خلايا الأورام النخاعية البشربة والأورام النخاعية البشرية والفأرية غير المتجانسة لانتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية. راجع ‎Immunol., 133: 3001 (1984) ; is‏ .ل ‎Kozbor‏ ‎Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and‏
‎«(Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987 0‏ و ‎<Boerneret al., J.
Immunol., 147: 86 (1991)‏ الأجسام المضادة البشربة المتولدة من خلال تقنيات خلايا التهجين 8 ‎Lyall‏ الموصوفة أيضًا في ‎Li et al., Proc.
Natl.
Acad.‏ ‎USA, 103:3557-3562 (2006)‏ .506. الطرق الإضافية تتضمن تلك الموصوفة على سبيل المتال في البراءة الأمريكية رقم 7,189,826 ‎(Al)‏ تصف إنتاج الأجسام المضادة البشرية وحيدة
‏5 النسيلة ‎IgM‏ من خطوط الخلايا الورمية الهجينة؛ و -26)4(:265 ‎Ni, Xiandai Mianyixue,‏ )2006( 268 (التي تصف الخلايا الورمية الهجينة البشرية الأصل). تقنية الخلايا الورمية الهجينة البشرية (تقنية ثلاثية الأورام) ‎lly‏ توصف أيضًا في ‎Volimers and Brandlein,‏ ‎Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) and Vollmers and‏ ‎Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical‏
‎.Pharmacology, 27(3):185-91 (2005) 20‏ الأجسام المضادة البشرية يمكن أيَضًا أن تولد من خلال عزل مستنسخات ‎FV‏ من سياقات متنوعة المجال مختارة من مكتبات عرض العاثية ‎Phage‏ المشتقة من المؤنسنة. وهذه السياقات متنوعة المجال يمكن دمجها مع المجال البشري الثابت المرغوب. تقنيات اختيار الاجسام المضادة من مكتبات الأجسام المضادة توصف فيما يلي.
أحد تقنيات الحصول على سياقات ‎VHH‏ توجه ضد ‎Age‏ المضاد معين أو هدف ‎cle‏ تتضمن بصورة مناسبة تحصين الحيوان الثديي المعدل وراثيًا والقادر على التعبير عن السلاسل الثقيلة للأجسام المضادة ( أي بحيث ترفع من الاستجابة المناعية و/أو انتاج السلاسل الثقيلة للأجسام المضادة الموجهة ضد مولد المضاد أو هدف معين مذكور)؛ أو الحصول على ‎Liga die‏ مناسبة _من الثديي المعدل وراثيا المذكور بحيث تحتوي على (سياقات حمض نووي مرمزة) تلك السياقات ‎١/1‏ (مثل عينة دم أو ‎die‏ مصل دم أو ‎WA due‏ بائية)؛ وبعدها توليد سياقات ‎VHH‏ توجه مباشرة ضد مولدات الضد المذكورة أو الأهداف المحددة؛ بداية من العينة المذكورة؛ وباستخدام أي تقنية مناسبة معروفة في المجال ( مثل أي من الطرق الموصوفة هناء او تقنيات التهجين للخلايا الورمية). على سبيل المثال ولهذا الغرض؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة التي تعبر عن 0 السلاسل الثقيلة في الفئران» وطرق وتقنيات أخرى موصوفة في ‎WO 02/085945, WO‏ 4 8 الاو ‎Janssens et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA.‏ ‎Oct. 10: 103)41(:15130-5‏ 2006. على سبيل المثال؛ يمكن التعبير عن هذه السلاسل الثقيلة للأجسام المضادة في الفئران التي يمكنها التعبير عن السلاسل الثقيلة للأجسام المضادة باستخدام أي مجال (منفرد) مناسب) مثل مجالات (منفردة) مناسبة من مصادر طبيعية (مثل 5 مجالات متنوعة من أصل بشري (منفرد) أو مجالات متنوعة من الجمال (منفردة)؛ او مجالات متنوعة من أسماك القرش (منفردة)» علاوة على سبيل المثال على المجالات المنفردة الصناعية أو شبه الصناعية. 5. الأجسام المضادة المشتقة من المكتبات يمكن عزل الأجسام المضادة للطلب الحالي من خلال مسح المكتبات الدمجية للأجسام المضادة 0 .من حيث النشاط أو الأنشطة المرغوية. على سبيل المثال هناك العديد من الطرق المتنوعة المعروفة في الفن لتوليد مكتبات عرض العاثية ‎Phage‏ وفحصها لكشف الأجسام المضادة التي تمتلك خصائص الارتباط المرغوية. وقد تمت مراجعة هذه الطرق في ‎Hoogenboom et al.‏ ‎in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human‏ ‎Press, Totowa, NJ, 2001) and further described, e.g., in the McCafferty et‏ ‎al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); 5‏
‎Marks et al., J.
Mol.
Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in‏ ‎Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press,‏ ‎Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J.
Mol.
Biol. 338(2): 299-310 (2004);‏ ‎Lee et al., J.
Mol.
Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc.
Natl.‏ ‎Acad.
Sci.
USA 101(34): 12467-12472 (2004); and Lee etal., J. 5‏ ‎Immunol.
Methods 284(1-2): 119-132(2004)‏ على سبيل المثال. وهناك طرق لإنشاء مكتبات اجسام مضادة منفردة المجال وقد تم وصف بعضها في ‎U.S.
Pat.
NO.‏ 9 على سبيل المثال . في بعض الطرق المعينة لعرض العاثية ‎Phage‏ هناك جينات إبلاغ ‎VL VH‏ على الترتيب 0 وتستنسخ بشكل منفصل من خلال تفاعل البلمرة المسياق ‎(PCR)‏ والتي يعاد تعديلها وراثيا بصورة عشوائية في مكتبات العاثية؛ والتي يمكن من خلالها فحصها لارتباط العاثية بمولد الضد كما يوصف في )1994( 433-455 :12 ,.|0صنا00١ ‎Winter et al., Ann.
Rev.‏ بصورة نموذجية يعرض العاثية شدفات الجسم المضاد سواء ‎FV‏ سلسلة منفردة ‎(SCFV)‏ من الشدفات أو شدفات ‎(Fab‏ وتقدم مكتبات المصادر المحصنة التي تقدم ميلا عاليا لأجسام مضادة لمولد مناعي بغير أن تتطلب إنشاء ‎WIA‏ ورمية هجينة. وبالتبادل يمكن استنساخ جينات غير معدلة ولا مستنسخة (من البشر مثلا)؛ وهذا لتقديم موارد منفردة للأجسام المضادة لنطاق واسع من مولدات الضد غير الذاتية والذاتية أيضًا بغير أي تحصين كما يوصف في ‎Griffiths et al., EMBO‏ )1993( 725-734 :12 ,ل. وأخيرًا يمكن استخدام المكتبات الأصلية أيضًا في التصنيع للاستخدام غير المرتب لجينات ‎V‏ من فروع من الخلايا الجذعية باستخدام بادئات ‎PCR‏ التي 0 تحتوي على سياقات ترمز إلى مناطق شديدة التنوع 0083 وتحقق ‎ale]‏ الترتيب في التجارب المعملية كما يصف 381-388 :227 ‎Hoogenboom and Winter, J.
Mol.
Biol.,‏ )1992( وتصف بعض منشورات براءة الاختراع مكتبات عرض العاثية للجسم المضاد البشري ‎Patent No. 5,750,373, and US Patent Publication Nos. is‏ ,2007/0117126 ,2005/0266000 ,2005/0119455 ,2005/0079574 ‎and 2009/0002360 5‏ ,2007/0292936 ,2007/0237764 ,2007/0160598.
الجسام المضادة أو شدفات الأجسام المضادة المعزولة من مكتبات الجسم المضاد البشري تعد اجسام مضادة بشرية أو ئظايا أجسام مضادة بشرية كما تعرف هنا. 6. الأجسام المضادة متعددة النوعية في بعض التجسيدات؛ فإن الجسم المضاد المقدم هنا يكون جسم مضاد متعدد النوعية؛ مثلا جسم مضاد ثنائي النوعية . الأجسام المضادة متعددة النوعية هي أجسام مضادة تتميز بارتباط مخصص لما لا يقل عن موقعين مختلفين. وفي بعض التجسيدات يكون أحد موقعي الارتباط المخصصين مخصص لمولد ضد مختار من مجموعة تتكون من ‎CD19, CD20,‏ ‎«CD38 BCMA,‏ وأي جزء ‎AT‏ من مولد الضد. وفي بعض النماذج يمكن للأجسام المضادة ثنائية النوعية أن ترتبط بقمتين حاتمتين مختلفتين لمولد ضد مختار من أيمجموعة تتكون من ‎CD20, BCMA, 0‏ ,0019و0038؛ وأي جزءِ آخر من مولد الضد.وقد تستخدم الأجسام المضادة ثنائية النوعية لتحديد موقع عوامل سمية الخلايا للخلايا التي تعبر عن مولدات الضد المختارة من مجموعة تتكون من 6019 ‎.CD38 5 « BCMA: CD20‏ يمكن تحضير الأجسام المضادة ثنائية النوعية باعتبارها أجسام مضادة كاملة الطول أو شدفات أجسام مضادة. تقنيات تحضير الأجسام المضادة متعددة النوعية تتضمن على سبيل المثال لا 5 الحصر إعادة الائتلاف مع التعبير المشترك لاثنين من الغلوبيولينات المناعية للسلاسل الثقيلة والسلاسل الخفيفة في أزواج ذات نوعية مختلفة (راجع: ‎Milstein and Cuello, Nature‏ ‎WO 93/08829, and Traunecker et al., EMBO J. 10:‏ ,))1983( 537 :305 )1991( 3655( وطرق التعديل الوراثي مثل "العقدة في الثقب" (راجع مثلا: 081601 ‎U.S.‏ ‎(No. 5,731,168‏ يمكن أيضًا تحضير الأجسام المضادة متعددة النوعية من خلال طرق 0 الهندسة الوراثية التي تعتمد على التقليب الكهروستاتيكي لتصنيع جزيئات الجسم المضاد ثنائية الوحدات المختلفة ‎«(WO 2009/089004A1) Fe‏ والارتباط العكسيباثنين او أكثر من الأجسام المضادة أو شدفات الأجسام المضادة (راجع مثلا: ‎US Patent No. 4,676,980, and‏ ‎(Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)‏ أو استخدام سحابات الليوسين لانتاج أجسام مضادة ثنائية النوعية (راجع مثلا -148(5):1547 ‎Kostelnyet al., J.
Immunol.,‏ 5 (1992) 1553( أو استخدام تقنية "الأجسام المضادة الثنائية لإنتاج شدفات أجسام مضادة ثنائية
النوحية (راجع ايضًا: -90:6444 ‎Hollinger et al.,Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA,‏ )1993( 6448( واستخدام وحدات ثنائية من سلاسل ‎Fv‏ المنفردة ‎(SFV)‏ (راجع مثلا: ‎(Gruber et al.,J.
Immunol. 152:5368 (1994)‏ وتحضير الأجسام المضادة ثلاثية النوعية كما وصف في )1991( 60 :147 ‎Je Tutt et al.J.
Immunol.‏ سبيل المثال. وتصنيع عديدات ببتيد تشتمل على أجسام مضادة منفردة المجال (راجع مثلاً: ‎U.S.
Patent‏
‎Application No. 20110028695; and Conrath et al.
J.
Biol.
Chem., 2001;‏ 276(10):7346-50(. أو اجسام مضادة معدلة وراثيًا تتميز بوجود ثلاثة أو أكثر من مواقع الارتباط الوظيفية بمولدات الضد؛ والتي تتضمن "الأجسام المضادة الأخطبوطية"؛ والتي تتضمن هنا أيضًا (راجع: طلب براءة الاختراع الأمريكي رقم 2006/0025576 إيه 1 ‎(Cie‏
‏0 7. الأشكال المغايرة للجسم المضاد تتضمن بعض التجسيدات الأشكال المغايرة لسياقات الأحماض الأمينية المقدمة هنا. وعلى سبيل المثال فقد تكون مرغوية لتحسين قابلية الارتباط و/أو الخصائص الحيوية. يمكن تحضير الأشكال المغايرة لسياقات الأحماض الأمينية للجسم المضاد من خلال تقديم التعديلات الملائمة إلى سياق الحمض النووي والذي يرمز له الجسم المضاد؛ أو من خلال تصنيع الببتيد. وتتضمن هذه
‏5 اتعديلات الإلغاء؛ و/أو الإدخال؛ و/أو الاستبدالات للشقات خلال سياقات الأحماض الأمينية؛ وأي دمج من الإلغاء والإدخال والاستبدال يمكن أن يتم بغرض الوصول إلى المنتج النهائي؛ بشرط أن يمتلك المنتج النهائي السمات المرغوب؛ مثل الارتباط بمولد الضد ‎(i‏ الاستبدالات والادخالات وحذف الأشكال المغايرة في بعض التجسيدات تتميز الأشكال المغايرة الجسم المضاد بواحد أو أكثر من استبدالات
‏0 الاحماض الأمينية المقدمة هنا. وتتضمن مواضع الاهتمام استبدالات الإطفار التي تتضمن ‎FRs HVRs‏ توضح الاستبدالات المحافظة في الجدول 3 تحت عنوان "الاستبدالات المفضلة". ويقدم الجدول 3 تغييرات أخرى أكثر جوهرية تحت عنوان ‎did"‏ للاستبدالات" ويوصف أدناه مراجع لطوائف أخرى للسلاسل الجانبية من الأحماض الأمينية. وقد يتم تقديم استبدالات الاحماض الأمينية إلى الجسم المضاد موضع الاهتمام والمنتجات المفحوصة لفاعليتها وتحقيقها للنشاط
المرغوب؛ مثلا التي تحتفظ بخواص الارتباط بمولد الضد أو تحسنهاءأو تقلل التوليد المناعيأو تحسن ‎ADCC‏ أو ‎.CDC‏ ‏جدول 3. استبدالات الأحماض الأمينية ‎Ala Ala Pro (P)‏
— 2 9 — الشقات الأساسية أمثلة الاستبدالات الاستبدالات المفضلة ‎lle; Leu; Met; Phe; Ala; Norleucine Val (V)‏ ]1[ يمكن تصنيف الأحماض الأمينية وفقاً لخصائص السلسلة الجانبية المُشْتَرَكة: (1) كاره للماء: نورلوسين؛ميثيونين؛ الانين؛ فالين؛ ليوسين؛ أيزولوسين. ‎Cae )2(‏ للماء: سيستيين» سيرين» ثريونين؛ أسبارجين؛ غلوتامين. )3( الحمضية : حمض ‎J‏ لاسبارتيك 3 جلوتاميت . (4) القلوية: هستيدين؛ ليسين؛ أرجنين. (5) الشقات التي تؤثر على ترتيب السلسلة: جلايسين؛ برولين. (6) العطرية: تريتوفان» تيروسين؛ فينيل الانين. يؤدي تبادل احد الاحماض الامينية من فئة إلى أخرى إلى حدوث الاستبدالات غير المحافظة. يتضمن احد انواع الصور الاستبدالية استبدال واحد او اكثر من شقات المنطقة القابلة للتغيير 0 1 للاجسام المضادة ‎١‏ لأم (مثل الاجسام المضادة البشرية او المؤنسنة) . وعلى العموم 3 سوف تشمل الصور الاستبدالية المُختارة لمزيد من الدراسة على تعديلات (تحسينات على سبيل المثال) في بعض الخصائص البيولوجية (على سبيل المثال» زبادة ‎(Aa‏ انخفاض المناعة) بالنسبة إلى الأجسام المضادة الأم و / أو قد تحافظ بشكل كبير على بعض الخصائص البيولوجية للالأجسام المضادة الأم. الأجسام المضادة الناضجة ذات الالفة هي الشكل البديل للاستبدال المثالي؛ والتي 5 .قد تكون نتجت بشكل ‎gals‏ باستخدام تقنيات النضج التقاربي المعتمدة على خاصية ‎ale)‏ مثل تلك الموصوفة هنا مثلاً. وبإختصارء يتم إطفار واحد أو أكثر من شقات ‎HVR‏ والأشكال المغايرة
للأجسام المضادة المعروضة على العاثية وفحصها لنشاط بيولوجي معين (على سبيل المثال ألفة الارتباط). يمكن إجراء التعديلات في ‎HVRs‏ (استبدالات؛ على سبيل المثال)؛ لتحسين ألفة الأجسام المضادة مثلاً. ويمكن إجراء ‎Jie‏ هذه التعديلات في ‎HVR‏ "النقاط الساخنة"' على سبيل المثال؛ بمعنى؛ الشقات المشفرة بواسطة الكودونات التي تتعرض لطفرات متكررة أثناء عملية النضج
الجسدي (انظر على سبيل ‎Chowdhury, Methods Mol.
Biol. 207:179-196 «Jal‏ )2008( و / أو ‎((a-CDRs) SDRs‏ مع اختبار المتغير ‎VH‏ أو ‎VL‏ الذي يجري اختباره لألفة الارتباط. وقد تم وصف نضج التقارب من خلال بناء وإعادة الاختيار من المكتبات الثانوية؛ على سبيل المثال؛ في ‎Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology‏
‎(O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001) 0‏ 178:1-37). في بعض نماذج نضوج التقارب؛ يتم إدخال التنوع في الجينات المتغيرة المختارة للنضج عن طريق أي من مجموعة متنوعة من الطرق (على سبيل المثال؛ تفاعل البلمرة المسياق ‎«error-prone‏ و ‎chain shuffling‏ أو الاطفار الموجه قليل النوكليتيدات). ثم يتم إنشاء مكتبة ثانوية. ثم يتم فحص المكتبة لتحديد أي الأجسام المضادة المتغيرة مع الالفة المطلوية. وهناك طريقة أخرى
‏5 ا لاإدخال التنوع تشتمل على تقاريات ‎HVR‏ الموجهة؛ والتي يتم فيها ترتيب عدة شقات ‎HVR‏ ‏عشوائياً (على سبيل المثال» 6-4 متبقيات في وقت واحد). قد يتم تحديد شقات ‎HVR‏ المشاركة في ربط مولد المضاد على وجه التحديد؛ على سبيل المثال؛ باستخدام طفرات او نمذجة فحص ألانين. غالبا ما يتم استهداف ‎(CDR-H3‏ 0054-13 على ‎dag‏ الخصوص. في بعض النماذج؛ قد تحدث عمليات الاستبدال أو الإدخال أو الحذف في واحد أو أكثر من
‎HVRs 0‏ طالما أن هذه التعديلات لا تقلل بشكل كبير من قدرة الأجسام المضادة على الارتباط بمولد المضاد. على سبيل المثال» يمكن إجراء تعديلات متحفظة في ‎Je)HVRS‏ سبيل المثال؛ استبدالات محافظة على النحو المنصوص عليه هنا) والتي لا تقلل بشكل كبير من تقارب الارتباط. قد تكون هذه التعديلات خارج ‎Lal HVRS‏ الساخنة" أو ‎.CDRs‏ في بعض نماذج متواليات ‎VHH‏ المتغيرة المذكورة أعلاه؛ يكون ‎HVR‏ إما غير متغير؛ أو لا يحتوي على أكثر من
‏5 واحد أو اثنين أو ثلاثة من استبدالات الأحماض الأمينية.
وهناك طريقة مفيدة لتحديد الشقات أو مناطق الأجسام المضادة التي يمكن أن استهدافها للطفرات ‎(and‏ طفرات ألانين" كما وصفها ‎Cunningham and Wells (1989) Science,‏ 244:1081-1085. في هذه الطريقة؛ يمكن التعرف على متبقي أو مجموعة من الشقات المستهدفة (مثل الشفات المشحونة كالارجنين» حمض الاسبارتيك؛ هستيدين؛ ‎OY‏ و
جلوتاميت) واستبدالها بحمض أميني متعادل أو سالب الشحنة (على سبيل المثال؛ ألانين أو الانين متعدد) لتحديد ما إذا تأثر تفاعل الجسم المضاد مع ‎Age‏ المضاد. وبمكن إدخال المزيد من الاستبدالات في مواقع الأحماض الأمينية التي تبين حساسية وظيفية للبدائل الأولية. بدلا من ذلك؛ أو بالإضافة إلى ذلك؛ التركيب البللوري لاتحاد مولد المضاد مع الجسم المضاد لتحديد نقاط الاتصال بين الجسم المضاد ومولد المضاد. وبمكن استهداف أو استبعاد شقات الاتصال والشقات
0 المجاورة كمرشحين للإستبدال. قد يتم فحص المتغيرات لتحديد ما إذا كانت تحتوي على الخصائص المطلوية. تشمل عمليات إدراج الأحماض الأمينية اندماجات الأمينو و/أو الكريوكسيل- الطرفية التي يتراوح طولها من متبقي واحد إلى ببتيدات متعددة تحتوي على مائة متبقي او اكثر؛ فضلا عن إدخالات التتابع الداخلي لشقات أحماض أمينية مفردة أو متعددة. وتشمل أمثلة عمليات الإدراج الطرفية
5 أجسام مضادة تحتوي على شقات ‎N-terminal methionyl‏ وتشمل المتغيرات الإدراجية الأخرى لجزيء الأجسام المضادة الاندماج مع طرفي ا1- أو ©- من الأجسام المضادة إلى انزيم (على سبيل المثال» ‎(ADEPT‏ أو ببتيد متعدد الذي يزيد من فترة عمر نصف الأجسام المضادة من السيروم. ب) متغيرات المعالجة بالجليكوسيل
0 في بعض النماذج؛ يتم تغيير الجسم المضاد الوارد هنا لزيادة أو تقليل المدى الذي يكون فيه الجسم المضاد معالج بالجليكوسيل. إضافة أو حذف مواقع المعالجة بالجليكوسيل إلى الأجسام المضادة يمكن أن يتحقق تقليدياً عن طريق تغيير سياق الأحماض الأمينية بحيث يتم إنشاء او إزالة واحد أو أكثر من مواقع المعالجة بالجليكوسيل.
يمكن تغيير الكربوهيدرات المتصلة بالجسم المضاد؛ حيث يحتوي على منطقة ‎Fo‏ الأجسام المضادة الأصلية التي تنتجها خلايا الثدييات عادة ما تشمل سكريات قليلة متفرعة او ثنائية القطبية التي ترتبط عادة عن طريق رابطة ‎N=‏ إلى 8580297 من مجال 0112 لمنطقة ‎Fe‏ انظرء على سبيل المثال» )1997( 15:26-32 ‎Wright et al.
TIBTECH‏ يمكن أن يحتوي قليل السكر على كربوهيدرات متنوعة؛ ‎Jie‏ مانوز» ل١-أسيتيل‏ جلوكوزامين ‎((GIENAC)‏ جالاكتوز» وحمض سياليك؛ فضلا عن اتصال فوكوز مع 60086 في "الجذع” لتركيب السكر القليل ثنائي القطبية. في بعض النماذج؛ ‎(Sa‏ إجراء تعديلات على السكر القليل في جسم مضاد من التطبيق الحالي من أجل خلق متغيرات الأجسام المضادة مع بعض الخصائص المحسنة. ‎A‏ بعض النماذج؛ يتم توفير متغيرات الأجسام المضادة مع وجود تركيب الكربوهيدرات التي تفتقر 0 إلى اتصال فوكوز (بشكل مباشر أو غير مباشر) إلى منطقة ‎Feo‏ على سبيل المثال؛ قد يكون مقدار الفوكوز فيمثل هذه الأجسام المضادة من 71 إلى 780؛ من 71 إلى 765؛ من 75 إلى 5 أو من 720 إلى 740. يتم تحديد كمية فوكوز عن طريق حساب متوسط كميةفوكوزضمنسلسلةالسكرفي 050297 بالنسبة إلى مجموع كل التركيبات السكرية المتصلة مع 07 ,(على سبيل المثال» وتركيبات المانوز المعقدة؛ الهجين والمرتفعة) التي تقاس عن طريق 5 مقياس الطيف الكتلي ‎MALDI-TOF‏ « كما هو موضح في ‎WO‏ 077546/2008« على سبيل المثال. وبشير 850297 إلى شقات الأسباراجين الموجود في الموقع 297 من منطقة ‎Loe‏ ‏(ترقيم الاتحاد الأوروبي لشقات المنطقة ©]). ومع ذلك؛ يمكن أيضا أن تقع 50297لفي الاتجاه ‎(gold‏ او السفلي من الموقع 297 بحوالي + 3 أحماض أمينية؛ أي بين المواقع 294 و 300 وذلك بسبب تنوعات سياق طفيف في الأجسام المضادة. قد تحسن متغيرات المعالجة بالفوكوز من 0 نظيفة ©800. ‎lil‏ على سبيل المثال» منشور براءة اختراع الولايات المتحدة رقم ‎¢(Presta, L.) 0157108/2003‏ الولايات المتحدة 0093621/2004 (شركة ‎Kyowa‏ ‎Kogyo‏ 184)»0'المحدودة). وتشمل الأمثلة على المنشورات المتعلقة بمتغيرات الأجسام المضادة "إزالة المعالجة بالفوكوز" أو "الافتقار للفوكوز": الولايات المتحدة 0157108/2003؛ ‎WO‏ ‎WO ¢61739/2000‏ 29246/2001؛ الولايات المتحدة 0115614/2003؛ الولايات المتحدة 5 0164328/2002؛الولايات المتحدة 0093621/2004؛ الولايات المتحدة 0132140/2004؛
الولايات المتحدة 0110704/2004؛ الولايات المتحدة 0110282/2004؛الولايات المتحدة ‎WO ¢084570/2003 WO ¢085119/2003 WO ¢0109865/2004‏ ‎.031140/2002WO .053742/2005WO «035778/2005 WO ¢035586/2005‏ ‎Okazaki et al.
J.
Mol.
Biol. 336:1239-1249 (2004)‏ ر ‎Yamane—-Ohnuki et‏ ‎Lal.
Biotech.
Bioeng. 87: 614 (2004) 5‏ أمثلة على سلالات الخلايا القادرة على إنتاج الأجسام المضادة المفتقرة إلى الفوكوز تشمل خلايا ‎Lec13 CHO‏ المفتقرة إلى بروتين المعالجة بالفوكوز ((1986) 249:533-545 ‎¢Ripka et al.
Arch.
Biochem.
Biophys.‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم الولايات المتحدة 0157108/2003 ‎WO «Presta, L (Al‏ ‎Adams et al. (Al 056312/2004‏ وخاصة في المثال 11( وسلالات الخلايا المعطلة؛ 10 مثل الجين ألفا-6.1-الناقل للفوكوزيل» ‎(FUTS‏ خلايا ‎CHO‏ المعطلة (انظر على سبيل المثال» ‎Kanda, Y. et , Yamane-Ohnuki et al.
Biotech.
Bioeng. 87: 614 (2004)‏ ‎.(085107/2003WO «al., Biotechnol.
Bioeng., 94(4):680-688 (2006)‏ يتم تزويد متغيرات الأجسام المضادة أيضا بسكريات قليلة ثنائية الشطر مثل التي يتم فيها إتصال السكر القليل ثنائي القطبية بمنطقة ‎Fe‏ بالجسم المضاد بواسطة ©/61001. مثل هذه الأجسام المضادة المتغيرة قد خفضت عملية المعالجة بالفوكوسيل و / أو حسنت وظيفة ©800. وتوصف ‎Jie‏ هذه المتغيرات في الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال» في ‎WO‏ 011878/2003 ‎¢(Jean—Mairet et al.)‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6602684 ‎t((Umana et al.)‏ والولايات المتحدة 0123546/2005 ‎.(Umana et al.)‏ كما يتم توفير متغيرات الأجسام المضادة مع متبقي جلاكتوز واحد على الأقل في قليل السكر المتصل بمنطقة ‎FC‏ قد تكون وظيفة 0 006احسن في متغيرات تلك الأجسام المضادة. ويرد وصف لهذه المتغيرات من الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال» في ‎et al.) 30087/1997 WO‏ 0816)؛ ‎WO‏ 58964/1998 ‎¢(Raju, 5.(‏ و ‎(Raju, S.) 22764/1999 WO‏ ‎(z‏ متغيرات منطقة ‎Fc‏ ‏في بعض النماذج؛ يمكن ادخال واحدة او اكثر من الاخماض الامينية المعدلة إلى منطقة ‎Fe‏ ‏5 للاجسام المناعية المتوفرة هناء وبالتالي انتاج منطقة ‎FC‏ متغيرة. يمكن ان يشمل متغير منطقة
© اسياق منطقة ‎Fe‏ بشري (مثل» منطقة ‎Fe‏ للجلوبيولين المناعي من انواع ‎G2 (Gl‏ 63؛ او 4) شاملة حمض اميني معدل (مثل؛ الاستبدال) في موقع او اكثر من الحمض الاميني. في بعض النماذج؛ يشمل التطبيق الحالي جسم مضاد متغير والذي يشمل بعض وليس كل الوظائف المؤثرة؛ والتي تجعلها مرشحة مفضلة لهذه التطبيقات والتي يكون فيها عمر نصف الجسم المضاد داخل الجسم الحي ما زال هاماً حيث تكون الوظائف المؤثرة المحددة (مثل المكمل و ‎(ADCC‏ غير هامة او ضارة. يمكن اجراء فحوصات السمية الخلوية داخل و/او خارج الجسم الحي لتأكيد انقاص/استنفاذ انشطة السمية الخلوية التكاملية و/او ©800. على سبيل المثال؛ ‎(Sa‏ اجراء فحوصات ارتباط مستقبلات ‎Fo‏ للتأكيد من افتقار الجسم المناعي من ارتباط ‎FoyR‏ ‏(وبالتالي يمكن ان تفتقر إلى نشاط ‎((ADCC‏ ولكن تظل قدرة ‎FoR‏ على الارتباط. تعبر الخلايا ‏0 الأولية جينياً عن ©80©6؛ و خلايا>الا الوسيطة عن ‎FORII‏ فقطء في حين تعبر كرات الدم البيضاء احادية النواة جينياً عن ‎Fe‏ من الانواع ل و ‎RIN RIN‏ تم تلخيص التعبير الجيني عن +0 في خلايا انتاج الدم في الجدول 3 صفحة 464 عن طريق ‎Ravetch and Kinet,‏ ‎Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)‏ .001. أمثلة غير محدودة على الفحوصات المختبرية لتقييم نشاط ‎ADCC‏ للجزيء المطلوب الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎Hellstrom, I. et al. Proc. Nat’l Acad. Sci. ‏(انظر على سبيل المثال‎ 5500.362 5
Hellstrom, | et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. 4 (USA 83:7059-7063 (1986)
Bruggemann, M. et al., J. kil) 5.821337 «USA 82:1499-1502 (1985) ‏بدلا من ذلك؛ يمكن استخدام طرق الفحوصات‎ (Exp. Med. 166:1351-1361 (1987) ‏لقياس‎ ACTITM ‏غير المشعة (انظر؛ على سبيل المثال؛ اختبار سمية الخلايا غير المشعة‎ ‏0 التدفق الخلوي (شركة ‎(Mountain View (Cell Technology‏ كاليفورنيا؛ و ®96 ‎CytoTox‏ ‏فحص السمية الخلوية غير المشعة ‎(Promega, Madison, WI)‏ وتشمل ‎LIAN‏ المؤثرة المفيدة لمثل هذه الفحوصات خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة ‎(PBMC)‏ والخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ وبدلا من ذلك؛ أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تقييم نشاط ‎ADCC‏ للجزيء المطلوب في الجسم الحي؛ على سبيل المثال؛ في نموذج حيواني ‎Jie‏ المذكور في ‎Clynes et al. Proc.‏ ‎Clq ‏إجراء فحوصات ارتباط‎ Lad (Sag Nat'l Acad. Sci. USA95:652-656 )1998( 5
للتأكد من أن الجسم المضاد غير قادر على ربط 610 وبالتالي يفتقر إلى نشاط ‎«CDC‏ انظر على سبيل المثال؛ اختبار المادة الماصة المناعية المتصلة بالإنزيم المقارن المرتبط ب 19©و 6 في ‎WO‏ 029879/2006 و ‎WO‏ 100402/2005. لتقييم نشاط المكمل؛ يمكن ‎shal‏ ‏فحص ‎CDC‏ (انظرء على سبيل المثال ‎Gazzano-Santoro et al., J.
Immunol.‏ ‎Methods 202:163 (1996) 5‏ و 101:1045-1052 ‎Cragg, M.S. et al., Blood‏ ‎Cragg, M.S. and M.J.
Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)) 5(2003)‏ . ويمكن أيضا أن يتم تحديد ارتباط ‎FERN‏ والتخلص ‎die‏ في الجسم الحي/ عمر النصف باستخدام الطرق المعروفة في المجال (انظرء على سبيل المثال» ‎Petkova, 5.8. etal., Int'l.‏ ‎.(Immunol. 18(12):1759-1769 )2006(‏ 10 تشمل الأجسام المضادة ذات الوظيفة المؤثرة المنخفضة استبدال محل واحد أو أكثر من شقات منطقة ‎Fc‏ 238 و 265 و 269 و 270 و 297 و 327 و 329 (براءة الاختراع الأمريكية رقم 6 وتشمل طفرات ‎Fe‏ تلك؛ طفرات ©" امع استبدال في اثنين أو أكثر من مواقع الأحماض الأمينية 265 و 269 و 270 و 297 و 327؛ بما في ذلك ما يسمى ب ‎DANA"‏ ‏طفرة ‎Fe‏ مع استبدال الشقات 265 و 297 إلى ألانين ‎seh)‏ الاختراع الأمريكية رقم 7133258[1). تم وصف بعض متغيرات الأجسام المضادة ذات الارتباط المحسن أو المتناقص ‎JFeRs)‏ (انظرء على سبيل المثال» براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.737:056؛ و 056312/2004؛ و ‎.(Shields et al., J.
Biol.
Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)‏ في بعض النماذج؛ يشتمل متغير الجسم المضاد على منطقة ‎FC‏ مع استبدال واحد أو أكثر من 0 الأحماض الأمينية التي تحسن ‎(ADCC‏ على سبيل المثال؛ الاستبدالات في المواقع 298؛ 333؛ و / أو 334 من منطقة ‎Fe‏ (تعداد الاتحاد الأوروبي للشقات). في بعض النماذج؛ يتم إجراء تعديلات في المنطقة ‎Fo‏ التي تؤدي إلى تغير ارتباط ‎Cla‏ و/أو تكملة السمية الخلوية ‎(CDC)‏ (بمعنى تحسن أو تناقص)؛ على سبيل المثال؛ كما هو موضح في
— 9 9 — براءة الاختراع الأمريكية رقم 6.194.551 و 51642/99 و ‎ldusogie et al.
J.‏ ‎Immunol. 164: 4178-4184 (2000)‏ الأجسام المضادة مع عمر نصف أطول و قوة ارتباط اكبر لمستقبلات ‎FC‏ لحديثي الولادة ‎¢(FCRN)‏ وهو المسؤول عن تقل الجلوبيولين المناعي الامي من نوع ‎JG‏ الجنين ( ‎Guyer et‏ ‎J.
Immunol. 117:587 (1976) 5‏ .لج وآ ‎al., J.
Immunol. 24:249 )Kim‏ )1994(« والموصوفة في ‎(Hinton et al.) US2005 / 0014934A1‏ وتشمل تلك الأجسام المضادة منطقة ‎Fe‏ مع واحد أو أكثر من الاستبدالات فيه مما يحسن ربط منطقة ‎Fe‏ إلى ‎FeRn‏ ‏وتشمل متغيرات ‎Fo‏ تلك مع استبدالات في واحد أو أكثر من شقات منطقة ‎:Fc‏ 238« 256؛ 272« 286« 303 305 307 311 312 317 340 356 360 362« 0 376 378 380 382 413 424 أو 434 على سبيل المثال؛ استبدال شقات منطقة 4 (براءة الاختراع الأمريكية رقم 77171826). انظر أيضا ‎Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S.
Patent No.‏ 0م براءة الاختراع الأمريكية رقم 5:648.260؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 1 و 29351/94 فيما يتعلق بأمثلة أخرى لمتغيرات المنطقة ‎Fe‏ ‏5 ج) الاشكال المتغيرة لاجسام السستين المضادة المعدلة وراثياً في بعض النماذج؛ قد يكون من المرغوب فيه إنشاء أجسام مضادة معدلة وراثياً من السستين» على سبيل المثال» ‎thioMADS'‏ حيث يتم استبدال شقات واحدة أو أكثر من الأجسام المضادة بشقات السستين. في نماذج محددة؛ تحدث الشقات المستبدلة في مواقع يسهل الوصول إليها من الجسم المضاد. يمكن وضع مجموعات ‎thiol)‏ النشيطة تفاعلياً في مواقع يمكن الوصول إليها من 0 الأجسام المضادة عن طريق استبدال تلك الشقات بالسستين؛ وبالتالى يمكن استخدامها لربط الجسم المضاد مع شطر ‎Jie AT‏ شدفات الادوية أو شدفات ادوية الريط ؛ لخلق مترافق مناعي؛ كما هو موضح هنا. في بعض النماذج؛ يمكن استبدال أي واحد أو أكثر من الشقات التالية بالسيستين: 8 (ترقيم الاتحاد الأوروبي) للسلسلة الثقيلة؛ و 5400 (ترقيم الاتحاد الأوروبي) من المنطقة
© في السلسلة الثقيلة. يمكن تخليق أجسام السستين المضادة المعدلة وراثياً كما هو موضح؛ على سبيل المثال» في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎Te521¢541‏ ‏د) مشتقات الاجسام المضادة في بعض النماذج؛ يمكن تعديل الجسم المضاد الوارد هنا ليحتوي على شطر إضافي غير بروتيني المعروفة في المجال وتكون متاحة بالفعل. وتشمل الأشطار المناسبة لاشتقاق الأجسام
المضادة البوليمرات القابلة للذويان في الماء على سبيل المثال لا الحصر. وتشمل الأمثلة غير المحدودة للبوليمرات القابلة للذوبان في الماء؛ بولي إيثيلين جليكول ‎(PEG)‏ بوليمرات إيثيلين جليكول / بروبيلين جليكول» ‎ccarboxymethylcellulose‏ دكستران» كحول بولي فينيل» ‎«poly—1, 3—dioxolane (polyvinyl pyrrolidone‏ 1,3,6-1110«806-/7ا00» بوليمرات
0 مساعدة الإيثيلين/ماليك المنزوعة المياه؛ احماض امينية متعددة (إما بوليمرات متجانسة أو بوليمرات مساعدة عشوائية)؛ و دكستران أو بولي ‎(n—vinylpyrrolidone)‏ بولي إيثيلين جليكول؛ بوليمرات بروبيلين جليكول المتجانسة؛ بوليمرات أكسيد البروبيلين المتعدد / بوليمرات أكسيد الإيثيلين المساعدة؛ ‎polyoxyethylated polyols‏ (متل الجلسرين)؛ كحول بولي فينيل» وخلائط منها. قد تكون ‎Polyethylene glycol propionaldehyde‏ له ميزة في التصنيع بسبب ثباته في
5 الماء. قد يكون البوليمر من أي وزن ‎eta‏ ويمكن أن يكون متفرع أو غير متفرع. قد تختلف عدد البوليمرات المرتبطة بالجسم المضادء وإذا تم إرتباط أكثر من بوليمر واحد؛ يمكن أن تظل هي نفسها أو تتحول لجزبئات مختلفة. بشكل ‎ple‏ يمكن تحديد عدد و / أو نوع البوليمرات المستخدمة في عملية الاشتقاق اعتمادا على الاعتبارات المتضمنة؛ ولكن لا تقتصر على خصائص معينة أو وظائف الجسم المضاد المراد تحسينه؛ ما إذا كان سيتم استخدام مشتق الأجسام المضادة في
0 العلاج تحت الشروط المحددة؛ وما إلى ذلك. في بعض النماذج؛ يتم توفير تقارن الجسم المضاد والشطر غير البروتيني الذي يمكن تسخينه بشكل انتقائي عن طريق التعرض للإشعاع. في بعض النماذج؛ يكون الشطر غير البروتيني أنبوب الكريون ‎Kam et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 102: 11600-11605 ( still‏ (2005)). قد يكون الإشعاع من أي طول موجي؛ وبشمل؛ ليس للحصر؛ الأطوال الموجية التي
لا تضر الخلايا العادية؛ ولكن لسيت التي تسخن الشطر غير البروتيني لدرجة الحرارة التي تقتل ‎hall‏ غير البروتينى للاجسام المضادة. طرق التحضير يمكن تحضير الاجسام المضادة الموصوفة هنا باستخدام اي طريقة معروفة في المجال او كما تم وصفه هنا.
تم وصف طرق إعداد الأجسام المضادة احادية المجال. انظرء على سبيل ‎Els Pardon «Jill‏ ‎cet al, Nature Protocol, 2014; 9(3): 4‏ يمكن الحصول على الأجسام المضادة احادية المجال (مثل ‎(VHHS‏ باستخدام طرق معروفة في المجال مثل التحصين المناعي للفصيلة الجملية (مثل الجمل أو ‎(LOU‏ والحصول على الأورام الهجينة منهاء أو عن طريق استنساخ مكتبة من
0 الأجسام المضادة احادية المجال باستخدام تقنيات البيولوجيا الجزيئية المعروفة في المجال والاختيار تعاقبياً باستخدام اختبار المادة الماصة المناعية المتصلة بالإنزيم المقارن مع النسخ الفردية للمكتبات غير المختارة أو باستخدام إظهار الخلايا الملتهمة. لإنتاج الأجسام المضادة احادية المجال الناتجة عن ‎sale)‏ اتحاد جيني؛ يتم ‎Jie‏ الأحماض النووية التى ترمز للأجسام المضادة احادية المجال وبتم ادخالها في ناقل جيني قابل للتكاثر لمزيد من
5 الاستنساخ (تضخيم الحمض النووي) أو للتعبير الجيني. تم عزل الحمض النووي الذي يرمز للأجسام المضادة احادية المجال ومعرفة التتابع الجيني باستخدام الإجراءات التقليدية (على سبيل ‎JE‏ باستخدام مسبار جينى قليل النوكليوتيدات القادرة على ‎J‏ لارتباط خصيصا بجينات ترميز سلاسل الاجسام المضادة الثقيلة والخفيفة). يتوفر العديد من النواقل الجينية. ويعتمد اختيار النواقل الجينية جزئياً على خلية العائل التى سيتم استخدامها. وبشكل عام؛ يكون اصل الخلايا العائلة
0 المفضلة إما بدائية النواة أو حقيقية النواة (الثدييات عموماً). ا لاجسام المضادة متعددة النسيلة عادة ما يتم إنماء الأجسام المضادة متعددة النسيلة في الحيوانات عن طريق الحقن المتعدد تحت الجلد (50) أو ‎Jala‏ الغشاء البربتوني ‎(ID)‏ من مولدات المضاد والمساعد ذات الصلة. قد يكون من المفيد اقتران مولد المضاد ذات الصلة إلى بروتين محفز مناعى فى الفصائل المطلوب
تحصينها ‎cho lia‏ على سبيل ‎«Jal‏ هيموسيانين اللَزِيق ‎((KLH)‏ ألبومين السيروم؛ ثيروجلوبيولين
البقرء أو مثبط تريسين فول الصوياء وذلك باستخدام عامل ثنائي الوظيفة أو عامل اشتقاق» على
سبيل المتال ¢ استخلاص إستر ‎maleimidobenzoyl sulfosuccinimide‏ (اقتران من خلال
شقات السيستين)» ‎N-hydroxysuccinimide‏ (من خلال شقات لايسين)؛ جلوترالدهيد؛ حمض السكسينيك منزوع الماء؛ ‎(SOCL2‏ أو ‎(RIN=C=NR‏ حيث ‎R‏ و 41 هي مجموعات الكيل
أقل بشكل مستقل. وتشمل الأمثلة على المواد المساعدة التي يمكن استخدامها كمساعد
505 الكامل و ‎MPL-TDMac lus‏ (الدهون احادية الفسفوريل أ ‎synthetic trehalose‏
‎(Say. (dicorynomycolate‏ اختيار بروتوكول التحصين المناعي بواسطة شخص ماهر في
‏المجال دون إجراء تجاربغير ضرورية.
‏10 يتم تحصين الحيوانات ضد مولد المضاد أو المتقارنات المناعية أو المشتقات من خلال الجمع بين 0 ميكروجرام أو 5 ميكروجرام أو البروتين أو المرافق ‎cul)‏ أو الفئران على التوالي) مع 3 احجام من مساعد ‎Freund's‏ الكامل وحقن المحلول داخل أدمة الجلد في اماكن متعددة. بعد شهر واحد» يتم حقن الحيوانات ب 5/1 إلى 10/1 الجرعة الأساسية كجرعة تنشيطية من الببتيد أو ريطه مع مساعد 160005 "الكامل عن طريق الحقن تحت الجلد في اماكن متعددة. وبعد سبعة إلى
‏5 أربعة عشر يوماء يتم إدماء الحيوانات وبقاس السيروم لعيار الأجسام المضادة. وتحقن الحيوانات بجرعات منشطة حتى الوصول لعيار مناعي ثابت. ويمكن أيضا تخليق المقترنات في استزراع الخلايا الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني ‎Jie‏ اندماج البروتين. أيضاء تكون عوامل التجميع مثل الشبّة مناسبة لتعزيز الاستجابة المناعية.
‏2. الاجسام المضادة احادية النسيلة
‏20 يتم الحصول على الأجسام المضادة أحادية النسيلة من مجموعة من الأجسام المضادة المتجانسة اساساًء أي أن الأجسام المضادة الفردية التي تتكون من المجموعة متطابقة باستثناء الطفرات التي تحدث بشكل طبيعي و/أو التعديلات التي تحدث لاحقاً للترجمة (على سبيل المثال» المتزامرات؛ وإضافات الاميد) التي قد تكون موجودة بكميات قليلة. وهكذاء فإن ‎Jani‏ "أحادي النسيلة" يشير إلى خصائص الجسم المضاد كما لا يجري مع الخليط من الأجسام المضادة منفصلة.
‏5 على سبيل المثال؛ يمكن انتاج الأجسام المضادة أحادية النسيلة باستخدام طريقة الورم الهجيني
التي وصفها ‎Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), or may be made by‏ ‎.(recombinant DNA methods (U.S.
Pat.
No. 4,816,567‏ في طريقة الورم الهجيني؛ يتم تحصين فأر أو حيوان عائل آخر مناسب؛ مثل الهامستر؛ كما هو موضح اعلاه لتوضيح ‎WAN‏ الليمفاوية التي تنتج أو تكون قادرة على إنتاج الأجسام المضادة التي مسترتبط مع البروتين المستخدم للتحصين خصيصاً. بدلا من ذلك؛ يمكن تحصين الخلايا الليمفاوية خاؤج الجسم الحي. ثم يتم دمج الخلايا الليمفاوية مع خلايا الورم النخاعي باستخدام عامل دمج مناسب»؛ ‎Jie‏ البولي إيثيلين جلايكول؛ لتشكيل خلية ورم هجيني ‎(Goding, Monoclonal‏ ‎.Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)‏ وعادة ما يشمل العامل المناعي بروتين ‎alge‏ المضاد أو متغير الاندماج منه. ‎Le sale‏ تستخدم إما 0 الخلايا اللمفاوية الطرفية ‎('PBLS")‏ إذا كانت الخلايا المفضلة من أصل بشري؛ أو تستخدم خلايا الطحال أو خلايا العقدة الليمفاوية إذا كانت المصادر المفضلة ثدييات غير بشرية. ثم يتم دمج الخلايا الليمفاوية مع خط الخلية الدائمة باستخدام عامل اندماج مناسب؛ ‎Jie‏ البولي ايثيلين جلايكول؛ لتشكيل خلية ورم هجيني. ‎Goding, Monoclonal Antibodies: Principles‏ ‎.and Practice, Academic Press (1986), pp. 59-103‏ 5 وعادة ما تكون خطوط الخلايا الخالدة خلايا الثدييات متحولة؛ وخاصة ‎WIA‏ ورم النخاع من اصل القوارض والبقر والبشر. عادة؛ يتم استخدام خطوط خلايا ورم النخاع من الفئران أو الجرذان. يتم زراعة وإنماء خلايا الورم الهجين التي يتم تحضيرها في وسط استزراع مناسب والذي يفضل أن يحتوي على مادة واحدة أو أكثر تثبط نمو أو بقاء خلايا الورم النخاعي الأم غير المدمجة. على سبيل المثال؛ إذا كانت خلايا الورم النخاعي الأم تفتقر إلى إتزيم ‎hypoxanthine guanine‏ ‎HGPRT)phosphoribosyl transferase 20‏ او ‎«(HPRT‏ وسيشمل وسط استزراع الأورام الهجينة ‎chypoxanthine‏ و200100016110؛ و 17/010106 (الوسط 181ا)؛ وهي المواد التي تمنع نمو ‎LAY‏ التي تفتقر إلى إنزيم ‎HGPRT‏ ‏يفضل أن تكون خلايا ورم النخلع الخالدة هي تلك التي تدمج بكفاءة؛ وتدعم إنتاج اجسام مضادة مستقر عالي المستوبعن طريق الخلايا المنتجة للأجسام المضادة المختارة؛ وتكون حساسة للوسط
مثل ‎(HAT‏ ومن بين تلك ‎WAN‏ المفضلة» خطوط خلايا ورم النخاع الفأري؛ ‎Jie‏ تلك المشتقة من خلايا سرطانات الفءران ‎MOPC-21‏ 1000-11 المتاحة من مركز معهد سالك لتوزيع ‎(DAY)‏ سان دييغو» كاليفورنيا. الولايات المتحدة الأمريكية؛ والخلايا 50-2 ‎glides)‏ على سبيل المثال ‎(X63-Ag8-653¢‏ المتاحة من ‎American Type Culture Collection‏ « ماناساس» الولايات المتحدة الأمريكية. كما تم وصف ‎WIA‏ ورم النخاع البشرية وخلايا سرطان
النخاع غير المتجانسة الفأر ‎La)‏ الفأرية لإنتاج أجسام مضادة بشرية أحادية النسيلة ‎Kozbor, J.
Immunol., 133:3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal (‏ ‎Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel‏ ‎.(Dekker, Inc., New York, 1987))‏
يتم قياس وسط الاستزراع الذي تنمو فيه خلايا الأورام الهجينة لإنتاج أجسام مضادة أحادية النسيلة موجهة ضد مولد المضاد. وبفضل أن يتم تحديد خصوصية الربط للأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تنتجها خلايا الورم الهجين بواسطة الترسيب المناعي أو بواسطة فحص الارتباط في ‎faa)‏ ‎Jie‏ قياس المناعة الاشعاعي ‎(RIA)‏ أو اختبار المادة الماصة المناعية المتصلة بالإنزيم المقارن ‎.(ELISA)‏
5 ويمكن قياس وسط الاستزراع الذي يتم فيه استزراع خلايا الورم الهجين لوجود أجسام مضادة أحادية النسيلة موجهة ضد مولد المضاد المطلوب. ويفضل أن يتم تحديد قابلية ‎Tall‏ وخصوصية الجسم المضاد أحادي النسيلة عن طريق الترسيب المناعي أو بواسطة فحص الارتباط في المختبرء مثل قياس المناعة الاشعاعي ‎(RIA)‏ أو اختبار المادة الماصة المناعية المتصلة بالإنزيم المقارن ‎(ELISA)‏ مثل هذه التقنيات والفحوصات معروفة في المجال. على سبيل المثال؛ قد يتم تحديد
0 قابلية الارتباط بواسطة تحليل ‎Munson et al., Anal.
Biochem., Scatchard‏ )1980( 107:220. بعد التعرف على ‎WIA‏ الورم الهجيني التي تنتج أجسام مضادة ذات الخصوصية المطلوية؛ التقارب؛ و / أو النشاطء يمكن استنساخ النسخ عن طريق وقف إجراءات التخفيف وإنماءها من خلال الطرق القياسية ‎supra)‏ ,600109). وتشمل وساتط الإستزراع المناسبة لهذا الغرض؛ ‎D—‏
‎RPMI-1640 MEM‏ على سبيل المثال. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تنمو خلايا الورم الهجيني في الجسم الحي مثل الأورام في الثدييات. يتم فصل الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تفرزها النسائل الفرعية بشكل مناسب عن وسط الاستزراع أو سائل الاستسقاء أو السيروم عن طريق إجراءات تنقية الجلوبيولين المناعي التقليدية مثل البروتين ‎A-Sepharose‏ وكروماتوجرافيا ‎hydroxylapatite‏ ونقل الهلام الكهربائي أو
التحليل الغشائي أو كروماتوجرافيا القابلية. ويمكن أيضا إنتاج الأجسام المضادة أحادية النسيلة بطرق إعادة بناء الحمض النووي الجيني؛ مثل تلك الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية. رقم 4816567« كما هو موضح أعلاه. يتم عزل الحمض النووي الذي يرمز للأجسام المضادة أحادية النسيلة وتسلسله باستخدام الإجراءات التقليدية
0 ( باستخدام مسبار قليل النوكليوتيدات القادرة على ‎hall‏ بشكل خاص بالجينات التي ترمز إلى السلاسل الثقيلة والخفيفة من الأجسام المضادة الفأرية). تعتبر خلايا الورم الهجيني بمثابة المصدر المفضل لهذا الحمض النووي. وبمجرد عزله؛ يمكن دمج الحمض النووي في ناقلات التعبيرالجيني؛ ‎All‏ يتم نقل العدوى إلى الخلايا العائلة بعد ذلك مثل ‎LIA‏ الايشرشيا كولاي؛ ‎WIA‏ القردية ‎«COS‏ خلايا مبيض الهامستر الصيني ‎(CHO)‏ أو ‎WA‏ الورم النخاعي التي لا تنتج بروتين
5 الجلوبيولين المناعي بخلاف ذلك؛ لتخليق الاجسام المناعية وحيدة النسيلة في الخلايا العائلة مُعادة الاتحاد الجيني. تشمل مقالات التعبير الجيني لاعادة الاتحاد الجيني في الحمض النووي البتكتيري الذي يرمز إلى الأجسام المضادة -5:256 ‎Skerra et al., Curr.
Opinion in Immunol.,‏ ‎and Pliickthun, Immunol.
Revs. 130:151-188 (1992)‏ )1993( 262. في نموذج آخر؛ يمكن عزل الأجسام المضادة من مكتبات الأجسام المضادة الملتهمة التي تم
0 تخليقها باستخدام التقنيات الموصوفة في 348:552-554 ‎McCafferty et al., Nature,‏ ‎Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)‏ .)1990( ووصف ‎Marks et al.,‏ ‎Mol.
Biol., 222:581-597 (1991)‏ .ل عزل الأجسام المضادة الفأرية والبشرية؛ على التوالي» وذلك باستخدام مكتبات الالتهام. وتصف المنشورات اللاحقة إنتاج الأجسام المضادة البشرية ذات الالفة العالية (نطاق ‎(NM‏ من خلال خلط السلسلة ( ‎Marks et al.,‏
‎(Bio/Technology, 10:779-783 )1992( 5‏ فضلا عن العدوى التوافقية وإعادة البناء الجيني
في الجسم الحي كاستراتيجية لبناء مكتبات التهام كبيرة ‎Waterhouse et al., Nucl. ( las‏ ‎(Acids Res., 21:2265-2266 (1993)‏ وهكذاء فإن هذه التقنيات هي بدائل ممكنة لتقنيات الأجسام المضادة التقليدية وحيدة النسيلة الهجينة لعزل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. ويمكن أيضا تعديل الحمض النووي؛ عن طريق استبدال سياق الترميز لمجالات السلسلة البشرية الثقيلة والخفيفة الثابتة بدلا من تسلسلات الفئران المتجانس ) ;4,816,567 ‎U.S.
Pat.
No.‏
‎«(Morrison, et al., Proc.
Natl Acad.
Sci.
USA, 81:6851 (1984)‏ أو بالانضمام التساهمي إلى سياق ترميز الجلوبيولين المناعي كل أو ‎ein‏ من سياق الترميز لببتيد متعدد للاجلوبيولين غير المناعي. وعادة ما يتم استبدال تلك الببتيدات المتعدةة للجلوبيولين غير المناعية من أجل المجالات الثابتة للجسم المضاد؛ أو يتم استبدالها بالمجالات المتغيرة لموقع واحد يجمع
‏0 بين مولد المضاد للجسم مضاد لإنشاء جسم مضاد ثنائي التكافؤ خيميري يشتمل على موقع واحد لجمع مولد المضاد له خصوصية لمولد مضاد وموقع آخر يجمع بين مولد مضاد له خصوصية لمولد مضاد مختلف. قد تكون الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموصوفة هنا أحادية ‎SASH‏ ¢ والتي يعد تحضيرها معروفاً جيدا في المجال. على سبيل المثال؛ تشمل طريقة واحدة التعبير الجيني لناتج ‎Jal sale]‏ الجيني
‏5 عن سلسلة الجلوبيولين المناعي الخفيفة والسلسلة الثقيلة المعدلة. يتم تشذيب السلسلة الثقيلة عموما في أي نقطة من المنطقة ‎Fe‏ وذلك لمنعالارتباط التبادلي للسلسلة الثقيلة. بدلا من ذلك؛ يمكن استبدال شقات السيستين ذات الصلة مع شقات حمض أميني آخر أو يتم مسحها لمنع الارتباط التبادلي. تعتبر الطرق المختبرية مناسبة لاعداد الأجسام المضادة أحادية التكافؤ. يمكن إنجاز هضم الأجسام المضادة لإنتاج شدفات منهاء وخاصة شدفات ‎(Fab‏ باستخدام التقنيات الروتينية
‏0 المعروفة في المجال. يمكن أيضا إعداد الأجسام المضادة الهجينة أو الخيميرية في المختبر باستخدام طرق معروفة في كيمياء البروتين الاصطناعية؛ بما في ذلك تلك التي تحتوي على عوامل الارتباط التبادلي. على سبيل المثال؛ يمكن بناء السموم المناعية باستخدام تفاعل تبادل ثنائي الكبريتيد أو عن ‎Gob‏ ‏تشكيل رابطة ايثر ثيولي. وتشمل أمثلة الكواشف المناسبة لهذا الغرض ‎dminothiolate‏
‎.methyl-4-mercaptobutyrimidate 5
3. إنتاج مأشوب (إعادة الربط الجيني) ‎recombinant‏ في ‎WAY‏ بدائية النواة أ) بناء الناقل الجيني يمكن الحصول على تسلسلات حمض متعدد الانوية الذي يرمز إلى الأجسام المضادة من التطبيق الحالي باستخدام تقنيات إعادة الريط الجيني القياسية. قد تكون تسلسلات الحمض النووي متعدد الانوية معزولة ومتسلسلة من الخلايا المنتجة للأجسام المضادة ‎Jie‏ خلايا الورم ‎hybridoma‏ ‎Yu‏ من ذلك؛ يمكن تخليق نوكليتيدات متعدةة باستخدام مخلق نوكليتيدات او تقنية ‎Jolin‏ البلمرة المتسلسل. بمجرد الحصول عليهاء يتم إدراج تسلسلات ترميز الببتيدات المتعددة في ناقلات الجينية الناتجة هن اعادة الربط الجيني القادرة على اعادة النسخ والتعبير الجيني عن نوكليتيدات المتعددة غير متجانسة في العوائل بدائية النواة. يمكن استخدام العديد من النواقل الجينية المتوفرة والمعروفة 0 في المجال لغرض الاختراع الحالي. سوف يعتمد اختيار الناقلات الجينية المناسبة أساسا على حجم الأحماض النووية التي سيتم إدراجها في الناقل الجيني والخلية العائلة المحددة ليتم تحويلها مع الناقلات الجينية. يحتوي كل ناقل جيني على مكونات متنوعة؛ اعتمادا على وظيفتها (تكرار أو التعبير الجيني عن نوكليوتيدات متعددة غير المتجانسة؛ أو كليهما) ومدى توافقه مع الخلية العائلة المحددة التي يرتكز فيها. تشمل مكونات النواقل بشكل عام: بداية النسخ؛ جين مرقمات الاختيار» 5 المحفز؛ وموقع اتصال بالريبوسوم ‎(RBS)‏ وسياق إشارة؛ ومدرج الحمض النووي غير المتجانس وسياق إنهاء النسخ. بشكل عام؛ يتم استخدام ناقلات البلازميد الجينية التي تحتوي على تسلسلات النسخ والسيطرة المشتقة من الفصائل المتوافقة مع الخلية العائلة في اتصال مع تلك الخلايا. عادة تحمل الناقلات موقع استنساخ» فضلا عن تسلسلات علامات القادرة على توفير اختيار ظاهري للخلايا المحَوّلة. 0 يتم تحويل الايشرشيا كولاي باستخدام 08/322 ‎sale‏ على سبيل المثال؛ وهو بلازميد مشتق من فصائل الايشرشيا كولاي. يحتوي 003322 جينات ترميز مقاومة الأمبيسلين ‎(AMP)‏ والتتراسيكلين ‎(Tet)‏ وبالتالي يوفر طرق سهلة للتعرف على ‎WAY‏ المتحولة. قد تحتوي ‎(PBR322‏ ومشتقاته؛ أو غيرها من البلازميدات الميكروبية أو ملتهمات البكتيرياء أو يتم تعديلها لتحتوي على المحفزات التي يمكن استخدامها عن طريق الميكروبات للتعبير الجيني عن البروتينات الداخلية. تم وصف
أمثلة على مشتقات 0814322 المستخدمة للتعبيرالجيني عن الأجسام المضادة الخاصة بالتفصيل في 5,648,237 ‎.Carter et al., U.S.
Pat.
No.‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام الناقلات الجينية الملتهمة التي تحتوي على تسلسلات النسخ والسيطرة التي تتوافق مع الميكرويات العائلة كناقلات جينية نسخية متصلة مع هذه العائلات. يمكن استخدام ملتهمات البكتريا11-/11/(651) في صنع ناقل التعبير الوراثي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني التي يمكن استخدامها لتحويل الخلايا العائلة الحساسة ‎Jie‏ عترة الايشرشيا كولاي 392عا. قد يتضمن ناقل التعبيرالجيني لهذا التطبيق اثنين أو أكثر من أزواج المحفز المرتبط بالسيسترون؛ الذي يرمز لكل من مكونات الببتيد المتعدد. المحفز هو سياق تنظيمي غير مترجم يقع عند الاتجاه ‎(goal‏ (5') للسيسترون الذي ينظم التعبيرالجيني عنها. تقع المحفزات بدائية النواة عادة في فئتين؛ 0 قابل للحث و التأسيسي. المحفزات القابلة للحث هي ‎fan‏ مستويات متزايدة من نسخ السيسترون تحت تحكم المحفز استجابة للتغيرات في حالة الزرع؛ ‎die‏ وجود أو غياب المغذيات أو التغير في درجة الحرارة. وهناك عدد كبير من المحفزات المعروفة التي يتم التعرف عليها عن طريق خلايا العوائل المحتملة. يمكن ربط المحفز المحدد بصورة فعالة إلى سسترون الحمض النووي الذي يرمز إلى السلاسل 5 الخفيفة والثقيلة عن طريق إزالة المحفز من مصدر الحمض النووي من خلال هضم إنزيم التقطيع وإدخال سياق المحفز المعزول داخل ناقل التطبيق الحالي. ويمكن استخدام كل من سياق المحفز الأصلي والعديد من المحفزات غير المتجانسة لتوجيه إكثار و / أو التعبيرالجيني عن الجينات المستهدفة. في بعض ‎or Sail)‏ يتم استخدام المحفزات غير المتجانسة؛ لأنها عموماً تسمح بعمليات نسخ أكبر وحصيلة أعلى من الجينات المستهدفة المعبر عنها جينيا بالمقارنة مع المحفز المستهدف 0 عديد الببتيد الأصلي. تشمل المحفزات المناسبة للاستخدام مع ‎LA‏ العوائل بدائية النواة محفز ‎(POA‏ وإنزيم الجلتاكاماز وأنظمة اللاكتوز المحفزة؛ ونظام التربتوفان المحفز ‎(trp)‏ والمحفزات الهجين مثل ‎tac‏ ‏أو ©0. ومع ذلك؛ فإن المحفزات الاخرى الوظيفية في البكتريا (مثل المحفزات البكتيرية أو الملتهمة الاخرى) مناسبة كذلك. وقد تم نشر تسلسلات الحمض النووي لهم؛ وبالتالي تمكين عامل ذو كفاءة
من ريطهم سيسترونات ترميز السلاسل الخفيفة واثقيلة بشكل فعال ( ‎Siebenlist et al.‏ ‎Cell 20: 269‏ (1980)) باستخدام روابط أو وصلات لتحديد أي مواقعتقطيع مطلوية. من جانب واحد؛ يشمل كل سيسترون ‎Jada‏ الناقلات الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني مكون سياق إشارة الإفراز الذي يوجه نقل الببتيدات المتعددة المعبر عنها ‎Lia‏ عبر الغشاء. ‎(Sang‏ عام؛ قد يكون سياق الإشارة مكون من مكونات الناقل الجيني؛ أو قد يكون ‎in‏ من الببتيد المتعدد من
الحمض النووي المستهدّف التي يتم إدراجها داخل الناقل. وينبغي أن يكون تتابع الإشارة المُختار لغرض هذا الاختراع واحدا معترف به ومعالج (أي مقسوم بواسطة إنزيم إشارة مكسر للروابط الببتيدية) بواسطة الخلية العائلة. يتم استبدال سياق الإشارة عن طريق سياق إشارة النواة البدائية المُختارة؛ بالنسبة للخلايا العائلة بدائية النواة التي لا تتعرف على تسلسلات الإشارة الأصلية
للببتيدات المتعددة المتغايرة وتعالجهاء وعلى سبيل ‎(JUN‏ من المجموعة التي تتكون من قادة إنزيم الفوسفاتيز القلوي؛ البنسليناز» م0اء او السم المعوي ‎PhoE sLamB «(STII‏ و6618 ‎OmpA‏ و ‎MBP‏ وفي بعض نماذج التطبيق الحالي؛ تكون تسلسلات الإشارة المُستخدمة في كل من سسترونات نظام التعبير الجيني تسلسلات إشارة ا5711أو متغيرات منها. في بعض ‎oz ail‏ يمكن أن يتم إنتاج الأجسام المضادة وفقاً للتطبيق الحالي في سيتوبلازم الخلية
5 العائلة؛ وبالتالي لا يتطلب وجود تسلسلات إشارة الإفراز داخل كل سيسترون. في بعض النماذج؛ تكون مكونات الببتيد المتعدد؛ ‎Jie‏ الببتيد المتعدد الذي يرمز لمجال /الجزءٍ ارتباط مولد المضاد الأول المندمج اختياريا مع جزء ارتباط مولد المضاد الثاني؛ ويشتمل الببتيد المتعدد تشفير مجال ‎VL‏ لجزء ارتباط مولد المضاد الأول المندمج اختياريا مع ‎ia‏ ارتباط مولد المضاد الثاني؛ الذي يتم التعبير عنها ‎china‏ وطويها وتجميعها لتشكيل الأجسام المضادة الوظيفية داخل السيتوبلازم.
0 توفر بعض سلالات العوائل (مثل» سلالات الايشرشيا كولاي ‎(XB‏ ظروف السيتوبلازم المناسبة لتكوين رابطة ثنائي الكبريتيد؛ مما يسمح بالطي السليم وتجميع وحدات البروتين الفرعية المعبر عنها جينياً. )1995( 159:203 ‎.Proba and Pluckthun Gene,‏ يوفر الاختراع الحالي نظام تعبير جيني يمكن فيه تعديل النسبة الكمية لمكونات الببتيد المتعدد المعبرعنه من أجل تعظيم عائد الأجسام المضادة المفرزة والمجمعة بشكل صحيح من التطبيق
5 الحالي. وبتم هذا التعديل جزئيا على الأقل عن طريق التعديل التلقائي لقوة التحول الوراثي لمكونات
ببتيد متعدد. يتم الكشف عن 4080 واحدة لتعديل قوة التحول الوراثي في ‎«Simmons et al.‏ براءة الاختراع المريكية رقم 5:840¢523. فإنه يستخدم متغيرات منطقة بدء التحول الوراثي ‎(TIR)‏ ‏داخل السسترون. بالنسبة ل ‎TIR‏ المحدد؛ يمكن إنشاء سلسلة من متغيرات مسياق ة للحمض الأميني أو الحمض النووي مع حقل من قوة التحول الوراثي؛ ويالتالي توفير وسيلة ملائمة لتعديل هذا العامل لمستوى التعبير الجيني المطلوب لسلسلة معينة. يمكن توليد متغيرات ‎TIR‏ بواسطة تقنيات الطفرات التقليدية التي تؤدي إلى تغييرات في الشفرة الوراثية التي يمكن أن تغير سياق الأحماض الأمينية؛ على الرغم من تفضيل التغييرات الصامتة في سياق الحمض النووي. يمكن أن تشمل التعديلات في ‎(TIR‏ على سبيل المثال؛ تغييرات في العدد أو تباعد سياق ات ‎Shine—‏ ‎Dalgarno‏ مع التعديلات في سياق الإشارة. أحد أساليب توليد متواليات الإشارات الطافرة هو 0 توليد "بنك شفرات وراثية" في بداية سياق التشفير والذي لا يغير سياق الأحماض الأمينية لتتابع الإشارة (أي أن التغييرات صامتة). ‎(Sarg‏ تحقيق ذلك عن طريق تغيير موقع النوكليوتيدة الثالثة من كل شفرة وراثية. بالإضافة إلى ذلك؛ بعض الأحماض الأمينية؛ مثل الليوسين؛ سيرين؛ والأرجينين» لديها مواقع أولى وثانية متعددة والتي يمكن أن تزيد من تعقيد في انشاء البنك. ويرد وصف هذه الطريقة من الطفرات بالتفصيل في م ‎Yansura et al. (1992) METHODS:‏ ‎.Companion to Methods in Enzymol. 4:151-158 5‏ وبفضل أن يتم إنشاء مجموعة من النواقل الجينية مع حقل من نقاط قوة ‎TIR‏ لكل سيسترون فيه. توفر هذه المجموعة المحدودة مقارنة بين مستويات التعبير الجيني من كل سلسلة وكذلك العائد من المنتجات البروتين المطلوب تحت مختلف تركيبات قوة 1154 . ويمكن تحديد نقاط قوة ‎TIR‏ عن طريق قياس مستوى التعبير الجيني لجين مرشد كما هو موضح بالتفصيل في ‎Simmons et al.‏ باءة الاختراع الامريكية رقم 5¢840:523. واستناداً إلى مقارنة قوة التحول الوراثي؛ يتم اختيار ‎TIRS‏ الفردية المطلوب أن تكون مرتبطة مع بناء ناقلات التعبير الجيني من التطبيق الحالي. ب) خلايا العائل بدائية النواة وتشمل الخلايا العائلة بدائية النواة المناسبة للتعبير الجيني عن الأجسام المضادة من هذا التطبيق بكتريا العتائق و والباكتريا الحقيقية. ‎Jie‏ سالبة الجرام أو موجبة الجرام. وتشمل الأمثلة عن البكتيريا 5 المفيدة الإيشربشيا (على سبيل المثال؛ الإيشربشيا كولاي)؛ العصيات ‎lo)‏ سبيل ‎(Jal‏ .8
500)؛ الباكتريا المعوية؛ فصائل السودوموناس (على سبيل المثال» ‎«(P. aeruginosa‏ ‎Proteus: Klebsiella: Serratia marcescans.Salmonella typhimurium‏ « ‎«Vitreoscilla.Rhizobia.Shigella‏ أو ‎٠ Paracoccus‏ في بعض النماذج؛ يتم استخدام الخلايا سالبة الجرام. في أحد النماذج؛ يتم استخدام خلايا الايشرشيا كولاي كعائلات للاختراع. 5 وتشمل أمثلة سلالات الايشرشيا كولاي سلائة 10/3110( ‎Bachmann, Cellular and‏
Molecular Biology, vol. 2 (Washington, D.C.: American Society for ‏ومشتقاتهاء‎ (Microbiology, 1987), pp. 1190-1219; ATCC Deposit No. 27,325
W3110 AthuA (AtonA) ptr3 ‏في ذلك سلالة 33103التي تحتوي على النمط الوراتي‎ La ‏عواء4ا80ا06041 (براءة اختراع امريكية رقم‎ Iq lacL8 AompT A(nmpc-fepE) 0 5:639:635). تعتبر السلالات الاخرى ومشتقاتها مناسبة ايضا ‎Jie‏ الايشرشيا كولاي 294 ‎(ATCC 31,446(‏ الايشرشيا كولاي 8؛ الايشرشيا كولاي 1776 )31,537 ‎(ATCC‏ و الايشرشيا كولاي 81/308 )31,608 ©270). وهذه الأمثلة توضيحية وليست للحصر. طرق انشاء مشتقات أي من البكتيريا المذكورة أعلاه والتي لها تراكيب وراثية مُعَرّفة معروفة في الحقل وموصوفة في بعض الامثلة مثل» )1990( 8:309-314 ‎-Bass et al., Proteins,‏ ومن 5 الضروري عموما لتحديد البكتيريا المناسبة الأخذ بعين الاعتبار تكرار النسخ المتماثل في خلايا البكتيريا. على سبيل المثال؛ الايشرشيا مولاي؛ ‎(Serratia‏ أو أنواع السالمونيلا يمكن استخدامها بشكل مناسب كعائل عندما يتم استخدام البلازميدات المعروفة مثل ‎«PBR325 (pBR322‏ 07 أو ‎pKN410‏ لدعم الاستنساخ. يجب أن تفرز الخلية العائلة أقل قدر ممكن من الإنزيمات المحللة للبروتين» ويمكن أن يتم 0 تضمين مثبطات إضافية لانزيم البروتياز عند استزراع الخلية. ج) انتاج البروتين تم نسخ الخلايا العائلة بالناقلات الجينية الموصوفة اعلاه واستزراعها في اوساط غذائية مغذية معدلة لتناسب بدء المحفزات؛ اختيار المتحولات؛ او تضخيم ‎cilia‏ الشفرة الوراثية للسياق ات المرغوية. يشمل التحول ادخال الحمض النووي داخل الخلية العائلة بدائية النواة ولذلك يمكن تكرار 5 الحمض النووي؛ إما كعنصر خارج الكروموسوم او عن طريق متممات الكروموسوم. يتم التحول
اعتمادا على الخلية العائلة المستخدمة باستخدام تقنيات معيارية مناسبة لمثل هذه الخلايا. يستخدم معالجة الكالسيوم خاصة كلوريد الكالسيوم للخلايا البكتيرية التي تحتوي على موانع جدار خلوية ضخمة. ويمكن ‎Load‏ استخدام بولي ايثيلين جليكول/|01/50 كطريقة اخرى للتحول. يمكن استخدام تقنية التوصيل الكهربية مؤخراً.
يمكن إنماء الخلايا بدائية النواة المستخدمة لانتاج الاجسام المضادة في هذا التطبيق على وسائط معروفة في الحقل ومناسبة لاستزراع خلايا عائلة محددة. امثلة على الوسائط المناسبة ‎luria‏ ‎broth (LB)‏ مع إضافات مغذية ضرورية. في بعض النماذج؛ تحتوي الوسائط ايضا على عامل تحديد؛ يتم اختياره اعتمادا على بنية ناقل التعبير الجيني ليمسح بنمو الخلايا بدائية النواة التي تحتوي على ناقل التعبير الجيني انتقائياً. على سبيل المثال؛ يتم إضافة الامبسيللين إلى الوسائط
0 المستخدمة ‎gail‏ الخلايا التي تعبر جينياً عن جين مقاومة الامبسيللين. يمكن ايضا تضمين الاضافات اللازمة بجانب مصادر الكريون؛ النيتروجين؛ و الفوسفات غير العضوي بالتركيزات المناسبة واضافتها بمفردها او كمخلوط مع وسط او إضافات اخرى مثل مصدر النيتروجين المعقد. يمكن احتواء وسط الاستزراع على واحد او اكثر من العوامل المختزلة اختياريا والتي يمكن انتقائها من المجموعة المكونة من جلوتاثيون؛ سيستين؛ سيستامين؛
5 ثيوجليكولات» ‎dithioerythritol‏ و ‎dithiothreitol‏ ‏تستزرع ‎WIA‏ العائل بدائية النواة عند درجة الحرارة المناسبة. بالنسبة لنمو الايشرشيا كولاي .ع ‎coli‏ على سبيل المثال» حقل درجات الحرارة المفضلة من حوالي 20 إلى 39 درجة مئوية؛ الاكثر تفضيلاً من حوالي 25 إلى 37 درجة مئوية؛ وتعتبر عند 30 درجة مئوية مناسبة بشكل اكبر. يمكن ان يكون الاس الهيدروجيني للوسط في ‎dis‏ 5 إلى 9 تقريباً؛ استنادا على الكائن العائل
اساسا بالنسبة للايشرشيا كولاي؛ تفضل الاس الهيدروجيني من 6,8 إلى 7,4 تقريباء ولكن عند 0 تكون مناسبة اكثر. إذا ما تم استخدام محفز قابل للحث في ناقل التعبير الجيني لهذا التطبيق؛ يمكن حث التعبير الجيني عن البروتين تحت ظروف مناسبة لتنشيط المحفز. من وجهة نظر واحدة لهذا التطبيق؛ يتم استزراع الخلايا على وسط محدد للفوسفات للحث. يفضل ان يكون الوسط المحدد للفوسفات الوسط
Simmons et al., J.
Immunol.
Methods (2002), lie ‏(انظر‎ C.R.A.P ‏يمكن استخدام انواع حث اخرى» تبعا لبنية الناقل الجيني المستخدم؛ كما هو‎ .)263:133-7 . ‏معروف في الحقل‎ ‏يمكن افراز الاجسام المضادة المعبر عنها جينيا في هذا التطبيق داخل الحقل المحيط بالبلازما‎
واستعادتها من خلية العائتل. تتضمن استعادة البروتين تكسير الخلية؛ ‎dele‏ بواسطة بعض الطرق ‎Jie‏ الصدمة اسموزية؛ التعرض للموجات الصوتية؛ او تحليلها. بمجرد تكسير الخلية؛ يمكن إزالة شقات الخلية او الخلية باكملها عن طريق الفلترة او الطرد المركزي. يمكن تنقية البروتين لاحقاًء على سبيل المثال» عن طريق كروماتوجرافيا تقارب الريسين. بدلا من ذلك؛ يمكن نقل البروتينات إلى وسائط الاستزراع وعزلها منها. يمكن إزالة الخلايا من الاستزراع وفلترة الاستزراع الطافي
0 وتركيزه لتنقية البروتينات الناتجة لاحقاً. يمكن ‎Jie‏ الببتيدات المتعددة المعبر عنها ‎Lina‏ والتعرف ‎Lede‏ باستخدام الطرق التقليدية المعروفة ‎Jie‏ نقل هلام البولي اكريلاميد كهربائياً ‎(PAGE)‏ ‏واختبار بقعة وسترن. بدلا من ذلك؛ يتم إنتاج البروتين بكميات كبيرة من خلال عملية التخمير. تتوفر إجراءات التخمير على حقل واسع على حقل واسع لإنتاج بروتينات إعادة الاتحاد الجيني. يستوعب التخمير على
5 حقل واسع حوالي 1000 لتر على الأقل» وبفضل أن تكون الطاقة الاستيعابية حوالي 1000 إلى 0 لتر. وتستخدم هذه المخمرات دافعات الات تقليب مروحية لتوزيع الأوكسجين والمواد المغذية؛ وخاصة الجلوكوز (الكريون المفضل / مصدر الطاقة). التخمير على حقل صغير يشير عموما إلى التخمير في المخمر الذي لا تزيد سعته عن 100 لتر حجمي تقريباء ويمكن أن تتراوح من حوالي 1 لتر إلى حوالي 100 لتر.
0 أثناء عملية التخمير؛ عادة ما يبدأ حث التعبير الجيني للبروتين بعد نمو الخلايا في ظروف مناسبة إلى الكثافة المطلوية؛ على سبيل المثال» حوالي 220-180 عند كثافة ضوئية 550 في المرحلة التي تكون فيها الخلايا في مرحلة الثبات المبكر. ويمكن استخدام مجموعة متنوعة من المحرضات؛ وفقا لبنية الناقل الجيني المستخدم؛ كما هو معروف في الحقل والموصوف أعلاه. يمكن ان تنمو الخلايا في فترات أقصر قبل الحث. وعادة ما يتم حث ‎WAN‏ لمدة 50-12 ساعة
5 تقريباً؛ على الرغم من أنه يمكن استخدام فترة حث أطول أو أقصر.
لتحسين العائد والجودة الانتاجية من الأجسام المضادة في التطبيق الحالي؛ يمكن تعديل ظروف التخمير المختلفة. على سبيل المثال؛ لتحسين التجميع السليم ومضاعفة الببتيدات المتعددة المفرزة؛ يمكن استخدام نواقل تعبير جيني مفرط للبروتينات المصاحبة؛ مثل بروتينات ‎«DsbA) Dsb‏ ‎DsbD DsbC DsbB‏ وااو ‎(DsbG‏ أو ‎FkpA‏ (إنزيم ‎a peptidylprolyl cis trans—‏ 1500161856 مع نشاط مصاحب) للمشاركة في تحويل الخلايا العائلة بدائية النواة. وقد اوضحت البروتينات المصاحبة لتسهيل المضاعفة المناسبة وقابلية الذويان للبروتينات غير المتجانسة المنتجة في الخلايا العاثئلة البكتيرية. 7 274:19601 ‎Chen et al. (1999) J Bio Chem‏ 5؛ .81 ‎Georgiou et‏ براءة اختراع امريكية رقم: 6,083,715؛.81 ‎Georgiou et‏ براءة اختراع امريكية رقم: 6,027,888؛ ‎Bothmann and Pluckthun (2000) J.
Biol.‏ ‎Ramm and Pluckthun (2000) J.
Biol.
Chem. «Chem. 275:17100-17105 0‏ ‎Arie et al. (2001) Mol.
Microbiol. 39:199-210¢275:17106-17113‏ . للحد من التحلل البروتيني للبروتينات غير المتجانسة المعبر عنها جينياً (وخاصة تلك التي تكون حساسة للتحلل البروتيني)؛ يمكن استخدام بعض السلالات العائلة التي تفتقر للإنزيمات المحللة للبروتين في الاختراع الحالي. على سبيل المثال؛ قد يتم تعديل سلالات الخلايا العائلة من أجل 5 إحداث طفرة جينية في الجينات التي تشفر إنزيمات البروتياز البكتيرية المعروفة مثل بروتياز ااا؛ ‎Tsp « 069001‏ ؛ بروتيازاء بروتياز ‎(Mi‏ بروتياز/ا؛ بروتياز ‎VI‏ و توليفات منها. بعض سلالات الايشرشيا كولاي التي تفتقر إلى انزيم البروتياز متاحة وموصوفة عند؛ على سبيل ‎(Jal)‏ ‎sel Georgiou et al.«Joly et al. (1998), supra‏ الاختراع الامريكية رقم ¢5¢264:365 ‎Georgiou et al.‏ براءة الاختراع 0 الامريكية رقم ¢5.508¢192 2:63-72 ‎Hara et al., Microbial Drug Resistance,‏ )1996( يمكن استخدام سلالات الايشرشيا كولاي المفتقرة إلى إنزيمات تحلل البروتين والتي تم نسخها مع تعبير البلازميدات المفرط جينياً لواحد او اكثر من البروتينات المصاحبة كخلايا عائلة في نظام التعبير الوراثي الذي يرمز إلى الاجسام ‎salad)‏ في هذا التطبيق.
د) تنقية البروتين
تتم تنقية الأجسام المضادة المنّجة هنا للحصول على مستحضرات متجانسة إلى حد كبير لمزيد
من الاختبارات والاستخدامات. يمكن استخدام طرق تنقية البروتين القياسية المعروفة في الحقل .
تعتبر الإجراءات التالية نموذجية لإجراءات تنقية مناسبة: التجزئة على أعمدة تقارب مناعي أو
تبادل أيوني؛ ترسيب الإيثانول» استشراب السائل مرتفع الأداء في الطور العكسي؛ كروماتوجرافيا
السيليكا أو على ربسين تبادل الايونات الموجبة مثل ‎SDS-« chromatofocusing (DEAE‏
.Sephadex 6-75 Jie ‏؛ ترسيب كبربتات الأمونيوم» الترشيح باستخدام الهلام‎ PAGE
من أحد الجوانب؛ يتم استخدام بروتين 8/ في مرحلة صلبة لتنقية التقارب المناعي للأجسام
المضادة التي ‎Jad‏ منطقة ‎Fe‏ من التطبيق الحالي. بروتين ‎A‏ هو بروتين جدار خلوي يزن 41 0 كيلودالتون من المكورات العنقودية الذهبية الذي يربط بقابلية عالية لمنطقة © من الأجسام
المضادة 62:1-13 ‎et al (1983) J.
Immunol.
Meth.‏ »0000211نا. ويفضل أن تكون
المرحلة الصلبة التي يتم فيها تجميد بروتين ‎A‏ كعمود يشتمل على سطح من الزجاج أو السيليكاء
ويفضل أن يكون عمود الزجاج المسامي أو عمود حمض السيليسيك تحت السيطرة. في بعض
التطبيقات؛ يتم تغليف العمود مع كاشف؛ مثل الجلسرول»؛ في محاولة لمنع الارتباط غير المحدد 5 للملوثات. ثم يتم غسل المرحلة الصلبة لإزالة الملوثات غير المحددة المرتبطة على المرحلة
الصلبة. أخيرا يتم استرداد الأجسام المضادة المطلوية من المرحلة الصلبة عن طريق الشطف.
4 انتاج مأشوب (إعادة الريط الجيني) في الخلايا حقيقية النواة
بالنسبة للخلايا حقيقية النواة » تشمل مكونات الناقل الجينى ‎dale‏ ولكن ليس على سبيل الحصرء
واحدة او اكثر مما يلى؛ تتابع إشارة؛ مصدر تناسخ؛ جين ترقيم واحد او اكثرء؛ و ‎Bale‏ معززة؛ 0 محفزء و سياق ناهي للنسخ.
1 مكونات تتابع الاشارة
يمكن استخدام الناقل الجيني في العائلات حقيقية النواة كَمُدْخَلَ يحمل شفرة تتابع الاشاؤة او اي
ببتيد متعدد يمتلك ‎alge‏ انقسام محدد عند الطرف ‎N=‏ للبروتين او الببتيد المتعدد الناضجين. ومن
المفضل أن يكون تتابع الإشارة غير المتجانس هو المُعَرّف ‎FRAN‏ (أي المشقوق بواسطة إنزيم
ببتيداز إشارة) بواسطة الخلية العائلة. اثناء التعبير ‎Shell‏ لخلايا الثدييات؛ يتم توفير تتابعات إشارة الثدييات وكذلك قادة ‎١‏ لافراز الفيروسية؛ ‎«Jia‏ إشارة فيروسالهريس البسيطناو. يتم ربط الحمض النووي لمنطقة البدء في إطار قراءة الحمض النووي الذي يرمز إلى الاجسام المضادة للتطبيق الحالى. ب مصدر التناسخ عموماء ناقلات التعبير الوراثي للتدييات لا تحتاج إلى مكونات مصدر التناسخ (يمكن فقط استخدام المصدر 57/40 تحديدا لانه يحتوي على محفز مبكر). ج) مكونات جين الانتقاء قد تحتوي ناقلات التعبير ‎hs‏ و إنشاء النسائل جين انتقاء» كما وصفت بالمؤشر ‎٠ Sy‏ إن 0 جينات الانتقاء النموذجية ترمز إلى البروتينات التي: (أ) تعطي مقاومة للمضادات الحيوية أو السموم ‎Jie (GAY)‏ الأمبيسلين أو النيومايسين أو ‎methotrexate‏ أو التتراسيكلين» أو (ب) تكمل أوجه القصور في التغذية؛ أو (ج) توفير العناصر الغذائية الضرورية غير المتوفرة في وسائط الاستزراع المعقدة؛ ‎Jie‏ جين ترميز إنزيم ‎D-alanine racemase‏ في البكتريا العصوية. أحد الأمثلة على استخدام مخطط الاختيار لدواء لمنع نمو الخلية العائلة. تنتج تلك الخلايا التي 5 تتحول بنجاح مع جين غير متجانس بروتين يعطي مقاومة للعقاقير وبالتالي مقاومة نظام الاختيار. أمثلة على الانتقاء الرئيسى لاستخدام أدوية النيوميسين» حمض ‎smycophenolic‏ ‎.hygromycin‏ ‏مثال آخر على مؤشرات الانتقاء المناسبة لخلايا الثدييات هى تلك التى تمكن من التعرف على مكونات الخلايا التي تأخذ الحمض النووي الذي ‎Sep‏ إلى الأجسام المضادة من التطبيق الحالى؛ 0 مثل ‎DHFR‏ ؛ إنزيم ‎«—I1_gmetallothionein—I «thymidine kinase‏ ويفضل أن يكون جينات ميتالوثيونين الرئيسيات ¢ إنزيم ‎«adenosine deaminase‏ و انزيم ‎ornithine‏ ‎«decarboxylase‏ وما إلى ذلك.
اولا يتم تحديد الخلايا التي تحولت على سبيل المثال»؛ باستخدام جين انتقاء ‎DHFR‏ عن طريق استزراع جميع المتحولات في وسط الاستزراع الذي يحتوي على ‎«(Mtx) methotrexate‏ وهو مضاد تنافسي ل4ا0117ا. خلية العائل المناسبة عندما يتم استخدام نوع ‎DHFR‏ بري من سلالة خلية مبيض الهامستر الصيني ‎(CHO)‏ المفتقرة إلى نشاط ‎DHFR‏ (على سبيل المثال» ‎ATCC‏ ‏5 041-9096). وبدلا من ‎cally‏ تحولت الخلايا العائلة (وخاصة العائلات من النوع البري التي تحتوي على ‎DHFR‏ ‏داخلية) أو تتشارك في تحويلها مع سياق الحمض النووي لترميز الببتيد المتعدد؛ ويروتين ‎DHFR‏ ‏البري النوع» ومؤشر انتقائي ‎Al‏ مثل ‎aminoglycoside 3'-phosphotransferase (APH)‏ والذي يمكن اختياره من خلال نمو الخلايا في وسط يحتوي على عامل انتقاء لمؤشر الانتقاء ‎Jie‏ ‏0 مجموعة المضادات الحيوية ‎(fis aminoglycoside‏ كانامايسين؛ نيوميسين» أو 6418. انظر براءة الاختراع المريكية رقم 4965¢199 د) مكونات المحفز وعادة ما تحتوي ناقلات التعبير والاستنساخ ‎Shell‏ على محفز يتم التعرف عليه بواسطة الكائن العائل» ويرتبط بشكل فعال بالحمض النووي الذي يرمز إلى سياق ات الببتيد المتعدد المطلوب. تحتوي جميع جينات حقيقيات النواة تقريبا على منطقة -87 الغنية ‎ally‏ تقع ما يقرب من 25 إلى 0 قاعدة في الاتجاه العلوي من الموقع حيث يبداً النسخ. تم العثور على سياق آخر بين 70 إلى 0 قاعدة في الاتجاه العلوي من بداية نسخ العديد من الجينات هو منطقة ‎CNCAAT‏ حيث قد تكون ‎N=‏ أي نيوكليوتيدة. و يعتبر تتابع 3' ‎AATAAA‏ هو نهاية معظم تتابع حقيقيات النواة الذي قد يكون إشارة لإضافة ذيل ‎A‏ متعدد إلى النهاية 3" من سياق الترميز. ويمكن إدراج كل هذه 0 المتتاليات في ناقلات التعبير ‎Shall‏ لحقيقية النواة. تشمل المحفزات الاخرى المناسبة للاستخدام مع العائلات بدائية النواة المحفز /000؛ نظام تحفيز ‎g-lactamase‏ اللاكتوز؛ المحفز إنزيم الفوسفاتاز القلوي؛ نظام التريتوفان ‎(trp)‏ المحفزء والمحفزين الهجين مثل المحفز ‎tac‏ ومع ذلك»؛ فإن المحفزات البكتيرية المعروفة الأخرى تعتبر
مناسبة. سوف تحتوي المحفزات المستخدمة في النظم البكتيرية أيضا على سياق ‎Shine-‏ ‎Dalgarno (S.D.)‏ المرتبط بشكل فعال مع الحمض النووي الذي يرمز الأجسام المضادة. يتم التحكم بنسخ الببتيد المتعدد من النواقل الوراثية في خلايا الثدييات ‎called)‏ على سبيل المثال؛ المحفزين الذين تم الحصول عليهم من المادة الوراثية ‎cling yall‏ مثل فيروسات ‎polyoma‏
فيروس جدري ‎gall‏ فيروس الادينو (مثل فيروس الأدينو-2)؛ فيروس الورم الحليمي البقري؛ فيروس الورم اللحمي في الطيورء الفيروس المضخم ‎LOAN‏ فيروس ارتجاعيء والتهاب الكبد ‎com Jbl)‏ والأكثر تفضيلا ‎«Simian Virus 40 (SV40)‏ من المحفزات الثديية غير المتجانسة؛ على سبيل المثال؛ محفز الأكتين أو محفز الجلوبيولين المناعي؛ من محفزات الصدمة الحرارية» بشرط أن تكون هذه المحفزات متوافقة مع أنظمة الخلايا العائلة.
0 يتم الحصول على المحفزات المبكرة والمتأخرة لفيروس 51/40 بشكل ملائم كشدفة تقييد 51/40 التي تحتوي أيضا على الأصل الفيروسي 5740 للتناسخ. يتم الحصول على المروج المبكر الفوري لفيروس المضخم للخلايا البشري تقليدياً كجزء قطعي 5 ‎HindIII‏ يتم الكشف عن نظام التعبير ‎sl‏ عن الحمض النووي في العوائل الثديية باستخدام فيروس الورم الحليمي البقري ‎BUS‏ ‏جيني في براءة الاختراع الامريكية رقم 4:419:.446. ويرد وصف لتعديل هذا النظام في براءة
5 الاختراع الامريكية رقم 8 . انظر أيضا 297:598-601 ‎Reyes et al., Nature‏ (1982) على التعبيرالوراثي عن الحمض النووي الحلقى للانترفيرون البشري في ‎WIA‏ الفئران تحت سيطرة المحفز ثيميدين كيناز من فيروس الهريس البسيط. بدلا من ذلك؛ يمكن استخدام تكرار النهاية الطويلة لفيروس ‎Rous Sarcoma Virus‏ كمحفز.
ه) مكونات عنصر التحسين
0 [81] غالبا ما يزداد نسخ الحمض النووي الذي ‎Sep‏ للأجسام المضادة من التطبيق الحالي عن طريق حقيقيات النوى العليا عن طريق إدخال سياق محسن في الناقل. العديد من متواليات التحسين معروفة الآن من جينات الثدييات (جلوبين؛ انزيم إلاستازء الألبومين؛ 0 - فيتوبروتين» والأنسولين). ومع ذلك سوف يستخدم محسن من خلية فيروسية حقيقية النواة. وتشمل الأمثلة المحسن 57/40 على الجانب المتأخر من أصل الاستنساخ )270-100 زوج قواعد نيتروجينية)؛
منشط محفز فيروس المضخم للخلايا المبكر؛ منشط ‎polyoma‏ على الجانب المتأخر من أصل الاستتساخ» ومنشطات فيروس الادينو. انظر ‎Yaniv, Nature 297:17-18 (1982) Lad‏ على عناصر التنشيط لتنشيط محفزات حقيقيات النواة. ويمكن تقسيم المنشطات إلى الناقل في موضع 5 أو 3' إلى سياق ترميز الببتيد المتعدد؛ ولكن يفضل أن يكون موجودا في موقع 5 'من المحفز. و) مكون إنهاء النسخ سوف تحتوي ناقلات التعبير ‎oll‏ المستخدمة في ‎WIA‏ العائل حقيقية النواة (الخميرة؛ الفطريات؛ الحشرات؛ النبات؛ الحيوان؛ الإنسان» أو الخلايا ذات النواة من الكائنات الاخرى عديدة الخلايا) ‎Lad‏ على سياق ضروري لإنهاء النسخ الجيني ولتحقيق استقرار ‎MRNA‏ تتوفر مثل هذه السياق 0 ات عادة من مناطق 5 ' وأحيانا 3'؛ والاماكن غير المترجمة من الاحمض النووية للكائنات حقيقية النواة أو الحمض النووي الفيروسي أو الحمض النووي الحلقي. تحتوي هذه المناطق على مقاطع النيوكليوتيد المنسوخة على شكل شدفات ببتيد متعدد في الجزءِ غير مترجم من ‎MRNA‏ ‏الذي يرمز إلى الببتيد المتعدد. هو تعد منطقة إضافة مجموعة الادينيل المتعددة لهرمون النمو البقري أحد مكونات إنهاء النسخ المفيدة؛ انظر 11026/941//0 وناقل التعبير الوراثي الموصوف 5 عنها. ز) اختيار وتحويل الخلايا العائلة تشمل خلايا العائل المناسبة للاستنساخ أو التعبير الوراثي عن الحمض النووي في النواقل الجينية خلايا حقيقية النواة عليا تم وصفها هناء ‎Le‏ في ذلك خلايا الفقاريات العائلة. وقد أصبح انتشار خلايا الفقاريات في الستزراع (زراعة الأنسجة) ‎shal‏ روتيني. ومن الأمثلة على سلالات الخلايا 0 التدييات العائلة المفيدة سلالة خلايا كلية القرد 01/1 المحول بواسطة 5740 ( ,0605-7 ‎¢(ATCC CRL 1651‏ سلالة خلايا كلية جنين الانسان (293 او استنساخ فرعي ل293 خلية للانماء في وسط استزراع معلق» ((1977) 36:59 ‎¢(Graham et al., J.
Gen Virol.‏ خلايا ‎AS‏ مواليد الهامستر (10 ‎.(BHK, ATCC CCL‏ خلايا ‎(ane‏ الهامستر الصيني/ ‎DHFR‏ ‎¢(CHO, Urlaub et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 77:4216 (1980))‏ خلايا
سيرتولي الفثئران ))1980( 23:243-251 ‎Mather, Biol.
Reprod.‏ ,11/4)؛ خلايا كلى القرد )70 ‎ATCC CCL‏ 01/1)؛ خلايا كلى القرد الافريقي الاخضر ( ‎VERO-76, ATCC‏ 081-7)؛ ‎WIA‏ سرطان ‎ie‏ الرحم البشري )2 ‎(HELA, ATCC CCL‏ خلايا كلى الكلبيات )34 ‎¢(MDCK, ATCC CCL‏ خلايا كبد ‎li‏ الجاموس ( 681 ‎BRL 3A, ATCC‏ 1442)؛ خلايا الرئة البشرية )75 ‎¢(W138, ATCC CCL‏ خلايا الكبد البشرية ) ‎Hep G2,‏ ‎WDA ¢(HB 8065‏ ورم ثدي الفئران (51ا60© ‎«(MMT 060562, ATCC‏ خلايا ‎TR1‏ ‎¢(Mather et al., Annals N.Y.
Acad.
Sci. 383:44-68 (1982))‏ خلايا 5 ‎‘MRC‏ ‏خلايا 54. وسلالة ورم الكبد البشري ‎(Hep G2)‏ يتم تحويل الخلايا العائلة مع ناقلات الاستنساخ او ناقلات التعبير الوراثي المذكور أعلاه لإنتاج 0 الأجسام المضادة والمستزرعة في وسائط المغذيات التقليدية المعدلة لحث المحفزات؛ واختيار المحولات؛ أو تضخيم الجينات التي ترمز إلى السياق المطلوب. ح) استزراع الخلايا العائلة يمكن استزراع الخلايا العائلة المستخدمة لإنتاج الأجسام المضادة من التطبيق الحالي في مجموعة متنوعة من الوسائط. تعد وسائط الاستزراع المتوفرة تجارياً ‎Ham's F10 Jie‏ (شركة سيجما)؛ ‎Minimal Essential Medium 5‏ (/1/11)(سيجما)» 41/11-1640ا(سيجما)؛ و ‎Dulbecco's‏ ‎Modified Eagle's Medium (DMEM)‏ (سيجما) مناسبة لاستزراع الخلايا العائلة. بالإضافة إلى ذلك» أي من وسائط الاستزراع التي تم وصفهاعن طريق ‎Ham et al., Meth.
Enz.‏ ‎(Barnes et al., Anal.
Biochem. 102:255 (1980):58:44 (1979)‏ براءة الاختراع الامريكية رقم: 4,767,704 4,657,866 14,927,762 4,560,655 أو ¢5,122,469 ‎WO ¢03430/90 WO 20‏ 00195/87؛ أو براءة الاختراع الامريكية رقم: 306985 يمكن استخدامها كوسائط لاستزراع الخلايا العائلة. يمكن تعزيز الوسائط بالاضافات الضرورية ‎Jia‏ ‏الهرمونات و/او عوامل النمو ( مثل الانسولين» ‎(TRANSFERRIN‏ او عامل نمو الادمة الخارجية)؛ املاح (مثل كلوريد الصوديوم والكالسيوم والمغنيسيوم والفوسفات)؛ والمحاليل (مثل ‎(HEPES‏ والنيوكليوتيدات (مثل الأدينوسين والثيميدين)؛ والمضادات الحيوية (مثل: جينتاميسين 5 "")؛ العناصر زهيدة المقدار (التي تعرف بأنها مركبات غير عضوية موجودة عادة في تركيزات
نهائية في حقل ميكروجزيئي)؛ والجلوكوز أو مصدر الطاقة المكافئ. ويمكن أيضا إدراج أي
مكملات إضافية ضرورية أخرى في تركيزات مناسبة من شأنها أن تكون معروفة لأولئك الخبراء في
الحقل . ستكون ظروف الاستزراع» كدرجة الحرارة؛ ودرجة الحموضة؛ وما شابه ذلك؛ المستخدمة
سابقا مع الخلية العائلة المحددة للتعبير الوراثي؛ عادة ما تكون طبيعية لاولئك الخبراء في الحقل . ط) تنقية البروتين
عند استخدام تقنيات ‎sale)‏ الاتحاد الجيني؛ يمكن أن تنتج الأجسام المضادة بين الخلاياء في
المساحة المحيط بالبلازماء أو يُفرّز مباشرة في وسط الاستزراع. إذا تم إنتاج الأجسام المضادة بين
‎(A‏ كخطوة أولى؛ يتم إزالة شقات الجسيمات؛ إما ‎DA‏ عائلة أو شدفات ‎dilate‏ عن طريق
‏الطرد المركزي أو الترشيح الفائق؛ على سبيل المثال. يصف ‎Carter et al.,‏
‎Bio/Technology 10:163-167 (1992) 0‏ إجراءاً لعزل الأجسام المضادة التي تُفرّز في المساحة المحيطة بالبلازما لميكروب الايشرشيا كولاي. باختصار؛ يتم تذويب معجون الخلية في وجود خلات الصوديوم (درجة حموضة 3.5( ‎(EDTA‏ وفينيل ميثيل سلفونيل فلوريد ‎(PMSF)‏ ‏على مدى حوالي 30 دقيقة. يمكن إزالة شقات الخلية بواسطة الطرد المركزي. حيث يفرز الجسم المضاد في وسط الاستزراع؛ فإن المواد الطافية من أنظمة التعبير الجيني هذه تتركز بشكل عام
‏5 أولا باستخدام مرشح تركيز البروتين المتاح تجارياً» على سبيل ‎(Jal)‏ وحدة الترشيح فائقة الدققمثل ‎Amicon‏ أو ‎Millipore Pellicon‏ ويمكن إضافة مثبط إنزيم البروتياز ‎SPMSF Jie‏ أي من الخطوات السابقة لمنع تحلل البروتين كما يمكن إضافة المضادات الحيوية لمنع نمو الملوثات الخارجية. ‎(Say‏ تنقية تركيبة البروتين المُعَدَة من الخلايا باستخدام كروماتوجرافيا ‎hydroxylapatite‏ «
‏0 توصيل الهلام الكهربائي؛ الفصل الغشائي؛ وكروماتوجرافيا التقارب» مع ان تقنية كرومتاوجرافيا التقارب هي المفضلة. تعتمد مناسبة البروتين ‎A‏ كعامل على الفصائل والنمط المتماثئل من ‎Jon‏ ‏الجلوبيولين المناعي ‎Fo‏ الذي توجد في الأجسام المضادة. ويمكن استخدام بروتين ‎A‏ لتنقية الأجسام المضادة التي تعتمد على جلوبيولين المناعة البشري الذي تحتوي على 1؛ 2؛ أو 4 سلاسل الثقيلة ((1983) 62:1-13 ‎-(Lindmark et al., J.
Immunol.
Meth.‏ ويوصَّى
‏25 بالبروتين © لجميع انماط الفئران المتماثلة وللإنسان 3 ( ‎Guss et al., EMBO J.‏
)1986( 5:15671575). تكون الطبقة التي يتم ربط رابطة تقارب بها في معظم الأحيان الاجاروز؛ ولكن يمكن استخدام اي من الطبقات الاخري. تسمح الطبقات المستقرة ميكانيكيا ‎Jie‏ ‏الزجاج المسامي الواقع تحت السيطرةأو البنزين المتعدد ‎(styrene—divinyl)‏ بمعدلات تدفق أسرع وأوقات معالجة أقصر مما يمكن تحقيقه مع الاجاروز. حيث يشتمل الجسم المضاد على حقل ‎«CH3 5‏ فإن ‎Bakerbond ABXTM‏ الربسين ‎T.
Baker, Phillipsburg, N.J.)‏ 0 مفيد
للتنقية. توجد تقنيات أخرى لتنقية البروتين ‎Jie‏ التجزئة على عمود تبادل الأيوني؛ وترسيب الإيثانول» استشراب السائل مرتفع الأداء في الطور المنعكس؛ كروماتوجرافيا السيليكاء كروماتوجرافيا الهيبارين ‎SEPHAROSE™‏ على أنيون أو الكاتيون ربسين تبادل (مثل عمود حمض الاسبارتيك المتعدد)» ‎SDS-PAGE « chromatofocusing‏ ؛ كما تتوفر ترسيبات
0 كبربتات الأمونيوم ‎Lad‏ اعتمادا على الأجسام المضادة المُراد استردادها. بعد أي خطوة من خطوات التنقية أولية؛ قد يتعرض الخليط الذي يحتوي على الاجسام المضادة المرغوية والملوثات إلى انخفاض كروماتوجرافيا الاس الهيدروجيني للتفاعل الكاره للماء باستخدام محلول شطف عند درجة الحموضة بين حوالي 4.5-2.5؛ ويفضل أن يستخدم في تركيزات ملح منخفضة ( على سبيل المثال» من حوالي 0.25-0 مول ملح).
المترافقات المناعية في بعض النماذج؛ يوفر التطبيق الحالي أيضا مترافقات مناعية تضم أي من الأجسام المضادة (مثل الأجسام المضادة احادية الحقل ) الموصوفة هنا مقترنة بواحد أو أكثر من العوامل السامة للخلاياء مثل عوامل او عقاقير العلاج الكيميائي؛ ‎alge‏ تثبيط ‎«gall‏ السموم (على سبيل المثال؛ السموم البروتينية؛ السموم البكتيرية النشطة ‎cla)‏ الفطرية؛ النباتية؛ أو من أصل حيواني؛ أو
0 شدفات منها)؛ أو النظائر المشعة. في بعض النماذج؛ يكون المترافق المناعي عبارة عن عقار مترافق مع أجسام المضادة ‎(ADC)‏ ‏حيث يقترن جسم مضاد بعقار واحد أو أكثر؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر مادة (انظر براءة الاختراع الأمريكية ارقام: 5 208» 020» 5 416 064 و براءة الاختراع الاورويية 81 235 425 0 ‎auristatin ¢(EP‏ مثل شدفات العقار ‎auristatin‏
‎MMAE) DE , DF - 0000006101077‏ و ‎(MMAF‏ (انظر براءة الاختراع الامريكية رقم 5635483 و 580588 و 7:498:298(¢ 4 ‎calicheamicin¢dolastatin‏ ‏ومشتقاته (انظر براءات الاختراع الأمريكية رقم 5,712,374« 5,714,586« 5,739,116« 770.701,يى 5,770,710 773,001/ري ¢5,877,296 ‎Hinman et al.,‏ ‎Lode et al., Cancer Res. ,¢Cancer Res. 53:3336-3342 (1993) 5‏ ‎daunomycin Ji. anthracycline ¢(58:2925-2928 (1998)‏ أو 00001001010 (انظر ‎Kratz et al., Current Med.
Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al.,‏ ‎Bioorganic & Med.
Chem.
Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al.,‏ ‎Bioconj.
Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.‏ ‎USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med.
Chem. 10‏ ‎Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J.
Med.
Chem. 45:4336-4343‏ )2002(£ وبيراءات الاختراع الأمريكية رقم 666306579( ‎«docetaxel is taxanes¢vindesine:methotrexate‏ ‎trichothecene (ortataxeltesetaxel:larotaxel«paclitaxel‏ ؛ و ‎.CC1065‏ ‏15 في بعض النماذج, يشتمل المترافق المناعي على جسم مضاد كما هو موضح هنا مقترنا بسموم نشطة إنزيمياً أو شدفة منه؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر سلسلة الدفتريا ‎A‏ شدفات نشطة غير مرتبطة من سم الدفترياء سلسلة ‎andl‏ المعوي نوع ‎A‏ (ميكروب ‎Pseudomonas‏ ‎dul (aeruginosa‏ الريسين نوع ‎(A‏ سلسلة أبرين ¢ سلسلة ‎A‏ 010080010 ؛ ألفا سارسين» بروتينات ‎Aleurites fordii‏ ؛ بروتينات 01801010؛ انواع بروتينات 028 الأمريكية ‎PAPIIPAPI) 0‏ ؛ ر 5-طمة) ‎senomycin, (phenomycinrestrictocin.mitogellin‏ ‎tricothecenes‏ ‏في بعض النماذج؛ يشمل المرافق المناعي على جسم مضاد كما هو موضح هنا مقترنا مع ذرة مشعة لتكوين مرافق مشع. وهناك مجموعة متنوعة من النظائر المشعة المتاحة لإنتاج مترافق مشع. وتشمل هذه الأمثلة ‎«Re188 (Rel186 «YOO 125 131 (At211‏ 50153 ‎(P32 (Bi212 5‏ 20212 والنظائر المشعة لعنصر ‎LLU‏ عندما يتم استخدام المترافق المشع
للكشف؛ فإنه من الممكن ان يشتمل على ذرة مشعة لدراسات التصوير الوميضي؛ مثل 19907 أو 1123 أو وسم دائري لتصوير الرنين المغناطيسي النووي ‎(NMR)‏ (المعروف ‎Lad‏ باسم التصوير بالرنين المغناطيسي» ا1/4)؛ مثل اليود -123 مرة أخرى؛ اليود 131( إنديوم -111؛ الفلور -19, الكربون -13 النيتروجين -15؛ الأكسجين -17, الجادولينيوم؛ المنجنيز أو الحديد. يمكن تخليق مقترنات الأجسام المضادة والعوامل السامة للخلايا باستخدام مجموعة متنوعة من عوامل اقتران البروتين مزدوجة الوظيفة ‎N-succinimidyl-3—(2-pyridyldithio) Jie‏ ‎succinimidyl-4—(N-maleimidomethyl) cyclohexane-1- «propionate (SPDP)‏ ‎diminothiolane (IT) «carboxylate (SMCC)‏ مشتقات ‎imidoesters‏ 8933 الوظيفة (مثل ‎(dimethyl adipimidate 10 10‏ استرات نشيطة (مثل ‎«(disuccinimidyl suberate‏ الألدهيدات (مثل جلوتارالدهيد)» مركبات ‎bis-azido‏ (مثل ‎bis (p—azidobenzoyl)‏ ‎«(hexanediamine‏ ومشتقات ‎bis-diazonium‏ (مثل ‎bis—(p-diazoniumbenzoyl)-‏ ‎«(ethylenediamine‏ و ‎diisocyanates‏ ) مثل ‎«(toluene 2,6-diisocyanate‏ ومركبات ‎,5—difluoro—2,4—dinitrobenzene Jie) bis—active fluorine‏ 1( على سبيل المثال؛ 5 يمكن تحضير سم مناعي الريسين كما هو موضح في 238:1098 ‎Vitetta et al., Science‏ (1987). يعتبر ‎Carbon-14-labeled 1-isothiocyanatobenzyl-3—‏ ‎methyldiethylene triaminepentaacetic acid (MX-DTPA)‏ عامل خلابي نموذجي لاقتران النوكليوتيد المشع مع الأجسام المضادة. انظر ‎WO‏ 11026/94. قد يكون الرابط 'رابط قابل للانقسام” مما يسهل خروج العقار السام للخلايا إلى الخلية. على سبيل ‎eB‏ يمكن أن يكون 0 رابطغير مستقر في وجود ‎(mend)‏ أو رابط حساس لانزيم ‎Gland)‏ أو رابط غير مستقر في وجود الضوء؛ أو رابط ثنائي ‎eine‏ أو رابط يحتوي على ثنائي كبريتيد ( ‎Chari et al., Cancer‏ ‎(Res. 52:127-131 (1992)‏ براءة الاختراع الامريكية رقم 5208.020) مستخدم. تم تناول المترافقات المناعية او ‎ADCs‏ هنا بوضوح؛ على سبيل المثال لا الحصر فإن هذه التقارنات التي يتم تحضيرها باستخدام كواشف الارتباط التبادلي بما في ذلك ‎«(EMCSBMPS‏ ‎00١118171551485 5‏ أا5-نا ‎SIAB: SIA.
SBAP.
MPBH: MBS:‏ الاق sulfo—¢ ‏لا//ل4ا-0]انا5‎ 5. sulfo-GMBS: sulfo-EMCS: SMPH.SMPB (succinimidyl-(4- 4 « sulfo-SMPB «sulfo-SMCC «sulfo-SIAB:MBS ‏على سبيل المتال لا الحصرء والمتوفرة تجاريا (على سبيل‎ vinylsulfone)benzoate) SVSB .(Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A ‏المتال» شركة‎ ‏طرق وتراكيب للتشخيص والكشف.‎ 5 في بعض النماذج فإن أياً من الأجسام المضادة (مثل الأجسام المضادة احادية الحقل ) المستخدمة هنا هامة للكشف عن وجود مولد المضاد المناظر (مثل 6019 أو ‎CD20‏ أو ‎BCMA‏ أو ‎(CD38‏ في عينة بيولوجية. يشمل مصطلح "كشف" المستخدم هنا الكشف الكمي أو النوعي. وفي نماذج معينة؛ يمكن ان تكون العينة البيولوجية عبارة عن عينات دم أو سيروم أو 0 عينات سائلة أخرى ذات أصل بيولوجي. في بعض النماذج؛ تشمل العينة البيولوجية خلية أو نسيج خلوي.
[96] في بعض النماذج, يتم توفير جسم مضاد مضاد ل0019 (مثل أي واحد من الأجسام المضادة احادية الحقل المضادة ‎CD19]‏ الموصوفة هنا) للاستخدام في طريقة التشخيص أو الكشف. من جانب آخرء يتم توفير طريقة للكشف عن وجود 01019 في عينة بيولوجية. في نماذج معينة؛ تتضمن الطريقة الكشف عن وجود بروتين 01019 في عينة بيولوجية. في بعض النماذج؛ يكون مصدر 0019 بشرياً. في بعض النماذج؛ تتضمن الطريقة الاتصال بالعينة البيولوجية مع جسم مضاد المضاد ل 1019 كما هو موضح هنا تحت ظروف تسمح بريط الأجسام المضادة المضاد 6019 إلى ‎«CD19‏ والكشف ‎Lee‏ إذا كان ترتبط الأجسام المضادة المضاد 0019©و 0019. قد تكون هذه الطريقة داخل او خارج الجسم الحي. في بعض النماذج؛ 0 .يتم استخدام جسم مضاد مضاد 6019 لاختيار الاغراض التي يمكن علاجها مع جسم مضاد مضاد ‎«CD19‏ على سبيل ‎Jal‏ حيث يكون 01019 بمثابة المؤشر الحيوي لاختيار المرضى. في بعض النماذج؛ يتم توفير جسم مضاد المضاد ل6020 (مثل أي واحد من الأجسام المضادة احادية الحقل المضاد ل0020 الموصوفة هنا) للاستخدام في طريقة التشخيص أو الكشف. من جانب آخرء يتم توفير طريقة للكشف عن وجود 6020 في عينة بيولوجية. في نماذج محددة؛
تتضمن الطريقة الكشف عن وجود بروتين 00020 في عينة بيولوجية. في نماذج محددة يكون
0 من مصدربشري. في نماذج معينة؛ تتضمن الطريقة الاتصال بالعينة البيولوجية مع جسم
مضاد مضاد ‎CD20‏ كما هو موضح هنا تحت ظروف تسمح بريط أجسام مضادة المضادة
00 إلى 0020؛ والكشف ‎ee‏ إذا تم تشكيل ارتباط بين الأجسام المضادة المضادة ‎CD20.‏ ‏5 و 6020. قد تكون هذه الطريقة داخل او خارج الجسم الحي. في بعض النماذج؛ يتم استخدام
جسم مضاد مضاد ل01020 لتحديد الاغراض التي يمكن علاجها مع جسم مضاد المضاد
‎«CD20‏ على سبيل المثال حيث تكون 6020 كعلامة بيولوجية لاختيار المرضى.
‏في بعض التجسيدات؛ يوجد جسم مضاد//201-8©1(مثل أي جسم من الأجسام المضادة-8058
‏0/8 ذات حقل محدود المذكورة هنا) لاستخدامها في عملية التشخيص أو الكشف. وعلي
‏0 الجانب ‎AY)‏ « يتوفر أسلوب للكشف ‎BCMA le‏ في ‎die‏ بيولوجية. في بعض التجسيدات؛
‏تشتمل الوسيلة علي كشف وجود بروتين/501/1افي العينة البيولوجية. في بعض التجسيدات؛ يعد ‎BCMA BCMA‏ بشري. في بعض التجسيدات؛ تشمل وسيلة توصيل العينات البيولوجبة بجسم المضاد كما ذكر هناء وفقا لشروط تبيح ربط الجسم ‎(BCMA anti-BCMA slaall‏ كما تكشف ما إذا كانت تشكل تعقيدا بين الجسم المضاد ‎BCMA 5 anti-BCMA‏ يجوز لهذه الوسيلة
‏5 أن تكون في أنابيب أو أجسام حية. في بعض التجسيدات؛ يستخدم الجسم المضاد ‎anti-BCMA‏ ‏لاختيار الأجسام المؤهلة لتلقي علاج بجسم مضاد801-8©1//8 ؛ مثال حيث أن ‎BCMA‏ هو علامة بيولوجية متعلقة باختيار المرضي. في بعض التجسيدات؛ يوجد جسم مضاد 801-0038 (مثل أي جسم من الأجسام المضادة ‎CD38 anti-‏ ذات حقل محدود المذكورة هنا) لاستخدامها في عملية التشخيص أو الكشف.
‏0 وعلي الجانب ‎AY‏ يتوافر أسلوب للكشف علي وجود ‎CD38‏ في ‎due‏ بيولوجية. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الوسيلة علي كشف وجود بروتين 0038 في العينة البيولوجية. في بعد التجسيدات؛ يعد ‎CD38‏ هو ‎CD38‏ بشري. في بعض التجسيدات؛ تشمل الوسيلة توصيل العينات البيولوجية بجسم مضاد ل 6038 كما ذكر هناء ‎Wg‏ لشروط تبيح ربط الجسم المضاد -8101
‏00388 )؛ كما تكشف ما إذا كانت تشكل تعقيدا بين الجسم المضاد 801-0038 و 0038 يجوز لهذه الوسيلة أن تكون في أنابيب أو أجسام حية. في بعض التجسيدات؛ يستخدم
الجسم المضاد 800-6038 لاختيار الأجسام المؤهلة لتلقي علاج بجسم مضاد808-0038 ؛ مثال حيث أن ‎CD38‏ هو علامة بيولوجية متعلقة باختيار المرضي. في بعض التجسيدات؛ تتوفر أجسام مضادة مرقمة ( ‎anti- 801-0020 « anti-BCMA ix‏ ‎aluaYlanti-CD38 «CD19‏ المضادةللحقل الواحد). تشمل هذه المرقومات علي سبيل المثال لا الحصر مرقومات أو أجزاء يكشف ‎Lie‏ مباشرة مثل ( فلووبسنت؛ ‎Jala‏ للون؛ الكثافة الإلكترونية؛ وامض كيميائي؛ إنزيمات أو مركبات معقدة الأيونات التي يكشف عنها بطريقة مباشرة عن طريق تفاعلات إنزيمية أو جزيئية. تتضمن المرقومات التحذيرية علي سبيل المثال لا الحصرء النظائر المشعة ‎13H «125 ١ 146 (p32‏ 131( فلوفورس مثل استخراج التربة النادرة أو الفلوروسين و ‎ailing‏ دانسيل» أو مبيليفيرون» لوسيريفيراسيس مثل: اليراعة و لوسيفراس البكتيري ( الولايات 0 المتحدة براءة إختراع رقم 4,737,456( لوسيفيرين» ‎«horseradish‏ 2,3 ‎cdihydrophthalazinediones‏ فوسفاتاز قلوية؛ بيتا-جالاكتوزيدار جلوكوأميلاز؛ بيروكسداز ‎(HRP)‏ ليزوزيم؛ سكاريد مؤكسد؛ جلوكوز مؤكسد؛ جلوكوز6 فوسفاتديهايدروجينوز؛ المؤكسدات الغير متجانسة مثل: أكسيداز» يوريكاز و أكسيداز الزانتين مقرونين بإنزيم بيروكسد الهيدروجين لأكسدة صبغة سابقة مثل 1146 ؛ لاكتوبيروكسيديز» أو بيروكسيداز جزئي؛ بيوتين/ ‎cdl‏ ‎SPIN LABELS 5‏ مرقومات الغاثية؛ جذور حرة مستقلة؛ و ما إلي غير ذلك. مستقبلة المولد المضاد الخيميري توفر أحد جوانب التطبيق الحالي مستقبلة يتضمن حقل ربط كولد الضد خارج الخلية الذي يتضمن واحد أو أكثر من الأجسام المضادةذات الحقل الفردي ( مثل ‎(SaVhHS).‏ استخدام أي من الأجسام المضادةذات الحقل الفردي الواردة في الفرع الثاني في مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARS‏ المذكوره أدناه. يرد مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARs 20‏ يقارن ب ‎CARs‏ الإعتيادي المتضمن ) 507/5 مثال 5077 :قائم علي مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎FIGS 1A-1D SCARS‏ يعترفاًحدالمهرة في الفنبأن ‎VhHs‏ مستقبلة المولد المضاد النموذجي ‎FIGS‏ من مستقبلات المولد المضاد الخيميري ‎CARS‏ الذي يمكن استبدال 1 لمع غيره من 505 . في بعض التجسيدات؛ يوجد مستقبلة المولد المضاد الخيميري الذي يتضمن عديد الببتيد متضمن: 5 أ- حقل ربط المولد المضاد خارج الخلية 85©متضمنة جسم مضاد ذو مجال(50/0)وتحديدا
مربوطة بمولد مضاد ( ‎(fie‏ مضاد للأورام)؛ ب- الحقل الغشائي و ‎—(such as VHH)‏ حقل داخل الخلايا يرسل إشارات. في بعض التجسيدات ؛ يتم إختيار المولد مضاد من ‎de gana‏ تتكون ‎«GPC3 (ROR1 051 (BCMA (CD38 (CD33 (CD22 «CD20 « CD19:‏ ‎«NY-ESO-1 60-2 60-2 (EGFRuvIII «c-Met 60138 IL-13R (CD123‏ ‎(MAGE A3 5‏ و ‎glycolipid F77.‏ في بعض ‎ claaill‏ 50/5هو جمليات؛ بشري؛ مؤنسن. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار ‎Jin‏ غشاء خلوي من مجموعة تتكون من0008© .:004؛ ‎«CD152¢ CD86 «CD80.CD137.CD28‏ 00152؛ و .001 في بعض التجسيدات؛ يشمل حقل داخل الخلايا يرسل إشارات حقل رئيسي داخل الخلايا يرسل إشارات من خلايا مستجيبة ‎Jie ( Lelie‏ خلية ت). في بعض التجسيدات؛ يشتق حقل رئيسي داخل الخلايا يرسل
0 إشارات من. ‎CD3‏ في بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎dis‏ داخل الخلايا يرسل إشارات عليحقل تنبيهي يرسل إشارات. في بعض التجسيدات؛ يشتق حقل تنبيهي يرسل إشارات من جزئ تنبيهي مختار من المجموعة المكونة من 603 ‎«CD2 003 «CD40 CD30 OX40 (LFA-1‏ ‎«CD30 OX40 00137 028 027 7-13 (NKG2C (LIGHT (CD7‏ ‎«CD40‏ 5 روبيطيات من0038 و مزيج منها. في بعض التجسيدات؛ يتضمن مستقبلة المولد
المضاد الخيميري ‎Lad CAR‏ حقل زري ( مثل الحقل الزري ‎CDI)‏ الذي يقع بين الطرف © من حقل ربط المولد المضادخارج الخلية و الطرف !ا من حقل غشائي. في بعض التجسيدات؛ يتضمن مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎Lad CAR‏ مؤشر للببتيدات ( مثل: موشر للببتيدات ‎aCD8M)‏ ‏الذي يقع في الطرف ‎N‏ من أحماض الببتيدات. في بعض التجسيدات؛ تتضمن أحماض الببتيدات الطرف لا إلي الطرف ©: مؤشر للببتيدات لا8008 ؛ حقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛
0 الحقل الزري 80080 ؛ الحقل الغشائي ‎CD28‏ ؛ حقل تنبيهي يرسل إشارات مشتق من 0028 و حقل يرسل إشاراتحقل رئيسي ‎daly‏ الخلايا مشتق من ‎CD30‏ في بعض التجسيدات؛ تتضمن أحماض الببتيدات الطرف ‎HN‏ الطرف ‎:C‏ مؤشر للببتيدات لا80008 ؛ ‎Jin‏ ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزي ‎aCD8I‏ ؛ الحقل الغشائي ‎CD28‏ ؛ حقل تنبيهي أول يرسل إشارات مشتق من01028 ؛ حقل تنبيهي ثاني يرسل إشارات مشتق من000137 ؛ و ‎dis‏ يرسل إشارات
5 حقل رئيسي داخل ‎Gide WAY‏ من [ا003في بعض التجسيدات؛ تتضمن أحماض الببتيدات الطرف لا إلي الطرف ‎:C‏ مؤشر للببتيدات ل80080 ؛ حقل ربط المولد المضاد خارج الخلية
حقل رزي ‎aCDS8II‏ + الحقل الغشائي 8008 » حقل تتبيهي يرسل إشارات مشتق من ‎CD137‏ « و ‎Jaa‏ يرسل إشارات حقل رئيسى داخل الخلايا مشتق من ‎CD3‏ فى ‎ar‏ التجسيد ات؛ يعد مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CAR‏ أحادي النوعية. في بعض التجسيدات؛ يعد مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARD‏ متعدد التكافؤ. مثل ثنائى أو ثلاثى التكافل. فى بعض التجسيدات يعد مستقيل المولد المضاد الخيميري ‎CAR‏ متعدد التوعية.
مستقبلات المولد المضاد الخيميرية لأهداف محددة في بعض التجسيدات» يوفر ا لاختراع الحالي مستقبلات المولد المضاد الخيميري اخ الذي ‎dad‏ على حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية الذي يشمل على أي من الأجسام المضادة ‎the‏ ‎anti-BCMA, or 200-08‏ ,201-0020 ,801-0019 الموصوفة هنا. ويمكن أن
0 تكون مستقبلات المولد المضاد الخيميري 0/8145 أحادية النوع أو متعددة الأنواع) ‎Jie‏ ثنائية النوع أو متعددة الأنواع كثيرا/ ذات أنواع متعددة)؛ ويمكن أن تكون مستقبلات المولد المضاد الخيميري 5 أحادية التكافؤ أو ذات تكافوء متعددة) قائمة من مستقبلات المولد المضاد الخيميري؛ وسياقات نموذجية وبنائات وناقلاتها مبينة في الجدول 4. (7)أدرجت الجداول 4 و 5 و 6 في ‎I"‏ | 1 . 3 مستقبلة مولد مضادخيميري يستخدم القسم
5 الاختصارات التالية: على سبيل المثال: نموذجى؛ ناقل: ناقل؛ 8//: سياق حمض أمينى من مستقبلات المولد المضاد الخيميري ؛ ‎‘NA‏ سياق الحمض النووي من مستقبلة مولد مضادخيميري 0/8؛50: إشارة الببتيد. خارج الخلية: حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية : 80/0: الأجسام المضادةلحقل واحد. /11: ‎Jaa‏ غشائى؛ 001: حقل الإشارات التحفيزي المشترك 1؛ ‎:CO2‏ ‎Jia‏ الإشارات التحفيزي المشترك 2؛ 00100.: حقل الإشارات داخل الخلايا الأولية. يتم إدراج
0 الحقول من اليسار إلى يمين لكل صف يتوافق مع ترتيب الحقول من الطرف لا- إلى الطرف ‎—C‏ ‏من متعدد الببتيد مستقبلة مولد مضادخيميري ‎CAR‏ ‏.1 مستقبلة المولد المضاد ‎CD19 CAR edd}‏ في بعض التجسيدات ‎٠‏ يوفر مستقبلة المولد المضاد الخيميري لاستهداف ‎CARCDI19‏ (المشار إليه هنا ‎Load‏ باسم مستقبلة المولد المضاد الخيميري "06/140019 ') الذي يشمل على متعدد
البيبتيد الذي يشمل على: (أ) حقل ربط المولد المضاد خارج الخلية التي تحتوي على الأجسام المضادة ‎~sdAbCD19‏ 801؛ (ب) حقل عبر الغشائي؛ و(ج) حقل الإشارات داخل الخلايا. في بعض التجسيدات الجسام المضادة50/0501019- ‎anti‏ يكون هو فصيلة الإبليات؛ الخيميري؛ الإنسان؛ أو المؤنسن. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎dis‏ الإشارات داخل الخلايا على حقل الإشارات داخل ‎WAY‏ الأولية لخلايا المستجيبة ‎Lelie‏ (مثل الخلية التائية ‎cell‏ 1). في بعض التجسيدات؛ يشتق من ‎dis‏ الإشارات داخل ‎WAN‏ الأولية ل/0003. وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل الإشارات داخل الخلايا من حقل الإشارات التحفيزي المشترك. في بعض التجسيدات؛ يشتق حقل الإشارات التحفيزي المشترك من جزيء تحفيزي مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ,002,007 ‎CD27, CD28, 00137, 0X40, CD30, CD40, 003, LFA-1,‏ ‎(LIGHT, NKG2C, 87-113, 0‏ روابط 3005ونامن ‎CD83‏ وتركيبات منها. في بعض التجسيدات؛ يتضمن 0019 مستقبلة المولد المضاد الخيميري أيضًا على ‎din‏ مفصلي. (مثل الحقل الرزى208) الواقع بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والطرف ‎N‏ ‏للحقل عبر الغشاء. وفي بعض التجسيدات؛ ‎Jody‏ مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD19‏ ‎Lad‏ على إشارة ببتيد ‎Jie)‏ إشارة الببتيد ل/008) المتواجد في الطرف لا في متعدد الببتيد. في 5 بعض التجسيدات؛ يتألف متعدد الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ‎:C‏ إشارة الببتيد ‎«CDI‏ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى لا0008؛ والحقل عبر الغشاء 0028 ‎Jiang‏ ‏الإشارات التحفيزي المشترك المنشق من 6028 ؛ وحقل الإشارات داخل الخلايا الأولية المستمد من لا003. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CD19 CAR‏ أحادي النوع. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CD19 CAR‏ أحادي 0 التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري/© ‎CD19‏ متعدد النوع؛ على سبيل المثال ثنائي النوع. في بعض التجسدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CAR‏ 6019 متعدد ‎ESE)‏ على سبيل المثال ثنائي التكافؤؤ أو ثلاثي التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ يتوافر مستقبلة المولد المضاد ‎CD19 CAR grad)‏ يحتوي على متعدد ببتيد المشتمل على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على ‎sdAb‏ 800-6019 ؛ 5 (ب) حقل عبر الغشاء ؛ و(ج) ‎dis‏ الإشارات داخل ‎cua (LDA‏ يحتوي ‎sdAb‏ 808-6019
المشتمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم ‎٠:‏ ويشمل 00142 على سياق الأحماض الأمينيةمن تمييز سياق رقم: 2؛ وبشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية تمييز سياق رقم: 3. في بعض التجسيدات؛ فإن الأجسام المضادة 50/0 801-0019 هي الجمليات؛ الخيميري؛
الإنساني؛ أو المؤنسن. في بعض التجسيدات؛ يشمل الأجسام المضادة 50/80 800-0019 ‎Lad‏ على ‎FRI‏ الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم:240؛ و يشمل7!42 على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم:241؛ و يتألف ‎FR3‏ من سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 242؛ و / أو ‎FRE Cally‏ من سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 243. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الأجسام المضادة 800-0019
0 9020 على حقل سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم 76. في بعض التجسيدات؛ يشمل حقل الإشارات داخل الخلايا على حقل الإشارات داخل الخلايا الأولية للخلايا المستجيبة مناعيا (مثل الخلية التائية ‎cell‏ 1). في بعض التجسيدات؛ يشتق حقل الإشارات داخل الخلايا الأولية من 0010 .وفي بعض التجسيدات؛ يتألف ‎dis‏ الإشارات داخل ‎WAN‏ حقل الإشارات التحفيزي المشترك. في بعض التجسيدات؛ يشتق حقل الإشارات التحفيزي المشترك من جزيء تحفيزي
5 مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD27, CD28, 00137, 01440, CD30,‏ ‎CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C, 87-113, Ligands of‏ 3 وتركيبات منها. في بعض التجسيدات؛ يشمل مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CD19‏ ‏/0أيضًا على ‎Jin‏ مفصلي (مثل حقل المفصلات لا008) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لا للحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل مستقبلة
0 المولد المضاد ‎CD19 CAR gyal)‏ أيضًا على إشارة الببتيد (مثل إشارة الببتيد ‎(CDS‏ ‏الموجود في الطرف لا من متعدد الببتيد. في بعض التجسيدات؛ ‎Cally‏ متعدد الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: إشارة الببتيد ‎Jin CDS‏ ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى 0 والحقل الغشائي 0028؛ وحقل الإشارات التحفيزي المشترك المشتق من 0028؛ ‎Jing‏ ‏الإشارات الأولية داخل الخلايا المستمدة من لا003. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد
5 المضاد الخيميري ‎CAR‏ 0019 أحادي النوع. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد
المضاد الخيميري ‎CD19 CAR‏ أحادي التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CAR‏ 0019 متعددة الأنواع؛ ‎Jie‏ ثنائية النوع. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CD19 CAR‏ متعدد ‎IS‏ مثل ثنائي التكافؤ أو ثلاثي التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ يوفر مستقبلة المولد المضاد ‎CD19 CAR grad)‏ يحتوي على متعدد الببتيد المشتمل على ما لا يقل على أي نسبة من 85 86 387 388 389 390
1 92 793 94 95 96 97 798 7299 أو 7100 سياق هوية تسلسل الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 248. في بعض التجسيدات؛ يزود المولد المضاد ‎CD19 CARs ll‏ الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من ‎jad‏ سياق رقم 248. كما يزود متعدد الببتيد الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 248.
0 في بعض التجسيدات؛ يزود ترميز حمض نووي معزول لأي من مستقبلة المولد المضاد ‎CD19 CAR(S all‏ المزودة هنا. في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء حمض نووي معزول يحتوي ما لا يقل على أي من النسب التالية 785 و 786و 787و 788و 789و 790و 1 5792 793و 794و 195 » 796 797 798 799 أو 7100 سياق هوية الحمض النووي من تمييز السياق رقم: 250. في بعض التجسيدات؛ يزود حمض نووي معزول
5 يشمل سياق الحمض النووي من تمييز السياق رقم: 250. في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووي المعزول هو ذاته الحمض النووي ‎DNA‏ في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووي المعزول هو حمض نووي رببوزي ‎RNA‏ في بعض التجسيدات؛ يزود ناقل يشمل على أي من الأحماض النووية التي ترميز مستقبلة المولد المضاد الخيميري7814© ‎CD19‏ الموضحة أعلاه. في بعض التجسيدات؛ يكون الناقل هو ناقل تعبيري. في بعض التجسيدات؛ يكون الناقل هو ناقل
0 فيروسي؛ ‎Jie‏ ناقلات ‎lentiviral‏ ‏2. مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CD19 CAR‏ في بعض التجسيدات؛ يوفر مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CAR‏ لاستهداف ‎CD20‏ (يشار أيضًا إليه هنا باسم ‎CD20 CAR"‏ ') يشمل على متعدد الببتيد يحتوي على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على أجسام ‎an 801-0020 sdAbsalias‏ (ب) ‎Jia‏ غشائي؛
و (ج) حقل الإشارات داخل الخلايا. في بعض التجسيدات؛ فأن الأجسام المضادة 800-0020 6 تكون على سبيل المثال الجمليات؛ الخيميري؛ البشري؛ أو المؤنسن. وفي بعض التجسيدات» يشمل ‎dis‏ الإشارات داخل الخلية على ‎dis‏ إشارة داخل الخلايا الأولية للخلايا المستجيبة مناعيا ‎fie)‏ الخلية التائية ‎cell‏ 1). في بعض التجسيدات؛ يشتق حقلالإشارات داخل الخلايا الأولية منلا003. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎dis‏ الإشارات داخل الخلايا على ‎Jon‏
الإشارات التحفيزي المشترك. في بعض التجسيدات؛ يشتق ‎dis‏ الإشارات التحفيزي المشترك من جزيء تحفيزي مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ,60137 ‎of CD27, CD28,‏ ‎CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C, B7-H3,‏ ,0:40 وروابط من ‎CD83‏ وتركيبات منها. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل مستقبلة المولد المضاد
‎CARCD20 (spell 0‏ أيضًا على ‎Jin‏ مفصلي (مثل ‎dis‏ المفصيلات لا0608) يقع بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لا للحقل الغشائي. في بعض التجسيدات؛ يشمل مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ أيضًا على متعدد ببتيد إشارة ‎Jie)‏ إشارة الببتيد ‎(CDS‏ الموجود في الطرف لا من متعدد الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يشمل متعدد الببتيد على الطرف لا إلى الطرف ©:إشارة الببتيد ل/008»؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج ‎dda)‏ والحقل
‏5 الرزىلا008؛ والحقل الغشائي 0028؛ ‎Jing‏ الإشارات التحفيزي المشترك المشتق من 0028؛ وحقل الإشارة داخل الخلايا الأوليةالمستمد من ‎CD30‏ في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ أحادي النوع. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ أحادي التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ يشمل مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ على سياق الأحماض الأمينية من تمييز السياق رقم: 249. في
‏0 بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CAR‏ متعدد الأنواع؛ ‎Jie‏ ثنائي النوع. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ متعدد ‎Sl‏ على سبيل المثال ثنائي التكافؤ أو ثلاثي التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ توفير مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ يشمل على متعدد الببتيد يشمل على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على أجسام مضادة 50/0 801-0020 ‎an‏ ؛ (ب) ‎Jia‏ غشائي؛ و (ج) حقل
‏5 الإشارات داخل ‎cua (WAN‏ تشتمل الأجسام المضادة50/85 800-6020 ‎[Lethe‏ سياق الأحماض الأمينية من تمييز السياق رقم: 4 ؛ ويشمل على 2082 سياق الأحماض الأمينية من
تمييز السياق رقم: 5؛ويشمل على ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية من تمييز السياق رقم: 6. في بعض التجسيدات؛ تكون الأجسام المضادة[ا50/0 801-0020 عبارة عن الجمليات؛ الخيميري؛ البشري؛ أو المؤنسن. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الأجسام المضادة-801 ‎the‏ ‎sdAb‏ 0020كذلك على 71 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز السياق رقم: 244؛ و يشمل2»]على سياق الأحماض الأمينية من تمييز السياق رقم: 3245 ‎FR3‏ الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز السياق رقم: 246؛ و / أو يشمل ‎[AeFRA‏ سياق الأحماض الأمينية من تمييز السياق رقم: 247. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الأجسام المضادة50/05 2801-0020على ‎VHH is‏ 8يشمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 77. في بعض التجسيدات»؛ يشمل ‎dis‏ الإشارات داخل ‎WA‏ الأولية على حقل 0 الإشارات داخل الخلايا لخلايا المستجيبة المناعيا ‎Jig)‏ الخلية التائية ‎(T cell‏ . في بعض التجسيدات؛ يشتق حقل الإشارات داخل الخلايا الأولية من لا0003. وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل الإشارات داخل الخلايا على ‎dea‏ الإشارات التحفيزي المشترك. في بعض التجسيدات؛ يشتق حقل الإشارات التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD27, CD28, 60137, 0X40, CD30, CD40, 003, LFA-1, CD2,CD7,‏ ‎LIGHT, NKG2C, 87-113, 5‏ والروابط ‎CD83 se‏ وتركيبات منها. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ أيضًا على ‎Jin‏ مفصلي (مثل حقل الرزى ات لا608) يقع بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لا للحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎Jody‏ مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ ‎Lia‏ على إشارة الببتيد ‎Jie)‏ إشارة الببتيد ل/008) الموجودة في الطرف لا من متعدد الببتيد. في 0 بعض التجسيدات؛ يتكون متعدد الببتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ إشارة الببتيد ‎CD80‏ ء وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى[]008؛ ‎Jing‏ غشائي 0028؛ ‎Jing‏ ‏الإشارات التحفيزي المشترك المشتق من 0028؛ وحقل الإشارة داخل الخلايا الأولية المستمد من 00 . في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ أحادية النوع. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ أحادي التكافؤ. 5 في بعض التجسيدات؛ يشمل يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 249. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد
المضاد الخيميري ‎CAR‏ متعدد الأنواع؛ مثل ثنائي النوع. في بعض التجسيدات؛ يكون مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ متعدد ‎Jie GES‏ ثنائي التكافؤ أو ثلاثي التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ يزود مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ الذي يشمل على متعدد الببتيد الذي يشمل على ما لا يقل عن أي من 85 86 87 188 89
‎J 94 « 193 « 192 +791 « 190 5‏ 95 1796 1297 98 299 أو 100 سياق تعريفي سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 249. في بعض التجسيدات؛ زود مستقبلة المولد المضاد الخيميري 68806020 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 249. زود أيضًا متعدد الببتيد الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من تمييز سياق رقم: 249.
‏0 (15) في بعض التجسيدات؛ يزود ترميز حمض نووي معزول لأي من مستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ الواردة هنا. في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء حمض نووي معزول يشمل على ما لايقل على أي واحد من 1785 186 187 188 189 190 791 192 و» 793 « 794 195 « 796 7297 798 299 أو 2100 سياق تعريفي لسياق الحمض النووي من تمييز سياق رقم: 251. في بعض التجسيدات؛ يوفر حمض نووي معزول يشمل على
‏15 سياق الحمض النووي من تمييز سياق رقم : 251. في بعض التجسيدات؛ الحمض النووي المعزول يكون هو الحمض النووي ‎DNA‏ في بعض التجسيدات؛ الحمض النووي المعزول هو ‎.RNA‏ في بعض التجسيدات؛ يزود ناقل يشمل على أي من ترميز الأحماض النووية لمستقبلة المولد المضاد الخيميري ‎CARCD20‏ الموصوفة أعلاه. في بعض التجسيدات؛ الناقل هو ناقل تعبيريا. في بعض التجسيدات؛ الناقل يكون هو ناقل فيروسي» ‎Jie‏ ناقلات ‎Jentiviral‏
‏20 ‎BCMA CAR.3‏ في بعض التجسيدات؛ يتم توفير/0 يستهداف ‎BCMA‏ (يشار إليه هنا أيضًا باسم " ‎BCMA‏ ‎CAR‏ ') يشمل على ببتيد يحتوي على: (أ) ‎dis‏ ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على ‎BCMA-sdAb‏ لمكافحة ‎‘BCMA‏ (ب) حقل غشائي؛ وفي بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏
المضاد لل801//8يكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات؛ يشمل حقل إشارات الخلايا داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقلالتأشير الأساسي داخل الخلايا من لا003. وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشير الخلايا داخل حقل تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من
المجموعة المكونة من 0027و 6028 و 060137 و 0440 و 6030 و 0040 و 603 و لفا-1 و 0602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113؛ بروابط من ‎CD83‏ وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يشمل ‎BOMACAR‏ أيضًا على ‎Jin‏ مفصلي (مثل ‎Jin‏ المفصلات 8) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرفلا للحقل الغشائي.
0 وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎BCMACAR‏ أيضًا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد الإشارة ‎((CD8‏ ‏الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: ببتيد ‎«CD8 slay!‏ وحقل ارتباط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ ‏غشاء 0028؛ وأول حقل تشفير تحفيزي مشترك من 0028؛ وهو حقل تأشير تحفيزي ثاني مشتق من 00137؛ وحقل تأشير داخلي داخل الخلايا مستمد من ل0103. في بعض
5 التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: ببتيد إشارة 008؛ ‎Jing‏ ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى0008؛ الحقل الغشائي 8008؛ ‎Jia‏ التأشير التحفيزي المشترك المستمد من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ‎-CD30‏ في بعض التجسيدات؛ تكون ‎BCMACAR‏ مفردة. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎BEMACAR‏ أحادية التكافؤ.
0 في بعض التجسيدات؛ يتم توفير ‎CAR BCMA‏ تشتمل على ببتيد يشمل على: (أ) حقل ارتباط مولد ‎alias‏ خارج الخلية يشمل على ‎BCMA‏ /50. (ب) ‎dis‏ غشائي؛ و (ج) ‎dis‏ الإشارات داخل ‎(DIA‏ حيث يتضمن ‎sdAb BCMA‏ المضاد ل ‎BCMA‏ أي مما يلي: )1( 00141 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 7؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 18؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 29؛
‎CDR (2)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 8؛ 00142 ‎Jodi‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 19؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 30؛ )3( 00141 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 9؛ 00142 ‎Jodi‏ حمض أميني برقم ‎Sua‏ السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ (4) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 10؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 21؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 32؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 11؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 22؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 33؛ ‎Jodi CDR (6)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 12؛ 00142 تشمل حمض أميني
0 برقم تمييز السياق: 23؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 34؛ ‎Jodi CDR (7)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 13؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 24؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 35؛ ‎Jodi CDR )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 14؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 25؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 36؛
5 (9) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 15؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 26؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 37؛ ‎CDRI (10)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 16؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 27؛ و 00543 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛ أو ‎CDRI (11)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 17؛ 00142 تشمل حمض أميني
0 برقم تمييز السياق: 28؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 39. فى بعض التجسيدات»؛ فإن ‎SAAD‏ المضاد لل8///ا860يكون جملى أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات ‎SAAD‏ المضاد لل801//8 يشمل حقل يتضمن ‎VHH‏ المشتمل على
سياق الأحماض الأمينية من المجموعة التي تتكون من سياق رقم التمييز 88-78. وفي بعض النماذج فإن حقل الإشارات داخل الخلايا يتألف من حقل إشارة داخلي داخل الخلايا لخلية مناعية مستجيبة (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير الأساسي داخل الخلايا من ‎CD30‏ وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشير ‎WAY‏ داخل ‎Jia‏ تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق ‎Jia‏ التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز
مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 2027و 6028© و 60137 و 040 و ‎CD30‏ ‏و 6040 و 603 و 8 ا-1 و 602 و 007 و ‎LIGHT‏ و ‎<B7-H3 (NKG2C‏ بروابط من 0083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يشمل ‎Lad BCMA CAR‏ على الحقل الرزى(مثل حقل المفصلات 608)) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية
0 والطرفل للحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎BCMA CAR‏ أيضًا على ببتيد إشارة ‎(fi)‏ ببتيد إشارة 0608)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: ببتيد إشارة 008؛ وحقل ارتباط المولد المضاد خارج الخلية؛ والالحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء 0028؛ وهو أول ‎Jin‏ تشفير تحفيزي مشترك من 0028؛ وهو حقل تأشير تحفيزي ثاني مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ تأشير داخلي داخل الخلايا مستمد من
5 0030. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة 008؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ الحقل الغشائي 08008؛ ‎Jin‏ ‏التأشير التحفيزي المشترك المستمد من 00137؛ وحقل إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من 10. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ 801/8 مفردة. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎BCMA CAR‏ أحادية التكافؤ.
0 في بعض التجسيدات؛ يقدم فيها ‎CAR‏ 501/8ايشمل عديد ببتيد يتضمن على الأقل أي واحد من %85 أو 86 % أو 87 % أو 88 96 أو 89 % أو 90 96 أو 91 96 أو 92 96 أو 93 % أو 94 % أو 95 % أو 96 96 أو 97 96 أو 98 96 أو 99 %< أو ‎La%100‏ ‏سياق لسياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 162-152« 257 - 9. وفي بعض التجسيدات يقدم فيها ‎CAR‏ 901//8ايشمل عديد ببتيد سياق حمض أميني
5 مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 162-152 257 - 259. ويقدم هنا أيضًا عديد
ببتيد يشمل على سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 162-152 7- 259. في بعض التجسيدات؛ يقدم فيها ‎CAR‏ 801/8يشمل عديد ببتيد يتضمن على الأقل أي واحد من %85 أو 86 96» أو 87 96 أو 88 % أو 89 96 أو 90 96 أو 91 % أو 92 96 أو 93 5% 94 % أو 95 6 أو 96 96 أو 97 96 أو 98 % أو 99 96؛ أو 16100هوية سياق لسياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 185-175« 261 - 3. وفي بعض التجسيدات يقدم فيها ‎CAR‏ 801//8يشمل عديد ببتيد سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 185-175« 261 - 263. ‎addy‏ هنا أيضًا عديد ببتيد يشمل على سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 185-175؛ 0 261 -263. ‎CD38 CAR.4‏ في بعض التجسيدات؛ يتم توفير/0يستهداف 0038 (يشار إليه هنا أيضًا باسم ‎CD38 CAR"‏ ') يشمل على ببتيد يحتوي على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على ‎—sdAb‏ ‏8 لمكافحة 0038؛ (ب) ‎Jia‏ غشائي؛ وفي بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏ المضاد 5 لل0038يكون جملي أو خيميري أو ‎sludge‏ بشري.وفي بعض التجسيدات؛ يشمل حقل إشارات الخلايا داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقلالتأشير الأساسي داخل الخلايا من ‎-CD30‏ وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشير الخلايا داخل حقل تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من 0 المجموعة المكونة من 00027و 6028© و 00137 و ‎50X40‏ 6030 و 0040 و 003 و لفا-1 و 0602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113؛ بروابط من ‎CD83‏ وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يشمل ‎CD38CAR‏ أيضًا على ‎Jin‏ مفصلي (مثل حقل المفصلات 8) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرفلا للحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎CD38CAR‏ أيضًا على ببتيد إشارة ‎Jie)‏ ببتيد الإشارة 608)) 5 الموجود في ‎NCL‏ من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف
©: ببتيد الإشارة 008؛ وحقل ارتباط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ ‏غشاء 0028؛ ‎Joly‏ حقل تشفير تحفيزي مشترك من 0028؛ وهو حقل تأشير تحفيزي ثاني مشتق من 00137؛ وحقل تأشير داخلي داخل الخلايا مستمد من لا003. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة ‎«CD‏ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ الحقل الغشائي ‎(AACD8‏ حقل التأشير التحفيزي المشترك المستمد من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ‎-CD30‏ في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎CD38CAR‏ مفردة. فى بعض التجسيدات»؛ تكون ‎CD38CAR‏ أحادية التكافؤ. في بعض التجسيدات يقدم الاختراع ‎CD38 CAR‏ يشمل عديد ببتيد يشمل )0( حقل ريط مولد 0 مضاد خارج الخلية يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(sdAb)‏ المضاد ل00038( 201-0038 ‎()(sdAD‏ حقل عبر غشائي؛ و (ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية.حيث الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ المضاد ل6038 يشمل على أي مما يلي: ‎Jodi CDR )1(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 40؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 52؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 64؛ ‎Jodi 6051 (2) 15‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق:41؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 53؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 65؛ ‎Jodi CDR )3(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق:42؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 54؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 66؛ ‎Jodi 0051 )4(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق:43؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض 0 أميني برقم تمييز السياق: 55؛ و 00143 ‎Jodi‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 67؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 44؛ ‎Jali CDR2‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 56؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 68؛
‎Jodi CDR (6)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 45؛ ‎Jali CDR2‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 57؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 69؛ ‎Jodi CDR (7)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 46؛ ‎Jali CDR2‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 58؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 70؛ ‎Jodi CDR )8( 5‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 47؛ ‎Jali CDR2‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 59؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 71؛ ‎Jodi 0051 )9(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 48؛ ‎Jali CDR2‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 60؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 72؛ ‎CDR )10(‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 49؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض 10 أميني برقم تمييز السياق: 61؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 73؛ )11( 6051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 50؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 62؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 74؛ أو (12) 601 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 51؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 63؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 75. في بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏ المضاد لل00038يكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفى بعض التجسيدات ‎SAAD‏ المضاد لل038© يشمل ‎Jia‏ يتضمن ‎VHH‏ المشتمل على سياق الأحماض الأمينية من المجموعة التي تتكون من سياق رقم التمييز 100-89. وفي بعض التماذج فإن حقل الإشارات داخل الخلايا يتألف من حقل إشارة داخلي داخل الخلايا لخلية مناعية مستجيبة (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير الأساسي داخل 0 الخلايا من ‎.CD30‏ وفى بعض التجسيدات؛ يتألف ‎dos‏ تأشير الخلايا داخل حقل تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 0027و 0028 و 00137 و ‎OX40‏ و ‎CD30‏ ‏و 0040© و 003 و هعا-1 و 002 و ‎LIGHT ,CD7‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113 بروابط
من 6083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يشمل ‎CD38 CAR‏ أيضًا على الحقل الرزى(مثل حقل المفصلات 608)) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرفلا للحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎CAR‏ 0038 أيضًا على ببتيد إشارة ‎(fi)‏ ببتيد إشارة 0608)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة 008؛ وحقل ارتباط المولد المضاد خارج الخلية؛ والالحقل الرنى008؛ ‎Jing‏ غشاء 0028؛ وهو أول حقل تشفير تحفيزي مشترك من 0028؛ وهو حقل تأشير تحفيزي ثاني مشتق من 00137؛ وحقل تأشير داخلي داخل الخلايا مستمد من 0010. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة 008؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل ‎«CD85 ll‏ الحقل الغشائي 8008؛ حقل 0 التأشير التحفيزي المشترك المستمد من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ‎.CD3[‏ في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎CD38 CAR‏ مفردة. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CD38 CAR‏ أحادية التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ يقدم فيها ‎CAR‏ 0038يشمل عديد ببتيد يتضمن على الأقل أي واحد من %85 أو 86 96» أو 87 96 أو 88 % أو 89 96 أو 90 96 أو 91 % أو 92 96 أو 5 93 % أو 94 5% 95 % أو 96 96 أو 97 % أو 98 96 أو 99 96؛ أو 16100هوية سياق لسياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 174-163 260. وفي بعض التجسيدات يقدم فيها ‎CAR‏ 0038 يشمل عديد ببتيد سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 174-163( 260. ويقدم هنا ‎Lad‏ عديد ببتيد يشمل على سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 174-163 260. 0 في بعض التجسيدات؛ يقدم فيها ‎CAR‏ 00038 يشمل عديد ببتيد يتضمن على الأقل أي واحد من %85 أو 86 96» أو 87 96 أو 88 % أو 89 96 أو 90 96 أو 91 % أو 92 96 أو 93 % أو 94 % أو 95 % أو 96 96 أو 97 96 أو 98 96 أو 99 %< أو ‎La%100‏ ‏سياق لسياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 197-186 264. وفي بعض التجسيدات يقدم فيها ‎CAR‏ 0038 يشمل عديد ببتيد سياق حمض أميني مختار من 5 مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 197-186( 264. ويقدم هنا أيضًا عديد ببتيد يشمل على
سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 197-186( 264. وفي بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووي المعزول ‎DNA‏ في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووي المعزول ‎RNA‏ بعض التجسيدات؛ يتم توفير عائل يشمل على أي من الأحماض النووية التي ترمز ل ‎CARCD38‏ الموضحة أعلاه. في بعض التجسيدات؛ يكون العائل هو عائل تعبير. في بعض التجسيدات؛ يكون العائل هو عائل فيروسي؛ ‎Jie‏ عائلات|90117/18ا. ‎CD22 CAR.5‏ في بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏ المضاد لل00022يكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات 50/0 المضاد ‎CD38‏ يشمل حقل يتضمن ‎VHH‏ المشتمل على سياق الأحماض الأمينية من المجموعة التي تتكون من سياق رقم التمييز 100-89. وفي بعض 0 النماذج فإن حقل الإشارات داخل الخلايا يتألف من حقل إشارة داخلي داخل الخلايا لخلية مناعية مستجيبة (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير الأساسي داخل الخلايا من ‎CD30‏ وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشير ‎WAY‏ داخل ‎Jia‏ تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 2027و 6028© و 60137 و 040 و ‎CD30‏ ‏5 و 6040 و 603 و م ا-1 و 002 و 007 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113 بروابط من 6083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يشمل ‎CD38 CAR‏ أيضًا على الحقل الرزى(مثل حقل المفصلات 0608)) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرفلا للحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎Lal 0022 CAR‏ على ببتيد إشارة ‎(fi)‏ ببتيد إشارة 0608)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد 0 .من الطرف ل إلى الطرف ©: ببتيد إشارة ‎«CD8‏ وحقل ارتباط المولد المضاد خارج الخلية؛ والالحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء 0028؛ وهو أول ‎Jin‏ تشفير تحفيزي مشترك من 0028؛ وهو حقل تأشير تحفيزي ثاني مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ تأشير داخلي داخل الخلايا مستمد من 10. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة 008؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ الحقل الغشائي 8008؛ حقل 5 التأشير التحفيزي المشترك المستمد من 00137؛ وحقل إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من
‏مفردة. في بعض التجسيدات؛ تكون‎ CD22 CAR ‏لا03ا. في بعض التجسيدات؛ تكون‎ ‏أحادية التكافؤ.‎ CD22 CAR . ‏أحادية النوعية أحادية التكافوء‎ CARS ‏جدول 4 أمثلة‎ ‏التأشير الداخل خلوي‎ TM ‏المفصل‎ sdAb SP ‏مثال العائل أو اسم مثال مثال‎ ‏الداخ‎ dle slaw ‏البادئ‎ CO2 01 ‏خل‎ om ‏ف‎ CAR ‏تمييز تمييز خلوي‎ . ‏رقم .رقم‎
NA AA
BCMA CAR
CD3 CD137 CD28 CD28 CDS8a 269A3 CD8a 175 152 PLVX-hEFla- 6 7346 269A37346
CD3 CD137 CD28 CD28 CDS8a 269A3 CD8a 176 153 PLVX-hEFla- 6 7348 269A37348
CD3 CD137 CD28 CD28 CDS8a 269A3 CD8a 177 154 PLVX-hEFla- 6 7917 269A37917
CD3 CD137 CD28 CD28 CDS8a 269A3 CD8a 178 155 PLVX-hEFla- 6 7355 269A37355
CD3 CD137 CD28 CD28 CDS8a 269A3 CD8a 179 156 PLVX-hEFla- 6 7915 269A37915 ‏وص‎ CD137 CD28 CD28 CDSa 269A3 008» 180 157 PLVX-hEFla- 6 7936 269A37936
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a ‏43و26‎ 008» 181 158 PLVX-hEFla- 6 7953 269A37953
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a ‏43و26‎ 008» 182 159 PLVX-hEFla- 6 7965 269A37965
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a ‏43و26‎ 008» 183 160 PLVX-hEFla- 6 7972 269A37972
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 269A3 008» 184 161 PLVX-hEFla- 6 7353 269A37353
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 269A3 008» 185 162 PLVX-hEFla- 6 7948 269A37948 003 ‏ه008 »008 13م حلا‎ 269A3 CD8a 261 257 GSI5011 CAR 6 7 7346 003 ‏حلا‎ CDI3 008» ‏ه008‎ 269A3 CD8a 262 258 GSI5019 CAR 6 7 7353 003 ‏حلا‎ CDI3 008» ‏ه008‎ 269A3 CD8a 263 259 GSI5020 CAR 6 7 7917
CD38 CAR
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 38A37 008» 186 163 PLVX-hEFla- 6 333 38A37333
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 38A37 008» 187 164 PLVX-hEFla- 6 336 ‏3ر23‎ 6
CD3 CD137 CD28 CD28 ‏ه008‎ 38A37 008» 188 165 PLVX-hEFla- 6 699 38A37699
CD3 CD137 CD28 CD28 ‏ه008‎ 38A37 008» 189 166 PLVX-hEFla- 6 331 38A37331
CD3 CD137 CD28 CD28 ‏ه008‎ 38A37 008» 190 167 PLVX-hEFla- 6 717 287
CD3 CD137 CD28 CD28 ‏ه008‎ 38A37 008» 191 168 PLVX-hEFla- 6 719 38A37719
CD3 CD137 CD28 CD28 ‏ه008‎ 38A37 008» 192 169 PLVX-hEFla- 6 330 38A37330
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 38A37 008» 193 170 PLVX-hEFla- 6 334 38A37334
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 38A37 008» 194 171 PLVX-hEFla- 6 730 38A37730
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 38A37 008» 195 172 PLVX-hEFla- 6 340 38A37340
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 38A37 008» 196 173 PLVX-hEFla- 6 731 38A37731
CD3 CD137 CD28 CD28 CD8a 38A37 008» 197 174 PLVX-hEFla- 6 326 38A37326 003 NA CD28 CD28 008» CD19 008» 250 248 CD19 6 VHHCAR
‎VHH‏ ‎CD3 NA CD28 CD28 008» CD20 CD8a 251 249 CD20 VHH‏ ‎G CAR‏ ‎VHH‏ ‎CD3 NA CD13 CD8a CD8a 38A37 CD8a 264 260 GSI5012 CAR‏ 717 7 5 مستقبلات ‎Age‏ مضاد متعددة التكافوء يقدم التطبيق الحالي أيضا ‎CARS‏ متعددة التكافؤ تتميز بوجود اثنين أو أكثر (مثل أي واحد من 2 5 6؛ أو أكثر) من مواقع ربط المولد المضاد التي تضم الأجسام المضادةمنفردة المجال. في بعض التجسيدات؛ يستهدف ‎CAR‏ متعددة ‎SESH‏ مولد مضاد واحد؛ ‎Alling‏ من موقعين أو أكثر من مواقع الريط لالمولد المضاد المفرد. في بعض التجسيدات؛ يستهدف ‎CAR‏ ‏متعددة التكافؤ أكثر من مولد مضاد واحد؛ وتحتوي ‎CAR‏ متعددة التكافؤ على موقعين للريط أو أكثر لمولد واحد على الأقل. قد ترتبط المواقع الرابطة الخاصة بالمولد المضاد نفسه بنفس القمة الحاتمة من المولد مضاد أو ترتبط بحواتم مختلفة من المستضد. قد تشتمل مواقع الربط الخاصة بالمولد المضاد نفسه بالأجسام المضادةنفسها أو المختلفة للحقل الواحد. 0 في بعض التجسيدات؛ يقدم التطبيق الحالي مستقبلة مولد مضاد خيميري متعدد التكافؤ (مثل ثنائي التكافؤ أو ثلاثي التكافؤ أو عدد أكبر من ‎(pill‏ يشتمل على عديد ببتيد يشتمل على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشتمل على تعدد (مثل أي واحد من 32 ‎db‏ 5؛ 6؛ أو أكثر) من الأجسام المضادةللحقل الواحد ‎(SAADS)‏ رابطة على ‎dag‏ التحديد لمولد مولد مضاد (مثل مولد مضاد الورم)؛ (ب) حقل غشائي؛ و (ج) ‎dis‏ الإشارات داخل الخلايا. في بعض التجسيدات؛ يتم 5 تحديد المولد مضاد من المجموعة التي تتكون من ‎CD19, CD20, CD22, CD33, CD38,‏ ‎BCMA, 051, 041, 6003, 00123, IL-13R, 60138, c-Met, EGFRuVIII,‏ ‎MAGE 3,‏ ,50-1 - 7ل ‎glycolipid F77 ,GD-2,‏ .في بعض التجسيد توجد العديد من 85 في صورة جملية أو خيميرية أو بشرية أو مؤنسنة. ‎Ag‏ بعض التجسيدات تعد العديد من أجسام المضادةمنفردة الحقل مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ربيطات ببتيد.
‎Ay‏ بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي ‎dad‏ تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15؛ أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 604 و ‎CD28‏ ‏و 00137 و 6080 و 0086 و 60152 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل عقلتأشيرالخلايا داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل
الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالأساسي داخل ‎WAY‏ من [ا003. وفي بعض التجسيدات؛ ‎Cally‏ حقل تأشيرالخلايا داخل حقلتأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 0027و 6028© و 60137 و ‎50X40‏ 6030 و 0040 و 003 و
‎JLFA-1 0‏ 602 و 607 و ‎(NKG2C LIGHT‏ 87-113؛ بروابط من 6083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل 2/4متعددة التكافؤ أيضا على حقل الرزى (مثل حقل المفصلات 608)) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لااللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CARS‏ متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة 608)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد
‏5 .من الطرف ل إلى الطرف»: ببتيد إشارة ‎«CD8‏ وحقل ربط المولد المضاد خارج ‎Adal)‏ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء 008؛ ‎Jing‏ تأشيرتحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من لا003. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ مثل ثنائية الخصوصية.
‏0 في بعض التجسيدات يقدم التطبيق الحالي أيضا ‎CARS‏ متعددة التكافؤ تتميز بوجود اثنين أو أكثر (مثل ثنائية التكافوء أو ثلاثية التكافوء أو عدد أكبر من القيم) يشتمل على عديد ببتيد يشتمل على: (أ) ‎dia‏ ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشتمل على تعدد (مثل أي واحد من 2 3؛ 4 5 6» أو أكثر) من الأجسام المضادةللحقل الواحد ‎(SAADS)‏ رابطة على ‎dng‏ التحديد لمولد مولد مضاد (مثل مولد مضاد الورم)؛ (ب) حقل غشائي؛ و (ج) ‎dis‏ الإشارات داخل الخلايا. في
‏5 بعض التجسيدات؛ يتم تحديد المولد مضاد من المجموعة التي تتكون من ‎CD19, CD20,‏
‎CD22, CD33, CD38, BCMA, 6951, ROR1, 6003, 60123, IL-13R,‏ رم ‎glycolipid sCD138, c-Met, EGFRVvIII, 60-2, NY-ESO-1, MAGE‏ ‎AFT77‏ بعض التجسيد توجد العديد من 50/05 في صورة جملية أو خيميرية أو بشرية أو مؤنسنة. وفي بعض التجسيدات تعد العديد من أجسام المضادةمنفردة الحقل مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ربيطات ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي ‎dad‏ تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15؛ أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 004 و 6028 و 00137 و 0080 و 0086 و 2 و 001 . وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقلتأشيرالخلايا داخل الخلية على حقل إشارة 0 أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالأساسي داخل الخلايا من ‎(CD30‏ وفي بعض التجسيدات؛ يتألف ‎Jia‏ ‏تأشيرالخلايا داخل حقلتأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD27‏ 0028 و 7 و 040 و 6030 و 0040 و 0603و 1حآو 602 و 607 و 611 و ‎(NKG2C 5‏ 87-113؛ بروابط من 6083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل متعددة التكافؤ أيضا على حقل الرزى ‎Ji)‏ حقل المفصلات ‎(CDS‏ الموجود بين الطرف ‎Jind ©‏ ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف للاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CARS‏ متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة 008)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرفل! إلى الطرف: ببتيد إشارة 0 608؛ ‎Jing‏ ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء 008؛ ‎Jing‏ ‏تأشيرتحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ‎CD30‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة التكافؤؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CAR‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ ‎Jie‏ ثنائية الخصوصية. ‎CARS‏ متعددة التكافؤ الموصوفة هنا قد تتضمن خصيصًا صورًا مناسبة لاستهداف مولدات ضد 5 متعددة الوحدات من خلال الارتباط التأزري بمختل فمواقع ربط مولدات الضد؛ مما يعزز قابلية
الأرتباط أو الميل لمولد الضد؛ يمكن استخدام أي من الأجسام المضادةذات الحقل الواحد الموصوفة هناء مثل الأجسام المضادةمضادةل00019 أو المضادات ل6020 أو مضادات ‎BCMA‏ أو مضادات ‎CD38‏ في حقل ربط المولد المضاد خارج الخلية تجاه ‎CARS‏ متعددة التكافؤ الموصوفة هنا. وترد فى الجدول 5 قائمة بمستقبلات المولدات مضادة المختلطة المتعددة الاختلافات النموذجية المثالية والتسلسلات النموذجية والبنيات وناقلاتها. ‎BCMA CAR 1.‏ متعددة التكافؤ في بعض التجسيدات؛ يقدم هنا ‎CAR‏ متعدد التكافؤ يستهدف ‎BCMA‏ (وبشار له هنا أيضًا باسم ‎CAR BCMA‏ متعدد التكافؤ) ويشتمل على: (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على ‎axe‏ (مثلا 2 أو 3 أو أكثر من ‎alasdAb‏ ل ‎(BCMA‏ (ب) ‎Jia‏ عبر غشائي؛ و (ج) حقل 0 إرسال إشارة داخل الخلية. فى بعض التجسيدات؛ فإن ‎sdAD‏ المضادل//8©1يكون جملى أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات تعد العديد من أجسام المضادةمنفردة الحقل مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ربيطات ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 5. أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل 5 الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 004 و 6028 و 60137 و 0080 و 6 و 60152 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقل تأشير الخلايا داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). فى بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير الأساسي داخل الخلايا من لا003. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشير الخلايا داخل حقل تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق 0 حقل التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 7 028© و 0137© و 7440© و ‎CD30‏ و 6040 و 003 و ‎JLFA-1‏ 002 و 7و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113 بروابط من 6083 وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CAR‏ متعددة التكافؤ أيضا على حقل الرزى(مثل حقل المفصلات ‎((CD8‏ ‏الموجود بين الطرف 0 ‎eal‏ ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لاالالحقل الغشائى . وفى 5 بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎BCMA CARs‏ متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة
‎(CDS‏ الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة 0008؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء ‎(CD8‏ وحقل حفزي مساعد مشتق من 010137؛ وحقل إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من لا0103. وفي بعض التجسيدات؛ تكون ‎CARBCMA‏ متعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎BCMA CAR‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ مثل ثنائية التكافوء . في بعض التجسيدات يقدم هنا ‎BCMA CAR‏ متعدد التكافؤ يشتمل على (أ) حقل ربط ‎Mga‏ ‏مضاد خارج الخلية يشمل على عدد (مثلا 2 أو 3 أو أكثر من ‎olassdAb‏ ل ‎(BCMA‏ (ب) ‎din‏ عبر غشائي؛ و (ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏ ‏0 المضادل//801يشمل على 0041 تتضمن سياق حمض أميني من سياق رقم تمييز 7 و0042 من سياق الحمض الأميني بسياق رقم التمييز 18؛ و0043 بسياق رقم تمييز 29. وفي بعض النماذج فإن 0/0كمضاد ل //501ايكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات فإن 0/80كمضاد ل 801//8يتضمن حقل ‎VHH‏ يحتوي على سياق حمض أميني برقم تمييز سياق 78. وفي بعض التجسيدات تعد العديد من أجسام المضادة50805مضاد ل 5 5//ا50مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ربيطات ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 5. أو 20؛ أو 15 أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 080©و 0604 و 0028 و 060137 و 0 و ‎CD86‏ و 60152 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقلتأشيرالخلايا داخل 0 الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالأساسي داخل ‎WAY‏ من [00031. وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشيرالخلايا داخل ‎dia‏ تأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 0027و 0028 و 00137 و ‎0X40‏ و 0030 و 0040 و 003و ‎FA-1‏ 4 002 5 و 07© و ‎LIGHT‏ و ‎(B7-H3 (NKG2C‏ بروابط من 0083وتوليفات منها. في بعض
التجسيدات؛ تشتمل ‎CAR‏ 50221 التكافؤؤ أيضا على حقل الرزى(مثل حقل المفصلات ‎((CD8‏ ‏الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎BOMA CAR‏ متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة ‎Jie)‏ ببتيد إشارة ‎(CDS‏ الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرفل إلى الطرف»: ببتيد إشارة 008؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى ‎Jia CDS‏
عبر الغشاء 0008 ‎Jing‏ تأشيرتحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ل0003. وفي بعض التجسيدات؛ تكون0/814 //361متعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎BCMA CAR‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ ‎Jie‏ ‏ثلاثية الخصوصية.
0 في بعض التجسيدات؛ يقدم هنا ‎CAR‏ متعدد التكافؤ يستهدف ‎BCMA‏ (وبشار له هنا أيضًا باسم ‎CAR BCMA‏ متعدد التكافؤ) وبشتمل على: (أ) ‎Jia‏ ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على عدد 0/0كمضاد ل 8©01//8أول و 0/دكمضاد ل ‎BCMA‏ ثاني؛ و(ب) حقل عبر غشائي؛ و
(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏
المضادل//801يكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات تعد العديد من
5 أجسام المضادةمنفردة الحقل مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ربيطات ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي ‎dad‏ تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15؛ أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 604 و ‎CD28‏ ‏و 00137 و 0080 و 0086 و 60152 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقل
0 تأشير الخلايا داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير الأساسي داخل ‎WAY‏ من 10. وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشير الخلايا داخل ‎Jia‏ تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 027©و 0028© و 00137 و ‎0X40‏ و ‎CD30‏ و 0040 و
5 603و ‎[LFA-1‏ 0602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎«B7-H3 (NKG2C‏ بروابط من ‎CD83‏
وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CAR‏ متعددة التكافؤ أيضا على ‎dia‏ الرزى(مثل حقل المفصلات 608)) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لااللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎BCMA CARS‏ متعددة التكافؤؤ أيضا على ببتيد إشارة ‎(fie)‏ ببتيد إشارة 008)) الموجود في الطرف ‎N‏ من الببتيد. في بعض التجسيدات؛
يتكون الببتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة ‎«CD‏ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء ‎Jing (CD‏ حفزي مساعد مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ ‏إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ل[0003. وفي بعض التجسيدات؛ تكون ‎CARBCMA‏ ‏متعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎BCMA CAR‏ متعددة ‎SASH‏ متعددة الاختلافات؛ مثل ثنائية التكافوء .
0 في بعض التجسيدات يقدم هنا ‎BOMA CAR‏ متعدد التكافؤ يشتمل على (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ أول يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد أول وجسم مضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ ثاني يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد ثاني؛ (ب) حقل عبر غشائي؛ و (ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏ المضاد الأولل//8©01يشمل على ‎CDR]‏ تتضمن سياق حمض أميني من سياق رقم تمييز 16 و0082
15 .من سياق الحمض الأميني بسياق رقم التمييز 27؛ و0603 بسياق رقم تمييز 38. في بعض التجسيدات؛ فإن ‎sdAb‏ المضاد الثاني ل 301//8ايشمل على 00041 تتضمن سياق حمض أميني من سياق رقم تمييز 9< و0052 من سياق الحمض الأميني بسياق رقم التمييز 20؛ ‎CDR3‏ ‏بسياق رقم تمييز 31. وفي بعض النماذج فإن 0/0كمضاد ل 801/8ايكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات فإن 0/80كمضاد ل 8©01//8يتضمن حقل ‎VHH‏ يحتوي
0 على سياق حمض أميني برقم تمييز سياق 87. وفي بعض التجسيدات تعد العديد من أجسام المضادة0/0كمضاد ل 8©1//5مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ربيطات ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15؛ أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 604 و ‎CD28‏
5 و 0137© و 0080 و 6086 و 60152 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل
حقلتأشيرالخلايا داخل الخلية على ‎dis‏ إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية ‎ie)‏ ‏الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالأساسي داخل ‎WAY‏ من [ا003. وفي بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشيرالخلايا داخل حقلتأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD27‏ 6028© و 60137 و ‎50X40‏ 6030 و 6040 و 003 و ‎JLFA-1‏ 02© و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113؛ بروابط من 6083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل 2/4متعددة التكافؤ أيضا على حقل الرزى (مثل حقل المفصلات 608)) الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎BOMA CAR‏ متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد 0 إِشارة (مثل ببتيد إشارة 608)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرفلا إلى الطرف»: ببتيد إشارة 008؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء 008؛ ‎Jing‏ تأشيرتحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ ‏إشارة أساسي داخل ‎WAN‏ مستمد من ل[]0003. وفي بعض التجسيدات؛ تكون ‎BCMA‏ ‎52021CAR‏ التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎BCMA CAR‏ متعددة التكافؤ 5 متعددة الاختلافات» مثل ثنائية التكافؤ. في بعض التجسيدات يتم تقديم ‎BOMA CAR‏ متعدد التكافؤ يشمل عديد ببتيد يتضمن على الأقل أي واحد من 9685؛ أو 9686 96 أو87 96 أو88 % أو 89 % أو 9690 أو 91 96؛ أو92 % أو 93 96 أو 94 96 أو 95 % أو96 96 أو 97 % أو98 % أو 9699 أو 0 من هوية سياق من سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 0 5¢199-198 270-265. ويقدم هنا أيضًا عديد ببتيد يشتمل على سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 199-198؛ و 270-265. وفي بعض التجسيدات يتضمن الاختراع حمض نووي معزول يرمز لأي من ‎BCMA CARS‏ المقدمة هنا. وفي بعض التجسيدات يقدم الحمض النووي المعزول لأي واحد على الأقل من 5+ أو %86 96 أو87 96 أو88 96 أو 89 96؛ أو 9690 أو 91 96 أو92 96 أو 93 5 © أو 94 6 أو 95 % أو96 96؛ أو 97 96؛ أو98 96؛ أو 9699 أو 90100 من حمض
نووي ذو هوية سياق من سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 203-2؛ و 276-271. وبقدم هنا ‎Wal‏ حمض نوويمختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 203-202؛ و 276-271. في بعض التجسيداات يكون الحمض النووي المعزول ‎DNA‏ وفي بعض التجسيدات يكون الحمض النووي المعزول عبارة عن ‎RNA‏ وفي بعض التجسيدات يقدم هنا عائل يشمل على أي واحد من الأحماض النووية التي ترمز لمستقبلة ‎BCMA CARs‏ متعددة التكافوء الموصوفة أعلاه. وفي بعض التجسيدات يكون العائل عبارة عن عائل تعبير جيني. وفي بعض التجسيدات يكون العائل عبارة عن عائل فيروسي مثل عائل ‎.Lentiviral‏ ‎CD38 CAR 2.‏ متعددة التكافؤ في بعض التجسيدات؛ يقدم هنا ‎CAR‏ متعدد التكافؤ يستهدف 00038 (ويشار له هنا ‎Load‏ باسم ‎CAR CD38‏ 21 التكافؤ) وبشتمل على: 0( حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على عدد (مثلا 2 أو 3 أو أكثر من ‎ (anti-CD38sdAb‏ (ب) ‎dia‏ عبر غشائي؛ و ‎(z)‏ ‏حقل إرسال إشارة داخل الخلية. في بعض التجسيدات؛ فإن 50/0 المضادل00038يكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات تعد العديد من أجسام المضادةمنفردة الحقل 5 مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ‎allan)‏ ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 5 أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من ,0080و 004 و 0028 و 00137 و 0080 و 6 و 60152 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقل تأشير الخلايا داخل الخلية 0 على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير الأساسي داخل الخلايا من لا003. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ يتألف حقل تأشير الخلايا داخل حقل تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 7 028© و 0137© و ‎OX40‏ و 6030 و 6040 و 003و 1حعاو 002 و 5 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113 بروابط من 0083 وتوليفات منها. في بعض
التجسيدات؛ تشتمل ‎CAR‏ متعددة التكافؤ أيضا على حقل الرزى(مثل حقل المفصلات ‎((CD8‏ ‏الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CD38 CARS‏ متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة ‎Jie)‏ ببتيد إشارة ‎(CDS‏ الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة ‎«CDS‏ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛
‎Jing‏ غشاء 008؛ ‎Jing‏ حفزي مساعد مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ‎(CD30‏ وفي بعض التجسيدات؛ تكون ‎CARCD38‏ متعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎CD38 CAR‏ متعددة التكافؤ. في بعض التجسيدات؛ يقدم هنا ‎CAR‏ متعدد التكافؤ يستهدف 00038 (ويشار له هنا ‎Load‏ باسم
‏0 6038 + متعدد التكافؤ) ويشتمل على: (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على عدد ‎sdAb‏ 0038 أول و ‎CD38 sdAb‏ ثاني؛ و(ب) ‎dis‏ عبر غشائي؛ و .| (ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. ‎Cua‏ فيه في بعض الخلايا تشمل العديد من 50/855 ‎anti-CD38‏ ‏على 00141 لسياق الحمض الأميني بسياق تمييز رقم 44؛ و 00142 التي تشتمل على سياق الحمض الأميني برقم تمييز السياق 56؛ و0053 يشمل على سياق حمض أميني برقم تمييز
‏5 السياق 68. في بعض التجسيدات؛ فإن ‎SAAD‏ المضاد ل 00038يكون جملي أو خيميري أو مؤنسن أو بشري.وفي بعض التجسيدات تعد العديد من أجسام المضادة منفردة الحقل مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية او ربيطات ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15؛ أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من
‏0 المجموعة التي تتكون من 0080و 004 و 6028 و 00137 و 0080 و 0086 و 2 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل ‎dis‏ تأشير الخلايا داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير الأساسي داخل الخلايا من ‎(CD30‏ وفي بعض التجسيدات؛ ‎cally‏ حقل تأشير الخلايا داخل حقل تأشير تحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير
‏5 التتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD27‏
08 و 60137 و ‎OX40‏ و 6030© و 6040© و 603 و ‎,LFA-1‏ 002و 007 و ‎LIGHT‏ و 0/6626 87-113؛ بروابط من 6083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CAR‏ متعددة التكافؤ أيضا على ‎Jia‏ الرزى(مثل حقل المفصلات 608)) الموجود بين الطرف © ‎Jind‏ ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لاللحقل الغشائي. وفي بعض
التجسيدات؛ تشتمل ‎CD38 CARs‏ متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة ‎Jie)‏ ببتيد إشارة ‎(CDS‏ الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرف لا إلى الطرف ‎:C‏ ببتيد إشارة 0008؛ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء ‎(CD8‏ وحقل حفزي مساعد مشتق من 010137؛ وحقل إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من لا00038. وفي بعض التجسيدات؛ تكون ‎CARCD38‏ متعددة التكافؤ متعددة الوجوه.
0 في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CD38 CAR‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ ‎Jie‏ ثنائية التكافوء.في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CD38 CAR‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ ‎Jie‏ ‏ثلاثية التكافوء . في بعض التجسيدات يتم تقديم ‎CD38 CAR‏ متعدد التكافؤؤ يشتمل على (أ) حقل ارتباط خارج خلوي بالمولد المضاد يشمل مضاد 50/0 0038 أول؛ ومضادا 50/0 ‎CD38‏ ثاني؛ (ب)
5 وحقل عبر غشائي؛و(ج) حقل تاشير داخل خلوي؛ حيث ‎CD38 sdAb‏ الأول؛ و ‎CD38 sdAb‏ الثاني» يرتبطان خصوصا ‎ach‏ حاتمة لاصقة على 0038. وفي بعض النماذج ‎CD38 ai‏ 9/0 الأول على الطرف لا من ‎sdAb‏ 0038 الثاني. وفي بعض النماذج يقع 50/5 ‎CD38‏ ‏الأول على الطرف © من ‎CD38 sdAb‏ الثاني. وفي بعض النماذج يندمج ‎CD38 sdAb‏ الأول و 80/50 0038 الثاني من خلال رابط ببتيد. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط
‎andl 0‏ حوالي 50 (مثلا لا يزيد عن أي ‎dad‏ تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15؛ أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 004 و 6028 و 00137 و 0080 و 0086 و
‏2 و 001. وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقلتأشيرالخلايا داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم
‏5 اشتقاق حقل التأشيرالأساسي داخل الخلايا من ‎(CD30‏ وفي بعض التجسيدات؛ يتألف ‎Jia‏
تأشيرالخلايا داخل حقلتأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 0027و 6028 و 7 و ‎50X40‏ 6030 و 6040 و 603 و ‎sLFA-1‏ 602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-1413؛ بروابط من 0083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل 0/04 متعددة التكافؤ أيضا على حقل الرزى(مثل حقل المفصلات ‎(CDS‏ الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف للاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎sdAb‏ 2038 متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة 008)) الموجود في الطرف ‎N‏ من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من ‎Nhl‏ إلى الطرف2: ببتيد إشارة 8. وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ ‎Jing‏ غشاء 008؛ ‎Jing‏ ‏0 تأشيرتحفيزي مشترك ‎ide‏ من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من [0031. وفي بعض التجسيدات؛ ‎CD38 SAAD‏ تكونمتعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون 50/0 ‎CD38‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ ‎Jie‏ ثنائية ‎Ag.
Sl‏ بعض التجسيدات تكون 50/0 ‎CD38‏ متعددة ‎Kill‏ ذات تكافؤ ثلاثي. وفي بعض التجسيدات يكون حقل الارتباط الخارج خلوي بمولد المضاد يشمل على 50/80 6038 ثالث يرتبط خصيصًا بقمة 5 ا لاصقة مختلفة عن ‎CD38 sdAb‏ الأولى والثانية. ‎CD38 sdAb (gly‏ يمكن أن يستخدم لتصنيع ‎CD38 CAR‏ متعدد التكافوء . في بعض التجسيدات يتم تقديم ‎CD38 CAR‏ متعدد التكافؤ يشمل عديد ببتيد يتضمن على الأقل أي واحد من 9685 أو 9686 % أو87 % أو88 96 أو 89 % أو 9690 أو 91 % أو92 % أو 93 % أو 94 % أو 95 % أو96 % أو 97 % أو98 % أو 9699 أو 0 %100 من هوية سياق من سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 0 و 201. ‎addy‏ هنا ‎Wad‏ عديد ببتيد يشتمل على سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 200 و 201. وفي بعض التجسيدات يتضمن الاختراع حمض نووي معزول يرمز لأي من ‎CD38 CARS‏ المقدمة هنا. وفي بعض التجسيدات يقدم الحمض النووي المعزول لأي واحد على الأقل من 5 685 أو 9686 96 أو87 % أو88 % أو 89 % أو 9690 أو 91 96 أو92 96 أو 93
% أو 94 % أو 95 96 أو96 % أو 97 %« أو98 96 أو 9699 أو 96100 من حمض نووي ذو هوية سياق من سياق حمض أميني مختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 4. ويقدم هنا ‎Lad‏ حمض نوويمختار من مجموعة تتكون من سياق تمييز رقم 204. في بعض التجسيداات يكون الحمض النووي المعزول ‎DNA‏ وفي بعض التجسيدات يكون الحمض النووي المعزول عبارة عن ‎Ag RNA‏ بعض التجسيدات يقدم هنا عائل يشمل على أي واحد من
الأحماض النووية التي ترمز لمستقبلة ‎BCMA CARS‏ متعددة التكافوء الموصوفة أعلاه. وفي بعض التجسيدات يكون ‎dill‏ عبارة عن عائل تعبير جيني. وفي بعض التجسيدات يكون ‎Jal‏ ‏عبارة عن عائل فيروسي مثل عائل ‎Lentiviral‏ ‏3. أمثلة أخرى من ‎CARS‏ متعددة التكافؤ
0 في بعض التجسيدات يقدم الاختراع ‎CAR‏ متعدد التكافؤ يستهدف 00019 (ويعرف هنا أيضًا باسم ‎CD19 CAR‏ متعدد التكافؤ) يشمل: (أ) ‎dia‏ ارتباط مولد مضاد خارج خلوي يشتمل على عدد ( مثلا 2 أو 3 أو ‎(ST‏ من مضاد 50/5 0019؛ (ب) ‎Jia‏ عبر غشائي؛و (ج) حقل تأشير داخل خلوي. في بعض النماذج يكون مضاد 50/0 ‎CD19‏ جملي أو خيميري أو بشري أو مؤنسن. وفي بعض التجسيدات يكون عديد من 50/0 ‎CD19‏ مدمجة مع بعضها البعض من
5 خلال روابط ببتيد أو ربيطات ببتيدية. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 0 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15( أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و ‎5CD4‏ 6028 و 00137 و ‎CD80‏ و 6086 و 60152 و ‎.PD1‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقلتأشيرالخلايا داخل الخلية على ‎dis‏ إشارة أساسي داخل الخلايا
0 لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالأساسي داخل ‎WAY‏ من لا0603. وفي بعض التجسيدات؛ ‎Cally‏ حقل تأشيرالخلايا داخل حقلتأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎sCD27‏ 6028 و 00137 و ‎OX40‏ و 60030 ر 0040 ر ‎,CD3‏ 1حفعار 002 ر 007 و ‎(NKG2C LIGHT‏
‎«BT-H3 5‏ بروابط من 0083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎CAR‏ 5201 التكافؤ
‎Lal‏ على حقل الرزى(مثل حقل المفصلات ‎(CDS‏ الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل 0038 0/5 عمتعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة ‎Jie)‏ ببتيد إشارة 008)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرفلا إلى الطرف©: ببتيد إشارة 008؛ ‎Jing‏ ‏5 ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ وحقل غشاء ‎(CD8‏ وحقل تأشيرتحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل ‎WAY‏ مستمد من ل[ا0003. وفي بعض التجسيدات» 50/0 00019 تكونمتعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CD19 sdAb‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ مثل ثنائية التكافؤ. وفي بعض التجسيدات تكون 50/0 0019 متعددة التكافؤ ذات تكافؤ ثلاثي. ‎Ay‏ بعض التجسيدات يكون حقل الارتباط 0 الخارج خلوي بمولد المضاد يشمل على ‎CD19 sdAb‏ ثالث يرتبط خصيصًا بقمة لاصقة مختلفة عن ‎CD38 sdAb‏ الأولى والثانية. ‎CD19 sdAb (ly‏ يمكن أن يستخدم لتصنيع ‎CD19‏ ‎CAR‏ متعدد التكافوء . في بعض التجسيدات يقدم الاختراع ‎CAR‏ متعدد التكافؤ يستهدف 00020 (ويعرف هنا أيضًا باسم ‎CD20 CAR‏ متعدد التكافؤ) يشمل: (أ) ‎dia‏ ارتباط مولد مضاد خارج خلوي يشتمل على عدد ( 15 مثلا 2 أو 3 أو أكثر) من مضاد 50/5 0020؛ (ب) ‎Jia‏ عبر غشائي؛و (ج) حقل تأشير داخل خلوي. في بعض النماذج يكون مضاد 50/0 ‎CD20‏ جملي أو خيميري أو بشري أو مؤنسن. وفي بعض التجسيدات يكون عديد من 50/0 ‎CD20‏ مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيد أو ربيطات ببتيدية. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 0 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15 أو 10 أو 5) حمض 0 أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و ‎5CD4‏ 6028 و 00137 و ‎CD80‏ و 6086 و 60152 و ‎.PD1‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقلتأشيرالخلايا داخل الخلية على ‎dis‏ إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالأساسي داخل ‎WAY‏ من لا0603. وفي بعض التجسيدات؛ ‎Cally‏ حقل تأشيرالخلايا داخل عقلتأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشير التحفيزي المشترك من
جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎sCD27‏ 6028 و 00137 و ‎OX40‏ و ‎CD40 5 CD30‏ ر 003 و ‎4LFA-1‏ 002 ,ر 007 ر ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ ‏87-3؛ بروابط من 6083 وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تشتمل 4 متعددة التكافؤ ‎Lal‏ على حقل الرزى(مثل حقل المفصلات ‎(CDS‏ الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف لاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل 0038
0/5 عمتعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة ‎Jie)‏ ببتيد إشارة 008)) الموجود في الطرف لا من الببتيد. في بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرفلا إلى الطرف»: ‎asin‏ إشارة 0008؛ ‎Jing‏ ‏ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ وحقل غشاء 008؛ ‎Jing‏ تأشيرتحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل ‎WAY‏ مستمد من ل[0003. وفي بعض
0 التجسيدات؛ 50/0 ‎CD20‏ تكونمتعددة التكافؤ متعددة الوجوه. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎CD20 sdAb‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات؛ مثل ثنائية التكافؤ. وفي بعض التجسيدات تكون 50/0 0020 متعددة التكافؤ ذات تكافؤ ثلاثي. ‎Ay‏ بعض التجسيدات يكون حقل الارتباط الخارج خلوي بمولد المضاد يشمل على ‎sdAb‏ 0020 ثالث يرتبط خصيصًا بقمة لاصقة مختلفة عن ‎sdAb‏ 6020 الأولى والثانية. وأي ‎sdAb‏ 6020 يمكن أن يستخدم لتصنيع 6020
‎CAR 5‏ متعدد التكافوء . في بعض التجسيدات يقدم الاختراع ‎CAR‏ متعدد التكافؤ يستهدف 00022 (ويعرف هنا أيضًا باسم ‎CD22 CAR‏ متعدد التكافؤ) يشمل: (أ) ‎dia‏ ارتباط مولد مضاد خارج خلوي يشتمل على عدد ( مثلا 2 أو 3 أو ‎(ST‏ من مضاد 50/5 0022؛ (ب) ‎Jia‏ عبر غشائي؛و (ج) حقل تأشير داخل خلوي. في بعض النماذج يكون مضاد 50/0 ‎CD22‏ جملي أو خيميري أو بشري أو
‏0 مؤنسن. وفي بعض التجسيدات يكون عديد من ‎CD22 SAAD‏ مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيد أو ربيطات ببتيدية. وفي بعض التجسيدات لا يتجاوز طول رابط الببتيد حوالي 0 (مثلا لا يزيد عن أي قيمة تقريبا من 35؛ أو 25؛ أو 20؛ أو 15( أو 10 أو 5) حمض أميني من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و ‎5CD4‏ 6028 و 00137 و ‎CD80‏ و 6086 و 60152 و ‎.PD1‏
‏5 وفي بعض التجسيدات؛ يشتمل حقلتأشيرالخلايا داخل الخلية على ‎dis‏ إشارة أساسي داخل الخلايا
لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التائية). في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالأساسى داخل الخلايا من ل[0031. وفى بعض التجسيدات» يتألف ‎Jas‏ تأشيرالخلايا داخل حقلتأشيرتحفيزي مشترك. في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل التأشيرالتحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD28 CD27‏ و ‎CD137‏ و
‎50X40 5‏ 6030و ‎,CD40‏ 003 و 1-قؤعار 002 ,ر 007 ر ‎LIGHT‏ و 626كالا 7-3 بروابط من ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات؛ تشتمل ‎WCAR‏ 5222 التكافؤ ‎Lal‏ على حقل الرزى(مثل حقل المفصلات ‎(CDS‏ الموجود بين الطرف © لحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية والطرف للاللحقل الغشائي. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل 0038
‏0 متعددة التكافؤ أيضا على ببتيد إشارة ‎Jie)‏ ببتيد إشارة 0608)) الموجود في الطرف ‎N‏ من 0 الببتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتكون الببتيد من الطرفل إلى الطرف: ببتيد إشارة ‎«CD8‏ وحقل ربط المولد المضاد خارج الخلية؛ والحقل الرزى008؛ وحقل غشاء 008؛ ‎Jing‏ تأشيرتحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ وحقل إشارة أساسى داخل الخلايا مستمد من لا003. وفى بعض التجسيدات؛ 50/0 ‎CD22‏ تكونمتعددة التكافؤ متعددة الوجوه. فى بعض التجسيدات؛ تكون ‎CD22 50/0‏ متعددة التكافؤ متعددة الاختلافات»؛ مثل ثنائية التكافؤ. وفى بعض التجسيدات تكون ‎sdAb‏ 0022 متعددة التكافؤ ذات تكافؤ ثلاثي. جدول 5: مثال 0/14 أحادي النوعية متعدد التكافؤ. ‎SP Je Jie CA‏ حقل ارتباط المولد المضاد الخارج ‎(gels‏ المف | ‎TM‏ التأشير داخل ا رقم رقم صلة خلوي ‎sdAb Lnk. sdAb Lnk. sdAb FE‏ 0©_الباديء لسي ‏ السي #1 ]# #3 1 . ‎J - J‏ - #2 #2 ق. أق. < رقم َ ‎NA AA‏ إ: رثم ‎rad‏ ‏ ‏لسي السى اق ٍ اق
CD3¢ CD CD CD8 NA NA 269 144 269 CD 202 198 GSI 13 8a x ‏7م‎ A37 8a 501 7 346 346 4
CD3¢ CD CD CD8 269 144 269 144 269 CD 203 199 GSI 13 © a 7 ‏7م‎ A37 8a 501 7 346 346 346 5
CD3¢ CD CD CD8 NA NA 38A 144 38A CD 204 200 GSI 13 © x 3771 3771 8a 501 7 7 7 6
CD3¢ CD CD CD8 38A 144 38A 144 38A CD 205 201 GSI 13 8a a 3771 3771 3771 8a 501 7 7 7 7 7
CD3¢ CD CD CD8 NA NA 269 144 269 CD 271 265 GSI 13 8a x ‏7م‎ A37 8a 502 7 917 353 1
CD3¢ CD CD CD8 NA NA 269 149 269 CD 272 266 GSI 13 © x ‏7م‎ A37 8a 502 7 917 353 2
CD3¢ CD CD CD8 NA NA 269 151 269 CD 273 267 GSI 13 8a x ‏7م‎ A37 8a 502 7 917 353 3
‎CD CD CD8 NA NA 269 145 269 CD 274 268 GSI‏ 7م003 ‎A37 8a 502‏ 7م 0 ‎8a‏ 13 4 917 353 7 ‎CD3( CD CD CD8 NA NA 269 149 269 CD 275 269 GSI‏ ‎A37 8a 502‏ 7م ‎a‏ © 13 917 353 7 ‎CD37 CD CD CD8 NA NA 269 150 269 CD 276 270 GSI‏ ‎A37 8a 502‏ 7م ‎a‏ © 13 6 917 353 7 مستقبلات ‎alge‏ المضاد متعدد الاجسام المضادة الخيمري كما يوفر التطبيق الحالى مستقبلات مولد المضاد متعدد الاجسام المضادة الخيمرية والتى تستهدف اثنين أو أكثر (مثل أي واحد من 2؛ 3؛ 4؛ 5؛ 6؛ أو ‎(ST‏ من مولدات المضاد المختلفة. في 5 بعض النماذج؛ تحتوي مستقبلات مولد المضاد متعدد الاجسام المضادةالخيمري ‎(CAR)‏ على موقع ارتباط واحد لمولد المضاد لكل مولد مضاد. فى يعض النماذ ‎‘z‏ تحتوي مستقبلات مولد المضاد متعدد الاجسام المضادةالخيمري ‎(CAR)‏ على أكثر من موقعين للارتباط بمولد مضاد واحد على الأقل. قد يشمل كل موقع ارتباط لمولد المضاد على حقل جسم مضاد فردي. في بعض النماذج على سبيل المثال؛ فإن مستقبلات مولد المضاد الخيمري المتعدد الاجسام المضادةهو 0 مستقبلات مولد المضاد ثنائي الاجسام المضادةالخيمري التي تشتمل على حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية ‎Jad‏ على نوعين مختلفين من الاجسام المضادةللحقل المفرد 50/05 الخاصة بالارتباط مع مولد مضاد واحد. في بعض النماذج؛ تكون مستقبلات 0/14 متعددة الأنواع عبارة عن مستقبلات ثلاثية الانواع تشتمل على حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على ثلاثة انواع مختلفة من الاجسام المضادةللحقل المفرد ‎JSISAADS‏ منها ارتباطاً خاصاً بمولد مضاد.
في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلات ‎alge‏ المضاد متعدد الاجسام المضادةالخيمري 0/814 (مثل ‎JUS‏ الخصوصية) يشمل على ببتيد متعدد يحتوي على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على أول جسم مضاد للحقل المفرد ‎(SAAD)‏ مرتبط خاصة بمولد المضاد الاول (مثل ‎Age‏ ‏مضاد الورم الأول) وجسم مضاد ثاني لحقل واحد ‎(SAAD)‏ مرتبط على وجه التحديد مع مولد مضاد ثاني (مثل مولد مضاد الورم الثاني). (ب) حقل عبر الغشائي؛ و (ج) ‎dis‏ الإشارات داخل
‎(LAY‏ حيث يكون أول مولد مضاد مختلف عن مولد المضاد الثاني. في بعض النماذج؛ يتم اختيار مولد المضاد الأول و / أو مولد المضاد الثاني من المجموعة المكونة من 0019و ‎CD20‏ , 6022 و 6033 و 6038 و 0038و 051و 8081و 6003 و 00123 و انترلوكين ‎13R‏ و 00138 3 ‎MAGE (NY-ESO-1 60-2 (EGFRUVIIl 4 «c-Met‏
‏0 3ل و الدهن السكري777. في بعض النماذج؛ أول جسم مضاد لحقل واحد و / أو جسم مضاد ثاني لحقل واحد هو جسم مضاد حقلي جملي؛ خيمري؛ بشري؛ أو مؤنسن. في بعض النماذج؛ يتم دمج جسم مضاد الحقلي الاول و الجسم المضاد الحقلي الثاني مع بعضها البعض عبر رابطة ببتيدية أو رابط ببتيدي. في بعض النماذج؛ لا يزيد طول رابط الببتيد عن 50 حمض أميني (لا يزيد عن أي واحد من 35 25؛ 20؛ ¢15 10 أو 5 مثلاً). في بعض النماذج؛ يتم اختيار
‏5 الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 00080©و 004 و 0028 و 00137 و 0080 و 6086 و 60152 و 001. وفي بعض النماذج؛ يشمل حقل اشارات داخل الخلايا على ‎Jon‏ ‏إشارة أساسي داخل ‎AY‏ لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية التيموثية ‎(T-cell‏ بعض ‎or Sal)‏ يتم اشتقاق حقل الاشارة داخل الخلايا الأساسي ‎١‏ من ل00031. ‎Ag‏ بعض النماذج؛ يتألف حقل الاشارة داخل الخلايا حقل اشارة تحفيزي مساعد. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة
‏0 التحفيزي المساعد من جزيء تحفيز مساعد تم اختياره من المجموعة المكونة من 0027 و ‎CD28‏ , 60137 و 040 و 0030 و 6040 و 003و ‎4LFA-1‏ 002و 007 و ‎LIGHT‏ و 0/6626 87-113؛ ,روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. في بعض النماذج؛ تشتمل مستقبلات مولد المضاد متععد الاجسام المضادةأيضًا على حقل مفصلي (مثل حقل المفصلات 208) الموجود بين الطرف ‎C‏ لحقل ريط مولد المضاد خارج الخلية و ‎N=Terminus‏ للحقل
‏5 الغشائي. وفي بعض النماذج؛ تشتمل مستقبلات مولد المضاد متعدد الاجسام المضادة0/84أيضًا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة ل0005)) الموجود في الطرف ‎N=Terminus‏ من الببتيد
المتعدد. في بعض النماذج؛ يتكون الببتيد المتعدد من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف -0: ببتيد الإشارة ‎Jing «CDI‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ وحقل لا608 الرزى ؛ وحقل لا008 الغشاءي؛ ‎Jing‏ الاشارة التحفيزي المشترك المشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من لا003. في بعض النماذج؛ يتكون الببتيد المتعدد من الطرف ‎N=‏ الطرف -0: ببتيد الإشارة لل/008»؛ وحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ وحقل لا608 الرزى ؛ وحقل ‎CD28‏
الغشائي؛ ‎Jing‏ اشارة تحفيزي مشتق من 0028؛ وحقل إشارة أساسيداخل الخلايا المشتق من 003 . اعتمادا على مولد المضاد المطلوب استهدافه؛ ‎(Say‏ تصميم ‎CAR‏ للتطبيق الحالي ليشمل الأجسام المضادةذات الحقل الواحد المناسبة التي ‎pads‏ مولدات الضد المطلوية. يمكن استخدام أي واحد
0 أو أكثر من الأجسام المضادةالمضادة0019؛ والمضادةل00020؛ والمضادةل ‎«CD38‏ أو المضاد ل0038 الموصوفة هنا في حقل الارتباط بمولد المضاد خارج الخلية في مستقبلات ‎CAR‏ ‏للتطبيقات الحالية. يمكن ترتيب الأجسام المضادةفي حقل واحد في أي ترتيب مناسب. على سبيل المثال؛ يتم دمج الجسم المضاد الاول ذو الحقل الواحد في الطرف لا- أو الطرف ©- من الأجسام المضادةالثانية ذات الحقل الواحد. ‎(Sag‏ وضع رابط ببتيدي مناسب بين أجسام
5 مضادةمختلفة من حقل واحد لتجنب عائق تجسيمي بين الأجسام المضادةللحقل الواحد. وترد في الجدول 6 قائمة بالمستقبلات النموذجية لالمولد المضاد ثنائية الحقل والسياقات النموذجية والبنيات وناقلاتها. ‎CD38 x CD38 CAR -1‏ في بعض النماذج؛ تكون ‎CAR‏ للتطبيق الحالي ‎Ble‏ عن مستقبلات مولد المضاد متعدد الاجسام
0 المضادةالخيمري (0/14)ثنائية الخصوصية تستهدف في وقت واحد 038©و 0038. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام 038©و 0038 كمرشحين لاستهداف مولدات الضد المعبر عنها في خلايا الورم النخاعي المتعدد. في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلة متعدد مولدات الضد متتعددة الاجسام المضادة (مثل ثنائية الخصوصية) مثل ‎CD38 CD38‏ (يشار إليه هنا ‎Load‏ باسم " مستقبلات ‎Age‏ المضاد المتعددة
الاجسام المناعية0038© ‎x‏ 0038" يشمل على ببتيد متعدد يحتوي على: (أ) حقل ارتباط ‎Age‏ ‏مضاد خارج الخلية يشمل على جسم ‎alias‏ أول لحقل واحد ‎(SAAD)‏ مرتبط تحديداً مع ‎CD38‏ ‏وجسم مضاد ثان أحادي الحقل مرتبط ب ‎CD38‏ على ‎dag‏ التحديد؛ (ب) ‎Jia‏ غشائي؛ و (ج) حقل إشارات داخل الخلايا. في بعض النماذج؛ يكون جسم مضاد أول لحقل واحد و/أو جسم
مضاد ثاني لحقل واحد ‎ea‏ المصدرء أو خيمري؛ بشري؛ أو مؤنسن. في بعض النماذج؛ يتم دمج جسم مضاد الحقلي الاول و الجسم المضاد الحقلي الثاني مع بعضها البعض عبر رابطة ببتيدية أو رابط ببتيدي. في بعض النماذج؛ لا يزيد طول رابط الببتيد عن 50 حمض أميني (لا يزيد عن أي واحد من 35 25 ¢20 ¢15 10 أو 5 مثلاً).. في بعض النماذج؛ يحتوي الرابط الببتيدي على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من رقم تعريف السياق:
0 151-144. في بعض النماذج, يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من م00 604 و 0028 و 60137 و 6080 و 0086 و 60152 و ‎.PD1‏ وفي بعض النماذج» يشمل ‎dis‏ الإشارة داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا للخلايا المستجيبة المناعية (مثل الخلية التيموثية). في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة الأساسي داخل الخلايا من [003. ‎Ag‏ بعض النماذج» يشمل ‎Jin‏ الاشارة داخل الخلايا على حقل إشارة
5 تحفيزي مشترك. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من 0027و 6028 و 60137 و ‎OX40‏ و ‎CD30‏ ‏و 6040 و 603 و ‎5LFA-1‏ 602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113 روابط من 6083 وتوليفات منها. في بعض النماذج؛ يشمل مستقبلات مولدات الضد متعددة الاجسام المضادة6/4© 00038 0038 أيضًا على ‎Jin‏ مفصلي ‎ie)‏ الالحقل ‎(CDSN‏
0 الواقعبين الطرف ‎C=‏ لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف ‎N=‏ للحقل الغشائي. وفي بعض النماذج؛ تشتمل ‎x CD38 CAR‏ 0038 أيضًا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة 608)) الموجود في الطرف ‎N=‏ من الببتيد المتعدد. في بعض ‎oz atl‏ يتكون الببتيد المتعدد من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف ‎:C—‏ ببتيد الإشارة ‎«CDBI‏ وحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ ‎Jing‏ مفصلي 70 وحقل غشائي ل[لا008؛ وحقل إشارة تحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة
5 أساسي داخل ‎WAY‏ مشتق من لا003.
في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلة متعدد مولد المضاد متعدد الخصوصية (ثنائي الخصوصية مثلاً) مثل ‎CD38‏ و 0038 (يشار إليه هنا أيضًا باسم ‎(“CD38 x CD38 CAR”‏ يشمل على ببتيد متعدد يحتوي على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على جسم مضاد احادي الحقل ضد ‎aun sCD38‏ مضاد أحادي الحقل ضد 0038؛ (ب) ‎Jia‏ غشائي؛ و (ج) حقل إشارات داخل ‎(DAN‏ حيث يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل ضد ‎CD38‏ على ‎CDR1‏ الذي
يشمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق رقم 7 يشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 18 و تحتوي ‎CDR3‏ سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم: 29؛ حيث يشمل الجسم المضاد ضد ‎CD38‏ على 60141 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من رقم تعريف السياق 44؛ يشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية رقم التعريف 56؛
0 يشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 68. في بعض النماذج؛ يكون الاسام المضادةأحادية الحقل المضادةل0038 و / أو 00038©مصدرها جملي أو خيمري أو بشري أو مؤنسن. في بعض النماذج؛ تشتمل الاجسام المضادةاحادية الحقل المضادةل ‎CD38‏ على ‎Jia‏ ‏الذي يشمل على تتابع الحمض الأميني رقم تعريف السياق 78. في بعض النماذج؛ يشمل الاجسام المضادةاحادية الحقل المضادةل ‎CD38‏ على حقل ‎VHH‏ الذي يشمل على سياق
5 الأحماض الأمينية من متوالية رقم: 93. في بعض النماذج؛ يتم دمج الاجسام المضادةاحادية الحقل المضادةل 0038و الاجسام المضادةاحادية الحقل المضادةل0038 عبر رابطة ببتيدية أو رابط الببتيد. في بعض النماذج؛ يتم دمج الاجسام المضادةاحادية الحقل المضادقل ‎CD38‏ مع الطرف -لا من الاجسام المضادةاحادية الحقل المضادةل0038. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد ‎gala)‏ الحقل الاول المضادقل ‎CD38‏ مع الطرف ‎C=‏ من الاجسام المضادةاحادية
0 الحقل المضادةل010386. في بعض النماذج؛ لا يزيد طول الرابط الببتيدي المتعدد عن 50 حمض اميني (مثل لا يزيد عن أي واحد من 35؛ 25؛ 20؛ 15؛ 10؛ أو 5). في بعض النماذج؛ يحتوي الرابط الببتيدي المتعدد على سياق الحمض الأميني الذي تم اختياره من المجموعة التي تتكون من رقم تعريف السياق: 151-144. في بعض النماذج؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 004 و 6028 و 00137 و 0080 و 0086 و
5 60152 و 001. وفي بعض النماذج؛ يشمل حقل الاشارة داخل الخلية على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا ‎LAT‏ مستجيبة مناعية (مثل الخلية الليمفاوية ‎(T-cells)‏ في بعض النماذج؛
يتم اشتقاق حقل الاشارة الأساسي داخل ‎WAN‏ من لا003. وفي بعض النماذج؛ يشمل حقل الاشارة داخل الخلايا على حقل اشارة تحفيزي مشترك. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD27‏ ‏08 و 0137© و 040 و 6030 و 0040 و 003و ‎4LFA-1‏ 002 و 007 و ‎(NKG2C LIGHT 5‏ 87-113؛ روابط من ‎CD83‏ وتوليفات منها. في بعض النماذج؛ يشمل ‎CD38 x CD38 CAR‏ أيضًا على ‎dis‏ مفصلي (مثل الالحقل ‎(CD80‏ الموجود بين الطرف -6 لحقل ريط مولد المضاد خارج الخلية والطرف ‎N=‏ للحقل الغشائي. وفي بعض النماذج؛ تشتمل ‎CD38 x CD38 CAR‏ أيضًا على ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة 0080)) الموجود في الطرف ‎N=‏ من الببتيد المتعدد.
0 في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلات ‎CD38 x CD38 CAR‏ التي تشتمل على ببتيد متعدد يتكون من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف ‎:C—‏ إشارة الببتيد[/08© ؛ جسم مضاد أحادي الحقل ضد ‎at, «CD38‏ ببتيد؛ والأجسام المضادةأحادية الحقل المضادةل0038؛ ‎Jing‏ مفصلي 008؛ وحقل غشائي008؛ ‎Jing‏ إشارة تحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مشتق من ل003؛ حيث يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ل ‎CD38‏ على
0081 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية سياق رقم 7© يشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية رقم تعريف السياق 18؛ و يشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم التعريف:29؛ حيث يشمل الجسم المضاد ضد ‎CD38‏ على 6011 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من رقم تعريف السياق 44؛ يشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية رقم التعريف 56؛ و يشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 68.
0 في بعض النماذج؛ لا يزيد طول الرابط الببتيدي عن 50 حمض أميني (مثلاً لا يزيد عن أي واحد من 35؛ 25؛ 20؛ 15؛ 10 أو 5). في بعض النماذج» يحتوي رابط الببتيد على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من رقم تعريف السياق: 151-144. في بعض النماذج؛ تشتمل مستقبلات ‎CD38 x CD38 CAR‏ على ببتيد متعدد يحتوي على الاقل على أي واحد من 785 و 786 أو 787 أو 788 أو 789 أو 790 أو 791 أو 792 أو 793 أو 794
5 أو 295 أو 796 أو 797 أو 798 أو 799 أو 2100 تطابق سياقي تم اختيارها من المجموعة
التي تتكون من رقم تعريف السياق: 211-207. في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلات ‎CD38 x CD38 CAR‏ التي تشتمل على سياق حمض أميني محدد من المجموعة التي تتكون من رقم تعريف السياق: 211-207. كما يتم توفير ببتيد متعدد يحتوي على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من رقم تعريف السياق: 211-207.
في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلات ‎CD38 x CD38 CAR‏ يشمل على ببتيد متعدد يتكون من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف -2: ببتيد إشارة لا0008؛ جسم مضاد أحادي الحقل ضد ‎«CD38‏ ‏رابط ببتيدي؛ و جسم مضاد أحادي الحقل ضد 0038؛ الالحقل الرزىل[ا008؛ ‎Jing‏ غشائي ‎Jing «CDS‏ إشارة تحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مشتق من لا003؛ حيث يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ل 6038 على ‎CDR1‏
0 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية للمتوالية رقم 7 يشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية للمتوالية رقم 18« وبشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم: 29؛ حيث يشمل الجسم المضاد المضاد ل6038 على 00541 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من المتوالية رقم 44؛ يشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية رقم 56؛ ويشمل 3 على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 68. في بعض النماذج؛ لايزيد طول الرابط
‎gall 5‏ عن 50 حمض أميني (مثلاً لا يزيد عن أي واحد من 35؛ 25 ¢20 ¢15 10 أو 5). في بعض النماذج؛ يحتوي الرابط الببتيدي على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من السياق رقم: 151-144. في بعض النماذج؛ تشتمل مستقبلات ‎CD38 x CD38‏ ‎CAR‏ على ببتيد متعدد يحتوي على الاقل على أي واحد من 785 و 786 أو 787 أو 788 أو 9 أو 790 791 أو 1792 أو 193 أو 194 أو 795 أو 796 أو 197 أو 198 أو 199
‏0 أو 2100 تطابق سياقي تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من المتوالية رقم: 216-212. في بعض النماج؛ يتم توفير مستقبلات ‎CD38 x CD38 CAR‏ الذي يشمل على سياق حمض أميني تان تم اختياره من المجموعة التي تتكون من رقم تعريف السياق: 216-212. كما يتم توفير ببتيد متعدد يحتوي على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من السياق رقم: 216-212.
في بعض النماذج؛ يتم توفير حمض نووي معزول يحتوي على ترميز أي من مستقبلات ‎CD38‏ ‎x CD38 CAR‏ الواردة هنا. في بعض النماذج؛ يتم توفير حمض نووي معزول يحتوي على الأقل على أي واحد من 785 و 786و 787و 788و 789و 790و 5791 792و 193 و 794و 195 « 96( 797 798 £99 أو 7100 تطابق سياقي من سياق الحمض النووي الذي تم اختياره من المجموعة التي تتألف من المتوالية رقم: 227-218. في بعض النماذج؛ يتم
توفير حمض نووي معزول يحتوي على سياق حمض نووي تم اختياره من المجموعة التي تتكون من السياق رقم: 227-218. في بعض النماذج؛ يكون الحمض النووي المعزول هو حمض نووي ‎(Shon)‏ منزوع الاكسجين. في بعض النماذج؛ الحمض النووي المعزول هو حمض نووي رببوزي. في بعض النماذج, يتم توفير ناقل يشمل على أي من الأحماض النووية التي ترمز إلى مستقبلات
‎CD38 x CD38 CARs 0‏ المذكورة أعلاه. في بعض النماذج: الناقل هو ناقل تعبير جيني. في بعض النماذج. الناقل هو ناقل فيروسي؛ ‎Jie‏ ناقلات سلالات الفيروسات الضعيفة. 2- مستقبلات ‎CD19 x CD20 CAR‏ في بعض النماذج؛ تكون مولدات المضاد التي تمايز الخلايا 8 ‎Jie‏ 0019و ‎CD20‏ مرشحة لمولدات المضاد المستهدفة في سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا 8. وقد استخدمت بعض
‏5 مولدات المذادات هذه كأهداف للعلاج المناعي السلبي مع الأجسام المضادةوحيدة النسيلة مع نجاح محدود. في بعض النماذج؛ مستقبلات مولدات المضاد متعددة الاجسام المضادةمن التطبيق الحالي هي مستقبلات ثنائية الخصوصية حيث تستهدف 0019و ‎CD20‏ معاً. في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلة متعدد مولدات المضاد متعددة الاجسام المضادة(ثنائي الاجسام المضادة ) التي تستهدف ‎CD19‏ و 0020 (يشار إليه هنا أيضًا باسم " ‎CD19 x‏
‎(‘CD20 CAR 0‏ يشمل على ببتيد متعدد يحتوي على: (أ) ‎dia‏ ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على جسم مضاد أول أحادي الحقل ‎(sdAb)‏ يرتبط ‎CD19,‏ على وجه التحديد وجسم ‎alias‏ ثاني أحادي الحقل يرتبط على ‎dag‏ التحديد مع 0020؛ (ب) حقل غشائي؛ و (ج) حقل الإشارات داخل الخلايا. في بعض النماذج؛ يكون مصدر الجسم المضاد أحادي الحقل الاول و/أو الثاني جملي؛ خيمري؛ بشري؛ أو مؤنسن. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد الأول
‏5 والثاني أحادي الحقل مع بعضها البعض عبر رابطة ببتيدية أو واصلة ببتيدية. في بعض النماذج؛
يتم دمج الجسم المضاد أحادي الحقل الأول في الطرف ‎N=‏ من الجسم المضاد احادي الحقل الثاني. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد أحادي الحقل الأول في الطرف ‎C=‏ من الجسم المضاد أحادي الحقل الثاني. في بعض النماذج؛ لا يزيد طول الرابط الببتيدي عن 50 حمض اميني (مثل لا يزيد عن أي واحد من 35؛ 25؛ 20؛ 15؛ 10؛ أو 5). في بعض النماذج؛
يحتوي رابط الببتيد المتعدد على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من السياق رقم: 151-144. في بعض ‎op Mall‏ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 0080و 004 و 0028 و 00137 و 0080 و 0086 و 00152 و ‎-PD1‏ وفي بعض النماذج؛ يشمل ‎dis‏ الاشارة داخل ‎WAN‏ على حقل ‎lal‏ أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية ‎(Jia)‏ الخلية الليمفاوية التيموثية). في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة
0 الاساسي داخل ‎WAY‏ من [0003. وفي بعض النماذج؛ يتألف ‎Jas‏ الاشارة داخل الخلايا على حقل اشارة تحفيزي مشترك. في بعض ‎oz Sail)‏ يتم اشتقاق حقل الاشارة التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎sCD27‏ 6028 و 00137 و ‎OX40‏ و ‎CD40 5 CD30‏ ر 003 و ‎4LFA-1‏ 002 ,ر 007 ر ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ ‎«B7-H3‏ روابط من ‎CD83‏ وتوليفات منها. في بعض النماذج؛ تشتمل مستقبلات ‎CD19 x‏ ‎CD20 CAR 5‏ أيضًا على ‎Jin‏ مفصلي (مثل ‎Jin‏ مفصلي لا608)) الذي يقع بين الطرف ‎C—‏ ‏لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف ‎N=‏ للحقل الغشائي. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎Lad CD19 x CD20 CARs‏ على ببتيد إشارة ‎fie)‏ ببتيد إشارة ‎((CDSO‏ الموجود في الطرف ‎N=‏ من الببتيد المتعدد. في بعض النماذج؛ يتكون الببتيد المتعدد من الطرف -لا إلى الطرف -0: ببتيد الإشارة ‎Jing «CD8I‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ ‎Jing‏ مفصلي [ا008؛ 0 وحقل غشائي 0028؛ ‎Jing‏ إشارة تحفيزي مشتق من ‎CD28‏ ؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من لا0003. في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلة متعدد مولدات الضد متعدد الاجسام المضادة(ثنائي الاجسام المضادة ( مثل ‎CD19‏ و ‎CD20‏ (يشار إليه هنا أيضًا باسم ‎CD19 x CD20 CAR’‏ ) إذ يشمل على ببتيد متعدد يحتوي على: (أ) حقلحقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على جسم 5 مضاد أحادي الحقل ضد 0019 وجسم مضاد مضاد أحادي الحقل ضد 0020؛ (ب) ‎Jia‏
غشائي؛ و (ج) حقل إشارات داخل الخلاياء حيث يحتوي الجسم المضاد للحقل الواحد المضاد 9 على 60541 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق رقم 1 يحتوي 2 على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 2؛ وبشمل ‎CDR3‏ سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم: 3؛ حيث يشمل الجسم المضاد المضاد ل6020 على ‎CDR1‏ الذي ‎dads 5‏ على سياق الأحماض الأمينية رقم ‎of‏ وبشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية رقم 5< ويشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 6: في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ل0019 و / أو الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ل 0 من مصدر جملي أو خيمري أو بشري أو مؤنسن. في بعض النماذج؛ تشتمل الجسم المناعي ‎(sala)‏ الحقل المضاد لل ‎CD19‏ على ‎GUVHH Jia‏ يتضمن سياق الأحماض الأمينية 10 من متوالية رقم 76. في بعض النماذج؛ تشتمل الجسم المناعي ‎(gala)‏ الحقل المضاد لل ‎CD20‏ ‏على حقل ‎VHH‏ الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 77. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المناعي احادي الحقل المضاد لل -0019 مع الجسم المناعي احادي الحقل المضاد لل عبر رابطة ببتيدية أو وصلة الببتيد. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المناعي احادي الحقل المضاد لل 6019 في الطرف ‎N=‏ من الجسم المناعي احادي الحقل المضاد لل - 0020. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المناعي ‎(gala)‏ الحقل الاول المضاد لل ‎CD19‏ في الطرف -© من الجسم المناعي احادي الحقل المضاد لل 0020. في بعض النماذج؛ لا يزيد طول الرابط الببتيدي عن 50 حمض اميني (مثل لا يزيد عن أي واحد من 35 25؛ 20 15( 0 أو 5). في بعض النماذج؛ تتكون وصلة الببتيد من سياقات الأحماض الأمينية أرقام: 14. في بعض النماذج؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 01080و 104 و 0 028© و 60137 و ‎CD80‏ و 0086 و 60152 و 001. وفي بعض النماذج؛ يشمل حقل الاشارة داخل الخلايا على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية الليمفاوية التيموثية). في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة الأساسي داخل الخلايا من 10. وفي بعض ‎oz dll‏ يشمل حقل الاشارة داخل الخلايا على حقل اشارة تحفيزي مشترك. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره 5 من المجموعة المكونة من ‎CD27‏ 6028© و 60137 و ‎OX40‏ و 0030 و 0040 و 3 و ‎,LFA-1‏ 602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(B7-H3 (NKG2C‏ روابط من ‎CD83‏
وتوليفات منها. في بعض النماذج؛ تشتمل مستقبلات ‎CD19 x CD20 CAR‏ أيضًا على ‎Jia‏ ‏مفصلي ‎in (fi)‏ مفصلي ل[6081)) الذي يقع بين الطرف ‎C=‏ لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف ‎N=‏ للحقل الغشائي. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CD19 x CD20 CAR‏ أيضًا على ‎asin‏ إشارة (مثل ببتيد إشارة [608)) الموجود في الطرف ‎N=‏ من الببتيد المتعدد.
[177] في بعض النماذج؛ يتم توفير ‎x CD20 CAR‏ 6019 التي تشتمل على ببتيد متعدد يتكون من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف -0: ببتيد إشارة 008؛ الأجسام المضادةأحادية الحقل المضاد ل0019؛ وصلة الببتيد؛ والأجسام المضادةأحادية الحقل المضادةل0020؛ والحقل الرزىلا008؛ حقل الغشائي ‎(CD28‏ حقل التحفيز المشترك المشتق من 0028؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي ‎dala‏ الخلايا المشتق من ‎CD30‏ حيث يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل المضاد ‎CD191 0‏ على ‎CDRI‏ الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 1؛ يشمل 2 على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 2؛ و ‎CDR3‏ الذي يتضمن سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم:3؛ حيث يشمل الجسم المضاد المضاد ل6020 على ‎CDR1‏ ‏الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية ‎lull‏ رقم 4 ويشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية للمتوالية رقم 5؛ و يشمل 0053 على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 6. في ‏5 بعض النماذج؛ لا يزيد طول الرابط الببتيدي عن 50 حمض اميني (مثل لا يزيد عن أي واحد من 5 25« 20 15« 10 أو 5). في بعض ‎oz dail‏ يتضمن رابط الببتيد سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم: 146. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CD19 x CD20 CAR‏ على ببتيد متعدد يحتوي على الاقل على واحد من 785 أو 786 أو 787 أو 788 389 90 191 ‎JT 296 295 94 «193 2‏ 7298 299 أو 7100 تطابق سياقي للأحماض ‏0 الأمينية من متوالية رقم: 206. في بعض النماذج؛ يتم توفير ‎CD19 x CD20 CAR‏ التي تتضمن سياق الأحماض الأمينية من سياق رقم: 206. كما يتم توفير ببتيد متعدد يحتوي على سياق الأحماض الأمينية من متتابعة رقم 206. في بعض النماذج؛ يتم توفير حمض نووي معزول يحتوي على ترميز أي من مستقبلات 0019© ‎CD20 CARs‏ *الواردة هنا. في بعض النماذج؛ يتم توفير حمض نووي معزول يحتوي على ‏5 الأقل على أي واحد من 785 و 786و 787و 788و 789و 790و 5791 5792 193
و 794و 795 « 7296 797 98 799 أو 7100 تطابق سياقي من سياق الحمض النووي الذي تم اختياره من المجموعة التي تتألف من المتوالية رقم: 217. في بعض النماذج؛ يتم توفير حمض نووي معزول يحتوي على سياق تتابع حمض نووي للسياق رقم: 217. في بعض النماذج؛ يكون الحمض النووي المعزول هو حمض نووي ‎(Sham)‏ منزوع الاكسجين. في بعض النماذج؛
الحمض النووي المعزول هو حمض نووي ريبوزي. في بعض النماذج؛ يتم توفير ناقل يشمل على أي من الأحماض النووية التي ترمز إلى مستقبلات ‎CD19 x CD20 CARS‏ المذكورة أعلاه. في بعض ‎cz Sail)‏ الناقل هو ناقل تعبير جيني. في بعض النماذج. الناقل هو ناقل فيروسي؛ مثل ناقلات سلالات الفيروسات الضعيفة. ‎(lls‏ قد شهدت العلاجات المناعية التي تستهدف 0019 نتائج ملحوظة في التجارب
0 السريرية.يمكن التوصل إلى 7690 من فعالية خمود الكاملة بعد إجراء التجارب السريرية على مستقبلات ‎CAR‏ 0019 المعتمدة على الخلايا الليمفاوية التيموثية على المدى القصير. ومع ذلك؛ تم العثور على حوالي 710 من المرضى أظهروا انتكاسة بعد بضعة أشهر من العلاج. السبب الرئيسي هو أن 0019 فُقِدَت خلال نضج الخلايا الليمفاوية 8 لخلايا البلازما وأن الخلايا السرطانية المتبقية انتجت متغيرات مولد المضاد لخسارة خروج 01019. ويمكن ان تستهدف
‎CD19 x CD20 CARs gine 5‏ الموصوفة هنا مولدات المضاد السطحية ‎CD20 CD19‏ للورم في الوقت نفسه؛ والتي قد تعزز نشاط الخلية الليمفاوية التيموثية الجهازية المضادةللورم؛ والحد من ظواهر هروب الهدف التي تسبب 730 من انتكاسة سرطان الدم بعد العلاج ‎CAR‏ على الأقل. 3- نماذج اخري لمستقبلات مولدات المضاد المتعددة الاجسام المناعية الخيمرية
‏0 في بعض النماذج؛ تم توفير مستقبلة متعدد مولدات المضاد متعدد الالاجسام المناعية (ثنائي الاجسام المضادة ( ‎ie‏ 6019 و ‎CD22‏ (يشار ‎ad)‏ هنا أيضًا باسم " 6022 ‎CD19 x‏ ‎('CAR‏ يشمل على ببتيد متعدد يحتوي على: (أ) حقل ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على جسم مضاد لمكافحة 19 00 أحادي الحقل وجسم مضاد ل1022) أحادي المجال؛ (ب) حقل غشائي؛ و (ج) حقل الإشارات داخل الخلايا. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد احادي
‏5 الحقل المضاد ل0019 و/أو الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل 00022 من مصدر جملي أو
خيمري أو بشري أو مؤنسن. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد احادي الحقل المضاد 2 والجسم المضاد احادي الحقل المضاد 00022 مع بعضها البعض عبر رابطة ببتيدية أو وصلة ببتيدية. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل ‎CD19‏ في الطرف ‎N=‏ للجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل ‎.CD22‏ في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل 6019 في الطرف ‎C=‏ من الجسم المضاد احادي الحقل المضاد
ل 0022. في بعض النماذج؛ لا يزبد طول الرابطة الببتيدية عن 50 حمض اميني (مثل لا يزيد عن أي واحد من 35؛ 25 20؛ 15 10, أو 5). في بعض النماذج؛ يحتوي الوصلة الببتيدية على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من سياق رقم: 151-144. في بعض النماذج؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من ‎CD8a‏ 0004 و
00 6028 و 60137 و ‎CD80‏ و 6086 و 00152 و 001. وفي بعض النماذج؛ يشمل حقل الاشارة داخل الخلايا على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية الليمفاوية التيموثية). في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة الأساسي داخل الخلايا من 10. وفي بعض ‎oz dll‏ يشمل حقل الاشارة داخل الخلايا على حقل اشارة تحفيزي مشترك. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره
5 من المجموعة المكونة من 027©و 6028© و 60137 و ‎0X40‏ و 0030 و 6040 و 3و ‎,LFA-1‏ 602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113؛ روابط من ‎CD83‏ ‏وتوليفات منها. في بعض النماذج؛ يشمل ‎Lad 6019 x CD22 CAR‏ على ‎Jin‏ مفصلي (مثل حقل مفصلي[0081)) الموجود بين الطرف ‎C=‏ لحقل ربط ‎alge‏ المضاد خارج الخلية والطرف ‎N=‏ للحقل الغشائي. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎Lad CD19 x CD22 CAR‏ على
0 ببتيد إشارة (مثل ببتيد إشارة لا008)) الذي تقع في الطرف ‎N=‏ من الببتيد المتعدد. في بعض النماذج؛ يتكون الببتيد من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف ‎:C—‏ ببتيد إشارة 008؛ ‎Jing‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ ‎Jing‏ مفصلي ل008؛ ‎Jing‏ غشائي ل[ا008؛ ‎Jing‏ إشارة تحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ وحقل إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من [0003. في بعض النماذج؛ يتكون الببتيد من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف ‎:C—‏ ببتيد إشارة ‎«CD8I‏ وحقل ربط مولد المضاد خارج
5 الخلية؛ ‎Jing‏ مفصلي لا008؛ ‎Jing‏ غشائي ‎Jing «CD28‏ إشارة تحفيزي مشتق من ‎CD28‏ ؛ وحقل إشارة أساسي داخل الخلايا مستمد من ‎CD30‏ في بعض النماذج؛ يشمل الجسم المضاد
احادي الحقل المضاد ‎CD19]‏ على 60541 الذي ‎dads‏ على سياق الأحماض الأمينية من سياق رقم 1؛ ويشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية للتتابع رقم 2؛ ويشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم: 3.
[181] في بعض النماذج؛ يتم توفير مستقبلة متعدد مولدات المضاد المتعدد الاجسام المناعية (ثنائي الاجسام المضادة ) ‎CD19 (ie‏ و 0038 (يشار إليه هنا أيضًا باسم ‎CD19 x"‏ ‎('CD38 CAR‏ إذ يشمل على ببتيد متعدد يحتوي على: (أ) ‎dia‏ ارتباط مولد مضاد خارج الخلية يشمل على جسم مضاد احادي الحقل ضد ‎CD19‏ و جسم مضاد احادي الحقل ضد ‎(CD38‏ ‏(ب) حقل غشائي؛ و (ج) حقل الإشارات داخل الخلايا. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل0019 و/أو الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل60038© من اصل ‏0 جملي؛ خيمري؛ بشري؛ أو مؤنسن. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد ‎Jind‏ واحد المضاد لل ‎CD38‏ والجسم المضاد لحقل أحادي المضاد ‎CD38‏ مع بعضها البعض عبر رابطة الببتيدية أو وصلة ببتيدية. في بعض ‎iz Sail)‏ يتم دمج الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل ‎CD19‏ في الطرف ‎N=‏ من الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل 0038. في بعض النماذج؛ يتم دمج الجسم المضاد ‎(gala)‏ الحقل المضاد ل ‎CD19‏ في الطرف -0) للجسم المضاد احادي الحقل ‏5 المضاد ل000385. في بعض النماذج؛ لا يزبد طول الرابط الببتيدي عن 50 حمض اميني ‎di)‏ لا يزيد عن أي واحد من 35 25 20؛ ¢15 10« أو 5). في بعض النماذج؛ يحتوي الوصلة الببتيدية على سياق حمض أميني تم اختياره من المجموعة التي تتكون من تتابع رقم: 144- 1. في بعض النماذج؛ يتم اختيار الحقل الغشائي من المجموعة التي تتكون من 086و 4 و ‎CD28‏ و 0137© و 6080 و ‎CD86‏ و 60152 و 001. وفي بعض النماذج؛ ‏0 يشمل حقل إشارة داخل الخلايا على حقل إشارة أساسي داخل الخلايا لخلايا مستجيبة مناعية (مثل الخلية الليمفاوية التيموثية). في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة الأساسي داخل الخلايا من 10. وفي بعض النماذج؛ يشمل حقل الاشارة داخل الخلايا على حقل اشارة تحفيزي مشترك. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق حقل الاشارة التحفيزي المشترك من جزيء تحفيز مشترك تم اختياره من المجموعة المكونة من ‎CD27‏ 6028© و 60137 و 0440 و 6030 و 0040 و ‏5 603و ‎,LFA-1‏ 602 و 607 و ‎LIGHT‏ و ‎(NKG2C‏ 87-113؛ روابط من ‎CD83‏
وتوليفات منها. في بعض النماذج؛ يشمل ‎x CD38 CAR‏ 0019 أيضًا على حقل مفصلي (مثل الالحقل الرزى[]608)) الموجود بين الطرف ‎C=‏ لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية وطرف ‎N=‏ للحقل الغشائي. وفي بعض النماذج؛ تشتمل ‎x CD38 CAR‏ 0019 أيضًا على ببتيد إشارة ‎(fie)‏ ببتيد إشارة0080)) الموجود في الطرف ‎N=‏ من الببتيدالمتعدد. في بعض النماذج؛ يتكون الببتيد المتعدد من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف ‎:C—‏ ببتيد إشارة ‎«CD8I‏ وحقل ربط ‎alge‏ المضاد خارج الخلية؛ ‎Jing‏ مفصلي ل0008؛ ‎Jing‏ غشائي[ا0008؛ ‎Jing‏ اشارة تحفيزي مشترك مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي ‎Jabs‏ الخلايا مستمد من ل[ا003. في بعض ‎cz Sail‏ يتكون الببتيد المتعدد من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف ‎:C—‏ ببتيد إشارة ‎«CD8I‏ وحقل ربط مولد المضاد خارج ‎Jang (all‏ مفصلي ‎«CDSI‏ وحقل غشائي ‎«CD28‏ وحقل اشارة تحفيزي 0 مشتق من ‎CD28‏ ؛ ‎Jing‏ إشارة أساسي داخل ‎WAN‏ مستمد من لا0003. في بعض التجسيدات؛ يشمل الجسم المضاد احادي الحقل المضاد ل6019 على 6041 الذي يشمل على سياق الأحماض الأمينية من للتتابع رقم 1؛ وبشمل ‎CDR2‏ على سياق الأحماض الأمينية من متوالية رقم 2؛ وبشمل ‎CDR3‏ على سياق الأحماض الأمينية للسياق رقم: 3. جدول 6:أمثلة0/85 ثنائية النوعية ‎SP JB.
Jie CAR‏ حقل ارتباط المولد المضاد | المفصلة ‎TM‏ 1 الداخلي. رقم - رقم الخارج خلوي تمييز . تمييز ‎sdAb Linke sdAb‏ ‎r #1 de‏ #2 اق ‎٠‏ اق . هم ‎NA‏ سياق رقم ‎CD37 CD28 CD28 CD8a CD20 146 CD19 CD8 217 206 1‏ ‎VHH VHH 0 Ox‏
CD2 0
CD3¢ CD13 CD8a CD8a 269A 144 38A3 CD8 218 207 5 7 3734 7171717 0 001 6
CD3¢ CD13 CD8a CD8a 269A 145 38A3 CD8 219 208 5 7 3734 7171717 x 002 6
CD3¢ CD13 CD8a CD8a 269A 146 38A3 CD8 220 209 5 7 3734 7171717 0 003 6
CD3¢ CD13 CD8a CD8a 269A 147 38A3 CD8 221 210 5 7 3734 7171717 0 004 6
CD3¢ CD13 CD8a CD8a 269A 148 38A3 CD8 222 211 5 7 3734 7171717 x 005 6
CD3¢ CD13 CD8a CD8a 38A3 144 269A CD88 223 212 5 7 7171717 3734 x 006 6
CD3¢ CD13 CD8a CD8a 38A3 145 269A CD88 224 213 5 7 T1717 3734 x 007 6
‎CD37 CD13 CD8a CD8a 38A3 146 269A CD88 225 214 5‏ ‎x 008‏ 3734 7711 7 6 ‎CD37 CD13 CD8a CD8a 38A3 147 269A CD88 226 215 5‏ ‎x 009‏ 3734 [7717 7 6 ‎CD37 CD13 CD8a CD8a 38A3 148 269A CD8 227 216 GSI5‏ ‎x 010‏ 3734 [7717 7 6 ‎Jaa‏ ارتباط المولد المضاد الخارج خلوي حقل الارتباط الخارج خلوي ل ‎CARS‏ الموصوفة هنا يمكن أن يشمل على واحد أو أكثر من ‎J‏ لأجسام المضادةمنفردة الحقل (مثل 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5 أو 6 أو أكثر) . ‎Sang‏ دمج الأجسام المضادةمنفردة الحقل والتي يمكن أن تندمج مع بعضها البعض مباشرة من خلال روابط ببتيدية أو من خلال رابطات ببتيد. المولدات مضادة أحادية الحقل تتضمن البروتينات ‎CARS)‏ ) مستقبلات المولد المضاد الخميري) بالتطبيق ‎Jal‏ حقل ربط المولدات الخارجة عن الخلايا الذي يتكون من واحد أو أكثر من الأجسام المضادقذات الحقل الواحد ومن الممكن أن تكون المولدات مضادة أحادية الحقل (50/5 ) من نفس المصدر أو 0 مختلفة المصادر و متشابهة أو مختلفة الأحجام ؛ فعلى سبيل المثال لا الحصر تشمل المولدات مضادة أحادية الحقل ‎SAAbS)‏ ) على حقول متنوعة السلاسل الثقيلة من مولدات مضادة ثقيلة السلاسل فقط ( مثل ‎VHH‏ أو ‎VNAR‏ )جزئيات كابحة بطبيعتها خالية من أي سلاسل خفيفة ؛ حقول أحادية ( مثل ‎(VL 3VH‏ مشتقة من سلاسل مولدات مضادة رباعية تقليديةو مولدات مضادة مستأنسة ذات سلاسل ثقيلة فقطومولدات مضادة بشرية أحادية الحقل منتجةمن الفئران 5 المحورة ‎Why‏ أو الجرزان المعبرة عن شرائح لسلاسل بشرية ثقيلةوحقول محورةوسقالات للحقول
الأحادية بخلاف تلك المشتقة من المستضدات. وقد تستخدم كل المولدات مضادة أحادية الحقل (50/5 ) المعروفةسواء الموجودة أو المطورة من المخترعين الحاوية على مولدات مضادة أحادية الحقل والموصوفة في القسم الثاني من هذا التطبيق لتشييد وبناء البروتينات ‎(CARS)‏ مستقبلات المولد المضاد الخميري) الموصوفة في هذا التطبيق. وقد تشتق المولدات مضادة أحادية الحقل (50205 ) من أي فصائل على السبيل المثال لا الحصر الفئران والجرزان والإنسان والجمل
واللاما والجركي والسمك والقرش والماعز والارانب والأبقار. وتشتملاًيضًا المولدات مضادة أحادية الحقل محل هذه الدراسةعلى جزئيات المولدات مضادة أحادية الحقل المنتجة طبيعيا من فصائل غير الجمليات وأسماك القرش. وتشتق المولدات مضادة احادية الحقل في بعض التجسيدات من جزئيات المقيدة المضادةللجينات
0 والمعروفة بالمولدات مضادة ذات السلاسل الثقيلة (وبشار إليها هنا أيضًا باسم " المولدات مضادة ذات السلاسل الثقيلة ‎"lai‏ وأفحص عن هذه الجزئيات أحادية الحقل في 0,94/04678//او 0 - 1301615 اواخرون. 1993 (( 810076لفعلسبيلالمثالوسميتفي هذه الدراسة ولأسباب واضحة الحقول المتنوعة المشتقة من الجزئياتذات السلاسل الثقيلة الخالية بطبيعتها من السلاسل الخفيفة ب ‎VHH‏ للتمييز بينها وبين !/التقليدية لسلاسل المناعية الرباعية. ويمكن
5 اشتفاق ‎Jie‏ هذا النوع من جزئيات ‎VHH‏ من المولدات مضادة الموجودة في الجمليات مثل الجمل واللاما والجمل العربي (وحيد السنام) والوير والباكا والغوناق. وإضافة إلى الجمليات فهنالك بعض الفصائل بإمكانها إنتاج الجزئيات ذات السلاسل الثقيلة متجنبة بطبيعتها السلاسل القصيرة وجزئيات ‎VHHS‏ وهذا هو محور هذا التطبيق. إن جزئيات ‎VHH‏ من الجمليات أصغر 10 مرات من جزئيات الغلوبين 96ا. إذ أنها جزئيات
0 أحادية عديدة الببتيد بإمكانها أن تفضي استقرارا ومقاومة للحموضة العالية وظروف الحرارة. علاوة على أنها مقاومة لتفاعل الإنزيمات البروتينية الأمر الذي لا يتوافر في المولدات مضادة ‎Leb)‏ ‏السلاسل التقليدية. إضافة إلى أنها في التعبيرات المختبرية تدر نتائج عالية الأمر الذي يعد عملية وظيفية محكمة لجزئيات 11115/.وللمولدات مضادة المولدة من الجمليات القدرة على التعرف على الحواتم بخلاف تلك المعرفة بالمولدات مضادة المولدة في المختبرات من خلال مكتبات المولدات
5 مضادة أو تحصين الثدييات إضافة إلى الجمليات (راجع؛ على سبيل المثال. ‎(WO09749805‏
ومثل هذه الأنواع من البروتينات ‎CARS‏ (مستقبلات المولد المضاد الخميري) عديدة التحديد وعديدة التكافؤ ‎Ally‏ تشتمل على حقل او أكثر من جزئيات ‎VHH‏ بإمكانها التفاعل أكثر كفاءة مع الأهداف أكثر من البروتينات ‎CARS‏ عديدة التحديد والتكافؤ المشتملة على مولدات مضادة جينية المقيدة للجزئيات المشتقة من المولدات مضادة ذات السلاسل الرياعية التقليدية.ومن المعروف أن ‎VHHS 5‏ تريط / تدمج في حواتم غير عادية ‎ie‏ التجاويف والأخاديد. وقد يكون اتحاد البروتينات ‎CARS‏ مع جزئيات ‎VHHS (is‏ مناسبا للعلاجات أكثر من الجزئيات عديدة الببتيدات المتعددة التخصيص التقليدية. وفي بعض التجسيدات ؛ يشتق ‎SAAD‏ من مناطق متنوعة من الغلويين المناعي الموجود في الأسماك الغضروفية. فعلى سبيل المثال يشتق ‎SAAD‏ من نظائر الغلويين المناعي المعروف باسم 0 مستقبلات المولدات مضادة الجينية الجديدة ‎(NAR)‏ الموجود في مصل القرش. ولقد وصفت الطرق المستخدمة في انتاج جزئيات أحادية الحقل مشتقة من مناطق مختلفة من ‎NAR‏ في ‎WO03/014161)‏ ) و 2005 501516115107 ‎protein‏ 2909-2901-14 وفي بعض التجسيدات؛ يكون ‎SAAD‏ مأشوب او مطعم ب0014 أو مؤنسن(مهجن بجينات انسانية) و ‎Gage‏ بجينات الإبل و منزوع التحصين ومنسل مختبرياأو أي مما سبق ( على سبيل المثال : منتخبة من عاثيات البكتريا العارضة للجينات). وفي بعض التجسيدات قد تتغير سلسلة الأحماض الامينية للمناطق الإطارية بتهجين جملي لشقات الحمض الأميني في المناطق الإطارية. وتشير عملية التهجين الجملي إلى استبدال أو احلال (واقع بصورة طبيعية )واحدة أو أكثر من شقات سلسلة الحمض الأميني لحقل ‎VH‏ من مولدات مضادة ذات سلسلة رباعيةتقليدية التي تحدث في الأماكن المماثلة من حقل ‎VHH‏ للمولدات مضادة ذات السلسلة الثقيلة. ويمكن أن ينفذ 0 هذا بطريقة معروفة في حد ذاتها وواضحة للشخص الماهر في التقنية في المثال القائم على أساس الوصف الإضافي الوارد في هذا التطبيق. ويفضل ادراج هذه البدائل "النقش” في مواضع الأحماض الأمينية التي تشكل و/أو الموجودة في مقدمة 11-1/1/ ؛ و/أو علي ما يسمي بالشقات المميزة للنقش ؛ كما هو محدد هنا (انظر علي سبيل المثال 94/04678 ‎WO‏ « ديفيز ؛ وريتشمان فيبس الرسائل 339:) 1994-290-285 دايفيس و ‎Slain)‏ الهندسة البروتينية 9 .6 537-531 -
1996 ريتشمان > مولبايول 9 1996-969-957 ريتشمان و مولديرمانز جي ايمنولميث
1999-38-25 1
‎Ay‏ بعض التجسيدات ؛ تكون المولدات مضادة أحادية ‎SAAD Jia)‏ مولدات مضادة بشرية
‏أحادية الحقل منتجة من الفئران المحورة أو الجرزان المعبرة عن شرائح بشرية ذات سلاسل ‎ALE‏
‏5 انظر براءة الاختراع الأمريكية 7 . ورقم 58,754,287 20100122358 إيه
‏1, ونشرة براءة الاختراع الدولية رقم 2004049794 و الطلب الأمريكي رقم 20150289489
‏إيه م وفى بعض التجسيدات » تكون ‎SAAD‏ روابط قديمة.
‏في بعض التجسيدات التي تحدث حقول ‎VHH‏ بشكل طبيعي ضد مولد مضاد جيني معين أو
‏هدف يمكن الحصول عليها من سلاسل المكتبات الجينية (أولية أو ذاتية ) للجمليات. ,وقد تشمل 10 مثل هذه الطرق فحصا للمكتبات أو لا تشمل باستخدام المولد مضاد المذكور أو الهدف او على
‏الأقل جزءِ أو شريحة من المولد مضاد المحدد أو الحاتمة به باستخدامأسلوب او اكثر من اسلوب
‏الفحص المعروفة. ووصفت مثل هذه المكتبات والاساليب على سيبل المثال لا الحصر فى
‎Shug WO99/37681 -~WO01/90190-WO03/025020-WO03/035694‏ عن ذلك
‏يمكن استخدام المكاتب التخليقية او شبه التخليقية المحسنة المشتقة من مكاتب ‎VHH‏ (الأولية او الذاتية) باستخدام أساليب ‎Jie‏ التطفير العشوائي أو خلط 0004 كما هو موصوف على سبيل
‏المثال في 0,00/43507//ا
‏فى بعض التجسيدات ؛ تولد المولدات مضادة أحادية الحقل من مولدات مضادة ذات سلاسل
‎Nature1989 ‏ورد وأخرون.‎ EP,0,368,684 ‏تقليدية. انظر على سبيل المثال‎ dels
‎Oct.12:341 (6241) 544-6), Holt et al., Trends Biotechnol., 2003, 21(11):484-490; WO 06/030220: and WO 06/003388 0
‏2 المولدات مضادة الجينية
‏المولدات مضادة الجينية المستهدفة من البروتينات ‎CARS‏ في هذا التطبيق هي جزئيات سطح
‏الخلية. وقد تنتخب المولدات مضادة أحادية الحقل للتعرف على المولد المضاد الجيني الذي يعمل
‏كمؤشر على سطح خلايا الهدف الذي به حالة مرضية ما. وفي بعض التجسيدات يكون المولد
المضاد الجيني ‎Jie)‏ المولد المضاد الجيني الأول / الثاني) مولد مضاد جيني ورمي + وفي بعض التجسيدات تستهدف البروتينات ‎CARS‏ المتعددة التحديد هدفين او اكثر من المولدات مضادة الجينية الورمية. وفي بعض التجسيداتيكون المولد المضاد الجيني الورمي ‎Lynas‏ بتضخم في الخلايا البائية. وتعبر الاورام عن عدد من البروتينات التي من شأنها العمل بمثابةمستضدا جينيا مستهدفا للاستجابة المناعية وخاصة الاستجابة المناعية بواسطة الخلايا التاثية. وقد تكون البروتينات ‎CAR‏ المستهدفة من المولدات مضادة الجينية في خلايا مريضة او تم التعبير عنها في ‎LDA‏ مختلفة ساهمت في المرض. قد تشترك المولدات مضادة الجينية المستهدفة من البروتينات ‎CARS‏ في المرض بصورة مباشرة أو غير مباشرة. وإن المولدات مضادة الجينية الورمية هي بروتينات نسلت من الخلايا الورمية التي من شأنها اثارة 0 استجابة مناعية؛ خاصة تلك الاستجابة المناعية بوساطة الخلايا التائية . وتعتمد عملية اختيار المولد المضاد الجيني المستهدف في الاختراع على نوع معين السرطان ممكن معالجته. وتشمل المولدات مضادة الجينية الورمية النموذجية في التطبيق ؛ المولدات مضادة الجينية المصاحبة للأورام الدبقية والمولدات مضادة الجينية للسرطان المضغي ومولدات مضادة بيتا جونادوتروبين البشرية المزمنة والفا ‎gid‏ بروتين ومتفاعل ليكتين الفا ‎sid‏ بروتين والتروغلويين ‎RAGE-1‏ ‎MN-CAIX 5‏ , « والناسخ العكسي لتيلميراز البشريوواسرتاز كتريوكسيل المعوي ‎RUT mut‏ ‎MN-CAIX:hsp70-2, M-CSF‏ 2لا و ‎mut hsp70-2, M-CSF‏ والمولد المضاد البروتساتي النوعي ‎(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-la, p53)‏ والبروستين و ‎PSMA‏ ‎Survivine (pad pull HER2 neu,‏ والتيلوميراز ‎telomerase‏ المولد المضاد للورم السرطاني البروتساتي ‎MAGE, ELF2M —1-(PCTA)‏ وايلاستاز العدلات والأيفرين 82 و 0 6022 وهرمون النمو الشبيه بالأنسولينا©116- وا ‎IGFI-I‏ و مستقبلة هرمون النمو الشبيه بالأنسولين ‎IGF-I receptor‏ ميسوثياين ‎.mesothelin.‏ ‏في بعض التجسيدات يشمل المولد المضاد الجيني الورمي على واحدة أو أكثر من الحواتم السرطانية المستضدة جينيا المصحوية بورم خبيث.تعبر الأورام الخبيثة عن عدد من البروتينات التي يمكن ان تكون بمثابه مضادات الهدف للهجوم المناعي. وتشمل هذه الجزئيات ولا تقتصر 5 على أنسجة مولدات مضادة جينية نوعية ‎MARTI (fie‏ وتايروسناز و 90100 في الملانوما
(الورم الميلاني) وفوسفوتاز البروستاتا الحمضية ومولدات مضادة البروستاتا في سرطان البروستاتا. وجزئيات الهدف الأخرى التي تخص مجموعة من المحولات ذات الصلة بالجزئيات ‎Jie‏ الورم الجيني ‎.HER2/Neu/ErbB-2‏ إلا أن هناك مجموعة أخرى من المولدات مضادة الجينية للهدف عبارة عند مولدات مضادة ورمية جينية قاتلة ‎Jie‏ المولدات مضادة الجينية للسرطانات الجنينية. وفي الخلايا البائية للأورام اللمفاوية يشكل الغلوبين المناعي الذاتي النوعي للورم المحدد
مستضدا حقيقيا للغلوبين المناعي للورم المحدد فريدا في الأورام الفردية؛ وتعد مولدات مضادة التمايز في الخلايا ‎alll‏ مثل ‎CD 20 CD37‏ 19 200ترشيحات اخرى للمولدات مضادة الجينية المستهدفةفي الاورام الليمفاوية في الخلايا البائية. وفي بعض التجسيدات؛ تكون المولدات مضادة الجينية للورم مولدات مضادة محددة للورم او
مولدات مضادة مصاحبة للورم. ولكن المولدات مضادة الجينية المحددة للورم هي مولدات مضادة في الخلايا الورمية فقط ولا توجد في اي نوع من الخلايا الاخرى. غير أن المولدات مضادة الجينية المصاحبة للورم ليست خصيصة فقط في الخلايا الورمية إذ انها تعبر عن عدد ‎LAY‏ الطبيعية شريطة ألا تحفز التحمل المناعي للمستضد.ويمكن للتعبير عن المولدات مضادة الجينية أن يحدث في ظل ظروف تمكن الجهاز المناعي الاستجابة للمولد مضاد الجيني؛ ويمكن أن تكون المولدات
مضادة الجينية المحددة للورم مولدات مضادة يعبر عنها في الخلايا الطبيعية أثناء النمو الجنيني عندما يكون الجهاز المناعي غير مكتمل أو تكون مولدات مضادة موجودة عادة عند مستويات منخفضة في الخلايا الطبيعية إلا أنها يعبر عنها على مستويات أعلى بكثير في الخلايا الورمية (السرطانية). وتشمل مولدات مضادة ‎TAA‏ و 15/8على سبيل المثال لا الحصر الاتي: المولدات مضادة
0 الجينية المتمايزة مثل ‎MART -1 / MelanA (MART-1) gp100 ,Tyrosinase , TRP-‏ ‎TRP-2‏ , 1والمولدات مضادة الجينية متعددة النسب مثل ‎MAGE-1 ,MAGE-3 , BAGE,‏ ‎GAGE-1 , GAGE-2 , 5‏ المولدات المضادة الجنينة مفرطة التعبير ‎(ie‏ 05/8والجينات الورميةمفرطة التعبير والجينات الورمية المحورةالقامعة مث ‎P53 RAS , HER2/neu‏ المولدات مضادة الورمية الناتجة عن التنقل الكروموسومي مثل -2/8-114- ا8م- ‎BCR‏
‎IGH-IGK MYL-RAR 5‏ - 1 »والمولدات مضادة الفيروسية ‎Age Jie‏ مضاد فيروس ابشتاين
‏بعض‎ Lad ‏وتشمل‎ (ET ‏ومولدات مضادة فيروس الورم الحليمي/101! مثل 56 و‎ EBVA ‏بار‎ ‎150-180, MAGE-4,MAGES5, ‏المولدات مضادة القائمة على أساس بروتيني مثل:‎
MAGE-6,RAGE , NY-ESO,p185ERb2, p180erbB-3,cmet,nm- 23HI,PSA, TAG-72,CA19-9,CAT2-4, CAM17.1, NuMa,K-ras , beta
Cig noid ‏الفا‎ Catenin,cdk4 , Mum-1,p15,p16,43-9F ,5t4 ,791Tgp72 5 alpha- fetoproteiin , beta~HCG,BCA225,BTAA,CA125,CA15- 3,CA27.29/BCAA,CA195,CA242,CA 50, ‏3ه‎ ‎,CD68/P1,C0029,FGF-5,G250,Ga733/ ePcam ,HTgb -175-M344,Ma- 50,mg7-Ag,MOV18,NB/70K,NY-CO-MM344, MA50,MG7-Ag , ‎8,nb/7SDCCAG16, TA-90WMac-2 0‏ 101/1//ارتباط بروتين ‎\eyclophilin C‏ والبروتينات ‎. TPS ;TAALG, 18672, 11 ‏المتعلقة,‎ ‏في بعض التجسيدات ¢ يختار المولد المضاد ( مثل المولد المضاد الأول او الثاني أو كليهما ) من مجموعة مكونة من ,8081 ,651 ‎CD19, CD20, CD22, CD33, CD38, CD38,‏ ‎GPC3, 60123, IL-13R, 00138, c-Met, EGFRuvIIl, 60-2, NY-ESO-1,‏ ‎F77 ‏و جليكولبيد‎ MAGE A315 ‏روابط البيبتيد‎ -3 ‏مستقبلات مولد‎ CARS) ‏يمكن دمج المولدات مضادة أحادية الحقل في البروتينات‎ ‏الضدالخميري)متعددة الاختصاصات أو متعددة التكافؤالموصوفة هنا مع بعضها البعض بواسطة‎ ‏لينتكرس الببتيد (روابط الببتيد).‎ ‏0 في بعض التجسيدات؛ تدمج المولدات مضادة أحادية الحقل بشكل مباشر مع بعضها البعض بدون أي روابط ببتيد. قد تكون الوصلات الببتيدية التي تريط المولدات مضادة احادية الحقل هي نفسها أو مختلفة. ‎(Sang‏ للحقول المختلفة للبروتينات ‎CARS‏ مستقبلات المولد المضاد الخميري أن تدمج بواسطة روابط الببتيد
يمكن أن يكون لكل رابط ببتيد في البروتين الواحد ‎CAR‏ مختلفة أو متشابهة في الطول أو السياق تبعا للخصائص الهيكلية و / أو الوظيفية للمولدات مضادة احادية الحقل و / أو الحقول المختلفة.ويمكناختيار كل رابط الببتيد وتحسينها بشكل مستقل.قد يكون لطول ودرجة المرونة و / أو الخصائص الأخرى لرابط الببتيد المستخدم في بروتينات ‎CARS‏ (مستقبلات المولد المضاد الجيني الخميري) بعض التأثير على الخصائص؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر تقارب أو خصوصية أو رغابة واحد أو أكثر من المولدات مضادة أو الحواتم. على سبيل المثال؛ قد يتم اختيار روابط الببتيد أطول لضمان عدم تداخل أثنين من الحقول المجاورة مع بعضها البعض بشكل استثنائي.على سبيل المثال؛ في البروتينات ‎CARS‏ ( مستقبلات المولد المضاد الجيني الخميري) متعددة أو متعددة الأغراض من التطبيق الحالي التي تشتمل على المولدات مضادة ذات 0 الحقل الواحدالموجهة ضد المولد الضدي انتيجين متعدد الوحدات ‎ly‏ وتفضل طول ومرونة الارتباطات بحيث يسمح لكل الأجسام المضادةفي ‎Jin‏ واحد في ‎CAR‏ متعددة التكافل الإندماج في المحددات المستضدية على كل من الوحدات الفرعية لمتعدد الوحدات . في بعض التجسيدات؛ يمكن التخلص من رابط الببتيد القصير بين الحقل الغشائي ‎ding‏ إشارات الخلايا داخل ‎CARS‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ يشمل رابط الببتيد على مخلفات مرنة (مثل الجلايسين والسيرين) بحيث 5 تكون المجالات المجاورة حرة في التحرك بالنسبة إلى بعضها البعض.على سبيل ‎«Ball‏ يمكن أن يكون الجليكاين سيرين المزدوج رابط ببتيد مناسب. وصلة الببتيد يمكن أن تكون ذات طول مناسبفي بعض التجسيدات؛ يكون رابط الببتيد على الأقلمن 51 52 53 54 55 56 7و 58 59 510 511 512 513 514 515 516 17 و 18و 19 <« 20 25 30 35 40« 50 75 أو 100 أو أكثر من الأحماض الأمينية 0 الطويلة. في بعض التجسيدات؛ يكون رابط الببتيد على الأقلمن 1 و 2 و 3و 4و 100و 75و 50و 540 535 530 525 520 519 518 517 516 515 514 1011.12.13 ‎¢T 8 9‏ 6 5 أو أكثر من الأحماض الأمينية الطويلة.في بعض التجسيدات»؛ يكون طول رابط 5 ابتيدمن1إلى10 احماض أمينية أو من 1إلى20 من الأحماض الأمينية أو من 1إلى 30 من
الأحماض الأمينية أو من 5إلى حوالي 15 من الأحماض الأمينية أو من 10 إلى 25 من الأحماض الأمينية أو من 5 إلى حوالي 30 من الأحماض الأمينية أو من10 إلى حوالي 30من الأحماض الأمينية الطويلة أو من30 إلى50 من الأحماض الأمينية أو من 50إلى100 من الأحماض الأمينية أو حوالي من 1 إلى حوالي 100 من الأحماض الأمينية
[1] .قد يكون لرابط الببتيد سياقا طبيعيا او غير طبيعي.على سبيل المثال؛ يمكن استخدام النسق المستمد من المنطقة الرزى ة في المولدات مضادة ذات السلاسل الثقيلة فقط كرابط.(راجع على سبيل ‎WO1996/34103 (Jad)‏ 3 بعض التجسيدات؛ يكون رابط الببتيد رابطا مرنا.وتشتمل روابط بوليمرات الجلسرين على روابط مرنة مثالية (على سبيل المثال لا الحصر (69(0و656©69(0)و (6669)و66665(7)حيث ترمز 7 إلى عدد واحد صحيح على 0 الأقل)من وبوليمرات جلايسين -ألانين و بوليمرات ألانين-سيرين وغيرها من الروابط المرنة المعروفة في الفن. . في بعض التجسيدات؛ يتضمن رابط الببتيد سياق الأحماض الأمينية: 5 تمميز سياق رقم 144( (تمييز سياق رقم 145)أو ‎(GGGS)‏ أو ‎)(GGGS)4‏ تمييز سياق رقم 146 )أو 6665(4)( تمييز سياق رقم 147 ‎)(GGGS)4 | GGGGSGGGGSGGGGGGSGSGGGGSGGGGSGGGGS(‏ 5 تمييز سياق رقم 148 ()( 3 149(, ‎3SEQ ID NO: 150), or (GGGGS)) 4GGGGS))‏ ‎SEQ ID NO: 151).)‏ الحقل عبر الغشائي : وتتكون البروتينات ‎JCARS‏ مستقبلات المولد المضاد الخميري )الموجودة في هذا التطبيق من حقل غشائي يمكن اندماجه بشكل مباشر أو غير مباشر في حقل ربط المولد المضاد خارج 0 الخلية.ويمكن اشتقاق الحقل الغشائي إما من مصدر طبيعي أو من مصدر اصطناعي.كما هو مستخدم هناء يشير "الحقل الغشائي" إلى أي بنية بروتينية مستقرة ثيرموديناميكيا في غشاء الخلية؛ ويفضل أن يكون غشاء خلية حقيقية النواة. يمكن الحصول على حقول غشائية متوافقة للاستخدام مع بروتينات 0/145( مستقبلاتالمولد المضاد الخميري ) المستخدمة هنا من البروتين الذي يحدث بشكل طبيعي. ؛ يمكن أن يكون ‎Ble‏ عن ‎ei‏ بروتين اصطناعي غير طبيعي؛ على سبيل 5 المثال؛ شريحة بروتين لا ‎(Sle‏ مستقرة ثيرموديناميكيا في غشاء الخلية.
تصنف المجالات عبر الغشاء على أساس هيكل ثلاثي الأبعاد للحقلالغشائي.على سبيل المثال؛ يمكن أن تشكل المجالات الغشائية الحلز ألفا أو مركب من أكثر من واحد من الحلز ألفاء أو بيتا- ‎cul‏ أو أي بنية مستقرة أخرى قادرة على اجتياز الطبقة الثنائية الفوسفاتية للخلية وعلاوة على إمكانية تصنيف حقول الغشاء على أساس طويولوجيا الحقل الغشائي؛ بما في ذلك عدد من يمر الحقل عبر الغشاء متوجهة إلى البروتين. علي سبيل ‎(JOA‏ البروتينات الغشائية المفردة تعبر غشاء الخلية مرة واحدة؛ والبروتينات الغشائية متعددة التمرير تعبر غشاء الخلية مرتين علي الأقل (مثلا ؛ 2 ؛ 3 + 4 ؛ 5 ؛ 6 ؛ 7 أو أكثر مرات). ‎(Sag‏ تعريف البروتينات الغشائية علي انها النوع الأول أو النوع الثاني أو النوع الثالث تبعا للطبولوجيا الخاصة بها والمقطع (الأجزاء) التي تمر بالغشاء إلى داخل وخارج الخلية.
0 ولدى النوع الأول من البروتينات منطقة واحدة عابرة للغشاء وموجهة لذا نجد وجود النهاية الطرفية لاللبروتين على الجانب الخارجي من الطبقة الثنائية الدهنية للخلية والنهاية الطرفية © على الجانب السيتوبلازمي. ولدى النوع الثاني من البروتينات أيضًا منطقة واحدة عابرة للغشاء وموجهة لذا نجد وجود النهاية الطرفية ‎N‏ للبروتين على الجانب الخارجي من الطبقة الثنائية الدهنية للخلية والنهاية الطرفية ‎C‏
5 على الجانب السيتويلازمي. وللبروتينات الغشائية من النوع الثالث شرائح متعددة تغطي الأغشية؛ وقد تكون مصنفه بشكل فرعي إضافي استنادا إلى عدد الشرائح التحويلية وموقع النهايات الطرفية لاو ‎.C‏ ‏وفي بعض التجسيدات؛ تشتق الحقول العابرة للغشاء للبروتينات (8145/مستقبلاتالمولد المضاد الخميري) من النوع الأول من البروتينات العابرة للغشاء .
وفي بعض التجسيدات؛ قد تكونالحقول العابرة للغشاء من البروتينات متعددة عبور الغشاء ‎Ladle‏ ‏الاستخدام في البروتينات ‎CARS‏ مستقبلات مولد الضدالخميري) الموصوفة في هذا التطبيق. وقد تشتمل البروتينات متعددة العبور الغشائي على مركب من حلزات الفا (على الأقل 2أو 3 او 4 او 5 أو 6 او 7 او أكثر) او بنية صفائح بيتا. ويفضل أن تكون النهايات الطرفية لا١-ترمينوس‏ و ©-ترمينوس للبروتين متعدد المرور ‎(SLE‏ موجودة على جانبين متقابلين من طبقة؛ على سبيل
المثال؛ لا١-ترمينوس‏ من البروتين موجود على الجانب السيتويلازمي للطبقة الدهنية الثنائية و النهاية الطرفبة © -ترمينوس من البروتين موجودة على الجانب الخارجي من الخلية. وفي بعض التجسيدات ؛ يشمل الحقل الغشائي متعدد المرور للبروتينات ‎CARS‏ على حقل غشائي متعدد المرور مختار من حقل غشائي متعدد المرور من سلاسل الفا او بيتا او زبتا للخلية التائية المستقبلة ‎CD28, CD3 epsilon, CD45, CD4, 0105, 0106, 0109, CD16,‏ ‎CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, 00134, 10137, 00154‏ ‎KIRDS2, 0X40, 002, CD27, LFA-1 (CDI la, CD18), ICOS (CD278), 4-‏ ‎1BB (CD137), GITR, CD40,BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80‏ ‎(KLRFI), CD160, CD19, IL-2R beta, IL-2R gamma, IL-7R a, ITGAL,‏ ‎CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDI 10‏ ,ذا ‎VLAL, CD49a, ITGA4,‏ ‎Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CDI la, LFA-1, ITGAM, CDI Ib, ITGAX, CDI Ic,‏ ‎ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM] (CD226),‏ ‎SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9‏ ‎NKG2C CD160 )8755(, 0561-1, CDIOO 4i,(CD229)‏ وفي بعض التجسيدات؛ يشتق 5 من جزئ مختار من مجموعة مكونة ,6086 ‎CD28, 00137, CD80,‏ ,604 ,ه0080 2 و ‎.PD1‏ ‏وفي بعض التجسيدات يشتق الحقل عبر الغشائي من 01028. وفي بعض التجسيدات»؛ يكون الحقل عبر الغشائي هو حقلا مارا ‎Lilie‏ ل 6028 يشمل على سلسلة احماض ‎Line‏ تمييز سياق رقم 133 وفي بعض التجسيدات؛ يشفر الحقل عبر الغشائي ل0028 بسياق الحمض 0 النووي تمييز سياق رقم 135 وفي بعض التجسيدات يشتق الحقل الغشائي المار من ‎0.CD8‏ وفي بعض التجسيدات؛ يكون الحقل عبر الغشائي هو حقلا مارا غشائيا ل 008 يشمل على سلسلة احماض امينية تمييز سياق رقم 132 وفي بعض التجسيدات؛ يشفر الحقل عبر الغشائي ‎CD28J‏ بسياق الحمض النووي تمييز سياق رقم 134
وتشتمل الحقول الغشائية المارة المستخدمة في البروتينات ‎CARS‏ مستقبلات المولد المضاد الخميري) الموصوفة في هذا التطبيق على جزئ على الأقل من شريحة بروتينية صناعية غير طبيعية. في بعض التجسيدات؛ يكون الحقل عبر الغشائي عبارة عن حلزون الفا اصطناعي غير طبيعي او صفائح بيتا. في بعض التجسيدات» تكون الشريحة البروتينية عبارة عن حوالي 20
حمض اميني على الأقل على سبيل المثال على الأقل 18أو 19 أو 20 أو 21 او 22 او 23 او 4 أو 25 او 26 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو أكثر من الأحماض الأمينية. ومن الأمثلة على الحقول الغشائية الاصطناعية في هذا الفن» على سبيل المثال في براءة الاختراع الأمريكية رقم 86 والمنشور يكت رقم 032776/2000 ‎A2‏ بشأن معاهدة التعاون بشأن البراءات؛ ‎lly‏ أدرجت بالإشارة في هذا التطبيق.
00 يمكن أن يشمل الحقل الغشائي منطقة غشائية ومنطقة سيتوبلازمية تقع في جانب النهاية الطرفية © من الحقل الغشائي. وقد تشمل المنطقة السيتوبلازمية ثلاثة أو أكثر من الأحماض الأمينية الامر الذي يساعد في بعض التجسيدات على توجيه الحقل الغشائي في الطبقة الثنائية الدهنية. وفي بعض التجسيدات يوجد واحدة أو أكثر من شقات السيتسين في المنطقة عبر الغشائية للحقل عبر الغشائي. وفي بعض التجسيدات يوجد واحدة أو أكثر من شقات السيتسين في المنطقة
5 السيتوبلازمية للحقل الغشائي المار. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ تشتمل المنطقة ‎dae Dl sand)‏ للحقل الغشائي المار أحماضا أمينية إيجابية الشحنة. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل المنطقة السيتويلازمية للحقل الغشائي المار على أحماضا أمينية ‎Jie‏ الأرجنينن والسيرين واللايسين. وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل المنطقة الغشائية للحقل الغشائي المار شقات أحماض امينية رهابية للماء (لا ‎(Sle‏ في بعض التجسيدات؛ تشتمل المنطقة الغشائية للحقل الغشائي على
مخلفات حمض أميني لا مائي.في بعض التجسيدات؛ يشمل الحقل الغشائي للبروتينات ‎CARs‏ ‏(مستقبلات المولد المضاد الجيني الخميري) على سياق اصطناعي لا مائي. على سبيل المثال؛ قد يكون الثلاثي من فينيل ألانين» التريتوفان و فالين موجودة في النهاية الطرفية © من الحقل الغشائي.في بعض التجسيدات؛ تشتمل في معظمها على مخلفات الحمض الأميني اللامائي؛ مثل الألانين» ليوسين؛ إيزوليوسين؛ ميثيونين؛ فينيل ‎(aT‏ ترببتوفان ؛ أو فالين.في بعض التجسيدات؛
5 تكون المنطقة الغشائية لا مائية. في بعض التجسيدات؛ تشتمل المنطقة الغشائية على سياق بولي-
ليوسين-ألانين.ويمكن تقييم الخصائص المائية أو خصائص البروتين المائي أو ‎SLO‏ أو ‎a‏ ‏من البروتين بواسطة أي طريقة معروفة في الفن؛ على سبيل المثال تحليل كايت و دوليتل المعالجة المائي. حقل توصيل الإشارات داخل الخلايا:
وتشتمل البروتينات ‎CARS‏ مستقبلات مولد الضدالخميري ) على إشارات الحقل داخل الخلية الذي يعد مسئولا عن تنشط واحدة أو أكثر من وظائف المستفعلات الطبيعي للمستفعلات المناعية للخلية معبرا عن البروتينات ‎CARs‏ مستقبلات مولد الضدالخميري). وبشير مصطلح وظيفة المستفعلة إلى وظيفة معينة داخل الخلية. وقد تكون وظيفة المستفعلات للخلايا ‎dll‏ على سبيل المثال؛ نشاطا خلويا أو نشاطا مساعدا بما في ذلك إفراز السيتوكينات.وبالتالي فإن مصطلح "حقل
0 الإشارات السيتوبلازمية" يشير إلى جزءِ من البروتين الذي يحول إشارة وظيفة المستفعلة ويوجه الخلية لأداء وظيفة معينة. في حين عادة ما تستخدم كامل حقل الإشارة السيتويلازمية إلا أنه في كثير من الأحيان لا تستخدم السلسلة بأكملها. وإلى الحد الذي يستخدم فيه ‎edn‏ من حقل الإشارات السيتويلازمي؛ يمكن استخدام هذا الجزء المقتطع بدلا من السلسلة السليمة طالما بإمكانه نقل إشارة وظيفة المستفعلة. وبالتالي فإن مصطلح حقل الإشارة السيتوبلازمية يشمل على أي جزءِ مقتطع من
5 حقل الإشارة السيتويلازمية كافيا لإنتاج إشارة وظيفية للمستفعلة. وفي بعض التجسيدات يشمل حقل الإشارة داخل الخلية على حقل إشارة أولي داخل الخلية من المستفعلة المناعية للخلية. وفي بعض التجسيدات يشمل البروتين ‎CAR‏ (مستقبلة المولد المضاد الجيني الخميري) على حقل إشارة داخل الخلايا مكونا حقل إشارة أولي داخل الخلية للمستفعلة المناعية للخلية. وبشير "حقل الإشارات الأولي داخل الخلايا" إلى سياق الإشارات السيتوبلازمي
0 الذي يعمل بطريقة تحفيزية للحث على وظائف المستفعلة المناعية. وفي بعض التجسيدات يحتوي ‎dis‏ الإشارات الأولي داخل ‎WAY‏ على محفز إشارات معروف باسم المستقبلة المناعي التريزون المناعي قائم على اساس تنشيط المحفز أو /11/0. ووفقا لما هو مستخدم في هذا التطبيق فإن ‎ITAM‏ بروتين محفز محفوظ عادة ما يكون موجودا في الذيل م جزئيات الإشارة ويعبر عنه في العديد من الخلايا المناعية. وقد يشمل المحفز وعلى سياقين متكررين من الأحماض الأمينية
‎YXXL/I 5‏ مفصولين بأحماض أمينية من 6 إلى 8 حيث يرمز * إلى الحمض الأميني منتجين
الحافز مما يتيح إنتاج مما ينتج المحفز المحفوظ ‎YXXL/IX(6-8) YXXL/I‏ وتعد ‎TAM‏ اضمن جزيئات الإشارة مهمة لتوصيل الإشارة داخل الخلية والتييتم بوساطة على الأقل جزئيا من الفسفرة من شقات التيروزين في ‎ITAM‏ بعد تفعيل جزيء الإشارات .وقد تعمل ‎ITAM‏ أيضًا كمواقع لقطع البروتينات الأخرى المشاركة في نقل الإشارات. وتشتمل سياقات الإشارات السيتوبلازمية الأولية التى تختوي على ‎ITAM‏ المشتقة من ‎from‏
FcR gamma(FCERIG), FcR beta(Fc Epsilon Rib), CD3 gamma, ,CD30 .CD66d epsilon, 605, CD22, 00798, CD79b 3603 delta, CD ‏وفي بعض التجسيدات يشتق حقل الإشارات الأولي اداخل الخلية من 003. في بعض‎ 0 التجسيدات يتألف ‎Jos‏ الإشارات داخل الخلية من ‎Jos‏ إشارات سيتويلازمى بري النمط من 003. فى بعض التجسيدات يكون حقل الإشاراتالأولى داخل الخلايا حقل اشارات سيتوبلازمىي بري النمط من 003 فى بعض التجسيدات يشمل حقل الإشاراتداخل ‎CD34‏ ذات النمط البري على سياق أحماض أمينية نسق ترميز )14008 وفي بعض التجسيدات يشفر ‎dis‏ الإشارات داخل خلية 3 ذات النمط البري بواسط حمض نووي نسق تمييز رقم142 وفي بعض التجسيدات يكون 5 حقل الإشارات داخل الخلايا طافرة وظيفية لحقل الإشارات السيتويلازمى ل ‎CD3‏ متضمنا واحدة او اكثر من الطفرات ‎Jie‏ >ا965©وفى بعض التجسيدات يشمل حقل الإشارات ‎Jala‏ ‏خلايا 003 /المتطفرة (المحورة)على سياق أحماض امينية نسق ترميز رقم . 141 وفي بعض التجسيدات يشفر حقل الإشارات داخل خلايا 603 المتطفرة (المحورة) بواسطة احماض نووية ذات نسق ترميز رقم 143 حقل الإشارات المحفز المشترك: تتطلب العديد من الخلايا المستفعلة مناعيا تحفيزات مشتركة إضافة إلى تحفيز إشارة محددة لالمولد المضاد الأنتجين لتعزيز تكاثر الخلايا وتمايزها وضمان بقائها وكذلك لتنشيط الوظائف المستفعلة للخلية. وفي بعض التجسيدات يشمل البروتين ‎CAR‏ (مستقبلة المولد المضاد الجيني الخميري) على حقل إشارات محفز على الأقل. وبشير مصطلح "حقل الإشارات التحفيزي المشترك" وفقا لما
هو مستخدم في هذا التطبيق» إلى على الأقل جزءِ من البروتين يتوسط لتحفيز الإشارة داخل الخلية للحث على استجابة مناعية مثل وظيفة المستجيب. مكن أن يكون حقل الإشارات التحفيزي المشترك للمستقبلات الخيمرية(الكيمرية) الموصوفة هنا ‎Jia‏ إشارات سيتوبلازمي من بروتين تحفيز مشترك؛ والذي ينقل إشارة وينظم الاستجابات المتواسطة بالخلايا المناعية؛ ‎Jie‏ الخلايا التائية والخلايا ‎(NK‏ والخلايا الضامة؛ والعدلات؛ أو الخلايا الحامضية.كما يمكن أن يكون "حقل
الإشارات التحفيزي المشترك" ‎Like‏ سيتويلازميا لجزيء تحفيزي مشترك.يشير مصطلح "جزيء التحفيز المشترك" إلى شريك ملزم مماثل على خلية مناعية ‎Jie)‏ الخلية التائية) التي ترتبط على ‎dag‏ التحديد مع لجين التحفيز المشترك؛ ويالتالي التواسط في استجابة التحفيز المشترك من الخلايا المناعية؛ ‎Die‏ ولكن لا تقتصر علىء التكاثر والبقاء .
0 في بعض التجسيدات؛ يشمل ‎dis‏ الإشارات داخل ‎WAY‏ على حقل إشارات تحفيزي واحد. في بعض التجسيدات؛ يشمل حقل إشارات داخل الخلية على اثنين أو أكثر (مثل أي من 2 أو 3 أو 4 أو أكثر) من حقول الإشارات التحفيزي المشترك.وفي بعض التجسيدات؛ يشمل ‎dis‏ الإشارت داخل الخلايا على اثنين أو أكثر من نفس حقول الإشارات التحفيزي المشترك؛ على سبيل المثال؛ نسختين من ‎dis‏ الإشارات التحفيزي المشترك من ‎CD28‏ في بعض التجسيدات ؛ يشمل ‎dis‏
5 الإشارات داخل الخلإياعلى حقلين أو أكثر من الحقول المحفزة المشتركة من مختلف البروتينات المحفزة المشتركة ؛ ‎Jie‏ اي بروتينين أو أكثر في المحفزات المشتركة الموصوفة هنا. في بعض التجسيدات؛ يشمل ‎dis‏ إشارات داخل الخلية على حقل إشارات أولي داخل ‎WAN‏ (مثل ‎Jia‏ ‏الإشارات السيتويلازمي الأولي ل ([[003وحقلإشاراتمحفزمشتركأوأكثر. في بعض التجسيدات؛ تندمج حقلا او أكثر من حقول الإشارات المحفزة المشتركة وحقل الإشارات الأولي داخل الخلية
‎dis Jie) 0‏ الإشارات السيتويلازمي ل ‎COBH)‏ عنطربةروابطالببتيدالاختياري. ويمكن ترتيب ‎dis‏ ‏الإشارات الأولي داخل الخلايا وحقل الإشارات المحفز المشترك في أي ترتيب مناسب. في بعض التجسيدات؛ يقع واحد أو أكثر من حقول الإشارات المحفزة المشتركة بين الحقل الغشائي وحقل الإشارات الأولي داخل الخلايا (مثل حقل الإشارات السيتوبلازمي ل.( ل[003وقد تقدم حقول الإشارات المحفزة المشتركة المتعددة اثاراتحفيزية إضافية أو متأزرة.
وقد يحفز تنشيط حقل الإشارات المحفز المشترك في الخلية المضيفة (مثل الخلية المناعية) الخلية علي زيادة أو تقليل إنتاج وإفراز السيتوكينات؛ والخواص البلعمية؛ والانتشار» والتمايز» والبقاء ؛ و/أو السمية السيتومية. وقد يكون حقل الإشارات المحفزة المشتركة لأي جزيء محفز مشترك مناسبا للاستخدام مع البروتينات ‎CARS‏ (مستقبلات المولد المضاد الخميري) الموصوفة في هذا التطبيق. ويختار نوع (أنواع) حقلالإشارات المحفزة المشتركة استنادا إلى عوامل ‎ie‏ نوع خلايا الجهاز المناعي التي يتم التعبير فيها عن جزيئات الاكسده (علي سبيل المثال؛ الخلايا التائية ؛ خلايا ‎NK‏ ؛ البلعميات أو العدلات ؛ أو الخلايا الحامضية ) و وظيفة المستفعلة المناعية (علي سبيل المثال ؛ تأثير ©800). ومن حقول الإشارات المحفزة المشتركة المستخدمة في البروتينات 5 (مستقبلات المولد المضاد الخميري) ‎lly‏ بإمكانها أن تكون حقول إشارات سيتوبلازمية 0 محفزة مشتركة للبروتينات على سبيل المثال لا الحصر عناصر فصائل 87/0028 ‎Ji‏ (-87 ‎B7-H1/PD-L1, 87-112, 87-113, B7-H4, 87-6,‏ ,87-2/0086 ,1/0080 ‎BTLA/CD272, CD28, CTLA-4, Gi24/VISTA/BT7-HS5,‏ ,87-117 ‎,ICOS/CD278, PD- 1, PD-L2/B7-DC‏ 00006 ( وعناصر ‎TNEdluadll‏ العليا ‎BB/TNFSF9/CD137, 4-188 Ligand/TNFSF9, 1 -4,( Jie‏ ‎BAFF/BLyS/TNFSF13B, BAFF R/TNFRSF13C, CD27/TNFRSF7, CD27 5‏ ‎Ligand/TNFSF7, CD30/TNFRSF8, CD30 Ligand/TNFSFS8,‏ ‎CD40/TNFRSF5, CD40/TNFSF5, CD40 Ligand/TNFSFS5,‏ ‎DR3/TNFRSF25, GITR/TNFRSF18, GITR Ligand/TNFSF18,‏ ‎HVEM/TNFRSF14, LIGHT/TNFSF14, Lymphotoxin—alpha/TNF-beta,‏ ‎OX40/TNFRSF4, OX40 Ligand/TNFSF4, RELT/TNFRSF19L, 0‏ ‎TACI/TNFRSF13B, TL1A/TNFSF15, TNF-alpha‏ رو ‎TNF,RII/TNFRSF1B‏ ( وعناصر ‎SLAM dluaé‏ ) مثل ,602 ‎2B4/CD244/SLAMF4, BLAME/SLAMFS,‏ ‎CD2F-10/SLAMF9, CD48/SLAMF2, CD58/LFA-3, CD84/SLAMFS5,‏ ‎SLAM/CD150 CD229/SLAMF3, CRACC/SLAMF7, NTB-A/SLAMFG,‏ ( 5 والجزئيات المحفزة المشتركة الأخرى ‎CD2, 007, CD53, CD82/Kai-1, Jie‏ ‎CD90/Thyl, CD96, 60160, 00200, CD300a/LMIR1, HLA Class |, HLA-‏
Integrin 5 Integrin alpha 4 beta 1 ‏رو‎ Integrin alpha 4/CD49d ‏>ااوايكاروس و‎
LAG-3, TCL1A, TCL1B, CRTAM, DAP12, ‏و‎ alpha 4 beta 7/LPAM-1
Dectin-1/CLECTA, DPPIV/CD26, EphB6, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM ‏و‎ (LFA-1), antigen 1- ‏والخلايا الليمفاوية المتحدة مع المولد المضاد الجيني الأنتيجين‎ ‎NKG2C 5‏ في بعض التجسيدات؛ أختيرت واحدة أو أكثر من حقول الإشارات مشتركة التحفيز من المجموعة التي تتألف من ‎alse CD27,CD28,4-1BB,0X40,CD30,CD40,CD3‏ مضادة مرتبطة بوظيفة اللمفاويات-1 ‎CD2,CD7,LIGHT,NKG2C,B7-H3 ((LFA-1)‏ والريائط (جمع ربيطة ‎(ligands‏ التي ترتبط بمستقبلة ‎.CD83‏ ‏0 في بعض التجسيدات؛ يكوّن ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل الخلايا في البروتين ‎CAR‏ (مستقبلة المولدات مضادة الخيمرية) في هذا التطبيق حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز ناتج عن مستقبلات 0028. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن حقل إرسال الإشارات داخل الخلايا حقل إشارات غير سيتوبلازمية لمستقبلات ‎CD30‏ وحقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 0028. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن حقل إرسال الإشارات داخل الخلايا حقل إرسال إشارات مشتركة ‏5 التحفيز لمستقبلات 0028؛ مكونًا سياق الأحماض الأمينية لنسق ترميز رقم 136. وفي بعض التجسيدات؛ ‎sad‏ سياق الحمض النووي نسق ترميز رقم 138 ‎dis‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 0028.وفي بعض التجسيدات؛ ‎jail‏ سياق الحمض النووي رقم 228 ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل الخلايا. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن حقل إرسال الإشارات داخل الخلايا في البروتين ‎CAR‏ (مستقبلة ‏0 المولدات مضادة الخيمرية) في هذا التطبيق حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز ناتج عن مستقبلات 60137 ‎gl)‏ 4-188). وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل ‎WAY‏ حقل إشارات غير سيتوبلازمية لمستقبلات ‎CD30‏ وحقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 00137. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن حقل إرسال الإشارات داخل الخلايا حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 00137؛ مكونًا سياق الأحماض الأمينية لنسق ترميز
رقم 137. وفي بعض التجسيدات؛ ‎od‏ سياق الحمض النووي نسق ترميز رقم 139 حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 00137. وفي بعض التجسيدات»؛ حقل إرسال الإشارات داخل ‎LAY‏ في ‎CARS (pig ll‏ (مستقبلة المولدات مضادة الخيمرية) في هذا التطبيق يكوّن حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز ناتج عن 0028 وحقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎.CD137‏ وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن حقل إرسال الإشارات داخل ‎LIAN‏ حقل إرسال إشارات غير سيتويلازمية لمستقبلات ‎Jing (CD30‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎«CD28‏ وحقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎.CD137‏ 35 بعض التجسيدات؛ يكوّن ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل الخلايا بوليببتيدًا مكوَّنًا من الطرف الأميني ‎(N)‏ إلى طرف كربوكسيلي (©): ‎dis‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎«CD28 0‏ وحقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎Jing «CD137‏ إرسال إشارات غير سيتويلازمية لمستقبلات [0031. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل الخلايا ‎dis‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 0028؛ ‎3S‏ سياق الحمض الأميني نسق ترميز رقم 136.وفي بعض التجسيدات؛ ‎jd‏ سياق الحمض النووي نسق ترميز رقم 138 حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 01028.وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن حقل إرسال الإشارات 5 داخل الخلايا حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 00137؛ مكونًا سياق الأحماض الأمينية لنسق ترميز رقم 137. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ ‎Jad‏ سياق الحمض النووي نسق ترميز رقم 139 حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 60137. وفي بعض التجسيدات»؛ حقل إرسال الإشارات داخل ‎LAY‏ في ‎CARS (pig ll‏ (مستقبلة المولدات مضادة الخيمرية) في هذا التطبيق يكوّن حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز ناتج عن 0028 وحقل 0 إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 00137. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل ‎LIAN‏ حقل إرسال إشارات غير سيتويلازمية لمستقبلات ‎Jing «CD30‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎«CD28‏ وحقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎.CD137‏ 35 بعض التجسيدات؛ يكوّن ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل الخلايا بوليببتيدًا مكوَّنًا من الطرف الأميني ‎(N)‏ إلى طرف كربوكسيلي (©): ‎dis‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎«CD28 5‏ وحقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات ‎Jing «CD137‏ إرسال إشارات غير
سيتويلازمية لمستقبلات [0031. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن ‎dis‏ إرسال الإشارات داخل الخلايا ‎dis‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 0028؛ ‎3S‏ سياق الحمض الأميني نسق ترميز رقم 136.وفي بعض التجسيدات؛ ‎Jd‏ سياق الحمض النووي نسق ترميز رقم 138 ‎dis‏ إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 01028.وفي بعض التجسيدات؛ يكوّن حقل إرسال الإشارات
داخل الخلايا حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 060137؛ مكونًا سياق الأحماض الأمينية لنسق ترميز رقم 137. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ ‎Jad‏ سياق الحمض النووي نسق ترميز رقم 139 حقل إرسال إشارات مشتركة التحفيز لمستقبلات 60137. أيضًا فيحقلهذ ا ‎LY‏ هناكمتغيرات لأ يمنحةولإرسا لالإشارةمشتركةالتحفيزالمبينةفيهذا التطبيق »مثلاًنحةلإرسا لالإشارةمشتركالتحفيزقادرعللتحوير ‎modulating‏
0 الاإستجابةالمناعيةلالخليةالمناعية ‎cell‏ 1171701086. وفيبعضالتجسيدات »تكونحقولإرسا لإشاراتمشتركةالتحفيزمايصلإلى 10 متغيراتلثمالةالحمضالأميني )مثال 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5 أو )8 مقارنةبمثيلتهاالبرية . مثلتلكالحقولمرسلةا لإشاراتومشتركةالتحفيزالتيتكونمتغيرًا أوأكثرمنالحمضا لأمينيةديُشارإليهابالمتغيرات. قدينتجعنطفرةقفي ‎Mutation‏
5 شالةالحمضا لأمينياحةلإرسا لالإشارةمشتركالتحفي زينتجزيادةآليتنةلالإشاربينالخلاياوتعزيزتحفيزالاستجابا تالمناعيةالمتعلقةبحةولارسا لالإشاراتمشتركةالتحفيزالتيلاتكونالطفرة. وقدينتجعنطفرفيثمالةالحمضا لأمينيلحةلإرسا لا لإشارةمشتركالتحفي زينتجنقصفياآليتنة ل الإشارتبينالخلاياونق صفيتحفيزا لاستجاباتالمناعيةالمتعلقةبحةولإرسا لالإشاراتمشتركةالتحفيزالتيلاتكونالطفرة. منطقة المفصلة (منطقة الاتصال)
0 قدتكؤنبروتينات ‎CARS‏ (مستقبلاتالمولدات مضادة الخيمرية)فيهذاالتطبيةالحقل الرزي (منطقة الاتصال)الذبيةعبينحةاريطالمستضدخار جالخليةوحةلعابرلغشاء الخلية ‎Jasll.transmembrane‏ ‏الرزي (منطقة الاتصال)هوجزء ‎segment‏ ‏منالحمضا لأمينيالذييوجدبينحةليبروتين»وقديتيحمرونةالبروتينوحركةأحدالحقلينأوكليهما نسبة لبعضهما ‎(andl‏
وبمكناستخد امأيسياةللحمضا لأمينييتيحهذ هالمرونةوحركةالحقلالرابطللجسمالمضاد خارجالخليةمةارنةبح قلعابرلغشاء الخلية 181051161101816 للجزيء المستفعل. قديحتويالحقل الرزي (منطقة الاتصال)علينحو100-10 حمضأميني؛مثلأيمن 75-15 حمض أميني» أو 50-20حمضامينيأو 60-30حمضأميني . فيبعضالتجسيدات ,قديكونطولالحقل الرزي (منطقة الاتصال)تقريبًاعلالأقلأيمن 10 أو 11 أو 12 أو 13 أو 14 أو 15 أو 16 أو 17 أو 418 19 أو 20 أو 21 أو 22 أو 23 أو 24 أو 25 أو 26 أو 27 أو 28 أو 29 أو 30 أو 5 40 أو 45 أو 50 أو 55 أو 60 أو 65 أو 70 حمضاميني . فيبعضالتجسيدات»الحقل الرزي (منطقة الاتصال)هوالحقل الرزي (منطقة الاتصال)لبروتينينشأطبيعيًا. تتوافق حقولالمفصلة (منطقة الاتصال)لأيب ر وتينمع روفبتكوينه لحقل 0 بيتوافةالمفصلة (منطقة الاتصال)معاستخدامالمستقبلاتالخيمريةالمبينةتفيهذ هالوثيقة. فيبعضالتجسيدات»الحقل الرزي (منطقة الاتصال)هوعلا لأقلجزومنالحقل الرزي (منطقة الاتصال )لبر وتينينش اًطبيعيًا ‎oc‏ تُظهرمرونةتجا هالمستقبلاتالخيمرية. فيبعضالتجسيدات ؛يُشتةالحقل الرزي (منطقة الاتصال)منمستقبلة 000080). وفيبعضالتجسيدات؛الحقل الرزي (منطقة الاتصال)هوجزء 00 منالحقل الرزي (منطقة الإتصال)لمستقبلة :0080 علسبيلالماليحتويجزء صغي رعلا لأقل 5 15 (مثل 20 أو 25 أو 30 أو 35 أو40)حمضامينيمسياقةلانحقل الرزي (منطقة الاتصال) لمستقبلات 01060 .فيبعضالتجسيدات »يكوٌنالحقل الرزي (منطقة الاتصال)سياة الحمضا لأمينينسةترميزرقم 130. وفيبعض التجسيدات ؛يُشفٌرسيا الحمضالنوويرقم 131 الحقل الرزي (منطقة الاتصال)لمستقبلات6080 . تتوافقحةولالمفصلة (منطقة الاتصال)للأجسامالمضادة ‎19G (ise‏ أو هوا أو ‎IgM‏ أو ‎SIGE‏ ‏0 (واءأيضًا مع أنظمة مستقبلات خيمريةغير مستقلة الحموضة المبينة في هذه الوثيقة. فيبعضالتجسيدات»يربط الحقل الرزي (منطقة الاتصال) حقلي ‎CHT‏ و ‎CH2‏ الثابتين في الجسم المضاد. وفي بعض التجسيدات؛ الحقل الرزي (منطقة الاتصال)هوجزءمن الجسم المضاد؛ وهو يكوّن الحقل الرزي (منطقة الاتصال)للجسمالمضادومنطةةثابتةواحدةأوأكث رمنمناطةالجسمالمضاد . فيبعضالتجسيدات؛ يكونالحقل الرزي (منطقة الاتصال)الحقل الرزي (منطقة الاتصال) والمنطقة 5 الثابتة ‎CH3‏ في الجسم المضاد. فيبعضالتجسيدات؛ يكوّن الحقل الرزي (منطقة الاتصال) الحقل
الرزي (منطقة الاتصال) ومنطقتي 0113 و0112 الثابتتينفيالجسمالمضاد. في بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد هو أي من ‎19G‏ أو ‎IA‏ أو ‎IGM‏ أو ‎IGE‏ أو0اوا.في بعض التجسيدات؛الجسم المضاد هو6وا. في بعض التجسيدات؛الجسم المضاد هو 961ا أو 962 أو 963ا أو964ا.في بعض التجسيدات؛ يكوّن الحقل الرزي (منطقة الاتصال)الحقل الرزي (منطقة الاتصال) ومنطقتي 6113 5 ‎CH2‏ الثابتتين في جسم ‎IGG]‏ مضاد. وفي بعض التجسيدات؛ يكوّنالحقل الرزي (منطقة الاتصال)الحقل الرزي (منطقة الاتصال)ومنطقة ‎CH3‏ الثابتة في جسم 1 امضاد . قد تُستخدم ‎Wad‏ الببتيدات التي لاتظهر طبيعيًا كحقول الرزة (منطقة الاتصال)للمستقبلات الخيمرية المبينة هنا. في بعض التجسيدات؛ الحقل الرزي (منطقة الاتصال)هورابط ببتيدي يريط بين الطرف 0 الكربوكسيلي لحقل ‎gall‏ القابل للتبلور ©" الرابط للربائط خارج الخلية والطرفالأميني لحقل عابر لغشاء الخلية ‎transmembrane‏ مثل رابط 6*5(17)حيث ‎X‏ و7 قد تكون عددّاصحيكًا بين 3 و12؛وتتضمن 3» 4» 5 6» 7 8 9 10 11 12 أو أكثر . إشارةالببتيد ‎Signal peptide‏ ‎CARS 5‏ (مستقبلات المولدات مضادة الخيمرية) في التطبيق الحالي قدتكوّن إشارة الببتيد 5 التي تُعرف ‎Wal‏ بإشارة السياق (في الطرف الأميني للبوليببتيد ‎dase‏ عام؛إشارات الببتيد ‎signal‏ ‏5 هي سياقات ببتيدية توجه البوليببتيد إلى الموقع المراد في الخلية .في بعض التجسيدات؛ ‎dag‏ إشارة الببتيد الجزء المستفعل إلى مسار إفرازات الخلية؛ وتتيح إندماج الجزيء المستفعل وتثبيته على اليبيد ثنائ يالطبقة .ستكونإشارات الببتيد بديهية للمتمرس في التفنية . تتضمن هذه الإشارات سياقات إشارات البروتين الظاهر طبيعيًا أو صناعيًاء؛ سياقات الإشارات غير 0 الظاهرة ‎(Ganda‏ التي تتوافق مع بروتينات) ‎CARS‏ مستقبلات المولدات مضادة الخيمرية ( ‎Ladin)‏ .في بعض التجسيدات؛ تُشتق إشارة الببتيد من جزيء مُختارمن مجموعة تتكون من ‎«CDS‏ مستقبلة ‎dlulu GM-CSF‏ 0961| ثقيلة. في بعض التجسيدات؛ تُشتق إشارة الببتيد من مستقبلة ,0080.في بعضالتجسيدات؛ تكوّن إشارة الببتيد لمستقبلة 0080 سياق الحمض الأمينين سياق برقم التمييز: 127. في بعض التجسيدات؛ ‎Ja‏ سياق الحمض النووي سياق برقم التمييز: 5 128 أو رقم 129 إشارة الببتيد لمستقبلة 00806.
5- الخلايا المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا تم تقديم أيضا فى الطلب الحالى خلايا عائلة (على سبيل المثال الخلايا المستفعلة المناعية) تتضمن أى من ‎CARS‏ الموصوفة هنا. بالتالى» فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎LS)‏ فى خلايا ‎(T‏ ‏5 تتضمن مستقبلة مولد المضاد متعدد النوعية (ثنائى النوعية )خيميرى ‎(CAR)‏ يتضمن : (أ) حقل ربط ‎alge‏ مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ أول يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد أول وجسم مضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ ثاني يرتبط بشكل نوعي ‎Agar‏ مضاد ثاني؛ (ب) حقل عبر غشائي؛ و (ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية؛ حيث يختلف مولد المضاد الأول عن مولد المضاد الثاني. ‏ فى بعض التجسيدات ؛ يتم اختيار مولد المضاد الأول و/أو مولد 0 المضاد الثانى من المجموعة المتكونة من ,6038 ‎CD19, CD20, CD22, CD33,‏ ‎BCMA, CS1, ROR1, 6003, 60123, IL-13R, 60138, c-Met, EGFRuVIII,‏ ‎NY-ESO-1, MAGE A3,‏ ,60-2 و ‎glycolipid F77‏ . فى بعض التجسيدات وفقا لأى من ‎CARS‏ المقدمة سابقاء يكون الجسم المضاد الأول أحادي الحقل و/أو الثانى متصلين مع بعضهم البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات ¢ طول الرابط ابيببتيدى ليس أكثر من 50 ‎Yad)‏ ليس أكبر من أى من 35 25 20 15« 10 أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من 6080 2 ,6086 ,0080 ,60137 ,6028 ,604 و01 . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى يتم اشتقاقه من جزىء مساعد مختار من المجموعة المتكونة من حا ,603 ‎CD27, 6028, 00137, 0:40, CD30, CD40,‏ ‎LIGHT, NKG2C, B7-H3 0‏ ,607 ,602 ,1« روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات ¢ يتضمن ‎Lad CAR‏ حقل رزى (حقل رزى لا608)يقع بينالطرف © لحقل ربط ‎Age‏ ‏المضاد خارج الخلية والطرف لا من الحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎CAR‏ متعدد النوعية بيبتيد توصيل الإشارة ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة ‎(CD8I‏ الواقع عن الطرف ‎N‏ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف 5 »: بيبتيد توصيل الإشارة /008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ل008؛ حقل
عبر الغشاء ل[ا008؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من ‎(CD28‏ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 00137؛ ‎ding‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من 00. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: بيبتيد توصيل الإشارة ‎«CD8I‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخليه؛. حقل رزى ل[ا0608؛ حقل عبر الغشاء لا008؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 000137؛ ‎Jas‏ توصيل الإشارة ‎Jala‏ الخلية ‎of‏ مشتق من ‎.CD30‏ فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ‎N‏ ‏إلى الطرف ©: بيبتيد توصيل الإشارة لا/008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج ‎all‏ حقل رزى 08؛ ‎Jas‏ عبر الغشاء ‎Jas «CD8IM‏ توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من ‎(CD28‏ حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من ‎.CD30‏ فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة 0 مناعية عبارة عن خلية ‎dl‏ وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم» خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎WS)‏ فى ‎(TWA‏ يتضمن ‎BCMA x CD38 CAR 5‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن : )1( حقل ربط ‎alge‏ مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎BCMA‏ وجسم مضاد أحادي الحقل ‎CD38‏ ؛(ب) حقل عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. فى بعض التجسيدات؛ يتحد 0/80كمضاد ل ‎BCMA‏ و/أىو 0/80كمضاد ل 8 مع بعضهما البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات؛ 0 يتحد الجسم المضاد 50/50 المضادة ل ‎BCMA‏ عند الطرف لا للجسم المضاد 50/0مضاد ل 8. فى بعض التجسديدات؛ يتحد الجسم المضاد ‎SAAD‏ المضادة ل 861/18 ‎ve‏ ‏الطرف © للجسم المضاد 50/5مضاد ل6038 . فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيبتيدى ليس أكبر من حوالى 50 (مثلا ليس أكبر من حوالى أى من 35 25 20 15 10 أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الرابط البيبتيدى سياق الحمض الأمينى المختار من 5 المجموعة المتكونة من سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 144 - 151. فى بعض
التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ‎CD28,‏ ,0604 0080 ‎CD86, CD152‏ ,0080 ,60137 و5001 . فى بعض التجسيدات»؛ يتضمن ‎Jia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الأشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (خلية تائية). فى بعض التجسيدات؛ يشتق حقل توصيل الإشارة داخل الخلية الأولى من لا003. فى بعض التجسيدات» يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات»؛ يشتق ‎Jia‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد من جزىء حفزى مساعد مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, 6028, 00137, OX40, CD30, CD40, 603, LFA-‏ ‎CD7, LIGHT, NKG2C, 87-3‏ ,602 ,1< روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎BCMA x CD38 CAR‏ أيضا حقل رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا0608)
0 الواقعة بين الطرف © لحقل ربط مولد المضادخارج الخلية والطرف لا للحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎Lad BCMA x CD38 CAR‏ بيبتيد توصيل الإشارة (كما فى ‎Lily‏ ‏بيبتيدى ‎CD8‏ ) الواقع عند الطرف لا لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: رابط توصيل الإشارة ل/008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج ‎Jas (dal‏ رزى ‎«CDS‏ حقل عبر الغشاء ل[ا008؛ حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد
5 المشتق من ‎«CD137‏ وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا003. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ل801//9 يتضمن 60141 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 7 ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:18؛ و ‎CDR3‏ ‏تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:29. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد ‎Jind‏ ‏المضاد ‎CD38‏ يتضمن ‎CDR1‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 44 ‎CDR2‏
0 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:56؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:68. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎BCMA x CD38CAR‏ سياق الحمض الأمينى مختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 207 - 216. فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية ‎cdl‏ وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ ‏خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون
5 الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى.
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎WS)‏ فى ‎(TWA‏ يتضمن ‎CD19 x CD20 CAR‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن : (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19‏ وجسم ‎alias‏ أحادي الحقل ‎CD20‏ ؛(ب) حقل عبر غشائي؛ و(ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية.خى بعض التجسيدات؛ يكون 50/0مضاد ل 60019 و/أو ‎alasdAb‏ ل 6020 عبارة عن جملى؛ خيميرى؛ بشرى؛ أو مؤنسن. فى بعض
التجسيدات؛ يتحد 0/80مضاد ل 6019 و/أو 0/0كمضاد ل ‎CD20‏ مع بعضهما البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات؛ يتحد الجسم المضاد ‎SAAD‏ ‏المضادة لذ ‎CD19‏ عند الطرف ‎N‏ للجسم المضاد 50/85مضاد ل6020 . فى بعض التجسديدات يتحد الجسم المضاد 50/0 المضادة ل 0019© عند الطرف ‏ للجسم المضاد
‎slassdAb 0‏ ل0020 .. فى بعض التجسيدات ¢ طول الرابط البيبتيدى ليس أكبر من حوالى 50 (مثلا ليس أكبر من حوالى أى من 35؛ 25؛ 20؛ 15؛ 10؛ أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الرابط البيبتيدى سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 144 - 151. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ,6086 ‎CD4, CD28, 60137, CD80,‏ .06080
‏5 60152 و0501 . فى بعض التجسيدات» يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الأشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (خلية تائية). فى بعض التجسيدات؛ يشتق ‎dis‏ توصيل الإشارة داخل الخلية الأولى من ل0031. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد من جزىء حفزى مساعد مختار من المجموعة المتكونة من
‎CD27, CD28, 00137, 040, CD30, CD40, 603, LFA-1, 6002, 007, 0‏ ‎Ly, (LIGHT, NKG2C, 87-3‏ 6083 وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎Lad CD19 x CD20 CAR‏ حقل رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا608) الواقعة بين الطريف ‎C‏ ‏لحقل ربط مولد المضادخارج الخلية والطرف لا للحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD19 x CD20 CAR‏ أيضا بيبتيد توصيل الإشارة (كما فى رابط بيبتيدى 0080© ) الواقع
‏5 عند الطرف ‎N‏ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف ‎:C‏ رابط توصيل الإشارة لا0008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج ‎Lal‏ حقل رزى
ل/08؛ حقل عبر الغشاء لا008؛حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد المشتق من ‎«CD28‏ ‏وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا0003. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ل ‎CD19‏ يتضمن 001 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 1؛ 0042 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:2؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:3. فى بعض التجسيدات؛
الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ‎CD38‏ يتضمن ‎CDRI‏ ‏تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 4؛ 0042 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:5؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:6. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD19 x CD20 CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 206. فى بعض
0 التجسيدات»؛ فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تائية؛ وخلية ‎NK‏ ‏خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا (كما فى الخلايا التائية)
‎CD19 x CD22 CAR pei 5‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن : )1( حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19‏ وجسم مضاد أحادي الحقل ‎CD22‏ ؛(ب) حقل عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية.فى بعض التجسيدات؛ يكون 0/0كمضاد ل ‎CD19‏ و/أو 86ل0قمضاد ل 2 عبارة عن جملى» خيميرى» بشرى؛ أو مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتحد 50/0مضاد ل
‏0 6019 و/أو ‎sdAb‏ مضاد ‎J‏ 6022 مع بعضهما البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات؛ يتحد الجسم المضاد ‎SAAD‏ المضادة لذ ‎CD19‏ عند الطرف ‎N‏ ‏للجسم المضاد 50/0مضاد ل1022) . فى بعض التجسديدات يتحد الجسم المضاد ‎SAAD‏ ‏المضادة لذ ‎CD19‏ عند الطرف ‎C‏ للجسم المضاد 50/85مضاد ل6022 .. فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيبتيدى ليس أكبر من حوالى 50 (مثلا ليس أكبر من حوالى أى من
35 25 20 15 10 أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الرابط البيبتيدى سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 4 - 151. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ‎CD4, CD28, 60137, CD80, 0086, 2‏ ,6080 و0501 . فى بعض
التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الأشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة ‎Lelie‏ (خلية تائية). فى بعض التجسيدات؛ يشتق ‎dia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية الأولى من لا003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق ‎Jia‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد من جزىء حفزى مساعد مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28,‏
‎OX40, CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C, 10‏ ,0137© ‎(B7-H3‏ روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD19 x CD22‏ ‎CAR‏ أيضا حقل رزى ‎WS)‏ فى ‎is‏ رزى ل]608) الواقعة بين الطرف © لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف ‎N‏ للحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD19 X‏ ‎Lad CD22 CAR‏ بيبتيد توصيل الإشارة ‎WS)‏ فى رابط بيبتيدى لا008 ) الواقع عند الطرف
‏5 لح لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات»؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف : ‎Ly‏ ‏توصيل الإشارة ل/008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎(CDS‏ حقل عبر الغشاء ‎JescCD8O‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد المشتق من ‎Jang (CD28‏ توصيل الإشارة ‎Jala‏ الخلية أولى مشتق من ل]003. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ل 9 يتضمن 06081
‏20 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 1 ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:2؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:3. فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تائية» وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية
‏5 المستفعلة المناعية من النوع الخيفى.
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎WS)‏ فى ‎(TWA‏ يتضمن ‎CD19 x BCMA CAR‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن : )1( حقل ربط ‎alge‏ مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19‏ وجسم مضاد أحادي الحقل ‎Jin (BCMA‏ عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية.فى بعض التجسيدات؛ يكون 0/0كمضاد ل ‎CD19‏ و/أو 80ل0قمضاد ل 08 عبارة عن جملى؛ خيميرى» بشرى» أو مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتحد 50/0مضاد 00191 و/أو 0/80كمضاد لذ 8/ا86مع بعضهما البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات؛ يتحد الجسم المضاد ‎SAAD‏ المضادة لذ ‎CD19‏ عند الطرف ‎N‏ ‏للجسم المضاد 0/5كمضاد ل//801 . فى بعض التجسديدات يتحد الجسم المضاد 50/5 0 المضادة لذ 6019© عند الطرف © للجسم المضاد 50/5مضاد ‎BCMA‏ . فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيبتيدى ليس أكبر من حوالى 50 (مثلا ليس أكبر من حوالى أى من 25 20 15 10 أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الرابط البيبتيدى سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 4 - 151. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ‎CD28, 60137, CD80, CD86, 00152 5‏ ,604 ,6080 و0501 . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الأشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (خلية تائية). فى بعض التجسيدات؛ يشتق ‎dia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية الأولى من لا003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات»؛ يشتق حقل توصيل الإشارة الحفزى 0 المساعد من جزىء حفزى مساعد مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28,‏ ‎OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C,‏ ,0137© ‎(B7-H3‏ روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات»؛ يتضمن ‎x BCMA‏ 0019 ‎CAR‏ أيضا حقل رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا008) الواقعة بين الطرف © لحقل ربط ‎Age‏ ‏المضادخارج الخلية والطرف لا للحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD19 x‏ ‎Lad BCMA CAR 5‏ بيبتيد توصيل الإشارة ‎WS)‏ فى رابط بيبتيدىلا08© ) الواقع عند الطرف
‎N‏ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات»؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: رابط توصيل الإشارة ‎«CD8I‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛. حقل رزى [ا0608؛ حقل عبر الغشاء لا00085؛.حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد المشتق من 000137؛ وحقل توصيل الإشارة ‎of al Jal‏ مشتق من لا003.فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ‎N‏ ‏5 إلى الطرف ‎:C‏ رابط توصيل الإشارة لا0008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎Jas «CDI‏ عبر الغشاء لا0008؛.حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد المشتق من ‎«CD137‏ ‏وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا0003. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ل ‎CD19‏ يتضمن 0041 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 1؛ 2 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:2؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض 0 الأمينى برقم التمييز:3. فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تائية؛ وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎WS)‏ فى ‎(TWA‏ تتضمن مستقبلة مولد المضاد متعدد النوعية (ثنائى النوعية )خيميرى يتضمن عديد البيبتيد ‎GA‏ يتضمن : (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل يتضمن مجموعة من الأجسام المضادة وحيدة الحقل ‎(SAAD)‏ يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد (على سبيل المثال مولد مضاد الورم) (ب) حقل عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية فى بعض التجسيدات ؛ يتم اختيار مولد المضاد من المجموعة المتكونة من ‎CD19, CD20, CD22, CD33,‏ ‎CD38, BCMA, CS1, ROR], GPC3, 60123, IL-13R, 60138, c-Met, 0‏ ‎EGFRuvIIl, GD-2, NY-ESO-1, MAGE A3,‏ و ‎glycolipid F77‏ . فى بعض التجسيدات ¢ مجموعة الأجسام المضادة ‎SAADS‏ جملى؛ خيميى؛ بشرى؛ أو مؤنسنه. تتحد مجموعة الأجسام المضادة مع بعضها البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيببتيدى ليس أكثر من 50 (مثلا ليس أكبر من أى من 35؛ 25 5 15+20 51610 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من
المجموعة المتكونة من 00152 ‎CD28, 60137, CD80, CD86,‏ ,004 6080 و 1 . فى بعض التجسيدات»؛ يتضمن ‎dia‏ توصيل الإشارة ‎dads‏ الخلية حقل توصيل الإشارة ‎Jala‏ الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (الخلية التائية). فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎Jia‏ ‏توصيل الإشارة داخل الخلية أولى يتم اشتقاقه من جزىء مساعد مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28, 00137, 040, CD30, CD40, 603, LFA-1, 6002, 007, 5‏ ‎(LIGHT, NKG2C, 87-3‏ روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات ؛ يتضمن ‎Lad CAR‏ حقل رزى (حقل رزى لا008)يقع بين الطرف © لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف لا من الحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎CAR‏ متعدد النوعية بيبتيد توصيل الإشارة ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة ‎(COBO‏ الواقع عن الطرف ل لعديد 0 البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف 10 بيبتيد توصيل الإشارة ل/0008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ ‎Jan‏ رزى لا0008؛ حقل عبر الغشاء ‎Jin «CDI‏ توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من ‎(CD28‏ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 00137؛ ‎Jing‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من ل0031. فى بعض التجسيدات يكون ‎CAR‏ عديد التكافؤ عبارة عن أحاى النوعية. فى بعض التجسيدات؛ء ‎CAR 5‏ عديد النوعية يكون عديد النوعية ؛ كما فى ثنائى النوعية. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CAR‏ عديد النوعية سياق الحمض الأمينى مختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز: 201-86. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎WS)‏ فى ‎(TWA‏ تتضمن مستقبلة مولد المضاد متعدد النوعية (ثنائى النوعية )خيميرى يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن : 0 () حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل يتضمن يرتبط بشكل نوعى مع الحاتمة الأولى لمولد المضاد (على سبيل المثال مولد ‎alias‏ الورم) ؛ وجسم مضاد ثانى أحادى الحقل يرتبط بشكل نوعى مع الحاتمة الثانية لمولد المضاد(ب) حقل عبر ‎«Sle‏ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية ‏ ؛ حيث تختلف الحاتمة الأولى عن الحاتمة الثانية. فى بعض التجسيدات ؛ يتم اختيار مولد المضاد من المجموعة المتكونة من ‎CD19, CD20, CD22,‏ ‎CD33, CD38, BCMA, CS1, 081, 6063, 60123, IL-13R, CD138, c- 5‏
‎Met, EGFRVII, 60-2, NY-ESO-1, MAGE A3,‏ و ‎glycolipid F77‏ . فى بعض التجسيدات ¢ ‎SAAD‏ الأول و/أو ‎SAAD‏ الثانى جملى؛ خيميرى؛ بشرى؛ أو مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتحد الجسم المضاد الأول أحادي الحقل والجسم المضاد الثانى أحادي الحقل متحدين مع بعضها البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات ؛
طول الرابط البيببتيدى ليس أكثر من 50 (مثلا ليس ‎ST‏ من أى من 35 25« 20« 15« 10 أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من 60152 ,6086 ‎CD4, CD28, 60137, CD80,‏ ,6080 و0601 . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية ‎dis‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (الخلية التائية). فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة
0 داخل الخلية أولى يتم اشتقاقه من ل/003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎dia‏ توصيل الإشارة داخل الخليه حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد من الجزىء الحفز المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28, 00137, 0X40, CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, CD7,‏ ‎(LIGHT, NKG2C, 87-3‏ روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات ؛ يتضمن
‎Lad CAR 5‏ حقل رزى ‎Jia)‏ رزى ل[608)يقع بين الطرف © لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف لا من الحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎CAR‏ متعدد التكافؤ بيبتيد توصيل الإشارة ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة ‎(CDI‏ الواقع عن الطرف لا لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف : بيبتيد توصيل الإشارة ‎(CDS‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى لا008؛ ‎Jia‏ عبر الغشاء
‏0 008[1؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 000137 ؛وحقل توصيل الإشارة ‎Jah‏ ‏الخلية أولى مشتق من ل0031. فى بعض التجسيدات ؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تاثية» وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى.
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎LS)‏ فى خلايا ‎(T‏ تتضمن مستقبلة مولد المضاد 00020 يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن : (أ) حقل ربط ‎Age‏ مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد ‎SAAD‏ أحادي الحقل مضاد ‎CD20 J‏ (ب) حقل عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية؛ حيث50/0 المضاد ل06020 يتضمن سياق الحمض
الأمينى برقم التمييز : 4 ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 5( ‎CDR2‏ ‏تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 6. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎SAAD‏ المضاد ل6020 جملى» مؤنسن؛ بشرى ؛ خيميرى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎SAAD‏ المضاد ‎CD20‏ منطقة ‎FR]‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 244؛ ‎FR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 245؛ ؛ ‎FR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز :
0 246؛ و/أو ؛ 4 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 247. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن 50/80 المضاد ل6020 جقل 11ا/اتتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 77. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية ‎dis‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية ‎LS)‏ فى الخلية التائية). مشتق من ‎.CD30‏ فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎dis‏ توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل إشارة حفزى مساعد. فى بعض
5 التجسيدات؛ يشتق الحقل الحفزى المساعد من جزىء توصيل الإشارة الحفزى المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, 0028, 00137, OX40, CD30, CD40, 603, LFA-‏ ‎CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, 87-3‏ ,1« روابط من ومقترنات منها6083 . فى بعض التجسيدات ¢ يتضمن أيضا ‎Jas CD20 CAR‏ رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا608) الواقع بين الطرف © لمولد المضاد خارج الخلية فى الطرف © ‎Jing‏ عبر الغشاء فى الطرف لا . فى
0 بعض التجسيدات؛ يتضمن لا008 بيبتيد وحيد ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة [ا0008) الواقع عند الطرف 1[ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف © : بيبتيد توصيل الإشارة لا00085؛ حقل ريط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎«CDS‏ حقل عبر الغشاء ‎Jaa (CD28‏ توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 2028 »وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من ل0031. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD20‏
‎CAR 5‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 249. فى بعض التجسيدات. فى بعض التجسيدات ؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تائية» وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية
‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيد ‎el‏ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا (كما فى ‎(T wis‏ تتضمن ‎BCMA CAR 5‏ يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ المضاد ل ‎BOMA‏ (ب) ‎Jia‏ عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. حيث يتضمن ‎SAAD‏ المضاد ل ‎BCMA‏ أى من التالى: إرسال إشارة 2 يث يتضمن ي من ‎CDRI(12)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 7؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 18؛ و 00143 ‎Jodi‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 29؛ 0 (13) 00541 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 8؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم ‎Sua‏ السياق: 19؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 30؛ ‎CDRI (14)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 9؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 32؛ ‎Jodi CDRI1(15)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 10؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎CDRI (16)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 11؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 21؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎CDRI (17)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 12؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 23؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 34؛ 0 (18) 6051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 13؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 24؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 35؛
‎CDRI (19)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 14؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 25؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 36؛ ‎CDRI (20)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 15؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 26؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 37؛ (21) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 16؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 27؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛أو ‎Jodi CDRI (22)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 17؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 28؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 39؛ فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎SAAD‏ المضاد ‎BCMA‏ جملى؛ بشرى؛ أو مؤنسن.فى بعض 0 التجسيدات؛ يتضمن ‎SAAD‏ المضاد ‎BCMA‏ جقل 11ا/اتتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز المختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 78- 88. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (كما فى الخلية التائية). فى بعض التجسيدات يكون حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى ‎Gide‏ من ل0003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل 5 توصيل إشارة ‎(gis‏ مساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق الحقل الحفزى المساعد من جزىء توصيل الإشارة الحفزى المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28,‏ ‎CD30, CD40, CD3, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C,‏ ,040 ,60137 ‎«B7-H3‏ روابط من 6038 ومقترنات منها. فى بعض التجسيدات ¢ يتضمن أيضا ‎BCMA‏ ‎CAR‏ حقل رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى ‎(CDS‏ الواقع بين الطرف © لمولد المضاد خارج الخلية 0 وحقل عبر الغشاء فى الطرف لا . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎BCMA CAR‏ أيضا بيبتيد وحيد ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة ‎(CDS‏ الواقع عند الطرف 1[ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات» يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف © : بيبتيد توصيل الإشارة ‎«CD80‏ ‏حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎«CD80‏ حقل عبر الغشاء ‎(CD28‏ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 0028؛وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى ثانى ‎Gide‏
من 000137. فى بعض التجسيدات» يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف : : بيبتيد توصيل ‎J‏ لإشارة ‎Jaa CD8l‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ ‎aa‏ ررى ‎Jaa CD8gl‏ عبر الغشاء لا008؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد ‎Gide‏ من 000137)»وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من ‎(CD30‏ يتضمن ‎BCMA CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز 0 :162-152. فى بعض التجسيدات. فى بعض التجسيدات ؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تائية» وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيد ‎el‏ تم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا (كما فى ‎(T wis‏ تتضمن ‎CD38 CAR 0‏ يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج ‎LA‏ يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ المضاد لذ 0038(ب) ‎Jia‏ عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية. ‎Cua‏ يتضمن ‎SAAD‏ المضاد ل 2038 أي من التالى: ‎CDRI (13)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 40؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 52؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 64؛ 5 (14) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 41؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 53؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 65؛ ‎CDRI (15)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 42؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 54؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 66؛ ‎CDRI (16)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 43؛ 00142 تشمل حمض أميني 0 برقم تمييز السياق: 55؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 67؛ ‎CDRI (17)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 44؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 56؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 68؛
‎CDRI (18)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 45؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
‏برقم تمييز السياق: 57؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 69؛ ‎CDRI (19)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 46؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
‏برقم تمييز السياق: 58؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 71؛ (20) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 47؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
‏برقم تمييز السياق: 59؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 72؛ ‎CDRI (21)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 48؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
‏برقم تمييز السياق: 60؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 73؛ ‎CDRI (22)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 49؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
‏0 برقم تمييز السياق: 61؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 74؛
‎Jodi CDRI (23)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 50؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 62؛ و 00143 ‎Jodi‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 75؛ أو ‎Jodi CDRI (24)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 51؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 63؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 76؛
‏15 فى يعض التجسيدات يكون ‎sdAb‏ المضاد 8ن جملى؛ بشرىء أو مؤنسن فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎SAAD‏ المضاد 038©جقل 1]1/اتتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز المختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 89 - 100. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (كما فى الخلية التائية). فى بعض التجسيدات يكون حقل توصيل الإشارة داخل الخلية
‏0 أولى مشتق من 0030. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل إشارة حفزى مساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق الحقل الحفزى المساعد من جزىء توصيل الإشارة الحفزى المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28,‏ ‎CD137, OX40, CD30, CD40, 003, LFA-1, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C,‏
87-3 روابط من 6083 ومقترنات منها. فى بعض التجسيدات ؛ يتضمن أيضا ‎BCMA‏ ‎Jas CAR‏ رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا208) الواقع بين الطرف © لمولد المضاد خارج الخلية وحقل عبر الغشاء فى الطرف لا . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن 6083 ‎Lead CAR‏ بيبتيد وحيد ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة لا0108) الواقع عند الطرف لآ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف © : بيبتيد توصيل الإشارة لا008؛
‎is‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ل[ا0008؛ ‎Jin‏ عبر الغشاء ‎CD83‏ ؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 0028 »وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى ثانى ‎Gide‏ من 00137. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف : : بيبتيد توصيل الإشارة ‎(CD8I‏ حقل ريط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى
‏0 008[0؛ ‎Jia‏ عبر الغشاء ‎Jia «CDI‏ توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 7 وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا603 . يتضمن ‎CD83 CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 163- 174. فى بعض التجسيدات. فى بعض التجسيدات » الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تائية؛ وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية (©/081)؛ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض
‏5 التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. أيضا يتم تقديم خلايا مستفعلة مناعية تتضمن (أو تعبر عن) اثنين أو أكثر من ‎CARs‏ المختلفة. يمكن التعبير عن أى اثنين أو أكثر من ‎CARS‏ الموصوفة هنا بالإقتران. يمكن أن تستهدف ‎CARS‏ مولدات مضاد مختلفة؛ بالتالى توقر تأثيرات تعزيزية أو إضافية. لما كانت الأجسام
‏0 المضادة وحيدة الحقل فى حقول ربط ‎alge‏ المضاد خارج الخلية لل885/© بها فقط سلاسل متغيره لمولد المضاد الوحيد (كما فى السلاسل الثقيلة)؛ كما فى الخلايا المعبره عن ‎CARS‏ ليس بها مشاكل إزدواج خاطىء فى السلاسل ‎call‏ كما هو موضح فى الخلايا المستفعلة مناعيا المعبره بشكل مساعد عن اثنين أو أكثر من ‎all CARS‏ تقوم على 50]7. الخلايا المستفعلة ‎Lelie‏ ‏المعدلة وراثيا التمثيلية المعبره عن اثنين من ‎CARS‏ التى تقوم على ‎VH‏ تم شرحها فى الشكل
‏5 1ه. سيعرف الخبير فى المجال أن ‎CARs‏ التى تقوم على ‎sdAbs‏ الأخرى أو بها تركيبات
أخرى كما تم وصفها هنا يمكن أن تعبر بشكل مساعد فى الخلايا المستفعلة مناعية المعدلة وراثيا أيضا. يمكن تشفير اثنين أو ‎JST‏ من ‎CARS‏ على نفس الناقل أو نواقل مختلفة. يمكن أن تعبر الخلية المستفعلة المناعية عن واحد أو أككثر من البروتينات العلاجية و/أو المنظمات المناعية؛ كما فى مثبطات نقاط الفحص المناعية. أنظر على سبيل ‎(Jia‏ طلبات البراءة الدولية أرقام ‎PCT/CN2016/087855 sPCT/CN2016/073489‏ « والتى تم
إدراجها هنا بالكامل. النواقل ‎(Vectors)‏ ‏يزود التطبيق الحالي نواقل لاستنساخ وتعبير أي واحد من ‎CARS‏ التي تم وصفها هنا. في بعض التجسيدات؛ يكون الناقل مناسبا للتضاعف والدمج في ‎WIA‏ حقيقيات النواة؛ مثل خلايا الثدييات.
0 في بعض التجسيدات؛ يكون الناقل عبارة عن ناقل فيروسي. وتشمل الأمثلة على التواقل الفيروسية؛ ولكن لا تقتصر على؛ الناقلات الفيروسية الغدانية ‎«(adenoviral vectors)‏ النواقل الفيروسية المرتبطة بالفيروس الغدي ‎«(adeno-associated virus vectors)‏ نواقل الفيروسة البطيئة ‎(lentiviral vector)‏ ونواقل الفيروس الرجوعي ‎(retroviral vectors)‏ نواقل فيروس الوقس ‎¢(Vaccinia vector)‏ ونواقل فيروس الهرس البسيط ( ‎herpes simplex viral‏
5 60106/)؛ ومشتقات منها. تكنولوجيا النواقل الفيروسية معروفة في الفن وتم وصفها, على سبيل ‎«Jul‏ في ( ‎Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory‏ ‎(Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York‏ وغيرها من كتيبات علم الفيروسات والبيولوجيا الجزيئية. وقد تم تطوير عدد من النظم القائمة على الفيروس لنقل الجينات إلى خلايا الثدييات .على سبيل
0 المثال» تزود الفيروسات الرجوعية منصة ملائمة لنظم تسليم الجينات. ويمكن إدراج الحمض النووي الغيروي ‎(heterologous)‏ في ناقل وتعبئثته في جسيمات الفيروسات الرجوعية باستخدام تقنيات معروفة في الفن. ويمكن بعد ذلك عزل الفيروس المؤتلف وتوصيله للخلية الثديية المعدلة وراثيا في المختبر أو خارج الجسم الحي. وهناك عدد من نظم الفيروسات الرجوعية معروفة في الفن. في بعض التجسيدات؛ يتم استخدام نواقل الفيروسات الغدانية. وهناك عدد من نواقل
الفيروسات الغدانية معروفة في الفن. في بعض التجسيدات؛ يتم استخدام نواقل الفيروسة البطيئة. في بعض التجسيدات؛ يتم استخدام نواقل الفيروسة البطيئة ذاتية التعطيل. على سبيل المثال» يمكن تعبئة نواقل الفيروسة البطيئة ذاتية التعطيل التي تحمل سياق تشفير المعيل مناعي (مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية) و / أو نواقل الفيروسة البطيئة ذاتية التعطيل التي تحمل مستقبلات مولد المضاد الخيمرية باستخدام البروتوكولات المعروفة في الفن. ويمكن استخدام نواقل الفيروسة البطيئة الناتجة في استنقال ‎(transduce)‏ الخلية الثديية (مثل الخلايا التائية (1) البشرية الأولية) باستخدام أساليب معروفة في الفن. النواقل المستمدة من الفيروسات الرجوعية مثل الفيروسة البطيئة هي أدوات مناسبة لتحقيق نقل الجينات طويل المدى؛ لأنها تسمح بالدمج طويل الأجل والمستقر للجين المنقول ‎(transgene)‏ وانتشاره في خلايا النسل. نواقل الفيروسة البطيئة لديها توليد مناعي 0 منخفض» ‎(Sag‏ أن تعمل على استنقال ‎WAY‏ غير المتكائرة. في بعض التجسيدات؛ يتضمن الناقل أي واحد من الأحماض النووية التي تشفر ‎CAR‏ الموصوفة هنا. يمكن استنساخ الحمض النووي في الناقل باستخدام أي من طرق الاستنساخ الجزيئي المعروفة في الفن؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ استخدام مواقع اقتطاع انزيم النوكلياز الداخلي ‎(endonuclease)‏ وواحد أو أكثر من العلامات ‎(Markers)‏ المنتقاة. في بعض التجسيدات؛ 5 يكون الحمض النووي متصل عامل بالمحفز. وقد تم استكشاف أنواع من المحفزات للتعبير الجيني في خلايا الثدييات؛ ويمكن استخدام أي من المحفزات المعروفة في الفن في الاختراع الحالي. قد يتم تصنيف المحفزات تقريبا كمحفزات بنيوية أو محفزات منظّمة؛ ‎Jie‏ المحفزات القابلة للحث. في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووي المشفر ل ‎CAR‏ متصل عامل بمحفز بنيوي. تسمح المحفزات البنيوية بتعبير الجينات الغيروية (التي يشار إليها أيضا باسم الجينات المنقولة) بشكل 0 بنيوي في الخلايا المضيفة. تشمل أمثلة للمحفزات البنيوية المدروسة هنا ولكن لا تقتصر على؛ محفزات الفيروس المضخم للخلايا ‎(CMV)‏ « وعوامل الاستطالة البشرية- ألفا 1 155100 , ومحفزات ‎ubiquitin C‏ (010لا)؛ ومحفزات ‎(PGK) phosphoglycerokinase‏ ؛ المحفز المبكر للفيروس القردي 40 (57/40)؛ ومحفز 8-8000 الدجاجي مقترن مع المعزز المبكر ‎CMV ug yd‏ (0/66). وقد تم مقارنة كفاءة هذه المحفزات البنيوية في دفع عملية تعبير 5 الجينات المنقولة على نطاق واسع في عدد كبير من الدراسات. على سبيل ‎(Jl‏ قام (
‎C.
Milone et al‏ ا1/1086)بمقارنة كناءة ‎CMV‏ « 106عط ‎UbiC‏ و ‎PGK‏ لدفع تعبير مستقبلة مولد المضاد الخيمرية في الخلايا التائية البشرية الأولية ؛ واستنتج أن محفز ‎YEF 1a‏ يحث فقط على أعلى مستوى من تعبير الجينات المنقولة؛ ولكن كان محفوظ أيضا على النحو الأمثل في الخلايا التائية 604 و 608 (-1453 :)17(8 ‎Molecular Therapy,‏ (1464)2009). في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووي المشفر ل ‎CAR‏ متصل عامل بمحفز ‎HEF‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض النووي المشفر ل ‎CAR‏ متصل عامل بمحفز قابل للحث. تنتمي المحفزات القابلة للحث إلى فئة المحفزات المنظّمة . يمكن حث المحفز القابل للحث بواسطة واحد أو أكثر من الحالات؛ مثل الحالة المادية؛ البيئة المكروية للخلية المستفعلة المناعية المعدلة 0 وناثياء أو الحالة الفسيولوجية للخلية المستفعلة المناعية المعدلة وراثياء أو حاثٌ ‎(inducer)‏ (أي عامل حث)؛ أو مزيج منها. في بعض التجسيدات؛ لا تقوم الحالة الحاثة ‎Gang‏ تعبير الجينات ذاتية المنشاً في الخلية الثديية المعدلة وراثياء و / أو في الكائن الذي يتلقى التركيبة الصيدلانية. في بعض التجسيدات؛ يتم انتقاء الحالة ‎Bad)‏ من المجموعة التي تتكون من : عامل ‎Sila‏ تشعيع (مثل الإشعاع المؤين؛ ‎(egal‏ درجة الحرارة (مثل الحرارة), حالة الأكسدة والاختزال؛ بيئة الورم؛ 5 وحالة التنشيط للخلية الثديية المعدلة وراثيا. في بعض التجسيدات؛ يحتوي الناقل أيضا على جين معلم مختار أو جين مستقبلة لانتقاء الخلايا المشفرة ل ‎CAR‏ من مجموعة خلايا المضيف المستثقلة عبر نواقل الفيروسة البطيئة. قد تكون كل من العلامات المنتقاه والجينات المراسلة محاطة بالسياق التنظيمي المناسب لتمكين التعبير في ‎LDA)‏ المضيفة. على سبيل المثال؛ قد يحتوي الناقل على ناهيات النسخ والترجمة؛ وسياق البدء؛ 0 والنواقل المفيدة في تنظيم تعبير سياقات الحمض النووي. في بعض التجسيدات؛ يشتمل الناقل على أكثر من حمض نووي مشفر ‎CARS‏ . في بعض التجسيدات؛ يشتمل الناقل على حمض نووي يشتمل على سياق حمض نووي أول يشفر ‎CAR‏ أول وسياق حمض نووي ثاني ‎CAR ity‏ ثاني ؛ حيث يكون الحمض النووي الأول متصل عامل بالحمض النووي الثاني عبر سياق حمض نووي ثالث مشفر لببتيد ذاتي الانشقاق (-5617 5 01687/000). في بعض التجسيدات؛ يتم انتقاء الببتيد ذاتي الانشقاق من المجموعة التي تتكون
من/12 ؛ ‎P2A‏ و ‎.F2A‏ في بعض التجسيدات؛ يحتوي الببتيد 128 على سياق حمض أميني نووي برقم تمييز السياق: 255. في بعض التجسيدات؛ يتم تزويد حمض نووي منعزل مشفر ‎BCMA CARJ‏ و ‎(CD38 CAR‏ التي تحتوي على سياق حمض نووي برقم تمييز السياق: 239.
خلايا المستجيب المناعى ‎LIAN‏ المستفعلة ‎"doe lial)‏ هي الخلايا المناعية التي يمكن أن تؤدي الوظائف المستفعلة المناعية. في بعض التجسيدات؛ تقوم الخلايا المستفعلة المناعية بتعبير ‎FOYRII‏ على الأقل وتؤدي الوظيفة المستفعلة ل ©800. تشمل أمثلة الخلايا المستفعلة المناعية التى تتوسط
‎ADCC 0‏ خلايا الدم الطرفية وحيدة النواة ‎(PBMC)‏ والخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ وخلايا الوحيدات؛ والخلايا التائية السامة ‎(LAL‏ خلايا العدلات؛ والحمضات. فى بعض التجسيدات ‘ تكون الخلايا المستفعلة المناعية هى الخلايا التاثية. فى بعض التجسيدات تكون الخلايا التائثية ‎CD8-‏ / + 604 أو + 608 / -004 أو / + ‎CD4‏ ‎CD4- / 608- ICDS +‏ أو توليفات منها. في بعض التجسيدات؛ تنتج الخلايا التائية ‎IL-2‏
‏5 و ‎TFN‏ و / أو ‎TNF‏ عند تعبير ‎CAR‏ وربطها بالخلايا المستهدّفة؛ ‎Jie‏ خلايا الورم + ‎CD20‏ ‏أو + 06019. فى بعض التجسيدات؛ الخلايا التائية + 608 تحلل الخلايا المستهدّفة النوعية ‎algal‏ المضاد عند تعبير ‎CAR‏ وربطها بالخلايا المستهدفة. فى بعض التجسيدات؛ تكون الخلايا المستفعلة المناعية هى خلايا >الا. وفى تجسيدات ‎(oA‏ ‏يمكن أن تكون الخلايا المستفعلة المناعية خطوط ‎WIA‏ منشأة؛ على سبيل المثال» ‎NK=-92‏
‏0 في بعض التجسيدات؛ يتم تمييز الخلايا المستفعلة المناعية عن الخلية الجذعية؛ مثل الخلايا الجذعية المكونة للدم؛ أو الخلايا الجذعية متعددة القدرات؛ أو ‎CIPS‏ أو الخلايا الجذعية الجنينية. يتم تحضير الخلايا المستفعلة المناعية المعدلة ‎Lily‏ عن طريق إدخال ‎CARs‏ في الخلايا المستفعلة المناعية؛ مثل ‎WAY‏ التائية. في بعض التجسيدات؛ يتم إدخال ‎CARs‏ إلى الخلايا المستفعلة المناعية عن طريق استنقال أي واحد من الأحماض النووبة المنعزلة أو أي واحد من
النواقل التي تم وصفها في القسم الثالث. في بعض التجسيدات؛ يتم إدخال ‎CARs‏ إلى الخلايا المستفعلة المناعية عن طريق إدراج البروتينات في غشاء الخلية أثناء تمرير الخلايا من خلال نظام الموائع الدقيقة. مثل ‎CELL SQUEEZE®‏ (انظرء؛ على سبيل المثال» ‎U.S.
Patent‏ ‎Application Publication No. 20140287509‏ ). طرق إدخال النواقل أو الأحماض النووية المنعزلة فى الخلية الثديية معروفة فى الفن. يمكن نقل
التواقل التي تم وصفها إلى خلية مستفعلة مناعية بالطرق الفيزيائية والكيميائية؛ أو البيولوجية. وتشمل الأساليب الفيزيائية لإدخال الناقل في خلية مستفعلة مناعية ترسيب فوسفات الكالسيوم؛ التحول بالعدوى عن طريق الدهن ‎olipofection)‏ اصطدام الجسيمات؛ الحقن الدقيق؛ التثقيب
0 الكهربائي» وما شابه ذلك. طرق إنتاج الخلايا التي تشمل النواقل و / أو الأحماض النووية خارجية المنشأ معروفة في الفن. انظرء على سبيل المثال» ( (2001) ‎.Sambrook et al.‏ ‎Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory,‏ ‎(New York‏ في بعض التجسيدات؛ يتم إدخال الناقل في الخلية عن طريق التثقيب الكهربائي. وتشمل الطرق البيولوجية لإدخال الناقل فى خلية مستفعلة مناعية استخدام نواقل ‎DNA‏
5 ونواقل ‎\RNA‏ أصبحت النواقل الفيروسية هي الطريقة الأكثر استخداما لإدراج الجينات في خلايا الثتدييات؛ على سبيل المثال؛ الخلايا البشرية. تشمل الطرق الكيميائية لإدخال النواقل فى خلية مستفعلة مناعية أنظمة التشتت والانتشار الغروي؛ ‎Jia‏ معقدات الجزيء الضخم ‎٠‏ الكبسولات النانوية الصغيرة» الكرات المكروية؛ والحبات؛ والنظم القائمة على الدهون بما فى ذلك مستحلبات الزيت في الماء؛ الأيونات الغروية؛ الأيونات الغروية
0 المختلطة؛ والجسيمات الشحمية. مثال للنظام الغرواني المثالي لاستخدامه كسواغ توصيل في المختبر هو عبارة عن جسيم شحمى (على سبيل المثال؛ ‎args‏ غشائية اصطناعية) . في بعض التجسيدات؛ يمكن تحضير جزيئات ‎ll RNA‏ تشفر أي من 0/1545 الموصوفة هنا بطريقة تقليدية ‎lo)‏ سبيل المثال؛ النسخ في المختبر) ثم يتم إدخالها في الخلايا المستفعلة
Jad ‏انظر على سبيل‎ MRNA ‏ل‎ esl ‏التثقيب‎ Jie ‏المناعية عن طريق طرق معروفة‎ .) Rabinovich et al., Human Gene Therapy 17:1027-1035(
في بعض التجسيدات؛ يتم نشر الخلية المستفعلة المناعية المستنقلة أو المتحولة بالعدويى خارج الجسم ‎all‏ بعد إدخال الناقل أو الحمض النووي المنعزل. في بعض التجسيدات؛ تتم زراعة الخلية المستفعلة المناعية المستنقلة أو المتحولة بالعدوى لنشرها لمدة على الأقل أي من يوم واحد, يومين,
3 أيام, ‎abd‏ دايام, 6ايام, 7 ‎abl‏ 0 [ايام, 2 يوم, 4يوم. في يعض التجسيدات, يتم تقييم أو فحص الخلية المستفعلة المناعية المستتقلة أو المتحولة بالعدوى بشكل أكبر لانتقاء الخلية الثديية المعدلة وراثيا.
ويمكن استخدام الجينات المراسلة لتحديد الخلايا المحتمل أن يكون حدث لها تحول بالعدوى؛
0 ولتقييم وظيفية السياقات التنظيمية. بشكل ‎ple‏ الجين المراسل هو جين غير موجود في أو تم تعبيره بواسطة الكائن المتلقي أو الأنسجة التي تشفر متعدد ببتيد الذي يتجلى تعبيره من خلال بعض الخصائص المملوكة سهلة الاكتشاف؛ على سبيل المثال؛ النشاط الأنزيمي. يتم تقييم تعبير الجين المراسل في وقت مناسب بعد ‎DNA Jay)‏ الخلايا المتلقية. ويمكن أن تشمل الجينات المراسلة المناسبة جينات تشفير اتزيم اللوسيفيراز ‎«beta—galactosidase « (luciferase)‏
‎alkaline phosphatase « chloramphenicol acetyl transferase 5‏ المفرّزء أو جين البروتين الفلوري الأخضر (على سبيل المثال, 79-82 :479 ‎Ui-Tei et al.
FEBS Letters‏
‏)2000(( . أنظمة التعبير المناسبة معروفة جيدا ‎(Sag‏ تحضيرها باستخدام تقنيات معروفة أو تم الحصول عليها تجاريا. وتشمل الطرق الأخرى لتأكيد وجود الحمض النووي المشفر ل ‎CARS‏ في الخلية المستفعلة
‏0 المناعية المعدلة وراثياء على سبيل ‎(Jil‏ الاختبارات البيولوجية الجزيئية المعروفة لأولئك المهرة في الفن؛ ‎Jie‏ تحليل اللطخة الجنوبية والشمالية. ‎RT-PCR‏ و ‎PCR‏ ؛ الاختبارات الكيميائية الحيوية » مثل الكشف عن وجود أو غياب ببتيد معين»؛ على سبيل المثال» عن طريق الطرق المناعية (مثل ‎ELISAs‏ وتحليل لطخة وسترن).
‏1 - مصادر الخلايا التائية ‎T‏
قبل التوسيع والتعديل الوراثي للخلايا التائية؛ يتم الحصول على مصدر للخلايا التائية من الفرد. يمكن الحصول على الخلايا التائية من عدد من المصادر؛ بما في ذلك ‎LIA‏ الدم الطرفية وحيدات النوى؛ ونخاع العظام؛ وأنسجة العقدة الليمفاوية؛ ودم الحبل السري؛ وأنسجة الغدة التوتية؛ وأنسجة من موقع العدوى؛ والاستسقاء؛ والانصباب الجنبي؛ وأنسجة الطحال؛ والأورام. في بعض
التجسيدات؛ يمكن استخدام أي عدد من خطوط الخلايا التائية المتاحة في الفن. في بعض التجسيدات؛ يمكن الحصول على الخلايا ‎dll‏ من وحدة من الدم تم جمعها من كائن باستخدام أي عدد من التقنيات المعروفة للمهرة في الفن؛ مثل فصل "7!ا100]. في بعض التجسيدات؛ يتم الحصول على خلايا من دم الدورة الدموية للفرد عن طريق فصل مكونات الدم. وعادة ما يحتوي منتج فصل مكونات الدم على الخلايا الليمفاوية؛ بما في ذلك الخلايا التائية؛ خلايا الوحيدات؛
0 والخلايا المحببة؛ ‎LA‏ البائية؛ وخلايا الدم البيضاء الأخرى ذات النوى, وخلايا الدم الحمراء؛ والصفائح الدموية. في بعض التجسيدات؛ يمكن غسل الخلايا التي تم جمعها بواسطة فصل مكونات الدم لإزالة جزءِ البلازما ووضع الخلايا في مادة منظمة ‎(OU‏ الهيدروجيني مناسبة أو وسط مناسب لخطوات المعالجة اللاحقة. في بعض التجسيدات؛ يتم غسل الخلايا باستخدام محلول ملحي يحتوي على الفوسفات كمنظم للأس الهيدروجيني (085). في بعض التجسيدات؛ يفتقر
5 -_ محلول الغسيل إلى الكالسيوم وقد يفتقر إلى الماغنيسيوم أو قد يفتقر إلى العديد من الأيونات موجبة ثنائية التكافؤؤ إن لم يكن جميعها. مرة أخرى؛ من المدهش؛ أن خطوات التنشيط الأولية في غياب الكالسيوم أدت إلى تفعيل مضخم. كما أن ذوي المهارة العادية في الفن سوف يقدرون بسهولة خطوة الغسيل يمكن أن تتحقق عن طريق الطرق المعروفة لهؤلاء في ‎Gall‏ مثل, بواسطة استخدام جهاز الطرد المركز شبه الآلي 'تدفق ‎"Dla‏ (على سبيل المثال» ‎the Cobe 2991 cell‏
‎(processor, the Baxter CytoMate, or the Haemonetics Cell Saver 5 20‏ وفقا لتعليمات الشركة المصنعة. بعد الغسل؛ قد يتم إعادة تعليق الخلايا في مجموعة متنوعة من المواد المنظمة للأس الهيدروجيني المتوافقة حيويا؛ على سبيل المثال؛ خالية من الكالسيوم + 082؛ أو خالية من الماغنيسيوم + ‎M2‏ أو خالية من ‎(PBS‏ أو ‎Plasmalyte A‏ أو محلول ملحي آخر مع أو بدون المادة المنظمة للأس الهيدروجيني. بدلا من ذلك؛ يمكن إزالة المكونات غير
‏5 المرغوب فيها من عينة فصل مكونات الدم ويتم تعليق الخلايا مباشرة في وسط الزراعة.
في بعض التجسيدات؛ يتم عزل الخلايا التائية من الخلايا الليمفاوية في الدم الطرفي عن طريق تحلل خلايا الدم الحمراء واستنفاد خلايا الوحيدات؛ على سبيل ‎(Jl‏ عن طريق الطرد المركزي من خلال تدرج ‎PERCOLL™‏ أو عن التصويل ‎(elutriation)‏ بواسطة الطرد المركزي عكسي التدفق. يمكن ‎Jie‏ مجموعة فرعية معينة من الخلايا التائية. ‎ic‏ + 603 و + 6028 و ‎CD4‏ ‏5 بو + 6008 و + 604558 و1 + 004550 ؛ عن طريق تقنيات انتقاء إيجابية أو سلبية. على سبيل المثال» في بعض التجسيدات؛ يتم عزل الخلايا التائية عن طريق التحضين باستخدام حبات مقترنة مضادة ‎[CD3 J‏ مضادة ل ‎CD28‏ (أي, 3 28%(« مثل-اا ‎DYNABEADS®‏ ‎CD3 / 71‏ 450؛ لفترة زمنية كافية للانتقاء الإيجابي للخلايا التائية المطلوية. في بعض التجسيدات» تكون الفترة الزمنية حوالي 30 دقيقة. في تجسيد آخرء تتراوح الفترة الزمنية من 30 0 دقيقة إلى 36 ساعة أو ‎«ST‏ وجميع القيم الصحيحة بينهم. في تجسيد آخرء تكون الفترة الزمنية على الأقل 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5 أو 6 ساعات. في بعض التجسيدات؛ تكون الفترة الزمنية 10 إلى 24 ساعة. في بعض التجسيدات؛ تكون فترة التحضين 24 ساعة. لعزل ‎WAN‏ التاثية من المرضى الذين يعانون من سرطان الدم (اللوكيميا)؛ واستخدام فترات تحضين أطول؛ ‎Jie‏ 24 ساعة؛ يمكن أن يعمل على زيادة محصول الخلايا. قد يتم استخدام فترات تحضين أطول لعزل الخلايا التائية في أي حالة تتواجد فيها ‎LAY‏ التائية بنسبة اقل بالمقارنة مع أنواع الخلايا الأخرى؛ كما في عزل الخلايا الليمفاوية المرتشحة في الورم ‎(TIL)‏ من نسيج الورم أو من الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة؛ يمكن أن تزيد فترات التحضين الأطول من كفاءة التقاط خلايا ‎.CD8‏ ‎T‏ +وهكذاء ببساطة عن طريق تقصير أو إطالة الوقت يتم السماح للخلايا التائية بربط حبات 8 / 003و / أو عن طريق ‎sab)‏ أو خفض نسبة الحبات إلى الخلايا التائية (كما هو 0 موضح اكثر هنا)؛ يمكن انتقاء مجموعات فرعية من الخلايا التائية بشكل تفضيلي ل أو ضد عند بدء الزراعة أو عند نقاط زمنية أخرى أثناء العملية. بالإضافة إلى ذلك؛ من خلال زيادة أو تقليل نسبة الأجسام المضادة المضادة ل ‎CD‏ و / أو المضادة ل ‎CD28‏ على الحبات أو ‎zhu‏ ‏آخرء يمكن انتقاء مجموعات فرعية من الخلايا التائية بشكل تفضيلي ل أو ضد عند بدء الزراعة أو عند غيرها من نقاط الوقت المرغوية. سوف يلاحظ المهرة في الفن أنه يمكن أيضا استخدام 5 جولات متعددة من الانتقاء. في بعض التجسيدات؛ قد يكون من المرغوب عمل إجراء التحديد واستخدام الخلايا "غير المنتقاه" في عملية التنشيط والتوسيع. ويمكن أيضا أن تخضع الخلايا "غير
المنتقاه” لمزيد من جولات الانتقاء. ‎Sarg‏ تحقيق إثراء مجموعة الخلايا التائية عن طريق الانتقاء السلبي باستخدام مجموعة من الأجسام المضادة الموجهة إلى علامات سطح فريدة من نوعها للخلايا المنتقاه سلبا. هناك طريقة أخرى وهي فرز و / أو انتقاء الخلية عن طريق الالتصاق المناعي المغناطيسي السلبي أو مقياس التدفق الخلوي الذي يستخدم خليط من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة موجهة إلى علامات سطح الخلية الموجودة على الخلايا المنتقاه سلبا. على سبيل المثال؛ لإثراء ‎CD4 + WIA‏ عن طريق الانتقاء السلبي؛ يشمل خليط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة عادة الأجسام المضادة ل ‎(HLA-DR 60016 00116 «CD20 « CD14‏ و 8.في تجسيدات معينة؛ قد يكون من المرغوب فيه إثراء أو انتقاء إيجابي للخلايا التائية التنظيمية التي تقوم ‎sale‏ بتعبير + 604 و + ‎CD25‏ و ‎CDG62Lhi‏ و ‎GITR+‏ و ‎.FoxP3‏ ‏10 بدلا من ذلك؛ في تجسيدات معينة؛ يتم استنفاد الخلايا التنظيمية آ بواسطة الحبات المقترنة المضادة ل 25© أو طريقة أخرى مماثلة للانتقاء . لعزل المجموعة المطلوية من الخلايا عن طريق الانتقاء الإيجابي أو السلبي؛ يمكن تنويع تركيز الخلايا والسطح ‎Je)‏ سبيل المثال؛ الجسيمات ‎Jie‏ الحبات) . في تجسيدات معينة؛ قد يكون من المرغوب فيه تقليل الحجم الذي يتم عنده خلط الحبات والخلايا معا إلى حد كبير (أي زيادة تركيز 5 الخلايا)؛ لضمان أقصى قدر من الاتصال بين الخلايا والحبات. على سبيل المثال؛ في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام تركيز 2 مليار خلية / مل. في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام تركيز 1 مليار خلية / مل. في تجسيد آخرء يتم استخدام أكثر من 100 مليون خلية / مل. في تجسيد آخرء يتم استخدام تركيز خلايا من 10 15« 20» 25 30 35 40« 45 أو 50 مليون خلية مل .في تجسيد ‎AT‏ يتم استخدام تركيز الخلايا من 75« 80؛ 85؛ 90 95< أو 100 مليون 0 خلية / مل. في نماذج ‎«gal‏ يمكن استخدام تركيزات من 125 أو 150 مليون خلية / مل. يمكن أن يؤدي استخدام تركيزات عالية إلى زيادة محصول ‎(LIA‏ وتنشيط ‎(LIAN‏ وتوسيع الخلية. وعلاوة على ذلك؛ يسمح استخدام تركيزات عالية من ‎WAY‏ بالتقاط أكثر كفاءة للخلايا التي قد تقوم بتعبير مولدات المضاد المستهدفة موضع الاهتمام بشكل ضعيف؛ مثل ‎WAY‏ التائية السلبية- 0028؛ أو من عينات يتواجد فيها العديد من الخلايا السرطانية (أي دم اللوكيميا؛ أنسجة 5 الورم؛ الخ.). قد يكون لهذه المجموعات من الخلايا ‎dad‏ علاجية وسيكون من المرغوب الحصول
عليها. على سبيل ‎«Jal‏ يسمح استخدام تركيز عال من الخلايا بانتقاء أكثر كفاءة للخلايا التائية + 608 التي ‎sale‏ ما يكون تعبيرها ل 00028 أضعف. في بعض التجسيدات؛ قد يكون من المرغوب فيه استخدام تركيزات أقل من الخلايا. عن طريق تخفيف خليط من الخلايا التائية والسطح بشكل كبير ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ الجسيمات ‎Jie‏ الحبات)؛ يتم تقليل التفاعلات بين الجسيمات والخلايا. هذا الانتقاء للخلايا التي تقوم بتعبير كميات عالية من مولدات المضاد التي سوف ترتبط بالجسيمات. على سبيل ‎DAY (Jal‏ التائية + 604 تقوم بتعبير مستويات أعلى من ‎CD28‏ وتتم التقاطها بكفاءة أكبر من ‎Wal‏ التائية + ‎CD8‏ في التركيزات المخففة. في بعض التجسيدات؛ يكون تركيز الخلايا المستخدمة هو 5 ‎xX‏ 610 / مل .في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون التركيز المستخدم من حوالي 1 * 510 / مل إلى 1 * ‎«de / 610 0‏ وأي ‎dad‏ صحيحة بينهم. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يتم تحضين الخلايا على جهاز دوار لأطوال متفاوتة من الزمن بسرعات متفاوتة عند درجة حرارة 010-2 مئوية؛ أو في درجة حرارة الغرفة. يمكن أيضا تجميد الخلايا التائية للتحفيز بعد خطوة الغسل. ورغبة في عدم التقيد بالنظرية؛ تزود خطوة التجميد والذويان اللاحق منتج أكثر اتساقا عن طريق إزالة الخلايا المحببة وإلى حد ما خلايا 5 الوحيدات في مجموعة الخلية. بعد خطوة الغسل التي تزيل البلازما والصفائح الدموية؛ قد يتم تعليق الخلايا في محلول مجمد. في حين أن العديد من المحاليل المجمدة والعوامل المتغيرة معروفة في الفن» وسوف تكون مفيدة في هذا السياق» تتضمن طريقة واحدة على استخدام ‎PBS‏ يحتوي على ‎DMSO 0‏ و 78 ألبومين مصل الدم البشري؛ أو وسط الزراعة الذي يحتوي على 710 0 و 75 ‎Dextrose‏ و 720 من ألبومين مصل الدم البشري و 77.5 ‎(DMSO‏ ‏0 أو 731.25 ‎Plasmalyte-A‏ 31.25 / من 5% ‎«NaCl 7 0.45 Dextrose‏ 710 ‎Dextran 40‏ و 75 ‎Dextrose‏ « 720 من ألبومين مصل الدم البشري و 77.5 ‎DMSO‏ أو وسط آخر مناسب مجمد للخلايا يحتوي على سبيل المثال على ‎«Plasmalyte Ay Hespan‏ يتم تجميد الخلايا حتى -080 مئوية بمعدل 1 درجة في الدقيقة وتخزينها في خزان تخزين النيتروجين السائل في الحالة البخارية. ويمكن استخدام طرق أخرى للتجميد الخاضع للتحكم وكذلك 5 التجميد غير الخاضع للتحكم على الفور في درجة حرارة -20 © مئوية أو في النيتروجين السائل.
في بعض التجسيدات؛ يتم إذابة الخلايا المجففة بالتبريد وغسلها كما هو موضح هنا والسماح لها بالراحة لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة قبل التنشيط. كما يتم في هذا الطلب الحالي دراسة جمع عينات الدم أو منتج فصل مكونات الدم من الكائن في فترة زمنية قبل احتمال أن يكون هناك حاجة للخلايا الموسعة كما هو موضح هنا. وعلى هذا النحو؛ يمكن جمع مصدر الخلايا التي سيتم توسيعها في أي نقطة زمنية ضرورية؛ والخلايا
المطلوية؛ مثل الخلايا التائية؛ منعزلة ومجمدة لاستخدامها لاحقا في العلاج بالخلايا التائية لأي عدد من الأمراض أو الظروف التي يمكن أن تستفيد من العلاج بالخلايا التائية؛ مثل تلك الموصوفة هنا. في أحد التجسيدات؛ تؤخذ عينة دم أو عينة من فصل مكونات الدم من كائن ذو صحة جيدة بشكل عام. في تجسيدات معينة؛ تؤخذ عينة دم أو عينة من فصل مكونات الدم من
0 كائن ذو صحة جيدة بشكل عام يكون في خطر الإصابة بمرض؛ ولكن المرض لم يتطور بعد؛ ‎Jie og‏ وتجميد الخلايا موضع الاهتمام لاستخدامها لاحقا. في تجسيدات معينة؛ يمكن توسيع الخلايا التائية وتجميدها واستخدامها في وقت لاحق. في تجسيدات معينة؛ يتم جمع العينات من المريض بعد وقت قصير من تشخيص مرض معين كما هو موضح هنا ولكن قبل أي علاج. في تجسيد آخرء يتم عزل الخلايا من عينة دم أو عينة من فصل مكونات الدم من كائن قبل أي عدد
5 .من نماذج العلاج ذات الصلة؛ بما في ذلك ولكن لا تقتصر على العلاج بمواد مثل ‎natalizumab‏ ‎efalizumab «‏ ؛ والمواد المضادة للفيروسات؛ والعلاج الكيميائي» والإشعاعي؛ والمواد المتبطة ‎(cyclosporin fic de Lill‏ 32811001106 و ‎(methotrexate‏ و ‎«mycophenolate‏ و ‎(FK506‏ الأجسام المضادة؛ أو غيرها من المواد المزيلة للمناعة مثل ‎(CAMPATH‏ الأجسام المضادة المضادة ل ‎«FK506 « cyclosporin (fludarabine « cytoxan « CD3‏
‎steroids «mycophenolic acid rapamycin ~~ 0‏ ؛ 4901228 والتشعيع. هذه الأدوية تبط ‎phosphatase calcineurin Li‏ المعتمد على الكالسيوم ‎cyclosporin)‏ و ‎FK506‏ ( أو تثبط ‎p70S6 kinase‏ المهم لإرسال الإشارات الناجمة عن عامل ‎Liu ) (rapamycin) sill‏ ‎et al., Cell 66:807-815, 1991; Henderson et al., Immun 73:316-321,‏
‎Bierer et al., Curr. (Opin.
Immun. 5:763-773, 1993‏ ;4.1991 تجسيد آخرء 5 .يتم عزل الخلايا للمريض وتجميدها لاستخدامها لاحقا بالتزامن مع (على سبيل المثال؛ في نفس
الوقت أو بعد) زرع نخاع العظم أو زرع الخلايا الجذعية؛ أو العلاج المزيل بالخلية التائية باستخدام مواد العلاج الكيميائي ‎fludarabine Jie‏ أو العلاج الإشعاعي بحزمة الأشعة الخارجية ‎(XRT)‏ ‎ccyclophosphamide‏ أو الأجسام المضادة مثل ‎OKT3‏ أو 0/81/0/711. في تجسيد آخرء يتم عزل الخلايا قبلا ويمكن تجميدها لاستخدامها لاحقا للعلاج بعد العلاج المزيل بالخلية البائية ‎JuB 5‏ المواد التي تتفاعل مع020 ؛ على سبيل ‎Rituxan.
Jil‏ في بعض التجسيدات؛ يتم الحصول على الخلايا التائية من المريض مباشرة بعد العلاج. في هذا الصدد؛ لوحظ أنه في أعقاب بعض علاجات السرطان؛ على وجه الخصوص العلاجات باستخدام الأدوية التي تدمر الجهاز المناعي؛ بعد فترة وجيزة من العلاج خلال الفترة التي عادة يتعافى فيها المرضى من العلاج؛ وقد تكون جودة الخلايا التائية التي تم الحصول عليها هي الأمثل أو تكون 0 محسنة لقدرتها على التوسع خارج الجسم الحي. وبالمثل؛ بعد المعالجة خارج الجسم الحي باستخدام الطرق الموصوفة ‎(lia‏ قد تكون هذه الخلايا في حالة مفضلة لتعزيز التهجين والتوسع في الجسم الحي. وهكذا؛ فإنه من المتوخى في سياق الاختراع الحالي جمع خلايا الدم؛ بما في ذلك الخلايا التائية؛ والخلايا المتغصنة؛ أو خلايا أخرى من النسب المكونة للدم؛ خلال مرحلة التعافي هذه .وعلاوة على ذلك؛ في نماذج معينة؛ يمكن استخدام التعبئة (على سبيل ‎(Jl‏ التعبئة ب -/61 ‎(CSF 5‏ وأنظمة التكييف لخلق ‎Alls‏ في كائن حيث يفضل إعادة تجمع؛ وإعادة تدوير؛ وتجديد؛ و / أو توسيع أنواع معينة من الخلاياء وخصوصا خلال مدة محددة من الوقت بعد العلاج. وتشمل أنواع الخلايا بالتفصيل الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا المتغصنة والخلايا الأخرى في الجهاز المناعي. 2- تنشيط وتوسيع الخلايا التائية 0 سواء قبل أو بعد التعديل الجيني للخلايا التائية ب ‎CARS‏ الموصوفة هناء يمكن تنشيط الخلايا ‎dl‏ وتوسيعها بشكل عام باستخدام الطرق الموصوفة؛ على سبيل المثال؛ في ( ‎U.S.
Pat.‏ ‎Nos. 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358;‏ ;1,232,566 ;7,172,869 ;7,067,318 ;7,144,575 ;6,905,681 ;6,887,466 ‎and U.S.‏ ;6,867,041 ;6,797,514 ;6,905,874 ;5,883,223 ;7,175,843 ‎.(Patent Application Publication No. 20060121005. 5‏
بشكل عام؛ يمكن توسيع الخلايا التائية عن طريق الاتصال مع سطح متصل بعامل يحفز الإشارة المصاحبة لمجمع ‎CD3/TCR‏ وربيطة تحفز جزيء تحفيز مشترك على سطح الخلايا التائية. على وجه الخصوص؛ يمكن تحفيز مجموعات الخلايا التائية كما هو موضح ‎(ls‏ مثل, عن ‎Gob‏ ‏الاتصال مع الأجسام المضادة المضادة ل 003؛ أو شدفة ربط مولد المضاد منهاء أو الأجسام المضادة المضادة ل 602 مثبتة على سطح؛ أو عن طريق الاتصال مع منشط بروتين ‎kinase‏ ‏© (على سبيل المثال ‎(bryostatin‏ بالتعاون مع حامل أيون ‎(ionophore)‏ الكالسيوم. من أجل التحفيز المشترك ‎J‏ جزيء إضافي على سطح الخلايا التائية؛ يتم استخدام ربيطة ( ‎(ligand‏ ‏لربط الجزيء الإضافي. على سبيل ‎(Jill‏ يمكن اتصال مجموعة من الخلايا التائية مع الأجسام المضادة المضادة ل 603 والأجسام المضادة المضادة ل 0028؛ في ظل ظروف مناسبة 0 -لتحفيز تكاثر الخلايا التائية. لتحفيز تكاثر خلايا ‎T‏ + 604 أو ‎TWA‏ + 608 ؛ والأجسام المضادة المضادة ل ‎CD3‏ والأجسام المضادة المضادة ل 0028. يمكن استخدام الأمثلة على الأجسام المضادة المضادة ‎«CD28 J‏ التي تشتمل على 9.3 , 8-13 7014-0028 ‎(Diaclone, Besancon, France)‏ كما يمكن استخدام طرق أخرى معروفة في الفن ( ‎Berg‏ ‎et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3971, 1998; Haanen et al., J.
Exp.‏ ‎Med. 190(9):13191328, 1999; Garland et al., J.
Immunol Meth. 227(1- 5‏ 1999 ,2):53-63(. وفي بعض التجسيدات؛ يمكن أن تزود البروتوكولات المختلفة إشارة تحفيز أولية وإشارة تحفيز مشتركة للخلايا التائية. فعلى سبيل المتال» قد تكون العوامل التي تزود كل إشارة في محلول أو 0 متترنة بالسطح . وعندما تقترن بالسطح؛ يمكن أن تقترن العوامل بنفس السطح (أي في تشكيل 'مقرون (015)") أو بأسطح منفصلة (أي في تشكيل 'مفروق(805)). بدلا من ذلك؛ يمكن أن يقترن عامل واحد بالسطح بينما يكون العامل الآخر في المحلول. وفي أحد التجسيدات؛ يكون ‎Jalal‏ الذي يزود إشارة التحفيز المشترك مرتبطا بسطح الخلية ويكون العامل الذي يزود إشارة التنشيط الأولية في المحلول أو مقترنا بالسطح. في تجسيدات معينة؛ يمكن أن يكون كلا العاملين 5 في المحلول. وفي نموذج آخرء يمكن أن تكون العوامل في شكل قابل للذويان؛ ومن ثم يتم ربطه
تصالبيا بسطح؛ ‎Jie‏ خلية تقوم بتعبير مستقبلات ‎FC‏ أو جسم مضاد أو عامل ارتباط آخر سوف يرتبط بالعوامل. في هذا الصدد؛ انظر على سبيل المثال؛ ( ‎U.S.
Patent Application‏ ‎LIAL (Publication Nos. 20040101519 and 20060034810‏ تقديم ‎Age‏ المضاد الاصطناعية ‎(@APCS)‏ التي يتم دراسة استخدامها في تنشيط وتوسيع الخلايا التاثية في الاختراع الحالي. في بعض التجسيدات؛ يتم الجمع بين الخلايا التائية؛ جنبا إلى جنب مع الحبات المغلفة بالعوامل؛ يتم فصل الحبات والخلايا في وقت لاحق؛ ومن ثم يتم زراعة الخلايا. في تجسيد بديل؛ قبل الزراعة؛ لا يتم فصل الحبات المغلفة بالعوامل والخلايا ولكن يتم زراعتها معا. في تجسيد آخرء يتم تركيز الحبات والخلايا أولا بتطبيق القوة؛ مثل القوة المغناطيسية؛ مما يؤدي إلى زيادة ربط علامات 0 سطح الخلية؛ مما يؤدي إلى تحفيز الخلايا. على سبيل المثال؛ يمكن ربط بروتينات سطح الخلية عن طريق السماح لحبات المغناطيسية المسايرة المتصل بها مضاد ‎CD3‏ ومضاد ‎CD28‏ (حبات 3 28%( بالاتصال بالخلايا التائية. في أحد التجسيدات؛ يتم الجمع بين الخلايا (على سبيل ‎«Jia‏ 410 إلى 910 خلية تائية) والحبات (على سبيل المثال؛ الحبات المغناطيسية المسايرة 003 ‎DYNABEADS® M-450‏ ‎١ 5‏ 0028 / بنسبة 1: 1) في ‎sale‏ منظمة للأس الهيدروجيني؛ ويفضل أن تكون ( 85" بدون أيونات موجبة ثنائية التكافؤ مثل» الكالسيوم والماغنيسيوم). مرة أخرى؛ يمكن أن يقدر هؤلاء ذوي المهارات العادية في الفن بسهولة أي تركيز من الخلايا يمكن استخدامه. على سبيل المثال؛ قد تكون الخلية المستهدفة نادرة جدا في العينة وتشكل 70.01 فقط من العينة أو العينة بأكملها (أي 0) قد تشتمل على الخلية المستهدّفة موضع الاهتمام. وبناء على ذلك؛ فإن أي عدد من 0 الخلايا يكون موجود في سياق الاختراع الحالي. في تجسيدات معينة؛ قد يكون من المرغوب فيه أن يتم التقليل من الحجم الذي يتم عنده خلط الجسيمات والخلايا معا بشكل كبير (أي, زيادة تركيز ‎(LDA)‏ لضمان حدوث أقصى درجة من الاتصال بين الخلايا والجسيمات. على سبيل المثال» في أحد التجسيدات؛ يتم استخدام تركيز حوالي 2 مليار خلية / مل. في تجسيد آخرء يتم استخدام أكثر من 100 مليون خلية / مل. في تجسيد آخرء يتم استخدام تركيز ‎WA‏ من 10؛ 15« 20؛ 25؛ 5 30 35 40؛ 45 أو 50 مليون خلية / مل. في تجسيد آخرء يتم استخدام تركيز ‎WAY‏ من
80« 85« 90 51495 0 مليون خلية / مل. في تجسيدات أخرىء يمكن استخدام تركيزات من 125 أو 150 مليون خلية / مل. يمكن أن يؤدي استخدام تركيزات عالية إلى زيادة محصول الخلية؛ وتنشيط الخلاياء وتوسيع الخلية. وعلاوة على ذلك؛ . يمكن أن يؤدي استخدام تركيزات عالية إلى زيادة محصول الخلاياء وتنشيط ‎(LAT‏ وتوسيع الخلية. وعلاوة على ذلك؛
5 يسمح استخدام تركيزات عالية من الخلايا بالتفاط أكثر كفاءة للخلايا التي قد تقوم بتعبير مولدات المضاد المستهدفة موضع الاهتمام بشكل ضعيف؛ مثل الخلايا التائية السلبية- 0028. قد يكون لهذه المجموعات من الخلايا قيمة علاجية وسيكون من المرغوب الحصول عليها. على سبيل ‎«Jbl‏ يسمح استخدام تركيز عال من الخلايا بانتقاء أكثر كفاءة ‎Wall‏ التائتية + 008 التي ‎sale‏ ما يكون تعبيرها ‎CD28 J‏ أضعف.
0 في بعض التجسيدات؛ يمكن زراعة الخليط ‎saad‏ ساعات (حوالي 3 ساعات) إلى حوالي 14 يوما أو أي قيمة صحيحة لكل ساعة بينهما. وفي تجسيد آخرء ‎(Sa‏ زراعة الخليط ‎sad‏ 21 يوما. في أحد تجسيدات الاختراع يتم زراعة الحبات والخلايا التائية معا لمدة ثمانية أيام تقريبا. في تجسيد آخرء يتم زراعة الحبات والخلايا التائية معا لمدة 3-2 أيام. قد يكون أيضا من المرغوب فيه إجراء عدة دورات من التحفيز بحيث يكون زمن زراعة الخلايا التائية 60 ‎Loss‏ أو
5 أكثر. وتشمل الظروف المناسبة لزراعة الخلايا التائية وسط مناسب (على سبيل المثال؛ الوسط الأساسي الأدنى ‎(Minimum Essential Media)‏ أو وسط ‎RPMI‏ 1640 أر15 ‎X-vivo‏ « ‎((Lonza)‏ الذي قد يحتوي على عوامل ضرورية للتكاثر والقابلية للحياة؛ بما في ذلك مصل الدم (مثل, _مصل الدم البقري الجنيني أو مصل الدم ‎dnsulin (IL-2) interleukin=2 (gyda)‏ بجلاعل ‎«IL-4‏ 7حاء ‎«GM-CSF‏ 0احااك 12حاء 15حاء 1678 و ‎TNF-a‏ أو
0 أي إضافات أخرى ‎sail‏ الخلايا معروفة للمهرة في الفن. وتشمل الإضافات الأخرى لنمو الخلاياء ولكن لا تقتصر على؛ ‎sale‏ خافضة للتوتر السطحي» ‎plasmanate‏ وعوامل اختزال ‎N-die‏ ‎acetyl-cysteine‏ و ‎.2—-mercaptoethanol‏ يمكن أن يشمل الوسط 1640 ‎(RPMI‏ ‎«<X-Vivo 15 F-12 c<«-MEM (MEM (DMEM (AIM-V‏ و20 ‎«X-Vivo‏ مادة محسنة؛ مع الأحماض الأمينية المضافة؛ ‎(sodium pyruvate‏ والفيتامينات؛ وتكون إما خالية من مصل
5 الدم أو مزودة بكمية مناسبة من مصل الدم (أو البلازما) أو مجموعة محددة من الهرمونات؛ و /
أو كمية من ‎cytokine(s)‏ كافية لنمو وتوسيع الخلايا التائية. المضادات الحيوية؛ على سبيل المتال» البنسلين (0ا060101) والستربتومايسين ‎¢(Streptomycin‏ يتم تضمينها فقط في المزارع التجريبية؛ وليس في مزارع الخلايا التي سيتم حقنها في الكائن. يتم الحفاظ على الخلايا المستهدفة في ظل الظروف اللازمة لدعم النمو» على سبيل المثال» درجة حرارة مناسبة (على سبيل المثال 037 مثوية والتهوية ‎lo)‏ سبيل ‎(Jl‏ الهواء بالإضافة إلى 75 من ثاني أكسيد الكريون). قد
تظهر الخلايا التائية التي تعرضت لأوقات تحفيز متنوعة خصائص مختلفة. على سبيل المثال؛ تحتوى منتجات الخلايا وحيدة النواة للدم العادي أو الدم الطرفي المفصول مكوناته على مجموعة من الخلايا التائية المساعدة ‎(TH, CD4+)‏ التي تكون أكبر من الخلايا السامة للخلايا أو مجموعة الخلايا التائية الكابتة ‎(TC, CD8)‏ ينتج توسيع الخلايا التائية خارج الجسم الحي عن
0 طريق تحفيز مستقبلات 003 و 0028 مجموعة من الخلايا التائية التي تكون قبل حوالي 9-8 أيام تتكون في الغالب من ‎(TH WIA‏ في حين انه بعد حوالي 9-8 ‎call‏ تضم مجموعة الخلايا التائية عدد متزايد من خلايا ‎TC‏ وفقا لذلك؛ اعتمادا على الغرض من العلاج؛ قد يكون حقن الكائن بمجموعة الخلايا التائية التي ‎callin‏ في الغالب من الخلايا ‎Haul‏ ذو مزايا مفيدة. وبالمثل؛ إذا تم عزل مجموعة فرعية من خلايا ‎TC‏ نوعية لمولد المضاد قد يكون من المفيد توسيع هذه
5 المجموعة الفرعية إلى درجة أكبر. وعلاوة على ذلك؛ بالإضافة إلى علامات 604 و 608 ؛ تتنوع علامات النمط الظاهري الأخرى بشكل كبير؛ ولكن في ‎eda‏ كبير؛ بالتكاثر خلال عملية توسيع الخلية. وهكذا؛ فإن مثل هذا التكاثر يعطي القدرة على تصميم منتج خلية تائية منشّط تنشيط لأغراض محددة. 5- التركيبات الصيدلانية
‎sles 0‏ على ذلك يزود هذا الطلب تركيبات صيدلانية تضم أي واحد من الأجسام المضادة أحادية الحقل (مثل مضادة ل0019 ؛ مضادة ل ‎CD20‏ ؛ مضادة ‎(BCMA‏ أو 50/55 مضادة ل 6038)؛ أو أي واحد من ‎WAY‏ المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا التي تضم أي واحدة من ‎LS CARS‏ هو موصوف هناء وحامل مقبول صيدلانيا. يمكن تحضير التركيبات الصيدلانية عن طريق خلط جسم مضاد أحادي الحقل؛ أو عدد وافر من الخلايا المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا
‏5 التي تتمتع بالدرجة المطلوية من النقاوة مع حاملات أو سواغات أو مثبتات مقبولة صيدلانيا
‎Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A.
Ed. )‏ (1950))في شكل صيغ مجففة بالتجميد أو محلول مائي. تكون الحاملات؛ السواغات؛ أو المثبتات المقبولة غير سامة للمتلقين بالجرعات والتركيزات
‏5 المستخدمة؛ وتشتمل على مواد المنظمة ‎GO‏ الهيدروجيني؛ ومضادات الأكسدة بما في ذلك ‎cmethionine (ascorbic acid‏ فيتامين ا « ‎¢sodium metabisulfite‏ مواد حافظة»؛ مواد مساوية للتوتر ‎¢(isotonicifier)‏ مثبتات؛ المجمعات المعدنية (على سبيل المثال مجمعات البروتين- الزنك)؛ عوامل تمخلب ‎EDTA (ie‏ و / أو ‎ded)‏ الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية.
‏0 يتم استخدام المواد المنظمة للأس الهيدروجيني لجعله في المدى الذي يحسن من الفعالية العلاجية؛ وخاصة إذا كان الاستقرار يعتمد على درجة الحموضة(1ا1م). ويفضل وجود المواد المنظمة للأس الهيدروجيني بتركيزات تتراوح من حوالي 50 مل مولار إلى حوالي 250 مل مولار. وتشمل المواد المنظمة للأس الهيدروجيني المناسبة للاستخدام مع الاختراع الحالي كلا من الأحماض العضوية وغير العضوية والأملاح منها .على سبيل المثال» ‎succinate « phosphate « citrate‏ «
‎lactate « oxalate ¢ gluconate 1108816 tartrate 5‏ » ع8061816.بالإضافة إلى ذلك؛ قد تشمل المواد المنظمة للأس الهيدروجيني ‎histidine‏ وأملاح ‎Tris Jie trimethylamine‏ ويتم إضافة المواد الحافظة لتأخير النمو الميكروبي؛ وعادة ما تكون موجودة في مدى من 70.2 = 0 (وزن / ‎Jods (aaa‏ المواد الحافظة المناسبة للاستخدام مع الاختراع الحالي ‎hexamethonium chloride¢ octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride‏ ¢
‎«(iodide « bromide « chloride ‏سبيل المثالء‎ JAe)benzalkonium halides | 0 ¢ butyl or benzyl alcohol; phenol ‏؛‎ thimerosal <benzethonium chloride
‎sresorcinol ¢ catechol ¢ propyl paraben ‏أى‎ methyl Ji. alkyl parabens .m-cresol ; « 3—pentanol « cyclohexanol
‎sal‏ المساوية للتوترء التي تعرف أحيانا باسم "مثبتات" موجودة لضبط أو الحفاظ على تساوي التوتر للسائل في التركيبة. ‎Lovie‏ يتم استخدامها مع جزبئات ‎Ligon‏ كبيرة مشحونة مثل البروتينات والأجسام المضادة؛ غالبا ما يطلق عليها 'مثبتات" لأنها يمكن أن تتفاعل مع المجموعات المشحونة من السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية؛ مما يقلل من احتمال التفاعلات بين وداخل الجزيئية. يمكن أن توجد المواد المساوية للتوتر بكمية تتراوح بين 70.1 إلى 725 بالوزن» ويفضل 1 إلى 5 مع الأخذ في الاعتبار الكميات النسبية للمكونات الأخرى. وتشمل المواد المفضلة المساوية للتوتر كحولات السكر متعددة الهيدروكسيل» ويفضل أن تكون ثلاثية الهيدروكسيل أو كحولات السكر ‎ley!‏ ¢ مثل ‎.mannitol 5 sorbitol « xylitol « arabitol « erythritol « glycerin‏ وتشمل السواغات الإضافية العوامل التي يمكن أن تكون واحدة أو أكثر مما يلي: )1( عوامل 0 مضخمة؛ (2) محسنات ‎(ols‏ )3( مثبتات و (4) وعوامل تمنع التمسخ أو الالتصاق بجدار الوعاء. وتشمل هذه السواغات: كحولات السكر متعددة الهيدرروكسيل (المذكورة أعلاه)؛ الأحماض ‎arginine. histidine. asparagine « glutamine « glycine alanine (Ji. dy!‏ « « threonine. glutamic acid « 2—phenylalanine « leucine « ornithine lysine , lactitol, lactose , sucrose ‏الخ .؛ والسكريات العضوية أو كحولات السكر مثل‎
Jribitol , ribose , xylose , sorbose , mannose , stachyose, trehalose 5 ‏(على سبيل‎ cyclitols glycerol ,galactitol ,galactose ,myoinisitol ,myoinisitose
Jie ‏وعوامل الاختزال المحتوية على الكبريت ؛‎ ¢ polyethylene glycol (inositol ‏المثال»‎ ‎o— « thioglycerol « sodium thioglycolate ‏عتاعمفنطك‎ acid «glutathione! urea
Jie ‏البروتينات منخفضة الوزن الجزيئي‎ sodium thio sulfate ‏و‎ monothioglycerol ‏ألبومين مصل الدم البشري؛ ألبومين مصل الدم البقري؛ الجيلاتين أو الجلوبيولينات المناعية‎ 0 ‏السكريات الأحادية (على سبيل‎ ¢polyvinylpyrrolidone ‏الأخرى؛ البوليمرات المحبة للماء مثل‎ ‏سبيل المثال؛‎ Ae) ‏؛ السكريات الثنائية‎ glucose « fructose « mannose « xylose «Jbl ‏؛ والسكريات المتعددة‎ raffinose Jie ‏السكريات الثلاثية‎ ¢(sucrose « maltose « lactose dextran ‏أو‎ dextrin ‏مثل‎
المواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية أو المنظفات (المعروفة أيضا باسم "عوامل الترطيب") موجودة للمساعدة في ذويان المادة العلاجية وكذلك لحماية البروتين العلادجي ضد التكتل الذي يسببه ‎cl)‏ والتي تسمح أيضا للصيغة بالتعرض للضغط السطحي للقص دون التسبب في تمسخ البروتين العلاجي النشط أو الأجسام المضادة. وتوجد المواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية في مدى يبلغ حوالي 0.05 ملجم / مل إلى حوالي 1.0 ملجم / مل» وبفضل أن
يكون حوالي 0.07 ملجم / مل إلى حوالي 0.2 ملجم / مل. وتشمل المواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية المناسبة ‎polysorbates‏ )20 40« 60« 65« 80« الخ ‎polyoxamers‏ (184 188 الخ ‎PLURONIC® polyols‏ « ‎TWEEN®-20, polyoxyethylene sorbitan monoethers (TRITON®‏
« polyoxyl 40 stearate « lauromacrogol 400 ‏وما إلى ذلك‎ JTTWEEN®-80) 10 « glycerol monostearate «60 ‏زبت الخروع المهدرج 10 50 و‎ polyoxyethylene ‏تشمل‎ .carboxymethyl cellulose ‏و‎ methyl celluose « sucrose fatty acid ester dioctyle , sodium lauryl sulfate ‏المنظفات الأيونية السالبة التي يمكن استخدامها‎ ‏وتشمل المنظفات الأيونية‎ dioctyl sodium sulfonate ‏و‎ sodium sulfosuccinate
5 الموجبة ‎.benzethonium chloride si benzalkonium chloride‏ من أجل أن يتم استخدام التركيبات الصيدلانية لإعطائها للجسم الحي؛ يجب أن تكون معقمة. ‎(Sa‏ أن تكون التركيبة الصيدلانية معقمة عن طريق الترشيح من خلال أغشية الترشيح المعقمة. توضع التركيبات الصيدلانية هنا بشكل عام في وعاء له منفذ معقم على سبيل المثال, كيس محلول للحقن الوريدي مزود بسدادة ‎ALS‏ للإختراق بإبرة الحقن تحت الجلد.
0 يكون مسار الإعطاء وفقا للأساليب المعروفة والمقبولة؛ ‎deja (ie‏ بلعية واحدة أو متعددة أو الحقن التسرببي على مدى فترة طويلة من الزمن بطريقة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ الحقن أو التسريب عن طريق الجلد؛ في الوريد؛ داخل الصفاق؛ في العضل؛ داخل الشرايين؛ داخل الآفة المرضية أو داخل المفاصل؛ والإعطاء الموضعي؛ والاستنشاق أو عن طريق وسائل التحرر المستدام أو التحرر الممتد.
وبمكن تحضير تركيبات التحرر المستدام. وتشمل الأمثلة المناسبة لتركيبات التحرر المستدام مصفوفات شبه نفاذية من بوليمرات صلبة كارهة للماء تحتوي على المناهض؛ وتكون المصفوفات في صورة مواد مشكلة؛ على سبيل المثال. أفلام؛ أو كبسولات دقيقة. وتشمل الأمثلة على مصفوفات التحرر المستدام ‎cpolyesters‏ الهلاميات ‎Ae) dill‏ سبيل ‎poly(2— «ball‏ ‎(hydroxyethyl-methacrylate) 5‏ أو ‎U.S.
Pat. ) polylactides ,poly(vinylalcohol)‏ ‎(No. 3,773,919‏ بوليمرات مشتركة من ‎L-glutamic acid‏ و ‎ethyl-L-glutamate‏ « ‎eethylene-vinyl acetate‏ قابلة للتحلل؛ بوليمرات مشتركة من ‎lactic acid—glycolic‏ 0 قابلة للتحلل ‎LUPRON DEPOT™ (Jie‏ (الكرات ‎Log Salt‏ الدقيقة القابلة للحقن المكونة
من بوليمر مشترك من ‎acid‏ 16ا00ل7ا8660-9 ‎leuprolide acetate 5 lactic‏ ) و -نا-لااوم
‎acid 0‏ 00/0/16 01لا-3-(-). ‎(Say‏ أن تحتوي التركيبات الصيدلانية الموصوفة هنا ‎Lad‏ على أكثر من مركب أو عامل نشط؛ حسب الضرورة؛ لمعالجة مرض معين؛ ويفضل أن تكون تلك ذات النشاط التكميلي التي لا تؤثر سلبا على بعضها البعض. بدلا من ذلك؛ أو بالإضافة إلى ذلك؛ قد تشتمل التركيبة على مادة سامة ‎sale (LDA‏ العلاج ‎cCytoKine Shall‏ مادة مثبطة للمناعة؛ أو مادة مثبطة للنمو.
‏5 تتواجد هذه الجزيئات بشكل مناسب في تركيبة بكميات فعالة لتحقيق الغرض منها. ويمكن أيضا أن تكون المكونات النشطة داخل كبسولات دقيقة أعدت؛ على سبيل ‎(Jbl‏ بواسطة تقنيات التعقيم أو عن طريق البلمرة ‎dill‏ على سبيل المثال» ‎hydroxymethylcellulose‏ أو كبسولات دقيقة من الجيلاتين وكبسولات دقيقة من ‎poly—(methylmethacylate)‏ على التوالي؛ في النظم ‎dug al‏ لتوصيل الدواء (على سبيل المثال؛ الجسيمات الشحمية ؛ كرات
‏0 الألبومين المكروية الدقيقة؛ المستحلبات ‎cdg Kall‏ جسيمات النانو و وكبسولات النانو) أو في المستحلبات الكلية. يتم الكشف عن هذه التقنيات في( ‎Remington's Pharmaceutical‏ ‎.(Sciences 180 edition‏ 6 طرق علاج السرطان
يتعلق الطلب الحالى بطرق وتركيبات للاستخدام فى العلاج المناعى للخلية. فى بعض التجسيدات»؛العلاج المناعى للخلية لعلاج السرطان؛ يتضمن ولا يقتصر على الأورام الخبيثة لنخاع العظم والأورام الصلبة.يمكن استخدام أى من الأجسام المضادة وحيدة الحقل؛ مستقبلات مولد المضاد الخيميرية؛ والخلايا المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا الموصوفة هنا فى طرق علاج
السرطان . يمكن أن يكون ‎CARS‏ الموصوفة هنا فى طرق علاج السرطان التى بعا طفرات الفقد الخاصة بمولد المضاد؛ ولخفض مقاومة العلاجات الموجودة. فى بعض التجسيدات؛ يمكن ان تستخدم الطرق والتركيبات الموصوفة هنا لعلاج الأمراض الأخرى المرتبطة بمولدات المضاد التى يتم التعرف عليها بشكل نوعى بواسطة الأجسام المضادة أو ‎ll (CARS‏ تتضمن؛ على سبيل المثال» الأمراض المناعية الذاتية.
0 فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم طرق علاج السرطان فى الفرد (كما فى الكائن البشرى(؛ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية تتضمن (1) : خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا (كما فى الخلية التائية) تتضمن مستقبلة مولد المضاد عديدة النوعية (كما فى ثنائى النوعية) خيميرية ‎(CAR)‏ تتضمن عديد البيبتيد تتضمن) :أ) حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن جسم مضاد أول أحادي الحقل (50/0)ترتبط بشكل نوعى مع مولد المضاد الأول ‎LS)‏
5 فى مولد المضاد الأول للورم ) جسم مضاد ثانى أحادي الحقل (50/0)ترتبط بشكل نوعى مع مولد المضاد الثانى ‎LS)‏ فى مولد المضاد الثانى للورم)؛ (ب) حقل عبر الغشاء؛ و (ج) حقل توصيل الإشارة داخل ‎dala‏ حيث يختلف مولد المضاد الأول عن مولد المضاد الثانى؛ و ‎dala)‏ ‏مقبول صيدلانيا. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار مولد المضاد الأول و/أو مولد المضاد الثانى من المجموعة المتكونة من ,651 ‎CD19, CD20, CD22, CD33, CD38, BCMA,‏
‎ROR1, 6003, CD123, IL-13R, CD138, c-Met, EGFRUVIIl, 60-2, NY- 0‏ ‎glycolipid F775 (ESO-1, MAGE 3‏ . فى بعض التجسيدات يكون الجسم المضاد الأول أحادي الحقل و/أوالجسم المضاد الثانى أحادي الحقل الثانى متصلين مع بعضهم البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيببتيدى ليس أكثر من (مثلا ليس أكبر من أى من 35 25 ¢20 15 10 أو 6 حمض أمينى. فى بعض
‏5 التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ‎CD8a, CD4, CD28,‏
‎PD1 5 ©0137, CD80, CD86, CD152‏ . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (الخلية التائية). فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎dia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى يتم اشتقاقه من 0. فى بعض التجسيدات» يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخليه ‎Joa‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد من
الجزىء الحفز المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ,60137 ‎CD27, CD28,‏ ‎CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C, 87-3‏ ,040 روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات ؛ يتضمن ‎CAR‏ أيضا حقل رزى ‎Jin)‏ رزى [0)يقع بين الطرف © لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف لا من الحقل عبر
0 الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎CAR‏ متعدد التكافؤ بيبتيد توصيل الإشارة (كما فى بيبتيد توصيل الإشارة لا/208) الواقع عن الطرف لا لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ بيبتيد توصيل الإشارة ل/008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى لا008؛ ‎Joa‏ عبر الغشاء [/008؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 00137 ؛وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا003. فى بعض
5 التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف ‎:C‏ بيبتيد توصيل الإشارة ‎«CD8I‏ ‏حقل ربط مولد المضاد خارج الخليه؛ ‎dis‏ رزى لا008؛ حقل عبر الغشاء [ا008؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 0028؛ حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من 0. فى بعض التجسيدات» الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية تائية؛ وخلية ‎NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية (©/081)؛ خلية جزعية لنخع العظم» خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية
0 جثنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل؛ كما فى الميلوما المتعددة؛ السرطان الليمفاوي الحاد لسرطان ‎pl‏ أو سرطان الدم الليمفومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ سكون السرطان عبارة عن سرطان صلب
فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم طرق علاج السرطان فى الفرد (كما فى الكائن البشرى(. تتضمن تناول الشخص كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية تتضمن (1) : خلية مستفعلة مناعية معدلة ‎LS) Lil)‏ فى خلايا ‎(T‏ يتضمن ‎BCMA x CD38 CAR‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن : (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎BCMA‏ وجسم مضاد أحادي الحقل ‎CD38‏ ؛(ب) حقل عبر غشائي»؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية؛(2) ‎dala‏ مقبول صيدلانيا. يكون ‎slasdAb‏ لذ ‎BCMA‏ و/أو ‎alasdAb‏ ل ‎CD38‏ جملى؛ بشرى؛ مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتحد 0/80قمضاد ل ‎BCMA‏ و/أو ‎2liassdAb‏ ل ‎CD38‏ مع بعضهما البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات؛ يتحد الجسم المضاد ‎sdAb‏ المضادة 1 ‎BCMA‏ عند الطرف لا للجسم المضاد 50/5مضاد ل6038 . فى 0 بعض التجسديدات؛ يتحد الجسم المضاد 50/5 المضادة ل ‎BCMA‏ عند الطرف © للجسم المضاد ‎sleasdAb‏ ل0038 . فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيبتيدى ليس ‎ST‏ من ‎ss‏ 50 (مثلا ليس أكبر من حوالى أى من 35؛ 25؛ 20؛ 15؛ 10؛ أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الرابط البيبتيدى سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 144 - 151. فى بعض التجسيدات؛ يتم 5 اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ,60137 ‎CD28,‏ ,0604 ,0080 ‎CD80, 0086, 2‏ و01 . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الأشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (خلية تائية). فى بعض التجسيدات؛ يشتق ‎Jin‏ توصيل الإشارة داخل الخلية الأولى من [0031. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎Jia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى 0 بعض التجسيدات»؛ يشتق ‎Jia‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد من جزىء حفزى مساعد مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, 6028, 00137, 0:40, CD30, CD40, 603, LFA-‏ ‎CD7, LIGHT, NKG2C, 87-3‏ ,602 ,1< روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎BCMA x CD38 CAR‏ أيضا حقل رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا008) الواقعة بين الطرف © لحقل ربط مولد المضادخارج الخلية والطرف لا للحقل عبر الغشاء. فى 5 بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎BCMA x CD38 CAR‏ أيضا بيبتيد توصيل الإشارة (كما فى ‎Lily‏ ‏بيبتيدى لا105 ) الواقع عند الطرف ‎N‏ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد
البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: رابط توصيل الإشارة ل/008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج ‎Jas uli‏ رزى لا008؛ ‎Jia‏ عبر الغشاء لا008؛ حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد المشتق من ‎«CD137‏ وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا003. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ‎BCMAL‏ يتضمن 001 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 7 ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:18؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:29. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ‎CD38‏ يتضمن ‎CDRI‏ ‏تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 44؛ ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:56؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:68. فى بعض التجسيدات؛ 0 يتضمن ‎BCMA x CD38CAR‏ سياق الحمض الأمينى مختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 207 - 216. فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة ‎Lelie‏ عبارة عن خلية تائية؛ وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض 5 التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل؛ كما فى الميلوما المتعددة؛ السرطان الليمفاوى الحاد لسرطان الدم؛ أو سرطان الدم الليمفومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ سكون السرطان عبارة عن سرطان صلب. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم طرق علاج السرطان فى الفرد (كما فى الكائن البشرى(؛ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية تتضمن (1) : تم تقديم خلية مستفعلة مناعية 0 معدلة ‎WS) Lily‏ فى خلايا ‎CD19 x CD20 CAR Gann (T‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن : (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19‏ وجسم مضاد ‎gala]‏ الحقل ‎CD20‏ ؛(ب) حقل عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية.فى بعض التجسيدات؛ (2) ‎dala‏ مقبول صيدلانيا منه . يكون 0/80كمضاد ل ‎CD19‏ و/أىو ‎JasdAb‏ ‏ل ‎CD20‏ عبارة عن ‎ces‏ خيميرى؛ بشرى؛ أو مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتحد 50/0مضاد 5 601932 و/أو ‎slassdAb‏ ل 6020 مع بعضهما البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط
بيبتيدى. فى بعض التجسيدات؛ يتحد الجسم المضاد ‎SAAD‏ المضادة لذ ‎CD19‏ عند الطرف ‎N‏ ‏للجسم المضاد 0/80كمضاد ل6020 . فى بعض التجسديدات يتحد الجسم المضاد 50/5 المضادة ‎J‏ 6019© عند الطرف ‎C‏ للجسم المضاد 0/05كمضاد ل6020 .. فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيبتيدى ليس أكبر من حوالى 50 (مثلا ليس أكبر من حوالى أى من 35؛ 25؛ 20؛ 15 10 أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن الرابط البيبتيدى سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 4 - 151. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ‎CD4, CD28, 60137, 6080, CD86, CD152‏ 080 و5001 . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الأشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (خلية تائية). فى بعض التجسيدات؛ يشتق ‎dia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية الأولى من لا003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق ‎Jia‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد من جزىء حفزى مساعد مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28,‏ ‎0X40, CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C,‏ ,0137© ‎(B7-H3 5‏ روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD19 x CD20‏ ‎CAR‏ أيضا حقل رزى ‎WS)‏ فى ‎is‏ رزى ل]608) الواقعة بين الطرف © لحقل ربط مولد المضادخارج الخلية والطرف لا للحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن »” ‎CD19‏ ‎CD20 CAR‏ أيضا بيبتيد توصيل الإشارة ‎WS)‏ فى رابط بيبتيدىلا08© ) الواقع عند الطرف ‎N‏ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف ©: رابط 0 توصيل الإشارة ‎(CDS‏ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎(CDS‏ حقل عبر الغشاء ‎JescCD8O‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد المشتق من ‎Jang (CD28‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا0603. فى بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ل 9 يتضمن 60641 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 1 ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:2؛ و ‎CDR3‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:3. فى 5 بعض التجسيدات؛ الجسم المضاد وحيد لحقل المضاد ‎CD38‏ يتضمن ‎CDR]‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 4 ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:5؛ و
53 تتضمن ‎(lus‏ الحمض الأمينى برقم التمييز:6. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن 6019 ‎x CD20 CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 206. فى بعض التجسيدات؛ فى بعض التجسيدات؛ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية ‎cdl‏ وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل. فى بعض التجسيدات»؛ يكون السرطان السائل عبارة عن سرطان اللسمفوما لخلية 8. فى بعض التجسيدات؛ تم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الكائن البشرى)؛ يتضمن تناول الفرد كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية التى تتضمن : (1) خلية مستفعلة مناعية معدلة ‎Wh, 0‏ (كما فى خلايا 1) يتضمن مستقبلة مولد المضاد الخيميربة متعددة ‎FSH‏ يتضمن عديد بيبتيد يتضمن (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل يتضمن مجموعة من الأجسام المضادة وحيدة الحقل ‎(SAAD)‏ يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد (على سبيل المثال مولد مضاد الورم)(ب) ‎din‏ عبر غشائي؛ و(ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية؛ (2) ‎dela‏ ‏مقبول صيدلانيا.فى بعض التجسيدات ؛ يتم اختيار مولد المضاد من المجموعة المتكونة من ‎CD19, CD20, CD22, CD33, CD38, BCMA, 651, 081, 6003, 00123, 5‏ ‎IL-13R, CD138, c-Met, EGFRUvIII, 60-2, NY-ESO-1, MAGE A3,‏ و ‎glycolipid 7‏ فى بعض التجسيدات ؛ ‎de gana‏ الأجسام المضادة ‎SAADS‏ جملى؛ خيميى؛ بشرى؛ أو مؤنسنه. تتحد ‎de sane‏ الأجسام المضادة مع بعضها البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيببتيدى ليس أكثر من 50 (مثلا ليس أكبر من أى من 35 25 ¢20 15 10 أو 5( حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ,60137 ‎CD4, CD28,‏ 06080 ‎PDI y CD80, 6086, 2‏ . فى بعض التجسيدات» يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (الخلية التائية). فى بعض التجسيدات»؛ يشتق حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى من لا0603. فى بعض 5 التجسيدات» يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى يتم اشتقاقه من جزىء حفزى مساعد
مختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28, 00137, OX40, CD30, CD40,‏ ‎«CD3, LFA-1, CD2, 607, LIGHT, NKG2C, 87-3‏ روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات ؛ يتضمن ‎Jas Lad CAR‏ رزى ‎dis)‏ رزى لا0106)يقع بين الطرف ‎C‏ ‏لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف لا من الحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎CAR‏ متعدد النوعية بيبتيد توصيل الإشارة ‎WS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة 008)
الواقع عن الطرف ل لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف ©: بيبتيد توصيل الإشارة ‎«CD80‏ حقل ربط ‎alge‏ المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى 08 .؛ حقل عبر الغشاء ‎«CD8I‏ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 0028؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 00137؛ وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية
0 أولى مشتق من ‎.CD30‏ فى بعض التجسيدات يكون ‎CAR‏ عديد التكافؤ عبارة عن أحاى النوعية. فى بعض التجسيدات؛ ‎CAR‏ عديد النوعية يكون عديد النوعية ؛ كما فى ثنائى النوعية. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CAR‏ عديد النوعية سياق الحمض الأمينى مختار من المجموعة المتكونة من ‎ali)‏ التمييز: 201-198؛ و 265- 270. فى بعض التجسيدات تكون ‎Ll)‏ ‏المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا من النوع غير المتجانس. فى بعض التجسيدات تكون الخلية
5 المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل؛ كما فى الميلوما المتعددة؛ سرطان نخاع العظام الليمفومى الحاد أو سرطان نخاع العظام الليمغومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان صلب. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الفرد البشرى)؛ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة منالتركيبة الصيدلانية التى تتضمن: (1) خلية مستفعلة مناعية معدلة
0 وناثيا ‎WS)‏ فى خلايا ‎(T‏ تتضمن مستقبلة مولد المضاد متعدد التكافؤ خيميرى يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن : (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل يتضمن يرتبط بشكل نوعى مع الحاتمة الأولى لمولد المضاد (على سبيل المثال مولد مضاد ‎(as)‏ ¢ وجسم مضاد ثانى أحادى الحقل يرتبط بشكل نوعى مع الحاتمة الثانية لمولد المضاد(ب) حقل عبر غشائي» و(ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل ‎BAY‏ ؛ حيث تختلف الحاتمة الأولى عن
5 الحاتمة الثانية؛ (2) ‎Jala‏ مقبول صيدلانية .فى بعض التجسيدات ؛ يتم اختيار مولد المضاد من
المجموعة المتكونة من ,651 ‎CD19, CD20, CD22, CD33, CD38, BCMA,‏ ‎GPC3, CD123, IL-13R, 60138, c-Met, EGFRvIII, 60-2, NY-‏ ,0841 ‎ESO-1, MAGE A3,‏ و ‎glycolipid F77‏ ._ فى بعض التجسيدات « ‎SAAD‏ الأول و/أو ‎SAAD‏ الثانى جملى؛ ‎gan‏ بشرى؛ أو مؤنسن. فى بعض التجسيدات؛ يتحد الجسم المضاد الأول أحادي الحقل والجسم المضاد الثانى أحادي الحقل متحدين مع بعضها البعض من خلال رابطة بيبتيدية أو رابط بيبتيدى. فى بعض التجسيدات ؛ طول الرابط البيببتيدى ليس أكثر من 50 (مثلا ليس أكبر من أى من 35؛ 25؛ 20؛ 15؛ 10؛ أو 5) حمض أمينى. فى بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الحقل عبر الغشاء من المجموعة المتكونة من ‎CD8a, CD4, CD28,‏ ‎PD1 5 ©0137, CD80, CD86, CD152‏ . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل 0 الإشارة ‎dala‏ الخلية ‎Jia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (الخلية التاثية). فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎dia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى يتم اشتقاقه من ‎.CD3[]‏ فى بعض التجسيدات» يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخليه ‎Joa‏ توصيل الإشارة الحفزى المساعد. فى بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق حقل توصيل الإشارة الحفزى المساعد من الجزىء الحفز المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ,60137 ‎CD27, CD28,‏ ‎«0X40, CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C, 87-113 5‏ روابط ‎CD83‏ وتوليفات منها. فى بعض التجسيدات ¢ يتضمن ‎CAR‏ أيضا حقل رزى ‎Jin)‏ رزى [0)يقع بين الطرف © لحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية والطرف لا من الحقل عبر الغشاء. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎CAR‏ متعدد التكافؤ بيبتيد توصيل الإشارة (كما فى بيبتيد توصيل الإشارة ‎(CDS‏ الواقع عن الطرف لا لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن 0 عيد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف ©: بيبتيد توصيل الإشارة ل/008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى لا008؛ حقل عبر الغشاء []008؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 00137؛وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا003. فى بعض التجسيدات ¢ الخلية المستفعلة مناعية عبارة عن خلية ‎(dil‏ وخلية ‎(NK‏ خلية أحادية النواه للدم طرفية ‎(PBMC)‏ خلية جزعية لنخع العظم؛ خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية. فى 5 بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن
سرطان سائل؛ كما فى المليلوما المتعددة؛ سرطان نخاع العظام الليمفزمى الحاد ؛ أو سرطان نخاع العظام الليمغومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان صلب. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الفرد البشرى)؛ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة منالتركيبة الصيدلانية التى تتضمن: (1) خلية مستفعلة مناعية معدلة ‎Why 5‏ (كما فى ‎(T WIA‏ تتضمن مستقبلة مولد المضاد 00019 يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن : (أ) حقل ربط ‎alge‏ مضاد خارج الخلية يشمل 50/0 أحادي الحقل مضاد ‎CD19]‏ ‏(ب) ‎dis‏ عبر غشائي؛ و(ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية؛ حيث 5080 المضاد ‎CD19‏ ‏يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 1؛ 0042 تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 2 ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 3. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎sdAb 0‏ المضاد ‎(sea CD19)‏ مؤنسن» بشرى ؛ خيميرى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎sdAb‏ المضاد ل6019 منطقة 1]4ا/اتتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 76. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎dia‏ توصيل الإشارة داخل الخلية ‎dis‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية ‎LS)‏ فى الخلية التائية). مشتق من ‎.CD30‏ فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎dis‏ توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل إشارة حفزى مساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق الحقل الحفزى المساعد من جزىء توصيل الإشارة الحفزى المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, 6028, 00137, 0:40, CD30, CD40, 603, LFA-‏ ‎CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, 87-3‏ ,1« روابط من ومقترنات منها6083 . فى بعض التجسيدات ¢ يتضمن أيضا ‎CD19 CAR‏ حقل رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا608) الواقع بين الطرف © لمولد المضاد خارج الخلية فى الطرف © ‎Jing‏ عبر الغشاء فى الطرف لا . فى 0 بعض التجسيدات؛ يتضمن ل]01008 بيبتيد وحيد ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة [ا0008) الواقع عند الطرف 1[ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف © : بيبتيد توصيل الإشارة لا00085؛ حقل ريط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎Jia «CDS‏ عبر الغشاء 0028؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 0028؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد ثانى مشتق من ‎dang (CD137‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD19 CAR‏ سياق الحمض الأمينى
برقم التمييز : 248. فى بعض التجسيدات. فى بعض التجسيدات ؛ الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى.فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل؛ كما فى سرطان النخاع العظمى الليمفومى الحادء أو سرطان النخاع العظمى الليمفومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان صلب. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الفرد البشرى)؛ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة منالتركيبة الصيدلانية التى تتضمن: (1) خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎WS)‏ فى ‎(T LIA‏ تتضمن مستقبلة مولد المضاد ‎CD20‏ يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن :)1( حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل جسم مضاد ‎SAAD‏ أحادي الحقل مضاد ل ‎Jia (CD20 0‏ عبر غشائي؛ و(ج) ‎dis‏ إرسال إشارة ‎Jala‏ الخلية؛ حيث50/0 المضاد ‎CD20)‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 4؛ ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 5؛ ‎CDR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 6؛ (2) ‎Jala‏ ‏مقبول صيدلانيا ‎٠‏ فى بعض التجسيدات»؛ يكون 50/0 المضاد ‎CD20]‏ جملى»؛ مؤنسن» بشرى ‎٠‏ خيميرى. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن أيضا ‎SAAD‏ المضاد ل6020 منطقة ‎FR1‏ تتضمن 5 مياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 244؛ ‎FR2‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : ‎FR3 ¢ .5‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 246؛ و/أو ¢ ‎FRA‏ تتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 247. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎SAAD‏ المضاد ل6020 جقل 471ا/اتتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 77. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية 0 (كما فى الخلية التائية). مشتق من ل[ا003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية ‎Jaa‏ توصيل إشارة حفزى مساعد. فى بعض التجسيدات»؛ يشتق الحقل الحفزى المساعد من جزىء توصيل الإشارة الحفزى المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28, 00137, 0X40, CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, CD7,‏ ‎(LIGHT, NKG2C, B7-H3‏ روابط من ومقترنات منها06083 . فى بعض التجسيدات ¢ 5 يتضمن أيضا ‎Jas CD20 CAR‏ رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا208) الواقع بين الطرف © ‎Asal‏
المضاد خارج الخلية فى الطرف ‎C‏ وحقل عبر الغشاء فى الطرف ‎N‏ . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CDI‏ بيبتيد وحيد ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة لا2008) الواقع عند الطرف 1[ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف © ‎ :‏ بيبتيد توصيل الإشارة ل/008؛ حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎(CD80‏ حقل عبر الغشاء ‎«CD28‏ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من ‎Jaa gCD28‏ توصيل الإشارة ‎Jala‏ الخلية ‎of‏ مشتق من لا003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎CD20 CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 249. فى بعض التجسيدات ؛ الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان ‎Ble‏ عن سرطان سائل؛ كما فى سرطان النخاع العظمى الليمفومى 0 الحادء؛ أو سرطان النخاع العظمى الليمفومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان صلب. فى بعض التجسيدات ‘ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الفرد البشرى) ¢ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة منالتركيبة الصيدلانية التى تتضمن: (1) خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎WS)‏ فى خلايا ‎(T‏ تتضمن ‎BCMA CAR‏ يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن (أ) حقل 5 ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(sdAb)‏ المضاد ل ‎BCMA‏ ‏(ب) ‎Jin‏ عبر غشائي؛ و(ج) ‎dis‏ إرسال إشارة داخل الخلية؛(2) حامل مقبول ‎Cumann‏ ‏يتضمن ‎sdAb‏ المضاد ل ‎BCMA‏ أي من التالى: ‎CDRI(23)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 7؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 18؛ و 00143 ‎Jodi‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 29؛ 0 (24) 00541 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 8؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم ‎Sua‏ السياق: 19؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 30؛ )25( 00541 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 9؛ 0042 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 32؛
‎Jodi CDR1(26)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 10؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎Jodi CDRI (27)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 11؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 21؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ (28) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 12؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 23؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 34؛ ‎Jodi CDRI (29)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 13؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 24؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 35؛ ‎CDRI (30)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 14؛ 00142 تشمل حمض أميني 0 برقم تمييز السياق: 25؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 36؛ ‎CDRI (31)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 15؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 26؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 37؛ ‎CDRI (32)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 16؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 27؛ و ‎Jodi CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛أو 5 (33) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 17؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 28؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 39. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎sdAb‏ المضاد ‎BCMA‏ جملى؛ بشرىء أو مؤنسن.فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎SAAD‏ المضاد ‎BCMA‏ جقل 11//اتتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز المختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 78- 88. فى بعض التجسيدات؛ 0 يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (كما فى الخلية التائية). فى بعض التجسيدات يكون حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من ‎.CD30‏ فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل إشارة حفزى مساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق الحقل الحفزى المساعد من جزىء
توصيل الإشارة الحفزى المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ,6028 ‎CD27,‏ ‎0X40, CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C,‏ ,0137© ‎«B7-H3‏ روابط من 6038 ومقترنات منها. فى بعض التجسيدات ¢ يتضمن أيضا ‎BCMA‏ ‎CAR‏ حقل رزى (كما فى حقل رزى لا608) الواقع بين الطرف © لمولد المضاد خارج الخلية وحقل عبر الغشاء فى الطرف ‎N‏ . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎Lead BCMA CAR‏ بيبتيد
وحيد ‎LS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة ‎(CDS‏ الواقع عند الطرف 1[ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف © : بيبتيد توصيل الإشارة ‎«CD80‏ ‏حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ ‎dis‏ رزى لا0008؛ حقل عبر الغشاء ‎(CD28‏ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 0028؛وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى ثانى ‎Gide‏
من 00137. فى بعض التجسيدات» يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى الطرف 6©: : بيبتيد توصيل الإشارة ‎«CDI‏ حقل ريط مولد المضاد خارج الخلية؛ ‎dis‏ رزى لا0008؛ ‎dis‏ عبر الغشاء لا0008؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 00137)؛وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا0603. يتضمن ‎BCMA CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : -162. فى بعض التجسيدات. فى بعض التجسيدات ؛ الخلية المستفعلة مناعية غير
5 متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل؛ كما فى سرطان النخاع العظمى الليمفومى الحادء أو سرطان النخاع العظمى الليمفومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان صلب. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الفرد البشرى)؛ تتضمن
0 تناول الشخص كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية التى تتضمن: (1) خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ‎LS)‏ فى خلايا 1) تتضمن ‎CD38 CAR‏ يتضمن عديد البيبتيد الذى يتضمن (أ) حقل ربط مولد مضاد خارج الخلية يشمل الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(sdAb)‏ المضاد 1 0038(ب) حقل عبر غشائي؛ و(ج) حقل إرسال إشارة داخل الخلية؛ (2) حامل مقبول ‎Cus (Liana‏ يتضمن 90/5 المضاد ل 0038 أي من التالى:
‎Jodi CDRI (25)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 40؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 52؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 64؛ ‎Jodi CDRI (26)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 41؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 53؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 65؛ (27) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 42؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 54؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 66؛ ‎Jodi CDRI (28)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 43؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 55؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 67؛ ‎Jodi CDRI (29)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 44؛ 00142 تشمل حمض أميني 0 برقم تمييز السياق: 56؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 68؛ ‎CDRI (30)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 45؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 57؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 69؛ ‎CDRI (31)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 46؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 58؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 71؛ 5 (32) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 47؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 59؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 72؛ ‎CDRI (33)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 48؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 60؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 73؛ ‎CDRI (34)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 49؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني 0 برقم تمييز السياق: 61؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 74؛ ‎CDRI (35)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 50؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 62؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 75؛ أو
)36( 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 51؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 63؛ و ‎Joli CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 76. فى بعض التجسيدات؛ يكون ‎SAAD‏ المضاد 0038جملى» بشرى؛ أو مؤنسن.فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎SAAD‏ المضاد 038©جقل 1]1/اتتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز المختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 89 - 100. فى بعض التجسيدات؛
يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى للخلية المستفعلة مناعية (كما فى الخلية التائية). فى بعض التجسيدات يكون حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى ‎Gide‏ من ل0003. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية حقل توصيل إشارة حفزى مساعد. فى بعض التجسيدات؛ يشتق الحقل الحفزى المساعد من جزىء
0 توصيل الإشارة الحفزى المساعد المختار من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28,‏ ‎0X40, CD30, CD40, 603, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C,‏ ,0137© ‎«B7-H3‏ روابط من ‎CD83‏ ومقترنات منها. فى بعض التجسيدات ¢ يتضمن أيضا ‎BCMA‏ ‎Jas CAR‏ رزى ‎WS)‏ فى حقل رزى لا2008) الواقع بين الطرف © لمولد المضاد خارج الخلية وحقل عبر الغشاء فى الطرف لا . فى بعض التجسيدات؛ يتضمن 0083 ‎Lead CAR‏ بيبتيد
5 وحيد ‎WS)‏ فى بيبتيد توصيل الإشارة لا2108) الواقع عند الطرف لآ لعديد البيبتيد. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف ل إلى الطرف © : بيبتيد توصيل الإشارة ‎«CD8‏ ‎is‏ ربط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ل[ا0008؛ ‎Jin‏ عبر الغشاء ‎CD83‏ ؛ حقل توصيل الإشارة حفزى مساعد أول مشتق من 0028 »وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى ثانى مشتق من 00137. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن عديد البيبتيد من الطرف لا إلى
0 الطرف : : بيبتيد توصيل الإشارة لا0008؛ حقل ريط مولد المضاد خارج الخلية؛ حقل رزى ‎«CDS‏ حقل عبر الغشاء 008؛ ‎Jia‏ توصيل الإشارة حفزى مساعد مشتق من 7 وحقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى مشتق من لا603 . يتضمن ‎CD83 CAR‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 163- 174. فى بعض التجسيدات. فى بعض التجسيدات ؛ الخلية المستفعلة مناعية غير متجانسة. فى بعض التجسيدات؛ يكون الخلية المستفعلة المناعية
من النوع الخيفى. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان سائل؛ كما فى سرطان
النخاع العظمى الليمفومى الحاد؛ أو سرطان النخاع العظمى الليمفومى المزمن. فى بعض التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان صلب. فى بعض التجسيدات ‘ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الفرد البشرى) ¢ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة منالتركيبة الصيدلانية التى تتضمن جسم مضاد ل019© أحادي الحقل وحامل مقبول صيدلانيا منه؛ حيث أن الجسم المضاد ‎CD19]‏ أحادي الحقل يتضمن ثلاثة ‎CDRs‏ : () 0051 لها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 1؛ (ب) ‎2CDR‏ لها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:2؛ (ج) ‎CDR3‏ لها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:3. فى بعض التجسيدات؛ ‎aia‏ 5080 المضادة ‎CD19]‏ سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 76. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لعلاج الأمراض ( السرطان) فى الفرد (كما فى الفرد 0 البشرى)؛ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة منالتركيبة الصيدلانية التى تتضمن جسم مضاد ل019© أحادي الحقل وحامل مقبول صيدلانيا منه؛ حيث أن الجسم المضاد ل020© أحادي الحقل يتضمن ثلاثة ‎CDRs‏ : (أ) ‎CDRI‏ لها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز: 4؛ (ب) 2 لها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:5؛ (ج) ‎CDR3‏ لها سياق الحمض الأمينى برقم التمييز:6. فى بعض التجسيدات؛ تتضمن ‎SAAD‏ المضادة ل019© سياق الحمض الأمينى 5 برقم التمييز: 77. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الفرد (كما فى الفرد البشرى) ¢ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة منالتركيبة الصيدلانية التى تتضمن: ‎SAAD‏ المضاد ل ‎BCMA‏ وحامل مقبول صيدلانيا ¢ حيث أن ‎sdAb‏ المضاد ل ‎BCMA‏ أي من التالى: ‎CDRI(1)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 7؛ ‎Jodi CDR2‏ حمض أميني برقم 0 تمييز السياق: 18؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 29؛ ‎CDR (2)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 8؛ 00142 ‎Jodi‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 19؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 30؛ )3( 00141 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 9؛ 00142 ‎Jodi‏ حمض أميني برقم ‎Sua‏ السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 32؛
‎Jodi CDR1(4)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 10؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 11؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 21؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ (6) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 12؛ 00142 تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 23؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 34؛ ‎Jodi CDR (7)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 13؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 24؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 35؛ ‎Jodi CDR )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 14؛ 00142 تشمل حمض أميني
0 برقم تمييز السياق: 25؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 36؛ ‎Jodi 0051 )9(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 15؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 26؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 37؛ ‎CDRI (10)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 16؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 27؛ و ‎Jodi CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛أو
5 (11) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 17؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 28؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 39؛ فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎SAAD‏ المضادة ‎sl BCMA‏ الحمض الأمينى المختار من أرقام التمييز: 88-78. فى بعض التجسيدات؛ يتم تقديم طريقة لعلاج الأمراض ( السرطان) فى الفرد (كما فى الفرد
0 البشرى)؛ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية التى تتضمن الجسم المضاد ‎CD381‏ أحادي الحقل وحامل مقبول صيدلانياء حيث يتضمن ‎SAAD‏ المضاد ل 0038 أي من
التالى: ‎CDRI‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 40؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 52؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 64؛ ‎Jodi CDR )1(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 41؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 53؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 65؛ (2) 0051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 42؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 54؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 66؛ ‎Jodi CDR (3)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 43؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 55؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 67؛ ‎Jodi CDR (4)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 44؛ 00142 تشمل حمض أميني 0 برقم تمييز السياق: 56؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 68؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 45؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 57؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 69؛ ‎Jodi CDR (6)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 46؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 58؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 71؛ 5 (7) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 47؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 59؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 72؛ ‎Jodi CDR )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 48؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 60؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 73؛ ‎Jodi 0051 )9(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 49؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني 0 برقم تمييز السياق: 61؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 74؛ ‎CDRI (10)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 50؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 62؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 75؛ أو
‎CDR (11)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 51؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 63؛ و ‎Joli CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 76. فى بعض التجسيدات؛ يتضمن ‎SAAD‏ المضاد ل ‎CD38‏ سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز: 89 - 100.
إن الطرق المذكورة هنا مناسبة لعلاج مختلف الأمراض؛ تتضمن كلا من السرطان الصلب والسرطان السائل. يتم تطبيق الطرق على السرطانات فى جميع المراحل؛ والى تتضمن المراحل المبكرة» المرحلة المتقدمة ومرحلة انتقال الورم. يمكن استخدام الطرق الموصوفة هنا كعلاج أول» علاج ثانى» لاج ثالث؛ أو علاج مقترن مع أنواع أخرى من علاجات السرطان المعروفة فى المجال؛ كما فى العلاج الكيميائى» الجراحة؛ الإشعاع؛ العلاج الجينى» العلاج المناعى» زرع نخاع
0 العظام؛ زرع الخلية الجزعية؛ العلاج المستهدف؛ والعلاج بالتبريد؛ والعلاج بالموجات فوق الصوتية؛ والعلاج الضوئى والاستئصال بتردد موجات الراديو أو ما شابه؛ فى الإعدادات المساعدة أو الإعدادات المساعدة الجديدة. يمكن تناول التركيبة الصيدلانية ‎(sb‏ من الطرق التقليدية؛ تتضمن الحقن؛ الهضم؛ الإرتشاح؛ الزرع؛ نقل الزرع. يمكن تناول التركيبة من قبل المريض عبرالشرايين» تحت الجلد؛ داخل الجلد؛
5 داخل الورم؛ ‎Jada‏ العقد؛ داخل النخاع؛ داخل الأوردة ؛ أو داخل الغشاء البريتونى. فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبة الصيدلانية جهازيا. فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبة الصيدلانية للشخص عن ‎La) Goh‏ كما فى الإرتشاح عبر الأوردة. طرق الارتشاح للعلاجات المناعية معروفة فى المجال (أنظرء ‎Rosenberg et al., New Eng.
J. of‏ ‎(Med. 319: 1676 (1988)‏ . فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبة الصيدلانية للشخص
0 داخل الجلد أو بالحقن تحت الجلد. فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبات عن طريق الحقن داخل الأوردة. فى بعض التجسيدات؛ يتم حقن التركيبات مباشرة داخل الورم؛ أو العقد الليمفية. فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبة الصيدلانية موضعيا على موضع الورم؛ على سبيل المثال مباشرة داخل خلايا الورم ؛ أو الأنسجة التى تحتوى على خلايا الورم.
تعد الميلوما المتعددة ورما خبيثا عنيف فى ‎(LDU‏ والتى تصنف على أنها ورم فى الخلية ‎b‏ ‏وتستمر بصورة غير منضبطة فى نخاع العظم؛ تتداخل مع الإنتاج الأيضى الطبيعى لخلايا الدم والتى تسبب نتوءات عظمية مؤلمة ( ,17 ,2014 ‎(Garfall, A.L. et al., Discovery Med.‏ (37). يمكن تمثيل الميلوما المتعددة سريريا بارتفاع مستوى الكالسيوم فى الدم؛ عدم كفاءة الكلى؛ الأنيمياء النتوءات العظمية ؛ العدوى البكتيرية؛ اللزوجة المرتفعة؛ والداء النشوانى ( .2 ‎Robert‏ ‎(Orlowski, Cancer Cell. 2013, 24(3)‏ وفقا للفحص والإحصائيات؛ ما يقرب من 86000 مريض سيتم فحصهم كل سنة من جهة الميلوماء وحوالى 63.000 مريض يموتون كل سنة من المضاعفات المتعلقة بالمرض )2011 ‎(Becker,‏ نتيجة لشيخوخة السكان؛ فمن المتوقع أن عدد حالات الورم النخاعي سيزداد عاما بعد عام. مثل العديد من أنواع السرطان؛ لا يوجد سبب 0 معروف للورم النخاعي المتعدد؛ ولا علاج. وتشبه بعض علاجات المايلوما المتعددة علاجات السرطانات الأخرى مثل العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي أو زرع الخلايا الجذعية أو زرع نخاع العظام أو العلاج المستهدف أو العلاج البيولوجي )2014 ‎(George,‏ وقد أثبتت العلاجات المناعية الخلوية المستندة إلى الأجسام المضادة فائدة سريرية كبيرة للمرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية؛ ولا سيما في الخلايا8 سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين. هناك حاجة 5 لعامل علاجى مناعى فعال لعلاج ميلوميا متعددة. قد تختلف الجرعات وتركيز الدواء المطلوب فى التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي اعتمادا على الاستخدام المحدد المتوخى. تحديد الجرعة المناسبة أو طريق التناول هو في حدود مهارة الأشخاص العاديين فى المجال. التجارب على الحيوانات توفر توجيه موثوق بها لتحديد جرعات فعالة للعلاج البشري. ويمكن إجراء عملية قياس بين الجرعات الفعالة وفقا للمبادئ الموضوعة بواسطة ‎Mordenti, J. and Chappell, W. “The Use of Interspecies Scaling in‏ ‎Toxicokinetics,” In Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi et‏ ‎.al., Eds, Pergamon Press, New York 1989, pp. 42-46‏ في نطاق الطلب الحالي أن الصيغ المختلفة سوف تكون فعالة للعلاجات المختلفة واضطرابات مختلفة؛ وأن التناول يهدف لعلاج جهاز أو نسيج معين قد يتطلب التسليم بطريقة مختلفة عن ذلك 5 إلى عضو آخر أو الأنسجة.
فى بعض التجسيدلت؛ حيث يشتمل التركيب الصيدلاني على أي من الأجسام المضادة وحيدة الحقل الموصوفة هناء يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية بالجرعة من حوالي 10 نانوجرام / كجم تصل إلى حوالي 100 ملغم / كجم من وزن الجسم للفرد أو أكثر يومياء على سبيل المثال ؛ في حوالي 1 ملغ / كج / يوم إلى 10 ملغ / كج / يوم؛ اعتمادا على مسار التناول. يتم تقديم إرشادات بشأن جرعات معينة وطرق التناول في المجال؛ انظرء على سبيل المثالبراءات الولايات المتحدة الأمريكية أرقام رقم 14657760 5206344. أو 5.225.212 .في بعض التجسيدات؛ حيث تشتمل التركيبة الصيدلية على أي من الخلايا المناعية المهندسة الموصوفة ‎(lia‏ يتم إعطاء التركيب الصيدلاني بجرعة على الأقل من أي من 10 4؛ 10 5؛ 10 6« 10 7 10 8.10 9 خلايا / كجم من وزن الفرد. فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبات الصيدلانية بالجرعات
0 حوالى 10 4 إلى حوالى 510 حوالى 10 5 إلى حوالى 10 6 ؛ حوالى 10 6 إلى حوالى 10 7 ؛ حوالى 10 ‎MT‏ حوالى 10 8 « حوالى 10 8 إلى حوالى 10 9 ؛ حوالى 10 4 إلى ‎ss‏ 10 6؛ حوالى 10 6 إلى حوالى 10 8 » أو ‎Mss‏ 10 5 إلى حوالى 10 7 خلايا/ كج من وزن الفرد. فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبة الصيدلانية لمرة واحدة. فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول
5 التركيبة الصيدلانية عدة مرات (على سبيل المثال أى من 2؛ 3؛ 4؛ 5؛ 6؛ أو عدد مرات أكثر). فى بعض التجسيدات؛ يتم تناول التركيبة الصيدلانية مرة ‎che sand‏ مرة كل اسبوعين» مرة كل ثلاثة اسابيع» مرة كل 4 أسابيع؛ مرة كل شهر ؛ مرة كل 2 شهر ؛ مرة كل 3 شهور؛ مرة كل 4 شهور؛ مرة كل 5 شهور ¢ مرة كل 6 شهور» مرة كل 7 ‎ye‏ مرة كل 8 شهور ¢ رة كل 9 شهور؛ أو مرة كل عام. فى بعض التجسيدات؛ الفترة بين التعناول تكون ‎(Mon‏ أى من 1 أسبوعإلى 2
0 أسبوع؛ 2 أسبوع إلى 1 شهرء؛ 2 أسبوع إلى 2 شهرء 1 شهر إلى 2 شهرء 1 شهر إلى 3 شهور» 3 شهور إلى 6 شهور؛ أو 6 شهور إلى عام. يمكن تحديد الجرعة المثالية والنظام العلاجى لمريض معين بسهولة عن طريق الخبير فى المجال عن طريق تتبع المريض من خلال علامات المرض وضبط العلاج وفقا لذلك.
‎lal‏ يمكن تناول الجرعات عن طريق تناول واحد أو أكثر من التناولات المنفصلة؛ أو بواسطة الإتحاد المستمر. بالنسبة إلى التناول المتكرر خلال أيام متعددة أو أطول؛ معتمدة على الحالة؛ يمكن ان يستمر العلاج حتى نصل إلى التثبيط المطلوب لأعراض المرض . مع ذلك؛ يمكن أن تكون باقى الأنظمة العلاجية مفيدة. يمكن متابعة تقدم العلاج بسهولة بالطرق والاختبارات التقليدية . 7- أطقم ومواد التصنيع وعلاوة على ذلك يتم تزويد أطقم, ووحدات الجرعات؛ وومواد التصنيع التي تتضمن أي من الأجسام المضادة أحادية الحقل؛ ومستقبلات مولدات المضاد الخيمرية؛ أو ‎WAY‏ المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا الموصوفة هنا. في بعض التجسيدات؛ يتم تزويد مجموعة تحتوي على أي 0 من التركيبات الصيدلانية الموصوفة هنا وبفضل أن يتم تزويد تعليمات استخدامها. يتم تعبئة وتغليف أطقم الطلب الحالي بشكل مناسب. تشمل العبوة المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصرء القنينات والزجاجات والبرطمانات وعبوات التغليف المرنة ‎Jie)‏ أكياس مايلر ‎(Mylar)‏ أو الأكياس البلاستيكية محكمة الإغلاق) وما شابه ذلك. قد تزود الأطقم مكونات إضافية بشكل اختياري, مثل المواد المنظمة للأس الهيدروجيني والمعلومات التفسيرية. وبالتالي فإن الطلب الحالي 5 يزود أيضا مواد التصنيع؛ والتي تشمل القنينات (مثل القنينات محكمة الإغلاق)؛ الزجاجات؛ البرطمانات»؛ عبوات التعبئة والتغليف المرنة؛ وما شابه ذلك. يمكن أن تشتمل مواد التصنيع على عبوة ولاصقة تعريف أو نشرة داخلية على العبوة أو مصاحبة لها. وتشمل العبوات المناسبة؛ على سبيل ‎(Jia)‏ الزجاجات والقنينات والمحاقن وغيرها. ‎(Sarg‏ أن تتشكل الحاويات من مجموعة متنوعة من المواد ‎Jie‏ الزجاج أو البلاستيك. بشكل ‎dale‏ تحمل 0 العبوة تركيبة فعالة لعلاج مرض أو اضطراب (مثل السرطان) موصوفة هناء وقد يكون لها منفذ معقم (على سبيل المثال قد تكون العبوة كيس أو قنينة محلول للحقن الوريدي مزودة بسدادة قابلة للاختراق ‎spb‏ الحقن تحت الجلد). تشير لاصقة التعريف أو النشرة الداخلية إلى أن التركيبة تستخدم لمعالجة حالة معينة في الفرد. كما سوف تحتوي لاصقة التعريف أو النشرة الداخلية على إرشادات إعطاء التركيبة للفرد. قد تشير لاصقة التعريف إلى توجيهات لإعادة التشكيل و / أو
الاستخدام. وقد تكون العبوة التي تحمل التركيبة الصيدلانية قنينة متعددة الاستخدام؛ مما يسمح بالإعطاء ات المتكررة (من 2 إلى 6 إعطاء ات ‎(Dia‏ من الصيغة المعاد تشكيلها ‎٠‏ تشير النشرة الداخلية إلى التعليمات التى تتضمن عليها عادة فى العبوات التجارية من المنتجات العلاجية التى تحتوي على معلومات حول دواعي الاستعمال أو الاستخدام أو الجرعة أو الإعطاء أو موائع الاستعمال أو التحذيرات المتعلقة باستخدام هذه المنتجات العلاجية. وبالإضافة إلى ذلك؛ قد تشتمل مواد الصناعة أيضا على عبوة ثانية تحتوي على ‎sale‏ منظمة للأس الهيدروجينى مقبولة صيدلانياء ‎Jie‏ ماء الحقن الكابح للجراثيم ‎((BWFI)‏ محلول ملحي يحتوى على الفوسفات كمادة منظمة للأس الهيدروجينى ¢ محلول ‎Ringer's‏ ومحلول ‎(dextrose‏ وقد تشمل أيضا مواد أخرى مرغوبة من ‎deny‏ نظر تجارية ووجهة نظر المستخدم؛ ‎Loy‏ في ذلك المواد المنظمة ‎(OU‏ الهيدروجيني؛ والمواد المخففة؛ والمرشحات والإبر والمحاقن . ويمكن أن تشمل الأطقم أو مواد التصنيع جرعات متعددة الوحدات من التركيبة الصيدلانية وتعليمات الاستخدام؛ ويتم تعبئتها بكميات كافية للتخزين والاستعمال في الصيدليات؛ ‎Jie‏ ‏صيدليات المستشفيات والصيدليات التي تقوم بتركيب الدواء. يقصد بالأمثلة والتجسيدات التمثيلية فى الأسفل أن يكون الاختراع ممثلا بصورة واضحة ويجب أن 5 لا يكون مقتصرا على الاختراع ‎sb‏ صورة. تم عرض الأمثلة التالية والوصف التفصيلى للشرخ وليس الحصر. التجسيدات التمثيلية التجسيد 1 فى بعض التجسيدات تم تقديم مستقبلة مولد المضاد خيميرية ‎(CAR)‏ تتضمن عديد البيبتيد يتضمن : (أ) حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن جسم مضاد أحادي الحقل أول ‎(SAAB) 0‏ يرتبط بشكل نوعى بمولد المضاد أول وجسم مضاد أحادي الحقل ثانى ‎(SAAB)‏ يرتبط يبشكل نوعى ‎Al ga‏ المضاد ¢ )<( ‎aa‏ عبر الغشاء ؛و ‎aa (z)‏ توصيل ‎J‏ لإشارة داخل الخلية . التجسيد 2. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 1؛ مولد المضاد الأول يختلف عن مولد المضاد الثانى. التجسيد 3 فى ‎an‏ التجسيدات | لاضافية للتجسيد2 « ‎CAR‏ يكون متعدد النوعية.
التجسيد 4 ‎٠‏ فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 3؛ يكون ‎CAR‏ ثتنائى التخصص. التجسيد 5. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 1- 4؛ يقع ‎SAAD‏ عند الطرف ‎N‏ للجسك المضاد ‎SAAD‏ الثانى. التجسيد 6. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 1- 4؛ يقع ‎SAAD‏ ‏عند الطرف ‎C‏ للجسك المضاد ‎SAAD‏ الثانى. التجسيد 7. فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 1 - 6؛ يتم اختيار مولد المضاد الاول ومولد المضاد الثانى من المجموعة المتكونة من ‎CD19, CD20, CD22, CD33,‏ ‎CD38, BCMA, CS1, 0891, 6003, 60123, IL-13R, 00138, c-Met,‏ ‎61١١, 60-2, NY-ESO-1, MAGE A3‏ و ‎glycolipid F77‏ . التجسيد 8. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 7؛ يكون ‎SAAD‏ عبارة عن 50/0 مضاد ل ‎.BCMA 0‏ التجسيد 9. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 7« يكون ‎SAAD‏ عبارة عن ‎SAAD‏ مضاد ذل0038. التجسيد 10. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد ¢7 يكون ‎SAAD‏ عبارة عن ‎SAAD‏ مضاد ‎CD19>1‏ ‏5 التجسيد 11. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 7 يكون ‎SAAD‏ عبارة عن 50/0 مضاد ذ0020. التجسيد 12. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد ¢7 يكون ‎SAAD‏ عبارة عن ‎SAAD‏ مضاد ‎.CD221‏ ‏التجسيد 13. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 8 ¢ يتضمن ‎JaaCAR‏ ربط بمولد المضاد 0 خارج الخلية يتضمن على الأقل اثنين من نسخ ‎SAAD‏ مضادة ‎BCMA‏ ‏التجسيد 14. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 8 ¢ يتضمن ‎JaaCAR‏ ربط بمولد المضاد خارج الخلية يتضمن على الأقل اثنين من نسخ ‎SAAD‏ مضادة ل 6038.
التجسيد 15. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 8 أو التجسيد 9؛ يتضمن ‎SAAD‏ الأول عبارة عن 50/5 مضادة ل ‎(BCMA‏ و ‎sdAb‏ _الثانى مضاد ل ‎.CD38‏ ‏التجسيد 16. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 8 أو التجسيد 10( ‎SAAD‏ الأول عبارة عن ‎sdAb‏ مضادة ل ‎(BCMA‏ و ‎sdAb‏ الثانى مضاد ‎.CD19 J‏ التجسيد 17. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 10 أو التجسيد 11( ‎SAAD‏ الأول عبارة
عن 50/8 مضادة ل 06019؛ و ‎sdAb‏ الثانى مضاد ل ‎.CD20‏ ‏التجسيد 18. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 10 أو التجسيد 12؛ يتضمن ‎SAAD‏ الأول عبارة عن 50/0 مضادة ل ‎(«CD19‏ و 50/5 الثاتى مضاد ل ‎.CD22‏ ‏التجسيد 19. فى بعض التجسيدات لأى من التجسيدات 1 - 14 ؛ يكون مولد المضاد الأول
0 نفس مولد المضاد الثانى. التجسيد 20. فى بعض التجسيدات للتجسيد 19؛ يكون ‎CAR‏ عبارة ثنائى التكافؤ أو ثلاثى التكافؤ. التجسيد 21. فى بعض التجسيدات للتجسيد 19( أو التجسيد 20 يرتبط ‎SAAD‏ الأول 5 ‎sdAb‏ ‏الثانى بشكل نوعى مع نفس الحاتمة.
5 التجسيد 22. فى بعض التجسيدات الأضافية للتجسيد 21؛ يكون ‎SAAD‏ الأول نفس ‎sdAb‏ ‏الثانى. ‏التجسيد 23. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 19 أو التجسيد 20« يرتبط ‎SAAD‏ الأول و 50/0 الثانى بشكل نوعى لحاتمات مختلفة. التجسيد 24. فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من 8؛ 13؛ 15؛ 16؛ و 19- 23 ؛ يتضمن
0 مضاد ‎BCMA‏ أى من التالى: ‎CDRI(1)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 7؛ ‎Jodi CDR2‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 18؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 29؛
‎CDR (2)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 8؛ 00142 ‎Jodi‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 19؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 30؛ )3( 00141 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 9؛ ‎Jodi CDR2‏ حمض أميني برقم ‎Sua‏ السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 32؛ ‎Jods CDR1(4) 5‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 10؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 20؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 11؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 21؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎Jodi CDR (6)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 12؛ 00142 تشمل حمض أميني
0 برقم تمييز السياق: 23؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 34؛ ‎Jodi CDR (7)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 13؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 24؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 35؛ ‎Jodi CDR )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 14؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 25؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 36؛
(9) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 15؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 26؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 37؛ ‎CDRI (10)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 16؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 27؛ و ‎Jodi CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛أو ‎CDRI (11)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 17؛ 00142 تشمل حمض أميني
0 برقم تمييز السياق: 28؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 39؛
التجسيد 25.فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 24 50/المضاد ل ‎BCMA‏ تتضمن نطاق ‎VHH‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من أرقم التمييز : 88-87 . التجسيد 26 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 9 14 15؛ و 23-19 ‎sdAbe 5‏ المضاد ‎J‏ 06038 يتضمن أى من التالى: ‎Jodi CDR )1(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 40؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 52؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 64؛ ‎Jodi 6051 (2)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 41؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 53؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 65؛ 0 (3) 6051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 42؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 54؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 66؛ ‎Jodi CDR (4)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 43؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 55؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 67؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 44؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 56؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 68؛ ‎Jodi CDR (6)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 45؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 57؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 69؛ ‎Jodi CDR (7)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 46؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 58؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 71؛ 0 (8) 6051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 47؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 59؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 72؛
‎Jodi 0051 )9(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 48؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 60؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 73؛ ‎CDRI (10)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 49؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 61؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 74؛ (11) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 50؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 62؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 75؛ أو ‎CDRI (12)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 51؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 63؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 76؛ التجسيد 27.فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 26 80/ك#المضاد لذ ‎CD38‏ ‏0 تتضمن نطاق ‎VHH‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من أرقم التمييز 89 - 100. التجسيد 28. فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 10 و 23-16 ‎sdAb‏ ‎alias‏ ل ‎CD19‏ يتضمن 001 يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: :1 ‎CDR2‏ ‏يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز : 2 و ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى 5 بأرقام التمييز :3 . التجسيد 29 .فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد ‏ 28 500 مضاد لذ ‎CD19‏ تتضمن نطاق ‎VHH‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: :76. التجسيد 30 . فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 11؛ 17 و 23-19 ‎sdAb‏ المضاد ‎J‏ 06020 يتضمن ‎CDRI‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 4 , ‎CDR2 0 0‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 5 و ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز:6. التجسيد 31. فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد ‏ 30 9085 المضاد لذ ‎CD20‏ ‏تتضمن نطاق ‎VHH‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز :77.
التجسيد 32. فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 1 - 31 ‎sdAb‏ الأول و/أو الثانى يكونوا ‎can‏ خيميرى» بشرى أو مؤنس 3. .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 32-1 الأول 5085 و الثانى 0/كيكونوا متحدين مباشرة بعضهما البعض من خلال ‎daly‏ بيبتيدية. التجسيد 34. فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 32-1( ‎sdAb‏ الأول و
. ‏الثانى يتحد كلا منهم بالأخر من خلال رابط بيبتيدى‎ sdAb ‏التجسيد 35. أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 34؛ طول الرابط البيبتيدى لا يتعدى‎ ‏حمض أمينى.‎ ‏التجسيد 36 .أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 35؛ الرابط البيبتيدى يتضمن سياق الحمض‎
0 الأمينى المختار من أرقام التمييز : 151-144. التجسيد 37 .فى بعض التجسيدات ‎aly,‏ تقديم المضاد لذ 0019 الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ يتضمن 06081 @ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 1 2يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز :2 و ‎CDR3‏ 8 يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 3.
5 التجسيد 38.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 37 ‎SAAD‏ مضاد لذ 019تتضمن ‎VHH Gla‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 76. التجسيد 39. فى بعض التجسيدات ,يتم تقديم مستقبلة مولد المضاد الخيميرية يتضمن : 0( حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن 5080 مضاد ل ‎CD19‏ للتجسيد 37 أو التجسيد 38« )<( ‎aa‏ عبر الغشاء ¢ و ‎Jaa (z)‏ توصيل الإشارة داخل الخلية
0 التجسيد 40 . فى بعض التجسيدات ‎oly,‏ تقديم المضاد لذ 0020 الجسم المضاد أحادي الحقل (50/5) يتضمن ‎CDR1‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز : 4« ‎CDR2‏ ‏يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز: 5 و ‎CDR3‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام التمييز :6.
التجسيد 41.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 40 ‎sdAD‏ المضاد لذ 020تتضمن ‎VHH Gla‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى بأرقام ‎Sua)‏ :77. التجسيد 42 فى بعض التجسيدات يتم تقديم مستقبلة مولد المضاد الخيميرية يتضمن : )0( حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن | #080المضاد لذ 0020 للتجسيد 40 أو التجسيد 41 (ب) ‎Jia‏ عبر الغشاء؛ و (ج) حقل توصيل الإشارة داخل الخلية
التجسيد 43.فى بعض التجسيدات ,يتم تقديم المضاد لذ 801//8الجسم المضاد أحادي الحقل ‎(SAAD)‏ يتضمن أى من التالى : ‎CDRI(1)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 7؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 18؛ و 00143 ‎Jodi‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 29؛
0 (2) 0051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 8؛ 00142 ‎Jodi‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 19؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 30؛ )3( 00141 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 9؛ ‎Jodi CDR2‏ حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 32؛ ‎Jodi CDR1(4)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 10؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 20؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎Jodi CDR )5(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 11؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 21؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31؛ ‎Jodi CDR (6)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 12؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 23؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 34؛
0 )7( 6051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 13؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 24؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 35؛
‎Jodi CDR )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 14؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 25؛ و ‎Jodi CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 36؛ ‎Jodi 0051 )9(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 15؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 26؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 37؛ (10) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 16؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 27؛ و ‎Jodi CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛أو ‎CDRI (11)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 17؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 28؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 39.
التجسيد 45 فى بعض التجسيدات يتم تقديم مستقبلة مولد المضاد الخيميرية يتضمن : )0( حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن #080المضاد ل ‎BCMA‏ للتجسيد 43 أو التجسيد 4. (ب) ‎Jia‏ عبر الغشاء؛ و (ج) حقل توصيل الإشارة داخل الخلية التجسيد 64 فى بعض التجسيدات ¢ يتم تقديم المضاد ل 0038 الجسم المضاد أحادي الحقل (60/8)يتضمن ‎CDR‏ يتضمن أى من التالى :
5 (1) 6051 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 40؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 52؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 64؛ ‎Jodi 6051 (2)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 41؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 53؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 65؛ ‎Jodi CDR (3)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 42؛ 00142 تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 54؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 66؛ ‎Jodi CDR (4)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 43؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 55؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 67؛
‎CDR (5)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 44؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 56؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 68؛ ‎Jodi CDR (6)‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 45؛ 00142 تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 57؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 69؛ (7) 001 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 46؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني
برقم تمييز السياق: 58؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 71؛ ‎Jodi CDR )8(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 47؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 59؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 72؛ ‎Jodi 0051 )9(‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 48؛ 00142 تشمل حمض أميني
0 برقم تمييز السياق: 60؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 73؛ ‎CDRI (10)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 49؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 61؛ و 00143 ‎Joli‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 74؛ ‎CDRI (11)‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 50؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 62؛ و 00143 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 75؛ أو
5 (12) 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 51؛ ‎CDR2‏ تشمل حمض أميني برقم تمييز السياق: 63؛ و ‎Joli CDR3‏ سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 76. التجسيد 47. ‎Load‏ فى بعض التجسيدات للتجسيد 46 ‎sdAb‏ المضادة د ‎BCMA‏ ‏تتضمن نطاق ‎VHH‏ يتضمن سياق الحمض الأمينى المختار من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز: 89 - 100.
التجسيد 48 فى بعض التجسيدات يتم تقديم مستقبلة مولد المضاد الخيميرية يتضمن : )0( حقل ربط مولد المضاد خارج الخلية يتضمن #080المضاد ل ‎CD38‏ للتجسيد 46 أو التجسيد 47 (ب) ‎Jia‏ عبر الغشاء؛ و (ج) حقل توصيل الإشارة داخل الخلية
التجسيد 49 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 1- 39,36 ,42 ,45 , و 8 ييتم اشتقاق الحقل عبر الغشاء من الجزىء المختار من المجموعة المتكونة من 6080 ‎CD28, 60137, CD80, CD86, CD152‏ ,04 و ‎.PD1‏ ‏التجسيد 50 ‎Lead.‏ فى بعض التجسيدات للتجسيد 49 ,يتم اشتقاق الحقل عبر الغشاء من 08© أو .0028 التجسيد 51.أيضا_ فى بعض التجسيدات للتجسيد 50 ,الحقل عبر
الغشاء يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 132 أو رقم تمييز السياق :133 . التجسيد 52 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 36-1 ,39 ,42 ,45 , و 51-8؛ حقل توصيل الإشارة داخل الخلية يتضمن حقل توصيل الإشارة داخل الخلية أولى من الخلية المستفعلة مناعياً .
0 التجسيد 53.أيضا_ فى بعض التجسيدات للتجسيد 52 ‎dis,‏ توصيل الإشارة داخل الخلية أولى تم اشتقاقه من ‎CD30.‏ ‏التجسيد 54.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 53 ,حقل توصيل الإشارة داخل الخلية يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 140 أو رقم تمييز السياق :141 . التجسيد 55 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 1 - 36 ,39 ,42 ,45 ,
5 و 48- 54 ,حقل توصيل الإشارة داخل الخلية يتضمن حقل توصيل إشارة حفزى مساعد . التجسيد 56.أيضا_ فى بعض التجسيدات للتجسيد 55 ,حقل توصيل إشارة ‎Ga‏ مساعد تم اشتقاقه من 8 جزىء حفزى مساعد يتم اختياره من المجموعة المتكونة من ‎CD28, « CD27‏ ‎0X40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, 602, 607, LIGHT, NKG2C,‏ ,0137© ,7-13لاروابط من 0083 و توليفات منها.
0 التجسيد 57.أيضا_ فى بعض التجسيدات للتجسيد 56 ‎Jia,‏ توصيل إشارة ‎(Sa‏ مساعد الحقل السيتويلازمى الخاص ب ‎CD28‏ و/أو_الحقل السيتويلازمى الخاص 60137 . التجسيد 58.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 57 ‎dis,‏ توصيل إشارة حفزى مساعد يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 136 و/أو رقم تمييز السياق :137 .
التجسيد 59 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 1 - 36 ,39 ,42 ,45 , و 54-48( يتضمن ‎CAR‏ أيضا حقل رزى يقع بين الطرف © الخاص بحقل ربط مولد المضاد خارج الخلية و الطرف ‎AN‏ الحقل عبر الغشاء . التجسيد 60.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 59 ‎Jin,‏ رزى تم اشتقاقه من .6080 التجسيد 61.أيضا_ فى بعض التجسيدات للتجسيد 60 ‎dis,‏ رزى يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 130 . التجسيد 62 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 1 - 36 ,39 ,42 ,45 8- 54؛ و 48- 61يتضمن ‎Lad CAR‏ بيبتيد إشارة يقع عند الطرف لا لعديد البيبتيد . التجسيد 63.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد ,62 بيبتيد الإشارة تم اشتقاقه من الجزىء 0 المختار من المجموعة المتكونة من ‎GM-CSF‏ ,[008مستقبلة لا والسلسة الثقيلة ‎IgG]‏ ‏التجسيد 64.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 63 ,بيبتيد الإشارة تم اشتقاقه من لا008 . التجسيد 65.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد. 64 بيبتيد الإشارة يتضمن سياق الحمض الأمينى برقم التمييز : 127 . التجسيد 66 .فى بعض التجسيدات ,يتم تقديم مستقبلة مولد المضاد الخيميرية ,يتضمن سياق 5 الحمض الأمينى يتم اختياره من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : . 76 - 100 152- 174« 201-198 216-206» 248 - 249 257- 260و 265 — 270 التجسيد 67 .فى بعض ‎Jy Glued)‏ تقديم ‎Med‏ البيبتيد يتضمن سياق الحمض الأمينى يتم اختياره من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : . 76 - 100 174-152« 198- 201 216-206» 248 — 249» 257- 260 265 - 270 0 التجسيد 68.فى بعض التجسيدات “يتم تقديم الحمض النووى المعزول يتضمن .8 سياق الحمض النووى الذى يشفر ‎CAR‏ أى من التجسيدات 1- 36» 39 42 ‎x45‏ 48- 66.
التجسيد 69.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 68 ,الحمض النووى يتم اختياره من المجموعة المتكونة من أرقام التمييز : 175 = 197« 217 - 227« 250- 251« 261- 264 2711- 276 التجسيد 70 ‎Lad‏ فى بعض التجسيدات للتجسيد 68 أو التجسيد 69 ,الحمض النووى المعزول يتضمن سياق الحمض النووى الذى يشفر ‎CAR‏ حيث أن سياق الحمض النووى
الثانى الذى يشفر ‎CAR‏ يتصل بشكل عامل مع سياق الحمض النووى الثانى من خلال الحمض النووى الثالث الذى يشفر السياق الخاص بببتيد الإنقسام الذاتى. . التجسيد 71.أيضا_ فى بعض التجسيدات للتجسيد . 70 ييتم اختيار بيبتيد الإنقسام الذاتى من المجموعة المتكونة من ‎P2A,‏ 128 و .مدع
0 التجسيد 72.أيضا_ فى بعض التجسيدات للتجسيد ‏ 71 سياق الحمض النووى الثالث برقم التمييز : 255. التجسيد 73 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 68 - 2؛الحمض النووى المعزول يكون ‎Ble‏ عن جزىء ‎RNA‏ ‏التجسيد 74 .فى بعض التجسيدات ؛ يتم تقديم الناقل الذى يتضمن الحمض النووى المعزول لأى من التجسيدات 72-68.
5 التجسيد 75.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 74 الناقل عبارة عن ناقل تعبير . التجسيد 76 ‎Lad‏ فى بعض التجسيدات للتجسيد 74 أو التجسيد 75 ,الناقل عبارة عن ناقل فيروسى . التجسيد 77 ‎Lad.‏ فى بعض التجسيدات للتجسيد 76 يكون الناقل عبارة عن ناقل فيروسى كامن .
0 التجسيد 78.فى بعض التجسيدات ,يتم تقديم خلية مستفعلة مناعية معدلة وراثيا ,يتضمن 0أى من التجسيدات 1- 36 ,39 ,42 ,45 , و 48 - 66 ,الحمض النووى المعزول من أى من التجسيدات 68- 77( أو ‎the vector‏ أى من التجسيدات 74 - 77 .
التجسيد 79. ‎Lead‏ فى بعض التجسيدات للتجسيد 78 ,تكون الخلية المستفعلة المناعية عبارة عن خلية تائية عبارة عن خلية ‎NK‏ ؛ خلية أحادية النواه طرفية دموية ‎WA (PBMC)‏ جزعية لنخاع العظم» خلية جزعية محفزة؛ أو خلية جزعية جنينية . التجسيد 80.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 79 ,تكون الخلية المستفعلة المناعية عبارة عن خلية تائية. التجسيد 81. .فى بعض التجسيدات ,تم تقديم التركيبة الصيدلانية , يتضمن الخلية المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا أى من التجسيدات 78- 80 و حامل مقبول صيدلانيا . التجسيد 82 .فى ‎an‏ التجسيدات ,يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان فى الشخص ¢ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية للتجسيد 81. 0 التجسيد 83.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 82 ,الخلية المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا غير متماثلة . التجسيد 84.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 82 ‎al,‏ المستفعلة المناعية المعدلة وراثيا من النوع الخيفى . التجسيد 85 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 82 - 84؛ يكون السرطان 5 عبارة عن سرطان سائل . التجسيد 86.أيضا فى بعض التجسيدات للتجسيد 85,يكون السرطان عبارة عن ميلوما متعددة سرطان نخاع العظم الليمفومى الحاد أو سرطان نخاع العظم الليمفومى المزمن. التجسيد 87 .فى بعض التجسيدات الاضافية لأى من التجسيدات 84-82يكون السرطان عبارة عن سرطان صلب . 0 التجسيد 88 .فى بعض التجسيدات ,تم تقديم التركيبة الصيدلانية , يتضمن 50/0 مضاد 191 ناللتجسيد 37 أو التجسيد 38 و حامل مقبول صيد ‎Lay‏ .
التجسيد 89.فى بعض التجسيدات ,تم تقديم التركيبة الصيدلانية , يتضمن 50/5 المضاد ل 0 لتجسيد 40 أو التجسيد 41 , و حامل مقبول صيدلانيا . التجسيد 90.فى بعض التجسيدات ,تم تقديم التركيبة الصيدلانية , يتضمن5080 المضادة ل اا اللتجسيد 43 أو التجسيد 44 و حامل مقبول صيدلانيا . التجسيد 91 .فى بعض التجسيدات ,تم تقديم التركيبة الصيدلانية , يتضمن /50المضاد ل 8 3)ن)للتجسيد 46 أو التجسيد , 47 و حامل مقبول صيدلانيا . التجسيد 92 .فى ‎an‏ التجسيدات ,يتم تقديم ‎day pla‏ لعلاج الشخص ‎a all‏ تتضمن تناول الشخص كمية فعالة من التركيبة الصيدلانية فى أى من التجسيدات 91-88 . التجسيد 93.فى بعض التجسيدات الاضافية للتجسيد 92,؛ يكون المرض عبارة عن سرطان. 0 الأمثلة ‎ALY‏ الموصوفة هنا لا يقصد منها أن التجارب التالية هى كل التجارب أو أنها التجارب الوحيدة التي يمكن تنفيذها. وقد ‎cally‏ جهود مضنية لضمان الدقة فيما يخص الأرقام المستخدمة (على سبيل المثال» الكميات» ودرجات الحرارة؛ وخلافه) ولكن ينبغي وضع بعض الأخطاء التجريبية والانحرافات في الاعتبار. وما لم يشر إلى غير ذلك فإن الأجزاء تمثل أجزاء الوزن» والوزن 5 الجزيئي يمثل متوسط الوزن ‎Auda)‏ ويتم التعبير عن درجة الحرارة بالدرجة المئوية ويتم استخدام ضغط يماثل الضغط الجوي أو بقيمة ‎Any‏ منه. المثال 1. تحضير أجسام مضادةمنفردة الحقل لتطوير أجسام مضادةمنفردة الحقل ذات ميل ارتباط ‎Je‏ إلى مولدات الضد المخصصة؛ فقد تم تحصين اللاما وتم انشاء مكتبة عرض فاج للتعرف على رواد ‎VHH‏ وتم اختيار المستنسخات 0 المتميزة ‎Gg‏ للسلاسل الثقيلة المكملة للمنطقة المحددة 3 ‎ag ((CDR3)‏ المنطقة التي ‎sale‏ ما تلعب دورًا رئيسًا فى ارتباط مولدات الضد.
ومن أجل الحصول على الأجسام المضادةذات الحقل المنفرد فقد تم تحصين ‎LOU)‏ بصورة منتظمة بمولدات المناعة المناظرة؛ والتي يمكن أن تتضمن بروتين ‎CD38‏ بشري معاد الاتحاد مضمم برمز ‎Fe‏ عند الطرف ‎«(ACRO Biosystems, Cat No.:BC7-H5254) C‏ بروتين 8 البشري المؤتلف معاد الاتحاد المتميز برمز ‎His‏ عند الطرف © ( ‎ACRO‏ ‎(Biosystems, Cat No.: CD8-H5224 5‏ و بروتين ‎CD19‏ البشري المؤتلف معاد الاتحاد
المتميز ‎FC jay‏ عند الطرف ‎«(ACRO Biosystems, Cat No.:CD9-H5229) C‏ و بروتين ‎CD20‏ البشري المؤتلف معاد الاتحاد المتميز برمز ‎FC‏ عند الطرف © ( ‎(ACRO‏ ‎Biosystems, Cat No.: CDO-H526a.‏ يتم هنا وصف عملية توليد أجسام مضادقل ‎CD38‏ منفردة الحقل فيما يلي وفقا للأمثلة التي توضح
0 توليد الأجسام المضادةمنفردة الحقل تجاه العديد من مولدات الضد. تم تحضير جيل الأجسام المضادةمن مضادات ‎CD38‏ البشرية ومضادات 01019 البشرية؛ ومضادات ‎CD20‏ منفردة الحقل بعمليات مشابهة كما تم الوصف فيما يلي. وقد تم وصف غيرها من بروتوكولات تحضير الأجسام المضادةعلى سبيل ‎Shall‏ في ;2014 ‎Els Pardon et al, Nature Protocol,‏ 4 :(9)3.
1. التحفيز المناعي للحيوانات واختبار الاستجابة المناعية 1 التحفيز المناعي للحيوانات تم خلط كل مكون مناعي متضمن على بروتين المولد المضاد معاد الاتحاد مع مادة إضافية أو 5 وحقنه في حيوان اللاما. تم تحفيز الحيوانات مناعياً بواسطة مقدم الخدمات ‎(Cedarline)‏ ‏سبع مرات؛ نموذجياً ب 200 ميكروجرام من مولد المناعة و8/ 05 (المادة الإضافية ‎Complete‏
‎(Freund’s Adjuvant 0‏ كل مرة عند فترات فاصلة حوالي أسبوع واحد إلى أسبوعين. تم تجميع عينات الدم الطرفي عند المرحلة قبل التحفيز المناعي وبعد التحفيز المناعي الخامس والسابع. بعد دورات متعددة من التحفيز المناعي؛ تم تقييم التفاعلات المناعية لحيوانات اللاما ضد المولد المضاد المستهدف لتأكيد تركيز الأجسام المضادةذات الحقل المفرد المحددة لمولد الضد. وتم فصل خلايا الليمف بالطرد المركزي التدريجي من حوالي 100 ملليلتر من الدم الطرفي. وتم تزويد
الخلايا ب ‎RNALATERTM‏ وحفظها عند -80"م. وتم الحصول على الأمصال بالطرد المركزي لعينات ‎all‏ المضاف إليها مضاد التجلط وحفظها عند -80"م. 2 تجزئة وا تم إجراء تجزئة الأنواع الفرعية للجلوبيولين المناعي 06 طبقاً لطريقة العمل العيارية ‎.GenSeript's 5‏ تم تجزئة الأنواع الفرعية من ‎19G‏ من مصل نزف طرفي باستخدام راتينجات البروتين © والبروتين ‎A‏ وتم تحميل عينة مصل 1 ملليلتر على عمود 1 ملليلتر ‎HITRAP®‏ ‎(Protein G HP‏ وتم غسل العمود ب 10 ملليلتر من محلول منظم من الفوسفات (20 مللي مولار؛ أس هيدروجيني 7). تم فصل الجزء 1963 (الوزن الجزيئي 100000 كيلو دالتون) بواسطة كلوريد كالسيوم 0,15 مولار؛ حمض خليك 960,58 (أس هيدروجيني 3,5)؛ وتم معادلة 0 الجزءِ المفصول ب ا105-110 1 مولار (أس هيدروجيني 9) إلى أس هيدروجيني 7,4. ولاحقاً؛ تم فصل الجزءء 1961 (الوزن الجزيئي 170000 كيلو دالتون) بجلايسين-ا10' 0,1 مولار (أس هيدروجيني 2,7)؛ وتم معادلة ‎gall‏ المفصول ب ‎Tris—HCI‏ 1 مولار (أس هيدروجيني 8,5) إلى أس هيدروجيني 7,4. وبعد ذلك تم تحميل الجزء المتدفق من خلال العمود ‎HITRAP®‏ ‎Protein G HP‏ على عمود ‎HITRAP® Protein A HP‏ 1 ملليلتر؛ وتم غسل العمود ب 20 مليلتر من محلول منظم من الفوسفات (20 مللي مولار؛ أس هيدروجيني 7). وتم فصل ‎all‏ ‏2 (الوزن الجزيئي 100000 كيلو دالتون) بكلوريد صوديوم 0,15 مولار؛ حمض خليك 8 (أس هيدروجيني 4,5)؛ وتم معادلة الجزءِ المفصول ب ‎Tris=HCI‏ 1 مولار (أس هيدروجيني 9) إلى أس هيدروجيني 7,4. وتم تعيين تركيزات الأجسام المضادةالمنقاة ‎IgG]‏ ‏2 بواسطة00280؛ وتم تقييم نقاء كل منها بواسطة كل من تحليل ‎SDS-PAGE‏ ‏0 المختزل وغير المختزل. 1 اختبار الاستجابة المناعية تم تقييم الاستجابة المناعية لحيوانات ‎LOU)‏ بواسطة ‎ELISA‏ والتي فيها تم اختبار عينات المصل ‎IgGs‏ المنقاة للارتباط مع المولدات المناعية المثبتة. تم تقييم الأمصال المجمعة قبل التحفيز المناعي؛ بعد التحفيز المناعي الخامس وعند النزف الطرفي. تم تخفيف المولد المضاد (أي؛
بروتين المولد المضاد البشري المعاد الاتحاد) في محلول منظم مغلف عند 4 ميكروجرام/ملليلتر. وتم تغليف الطبق الدقيق التركيز بالمولد المضاد المخفف عند 4*م طوال الليل. وغسل الطبق بعد ذلك 3 مرات بمحلول منظم للغسل متبوعاً بالتثبيت عند حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم غسل الطبق لاحقاً 4 مرات بمحلول منظم للغسل. وأضيفت مجموعة من الأمصال المخففة أو 065ا إلى الطبق وتم تحضينها عند حرارة الغرفة لمدة 1,5 ساعة. وتم غسل الطبق بعد ذلك 4 مرات بمحلول
منظم للغسل. وأضيف جسم مضاد ثانوي ضد ‎IGG‏ اللاما مقترن مع ‎HRP‏ إلى الطبق وتم تحضينه عند حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد الغسل» أضيفت المادة الركيزة ‎TMB‏ إلى كل عين وتم تحضينها لمدة 10 دقائق قبل الإيقاف بواسطة ‎HOI‏ 1 مولار. لتحديد مدى الارتباط تم قياس الامتصاص عند 450 نانومتر لكل عين باستخدام اسبكترومتر ‎MK3‏
0 2. تخليق مكتبة لعرض الفاج ‎VHH‏ ‏2 استخلاص ‎RNA‏ ‏تم استخلاص ‎RNA‏ الكلى من ‎LA‏ الليمف المفصولة (من 1.1.1) باستخدام الكاشف ‎TRIZOL®‏ طبقاً لبروتوكول الصانع. وتم تقييم كمية وجودة ‎RNA‏ الكلي بالفصل الكهربي للجيل وتحديد كميته بقياس الامتصاص عند 00260/280.
‎RT-PCR 2.2 5‏ وتكبير ‎VHH‏ ‏تم إجراء تخليق عكسى ل ‎RNA‏ الكلى لتكوين ‎cDNA‏ ببادئ ‎0ligo(dT)20‏ باستخدام عبوة التخليق ‎PRIMESCRIPTTM 1st Strand cDNA‏ طبقاً لبروتوكول الصانع. تم تصميم ستة بادئات أمامية واثنين عكسية محددة لتكبير الأجزاء ‎lly HH‏ احتوت على موضعي قطع محدد ‎Bll‏ وتم تكبير الأجزاء ‎VHH‏ طبقاً لطريقة العمل العيارية ‎(SOP) GenScript’s‏ كما
‏0 يذكر فيمايلي. تم تكبير المناطق المتغيرة في السلاسل الثقيلة في الجلوبيولينات المناعية (أي؛ ‎(VHHS‏ باستخدام تفاعل البلمرة المسياقة على خطوتين ‎(PCR)‏ في ‎PCR‏ الأول»؛ تم خلط 100 نانوجرام من قالب ‎cDNA‏ مع البادئات 6811001 (تمييز سياق رقم: 229( ‎CALLO02‏ (تمييز سياق رقم: 0) وتم تحليل نواتج ‎DNA‏ من ‎PCR‏ الأول بالفصل الكهربي لجيل الأجاروز. وبعد تنقية
الجيل» استخدمت نواتج ‎DNA‏ من ‎PCR‏ الأول كقوالب في ‎PCR‏ الثاني. وتم إجراء ‎PCR‏ الثاني بالبادئات 8014-1 (تمييز سياق رقم: 231)؛ 4-2ا80 (تمييز سياق رقم: 232( ‎Sua)PMCF‏ سياق رقم: 233). وتم تنقية نواتج ‎PCR‏ الثاني المكبرة المحتوية على ‎shal‏ ‎VHH PCR‏ على الجيل وتقطيعها بالإنزيمات؛ وإدخالها بعد ذلك في بلازميدات الفاجميد. وتم نقل البلازميدات المعادة الاتحاد الجينى المحتوية على ‎shal‏ جين ‎VHH‏ كهربياً إلى خلايا ‎E.coli‏
وذلك لتكوين مكتبة عرض الفاج المناعية من ‎VHH‏ ‏تحتوي طريقة تفاعل ‎PCR‏ على خطوة تمسخ مبدئية عند 2°94 لمدة 7 دقائق» متبوعاً ب 30 دورة عند 94"م لمدة دقيقة واحدة» 55"م لمدة دقيقة واحدة؛ 5 2°72 لمدة دقيقة واحدة؛ ومتبوعاً بخطوة إطالة نهائية عند 72”م لمدة 7 دقائق.
2 تذخ تخليق مكتبة الفاج تم الحصول على نواتج ‎VHH PCR‏ بالتكبير باستخدام أزواج بادئات مختلفة. وتم تقطيع نواتج ‎PCR‏ بعد ذلك ب ‎Bgll‏ وتنقيتها على الجيل. وادخال الأجزاء المنقاة على الجيل إلى حامل الفاجميد الداخلي ‎.GenScript’s‏ وتم تخليق مكتبة مبدئية إرشادية لتحسين ظروف الريط والتحويل. استخدمت ظروف الربط والتحويل المحسنة لتطوير مكتبة الفاجميد. تم تخفيف ‎ha‏ صغير من
5 الخلايا المحولة ووضعه على أطباق ‎2XYT‏ مزودة ب 100 ميكروجرام/ملليلتر أمبيسيللين. تم عد المستعمرات لحساب حجم المكتبة. وتم إنتقاء المستنسخات الموجبة عشوائياً ومعرفة سياقها لتقييم جودة المكتبة. وتم وضع باقي الخلايا المحولة على أطباق ‎YT‏ مزودة ب 100 ميكروجرام/ملليلتر أمبيسيللين وأجاروز 962. وتم كشط مجموعات المستعمرات من الأطباق. واستخدم مقدار صغير من الخلايا لعزل بلازميد المكتبة. وتم تزويد الباقي بجليسرول وحفظه عند -80"م كمخزون.
0 3. تنقية الفاج 3 التنقية الحيوية تم تنقية مكتبة الفاج ‎VHH‏ المخلقة مقابل البروتين 0038 البشري المعاد الاتحاد والخلايا ‎CHO‏ ‏المعبرة عن 6038 البشري (أي؛ الخلايا 0110-0038؛ المحضرة داخلياً بواسطة ‎Legend‏ ‎le (Biotec‏ الترتيب باستخدام طريقة عيارية مطورة بواسطة ‎.GenScript‏ تم إنماء مخزون
المكتبة إلى الطور اللوغاربتمي؛ وبعد ذلك تم تحرير المكتبة بالفاج المساعد ‎MI3KOT‏ وتكبيرها طوال الليل عند 25"م في هزاز. وتم ترسيب الفاج بعد ذلك ب ‎(PEG/NACI‏ وإعادة تعليقه في وحفظه عند -80"م. للتنقية ذات الطور الصلب؛ تم تغليف أعين الأطباق الدقيقة بالبروتين 8 البشري المعاد الاتحاد في 085 عند 4"م طوال الليل. للتنقية ذات الطور السائل؛ تم 5 تثثبيت الخلايا 0110-0038 بمحلول منظم للتثبيت عند حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. خلال
خطوة التغليف أو التثبيت؛ تم مسبقاً تحضين جسيمات الفاج مع المحلول المنظم للتثبيت والبروتين ‎Fe‏ الضابط في أعين الأطباق الدقيقة. بعد التحضين المسبق؛ أضيفت جسيمات الفاج إلى الأعين المغلفة بالبروتينات 6038 أو المحلول 0110-6038 على الترتيب وتم تحضينها لمدة ساعة واحدة. بعد التحضين؛ تم غسل الفاجات غير المرتبطة والمرتبطة غير محدد بعيداً بشطف الأعين
0 أو ‎Wal‏ 0110-0038 ب ‎PBST‏ لست مرات مزودة بالغسل مرتين ب ‎PBS‏ إضافي. وتم فصل جسيمات الفاج المرتبطة بثالث إيثيل أمين ‎Me 100 (TEA)‏ مولار؛ وتم معادلة الجزء المفصول ب ‎Tris—HCI‏ 1 مولار (أس هيدروجيني 7,4). واستخدم نصف الجزءٍ المفصول بعد ذلك للإدخال في الخلايا 761 ‎E. coli‏ النامية أضعافاً مضاعفة )0.4~0.6 ‎(OD600=‏ لمعايرة المخرجات.
5 2.3 58لا فاج تم إجراء ‎ELISA‏ فاج لتحديد المستنسخات المحددة لمولدات الضد المستهدفة. تم إنماء مستنسخات الفاج الناتجة فردياً في طبق محتوي على 96 عين عميق وتحريرها بالفاج المساعد 7*7 طوال الليل. لتحديد المستنسخات التي ترتبط ببروتينات ‎alge‏ الضد؛ تم ‎Calas‏ أطباق ‎ELISA‏ دقيقة التركيز محتوية على 96 عين بالبروتين 6038 البشري المعاد الاتحاد والبروتين
0 ©© الضابط على الترتيب في محلول منظم للتغليف طوال الليل عند 4"م؛ وتم تثبيت الأطباق بعد ذلك بمحلول منظم للتثبيت. بعد التثبيت» أضيف حوالي 50 ميكرولتر لكل عين من ‎gall‏ الطافي من الفاج من مزرعة الخلايا المتروكة طوال الليل إلى الأطباق للتحضين لمدة 1,5 ساعة عند 4م. وتم غسل الأطباق 4 مرات؛ وأضيف الجسم المضاد الأحادي الاستنساخ ضد ‎M13‏ المقترن مع ‎HRP‏ إلى الأطباق للتحضين لمدة 45 دقيقة عند 4"م. وتم غسل الأطباق مرة ‎(AT‏ خمس
مرات وأضيف محلول المادة الركيزة إلى الأعين لإظهار اللون. تم قياس الامتصاص عند 450 نانومتر لكل عين. لتحديد المستنسخات التي ترتبط ‎«CHO-CD38 Wall‏ تم تثبيت الخلايا 0110-0038 بمحلول منظم للتثبيت عند حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد التثبيت» أضيف حوالي 20
ميكرولتر لكل عين من الجزء الطافي من الفاج من مزرعة الخلايا المتروكة طوال الليل إلى محاليل الخلايا للتحضين ‎sad‏ ساعة واحدة عند حرارة الغرفة. وبعد غسل الأطباق 4 مرات؛ أضيف الجسم المضاد الأحادي الاستنساخ ضد 1413 المقترن مع ‎HRP‏ للتحضين لمدة 30 دقيقة عند حرارة الغرفة. وتم غسل الخلايا خمس مرات وأضيف بعد ذلك محلول المادة الركيزة لإظهار اللون. وتم قياس الامتصاص عند 450 نانومتر.
0 بعد التنقية؛ تم اختيار المستنسخات المفردة الموجبة ب ‎ELISA‏ الفاج عشوائياً وتحضير ‎DNA‏ من مخرجات الفاج باستخدام عبوات استخلاص البلازميد. وتم معرفة سياق الأجزاء المدخلة في البلازميدات. وتم الحصول على واحد أو أكثر من سياقات ‎١/1111‏ لكل مولد مضاد مستهدف؛ انظر ‘ على سبيل ‎JE‏ جدول 2 مثال 2. تحضير مستقبلات المولد المضاد الهجينة ‎VHH‏ الأحادية النوعية
5 تم كيميائياً تخليق سياق ‎CAR‏ أساسي ‎dels‏ لشفرة بولى ببتيد ‎CAR‏ أساسي متضمن من الطرف ‎N‏ إلى الطرف ‎C‏ على: ‎Jaa‏ انحناء ‎CD28 laa (CDS‏ عبر الغشاء» ‎CD28 Jaa‏ سيتويلازمي؛ (الفيروس البطيء ( معدل مسبقاً على يمين منشط ‎hEF la‏ تأسيسي مرتبط عملياً به. تم تسمية حامل الأساس ‎CAR‏ الناتج ”.10-8281373 051-/0111"“. وسمحت مواضع الاستنساخ
0 المتعددة ‎(MCS)‏ في الحامل بإدخال سياق الحمض النووي المتضمن على سياق ‎Kozak‏ (تمييز سياق رقم: 126( المرتبط عملياً بسياق حمض نووي ‎dala‏ لشفرة ببتيد إشارة 0080 مندمج مع الطرف لا في ‎Jala VHH gall‏ الحامل ‎(PLLV-hEF1a-8281373‏ على يسار سياق الأساس ‎CAR‏ ومرتبط عملياً به.
لتخليق ‎CAR‏ أحادي النوعية محتوي على ‎VHH is‏ باستخدام الأساس ‎PLLV-hEF a=‏ 3 تتم عملياً ربط سياق الحمض النووي الحامل لشفرة ‎VHH as‏ مع الطرف 3' لسياق الحمض النووي الحامل لشفرة ببتيد إشارة 0080. وتم كيميائياً تخليق اندماج سياق الحمض النووي واستنساخه داخل الأساس ‎PLLV-hEF1a-8281373 CAR‏ عبر مواضع القطع المحدد ‎ECORI‏ (تمييز سياق رقم: 234: 8110-3/©-”35) ‎Spel‏ (تمييز سياق رقم: 235:
'57-201/861-3) بتقنيات الاستنساخ الجزيئي المعروفة في المجال. يوضح الجدول 4 الحاملات التي تم تخليقها للتعبير عن ‎CARS‏ الأحادية النوعية والأحادية التكافؤؤ المضادة ل 8 و المضادة ل ‎.CD38‏ ‏لتسهيل الإدخال الإضافي للسياقات الإضافية؛ مثل نيوكليوتيد حامل لشفرة ‎VHH‏ ثاني؛ عند
0 تصميم مخلق ‎CAR‏ أحادي النوعية ‎le)‏ سبيل المثال» مضاد ل ‎CD38‏ أو مضاد ل 6038)؛ تم اشتمال مواضع قطع محدد مشتملة على المواضع ‎Hpal‏ (تمييز سياق رقم: 236: =5° ‎Miul (GTTAAC-3’‏ (تمييز سياق رقم: 237: ‎Nsil ((5°~ACGCGT-3’‏ (تمييز سياق رقم: 238: :57-2760/7-3) بين سياق الحمض النووي لببتيد الإشارة 0080 وسياق الحمض النووي ‎VHH‏
5 تتم مسبقاً خلط الفيروس لنتي المغلف لخليط البلازميد المشتمل على ‎SPCMV-AR-8.74‏ ‎(Addgene#12259) pMD2.G‏ مع الحاملات 15710-8281373-/0111المحتوية على الأجزاء ‎VHH‏ (جدول 4) عند نسبة محسنة مسبقاً مع بولي إثير إيميد ‎(PEI)‏ وتم الخلط بشكل مناسب بعد ذلك والتحضين عند حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق. وأضيف بعد ذلك خليط الإدخال قطرة قطرة إلى الخلايا ‎HEK293‏ وتم الخلط بخفة. بعد ذلك؛ تم تحضين الخلايا طوال الليل في حضان
خلايا عند 37"م و0602 596. تم تجميع الأجزاء الطافية بعد الفصل بالطرد المركزي عند 4"م؛ 0 و لمدة 10 دقائق. تم تجميع الأجزاء الطافية المحتوية على الفيروس خلال مرشح ‎PES‏ 0,45 ميكرومتر» متبوعاً بالطرد المركزي الفائق لتركيز الفيروس لنتي. بعد الطرد المركزي الفائق؛ تم بعناية التخلص من الأجزاء الطافية وشطف أجزاء الفيروس المترسبة بحذر ب 0085 مبرد مسبقاً. وتم فصل الفيروس
بشكل مناسب؛ وحفظه بعد ذلك عند 2780 فوراً. وتم تعيين تركيز الفيروس ب 824 بناءاً على عبوة ‎HTRF‏ المطورة بواسطة ‎.GenScript‏
PBMC ‏تحضير‎ تم تجميع ‎LIA‏ الدم البيضاء من مانحين أصحاء بالفصل. وضبط تركيز ‎Wal‏ إلى 5 ‎x‏ 610 خلية/ملليلتر في وسط ‎R10‏ وتم خلط الخلايا البيضاء بعد ذلك مع محلول كلوريد صوديوم 9 عند نسبة 1:1 (حجم/حجم). وأضيف 3 ملليلتر من وسط ‎lymphoprep‏ إلى أنبوية طرد مركزي 15 ملليلتر؛ وتم وضع 6 ملليلتر من خليط ‎LIA‏ الليمف المخفف ببطء على سطح الوسط ‎.lymphoprep‏ وتم فصل خليط خلايا الليمف بالطرد المركزي عند 500 9 لمدة 30 دقيقة بدون ‏توقف عند 20"م. وتم تجميع غلاف خلايا الليمف القمحي اللون بماصة 200 ميكرولتر. وتخفيف 0 الجزءِ المجمع 6 أضعاف على الأقل بكلوريد صوديوم 960,9 أو ‎R10‏ لخفض كثافة المحلول. وتم ‏فصل ‎all‏ المجمع بعد ذلك بالطرد المركزي عند 250 9 لمدة 10 دقائق عند 20”"م. وتم شفط ‏الجزء الطافي تماماً؛ وأضيف 10 ملليلتر من ‎R10‏ إلى ‎gall‏ المترسب من الخلايا لإعادة تعليق ‏الجزء المترسب من الخلايا. وتم فصل الخليط أيضًا بالطرد المركزي عند 250 9 لمدة 10 دقائق ‏عند 20"م. وشفط الجزء الطافي مرة أخرى. وأضيف 2 ملليلتر من ‎R10‏ المدفاً مسبقاً عند 37" 5 مع 100 وحدة دولية/ملليلتر 2-الإلى الجزء المترسب من الخلاياء وأعيد تعليق ‎all‏ المترسب ‏من الخلايا بهدوء. وتم تعيين عدد الخلايا بعد الصبغ بواسطة تريبان ‎sh‏ ¢ وهذه العينة ‎PBMC‏ ‏كانت جاهزة للتجارب اللاحقة. ‏تنقية الخلايا ‎antl‏ ‏تم تنقية ‎WIA‏ التائية البشرية من ‎PBMCs‏ باستخدام عبوة فصل ‎Miltenyi Pan 1 LAN‏ ‎cell 0‏ (681#130-096-535)؛ بإتباع بروتوكول الصانع كما يذكر فيمايلي. تم أولاً تعيين عدد ‏الخلايا وفصل معلق الخلايا بالطرد المركزي عند 300 9 لمدة 10 دقائق. ويعد ذلك تم شفط ‏الجزء الطافي ‎Labs‏ وأعيد تعليق الأجزاء المترسبة من الخلايا في 40 ميكرولتر محلول منظم لكل ‏0 خلايا كلية. وأضيف 10 ميكرولتر من كوكتيل ‎Pan 1 Cell Biotin—Antibody‏ لكل ‏0 خلايا كلية؛ وتم الخلط جيداً والتحضين لمدة حوالي 5 دقائق في الثلاجة (8-2"م). وأضيف
بعد ذلك 30 ميكرولتر من المحلول المنظم لكل 710 خلية. وأضيف 20 ميكرولتر من الكوكتيل ‎T Cell MicroBead‏ 080 لكل 710 خلية. وتم خلط خليط معلق الخلايا جيداً وتحضينه لمدة 0 دقائق إضافية في الثلاجة (8-2"م). ويكون حد أدنى 500 ميكرولتر مطلوب للفصل المغناطيسي. للفصل المغناطيسي؛ تم وضع عمود ‎ALS‏ الحقل المغناطيسي لأداة فصل
10805 مناسبة. وتم تحضير العمود بالشطف ب 3 ملليلتر من المحلول المنظم. ووضع بعد ذلك معلق ‎WAY‏ على العمود؛ وتم تجميع الجزءِ المتدفق المحتوي على الخلايا غير المحددة؛ والتي مثلت الأجزاء الغنية بالخلايا التائية. وتم تجميع ‎T LDA‏ الإضافية بغسل العمود ب 3 ملليلتر من المحلول المنظم وتجميع الخلايا غير المحددة التي تمر خلاله. هذه الخلايا غير المحددة مثلت ‎LAY‏ التائية الغنية؛ وتم دمجها مع ‎gal)‏ المتدفق من الخطوة السابقة. وتم فصل الخلايا التائية
0 الغنية المعطاة بالطرد المركزي بعد ذلك وأعيد تعليقها في ‎R10‏ + 100 وحدة دولية/ملليلتر ‎IL-‏ ‏2 ‏تم مسبقاً تنشيط الخلايا التائية المحضرة لاحقاً لمدة 96-48 ساعة بعبوة تنشيط/زيادة الخلايا التائية البشرية (#130-091-441/ا1/11©0) طبقاً لبروتوكول الصانع والذي فيه تم إضافة جسيمات 0518880///المضادقل 603/0028 عند نسبة حبيبات إلى خلايا 1: 2.
5 تتم تحويل ‎WAY‏ التائية المنشطة مسبقاً بمخزون فيروس لنتي ‎(lent)‏ في وجود 7 ميكروجرام/ملليلتر بولي برين مع الفصل بالطرد المركزي عند 1200 جرام؛ 32م لمدة 1,5 ساعة. وتم نقل الخلايا المحولة بعد ذلك إلى حضان مزرعة الخلايا للتعبير عن الجين المحول تحت ظروف مناسبة. في اليوم 3 أو اليوم 7 بعد التحويل» تم تجميع الخلايا التائية المحولة وتحضينها مع خلايا الورم
0 عند نسبة ‎WIS‏ مؤثرة ‎(CAR-T)‏ إلى خلايا مستهدفة 2: 1 لمدة 20 ساعة. وكانت الخلايا المستهدفة إما خط خلايا ورم نخاعي متعدد بشري ‎RPMIB226.Luc‏ أو خط خلايا ورم دبقي بدائي بشري 06ا.871/6ل؛ كل من خطي ‎WAL‏ مهندسين داخلياً للتعبير عن ليوسيفريز حشرة الحباحب. ولاختبار السمية الخلوية ل 0814-1 على ‎WIA‏ الورم؛ تم تحضير كواشف اختبار الليوسيفريز المتألق ‎Liga‏ 0ا008-9 ‎(Promega#E6110)‏ طبقاً لبروتوكول الصانع وأضيفت
5 إلى الخلايا المزروعة للكشف عن نشاط الليوسيفريز المتبقي في العين. وحيث أنه يتم التعبير عن
الليوسيفريز فقط في الخلايا ‎RPMIS226.Luc‏ أو ‎UBTMG.Luc‏ فإن نشاط الليوسيفريز المتبقي في العين يتعلق طردياً بعدد الخلايا المستهدفة الحية في العين. وتم الحصول على أقصى نشاط لليوسيفريز بإضافة وسط زرع إلى الخلايا المستهدفة في غياب الخلايا المؤترة. وتم تعيين أدنى نشاط لليوسيفريز بإضافة تريتون 100-)لعند تركيز نهائي 961 في وقت ‎ey‏ اختبارات السمية الخلوية. وتم حساب السمية الخلوية المحددة بالصيغة: السمية الخلوية المحددة96- 96100
‎RLU)-1) *‏ للعينة- أدنى لا)/(أقصى ‎—RLU‏ أدنى ‎(RLU‏ ‏تم تشفير مستنسخات ‎CAR‏ الأحادية النوعية المستهدفة ‎(CD269) CD38‏ بداية بالأرقام "269" بينما تم بالمثل تشفير مستنسخات ‎CAR‏ الأحادية النوعية المستهدفة 0038 بداية بالأرقام '38". كما يوضح في الشكل ‎QA‏ أظهرت المستنسخات المختارة مستويات مختلفة من السمية الخلوية
‏0 على خط ‎WA‏ الورم النخاعي المتعدد 006ا.401/18226؛ ويظهر أكثر من 9660 من ‎CAR-‏ ‏5 أحادي النوعية مبني على ‎VHH‏ سمية خلوية > 9650 ضد الخلايا ‎-RPMI8226.Luc‏ وتم اختيار ‎CAR-T‏ المبني على المستنسخات 269837346 269837348 269837353 ‎38A37719 5 «38A37717 38837331 38837326 .5‏ للاختبار الإضافي. بصفة خاصة؛ أظهر ‎CAR-T‏ المبني على المستنسخات 269837346
‏5 269837348 267837353 269537355 38837326 38637331 و38/37717سمية خلوية فعالة على خط ‎WA‏ الورم النخاعي المتعدد ‎RPMI8226.Luc‏ ‏بزيادة أكثر من 9630-9620 في قتل الخلايا ‎RPMIB226.Luc‏ بعلاج ‎CAR-T‏ بالمقارنة
‏بالخلايا التائية الضابطة غير المحولة (07ل). رغم ذلك؛ لم تحدث هذه الزيادة في السمية الخلوية على خط ‎WDA‏ الورم الدبقي البدائي البشري ‎UBTMG.Luc‏ (انظر الشكل 28). ولم يتم الكشف 0 عن تأثيرات سمية خلوية ملحوظة على ‎USTMG.LUC‏ بهذه الخلايا ‎CAR-T‏ الأحادية النوعية المبنية على ‎VHH‏ بالمقارنة بالوحدات الضابطة 01لا. وأظهرت الملاحظة سابقاً أن بعض هذه المستنسخات قد تكون محددة للمستهدف وفعالة على الخلايا الموجبة في ‎CD38‏ أو ‎.CD38‏ ‏مثال 3. تحضير مستقبلات المولد المضاد الهجينة النموذجية الثنائية ‎due gl)‏ أو المتعددة التكافؤ قد تكون المستنسخات الوافرة بشكل محتمل كما ذكر في المثال 2 مرشحات مفضلة لإنتاج ‎CARS‏ ‏5 التثنائية الخصوصية أو المتعددة التكافؤ المبنية على 7/1411. تم اختيار ‎Gail‏ من مستنسخات
‎VHH‏ الممثلة (مستنسخ ‎VHH‏ المضاد ل 010038269837346 ومستنسخ ‎VHH‏ المضاد ل
‏7 لتخليق مخلقات ‎CAR‏ النموذجية العديدة.
‏يمكن إنتاج ‎CARS‏ المبنية على ‎VHH‏ المضادقل ‎CD38 x CD38‏ بدمج ‎VHH‏ المحدد ل
‏7+8 المحدد ل 6038 عبر رابط ببتيد مناسب (مثل بوليمر +©5-لاا6) متبوعاً بحامل أساس ‎(CAR laf Jia‏ وتوضح مخلقات ‎CD38XCD38CAR‏ النموذجية الثنائية النوعية
‏(6515001 إلى 6515010) في الجدول 6. ‎sf‏ تم توصيل سياق الحمض الأميني لكل من
‎VHH‏ المضاد ل ‎VHH CD38‏ المضاد ل ‎CD38‏ سوباً عبر رابط ‎Gly-Ser‏ والذي قد يكون ذي
‏أطوال مختلفة. بعد ذلك تم وضع سياق الحمض الأميني المرتبط بعد سياق ببتيد الإشارة 0080.
‏وتم بشكل مباشر تخليق هذا السياق المتحد المشتمل على ا028»ا-ببتيد الإشارة ‎—CD8a‏
‏0 11114/الثنائي النوعية واستنساخه داخل أساس ‎PLLV-hEF1a-81373 CAR‏ عبر مواضع القطع المحدد ‎ECORI‏ وا6م5؛ ببروتوكولات الاستنساخ الجزيئي المنظم المعروفة في المجال. تم تخليق سياق الأساس ‎CAR‏ الحامل لشفرة بولي ببتيد أساس ‎CAR‏ متضمن من الطرف لا إلى الطرف © على: ‎Jin‏ إنحناء ل0008؛ حقللا0008 عبر الغشاء؛ ‎dia‏ 000137 سيتوبلازمي؛ وحقل0035 سيتويلازمي كيميائياً واستنساخه داخل حامل فيروس لنتي (الفيروس البطيء) معدل
‏5 مسبقاً على يمين منشط ‎NEF Lat‏ تأسيسي مرتبط عملياً به. تم تسمية حامل الأساس ‎CAR‏ الناتج ‎PLLV-hEF1a-81373"‏ ". علاوة على هذا فإن عائل التعبير المشترك النموذجي يرمز ل ‎CD38 CAR CD38 CAR‏ تم تصنيعه أساسًا من خلال دمج 0/4©-111ا/لامخصصة تجاه 6038 بناء على التخصص الخاص ل ‎VHH‏ القائم على ‎«CAR‏ في عائل ‎CAR‏ منفرد من خلال رابط فصل ‎١ 28. P2A)‏ أو2).
‏0 على سبيل المثال فإن المنتج 6515013 يتميز بسياق حمض نووي ذو تمييز سياق رقم 239. يرمز سياق الحمض النووي 6515013 من الطرف ”5إلى 3”7:الببتيد المنفرد لا0008؛ و ‎Jing <38A37717VHH‏ المفصلةلاا0008؛ ‎Jing‏ لا008 عبر الغشائي؛ و 00137حقل التحفيز المشترك؛ وحقل التأشير السيتويلازمي[ا0003؛ و ل6081 ,2/2 ! الببتيد المنفرد .1/1111 269/837346, والحقل الرزي لال008؛ وحقللا008 عبر الغشائي. والتحفيز
‏5 المشترك 00137؛ ‎Jing‏ التأشير السيتوبلازمي [ا003.
يمكن تصنيع ‎VHH CARS‏ من خلال تقديم سياقات حمض نووي ترمز إلى العديد من نسخ المجال المنفرد ‎VHH‏ مدمجة مع بعضها البعض من خلال روابط ببتيدية تريطها مع ‎CAR‏ ‏المجال المنفرد للعائل الأساسي. وتتضمن أمثلة منشآت ‎CAR‏ النموذجية وحيدة التكافؤ ومتعددة التكافؤ (5017ا65 ,655016 ,6515015 ‎(GSIS014,‏ ما توضحه قائمة الجدول 5. هذه المنشآات محضرة من خلال الريط بين 3-2 نسخ من ‎VHH‏ من خلال روابط الجليسين سيرين المتبوعة بالتصنيع المباشر لهذا المزيج المرتبط ببتيد الإشارة 060806-/028») المنفرد وسياق الحمض النووي؛ والاستنساخ | ‎GPLLV-hEF 10-8581373 CAR‏ خلال مواقع قصر (4ا00و506. ويمكن استخدامنسخة منفردة من ‎VHH‏ كضوابط ليتم استنساخها في نفس الهيكل الرئيسي ‎CAR‏ 0]110-51373-/اامن خلال الطرق المماثلة (5011ا65و ,515012
0 المذكورة في الجدول 4). تحمل عوائل ‎Lentiviral‏ نسخ جينات ‎CAR‏ من 6515001 إلى 6515017 التي يتم تعبئتها وعيارها من خلال البروتوكولات الموصوفة في المثال 2. وياستخدام البروتوكول الموصوف في المثال 2 ‎(Sa‏ تحضير ‎PBMCs‏ البشري من عينات الدم الطرفي للمتطوعين من خلال فصل الخلايا التائية البشرية الأساسية باستخدام طاقم فصل ‎Wa‏ تائية بشرية ‎Miltenyi human‏
‎cell 5‏ 0801 وتم تنشيطها مسبقًا وتوسعتها باستخدام حبيبات دقيقة ‎Miltenyi anti—‏ 8 كما تم الوصف في المثال 2. ثم تم إعداء الخلايا التائية سابقة التنشيط بفيروس 5 في وجود 7 ميكروجم/مل من ‎polybrene‏ بالطردٍ المركزي عند 1200 جم و درجة حرارة 32 مثوية لمدة 1.5 ساعة. وبعدها تم نقل الخلايا المعداة إلى مزرعة الخلايا للتعبير الجيني المعدل عن الجينات المنقولة في ظل ظروف مناسبة.
‏20 وفي اليوم الثالث من الإعداء؛ تم حصاد الخلايا التائية المعداة وتحضينها المشترك مع خلايا الأورام والمفعل ‎(CAR=T)‏ إلى خلايا الهدف بنسبة 20 : ‎sad]‏ 20 ساعة. ولقياس السمية الخلوية لخلايا ‎CAR-T‏ على خلايا الأورام فقد تم استخدام كواشف فحص 006-910 ‎«(Promega#E6110) luminescent luciferase‏ وتمت إضافتها إلى المزارع المشتركة و تم الكشف عن السمية الخلوية المخصصة لكل ‎CART‏ كما تم قياسها في المثال 2. وقد تم تعيين
‏5 عدد نسخ جينات ‎CAR‏ المتكاملة لكل مجموعة من خلال تفاعل ‎PCR‏ شبه كمي (فحص-0
‎(PCR‏ وياختصار فإن ‎DNA‏ الجينوميمن كل مجموعة من ‎CAR-T‏ يمكن تحضيره من خلال ‎.Gentra Puregene Cell Kit (Qiagen) ails‏ تم الكشف عن تركيز ‎DNA‏ الجينومي من خلال ‎<Nanodrop‏ وكان حجم العينة 10 نانوجم من ‎DNA‏ الجينومي؛ فتم معالجتها ‎Ble‏ ‏لفحص ‎q-PCR‏ باستخدام ‎SYBR Green Realtime PCR Master mix plus‏ ‎(Toyobo) 5‏ على جهاز ‎ABI#7300 9-PCR‏ باستخدام بادئات ‎CAR‏ مخصصة (بادئات أمامية 137026 (سياق تمييز رقم 252): ‎5’-GTCCTTCTCCTGTCACTGGTTAT=‏ ‏37 وباديء عكسي 13750214 (تمييز سياق رقم 253): 57 066083 606/1 101101101101). عدد النسخ النسبية من كل جينات ‎CAR‏ ‏متكاملة تم حسابها بناء على المنحنى العياري المؤسس باستخدام البلازميد الذي يحتوي على 0 السياقات المستهدفة.
كما يوضح الجدول 7 أدناه؛ فإن عدد النسخ لكل ‎CAR-T‏ محضر قد تم تعيينه؛ واقترحت البيانات تكامل جينات مستهدفة ‎le‏ في جينوم الخلايا التائية. جدول 7: تكامل الجينوم وعدد النسخ .
gDNA ‏ذات المنشات نسخة /نانوجم‎ CAR-T Wa
18257060 GSI5001
15105810 GSI5002
17307510 GSI5003
2735165 4
6692277 GSI5006
6929693 GSI5007
15549250 GSI5008
10602720 GSI5009
7353348 GSI5010
3089537 GSI5011
650551.3 GSI5012
' ' | : ' كما هو موضح في الأشكال 3-13« أظهرت ‎LalVHH CAR‏ خاصة ضد ‎CD38‏ ‎(GSIS011)‏ وحيدة ‎CAR‏ 7ا4ا/لاضد ‎(GSI5012)‏ 0038 السمية الخلوية القوية على خط الخلية للأورام التخاعيةالمتعددة ‎.RPMI8226.LUC‏ مع ‎(GSIS011CAR‏ 42.98 + 72.86
وقد تم سحب ‎WDA‏ 6ا.451/18226؛ ومع 5012ا65» 61.25 71.92% وقد تم تخفيف الخلايا ‎(RPMIB226.Luc‏ مقارنة مع تحليل غير محددة من قبل الخلايا التاثية الضابطة غير المعدية (01لاء 9.25 + 71.11 ). استحثت 6515001-6515010 ‎CARs‏ ثنائية التخصص تحلل مخصص قوي لخطوط ‎WIA‏ ‏الأورام النخاعية المتعددة ‎RPMIS226. LUC‏ مقارنة بخلايا الضابط التائية (07لا). وكما توضح 0 الأشكال 3-13« فقد كانت نسبة التحلل المخصص لخلايا ‎RPMIS226.Luc‏ كانت 98.91 + 10.17 % لخلايا ‎CAR-T cells‏ المعبرة عن 97.106515001 + 70.26 لخلايا ‎T-000‏ ‏التي تعبر عن ‎«GSIS002‏ و 93.85 + 70.69 ‎T-000 WA‏ التي تعبر عن 6515003؛ و 82.81 + 72.40 لخلايا 1-000 التي تعبر عن ‎«GSIS004‏ و 98.95 + 70.66 لخلايا
1-70 التي تعبر عن 6515005 « 93.91 +71.25 ل00-آالتي تعبر عن 6515006 ؛ 96.49 + 71.05 لخلايا ‎T-000‏ التي تعبر عن 6515007 « 94.41 + 70.75 لخلايا 1-0 التي تعبر عن 5008ا65؛ 90.72 + 70.62 لخلايا ‎T-000‏ التي تعبر عن 9م و 85.05 + 72.69 ‎T-000 WAL‏ التي تعبر عن 6515010 ؛ بالمقارنة مع تحلل غير محددة من قبل الخلايا التائية غير المعداة للتحكم(07لا؛ 9.25 + 71.11). هذه
النتائج ضمنت أيضا أن أقصر رابط +©5-ل/اا©تظهر أداء أفضل قليلا السمية الخلوية على الخلايا السرطانية المستهدفة. ويمكن إجراء المزيد من الدراسات تحت ظروف الفحص دون المستوى الأمثل لدراسة هذه الآثار. وعلاوة على ذلك» فإن ترتيب مقاومة00381/1111 ومكافحة ‎CD38VHH‏ في ناقلات لم تظهر تأثيرًا كبيرًا على أداء السمية الخلوية النهائية على ‎RPMI8226.Luc Wall‏
0 كما تم إعداد اثنين من الخلايا ‎T-000‏ القائم على 507 في الفحص»؛ الذي كان 638-070 لمكافحة ساف القائمة على أساس بينما كان ‎C38-GSI005000‏ القائمة على مضادات/5057. أظهرت كل من 65005و 651005 تحلل محدد قوي ضد خلايا ‎RPMI8226.Luc‏ كذلك )57.94 + 71.91 ل ‎«GSS5005‏ 61.25 71.92% ‎.(GSI0051‏
([تم تحضير وقياس السمية الخلوية للخلايا الليمفاوية التيموثية المعدلة وراثياً مع ‎CAR‏ احادي التكافؤ الخاص ب6038© ‎CAR((GSI5011)‏ ثنائي التكافؤ الخاص ب6038 (6515012)؛ او ‎CAR‏ ثلاثي ‎gals‏ الخاص ب038© (6515013)؛ و الخلايا الليمفاوية التيموثية المعدلقوراثيا مع ‎CAR‏ احادي التكافؤ الخاص ‎CD38.‏ (6515012)؛ ‎CAR‏ ثنائي التكافؤؤ الخاص ب0038 (6515016)؛ اه ‎CAR‏ ثلاثي التكافؤ الخاص ‎(GSI5017) CD38.‏ على خلايا
‎RPMIS226.Luc 0‏ كما هو موضح اعلاه. كانت النسبة الخاصة بتحلل خلايا ‎RPMIB226.Luc‏ 962,64+63,25 عن طريق التعبير الوراثي لخلايا ‎CAR-T‏ عن ‎(GSI5011‏ 61,04 +962,715 عن طريق التعبير الوراثي لخلايا ‎CAR-T‏ عن 6515014؛ و 2647© عن طريق التعبير الوراثي لخلايا ‎CAR-T‏ عن 6515015؛ مقارنة ب © بواسطة ‎WAY‏ الليمفاوية التيموثية الضابطة الغير متحولة (07لا)؛ كما خو
‏5 موضح بالشكل 4. وكما هو موضح ‎Load‏ في الشكل 4.؛ كانت نسبة التحلل الخاص بخلايا
‎RPMI8226.Luc‏ عن طريق ‎VHH CAR-T‏ المضاد ل6038© 960,62+95,79 باستخدام خلايا ‎CAR-T‏ المعبرة وراثياً عن 5012ا65؛ 94,16 + 160,31 باستخدام خلايا ‎CAR-T‏ ‏المعبرة وراثياً عن ا6515016؛ و 960,77+97,61 باستخدام خلايا ‎CAR-T‏ المعبرة وراثياً عن 5م مقارنة ب %57,92+%2,88 بواسطة ‎WAY‏ الليمفاوية التيموثية الضابطة الغير
‏5 متحولة (071لا). وأشارت البيانات إلى أن ل081545 مع نماذج مختلفة مرتبطة مع مولد المضاد نشاطاقوياً ضد الاورام على خلايا ‎CD38‏ الإيجابية. مثال 4.تحضيرفحوصات020© ‎CARCD19 x‏ النموذجية داخل او خارج الجسم الحي تم الحصول على الاجسام المضادة احادية المجال المضادة ل6019 و 6020 النموذجية بواسطة نفس خطوات المثال 1. تم إدراج تلك الأجسام المضادة احادية المجال في الجدول 2. تم تحضير
‎CD19 CAR 0‏ احادي الخصوصية استنادا على ‎VHH‏ 6019و ‎CD20 CAR‏ احادي الخصوصية استنادا على ‎VHH‏ 0020 كما هو موضح في المثال 2 والمدرجة في الجدول 4. كما تم إنشاء نموذج ‎CD19xCD20 CAR‏ استنادا على ‎VHH‏ 6019و ‎CD20VHH‏ كما هو موضح في المثال 3؛ والمدرجة في الجدول 6. تم استخدام الناقل الجيني الاساسي ل2/814لبناء شفرات ‎CAR‏ 60019 و ‎CAR‏ 0020 و ‎CD19 x CD20 CAR‏ منالطرفل8ا- إلى الطرف
‏5 ©-: ببتيد إشارة 0080؛ مجال 6080 الرزى ؛ مجال ‎CD28‏ الغشائي؛ مجال 8 السيتوبلازمي؛ مجال لا003 السيتوبلازمي.يوضح الشكل 5 بناء ‎CAR‏ 0019؛ ‎CAR‏ 6020 و ‎CD19XCD20 CAR‏ ثنائي الخصوصية. تم تحضير خلايا ‎CAR-T‏ ‏المعدلة وراثياً التي تعبر عن ‎CD19 CAR‏ أو ‎CD20 CAR‏ أو ‎CAR‏ 0019*0020 ثنائي الخصوصية كما هو موضح في المثال 2.
‏0 تم تحديد السمية الخلوية للخلايا ‎CAR-T‏ في فحص الاستزراع المشترك ‎sad‏ 4 ساعات. يتم في التجارب تجميع الخلايا ‎CAR-T‏ باستخدام الطرد المركزي؛ ثم تخفيفها إلى التركيزات المطلوب باستخدام ‎DPBS‏ معسيروم اجسام مضادة بشرية تركيز 9610؛ واستزراعها في 96 طبق ذو اعين. وقد وسمت الخلايا أز48السرطانية؛ المعروفة باحتوائها على تعبير وراثي قوي ل01019 و ‎.Calcein—AM(BD Biosciences) «CD20‏ تم استزراع ‎CAR-T LA‏ وخلايا ‎Raji‏
الموسومة في المستجيبللمؤثر المناعي لاستهداف نسبة 10: 1 في درجة حرارة 37 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تم الكشف عن السمية الخلوية لخلايا ‎CAR-T‏ لاحقاً باستخام ‎FACS‏ ‏كما هو مبين في الشكل 6 أعلى القائمة اليسرى؛ لم يكن هناك تحلل كبير لخلايا ‎Raji‏ عن طريق الخلايا الليمفاوية التيموثية الغير متحولة. كانت السمية الخلوية لخلايا ‎Lala) VHH CAR-T‏ الخصوصية على خلايا ‎Raji‏ حوالي 740 ‎Lo}‏ عن طريق 9 1 163900 أعلى المجموعة اليمنى)
أو 020© (7241؛ أسفل القائمة اليسرى). عندما تم اندماج ‎VHH‏ 0019و ‎CD20 VHH‏ نفسها لتكون بمثابة مجال ارتباط مولد المضاد خارج الخلية في نفس البناء؛ بمعنى انه تم تعزيز السمية الخلوية لخلايا أ[8ه>السرطانية (775.24) في خلايا ‎CD19xCD20 CAR-T‏ ثنائية الخصوصية؛ مقارنة بالخلايا ‎VH H CAR-T‏ 9 1 0 أحادية الخصوصية او خلايا ‎CD20‏
‎CAR-T 0‏ 111ا/اأحادية الخلية (الشكل 6 أسفل اسفل اليمنى). دراسات نموذج سرطان ‎Call‏ ‏تم حقن فثئران 06لاب610*4 خلية ‎Raji‏ سرطانية/فأر عن طريق حقن الوريد الذيلي. بعد 10 أيام»؛ تم تقسيم الفئران بالتساوي إلى أربع مجموعات عشوائيا» حيث تم حقن كل مجموعة بجرعات متساوية من الخلايا الليمفاوية التيموثية غير المتحولة؛ وخلايا ‎CAR-T‏ 6019 « والخلايا
‎CAR-T 5‏ 6020 « أو ‎CD19XCD20 T-CAR‏ ثنائية الخصوصية على التوالى» و لوحظ باستمرار لمدة 5 أسابيع. كما هو مبين في الشكل 7 تشير بيانات البقاء في الجسم ‎(al)‏ أن معدل البقاء العام للفئران المعالجة ب ‎CD19XCD20 CARS‏ ثنائية الخصوصية كان أعلى منها مع ‎CD19 CAR-T‏ أو ‎CD20 CAR-T‏ أحادية الخصوصية.
‏20 مثال 5 . تحضيرنماذ ‎CARSz‏ احادية وثنائية الخصوصية؛ التى تحتوي على مجالى اتصال ‎CD38.‏ مختلفين ويمكن أيضا استخدام نسخ ‎VHH‏ الفعالة كما هو موضح في المثال 2 لانتاج ‎CARS‏ احادية او متعددة الخصوصية تحتوي على اثنين أو أكثر من مجالات ربط الاهداف المختلفة فى مجال ربط مولد المضاد خارج الخلية. تم اختيار نسختين ممثلتين للاجسام المضادة احادية المجال المضادة
‎CD38‏ (النسخة 269135373 ‎dally‏ 269171973( لبناء نماذج متنوعة ‎CAR (he‏ احادية او ثنائية الخصوصية في المثال الحالي. يمكن توليد ‎CD38 CARs‏ ثنائية الخصوصية عن طريق دمج مجالين مختلفين من ‎CD38‏ ‎VHH‏ الخاص عن طريق وصلة ببتيد مناسبة ‎Jie)‏ بوليمر ‎(Gly=Ser‏ ثم إدخال تركيبة الاندماج في الناقل الجيني الاساسي لمجال اشارة ‎.CAR‏ تشمل نماذج ‎CD38 CAR‏ ثنائية الخصوصية
(6515021-6515026) مجالين ربط مختلفين ل ‎CD38‏ 5269137353 269137917 المسجلة في الجدول 5. تم استخدام وصلات ببتيدية من أطوال مختلفة في النماذج المختلفة. تم ترميز النماذج ‎GSI5021-GSIS5023‏ من الطرف -ل إلى الطرف -0: ببتيد إشارة ‎«CD8a‏ ‏3 رابط ببتيدي» 269137917 © الرزى ؛ مجال غشائي 00806؛ مجال
0 سيتوبلازمي 0137© والمجال السيتوبلازمي البشري ‎.CD30‏ تم ترميز النماذج -6515021 3 من الطرف ‎N=‏ إلى الطرف ‎:C—‏ ببتيد إشارة 0080 269137917 رابط ببتيدي؛ 3ه. 0080 الرزى ؛ مجال غشائي 0080؛ مجال سيتوبلازمي ‎«CD137‏ والمجال السيتوبلازمي البشري ل[[0003. تم دمج كل نموذج إلى تسلسل ‎Kozak‏ في الطرف 5' لتوفير تسلسل ترميز الكامل. تم تخليق ونسخ تسلسل الترميز الكامل مباشرة في ‎PLLV-hEF Lot—‏
‎CAR 5‏ 81373 الاساسيعن طريق مناطق القطعا6014عاو ‎Spel‏ باستخدام بروتوكولات الاستنساخ الجزيئي العامة المعروفة في المجال. وبالمقابل؛ تم إنشاء 0/145 أحادية التكافؤ أحادية الخصوصية ‎GSI5020 5GSI5019)‏ ؛ المذكورة في الجدول 4) لها نفس اساس مجال إشارة ‎CAR‏ باستخدام طرق مماثلة. وقد تم تجميع ومعايرة ناقلات فيروسية ضعيفة تحمل كل ‎CARz Mab‏ التي تقوم ببناء -6515019©
‏0 6515026 باستخدام بروتوكولات موصوفة في المثال 2. باستخدام البروتوكولات الموصوفة في المثال 2؛ تم تحضير ‎PBMCs‏ بشري عينات الدم المحيطي من المتطوعين لمزيد من عزل الخلايا الليمفلوية التيموثية الاساسية البشرية باستخدام ‎Miltenyi human WIA Jie ath‏ 71 . تم تنشيط ‎WAN‏ الليمفاوية التيموثية النقية وتوسيعها باستخدام حبيبات ‎Miltenyi‏ الصغيرة المضادة ل ‎CD28‏ / 0103 كما هو موضح في المثال 2.
‏5 ثم يتم تحويل الخلايا الليمفاوية التيموثية المنشطة سابقاً مع مخزون الفيروس الضعيف في وجود 7
ميكروجرام/مل ‎polybrene‏ عن طريق الطرد المركزي عند 1200 جرام» 32 درجة مئوية لمدة ساعة ونصف. ثم نقلت الخلايا المتحولة إلى حضانة استزراع خلوي للتعبير عن الجين الناقل في ظل ظروف مناسبة. في يوم الثالث بعد التحويل» تم حصاد الخلايا الليمفاوية التيموثية المتحولة وتحضينها بالشتراك مع خلايا سرطانية (خلايا ‎RPMI8226.Luc‏ أو خلايا ‎(USTMG.Luc‏ في المستجيب ‎(CAR-T)‏ ‏لتحقيق نسبة ‎sad 1 :20 WA‏ 20 ساعة. ‎RPMIB226.Luc WA‏ هي خلايا اورام ‎Leal‏ ‏متعددة تعبر ‎Lina‏ عن انزيم ‎duciferase‏ و إيجابية ل01038 . خلايا ‎UBTMG.Luc‏ هي ‎Wa‏ ‏اورام أرومة دبقية جينيا عن انزيم ‎duciferase‏ و سلبية ل 0038. ولفحص السمية الخلوية ل ‎CAR-Ts‏ على الخلايا السرطانية؛ تم إضافة كواشف ‎luminescent lad)‏ 0او006-9 ‎(Promega#E6110) luciferase 0‏ إلى الخلايا المستزرعة؛ وتم قياس السمية الخلوية الخاصة لكل ‎CAR-T‏ كما هو موضح في المثال 2. كما هو مبين في الشكل 8( كانت النسبة المحددة لتحلل خلايا 6ا.18226/ا0>اهي 71,29+88,21 عن طريق خلايا 6515019 المعبرة عن ‎«CAR-T‏ ‏4 + 21.13 عن طريق خلايا 6515020 المعبرة عن ‎(CART‏ 71.45 + 71.79 عن 5 طريق خلايا 655021 المعبرة عن ‎(CAR-T‏ 99.80 + 70.45 عن طريق خلايا 6515022 المعبرة عن 4-1ا0/8» 97.46 + 70.50 عن طريق خلايا 6515023 المعبرة عن ‎«CAR-T‏ ‏9 + 21.27 عن طريق خلايا 6515024 المعبرة عن ‎CAR-T‏ « 93.50 + 70.47 عن طريق ‎WA‏ 6515025 المعبرة عن ‎(CAR-T‏ 87.83 + 70.23 عن طريق ‎Wa‏ ‏56 المعبرة عن ‎(CAR-T‏ على التوالي» بالمقارنة مع 713.49 + 71.75 عن طريق 0 الخلايا الليمفاوية التيموثية الضابطة غير المتحولة (07ل). وكما هو موضح في الشكل 8ب ايضاء كانت النسبة المحددة لتحلل سلالة الخلايا عنا.871/6لالسلبية ل ‎CD38‏ ‏907.414 عن طريق ‎WA‏ 6515019 المعبرة عن ‎(CAR-T‏ 15.50 + 72.24 عن طريق خلايا 6515020 المعبرة عن ‎«CAR-T‏ 6.74 + 73.37 عن طريق ‎Wa‏ ‏1 المعبرة عن ‎«CAR-T‏ 72.36+8.03 عن طريق خلايا 6515022 المعبرة عن ‎«CAR-T 5‏ 9.00 + 71.88 عن طريق ‎WIA‏ 6515023 المعبرة عن ‎(CAR-T‏ 17.03 +
7 عن طريق خلايا 6515024 المعبرة عن ‎(CAR-T‏ 16.81 + 71.98 بواسطة خلايا المعبرة عن ‎(CAR-T‏ -11.55 + 75.43 بواسطة خلايا 6515026 المعبرة عن ‎«CAR-T‏ بالمقارنة مع 712.49 + 73.79 عن طريق الخلايا الليمفاوية التيموثية الضابطة غير المتحولة ‎٠ (UnT) untransduced control T cells‏ وتشير البيانات إلى أن ‎CARs‏ متعددة 5 التكاف مع نماذج ارتباط مختلفة مع مولد المضاد كان لها نشاط 598( مضاد للاورام ضد الخلايا
الايجابية لذ ‎(BCMA‏ ولكن ليس ضد الخلايا السلبية ل ‎BCMA‏
قائمة السياقات <110> ناذ جيذ نجينغ بيوتيك ‎a ¢ S‏ ليميتد فان كسياوهو؛ تشوء تشوان-تشو زهوانغ» كيوتشوان وانغ؛ بينغيان وانغ؛ لين يانغ؛ لي هاوء جياينغ <120> مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق استخدامها
<130> 761422000340 >140< لم يحدد بعد
‏متزامن مع هذا البيان‎ >141< 277 <160>
FastSEQ for Windows Version 4.0 <170> 5 1 <210> 5<211> ‎PRT <212>‏ 0 >213< سياق صناعي ‎<220> ‏>223< جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19 1VHH CDR1‏ >400< 1 ‎lle Asn Arg Met Gly ‎5 1
>210< 2 >211< 16 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< <2 > جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19 1VHH CDR2‏ >400< 2
Ser lle Thr Val Arg Gly lle Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 0 10 5 1 3 <210> 5 >9<211 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
CD19 1VHH CDR3 all ‏جسم مضاد أحادي‎ > 2< 3 >400<
Val Ser Ser Asn Arg Asp Pro Asp Tyr 1 5 4 <210> 5 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD20 1VHH CDR1 ‏جسم مضاد أحادي الحقل‎ > 2< 4 <400> lle Gly Thr Met Gly 5 1
<210> 17 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
CD20 1 VHH CDR2 Jal ‏جسم مضاد أحادي‎ > 2< 5 >400< 0
Ala lle Arg Trp Ser Thr Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 10 5 1
Gly 15 6 <210> <211~>
PRT <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD20 1 VHH CDR3 ‏جسم مضاد أحادي الحقل‎ > 2< 6 <400>
Asp Arg Leu Ser Leu Asp Leu Ser Gly Arg Tyr His Tyr Asn Pro Ala 10 5 1
Val Tyr Asp Tyr 10 7 <210> 11 <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37346 VHH CDR1 <223>
7 <400>
Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly 10 5 1 8 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
BCMA 269A37348 VHH CDR1 <223> 8 <400> 15
Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met Ala 5 1
>210< 9 >211< 8 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37917 VHH CDR1 <223> 9 <400>
Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly 0 5 1 <210> >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
BCMA 269837355 VHH CDR1 <223> <400>
Ser Gly Gly lle Phe Val lle Asn Ala Met Gly 10 5 1 5 11 <210> 11 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37915 VHH CDR1 <223> 11 <400>
Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser lle Val Met Gly 10 5 1
>210< 12 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37936 VHH CDR1 <223> 12 <400> 10
Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Ala Val lle Val 5 1 >210< 13 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي
<220>
BCMA 269A37953 VHH CDR1 <223> 13 <400>
Ser Thr Tyr Thr Val Asn Ser Asp Val Met Gly 5 5 1 14 <210> 0 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
BCMA 269A37965 VHH CDR1 <223> 15 14 <400>
Ser Gly Ala Thr Leu Thr Asn Asp His Met Ala 10 5 1
15 <210> 11 <211>
PRT <212> 5 >213< سياق صناعي >220< ‎BCMA 269A37972 VHH CDR1 <223>‏ <400>
Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn Thr Val Ala 10 5 1 15 >210< 16 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي
<220>
BCMA 269A37353 VHH CDR1 <223> 16 <400> 5
Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly 5 1 10 >210< 17 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220> 5
BCMA 269837946 VHH CDR1 <223> 17 <400>
Ser Gly Arg Ala Phe Ser Thr Tyr Phe Met Ala
5 1 18 <210> 17 <211> 5 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< ‎BCMA 269A37346 VHH CDR2 <223> 10 18 <400>
Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 10 5 1 ‎Gly 15 19 <210>
19 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMA 269837346 VHH CDR2 <223> 19 <400>
Ser Lys Ala Ser Met Asn Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 10 5 1 10
Val Lys Gly <210> 15 17 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMA 269A37917 VHH CDR2 <223> 20 <400>
Ala lle Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 5 15 10 5 1
Gly >210< 21 >211< 16 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37355 VHH CDR2 <223> 21 <400>
Ser lle Arg Gly Leu Gly Arg Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val Lys Gly 10 5 1 22 <210> 5 17 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 10
BCMA 269A37915 VHH CDR2 <223> 22 <400>
Ala lle Met Trp Asn Asp Gly lle Thr Tyr Leu GIn Asp Ser Val Lys 15 10 5 1 15
Gly
>210< 23 >211< 17 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37936 VHH CDR2 <223> 23 <400>
Phe lle Lys Pro Ser Asp Gly Thr lle Tyr Tyr lle Asp Ser Leu Lys 10 10 5 1
Gly 15 >210< 24 >211< 17 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي
<220>
BCMA 269A37953 VHH CDR2 <223> 24 <400> 5
Ala lle Met Trp Asn Asp Gly lle Thr Tyr Leu GIn Asp Ser Val Lys 15 10 5 1
Gly <210> 17 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 15 <220>
BCMA 269A37965 VHH CDR2 <223>
25 >400<
Ala lle Asp Trp Ser Gly Arg Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Pro Val Glu 15 10 5 1
Gly 26 <210> 17 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37972 VHH CDR2 <223> 26 <400>
Ser lle Thr Trp Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 5 1
Gly
27 <210> 17 <211> 5 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< ‎BCMA 269A37353 VHH CDR2 <223> 0 27 <400>
Val lle Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 10 5 1 ‎Gly 15 28 <210>
17 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMA 269837946 VHH CDR2 <223> 28 <400>
Gly lle Ala Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 10 5 1 10
Gly 29 <210> 15 14 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMA 269A37346 VHH CDR3 <223> 29 <400>
Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe 5 5 1 30 <210> 10 >211< 18 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
BCMA 269A37348 VHH CDR3 <223> 15 30 <400>
Ala Gly Thr Gly Cys Ser Thr Tyr Gly Cys Phe Asp Ala Gin lle lle 10 5 1
Asp Tyr 31 <210> 5 13 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 10
BCMA 269A37917 VHH CDR3 <223> 31 <400>
Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr 5 1 15 32 <210> 13 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37355 VHH CDR3 <223> 5 32 <400>
Val Tyr Val Thr Leu Leu Gly Gly Val Asn Arg Asp Tyr 5 1 10 33 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 15 <220>
BCMA 269A37915 VHH CDR3 <223>
33 <400>
Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr 10 5 1 34 <210> 17 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37936 VHH CDR3 <223> 34 <400>
Ala Ser Pro Glu Asp Trp Tyr Thr Asp Trp lle Asp Trp Ser lle Tyr 15 10 5 1
Arg
35 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
BCMA 269A37953 VHH CDR3 <223> 35 <400> 0
Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr 5 1 36 <210> 15 12 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMA 269A37965 VHH CDR3 <223> 36 <400>
Val Leu Arg Ala Trp lle Ser Tyr Asp Asn Asp Tyr 5 5 1 37 <210> 12 <211> 0
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37972 VHH CDR3 <223> 5 37 <400>
Asp Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Pro Ala Asp Tyr 10 5 1
38 <210> 11 <211>
PRT <212> 5 >213< سياق صناعي >220< ‎BCMA 269A37353 VHH CDR3 <223>‏ 38 <400>
Ala Arg Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser 10 5 1 >210< 39 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي
<220>
BCMA 269A37948 VHH CDR3 <223> 39 <400> 5
Ser Arg Gly lle Glu Val Glu Glu Phe Gly Ala 5 1 10 >210< 40 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220> 5
CD38 3837333 VHH CDR1 <223> <400>
Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met Met
5 1 41 <210> 11 <211> 5
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37336 VHH CDR1 <223> 10 41 <400>
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Trp Met Tyr 10 5 1 42 <210> 11 <211>
PRT <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37699 VHH CDR] <223> 42 <400>
Ser Gly Arg lle Phe Ser lle Asn Ala Met Gly 5 1 10 >210< 43 >211< 14 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37331 VHH CDR] <223> 43 <400>
Ser Gly Ser lle Phe Lys Val Phe Arg Val Phe Ala Met Ser 5 1 44 <210> 5 11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 10
CD38 38A37717 VHH CDR1 <223> 44 <400>
Thr Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly 10 5 1 15 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37719 VHH CDR1 <223> 5 45 <400>
Ser Ala Ser lle Phe Thr Arg Leu Pro Met Gly 5 1 10 46 <210> 9 <211>
PRT <212> >213< سياق صناعي >220< ‎CD38 38A37330 VHH CDR1 <223>‏
46 >400<
Ser Gly Arg Ala Tyr Ala Thr Met Ala 1 5 >210< 47 >211< 11 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37334 VHH CDR1 <223> 47 <400>
Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr lle Met Gly 5 10 5 1 48 <210>
11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38 3837730 VHH CDR1 <223> 48 <400>
Ser GIn Gly lle Phe Thr lle Asn Ala Met Gly 5 1 10 49 <210> 11 <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37340 VHH CDR] <223>
49 >400<
Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ala 10 5 1 50 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
CD38 38A37731 VHH CDR1 <223> 50 <400> 15
Ser Gly Thr lle Val Ser lle Ser Thr Met Gly 5 1
>210< 51 >211< 8 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37326 VHH CDR1 <223> 51 <400>
Ser Gly Arg Thr Tyr Ala Met Gly 0 5 1 52 <210> >211< 17 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
CD38 38837333 VHH CDR2 <223> 52 <400>
Arg lle Ser Asp Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val Lys 10 5 1 5
Gly 53 <210> 10 17 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38 38837336 VHH CDR2 <223> 53 <400>
Thr lle Ser Thr Asp Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Lys Asp Ser Val Lys
15 10 5 1
Gly 54 <210> 16 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37699 VHH CDR2 <223> 54 <400>
Ala lle Ser Thr Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly 15 10 5 1 <210>
16 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38 3837331 VHH CDR2 <223> 55 <400>
Ser lle Ser Ser Gly Glu Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 10 5 1 10 56 <210> 16 <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37717 VHH CDR2 <223>
56 <400>
Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly 15 10 5 1 57 <210> 16 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
CD38 38A37719 VHH CDR2 <223> 57 <400> 15
Gly lle Val Pro Ser Gly Arg lle Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 10 5 1
>210< 58 >211< 17 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37330 VHH CDR2 <223> 58 <400>
His Leu Arg Val Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys 0 10 5 1
Gly 15 >210< 59 >211< 16 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي
<220>
CD38 38A37334 VHH CDR2 <223> 59 <400> 5
Glu lle Ser Ser Gly Gly Met Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 15 10 5 1 >210< 60 >211< 16 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220> 5
CD38 3837730 VHH CDR2 <223> 60 <400>
Glu Val Ser Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
10 5 1 61 <210> 17 <211> 5 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< ‎CD38 38A37340 VHH CDR2 <223> 10 61 <400>
Ser lle Ser Thr Ser Gly Gly lle Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 5 1 ‎Gly 15 62 <210>
16 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38 3837731 VHH CDR2 <223> 62 <400>
Thr lle Thr Arg Arg Gly Arg Thr Asn Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly 10 5 1 10 63 <210> 16 <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37326 VHH CDR2 <223>
63 >400<
Thr lle Ser Gly Ala Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 15 10 5 1 64 <210> 6 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
CD38 38A37333 VHH CDR3 <223> 64 <400> 15 lle Leu Gly Leu Pro Thr 5 1
>210< 65 >211< 18 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37336 VHH CDR3 <223> 65 <400>
Lys Glu Pro Arg Val Leu Met Ala Tyr Leu Arg Asn Leu Gly Asp Phe 10 10 5 1
Gly Ser 15 >210< 66 >211< 8 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي
<220>
CD38 38A37699 VHH CDR3 <223> 66 <400> 5
Leu Asn Phe Pro Pro Tyr Val Tyr 1 >210< 67 >211< 9 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220> 5
CD38 3837331 VHH CDR3 <223> 67 <400>
Ala Asp His Thr Phe Thr Gly Asp Phe
68 <210> 8 <211> 5
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37717 VHH CDR3 <223> 0 68 <400>
Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr 5 1 69 <210> 8 <211>
PRT <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37719 VHH CDR3 <223> 69 <400>
Ala Asp Thr Phe Pro Leu Pro Thr 5 1 >210< 70 >211< 19 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37330 VHH CDR3 <223> 70 <400>
Gly Pro Tyr Gly lle Leu Ala Ala Ala Arg Val Ser Asn Pro Gly Asn 15 10 5 1
Tyr Asp Tyr 71 <210> 16 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
CD38 38A37334 VHH CDR3 <223> 71 <400> 5
Ala Pro Glu Arg Gly Ser lle Trp Tyr Ser Arg Tyr Glu Tyr Lys Tyr 10 5 1
>210< 72 >211< 13 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37730 VHH CDR3 <223> 72 <400>
Val Ser Gly Trp His Val Phe Val Gly Asp Arg lle Val 10 5 1 73 <210> >211< 14 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
CD38 3837340 VHH CDR3 <223> 73 <400>
Ala Arg Thr Trp Tyr Leu Arg Thr Ser Leu Gin Tyr Asp Tyr 5 1 5 74 <210> 14 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37731 VHH CDR3 <223> 74 <400>
Ala Glu Val GIn Leu Asp lle Trp Ala Ser Ala Tyr Asp Tyr 10 5 1
75 >210< 11 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
CD38 38A37326 VHH CDR3 <223> 75 <400> 10
Ala Gly Lys Trp Phe Pro Ala Ala Asn Glu Tyr 5 1 76 <210> 15 117 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
>220< <2 > جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19 J VHH‏ <400> 76
GIn Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Glu Leu Val 60 Pro Gly Gly 5 10 5 1
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn lle Phe Ser lle Asn 25 20
Arg Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys GIn Arg Ala Phe Val 40 35 10
Ala Ser lle Thr Val Arg Gly lle Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr lle Tyr Leu 80 75 70 65
GIn Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 5 95 90 85
Ala Val Ser Ser Asn Arg Asp Pro Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr 0 110 105 100
Val Thr Val Ser Ser
77 <210> 129 <211> 5
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD20 1VHH ‏جسم مضاد أحادي الحقل‎ <223> 0 77 >400<
Pro Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Gly lle Gly 15 25 20
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 40 35
Ala Ala lle Arg Trp Ser Thr Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Leu Thr Val Asp 80 75 70 65
Leu GIn Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85 5
Ala Ala Asp Arg Leu Ser Leu Asp Leu Ser Gly Arg Tyr His Tyr Asn 110 105 100
Pro Ala Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gin Val Thr Val Ser 125 120 115
Ser 10 18 <210> 122 <211> 5
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269837346 VHH <223> 78 <400>
Gln Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly 10 5 1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr 25 20
Ala lle Gly Trp Phe Arg GIn Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val 40 35 lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 10 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr 80 75 70 65
Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 95 90 85 15
Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg 110 105 100
Gly GIn Gly Thr ‏ماي‎ Val Thr Val Ser Ser 120 115
79 <210> 128 >211<
PRT <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37348 VHH <223> 79 <400>
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val 60 Pro Arg Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 25 20 15
Gly Met Ala Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 40 35
Ala Ser Lys Ala Ser Met Asn Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp 60 55 50
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met 80 75 70 65
Val Phe Leu GIn Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr 95 90 85
Tyr Cys Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ser Thr Tyr Gly Cys Phe Asp Ala 5 110 105 100
Glin lle lle Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 125 120 115 >210< 80 >211< 118 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37917 VHH <223> 80 <400>
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Ala Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly 25 20
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala lle 5 40 35
Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg 60 55 50
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu Gln Met 80 75 70 65 10
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp 95 90 85
Arg Lys Ser Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr 110 105 100
Gln Val Thr Val Ser Ser 15 115 81 <210>
120 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMA 269A37355 VHH <223> 81 <400>
Ala Val 60 Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 5 1 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Gly lle Phe Val lle Asn 25 20
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val 40 35
Ala Ser lle Arg Gly Leu Gly Arg Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val Lys 15 60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu 80 75 70 65
Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
95 90 85
Val Tyr Val Thr Leu Leu Gly Gly Val Asn Arg Asp Tyr Trp Gly 60 110 105 100
Gly Thr GIn Val Thr Val Ser Ser 120 115 5 82 <210> 119 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37915 VHH <223> 82 <400>
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 15 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser lle
30 25 20
Val Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 45 40 35
Gly Ala lle Met Trp Asn Asp Gly lle Thr Tyr Leu Gln Asp Ser Val 60 55 50 5
Lys Gly Arg Phe Thr lle Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 80 75 70 65
Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly GIn Gly 0 110 105 100
Thr GIn Val Thr Val Ser Ser 115 83 <210> 128 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMA 269A37936 VHH <223> 83 <400> 5
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Ala Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Thr Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Ala 25 20
Val lle Val Trp Phe Arg GIn Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Gly Val 0 40 35
Ser Phe lle Lys Pro Ser Asp Gly Thr lle Tyr Tyr lle Asp Ser Leu 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Ser Asp lle Ala Lys Asn Thr Val Tyr 80 75 70 65 5
Leu GIn Met Lys Ser Leu Glu Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Ala Ser Pro Glu Asp Trp Tyr Thr Asp Trp lle Asp Trp Ser lle 110 105 100
Tyr Arg Trp GIn His Trp Gly Gln Gly Thr ‏ماك‎ Val Thr Val Ser Ser 125 120 115 84 <210> 5 119 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 10
BCMA 269A37953 VHH <223> 84 <400>
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val GIn Ala Gly Asp 10 5 1 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val GIn Ser Thr Tyr Thr Val Asn Ser Asp 25 20
Val Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 40 35
Gly Ala lle Met Trp Asn Asp Gly lle Thr Tyr Leu Glin Asp Ser Val 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 80 75 70 65
Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 95 90 85
Ala Ala Ser Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 110 105 100
Thr GIn Val Thr Val Ser Ser 115 10 85 <210> 120 <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37965 VHH <223>
85 <400>
Ala Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Asp 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ala Thr Leu Thr Asn Asp 5 25 20
His Met Ala Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 40 35
Ala Ala lle Asp Trp Ser Gly Arg Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Pro Val 60 55 50 10
Glu Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 80 75 70 65
Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Val Leu Arg Ala Trp lle Ser Tyr Asp Asn Asp Tyr Trp Gly GIn 5 110 105 100
Gly Thr GIn Val Thr Val Ser Ser 120 115
>210< 86 >211< 120 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37972 VHH <223> 86 <400> 10
Gln Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn 25 20
Thr Val Ala Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val 15 40 35
Ala Ser lle Thr Trp Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
80 75 70 65
Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys 95 90 85
Ala Asp Leu Gly Lys Trp Pro Ala Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly 60 110 105 100 5
Gly Thr GIn Val Thr Val Ser Ser 120 115 87 <210> 10 119 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMA 26937353 VHH <223> 87 <400>
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Arg
10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His 25 20
Val Met Gly Trp Phe Arg GIn Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val 40 35 5
Ala Val lle Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr 80 75 70 65
Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 0 95 90 85
Ala Ala Arg Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gin Gly 110 105 100
Thr GIn Val Thr Val Ser Ser 115 15 88 <210> 119 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37948 VHH <223> 5 88 <400>
Ala Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Asp 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Arg Ala Phe Ser Thr Tyr 0 25 20
Phe Met Ala Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 40 35
Ala Gly lle Ala Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val 60 55 50 15
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 80 75 70 65
Leu ‏(ا6‎ Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Ser Arg Gly lle Glu Val Glu Glu Phe Gly Ala Trp Gly Gin Gly 110 105 100
Thr GIn Val Thr Val Ser Ser 115 89 <210> 114 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
CD38 38A37333 VHH <223> 89 <400> 15
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr 25 20
Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 40 35
Ser Arg lle Ser Asp Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 5 80 75 70 65
Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Arg lle Leu Gly Leu Pro Thr Thr Gly Gin Gly Thr Gin Val Thr Val 110 105 100 10
Ser Ser 90 <210> 15 126 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
CD38 38A37336 VHH <223> 90 <400>
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 5 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 25 20
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 35 10
Ala Thr lle Ser Thr Asp Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Lys Asp Ser Val 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Met Ser Thr Leu Leu 80 75 70 65
Leu GIn Met Asn Asn Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 5 95 90 85
Ala Lys Glu Pro Arg Val Leu Met Ala Tyr Leu Arg Asn Leu Gly Asp 110 105 100
Phe Gly Ser Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
125 120 115 91 <210> 115 <211> 5
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37699 VHH <223> 10 91 <400>
Gln Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Ala Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg lle Phe Ser lle Asn 5 25 20
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val 40 35
Ala Ala lle Ser Thr Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Asp Ser Val Lys
60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 80 75 70 65
GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 95 90 85 5
Leu Asn Phe Pro Pro Tyr Val Tyr Trp Gly 60 Gly Thr Gln Val Thr 110 105 100
Val Ser Ser 115 92 <210> 119 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
CD38 38A37331 VHH <223>
92 >400<
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser lle Phe Lys Val Phe 25 20 5
Arg Val Phe Ala Met Ser Trp Tyr Arg Gin Gly Pro Gly Lys Gin Arg 40 35
Glu Leu Val Ala Ser lle Ser Ser Gly Glu Thr Thr Thr Tyr Ala Asp 60 55 50
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr 0 80 75 70 65
Ala Tyr Leu GIn Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr 95 90 85
Tyr Cys Asn Ala Asp His Thr Phe Thr Gly Asp Phe Trp Gly Gin Gly 110 105 100 15
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115
93 <210> 116 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37717 VHH <223> 93 <400>
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly 10 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr 25 20
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val 40 35 15
Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser 60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 80 75 70 65
‏داك‎ Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 95 90 85
Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 60 Gly Thr Gin Val 110 105 100
Thr Val Ser Ser 5 115 94 <210> 115 <211> 0
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37719 VHH <223> 5 94 <400>
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val GIn Thr Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Ser lle Phe Thr Arg Leu 30 25 20
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val 45 40 35
Val Gly lle Val Pro Ser Gly Arg lle Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 5 60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 80 75 70 65 ‏داك‎ Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg 95 90 85 10
Ala Asp Thr Phe Pro Leu Pro Thr Trp Gly Gln Gly Thr Gin Val Thr 110 105 100
Val Ser Ser 115 95 <210> 126 <211>
PRT <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37330 VHH <223> 95 <400>
Gln Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Tyr Ala Thr Met 25 20 10
Ala Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala His 40 35
Leu Arg Val Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly 60 55 50
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu GIn 15 80 75 70 65
Met Asn Met Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 95 90 85
Gly Pro Tyr Gly lle Leu Ala Ala Ala Arg Val Ser Asn Pro Gly Asn
110 105 100
Tyr Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 125 120 115 96 <210> 123 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37334 VHH <223> 96 <400>
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val ‏داك‎ Ala Gly Gly 5 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr 25 20 lle Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Leu Val
45 40 35
Ala Glu lle Ser Ser Gly Gly Met Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Gly Tyr Leu 80 75 70 65 5 ‏داك‎ Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 95 90 85
Ala Pro Glu Arg Gly Ser lle Trp Tyr Ser Arg Tyr Glu Tyr Lys Tyr 110 105 100
Trp Gly GIn Gly Thr ‏ماك‎ Val Thr Val Ser Ser 10 120 115 97 <210> 120 <211> 15
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 3637730 VHH <223> 97 <400>
Ala Val GIn Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Thr Gly Gly 10 5 1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gin Gly lle Phe Thr lle Asn 25 20
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gin Val Pro Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val 40 35
Ala Glu Val Ser Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 10 60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 80 75 70 65
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Arg 95 90 85 15
Val Ser Gly Trp His Val Phe Val Gly Asp Arg lle Val Trp Gly GIn 110 105 100
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 120 115
98 >210< 123 <211>
PRT <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37340 VHH <223> 98 <400>
Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Asp 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 25 20 15
Ala Met Ala Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu lle Val 40 35
Ser Ser lle Ser Thr Ser Gly Gly lle Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Lys Asp Ser Ala Lys Met Asn Thr Val 80 75 70 65
Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 95 90 85
Cys Ala Ala Arg Thr Trp Tyr Leu Arg Thr Ser Leu GIn Tyr Asp Tyr 5 110 105 100
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 120 115 >210< 99 >211< 121 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37731 VHH <223> 99 <400>
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Thr lle Val Ser lle Ser 25 20
Thr Met Gly Trp Tyr Arg ‏ماك‎ Ala Pro Gly Lys Gin Arg Glu Leu Val 5 40 35
Ala Thr lle Thr Arg Arg Gly Arg Thr Asn Tyr Thr Asp Ser Val Lys 60 55 50
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 80 75 70 65 10
GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 95 90 85
Ala Glu Val GIn Leu Asp lle Trp Ala Ser Ala Tyr Asp Tyr Trp Gly 110 105 100
Gln Gly Thr GIn Val Thr Val Ala Ser 5 120 115 100 <210>
115 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38 38A37326 VHH <223> 100 <400>
Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 10 5 1 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Tyr Ala Met Gly 25 20
Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gin Arg Asp Leu Val Ala Thr lle 40 35
Ser Gly Ala Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 15 60 55 50
Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr Leu Gln Met Asn 80 75 70 65
Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Lys
95 90 85
Trp Phe Pro Ala Ala Asn Glu Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Gln Val Thr 110 105 100
Val Ser Ser 115 5 101 <210~> 351 <211> ‎DNA <212> 10‏ >213< سياق صناعي >220< >223< جسم مضاد أحادي الحقل ‎CD19 1VHH‏ ‎15 ‎101 <400> caggtaaagc tggaggagtc tgggggagaa ttggtgcagc 10900900266 tctgagactc 60 tcctgtgcag cctcgggaaa catcttcagt atcaatcgca tgggcetggta ccgecagget 120 ccagggaagc agcgcgcegtt cgtcgcatct attactgttc gtggtataac aaactatgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatttct gtagacaagt ccaaaaacac gatttatctg 240 cagatgaacg cactcaaacc tgaggacacg gccgtctatt attgtaatgc agtgtcttca 300 aacagggacc ccgactactg gggccagggg acccaggtca ccgtctcctc a 351 102 <210> 5 387 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 10
CD20 JVHH ‏جسم مضاد أحادي الحقل‎ > 2< 102 >400< ccggtgcagce tggtggagtc tgggggaggce ttggtgcagg ctggggattc tctgagactc 60 tcctgtgetg cctectggacg caccttcggt attggtacca tgggcetggtt ccgecaacet 120 15 ccagggaagg agcgtgaatt tgtagcagct attaggtgga gtactggtgg cactcgctat 180 gcagactccg tgaagggcecg attcaccatc tcccgagaca acgccaagct cacggtagat 240 ctgcaaatgg acagcctgaa acctgaagac acggccgttt attactgtgc agcagataga 300 ctgtcccttg atttaagtgg tcgttaccac tacaaccccg ccgtgtatga ctattgggge 360 caggggaccc aggtcaccgt ctcctca 387 103 <210~> 366 <211>
DNA <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37346 VHH <223> 103 <400> caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcage ctgggggttc tctgaggcetec 60 tcctgtgaag cctctggatt cactttggat tattatgcca taggcetggtt ccgccaggec 120 ccagggaagg agcgcgaggg ggtcatatgt attagtagaa gtgatggtag cacatactat 180 gcagactccg tgaagggcecg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa aacggtgtat 15 240 ctgcaaatga tcagcctgaa acctgaggac acggccgctt attactgtgc agcaggggcc 300 gattgttcgg ggtacctacg agattatgag ttccgggggce aggggaccca ggtcaccgtc 360 tcctca 366
104 <210> 384 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
BCMA 269A37348 VHH <223> 104 <400> 10 caggtaaagc tggaggagtc tgggggacga ttggtgcagc caaggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag getctggacg cactttcagt acctatggta tggcctggtt ccgecagget 120 ccagggaagg agcgtgagtt cgtagcgtct aaagcatcga tgaattacag cggtagaaca 180 tactatgcag actccgtgaa gggccgattc accatcgcca gagacaacgc caagaacatg 240 gtgtttctgc aaatgaacaa cctgaagcect gaggacacgg ccgtttatta ctgtgcageg 300 5 ggcactggat gctcaacata tgggtgtttt gacgcccaga taatagacta ctggggcaaa 360 gggaccctgg tcaccgtctce ctca 384 105 <210>
354 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMA 269A37917 VHH <223> 105 <400> gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctggggggtce tctgagactc 60 tcctgtgcag cctetggacg caccttcacc atggggtggt tccgtcagge tccagggaag 120 10 gagcgtgagt ttgtagcagc tattagtttg agtcctactt tagcatatta tgcagagtcec 180 gtgaagggcc gattcaccat cagccgagac aacgccaaga acacggtggt tttgcaaatg 240 aacagcctga aacctgagga cacggccctt tattactgtg cagcagaccg gaaatcagta 300 atgtctattc ggcccgacta ctggggccag gggacccagg tcaccgtctc ctca 354 106 <210~> 360 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMA 269A37355 VHH <223> 106 <400> 5 gccgtgcagce tggtggattc tgggggaggce ttggtgcage ctggggggte tctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggagg tatcticgtc atcaatgcca tgggcetggta ccgeccaggcet 120 ccaggaaagc agcgcgagtt ggtcgcatct attcgtggac taggcagaac aaactatgac 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaacaacac ggtgtatctg 240 cagatgaaca gcctggaacc tgaggacacg gccgtctact actgtacagt ctacgttaca 300 0 ctacttggtg gggttaatag ggactactgg ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca 360 107 <210> 357 <211> 15
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269837915 VHH <223> 107 <400> gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctetggacg gaccttcagt agceattgtca tgggcetggtt ccgecagget 120 5 ccagggaagg agcgtgagtt tgtaggagcg attatgtgga atgatggtat tacatacttg 180 caagactccg tgaagggccg atttaccatc ttcagagaca atgccaagaa cacggtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgaa acttgaggat acggccgttt attactgtgc agcatccaag 300 ggtagatact cggaatatga gtactggggc caggggaccc aggtcaccgt ctcctca 7 108 <210~> 384 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37936 VHH <223> 108 <400>
938091903892 tggtggagtc tgggggaggce 9199196899 19999996 10193868916 60 tcctgtacag cctctggatt cactticgac cgtgcetgtca tagtctggtt ccgeccaggee 120 cccgggaagg gccgtgaggg ggtctcattt attaaaccta gtgatggcac catatactac 180 attgactccc tgaagggccg attcacgatc tccagtgaca tcgccaagaa tacggtatat 240 ctgcaaatga aaagtctgga atcggaggac tcggccgttt attactgtge ggcctecgect 300 5 gaggactggt acacggattg gatcgactgg agtatatatc ggtggcagca ctggggccag 360 gggacccagg tcactgtctc ctca 384 109 <210~> >211< 357 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
BCMA 269A37953 VHH <223> 5 109 <400> gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga atggtgcagg ctggggactc tctgagacta 60 tcctgtgtge agtctactta caccgtcaat agcgatgtca tgggetggtt ccgecaggcet 120 ccagggaagg agcgtgagtt tgtaggagcg attatgtgga atgatggtat tacatacttg 180 caagactccg tgaagggccg atttaccatc ttcagagaca acgccaagaa cacggtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgaa acttgaggat acggccgttt attactgtgc agcatccaag 300 ggtagatact cggaatatga gtactggggc caggggaccc aggtcaccgt ctcctca 7 >~210< 110 >211< 360 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37965 VHH <223> 110 <400> gcggtgcage tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60 5 tcctgtacag cctctggtge aaccttgact aacgatcaca tggcatggtt ccgccaggcet 120 ccagggaagg ggcgtgaatt tgtagcagct attgactgga gtggtcgtac cacaaattac 180 gcagaccccg tagagggccg attcaccatc tccagaaaca acgccaagaa cacggtgtat 240 ctggaaatga acagcctgaa acttgaggac acggccgttt attactgtgc ggtcctcecge 300 gcttggatct catatgacaa tgactactgg ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca 360 111 <210> 5 360 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 10
BCMA 269A37972 VHH <223> 111 <400> caggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggagg caccttaagt aaaaataccg tggcettggtt ccgecagget 120 15 ccagggaagg agcgtgggtt tgtagcgtct attacctggg atggtcgtac gacatactat 180 gcagactccg tgaagggcecg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacagtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggat acggccgttt atgtctgtgc agacttaggg 300 aaatggcctg 0990200992 ggactactgg ggccagggga cccaggtcac cgtctectca 360 112 <210> 5 >211< 357 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220> 10
BCMA 269A37353 VHH <223> 112 <400> caggtaaagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctgggcggtc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaaca caccttcagt agccatgtca tgggcetggtt ccgecagget 120 5 ccagggaagg agcgtgagtc tgttgcagtt attggctgga gagatattag cacaagctat 180 gcagactccg tgaagggcecg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa gacgctgtat 240 ctgcaaatga atagcctgaa acctgaggac acggccgttt actactgtgc agcacgtcgg 300 atcgacgcag ctgactttga ttcctggggg caggggaccc aggtcaccgt ctectcg 7
113 <210> 357 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
BCMA 269A37948 VHH <223> 113 <400> 10 gcggtgcagce tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60 acctgtacag cctctggacg cgccttcagt acctattica tggcctggtt ccgeccagget 120 ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcagga attgcatgga gtggtggtag cacggcgtat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacggtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgaa atctgaggac acggccgttt attactgtgc cagcaggggg 300 5 attgaggtcg aagagtttgg tgcctggggce caggggaccc aggtcaccgt ctegtcg 7 114 <210> 342 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37333 VHH <223> 5 114 <400> gatgtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagce ctggggggtc tctgagactc 60 tcctgtgtag cctetggatt gaccttcagt agctacccea tgatgtgggt ccgecagget 120 ccaggaaagg ggctcgagtg ggtctcacgt attagcgata gtggtggtta cacaaactat 180 10 gacgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacgcetgtat 240 ctgcaaatga acagcctgac acctgaggac acggccgtgt attactgtag aatcctgggg 300 ttgcccacca cgggccaggg gacccaggtc accgtetect ca 342 115 <210> 15 378 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
CD38 38A37336 VHH <223> 115 <400~> gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtgcage ctggggggte tctgagactc 60 5 tcctgtgcag cctetggatt caccttcagt agcaactgga tgtattgggt ccgtcagget 120 ccagggaagg ggctcgagtg ggtcgcaact attagtactg atggtcgtgg aacatactat 180 aaagactctg tgaagggccg attcaccgtc tccagagaca acgccatgag tacgctgcett 240 ctgcaaatga acaatctgaa atctgaagat acggccgtgt attattgtgc aaaagagccg 300 agggtgttga tggcttacct gcggaacctg ggtgactttg gttcctgggg ccaggggace 360 0 caggtcaccg tctccteg 378 116 <210~> 345 <211>
DNA <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37699 VHH <223>
116 <400> caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggce ttggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggaag gatcttcagt atcaatgcca tgggcetggta ccgecagget 120 ccagggaagc agcgcgagtt ggtcgecgcet attagtacgg ctggtagcac aaactatgga 180 5 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240 caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacaca gctgtttatt actgtaattt aaattttccc 300 ccgtatgtgt actggggcca ggggacccag gtcaccgtct cctca 345 117 <210> 0 357 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 15
CD38 38A37331 VHH <223> 117 <400> caggtaaagc tggaggagtc tgggggaggt ctggtgcagc ctggggagtc tctgagactc 60 tcctgttcag cctctggaag catcttcaaa gttttcagag tctttgccat 302-1991386 120 cgccagggtc ccgggaaaca gcgcgagttg gtcgcatcca ttagtagtgg cgagaccaca 180 acctatgcag actccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaacgc caagaatacg 240 gcgtatctge aaatggacag cctgaaacct gaggacacgg ccgtctatta ctgtaatgeg 300 5 gatcacacct ttacaggaga cttctggggc caggggaccc aggtcaccgt ctcctca 7 118 <210~> 348 <211>
DNA <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37717 VHH <223> 118 <400~> gaggtgcagc tggtggaaag cgggggggga ctggtgcagg caggegggtc actgagactg 60 tcatgtatcg caactgggaa ggtgtttagc atctacgaca tgggctggta taggcaggeca 120 ccaggaaagc agagggagct ggtggccgag atcaccagct ccggcaccac acactacgac 180 gatttcgtgt ctggccggtt taccatcagc agagacaacg ccaagaatac agtgtatctg 240 cagatgaaca ccctgaaggc cgaggataca gccgtgtact attgccgggce taatcacgtc 300 ttcggcggcet cctactgggg gcagggaact caggtcactg tgtcatce 348 5 119 <210~> 345 <211>
DNA <212> 0 >213< سياق صناعي >220< ‎CD38 38A37719 VHH <223>‏ 119 <400> 15 caggtaaagc tggaggagtc tgggggaggc tcggtgcaga ctggggggte tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgcaag catcttcact aggcetgccca tgggcetggta ccgecagget 120 ccagggaagc agcgcgagtt ggtcgtaggce attgttccta gtggtaggat aaactatgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240 caaatgaaca gcctgcgcecc tgaggacaca gcecgtctatt actgccgege cgataccttc 300 cccttgccca cctggggeca ggggacccag gtcaccgtcet 8 345 120 <210~> 378 <211> 5
‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
‎CD38 38A37330 VHH <223> 10 120 <400> caggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctectggacg cgcectacgcet acgatggcect ggttccgeca ggcetccaggg 120
‎aaggagcgtg agtttgtagc acatctgcgce gtgagtggtg ataccactta ctatacagac 180 15 tccgtgaagg gccgattcac catctccaga gacaacgcca agaacacggce gtatctgcaa 240 atgaacatgt tgaaacctga ggacacggcc gtttattact gtgcagcggg accgtatgge 300 attcttgccg ctgccagggt cagtaatcca ggaaattatg attattgggg ccaggggacc 360 caggtcaccg tctcctca 378
121 <210> 369 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
CD38 38A37334 VHH <223> 121 <400> 10 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctectggact caccttcagt agttatatta tgggcetggtt ccgeccagget 120 ccaggcgagg agcgcgagtt ggtcgcggaa attagtagcg gtggtatgac atcgtatgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaagac ggggtatctg 240 15 caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacacg gccgtttact attgtgcagc ccctgagagg 300 ggtagtatct ggtacagccg ctacgaatat aagtactggg gccaggggac ccaggtcacc 360 gtctcctca 369
122 >10< 360 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37730 VHH <223> 122 <400~> gccgtgcagce tggtggattc tgggggaggce ttggcgcaga ctggggggte tetgagactc 60 0 tcctgtgcag cctctcaagg gatcttcact atcaatgeca tgggcetggta ccgecaggtt 120 ccagggaagc agcgggagtt ggtcgcagaa gttagtagtg gtggccgcac agactatgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaacac ggtgtacctg 240 caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacaca ggcgtctatt attgtcgagt ttctggatgg 300 5 catgtgtttg tcggtgaccg catagtttgg ggccagggca ccctggtcac tgtctcctca 360 123 <210~>
369 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي <220> 5
CD38 38A37340 VHH <223> 123 <400~> gatgtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctectggacg caccttcagt agetatgcca tggectggtt ccgecagget 120 10 ccagggaagg agcgtgagat tgtttcgtct atcagtacca gtggtggtat cacagactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccaaagaca gcgcgaagat gaacacggtg 240 tatctgcaaa tgaatagcct agaacctgag gacacggccg tttactactg tgcggeccgt 300 acatggtacc ttcgtacttc tctccaatat gactattggg gccaggggac ccaggtcacc 360 5 gtctcctca 369 124 <210~> 363 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37731 VHH <223> 5 124 <400~> caggtaaagc tggaggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggaac catcgtcagt atcagtacca tgggctggta ccgeccagget 120 ccagggaagc agcgcgagtt ggtcgcgact ataaccaggc gtggacgcac gaactataca 10 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaaaaacac ggtgtatctg 240 caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacaca gccgtctatt actgtaatgc agaggtgcaa 300 ctggatatat gggcatctgc gtatgactac tggggccagg ggacccaggt caccgtcgec 360 tca 363 5 125 <210> 345 <211>
DNA <212>
>213< سياق صناعي <220>
CD38 38A37326 VHH <223> 125 >400< gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctectggacg cacctatgec atgggcetggt atcgccagge tccagggaag 120 cagcgcgact tggtcgcaac tattagtggt gcgggtaaca caaagtatgc agactccgtg 180 aagggccgat tcaccatctc cagagacaac gccaagaaca caatgtatct gcaaatgaac 0 240 agcctgaaac ctgaggacac ggccgtttat tactgtgccg cgggtaaatg gttccctget 300 gcgaatgagt actggggcca ggggacccag gtcaccgtct cctca 345 126 <210> 15 9 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي
>220< >223< سياق حمض نووي ‎Kozak‏ ‏>400< 126 ‎gccgcecace 9 5‏ 127 <210> 21 <211>
PRT <212> 0 <213> سياق صناعي >220< ‎any <223>‏ أحادي 60881008 127 <400> 15
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro
128 <210> 63 <211>
DNA <212> 5 >213< سياق صناعي >220< ‎CD8alpha signal peptide nucleic acid sequence 1 <223>‏ 128 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgetggcect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccg 63 >210< 129 >211< 63 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي
<220> 2 00881008 ‏<223>_سياق حمض نووي أحادي بيتيد‎ 129 >400< 210020-1-116 ccgtcactge tetgetgetg ccectggcete tgctgetgeca cgecgcaaga 60 5 ccc 63 130 <210~> 45 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD8alpha hinge <223> 130 <400>
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala 15 10 5 1
Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
30 25 20
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 45 40 35 >~210< 131 >211< 135 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD8alpha 5), <223> 131 <400~> accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgcecca ccatcgegtc gcageceetg 5 60 tccetgegece cagaggegtg ccggecageg gcggggggceg cagtgcacac gagggggctg 120 gacttcgcct gtgat 135
>210< 132 <211> 24 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< ‎CDBalpha <223>‏ عبر غشائي 132 <400> 10 lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 10 5 1
Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys 15 133 <210> 27 <211>
PRT <212>
>213< سياق صناعي >220< ‎CD28 <223>‏ عبر غشائي 133 <400>
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu 10 5 1
Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val 20 10 134 <210> 72 <211> ‎DNA <212> 5‏ >213< سياق صناعي >220< ‎CDBalpha <223>‏ عبر غشائي
134 <400~> atctacatct 109000021 ggcecgggact tgtggggtec ttctectgtc actggttatc 60 accctttact gc 72 >210< 135 >211< 81 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD28 transmembrane <223> 135 <400~> ttttgggtgce tggtggtggt tggtggagtc ctggcettgct atagettget agtaacagtg 60 5 gcctitatta ttttctgggt g 81 136 <210~> 41 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD28 cytoplasmic aa ‏سياق‎ <223> 5 136 <400~>
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 10 5 1
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro 0 25 20
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 35 15 137 <210~> 42 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
CD137 cytoplasmic ‏حقل‎ <223> 137 <400> 5
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met 10 5 1
Arg Pro Val 60 Thr Thr GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 25 20
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 0 35 138 <210> 123 <211> 15
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD28 cytoplasmic na ‏سياق‎ <223> 138 <400~> aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc 000000066 60 gggcccaccc gcaagcatta ccagcecctat gccccaccac gegacttcge agectatcge 120 5 tcc 123 139 <210~> 126 <211>
DNA <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD137 cytoplasmic ‏حقل‎ <223> 139 <400~> aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60 actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120 gaactg 126
>~210< 140 >211< 113 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220> wt CD3z cytoplasmic ‏حقل‎ <223> 140 <400> 10
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin Gin Gly 10 5 1
Gln Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 25 20
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 5 40 35
Pro Gin Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 60 55 50
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu
80 75 70 65
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Glin Gly Leu Ser Thr 95 90 85
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro 110 105 100 5
Arg 141 <210> 10 113 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
Q65K CD3z cytoplasmic ‏حقل‎ <223> 141 <400>
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin Gly
10 5 1
Gln Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 25 20
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 40 35 5
Pro Gin Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 60 55 50
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 80 75 70 65
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr 0 95 90 85
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro 110 105 100
Arg 15 142 <210~> 336 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> wt CD3z cytoplasmic ‏حقل‎ <223> 5
142 <400~> agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120 10 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 15 300 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgecce cctege 336 143 <210~>
336 <211> 20
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
Q65K CD3z cytoplasmic ‏حقل‎ <223> 5 143 <400~> agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 60 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120 0 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 5 300 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgecce cctege 336 144 <210~> 5<211> 20
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> linker sequence 1 <223> 5 144 >400<
Gly Gly Gly Gly Ser 1 145 <210> 10 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 15 <220> 2 ‏سياق الرابط‎ <223>
145 <400>
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 10 5 1 146 <210> 16 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 3 ‏سياق الرابط‎ <223> 146 >400<
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 5 10 5 1 147 <210>
24 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5 4 ‏سياق الرابط‎ <223> 147 >400<
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 10 5 1 10
Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 148 <210> 15 34 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220> ‏سياق الرابط‎ <223> 148 <400>
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 5 15 10 5 1
Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 30 25 20
Gly Ser 149 <210> <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 6 ‏سياق الرابط‎ <223>
149 >400<
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 15 10 5 1 150 <210> 20 <211~>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220> 7 ‏سياق الرابط‎ <223> 150 <400> 5
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 10 5 1
Gly Gly Gly Ser
151 <210> 25 <211>
PRT <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 8 ‏سياق الرابط‎ <223> 151 <400>
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 10 5 1
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 15 152 <210> 420 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37346 CAR <223> 5 152 <400~>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Gin Val 610 0 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly Ser Leu Arg 40 35
Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly 60 55 50 15
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle 80 75 70 65
Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 95 90 85
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr Leu Gin Met 110 105 100 lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly 125 120 115
Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly 5 140 135 130
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg 160 155 150 145
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg 175 170 165 10
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly 190 185 180
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val 205 200 195
Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp 5 220 215 210
Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met 240 235 230 225
Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala
255 250 245
Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys 270 265 260
Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr 285 280 275 5
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 300 295 290
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 320 315 310 305
Tyr Lys GIn Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 0 335 330 325
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 350 345 340
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn 365 360 355 15
Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 380 375 370
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly 400 395 390 385
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala 415 410 405
Leu Pro Pro Arg 420 153 <210> 426 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
BCMA 269A37348 CAR <223> 153 <400> 15
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Gin Val Lys 25 20
Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Gin Pro Arg Gly Ser Leu Arg 45 40 35
Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met Ala 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ser Lys 5 80 75 70 65
Ala Ser Met Asn Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 95 90 85
Gly Arg Phe Thr lle Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Phe Leu 110 105 100 10
Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 125 120 115
Ala Gly Thr Gly Cys Ser Thr Tyr Gly Cys Phe Asp Ala Gin lle lle 140 135 130
Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr 5 160 155 150 145
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 175 170 165
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
190 185 180
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu 205 200 195
Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val 220 215 210 5
Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His 240 235 230 225
Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys 255 250 245
His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 0 270 265 260
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met 285 280 275
Arg Pro Val GIn Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 300 295 290 15
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg 320 315 310 305
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys GIn Gly Gin Asn GIn Leu Tyr Asn 335 330 325
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg 350 345 340
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 365 360 355
GIn Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala 5 380 375 370
Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His 400 395 390 385
Asp Gly Leu Tyr GIn Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp 415 410 405 10
Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro Arg 425 420 154 <210> 15 416 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMA 269A37917 CAR <223> 154 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 5 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Glu Val 60 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Gly Ser Leu Arg 40 35 10
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly Trp Phe Arg 60 55 50
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala lle Ser Leu Ser 80 75 70 65
Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe 10 lle 5 95 90 85
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu GIn Met Asn Ser Leu 110 105 100
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys Ser
125 120 115
Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr Trp Gly 60 Gly Thr Gin Val Thr 140 135 130
Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 160 155 150 145 5
Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 175 170 165
Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 190 185 180
Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr 0 205 200 195
Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys 220 215 210
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg 240 235 230 225 15
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp 255 250 245
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle 270 265 260
Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gin Glu Glu Asp 285 280 275
Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 300 295 290
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys GIn Gly 5 320 315 310 305
Gln Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 335 330 325
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 350 345 340 10
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys 365 360 355
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg 380 375 370
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala 5 400 395 390 385
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 415 410 405
>210< 155 <211> 418 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37355 CAR <223> 155 <400> 10
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Ala Val Gin 25 20
Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly Ser Leu Arg 5 40 35
Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Gly lle Phe Val lle Asn Ala Met Gly 60 55 50
Trp Tyr Arg GIn Ala Pro Gly Lys Gin Arg Glu Leu Val Ala Ser lle
80 75 70 65
Arg Gly Leu Gly Arg Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 95 90 85
Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu Glin Met Asn 110 105 100 5
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Val Tyr Val 125 120 115
Thr Leu Leu Gly Gly Val Asn Arg Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 60 140 135 130
Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 0 160 155 150 145
Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 175 170 165
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 190 185 180 15
Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala 205 200 195
Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg 220 215 210
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro 240 235 230 225
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro 255 250 245
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu 5 270 265 260
Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu 285 280 275
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys 300 295 290 10
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys 320 315 310 305
Gln Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu 335 330 325
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly 5 350 345 340
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 365 360 355
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly
380 375 370
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser 400 395 390 385
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro 415 410 405 5
Pro Arg 156 <210> 10 417 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMA 26937915 CAR <223> 156 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Glu Val 60 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Gly Ser Leu Arg 40 35 5
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser lle Val Met Gly 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Gly Ala lle 80 75 70 65
Met Trp Asn Asp Gly lle Thr Tyr Leu GIn Asp Ser Val Lys Gly Arg 0 95 90 85
Phe Thr lle Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 110 105 100
Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Ser 125 120 115 15
Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Gin Val 140 135 130
Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 160 155 150 145
Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 175 170 165
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 190 185 180
Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys 5 205 200 195
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser 220 215 210
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg 240 235 230 225 0
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg 255 250 245
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 270 265 260 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr GIn Glu Glu 5 285 280 275
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 300 295 290
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin
320 315 310 305
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 335 330 325
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 350 345 340 5
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 365 360 355
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 380 375 370
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr 0 400 395 390 385
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro 415 410 405
Arg 157 <210> 426 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37936 CAR <223> 5 157 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Glu Val Gin 0 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Thr 40 35
Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Ala Val lle Val 60 55 50 15
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Gly Val Ser Phe lle 80 75 70 65
Lys Pro Ser Asp Gly Thr lle Tyr Tyr lle Asp Ser Leu Lys Gly Arg 95 90 85
Phe Thr lle Ser Ser Asp lle Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 110 105 100
Lys Ser Leu Glu Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Ser 125 120 115
Pro Glu Asp Trp Tyr Thr Asp Trp lle Asp Trp Ser lle Tyr Arg Trp 5 140 135 130
Gln His Trp Gly GIn Gly Thr ‏ماك‎ Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr 160 155 150 145
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 175 170 165 10
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly 190 185 180
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu 205 200 195
Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val 15 220 215 210
Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His 240 235 230 225
Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys
255 250 245
His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 270 265 260
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met 285 280 275 5
Arg Pro Val GIn Thr Thr GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 300 295 290
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg 320 315 310 305
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn 0 335 330 325
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg 350 345 340
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 365 360 355 15
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala 380 375 370
Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His 400 395 390 385
Asp Gly Leu Tyr 60 Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp 415 410 405
Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro Arg 425 420 158 <210> 417 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
BCMA 269A37953 CAR <223> 158 <400> 15
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Glu Val 60 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gin Ala Gly Asp Ser Leu Arg 45 40 35
Leu Ser Cys Val 60 Ser Thr Tyr Thr Val Asn Ser Asp Val Met Gly 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Gly Ala lle 5 80 75 70 65
Met Trp Asn Asp Gly lle Thr Tyr Leu Gin Asp Ser Val Lys Gly Arg 95 90 85
Phe Thr lle Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 110 105 100 10
Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Ser 125 120 115
Lys Gly Arg Tyr Ser Glu Tyr Glu Tyr Trp Gly Gin Gly Thr GIn Val 140 135 130
Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 15 160 155 150 145
Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 175 170 165
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe
190 185 180
Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys 205 200 195
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser 220 215 210 5
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg 240 235 230 225
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg 255 250 245
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 0 270 265 260 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu Glu 285 280 275
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 300 295 290 15
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin 320 315 310 305
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 335 330 325
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 350 345 340
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 365 360 355
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 5 380 375 370
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 60 Gly Leu Ser Thr 400 395 390 385
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro 415 410 405 10
Arg 159 <210> 15 418 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMA 269A37965 CAR <223> 159 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 5 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Ala Val Gin 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Asp Ser Leu Arg 40 35 10
Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ala Thr Leu Thr Asn Asp His Met Ala 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val Ala Ala lle 80 75 70 65
Asp Trp Ser Gly Arg Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Pro Val Glu Gly Arg 5 95 90 85
Phe Thr lle Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Glu Met 110 105 100
Asn Ser Leu Lys Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Val Leu
125 120 115
Arg Ala Trp lle Ser Tyr Asp Asn Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 60 140 135 130
Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 160 155 150 145 5
Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 175 170 165
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 190 185 180
Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala 10 205 200 195
Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg 220 215 210
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro 240 235 230 225 15
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro 255 250 245
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu 270 265 260
Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu 285 280 275
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys 300 295 290
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala TyrLys 5 320 315 310 305
Gln Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu 335 330 325
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly 350 345 340 10
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 365 360 355
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly 380 375 370
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr GIn Gly Leu Ser 5 400 395 390 385
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro 415 410 405
Pro Arg
160 <210> 418 <211> 5 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< ‎BCMA 269A37972 CAR <223> 10 160 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 ‎His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His GIn Val GIn 5 ‎30 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Gly Ser Leu Arg 40 35
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Lys Asn Thr Val Ala
60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Phe Val Ala Ser lle 80 75 70 65
Thr Trp Asp Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 95 90 85 5
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 60 Met 110 105 100
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Ala Asp Leu 125 120 115
Gly Lys Trp Pro Ala Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly GIn Gly Thr 6١ 10 140 135 130
Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 160 155 150 145
Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 175 170 165 15
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 190 185 180
Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala 205 200 195
Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg 220 215 210
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro 240 235 230 225
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro 5 255 250 245
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu 270 265 260
Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu 285 280 275 10
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys 300 295 290
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys 320 315 310 305
GIn Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu 5 335 330 325
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly 350 345 340
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
365 360 355 ‏ماك‎ Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly 380 375 370
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser 400 395 390 385 5
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro 415 410 405
Pro Arg 161 <210> 417 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 15 <220>
BCMA 269A37353 CAR <223>
161 >400<
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Gin Val Lys 25 20 5
Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Arg Ser Leu Arg 40 35
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val Ala Val lle 0 80 75 70 65
Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 95 90 85
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met 110 105 100 15
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg 125 120 115
Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gin Gly Thr Gin Val 140 135 130
Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 160 155 150 145
Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 175 170 165
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 5 190 185 180
Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys 205 200 195
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser 220 215 210 10
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg 240 235 230 225
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg 255 250 245
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 5 270 265 260 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gin Glu Glu 285 280 275
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
300 295 290
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin 320 315 310 305
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 335 330 325 5
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 350 345 340
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 365 360 355
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 0 380 375 370
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 400 395 390 385
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro 415 410 405 15
Arg
162 >10< 417 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37948 CAR <223> 162 <400~>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 0 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Ala Val 0 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Asp Ser Leu Arg 40 35 15
Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Arg Ala Phe Ser Thr Tyr Phe Met Ala 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gly lle 80 75 70 65
Ala Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 95 90 85
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 110 105 100
Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Arg 5 125 120 115
Gly lle Glu Val Glu Glu Phe Gly Ala Trp Gly Gin Gly Thr Gln Val 140 135 130
Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 160 155 150 145 10
Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 175 170 165
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 190 185 180
Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys 5 205 200 195
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser 220 215 210
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
240 235 230 225
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg 255 250 245
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 270 265 260 5 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gin Glu Glu 285 280 275
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 300 295 290
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys GIn 0 320 315 310 305
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 335 330 325
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 350 345 340 15
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 60 Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 07 365 360 355
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 380 375 370
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Glin Gly Leu Ser Thr 400 395 390 385
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro 415 410 405
Arg 5 163 <210> >211< 411 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
CD38 38A37333 CAR <223> 15 163 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 40 35
Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro 5 60 55 50
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg lle Ser Asp Ser Gly Gly Tyr 80 75 70 65
Thr Asn Tyr Asp Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp 95 90 85 10
Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Thr Pro Glu 110 105 100
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg lle Leu Gly Leu Pro Thr Thr Gly 125 120 115
GIn Gly Thr ‏ماي‎ Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr Ser 5 140 135 130
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala 160 155 150 145
Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
175 170 165
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val 190 185 180
Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr 205 200 195 5
Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu 220 215 210
His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg 240 235 230 225
Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg 0 255 250 245
Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys 60 Pro Phe 270 265 260
Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 285 280 275 15
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 300 295 290
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin Gly GIn Asn Gin Leu Tyr 320 315 310 305
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 335 330 325
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 350 345 340
Pro GIn Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu 5 365 360 355
Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 380 375 370
His Asp Gly Leu Tyr 60 Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 400 395 390 385 10
Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 410 405 164 <210> 15 423 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
CD38 38A37336 CAR <223> 164 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 5 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 40 35 10
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Trp Met Tyr Trp Val Arg Gin Ala Pro 60 55 50
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Thr lle Ser Thr Asp Gly Arg Gly 80 75 70 65
Thr Tyr Tyr Lys Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp 5 95 90 85
Asn Ala Met Ser Thr Leu Leu Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ser Glu 110 105 100
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Pro Arg Val Leu Met Ala
125 120 115
Tyr Leu Arg Asn Leu Gly Asp Phe Gly Ser Trp Gly Gin Gly Thr Gin 140 135 130
Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr Ser Thr Thr Thr Pro 160 155 150 145 5
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu 175 170 165
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 190 185 180
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val 10 205 200 195
Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle 220 215 210 lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr 240 235 230 225 15
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr 60 255 250 245
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly 270 265 260
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg Pro Val 285 280 275
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu 300 295 290
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp 5 320 315 310 305
Ala Pro Ala Tyr Lys Gin Gly Gln Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn 335 330 325
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg 350 345 340 10
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly 365 360 355
Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu 380 375 370 lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu 5 400 395 390 385
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His 415 410 405
Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg
165 <210> 412 <211> 5
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37699 CAR <223> 10 165 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 15 25 20
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 40 35
Gly Arg lle Phe Ser lle Asn Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro
60 55 50
Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val Ala Ala lle Ser Thr Ala Gly Ser Thr 80 75 70 65
Asn Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85 5
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp 110 105 100
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Leu Asn Phe Pro Pro Tyr Val Tyr Trp 125 120 115
Gly GIn Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr 10 140 135 130
Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle 160 155 150 145
Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala 175 170 165 15
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp 190 185 180
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val 205 200 195
Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu 220 215 210
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr 240 235 230 225
Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr 5 255 250 245
Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro 270 265 260
Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys 285 280 275 10
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe 300 295 290
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin Gly Gln Asn GIn Leu 320 315 310 305
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp 5 335 330 325
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 350 345 340
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala
365 360 355
Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys 380 375 370
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 400 395 390 385 5
Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 410 405 166 <210> 10 416 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38 38837331 CAR <223> 166 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn GIn Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val 60 Pro Gly Glu Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser 40 35 5
Gly Ser lle Phe Lys Val Phe Arg Val Phe Ala Met Ser Trp Tyr Arg 60 55 50
Gln Gly Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Ser lle Ser Ser Gly 80 75 70 65
Glu Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser 0 95 90 85
Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu GIn Met Asp Ser Leu Lys 110 105 100
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Asp His Thr Phe Thr 125 120 115 15
Gly Asp Phe Trp Gly 60 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Arg 140 135 130
Arg Met His Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 160 155 150 145
Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 175 170 165
Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 190 185 180
Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr 5 205 200 195
Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys 220 215 210
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg 240 235 230 225 0
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp 255 250 245
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle 270 265 260
Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr ‏ما‎ Glu Glu Asp 15 285 280 275
Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 300 295 290
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys 60 Gly
320 315 310 305
Gln Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 335 330 325
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 350 345 340 5
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys 365 360 355
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg 380 375 370
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala 0 400 395 390 385
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro Arg 415 410 405 167 <210~> 413 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
CD38 38A37717 CAR <223> 167 <400> 5
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr 0 40 35
Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro 60 55 50
Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr 80 75 70 65 15
His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp 110 105 100
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr 125 120 115
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His 140 135 130
Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 5 160 155 150 145 lle Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 175 170 165
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe 190 185 180 10
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu 205 200 195
Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg 220 215 210
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro 5 240 235 230 225
Thr Arg Lys His Tyr Glin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala 255 250 245
Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys 0
270 265 260
Pro Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser 285 280 275
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys 300 295 290 5
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin Gly Gln Asn Gin 320 315 310 305
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu 335 330 325
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg 0 350 345 340
Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met 365 360 355
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly 380 375 370 15
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp 400 395 390 385
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 410 405
168 >10< 412 >211<
PRT <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37719 CAR <223> 168 <400~>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn GIn Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly 25 20 15
Gly Ser Val GIn Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 40 35
Ala Ser lle Phe Thr Arg Leu Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro 60 55 50
Gly Lys ‏داى‎ Arg Glu Leu Val Val Gly lle Val Pro Ser Gly Arg lle 80 75 70 65
Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp 5 110 105 100
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asp Thr Phe Pro Leu Pro Thr Trp 125 120 115
Gly GIn Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr 140 135 130 10
Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle 160 155 150 145
Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala 175 170 165
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp 5 190 185 180
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val 205 200 195
Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
220 215 210
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr 240 235 230 225
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr 255 250 245 5
Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys 60 Pro 270 265 260
Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gin Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys 285 280 275
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe 10 300 295 290
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys GIn Gly Gln Asn GIn Leu 320 315 310 305
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp 335 330 325 15
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 350 345 340
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala 365 360 355
Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys 380 375 370
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 400 395 390 385
Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 5 410 405 169 <210> 423 <211> 0
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37330 CAR <223> 15 169 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn GIn Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val GIn Ala Gly Asp Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 40 35
Gly Arg Ala Tyr Ala Thr Met Ala Trp Phe Arg GIn Ala Pro Gly Lys 5 60 55 50
Glu Arg Glu Phe Val Ala His Leu Arg Val Ser Gly Asp Thr Thr Tyr 80 75 70 65
Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85 10
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu GIn Met Asn Met Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Pro Tyr Gly lle Leu Ala Ala Ala 125 120 115
Arg Val Ser Asn Pro Gly Asn Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr GIn 15 140 135 130
Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr Ser Thr Thr Thr Pro 160 155 150 145
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu
175 170 165
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 190 185 180
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val 205 200 195 5
Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle 220 215 210 lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr 240 235 230 225
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr GIn 0 255 250 245
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly 270 265 260
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg Pro Val 285 280 275 15
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu 300 295 290
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp 320 315 310 305
Ala Pro Ala Tyr Lys 60 Gly Gln Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn 335 330 325
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg 350 345 340
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly 5 365 360 355
Leu Tyr Asn Glu Leu 60 Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu 380 375 370 lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu 400 395 390 385 10
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His 415 410 405
Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 420 170 <210~> 420 <211>
PRT <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37334 CAR <223> 170 <400~>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20 10
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 40 35
Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr lle Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro 60 55 50
Gly Glu Glu Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Ser Ser Gly Gly Met Thr 15 80 75 70 65
Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85
Ala Lys Lys Thr Gly Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp
110 105 100
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Pro Glu Arg Gly Ser lle Trp Tyr 125 120 115
Ser Arg Tyr Glu Tyr Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gin Val Thr Val 140 135 130 5
Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg 160 155 150 145
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg 175 170 165
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly 0 190 185 180
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val 205 200 195
Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp 220 215 210 15
Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met 240 235 230 225
Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Glin Pro Tyr Ala 255 250 245
Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys 270 265 260
Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr 285 280 275
GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 5 300 295 290
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 320 315 310 305
Tyr Lys GIn Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 335 330 325 10
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 350 345 340
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn 365 360 355
Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 15 380 375 370
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly 400 395 390 385
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala
415 410 405
Leu Pro Pro Arg 420 171 <210~> 417 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37730 CAR <223> 171 <400~>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 15 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Ala Val Gin Leu Val Asp Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Ala GIn Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
45 40 35 ‏صا‎ Gly lle Phe Thr lle Asn Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gin Val Pro 60 55 50
Gly Lys Gin Arg Glu Leu Val Ala Glu Val Ser Ser Gly Gly Arg Thr 80 75 70 65 5
Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp 110 105 100
Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Arg Val Ser Gly Trp His Val Phe Val Gly 10 125 120 115
Asp Arg lle Val Trp Gly GIn Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr 140 135 130
Arg Arg Met His Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 160 155 150 145 15
Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 175 170 165
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 190 185 180
Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys 205 200 195
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser 220 215 210
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg 5 240 235 230 225
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg 255 250 245
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 270 265 260 10 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu Glu 285 280 275
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 300 295 290
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin 5 320 315 310 305
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 335 330 325
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
350 345 340
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro ‏0اى‎ Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 365 360 355
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 380 375 370 5
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Glin Gly Leu Ser Thr 400 395 390 385
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro 415 410 405
Arg 0 172 <210~> 420 <211> 5
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 3837340 CAR <223> 172 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 5
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Asp Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val GIn Ala Gly Asp Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 40 35
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ala Trp Phe Arg GIn Ala Pro 0 60 55 50
Gly Lys Glu Arg Glu lle Val Ser Ser lle Ser Thr Ser Gly Gly lle 80 75 70 65
Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Lys Asp 95 90 85 15
Ser Ala Lys Met Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro 110 105 100
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Thr Trp Tyr Leu Arg 125 120 115
Thr Ser Leu GIn Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr ‏صا‎ Val Thr Val 140 135 130
Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg 160 155 150 145
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg 5 175 170 165
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly 190 185 180
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val 205 200 195 10
Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp 220 215 210
Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met 240 235 230 225
Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr GIn Pro Tyr Ala 15 255 250 245
Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys 270 265 260
Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr
285 280 275
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 300 295 290
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 320 315 310 305 5
Tyr Lys GIn Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 335 330 325
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 350 345 340
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn 10 365 360 355
Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 380 375 370
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly 400 395 390 385 15
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala 415 410 405
Leu Pro Pro Arg 420
173 >10< 418 >211<
PRT <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37731 CAR <223> 173 <400~>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn GIn Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly 25 20 15
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 40 35
Gly Thr lle Val Ser lle Ser Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro 60 55 50
Gly Lys Gin Arg Glu Leu Val Ala Thr lle Thr Arg Arg Gly Arg Thr 80 75 70 65
Asn Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp 5 110 105 100
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Glu Val GIn Leu Asp lle Trp Ala 125 120 115
Ser Ala Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Gin Val Thr Val Ala Ser 140 135 130 10
Thr Arg Arg Met His Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 160 155 150 145
Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 175 170 165
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 5 190 185 180
Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala 205 200 195
Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg
220 215 210
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro 240 235 230 225
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro 255 250 245 5
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu 270 265 260
Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu 285 280 275
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys 0 300 295 290
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys 320 315 310 305
Gln Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu 335 330 325 15
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly 350 345 340
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 365 360 355
‏ماك‎ Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly 380 375 370
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser 400 395 390 385
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro 5 415 410 405
Pro Arg 174 <210~> 412 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37326 CAR <223> 174 <400~>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 5 40 35
Gly Arg Thr Tyr Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys 0 60 55 50
Arg Asp Leu Val Ala Thr lle Ser Gly Ala Gly Asn Thr Lys Tyr Ala 80 75 70 65 10
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 95 90 85
Thr Met Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val 110 105 100
Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Lys Trp Phe Pro Ala Ala Asn Glu Tyr Trp 5 125 120 115
Gly GIn Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His Thr 140 135 130
Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle
160 155 150 145
Ala Ser 0 Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala 175 170 165
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp 190 185 180 5
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val 205 200 195
Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu 220 215 210
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr 0 240 235 230 225
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr 255 250 245
Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro 270 265 260 15
Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys 285 280 275
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe 300 295 290
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gin Gly Gln Asn GIn Leu 320 315 310 305
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp 335 330 325
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 5 350 345 340
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala 365 360 355
Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys 380 375 370 10
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 400 395 390 385
Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 410 405 175 <210> 1263 <211>
DNA <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37346 CAR <223> 175 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatcag gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggcettg 120 gtgcagcctg ggggttctct gaggctctee tgtgaagect ctggattcac tttggattat 180 tatgccatag gctggttccg ccaggcccca gggaaggagce gcgagggggt catatgtatt 240 10 agtagaagtg atggtagcac atactatgca gactccgtga agggccgatt caccatctcc 300 agagacaacg ccaagaaaac ggtgtatctg caaatgatca gcctgaaacc tgaggacacg 360 gccgcttatt actgtgcage aggggccgat tgttcggggt acctacgaga ttatgagttc 420 cgggggcagg ggacccaggt caccgtctcc tcaactagta ccacgacgec agcgecgega 15 480 ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg cagcccctgt cectgecgecc agaggegtge 540 cggccagegg cggggggcegce agtgcacacg agggggcetgg acttcgectg tgatttttgg 600 gtgctggtgg tgattggtgg agtcctggct tgctataget tgctagtaac agtggecttt 660 20 attattttct gggtgaggag taagaggagc aggctcctgc acagtgacta catgaacatg 720 actccccgece geeccecgggec cacccgcaag cattaccage cctatgccce accacgcgac 780 ttcgcagcect atcgctccaa acggggcaga aagaaactcc tgtatatatt caaacaacca 840 tttatgagac cagtacaaac tactcaagag gaagatggct gtagctgccg atttccagaa 900 5 gaagaagaag gaggatgtga actgagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgeg 960 tacaagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac 1020 gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag 10 1080 aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt 1140 gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggce acgatggcect ttaccagggt 1200 15 ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggccct gecceectege 1260 tga 1263 176 <210> 0 1281 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37348 CAR <223> 5 176 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatcag gtaaagctgg aggagtctgg gggacgattg 120 gtgcagccaa ggggctctct gagactctcc tgtgcaggct ctggacgcac tttcagtacc 180 10 tatggtatgg cctggttccg ccaggctcca gggaaggagce gtgagttcgt agcegtctaaa 240 gcatcgatga attacagcgg tagaacatac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc 300 atcgccagag acaacgccaa gaacatggtg tttctgcaaa tgaacaacct gaagcctgag 360 gacacggccg tttattactg tgcagcgggce actggatgct caacatatgg gtgttttgac 420 gcccagataa tagactactg gggcaaaggg accctggtca ccgtctcctc aactagtacc 480 5 acgacgccag cgccgcgacc accaacaccg gcgeccacca 1009010008 geccctgtee 540 ctgcgecccag aggegtgecg gecageggeg gggggegeag tgcacacgag ggggcetggac 600 ttcgcctgtg atttttgggt getggtggtg gttggtggag tectggcettg ctatagettg 660 ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac 720 agtgactaca tgaacatgac tccccgecgce cccgggecca cccgcaagcea ttaccagecc 780 tatgccccac cacgcgactt cgcagcectat cgctccaaac ggggcagaaa gaaactectg 840 5 tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 900 agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 960 agcgcagacg cccccgecgta caagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta
1020 10 ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1080 ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 1140 atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 5 1200 gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1260 caggccctge cccctegetg a 1281
177 <210> 0 1251 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37917 CAR <223> 5 177 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgetggect tgctgectcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatgag gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggcettg 120 gtgcaggctg gggggtctct gagactctce tgtgcagcect ctggacgcac cttcaccatg 180 0 gggtggticc gtcaggctcc agggaaggag cgtgagtttg tagcagctat tagtttgagt 240 cctactttag catattatgc agagtccgtg aagggccgat tcaccatcag ccgagacaac 300 gccaagaaca cggtggtttt gcaaatgaac agcctgaaac ctgaggacac ggccctttat 360 tactgtgcag cagaccggaa atcagtaatg tctattcggc ccgactactg gggccagggg 420 acccaggtca ccgtctcctc aactagtacc acgacgccag cgccgcgacc accaacaccg 5 480 gcgcccacca tcgegtcgea gecccetgtece ctgecgeccag aggegtgecg geccageggcegd 540 gggggcgcag tgcacacgag ggggctggac ttcgcctgtg atttttgggt getggtggtg 600 gttggtggag tcctggcttg ctatagcettg ctagtaacag tggcctttat tattttctgg 660 gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac agtgactaca tgaacatgac tccccgecgce 720 cccgggcecca cccgcaagca ttaccagcecc tatgccccac cacgecgactt cgcagcectat 780 cgctccaaac ggggcagaaa gaaactcctg tatatatica aacaaccatt tatgagacca 840 5 gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt agctgccgat ttccagaaga agaagaagga 900 ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg agcgcagacg cccccgegta caagcagggce 960 cagaaccagc tctataacga gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac 0 1020 aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa 1080 ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg 1140 15 aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac gatggcecttt accagggtct cagtacagcc 1200 accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg caggccctgc cccctegcetg a 1251 178 <210> 20 1257 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37355 CAR <223> 5 178 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcgtcg catgcatgcc gtgcagcetgg tggattctgg gggaggcettg 120 gtgcagcctg gggggtctct gagactctce tgtgtagect ctggaggtat cttegtcatc 180 0 aatgccatgg gctggtaccg ccaggctcca ggaaagcage gecgagttggt cgcatctatt 240 cgtggactag gcagaacaaa ctatgacgac tccgtgaagg gccgattcac catctccaga 300 gacaacgcca acaacacggt gtatctgcag atgaacagcc tggaacctga ggacacggcc 360 gtctactact gtacagtcta cgttacacta cttggtgggg ttaataggga ctactgggge 420 5 caggggaccc aggtcaccgt ctcctcaact agtaccacga cgccagcgcc gecgaccacca 480 acaccggcgc ccaccatcgce gtcgcagcecc ctgtccectge gcccagaggce gtgecggceca 540 gcggcgggygg gcgcagtgca cacgaggggg ctggacttcg cctgtgattt ttgggtgetg 600 0 gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcettgectag 380801002 ctttattatt 660 ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactcce 720 cgccgceccecg ggcccacccg caagcattac cagecctatg ccccaccacg cgacttcgca 780 gcctatcget ccaaacgggg cagaaagaaa ctcctgtata tattcaaaca accatttatg 840 5 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgatticc agaagaagaa 900 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtacaag 960 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 10 1020 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct 1080 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt
1140 15 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 1200 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgcccce tcgctga 1257
179 <210>
1254 >211<
DNA <212> >213< سياق صناعي <220> 5
BCMA 269A37915 CAR <223> 179 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcgtcg catgcatgag gtgcagetgg tggagtctgg gggaggattg 120 0 gtgcaggctg ggggctctct gagactctce tgtgcagect ctggacggac cttcagtage 180 attgtcatgg gctggttccg ccaggctcca gggaaggage gtgagttigt aggagcegatt 240 atgtggaatg atggtattac atacttgcaa gactccgtga agggccgatt taccatcttc 300 agagacaatg ccaagaacac ggtgtatctg caaatgaaca gcctgaaact tgaggatacg 360 15 gccgtttatt actgtgcagc atccaagggt agatactcgg aatatgagta ctggggccag 420 gggacccagg tcaccgtctc ctcaactagt accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 480 000000008 ccatcgegte gcagceccctg tecectgecgee cagaggegtg ccggecageg 540 20 gcggggggeg cagtgcacac gagggggcetg gacttegect gtgatttttg ggtgetggtg 600 gtggttggtg gagtcctggc ttgctatage ttgctagtaa cagtggcectt tattattttc 660 tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg cacagtgact acatgaacat gactcceccge 720 cgccececgggce ccacccgcaa gcattaccag ccctatgece caccacgcga cttcgcagee 780 5 tatcgctcca aacggggcag aaagaaactc ctgtatatat tcaaacaacc atttatgaga 840 ccagtacaaa ctactcaaga ggaagatggc tgtagctgcc gatttccaga agaagaagaa 900 ggaggatgtg aactgagagt gaagttcagc aggagcgcag acgcccccge gtacaagcag 960 10 ggccagaacc agctctataa cgagctcaat ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg 1020 gacaagagac gtggccggga ccctgagatg gggggaaagc cgagaaggaa gaaccctcag 1080 gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat aagatggcgg aggcctacag tgagattggg 5 1140 atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg cacgatggcec tttaccaggg tctcagtaca 1200 gccaccaagg acacctacga cgcccttcac atgcaggccc tgcccecteg ctga 1254
180 <210>
1281 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMA 26937936 CAR <223> 180 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatgag gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggegtg 120 10 gtgcaggctg gggggtetct gacagtctee tgtacagect ctggattcac tttcgaccgt 180 gctgtcatag tctggttccg ccaggeccce gggaagggec gtgagggggt ctecatttatt 240 aaacctagtg atggcaccat atactacatt gactccctga agggccgatt cacgatctcc 300 agtgacatcg ccaagaatac ggtatatctg caaatgaaaa gtctggaatc ggaggactcg 360 gccgtttatt actgtgcggce ctcgectgag gactggtaca cggattggat cgactggagt 420 5 atatatcggt ggcagcactg gggccagggg acccaggtca ctgtctcctc aactagtacc 480 acgacgccag cgccgcgacc accaacaccg gcgeccacca 1009010008 geccctgtee 540 ctgcgecccag aggcegtgecg geccageggeg gggggcegeag tgcacacgag ggggcetggac 600 ttcgcctgtg atttttgggt getggtggtg gttggtggag tectggcettg ctatagettg 660 ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac 720 agtgactaca tgaacatgac tccccgecge cccgggecca cccgecaagcea ttaccageee 5 780 tatgccccac cacgcgactt cgcagcectat cgctccaaac ggggcagaaa gaaactcctg 840 tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt 900 agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 960 10 agcgcagacg cccccgecgta caagcagggce cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 1020 ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1080 ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 5 1140 atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 1200 gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1260 caggccctgc cccctegetg a 1281 0
>~210< 181 >211< 1254 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37953 CAR <223> 181 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctectg ccgetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 10 ccggttaacc gcacgcgtcg catgcatgag gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggaatg 120 gtgcaggcetg gggactctct gagactatcc tgtgtgcagt ctacttacac cgtcaatage 180 gatgtcatgg gctggttccg ccaggctcca gggaaggagce gtgagtttgt aggagcegatt 240 atgtggaatg atggtattac atacttgcaa gactccgtga agggccgatt taccatcttc 300 agagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg caaatgaaca gcctgaaact tgaggatacg 5 360 gccgtttatt actgtgcagc atccaagggt agatactcgg aatatgagta ctggggccag 420 gggacccagg tcaccgtctc ctcaactagt accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 480
000000008 ccatcgegte gcagceccctg tecectgegee cagaggegtg ccggecageg 540 gcggggggceg cagtgcacac gagggggctg gacttcgect gtgatttttg ggtgetggtg 600 gtggttggtg gagtcctggc ttgctatage ttgctagtaa cagtggcctt tattattttc 660 tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg cacagtgact acatgaacat gactccccge 720 5 cgccececgggce ccacccgcaa gcattaccag ccctatgece caccacgcga cttcgcagee 780 tatcgctcca aacggggcag aaagaaactc ctgtatatat tcaaacaacc atttatgaga 840 ccagtacaaa ctactcaaga ggaagatggc tgtagctgcc gatttccaga agaagaagaa 900 10 ggaggatgtg aactgagagt gaagttcagc aggagcgcag acgcccccge gtacaagcag 960 ggccagaacc agctctataa cgagctcaat ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg 1020 gacaagagac gtggccggga ccctgagatg gggggaaagc cgagaaggaa gaaccctcag 5 1080 gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat aagatggcgg aggcctacag tgagattggg 1140 atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg cacgatggcec tttaccaggg tctcagtaca 1200 20 gccaccaagg acacctacga cgcccttcac atgcaggccc tgcccecteg ctga 1254
>210< 182 >211< 1257 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMA 269A37965 CAR <223> 182 <400> 10 atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgetggect tgctgectcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatgcg gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggattg 120 gtgcaggctg gggactctct gagactctce tgtacagcect ctggtgcaac cttgactaac 180 gatcacatgg catggttccg ccaggctcca gggaagggge gtgaatttgt agcagctatt 240 gactggagtg gtcgtaccac aaattacgca gaccccgtag agggccgatt caccatctcc 300 5 agaaacaacg ccaagaacac ggtgtatctg gaaatgaaca gcctgaaact tgaggacacg 360 gccgtttatt actgtgcggt cctcecgeget tggatctcat atgacaatga ctactgggge 420 caggggaccc aggtcaccgt ctcctcaact agtaccacga 0068000-66 gcgaccacca 480 acaccggcgc ccaccatcgce gtcgcagcecc ctgtccectge gcccagaggce gtgecggceca 540 gcggeggggg gegcagtgea cacgaggggg ctggactteg cetgtgattt ttgggtgetg 600 5 gtggtagttg gtggagtcct ggcttgctat agcettgectag taacagtgge ctttattatt 660 ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc 720 cgccgceccecg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca 780 gcctatcgcet ccaaacgggg cagaaagaaa ctectgtata tattcaaaca accatttatg 840 0 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgattticc agaagaagaa 900 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtacaag 960 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 15 1020 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct 1080 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt
1140 20 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 1200 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgcccce tcgctga 1257 183 <210~> 1257 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37972 CAR <223> 183 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgcetggcect tgetgetcca cgecgecagg 60 15 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatcag gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggattg 120 gtgcaggctg ggggctctct gagactctce tgtgcagcect ctggaggcac cttaagtaaa 180 aataccgtgg cttggttccg ccaggctcca gggaaggage gtgggtttgt agegtctatt 240 acctgggatg gtcgtacgac atactatgca gactccgtga agggcecgatt caccatctcc 300 agagacaacg ccaagaacac agtgtatctg caaatgaaca gcctgaaacc tgaggatacg 360 gccgtttatg tctgtgcaga cttagggaaa tggcctgegg geccggegga ctactgggge 420 caggggaccc aggtcaccgt ctcctcaact agtaccacga cgccagcgcc gecgaccacca 480 5 acaccggcgc ccaccatcgce gtcgcagcecc ctgtccectge gcccagaggce gtgecggceca 540 gcggeggggg gegcagtgea cacgaggggg ctggactteg cetgtgattt ttgggtgetg 600 gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcettgectag taacagtggce ctttattatt 660 ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactccc 720 0 cgccgceccecg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca 780 gcctatcgcet ccaaacgggg cagaaagaaa ctectgtata tattcaaaca accatttatg 840 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgatticc agaagaagaa 900 15 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtacaag 960 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 1020 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct 0 1080 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt 1140 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 1200 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgeccee tcgetga 5 1257 184 <210~> 1254 <211>
DNA <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMA 269A37353 CAR <223> 184 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcgtcg catgcatcag gtaaagctgg aggagtctgg gggaggcettg 120 gtgcaggctg ggcggtctct gagactctce tgtgcagcect ctgaacacac cttcagtage 180 catgtcatgg gctggttccg ccaggctcca gggaaggagce gtgagtctgt tgcagttatt 240 0 ggctggagag atattagcac aagctatgca gactccgtga agggccgatt caccatctce 300 agagacaacg ccaagaagac gctgtatctg caaatgaata gcctgaaacc tgaggacacg
360 gccgtttact actgtgcagc acgtcggatc gacgcagcetg actttgattc ctgggggcag 420 gggacccagg tcaccgtctc ctcgactagt accacgacgc cagcgccgeg accaccaaca 5
480
000000008 ccatcgegte gcagceccctg tecectgegee cagaggegtg ccggecageg
540 gcggggggceg cagtgcacac gagggggctg gacttcgect gtgatttttg ggtgetggtg 600 gtggttggtg gagtcctggc ttgctatage ttgctagtaa cagtggcctt tattattttc 660 0 tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg cacagtgact acatgaacat gactccccge 720 cgccececgggce ccacccgcaa gcattaccag ccctatgece caccacgcga cttcgcagee
780 tatcgctcca aacggggcag aaagaaactc ctgtatatat tcaaacaacc atttatgaga 840 ccagtacaaa ctactcaaga ggaagatggc tgtagctgcc gatticcaga agaagaagaa 5
900 ggaggatgtg aactgagagt gaagttcagc aggagcgcag acgcccccge gtacaagcag
960 ggccagaacc agctctataa cgagctcaat ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg 1020 0 gacaagagac gtggccggga ccctgagatg gggggaaagc cgagaaggaa gaaccctcag 1080 gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat aagatggcgg aggcctacag tgagattggg 1140 atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg cacgatggcec tttaccaggg tctcagtaca 5 1200 gccaccaagg acacctacga cgcccttcac atgcaggccc tgcccecteg ctga 1254 185 <210> >211< 1254 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
BCMA 269A37948 CAR <223> 15 185 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatgcg gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggattg 120 gtgcaggctg gggactctct gagactcacc tgtacagcct ctggacgcge cttcagtacc 180 0 tatttcatgg cctggttccg ccaggctcca 9099388909802 gtgagtttgt agcaggaatt 240 gcatggagtg gtggtagcac ggcgtatgca gactccgtga agggcecgatt caccatctce 300 agagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg caaatgaaca gcctgaaatc tgaggacacg 360 gccgtttatt actgtgccag cagggggatt gaggtcgaag agtttggtge ctggggeccag 420 5 gggacccagg tcaccgtctc gtcgactagt accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 480 000000008 ccatcgegte gcagceccctg tecectgegee cagaggegtg ccggecageg 540 gcggggggceg cagtgcacac gagggggcetg gacttcgect gtgatttttg ggtgetggtg 600 10 gtggttggtg gagtcctggc ttgctatage ttgctagtaa cagtggcctt tattattttc 660 tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg cacagtgact acatgaacat gactccccge 720 cgccececgggce ccacccgcaa gcattaccag ccctatgece caccacgcga cttcgcagee 780 tatcgctcca aacggggcag aaagaaactc ctgtatatat tcaaacaacc atttatgaga 840 15 ccagtacaaa ctactcaaga ggaagatggc tgtagctgcc gatttccaga agaagaagaa 900 ggaggatgtg aactgagagt gaagttcagc aggagcgcag acgcccccge gtacaagcag 960 ggccagaacc agctctataa cgagctcaat ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg 20 1020 gacaagagac gtggccggga ccctgagatg 09999388902 cgagaaggaa gaaccctcag 1080 gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat aagatggcgg aggcctacag tgagattggg 1140 atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg cacgatggcec tttaccaggg tctcagtaca 5 1200 gccaccaagg acacctacga cgcccttcac atgcaggccc tgccccectcg ctga 1254 186 <210~> >211< 1236 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
CD38 38A37333 CAR <223> 15 186 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg atgtgcagct ggtggagtct gggggaggct tggtgcagec tggggggtet 120 ctgagactct cctgtgtagc ctctggattg accttcagta gctaccccat gatgtgggtc 180 20 cgccaggctc caggaaaggg gctcgagtgg gtctcacgta ttagcgatag tggtggttac 240 acaaactatg acgactccgt gaagggccga ttcaccatct ccagagacaa cgccaagaac 300 acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgaca cctgaggaca cggccgtgta ttactgtaga 360 atcctggggt tgcccaccac gggccagggg acccaggtca ccgtctectc aacgegtege 420 5 atgcatacta gtaccacgac gccagcgccg cgaccaccaa caccggcgcec caccatcgeg 480 tcgcagcccc tgtcectgeg cccagaggeg tgecggecag cggegggggg cgcagtgcac 540 acgagggggc tggacttcgce ctgtgatttt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg 600 0 gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg 660 agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gcecgeececcgg geccaccecge 720 aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc caaacgggge 780 agaaagaaac tcctgtatat attcaaacaa ccatttatga gaccagtaca aactactcaa 840 15 gaggaagatg gctgtagctg ccgatttcca gaagaagaag aaggaggatg tgaactgaga 900 gtgaagttca gcaggagcgc agacgcccce gcgtacaagc agggccagaa ccagctctat 960 aacgagctca atctaggacg aagagaggag tacgatgttt tggacaagag acgtggccgg 20 1020 gaccctgaga tggggggaaa gccgagaagg aagaaccctc aggaaggcct gtacaatgaa 1080 ctgcagaaag ataagatggc ggaggcctac agtgagattg ggatgaaagg cgagcgcecgg 1140 aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac 5 1200 gacgcccttc acatgcaggc cctgcccect cgctga 1236 187 <210~> 1272 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37336 CAR <223> 15 187 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg aggtgcagct ggtggagtct gggggaggcc tggtgcagec tggggggtet 120 ctgagactct cctgtgcagc ctctggattc accttcagta gcaactggat gtattgggtc 180 0 cgtcaggctc cagggaaggg gctcgagtgg gtcgcaacta ttagtactga tggtcgtgga 240 acatactata aagactctgt gaagggccga ttcaccgtct ccagagacaa cgccatgagt 300 acgctgcttc tgcaaatgaa caatctgaaa tctgaagata cggccgtgta ttattgtgca 360 aaagagccga gggtgttgat ggcttacctg cggaacctgg gtgactttgg ttcctgggge 420 caggggaccc aggtcaccgt ctcctcgacg cgtcgcatge atactagtac cacgacgcca 480 5 gcgccgegac caccaacacc ggcgceccacc atcgegtecge ageccctgte cetgegcecca 540 gaggcgtgcc ggccagegge ggggggcgca gtgcacacga gggggcetgga cttecgectgt 600 gatttttggg tgctggtggt ggttggtgga gtcctggcett getatagcett gectagtaaca 660 0 gtggccttta ttattttctg ggtgaggagt aagaggagca ggctcctgca cagtgactac 720 atgaacatga ctcccecgecg cececcgggcecce acccgcaagce attaccagcec ctatgeccecca 780 ccacgcgact tcgcagccta tcgctccaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 840 aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 900 tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 5 960 gcccecgegt acaagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 1020 gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagcecg 1080 20 agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 1140 gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcectt 1200 taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggeccctg 5 1260 cccecteget ga 1272 188 <210~> 1239 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37669 CAR <223> 15 188 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc aggtgcagct ggtggagtct gggggaggct tggtgcagge tggggggtet 120 ctgagactct cctgtgcagc ctctggaagg atcttcagta tcaatgccat gggctggtac 180 0 cgccaggctc cagggaagca gcgcgagttg gtcgecgcta ttagtacggce tggtagcaca 240 aactatggag actccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaacgc caagaacacg 300 gtgtatctgc aaatgaacag cctgaaacct gaggacacag ctgtttatta ctgtaattta 360 aattttcccc cgtatgtgta ctggggccag gggacccagg tcaccgtctc ctcaacgegt 420 5 cgcatgcata ctagtaccac gacgccagcg ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc 480 gcgtcgcagce ccctgtcect gecgeccagag gegtgecgge cagecggeggg gggcgeagtg 540 cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat ttttgggtge tggtggtggt tggtggagtc 600 10 ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg gectttatta ttitctgggt gaggagtaag 660 aggagcaggc tcctgcacag tgactacatg aacatgactc 000000666 cgggceccacc 720 cgcaagcatt accagcccta tgccccacca cgcgacttcg cagcectatcg ctccaaacgg 780 ggcagaaaga aactcctgta tatattcaaa caaccattta tgagaccagt acaaactact 840 15 caagaggaag atggctgtag ctgccgattt ccagaagaag aagaaggagg atgtgaactg 900 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 960 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 0 1020 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 1080 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 1140 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 5 1200 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgece cctegetga 1239 189 <210~> 1251 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37331 CAR <223> 15 189 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc aggtaaagct ggaggagtct gggggaggtce tggtgcagcece tggggagtet 120 ctgagactct cctgttcagc ctctggaagce atcttcaaag ttttcagagt ctttgccatg 180 0 agctggtacc gccagggtcc cgggaaacag cgcgagttgg tcgcatccat tagtagtgge 240 gagaccacaa cctatgcaga ctccgtgaag ggccgattca ccatctccag agacaacgcc 300 aagaatacgg cgtatctgca aatggacagc ctgaaacctg aggacacggc cgtctattac 360 tgtaatgcgg atcacacctt tacaggagac ttctggggcc aggggaccca ggtcaccgtc 420 5 tcctcaacgc gtcgcatgca tactagtacc acgacgccag cgccgcgacc accaacaccg 480 gcgcccacca tcgegtcgea gecccetgtece ctgecgeccag aggegtgecg geccageggcegd 540 gggggcgcag tgcacacgag ggggctggac ttcgectgtg atttttgggt getggtggtg 600 10 gttggtggag tcctggcttg ctatagcettg ctagtaacag tggcectttat tatttictgg 660 gtgaggagta agaggagcag gctcctgcac agtgactaca tgaacatgac tccccgecge 720 cccgggcecca cccgcaagca ttaccagecc tatgccccac cacgecgactt cgcagcectat 780 cgctccaaac ggggcagaaa gaaactcctg 21212103 aacaaccatt tatgagacca 840 15 gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt agctgccgat ttccagaaga agaagaagga 900 ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg agcgcagacg cccccgegta caagcagggce 960 cagaaccagc tctataacga gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac 0 1020 aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa 1080 ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg 1140 aaaggcgagc gccggagggg caaggggceac gatggcecttt accagggtct cagtacageec 5 1200 accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg caggccctgc cccctegcetg a 1251 190 <210> 1242 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37717 CAR <223> 15 190 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgcetggect tgectgetcca cgececgecagg 60 ccggttaacg aggtgcagct ggtggaaage ggggggggac 119196899 38 120 0 ctgagactgt catgtatcgc aactgggaag gtgtttagca tctacgacat gggctggtat 180 aggcaggcac caggaaagca gagggagctg gtggccgaga tcaccagctc cggcaccaca 240 cactacgacg atttcgtgtc tggccggttt accatcagca gagacaacgc caagaataca 300 gtgtatctgc agatgaacac cctgaaggcc gaggatacag ccgtgtacta ttgccggget 360 5 aatcacgtct tcggcggcetc ctactggggg cagggaactc aggtcactgt gtcatccacg 420 cgtcgcatgc atactagtac cacgacgcca gcgccgecgac caccaacacc ggcgeccace 480 atcgcgtcge agcccctgte 010600608 gaggegtgee ggccagegge ggggggcegea 540 10 gtgcacacga gggggctgga cttcgcectgt gatttttggg tgctggtggt ggttggtgga 600 gtcctggcett gctatagett gectagtaaca gtggccttta ttattttctg ggtgaggagt 660 aagaggagca ggctcctgca cagtgactac atgaacatga ctccccgecg cceccgggece 720 acccgcaagc attaccagcc ctatgcccca ccacgcgact tcgcagcecta tcgetccaaa 780 5 cggggcagaa agaaactcct gtatatattc aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact 840 actcaagagg aagatggctg tagctgccga tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa 900 ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac gccceccgegt acaagcaggg ccagaaccag 960 20 ctctataacg agctcaatct aggacgaaga gaggagtacg atgttttgga caagagacgt 1020 ggccgggacc ctgagatggg 9109938802629 agaaggaaga accctcagga aggcctgtac 1080 aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag 1140 cgccggaggg gcaaggggca cgatggcectt taccagggtc tcagtacage caccaaggac 5 1200 acctacgacg cccttcacat gcaggccctg cccecteget ga 1242 191 <210~> 1239 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37719 CAR <223> 15 191 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cegetggect tgctgectcca cgecgecagg 60 ccggttaacc aggtaaagct ggaggagtct gggggaggcet cggtgcagac tggggggtet 120 ctgagactct cctgtgcagc ctctgcaagc atcttcacta ggctgcccat gggcetggtac 180 20 cgccaggctc cagggaagca gcgcgagttg gtcgtaggca ttgttcctag tggtaggata 240 aactatgcag actccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaacgc caagaacacg 300 gtgtatctgc aaatgaacag cctgcgccect gaggacacag ccgtctatta ctgccgegee 360 gataccttcc ccttgcccac ctggggecag gggacccagg tcaccgtete ctcaacgegt 420 5 cgcatgcata ctagtaccac gacgccagcg ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc 480 gcgtcgcagce ccctgtcect gecgeccagag gegtgecgge cagecggeggg gggcgeagtg 540 cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat ttttgggtge tggtggtggt tggtggagtc 600 10 ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg gectttatta ttttctgggt gaggagtaag 660 aggagcaggc tcctgcacag tgactacatg aacatgactc 000000666 cgggceccacc 720 cgcaagcatt accagcccta tgccccacca cgcgacttcg cagcectatcg ctccaaacgg 780 ggcagaaaga aactcctgta tatattcaaa caaccattta tgagaccagt acaaactact 840 15 caagaggaag atggctgtag ctgccgattt ccagaagaag aagaaggagg atgtgaactg 900 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 960 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 0 1020 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 1080 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 1140 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 5 1200 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgece cctegetga 1239 192 <210~> 1272 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37330 CAR <223> 15 192 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc aggtgcagcet ggtggagtct gggggaggat tggtgcagge tggggactct 120 ctgagactct cctgtgcagc ctctggacgce gectacgeta cgatggcectg gttccgecag 180 20 gctccaggga aggagcgtga gtttgtagca catctgegeg tgagtggtga taccacttac 240 tatacagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacgccaa gaacacggcg 300 tatctgcaaa tgaacatgtt gaaacctgag gacacggccg tttattactg tgcagcggga 360 ccgtatggca ttcttgccge tgccagggtc agtaatccag gaaattatga ttattgggge 420 5 caggggaccc aggtcaccgt ctcctcaacg cgtcgcatgc atactagtac cacgacgcca 480 gcgccgegac caccaacacc ggcgceccacc atcgegtecge ageccctgte cetgegcecca 540 gaggcgtgcc ggccagegge ggggggcgca gtgcacacga gggggcetgga cttecgectgt 600 10 gatttttggg tgctggtggt ggttggtgga gtcectggcett getatagcett getagtaaca 660 gtggccttta ttattttctg ggtgaggagt aagaggagca ggctcctgca cagtgactac 720 atgaacatga ctccececgecg cccegggecc accecgcaagce attaccagcec ctatgeccecca 780 ccacgcgact tcgcagccta tcgctccaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 840 aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 900 5 tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 960 gcccecgegt acaagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 1020 gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg 20 1080 agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 1140 gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcectt 1200 taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggeccctg 5 1260 cccecteget ga 1272 193 <210~> 1263 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37334 CAR <223> 15 193 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg aggtgcagct ggtggagtct gggggaggat tggtgcaggce tgggggctet 120 ctgagactct cctgtgcagc ctctggactc accttcagta gttatattat gggctggttc 180 0 cgccaggctc caggcgagga 1000903090110 gtcgcggaaa ttagtagegg tggtatgaca 240 tcgtatgcag actccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaacgc caagaagacg 300 gggtatctgc aaatgaacag cctgaaacct gaggacacgg ccgtttacta ttgtgcagcc 360 cctgagaggg gtagtatctg gtacagccgc tacgaatata agtactgggg ccaggggacc 420 caggtcaccg tctcctcaac gegtcgeatg catactagta ccacgacgec agcgecgega 480 ‏م‎ ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg cagcccctgt cectgecgecc agaggegtge
540 cggccagegg cggggggcegce agtgcacacg agggggcetgg acttcgectg tgatttttgg 600 gtgctggtgg tggttggtgg agtcctggct tgctataget tgctagtaac agtggecttt 660 attattttct gggtgaggag taagaggagc aggctcctgc acagtgacta catgaacatg 720 0 actccccgece geeccecgggec cacccgcaag cattaccage cctatgccce accacgcgac
780 ttcgcagcct atcgctccaa acggggcaga aagaaactcce tgtatatatt caaacaacca 840 tttatgagac cagtacaaac tactcaagag gaagatggct gtagctgccg atttccagaa 900 gaagaagaag gaggatgtga actgagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgccceegeg 5
960 tacaagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac
1020 gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag 1080 20 aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt 1140 gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggce acgatggcect ttaccagggt 1200 ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggcecct geceectecge 5 1260 tga 1263 194 <210~> 1254 <211> 10
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37730 CAR <223> 15 194 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg ccgtgcagcet ggtggattct gggggaggct tggcgcagac tggggggtcet 120 ctgagactct cctgtgcagc ctctcaaggg atcttcacta tcaatgccat gggcetggtac 180 20 cgccaggttc cagggaagca gcgggagttg gtcgcagaag ttagtagtgg tggccgcaca 240 gactatgcag actccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaacgc caagaacacg
300 gtgtacctgc aaatgaacag cctgaaacct gaggacacag gcgtctatta ttgtcgagtt 360 tctggatggc atgtgtttgt cggtgaccgce atagtttggg gccagggcac cctggtcact 420 5 gtctcctcaa cgcegtcgecat gecatactagt accacgacge cagcgecgeg accaccaaca 480
000000008 ccatcgegte gcagceccctg tecectgegee cagaggegtg ccggecageg
540 gcggggggceg cagtgcacac gagggggcetg gacttcgect gtgatttttg ggtgetggtg 600 gtggttggtg gagtcctggc ttgctatage ttgctagtaa cagtggcectt tattattttc 660 0 tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg cacagtgact acatgaacat gactccccge 720 cgccececgggce ccacccgcaa gcattaccag ccctatgecc caccacgcga cttcgcagcec
780 tatcgctcca aacggggcag aaagaaactc ctgtatatat tcaaacaacc atttatgaga 840 ccagtacaaa ctactcaaga ggaagatggc tgtagctgcc gatticcaga agaagaagaa 5
900 ggaggatgtg aactgagagt gaagttcagc aggagcgcag acgcccccge gtacaagcag
960 ggccagaacc agctctataa cgagctcaat ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg 1020 0 gacaagagac gtggccggga ccctgagatg 09999388902 cgagaaggaa gaaccctcag 1080 gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat aagatggcgg aggcctacag tgagattggg 1140 atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg cacgatggcec tttaccaggg tctcagtaca 5 1200 gccaccaagg acacctacga cgcccttcac atgcaggccc tgcccecteg ctga 1254 195 <210> >211< 1263 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
CD38 38A37340 CAR <223> 15 195 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg atgtgcagct ggtggagtct gggggaggat tggtgcaggce tggggactet 120 ctgagactct cctgtgcage ctctggacge accttcagta getatgccat ggectggttc 180 20 cgccaggctc cagggaagga 009108031 gtttcgtcta tcagtaccag tggtggtatc 240 acagactatg cagactccgt gaagggccga ttcaccatct ccaaagacag cgcgaagatg 300 aacacggtgt atctgcaaat gaatagccta gaacctgagg acacggccgt ttactactgt 360 gcggceccgta catggtacct tcgtactict ctccaatatg actatigggg ccaggggacc 420 5 caggtcaccg tctcctcaac gcgtcgecatg catactagta ccacgacgcc agcgececgega 480 ccaccaacac cggcgcccac catcgegtcg cagcccctgt 601060066 agaggcegtge 540 cggccagegg cggggggcegce agtgcacacg agggggcetgg acttcgectg tgatttttgg 600 gtgctggtgg tgattggtgg agtcctggct tgctataget tgctagtaac agtggecttt 660 10 attattttct gggtgaggag taagaggagc aggctcctgc acagtgacta catgaacatg 720 actcccecgece gececcecgggec cacccgcaag cattaccage 013100666 accacgegac 780 ttcgcagcct atcgctccaa acggggcaga aagaaactcce tgtatatatt caaacaacca 840 tttatgagac cagtacaaac tactcaagag gaagatggct gtagctgccg atttccagaa 900 5 gaagaagaag gaggatgtga actgagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgceg 960 tacaagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac 1020 gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag 20 1080 aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt 1140 gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggc acgatggcect ttaccagggt 1200 ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggcecct geceectecge 5 1260 tga 1263 196 <210~> 1257 <211> 0
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38 38A37731 CAR <223> 15 196 <400~> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc aggtaaagct ggaggagtct gggggaggct tggtgcagge tggggggtet 120 ctgagactct cctgtgtagc ctctggaacc atcgtcagta tcagtaccat gggctggtac 180 20 cgccaggctc cagggaagca gcgcgagttg gtcgcgacta 138-20809290 tggacgcacg 240 aactatacag actccgtgaa gggccgattc accatctcca gagacaacgc caaaaacacg 300 gtgtatctgc aaatgaacag cctgaaacct gaggacacag ccgtctatta ctgtaatgca 360 5 gaggtgcaac tggatatatg ggcatctgcg tatgactact ggggccaggg gacccaggtc 420 accgtcgcect caacgcgtcg catgcatact agtaccacga cgccagcgec gcgaccacca 480 acaccggcgc ccaccatcgce gtcgcagcecc ctgtccectge gcccagaggce gtgecggceca 540 10 gcggegggygg gegecagtgca cacgaggggg ctggactteg cetgtgattt ttgggtgetg 600 gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat agcettgectag taacagtggce ctttattatt 660 ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc ctgcacagtg actacatgaa catgactcce 720 cgccgceccecg ggcccacccg caagcattac cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca 780 15 gcctatcgct ccaaacgggg cagaaagaaa ctcctgtata tattcaaaca accatttatg 840 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgatticc agaagaagaa 900 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtacaag 960 20 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 1020 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct 1080 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt 5 1140 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 1200 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgcccce tcgctga 1257 10 197 <210> 1239 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي >220< ‎CD38 38A37326 CAR <223>‏ 197 <400> 20
2100001186 cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg aggtgcagct ggtggagtct gggggaggat tggtgcaggce tgggggctet 120 ctgagactct cctgtgcagc ctctggacge acctatgcca tgggcetggta tcgeccaggcet 180 ccagggaagc agcgcgactt ggtcgcaact attagtggtg cgggtaacac aaagtatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaacac aatgtatctg 300 5 caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacacg gccgtttatt actgtgccge gggtaaatgg 360 ttccetgetg cgaatgagta ctggggccag gggacccagg tcaccgtcte ctcaacgegt 420 cgcatgcata ctagtaccac gacgccagcg ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc 480 gcgtcgcagce ccctgtcect gecgeccagag gegtgecgge cageggeggg gggegeagtg 0 540 cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat ttttgggtge tggtggtggt tggtggagtc 600 ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg gectttatta ttttctgggt gaggagtaag 660 aggagcaggc tcctgcacag tgactacatg aacatgactc 000000666 cgggceccacc 720 15 cgcaagcatt accagcccta tgccccacca cgcgacttcg cagcectatcg ctccaaacgg 780 ggcagaaaga aactcctgta tatattcaaa caaccattta tgagaccagt acaaactact 840 caagaggaag atggctgtag ctgccgattt ccagaagaag aagaaggagg atgtgaactg 900 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc 960 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 1020 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 5 1080 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 1140 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 1200 10 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgece cctegetga 1239 198 <210> 495 <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMAXx2 269A37946 GSI5014 CAR <223>
198 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20 5
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 40 35
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 0 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100 15
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 125 120 115
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 140 135 130
Gly Gly Gly Ser Gin Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 160 155 150 145
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr 175 170 165
Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu 5 190 185 180
Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr 205 200 195
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys 220 215 210 10
Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala 240 235 230 225
Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp 255 250 245
Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Thr Ser 5 270 265 260
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala 285 280 275
Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
300 295 290
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle 320 315 310 305
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val 335 330 325 5 lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe 350 345 340
Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gin Glu Glu Asp Gly 365 360 355
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg 0 380 375 370
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin GIn Gly 60 400 395 390 385
Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp 415 410 405 15
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro 430 425 420
Arg Arg Lys Asn Pro GIn Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin Lys Asp 445 440 435
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg 460 455 450
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr 480 475 470 465
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 5 495 490 485 199 <210> 622 <211> 0
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMAX3 269A37946 GSI5015 CAR <223> 5 199 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 40 35
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg GIn Ala Pro Gly Lys 5 60 55 50
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85 10
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 125 120 115
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly 60 Gly Thr ‏ماك‎ Val Thr Val Ser Ser Gly 5 140 135 130
Gly Gly Gly Ser GIn Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 160 155 150 145
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr
175 170 165
Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu 190 185 180
Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr 205 200 195 5
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys 220 215 210
Lys Thr Val Tyr Leu ‏داك‎ Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala 240 235 230 225
Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp 0 255 250 245
Tyr Glu Phe Arg Gly Gin Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 270 265 260
Gly Gly Ser Gin Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 285 280 275 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu 300 295 290
Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg 320 315 310 305
Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 335 330 325
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys 350 345 340
Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala 5 365 360 355
Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr 380 375 370
Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr ‏ماك‎ Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr 400 395 390 385 10
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 415 410 405
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly 430 425 420
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp 5 445 440 435
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle 460 455 450
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys
480 475 470 465
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val GIn Thr Thr Gin Glu Glu Asp Gly Cys 495 490 485
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val 510 505 500 5
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin GIn Gly GIn Asn 525 520 515
GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 540 535 530
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 0 560 555 550 545
Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys 575 570 565
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 590 585 580 15
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 605 600 595
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro Arg 620 615 610
200 <210> 483 >211<
PRT <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38x2 38A37717 GSI5016 CAR <223> 200 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20 15
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys 40 35
Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Gln Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr 80 75 70 65
Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys 95 90 85
Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 5 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 125 120 115
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 140 135 130 10
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Ala Gly Gly Ser Leu 160 155 150 145
Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met 175 170 165
Gly Trp Tyr Arg GIn Ala Pro Gly Lys Gin Arg Glu Leu Val Ala Glu 5 190 185 180 lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg 205 200 195
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 60 Met
220 215 210
Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn 240 235 230 225
His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly Gin Gly Thr ‏ماي‎ Val Thr Val 255 250 245 5
Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala 270 265 260
Pro Thr lle Ala Ser 60 Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg 285 280 275
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys 10 300 295 290
Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu 320 315 310 305
Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu 335 330 325 15
Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gin 350 345 340
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly 365 360 355
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr 380 375 370
Gln GIn Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg 400 395 390 385
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met 5 415 410 405
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu 430 425 420
Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys 445 440 435 10
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu 460 455 450
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu 480 475 470 465
Pro Pro Arg 5 201 <210>
604 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38x3 38A37717 GSI5017 CAR <223> 201 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 10
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys 40 35
Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg ‏ماه‎ Ala Pro Gly Lys 5 60 55 50
Gln Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr 80 75 70 65
Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys
95 90 85
Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 125 120 115 5
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 140 135 130
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Gly Ser Leu 160 155 150 145
Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met 10 175 170 165
Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Glu 190 185 180 lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg 205 200 195 15
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met 220 215 210
Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn 240 235 230 225
His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Gln Val Thr Val 255 250 245
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly 270 265 260
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr 5 285 280 275
Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro 300 295 290
Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr 320 315 310 305 10
His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 335 330 325
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp 350 345 340
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr 5 365 360 355
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr 380 375 370
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser GIn Pro
400 395 390 385
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val 415 410 405
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro 430 425 420 5
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu 445 440 435
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro 460 455 450
Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys 0 480 475 470 465
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe 495 490 485
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln GIn Gly Gln Asn GIn Leu 510 505 500 15
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp 525 520 515
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 540 535 530
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala 560 555 550 545
Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys 575 570 565
Gly His Asp Gly Leu Tyr GIn Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 5 590 585 580
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 600 595 >210< 202 >211< 1488 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMAX2 269A37946 GSI5014 CAR <223> 202 <400>
2100010106 0910832102 tctgetgcetg 060190-16 tgetgetgeca cgetgetcge 60 cctcaggtcc agctggtgga aagcggagga ggcectggtge agccaggagg cagcctgagg
120 ctgtcctgeg aggcctetgg cttcaccctg gactactatg ccatcggcetg gtttaggcag 180 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatctctc gcagcgacgg cagcacatac 5
240 tatgccgatt ccgtgaaggg ccggttcacc atcagcagag acaacgccaa gaagacagtg
300 tacctgcaga tgatctccct gaagcectgag gataccgcag catactattg cgcagcagga 360 gcagactgta gcggatacct gagggattat gagtttaggg gacagggaac ccaggtgaca 420 10 gtgagctccg gaggaggagg ctcccaggtg cagetggtgg agtctggagg cggectggtg 480 cagcctggag gcagcctgag actgagctgt gaagcttccg gatttaccct ggactactat 540 gcaatcggat ggtttaggca ggcaccagga aaggagagag aaggcgtgat ctgtatctcc 600 agatctgacg gctctacata ctatgccgat agtgtcaaag gacggttcac catctctaga 660 gataatgcca agaagacagt ctatctgcag atgattagcc tgaagcccga ggacacageec 720 5 gcctattact gcgcagcagg agcagattgt agtgggtatc tgagggacta tgagtttcgg 780 gggcagggga cacaggtgac agtgagttct actagtacca cgacgccagc gcecgcgacca
840 ccaacaccgg cgcccaccat cgcgtcgcag cccctgtcee tgecgecccaga ggegtgecgg 900 20
0892099299 ggggcegeagt gcacacgagg gggcetggact tcgectgtga tatctacatc 960 tgggcgcecct tggecgggac ttgtggggte cttctectgt cactggttat caccctttac 1020 tgcaaacggg gcagaaagaa actcctgtat atattcaaac aaccatttat gagaccagta 1080 caaactactc aagaggaaga tggctgtagc tgccgatttic cagaagaaga agaaggagga 1140 5 tgtgaactga gagtgaagtt cagcaggagc gcagacgccc ccgcgtacca gcagggcecag 1200 aaccagctct ataacgagct caatctagga cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag 1260 agacgtggcc gggaccctga gatgggggga aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaagge 10 1320 ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa 1380 ggcgagcgcce ggaggggcaa ggggcacgat ggcctttacc agggtctcag tacagccacc 1440 15 aaggacacct acgacgccct tcacatgcag gccctgeccc ctecgctaa 1488 203 <210> 1869 <211>
DNA <212> 20 ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMAX3 269A37946 GSI5015 CAR <223> 203 <400> 5 atggctctgc ccgtcactgc tctgetgetg cctctggecece tgetgetgeca cgecgecacge 60 cctcaggtcc agctggtcga gtcaggagga ggcctggtge agccaggagg ctcectgegg 120 ctgtcttgcg aggccagegg cttcaccctg gactactatg ccatcggetg gtttaggcag 180 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatctcca gatctgacgg ctccacatac 240 tatgccgatt ctgtgaaggg ccggttcacc atctctagag acaacgccaa gaagacagtg 300 0 tacctgcaga tgatcagcct gaagcccgag gataccgcag catactattg cgcagcagga 360 gcagactgtt ccggatacct gagggattat gagtttaggg gacagggaac ccaggtgaca 420 gtgagctccg gaggaggagg ctcccaggtg cagetggtgg agtctggagg cggectggtg 480 cagcctggag gctccctgag getgtettge gaggcaagceg gcttcaccct ggattactat 540 gcaatcggat ggtttaggca ggcaccagga aaggagagag aaggcgtgat ctgtatcage 5 600 cgctccgacg gcagtaccta ctatgccgat tccgtcaaag gecggttcac catctccaga 660 gacaatgcca agaagacagt ctatctgcag atgatctctc tgaagcctga ggatacagcc 720 gcctattact gtgccgcagg agcagactgt agtggctatc tgagagatta tgagtttcge 780 ggccagggca cccaggtgac agtgtctagc ggaggaggag gcagccaggt ‏00و‎ ‎840 ‎gaatccggceg gaggcectggt gcageeccgge ggctcectga gactgtectg tgaagectece 900 ggatttactc tggattatta cgctattgga tggttcagac aggcccctgg caaagaaaga 960 gaaggggtga tctgtatctc tcggagcgac ggctctacat actatgccga tagcgtcaag 1020 5 ggaagattta ccatctccag agataatgcc aagaagacag tgtatctgca gatgatttcc 1080 ctgaagcccg aggacactge cgcctattac tgtgcagcag gagcagattg tagcgggtat 1140 ctgcgggatt atgaatttag aggacagggc actcaggtga cagtctcaag cactagtacc 1200 acgacgccag cgccgegacc accaacaccg gecgceccacca tcgegtcgea gececctgtee 1260 10 ctgcgcccag aggcegtgecg gecageggeg gggggegceag tgcacacgag ggggcetggac 1320 ttcgcctgtg atatctacat ctgggcgecce ttggecggga cttgtggggt cetteteetg 1380 tcactggtta tcacccttta ctgcaaacgg ggcagaaaga aactccigta tatattcaaa 1440 caaccattta tgagaccagt acaaactact caagaggaag atggctgtag ctgccgattt 1500 15 ccagaagaag aagaaggagg atgtgaactg agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc 1560 cccgcegtacc agcagggceca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag 1620 gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga 20 1680 aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc 1740 tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac 1800 cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgcece 5 1860 cctcgctaa 1869 204 <210> 1452 <211> 0
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38x2 38A37717 GSI5016 CAR <223> 15 204 <400> atggccctgce ctgtcaccgce tetgetgetg cetetggecce tgetgcetgeca cgcetgetaga 60 cccgaagtcc agcetggtcga aagtggggga ggcectggtge aggcaggagg cagcctgagg 120 0
10101108 tcgccaccgg caaggtgttc agcatctacg acatgggatg gtataggcag 180 gcaccaggaa agcagagaga gctggtggcc gagatcacaa gctccggcac cacacactac
240 gacgatttcg tgtccggcecg gtttaccatc tctagagaca acgccaagaa tacagtgtat 300 ctgcagatga acaccctgaa ggccgaggat acagccegtgt actattgccg ggccaatcac 360 5 gtgttcggag gatcctactg gggacaggga acccaggtga cagtgtctag cggaggagga
420 ggatctgagg tgcagctggt ggagagcgga ggcggcectgg tgcaggecgg aggctetetg 480 agactgagct gtattgctac cggcaaggtg ttttctatct acgatatggg ctggtatagg 540 caggcacctg gaaagcagag ggagctggtg gctgaaatca cctcctctgg aactacccat 600 0 tacgacgatt tcgtgagcgg caggtttacc atctcccgeg ataatgctaa aaacaccgtc 660 tacctgcaga tgaatactct gaaagctgaa gacacagccg tgtactattg tcgggctaac 720 catgtcttcg ggggctccta ttgggggcag ggaactcagg tcaccgtgtc atcaactagt 780 accacgacgc cagcgccgceg accaccaaca ccggegcecca ccatcgegte gcagcccctg 840 15 tccetgegece cagaggegtg ccggecageg gcggggggceg cagtgcacac gagggggctg
900 gacttcgcct gtgatatcta catctgggeg cccttggecg ggacttgtgg ggtecttete 960 ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 1020 aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 1080 tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 1140 gccececgegt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 5S 1200 gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg 1260 agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 1320 10 gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcectt 1380 taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg 1440 cccectegcet aa 1452 5 205 <210> 1815 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 20
<220>
CD38x3 38A37717 GSI5017 CAR <223> 205 <400> atggctctgce ctgtcaccgce actgcetgetg ccecctggecce tgetgetgca cgecgcaaga 60 5 cctgaagtcc agctggtcga atccggagga ggcctggtge aggcaggagg cteectgegg 120 ctgtcttgca tcgccaccgg caaggtgtic agcatctacg acatgggctg gtataggcag 180 gcaccaggaa agcagaggga gctggtggcc gagatcacaa gctccggcac cacacactac 240 10 gacgatttcg tgtccggcecg gtttaccatc tctagagaca acgccaagaa tacagtgtat 300 ctgcagatga acaccctgaa ggccgaggat acagccgtgt actattgccg ggccaatcac 360 gtgttcggag gatcttactg gggacaggga acccaggtga cagtgtctag cggaggagga 420 ggatccgagg tgcagcetggt ggagtctgga ggcggcectgg tgcaggeccgg aggcagcectg 480 15 agactgtcct gtattgctac cggcaaggtg ttttccatct acgatatggg ctggtatcgg 540 caggcccctg gcaagcagag agagctggtg gctgaaatca catcctetgg aactacccat 600 tacgacgatt tcgtgagcgg caggtttacc atctcccgeg ataatgctaa aaacaccgtc 660 tacctgcaga tgaatactct gaaagctgaa gacaccgctg tgtactattg cagagctaac 720 catgtgttcg gaggaagcta ttggggccag ggcactcagg tgacagtgag ctccggegge 780 0 ggcggcagtg aagtgcagct ggtggagtcc ggagggggcec 10901068092 cggeggctcet 840 ctgcgcectga getgtattge aactggaaaa gtgttttcca tttatgatat gggatggtac 900 agacaggccc ctgggaaaca gagagagctg gtggcagaaa tcacctctag tggaactacc 960 5 cactatgatg atttcgtgtc tggccggttt accatcagca gggataatgc taaaaacact 1020 gtctacctgc agatgaacac tctgaaagct gaagataccg ccgtgtacta ttgtaggget 1080 aaccatgtct ttggggggtc atactggggg caggggactc aggtcaccgt ctcatccact 1140 agtaccacga cgccagcgcc gcgaccacca acaccggcege ccaccatcge gtcgcagecc 1200 10 ctgtcectge geccagagge gtgecggeca geggeggggg gecgcagtgeca cacgaggggag 1260 ctggacttcg cctgtgatat ctacatctgg gcgceccttgg ccgggacttg tggggtectt 1320 ctcetgtcac tggttatcac cctttactgc aaacggggca gaaagaaact cctgtatata 1380 ttcaaacaac catttatgag accagtacaa actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc 1440 15 cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt gaactgagag tgaagttcag caggagcgca 1500 gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga 1560 agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag 20 1620 ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg 1680 gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatgge 1740 ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggee 5 1800 ctgcceccte getaa 1815 206 <210> 10 >211< 502 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< <223> جسم مضاد أحادي الحقل 0100197601020 يقوم على ‎SCAR‏ النوعية <400> 206 ‎Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu‏ 1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Glu Leu 0
25 20
Val GIn Pro Gly Gly Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn 40 35 lle Phe Ser lle Asn Arg Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys 60 55 50 5
Gln Arg Ala Phe Val Ala Ser lle Thr Val Arg Gly lle Thr Asn Tyr 80 75 70 65
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Val Asp Lys Ser Lys 95 90 85
Asn Thr lle Tyr Leu ‏داك‎ Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala 0 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Val Ser Ser Asn Arg Asp Pro Asp Tyr Trp 125 120 115
Gly GIn Gly Thr ‏ماي‎ Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 140 135 130 15
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Pro Val Gin Leu Val Glu 160 155 150 145
Ser Gly Gly Gly Leu Val GIn Ala Gly Asp Ser Leu Arg Leu Ser Cys 175 170 165
Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Gly lle Gly Thr Met Gly Trp Phe Arg 190 185 180
Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala lle Arg Trp Ser 205 200 195
Thr Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thrlle 5 220 215 210
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Leu Thr Val Asp Leu Gln Met Asp Ser Leu 240 235 230 225
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Leu Ser 255 250 245 10
Leu Asp Leu Ser Gly Arg Tyr His Tyr Asn Pro Ala Val Tyr Asp Tyr 270 265 260
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser lle Glu Val Met Tyr 285 280 275
Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr lle lle His 15 300 295 290
Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser 320 315 310 305
Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr
335 330 325
Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys 350 345 340
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg 365 360 355 5
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gin Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp 380 375 370
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 400 395 390 385
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 0 415 410 405
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 430 425 420
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu 445 440 435 15
Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle 460 455 450
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 480 475 470 465
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 495 490 485
Gln Ala Leu Pro Pro Arg 500 207 <210> 489 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5001 CAR <223> 207 <400> 15
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys 45 40 35
Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
GIn Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr 5 80 75 70 65
Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys 95 90 85
Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 110 105 100 10
Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 125 120 115
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser GIn Val 140 135 130
GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly Ser Leu 5 160 155 150 145
Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle 175 170 165
Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val lle Cys
190 185 180 lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 205 200 195
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn 220 215 210 5
Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala 240 235 230 225
Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg Gly 07 255 250 245
Gly Thr GIn Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro 0 270 265 260
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu 285 280 275
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg 300 295 290 15
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly 320 315 310 305
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys 335 330 325
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg 350 345 340
Pro Val GIn Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro 365 360 355
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser 5 380 375 370
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin GIn Gly Gin Asn GIn Leu Tyr Asn Glu 400 395 390 385
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg 415 410 405 10
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin 430 425 420
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr 445 440 435
Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp 5 460 455 450
Gly Leu Tyr GIn Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala 480 475 470 465
Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg
208 <210> 494 >211< 5 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220< ‎CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5002 CAR <223> 0 208 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 ‎His Ala Ala Arg Pro Glu Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 5 ‎30 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys 40 35
Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys
60 55 50
Gln Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr 80 75 70 65
Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys 95 90 85 5
Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 125 120 115
GIn Gly Thr GIn Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 0 140 135 130
Gly Gly Ser Gin Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val GIn 160 155 150 145
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu 175 170 165 15
Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg 190 185 180
Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 205 200 195
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys 220 215 210
Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala 240 235 230 225
Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr 5 255 250 245
Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr ‏ماك‎ Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr 270 265 260
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 285 280 275 10
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly 300 295 290
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp 320 315 310 305
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle 15 335 330 325
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys 350 345 340
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val GIn Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
365 360 355
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val 380 375 370
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin GIn Gly GIn Asn 400 395 390 385 5
GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 415 410 405
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 430 425 420
Arg Lys Asn Pro 60 Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin Lys Asp Lys 0 445 440 435
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 460 455 450
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 480 475 470 465 15
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro Arg 490 485
209 <210> 500 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5003 CAR <223> 209 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 0 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys 40 35 15
Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Gln Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr 80 75 70 65
Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys 95 90 85
Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 5 125 120 115
Gln Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 140 135 130
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gin Leu Val Glu Ser 160 155 150 145 10
Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu 175 170 165
Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg 0 190 185 180
Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp 5 205 200 195
Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser 220 215 210
Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys
240 235 230 225
Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser 255 250 245
Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 270 265 260 5
Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 285 280 275
Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 300 295 290
Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 10 320 315 310 305
Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu 335 330 325
Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys 350 345 340 15
Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr 365 360 355
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 380 375 370
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 400 395 390 385
Tyr Gln GIn Gly Gin Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 415 410 405
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 5 430 425 420
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn 445 440 435
Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 460 455 450 10
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr GIn Gly 480 475 470 465
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala 495 490 485
Leu Pro Pro Arg 5 500 210 <210>
508 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5004 CAR <223> 210 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 10
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys 40 35
Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys 5 60 55 50
Gln Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr 80 75 70 65
Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys
95 90 85
Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 125 120 115 5
Gln Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 140 135 130
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly 160 155 150 145
Ser GIn Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 0 175 170 165
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr 190 185 180
Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly 205 200 195 15
Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 220 215 210
Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val 240 235 230 225
Tyr Leu ‏صاى‎ Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr 255 250 245
Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe 270 265 260
Arg Gly GIn Gly Thr ‏ماه‎ Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr 5 285 280 275
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser GIn Pro 300 295 290
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val 320 315 310 305 10
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro 335 330 325
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu 350 345 340
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro 5 365 360 355
Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys 380 375 370
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
400 395 390 385
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gin Gly Gln Asn GIn Leu 415 410 405
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp 430 425 420 5
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 445 440 435
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala 460 455 450
Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys 0 480 475 470 465
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 495 490 485
Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 505 500 15 211 <210> 518 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5005 CAR <223> 5 211 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Glu Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 0 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys 40 35
Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50 15
Gln Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr 80 75 70 65
Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys 95 90 85
Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 125 120 115
GIn Gly Thr GIn Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 5 140 135 130
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly 160 155 150 145
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gin Leu Val 175 170 165 10
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 190 185 180
Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe 205 200 195
Arg GIn Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg 5 220 215 210
Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 240 235 230 225 lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr Leu Gin Met lle Ser
255 250 245
Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp 270 265 260
Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg Gly Gin Gly Thr 0 285 280 275 5
Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 300 295 290
Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 320 315 310 305
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 0 335 330 325
Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 350 345 340
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 365 360 355 15
Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg Pro Val GIn 380 375 370
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 400 395 390 385
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 415 410 405
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 430 425 420
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 5 445 440 435
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu 460 455 450
Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle 480 475 470 465 10
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 495 490 485
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 510 505 500
Gin Ala Leu Pro Pro Arg 5 515 212 <210>
489 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5006 CAR <223> 212 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 10
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 40 35
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 5 60 55 50
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala
95 90 85
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 125 120 115 5
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 140 135 130
Gly Gly Gly Ser Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 160 155 150 145
GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys Val 0 175 170 165
Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg ‏ماه‎ Ala Pro Gly Lys Gin 190 185 180
Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp 205 200 195 15
Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 220 215 210
Thr Val Tyr Leu Gin Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val 240 235 230 225
Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly 60 255 250 245
Gly Thr GIn Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro 270 265 260
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu 5 285 280 275
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg 300 295 290
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly 320 315 310 305 10
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys 335 330 325
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg 350 345 340
Pro Val GIn Thr Thr GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro 5 365 360 355
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser 380 375 370
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin Gin Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu
400 395 390 385
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg 415 410 405
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin 430 425 420 5
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr 445 440 435
Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp 460 455 450
Gly Leu Tyr ‏هاي‎ Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala 0 480 475 470 465
Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 485 213 <210> 494 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5007 CAR <223> 213 <400> 5
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 0 40 35
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 80 75 70 65 5
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 125 120 115
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly 140 135 130
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val GIn Leu Val Glu Ser 5 160 155 150 145
Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle 175 170 165
Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg 0 190 185 180 10
Ala Pro Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly 205 200 195
Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg 220 215 210
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala 5 240 235 230 225
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly 255 250 245
Ser Tyr Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr
270 265 260
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 285 280 275
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly 300 295 290 5
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp 320 315 310 305
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle 335 330 325
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys 0 350 345 340
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val GIn Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys 365 360 355
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val 380 375 370 15
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin GIn Gly GIn Asn 400 395 390 385
GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 415 410 405
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 430 425 420
Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys 445 440 435
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 5 460 455 450
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 480 475 470 465
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro Arg 490 485 10 214 <210> 500 <211>
PRT <212> 15 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5008 CAR <223>
214 >400<
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 5 25 20
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 40 35
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50 10
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 5 110 105 100
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 125 120 115
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
140 135 130
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu 160 155 150 145
Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser 175 170 165 5
Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp 190 185 180
Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gin Arg Glu Leu Val Ala 205 200 195
Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly 10 220 215 210
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn 240 235 230 225
Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala 255 250 245 15
Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 270 265 260
Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 285 280 275
Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 300 295 290
Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 320 315 310 305
Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu 5 335 330 325
Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys 350 345 340
Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr 365 360 355 10
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 380 375 370
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 400 395 390 385
Tyr Gln GIn Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 5 415 410 405
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 430 425 420
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
445 440 435
Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 460 455 450
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly 480 475 470 465 5
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala 495 490 485
Leu Pro Pro Arg 500 215 <210> 510 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5009 CAR <223>
215 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20 5
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 40 35
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 0 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100 15
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 125 120 115
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 140 135 130
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser 160 155 150 145
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 175 170 165
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr 5 190 185 180
Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro 205 200 195
Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr 220 215 210 10
His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 240 235 230 225
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp 255 250 245
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr 5 270 265 260
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Ser Thr 285 280 275
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser
300 295 290 ‏ا‎ Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly 320 315 310 305
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp 335 330 325 5
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle 350 345 340
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys 365 360 355
GIn Pro Phe Met Arg Pro Val GIn Thr Thr Gin Glu Glu Asp Gly Cys 0 380 375 370
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val 400 395 390 385
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin GIn Gly Gin Asn 415 410 405 15
GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val 430 425 420
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg 445 440 435
Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys 460 455 450
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg 480 475 470 465
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys 5 495 490 485
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro Arg 510 505 500 216 <210> 518 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5010 CAR <223> 216 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 5 40 35
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 80 75 70 65 10
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 15 125 120 115
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly 140 135 130
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
160 155 150 145
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 175 170 165
Ser Glu Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly 190 185 180 5
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr Gly Lys Val Phe Ser lle 205 200 195
Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gin Arg Glu Leu 220 215 210
Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr His Tyr Asp Asp Phe Val 10 240 235 230 225
Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 255 250 245
Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 270 265 260 15
Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gin 285 280 275
Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 300 295 290
Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 320 315 310 305
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 335 330 325
Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 5 350 345 340
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 365 360 355
Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin 380 375 370 10
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 400 395 390 385
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 415 410 405
Pro Ala Tyr Gln 60 Gly Gln Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 5 430 425 420
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 445 440 435
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu
460 455 450
Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle 480 475 470 465
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 495 490 485 5
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 510 505 500
Gln Ala Leu Pro Pro Arg 515 217 <210> 1521 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220> ‏ثنائي النوعية‎ CAR ‏يقوم على‎ CDIOXCD20 ‏جسم مضاد أحادي الحقل‎ <223>
217 >400< gccgcecacca 1002113-26 agtgaccgcec ttgetcetge cgetggectt getgetccac 0 gccgecaggce cgcaggtaaa gectggaggag tctgggggag aattggtgeca gectgggggg 120 cctctgagac tctectgtge agectcggga aacatcttca gtatcaatcg catgggetgg 180 5 taccgccagg ctccagggaa gcagcgcegceg ttcgtcgceat ctattactgt tcgtggtata 240 acaaactatg cagactccgt gaagggccga ttcaccattt ctgtagacaa gtccaaaaac 300 acgatttatc tgcagatgaa cgcactcaaa cctgaggaca cggccgtcta ttattgtaat 360 gcagtgtctt caaacaggga ccccgactac tggggccagg ggacccaggt caccgtctce 420 tcaggcggeg gcageggegg cggcagegge ggeggcageg geggeggeag cceggtgeag 0 480 ctggtggagt ctgggggagg cttggtgcag gctggggatt ctctgagact ctectgtget 540 gcctctggac gcaccttcgg tattggtacc atgggcetggt tccgccaacc tccagggaag 600 gagcgtgaat ttgtagcagc tattaggtgg agtactggtg gcactcgcta tgcagactcc 660 gtgaagggcc gattcaccat ctcccgagac aacgccaagce tcacggtaga tctgcaaatg 720 5 gacagcctga aacctgaaga cacggccgtt tattactgtg cagcagatag actgtccctt 780 gatttaagtg gtcgttacca ctacaacccc gccgtgtatg actattgggg ccaggggacc 840 caggtcaccg tctcctcaat tgaagttatg tatcctccte cttacctaga caatgagaag 900 agcaatggaa ccattatcca tgtgaaaggg aaacaccttt gtccaagtcc cctatttccc 960 ggaccttcta agcccttttg ‏و10-1091وو‎ gtggttggtg gagtectggce ttgetatage 1020 ttgctagtaa cagtggcctt tattattttc tgggtgagga gtaagaggag caggctectg 1080 cacagtgact acatgaacat gactccccgce cgecccecggge ccacccgcaa gcattaccag 1140 ccctatgcce caccacgcega cttcgcagcec tatcgetcca gagtgaagtt cagcaggage 5 1200 gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga 1260 cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga 1320 10 aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg 1380 gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa ggcgagcgec ggaggggcaa ggggcacgat 1440 ggcctttacc agggtctcag tacagccacc aaggacacct acgacgccct tcacatgcag 5 1500 gccctgecce ctegetgata a 1521 218 <210> 1470 <211> 0
DNA <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5001 CAR <223> 218 <400> atggctctgc ccgtcactgc tctgetgetg cccctggcete 10-19-1008 cgecgecaaga 60 cccgaagtcc agcetggtgga atctggcgga ggcectggtge aggcaggagg cagcctgagg 120 ctgtcctgca tcgccaccgg caaggtgttc tccatctacg acatgggetg gtatcggcag 180 0 gccccaggca agcagagaga gectggtggec gagatcacaa gctccggecac cacacactac 240 gacgatttcg tgtctggccg gtttaccatc agcagagaca acgccaagaa tacagtgtat 300 ctgcagatga acaccctgaa ggccgaggat acagccgtgt actattgtcg ggccaatcac 360 gtgtttggag gaagctactg gggacaggga acccaggtga cagtgtctag cggaggagga 5 420 ggcagccagg tgcagctggt ggagtccgga ggaggcectgg tgcagccagg aggctcetetg 480 aggctgagct gcgaggcatc cggattcacc ctggactact atgccatcgg ctggtttagg 540 caggcacctg gaaaggagag ggagggagtg atctgtatct ccagatctga cggctccaca 600 20 tactatgccg attctgtgaa gggcaggttc accatctctc 1008138002 caagaagaca 660 gtctacctgc agatgatcag cctgaagccc gaggacaccg cagcatacta ttgcgcagca 720 ggagcagatt gtagtggcta tctgagggac tacgagttcc gagggcaggg gacacaggtg 780 accgtgagca gcactagtac cacgacgcca gcgeccgegac caccaacacc ggcgcccacce 840 5 atcgcgtcge agcccctgte 010600608 gaggegtgee ggccagegge ggggggcegea 900 gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt gatatctaca tctgggcegec cttggecggg 960 acttgtgggg tccttctect gtcactggtt atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag 1020 aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 1080 10 gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 1140 ttcagcagga gcgcagacgc ccccgegtac cagcagggcec agaaccagct ctataacgag 1200 ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 5 1260 gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 1320 aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggce 1380 20 aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 1440 cttcacatgc aggccctgcec cectcgetaa 1470 219 <210> 5 1485 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 10
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5002 CAR <223> 219 <400> atggctctgc ccgtcactgc tctgetgetg cccctggcete tgctgetgeca cgetgetege 60 cctgaagtcc agctggtcga atccggecgga ggcectggtge aggcaggagg cagectgagg 15 120 ctgtcctgca tcgccaccgg caaggtgttc tccatctacg acatgggcetg gtatcggecag 180 gccccaggca agcagagaga gectggtggec gagatcacaa gctccggecac cacacactac 240 gacgatttcg tgtccggeceg gtttaccatc tctagagaca acgccaagaa tacagtgtat 300 0 ctgcagatga acaccctgaa ggccgaggat 30806090190 actattgtcg ggccaatcac 360 gtgtttggag gatcctactg gggacaggga acccaggtga cagtgtctag cggaggagga 420 ggatctggcg gaggaggcag ccaggtgcag ctggtggagt ctggaggagg cctggtgcag 480 ccaggaggct ctctgaggct gagctgcgag gcatccggat tcaccctgga ctactatgee 540 5 atcggctggt ttaggcaggc acctggaaag gagagggagg gagtgatctg tatctccaga 600 tctgacggca gcacatacta tgccgattcc gtgaagggca ggttcaccat ctctcgegat 660 aacgccaaga agacagtcta cctgcagatg atcagcctga agcccgagga caccgcagca 720 tactattgcg cagcaggagc agattgtagc ggctatctga gggattatga gtttagaggg 780 0 cagggaacac aggtgacagt gagcagcact agtaccacga cgccagcgcc gcgaccacca 840 acaccggcgc ccaccatcgce gtcgcagcecc ctgtccectge gcccagaggce gtgecggceca 900 gcggeggggg gegcagtgeca cacgaggggg ctggactteg cetgtgatat ctacatctgg 960 15 gcgceccttgg ccgggacttg tggggtectt ctectgtcac tggttatcac cctttactge 1020 aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 1080 actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt
1140 20 gaactgagag tgaagttcag caggagcgca 0300666600 cgtaccagca gggccagaac 1200 cagctctata acgagctcaa tctaggacga agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga 1260 cgtggccggg accctgagat ggggggaaag ccgagaagga agaaccctca ggaaggectg ‏م‎ ‎1320 ‎tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc 1380 gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggce ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag 1440 10 gacacctacg acgcccttca catgcaggcc ctgcccecte 38 1485 220 <210> 1503 <211>
DNA <212> 5 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5003 CAR <223>
220 <400> atggccctgce ctgtcaccgce actgcetgetg ccectggcete tgetgetgeca cgecgecacge 60 cctgaagtcc agctggtcga gtccggggga ggcectggtge aggcaggagg cagcctgagg 120 ctgtcctgca tcgccaccgg caaggtgttc tccatctacg acatgggcetg gtatcggcag 180 5 gccccaggca agcagagaga gectggtggec gagatcacaa gectccggcac cacacactac 240 gacgatttcg tgagcggcecg gtttaccatc tccagagaca acgccaagaa tacagtgtat 300 ctgcagatga acaccctgaa ggccgaggat acagccgtgt actattgtcg ggccaatcac 360 gtgtttggag gatcctactg gggacaggga acccaggtga cagtgtctag cggcggegge 420 10 tctggaggag gaagcggagg aggatctgga ggaggctctc aggtgcagct ggtggagagce 480 ggaggaggcc tggtgcagcc aggaggcagce ctgeggetgt cctgecgaggce ctetggette 540 accctggact actatgccat cggctggttt aggcaggcac ctggaaagga gagggaggga 600 gtgatctgta tctccagatc tgacggctct acatactatg ccgatagcgt gaagggcagg 660 5 ttcaccatct cccgcgataa cgccaagaag acagtctacc tgcagatgat ctctctgaag 720 cccgaggaca ccgcagcata ctattgcgca gcaggagcag attgtagcgg gtatctgegg 780 gattatgagt ttagaggaca ggggacacag gtcacagtca gttccactag taccacgacg 840 ccagcgcecge gaccaccaac accggcegecc accatcgegt cgcagceccct gtececctgege 900 20 ccagaggcgt 100902683902 ggcggggggce 080106868 cgagggggct ggacttcgee 960 tgtgatatct acatctgggc gccecttggec gggacttgtg gggtecttet cetgtcactg 1020 gttatcaccc tttactgcaa acggggcaga aagaaactcc tgtatatatt caaacaacca 1080 tttatgagac cagtacaaac tactcaagag gaagatggct gtagctgccg atttccagaa 1140 5 gaagaagaag gaggatgtga actgagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgeg 1200 taccagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac 1260 gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag 10 1320 aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt 1380 gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggce acgatggcect ttaccagggt 1440 15 ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggccct gecceectege 1500 taa 1503 221 <210> 20 1527 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي <220>
CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5004 CAR <223> 5 221 <400> atggctctgc ctgtgaccgce cctgetgetg cecetggcete tgetgetgca cgecgecacga 60 cccgaagtcc agctggtgga atctggggga ggcectggtge aggcaggagg ctetctgagg 120 ctgagctgca tcgccaccgg caaggtgttc tctatctacg acatgggcetg gtatcggcag 180 10 gccccaggca agcagagaga gectggtggec gagatcacaa gctccggecac cacacactac 240 gacgatttcg tgagcggcecg gtttaccatc tccagagaca acgccaagaa tacagtgtat 300 ctgcagatga acaccctgaa ggccgaggat acagccgtgt actattgtcg ggccaatcac 360 gtgtttggag gaagctactg gggacaggga acccaggtga cagtgtctag cggaggagga 5 420 ggatccggag gaggaggatc tggaggegge ggeggegget ccggetetgg cggeggegge 480 tcccaggtgce agcetggtgga gtctggagga ggcectggtge agccaggagg ctecectgegg 540 ctgtcttgcg aggccagcegg cttcaccetg gactactatg ccatcggcetg gtttaggcag 600 20 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatcagca gatccgacgg ctctacatac 660 tatgccgata gcgtgaaggg caggttcacc atcagccgcg ataacgccaa gaagacagtc 720 tacctgcaga tgatctccct gaagcccgag gacaccgcag catactattg cgcagcagga 780 gcagattgta gcggctatct gcgggattac gagtttagag gacagggcac ccaggtcacc 840 5 gtctcaagca ctagtaccac gacgccagcg ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc 900 gcgtcgcagce ccctgtcect gecgeccagag gegtgecgge cagecggeggg gggcgeagtg 960 cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat atctacatct gggcgcecctt ggccgggact 1020 10 tgtggggtcce ttctcetgte actggttatc accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa 1080 ctcctgtata tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat 1140 ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc 1200 agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 5 1260 aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 1320 atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 1380 20 gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgecg gaggggcaag 1440 gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt 1500 cacatgcagg ccctgccccc tcgcetaa 1527 5 222 <210> 1557 <211>
DNA <212> 0 >213< سياق صناعي >220< ‎CD38xBCMA 38A37717 269A37346 GSI5005 CAR <223>‏ 222 <400> 5 atggctctgc ctgtcactgce tctgetgetg cecectggecce tgctgetgeca cgcetgctaga 60 cccgaagtcc agctggtgga gtccggegga ggectggtge aggcaggagg ctectctgagg 120 ctgagctgca tcgccaccgg caaggtgttc agcatctacg acatgggcetg gtatcggcag 180 gccccaggca agcagagaga 92-10991090266 gagatcacaa gctccggecac cacacactac 240 gacgatttcg tgagcggcecg gtttaccatc tccagagaca acgccaagaa tacagtgtat 300 ctgcagatga acaccctgaa ggccgaggat acagccgtgt actattgtcg ggccaatcac 360 gtgtttggag gaagctactg gggacaggga acccaggtga cagtgtctag cggaggagga 5 420 ggatccggag gaggaggatc tggaggcgge ggcggegget cecggcetetgg cggeggegge 480 agtggaggceg gcggetccgg cggeggeggce tetcaggtge agetggtgga gtccggagga 540 10 ggcctggtge agccaggagg ctcectgegg ctgtettgeg aggccagegg cttcacectg 600 gactactatg ccatcggctg gtttaggcag gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc 660 tgtatcagca gatccgacgg ctctacatac tatgccgata gcgtgaaggg caggttcacc 720 atctcccgeg ataacgccaa gaagacagtc tacctgcaga tgatctctct gaagcccgag 780 gacaccgcag catactattg cgcagcagga gcagattgtt caggctatct gcgggattat 840 5 gagtttcggg gacaggggac acaggtcaca gtctccagca ctagtaccac gacgccagcg 900 ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gegtcgcage ccctgtcect gecgecccagag 960 gcgtgecgge cageggeggg gggcegeagtg cacacgaggg ggcetggactt cgectgtgat 0 1020 atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctectgte actggttatc 1080 accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa ctcctgtata taticaaaca accatttatg 1140 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgattticc agaagaagaa 1200 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag 5
1260 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 1320 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct
1380 10 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt 1440 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 1500 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgeccee tcgectaa 5 1557 223 <210> 1470 <211>
‎DNA <212> 20‏ >213< سياق صناعي
<220>
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5006 CAR <223> 223 <400> 5 atggctctgc ccgtcaccgce tctgetgetg cetetggcete tgectgetgeca cgecgecege 60 cctcaggtcc agctggtcga gtcaggagga ggcctggtgec agccaggagg cagcectgagg 120 ctgtcctgeg aggcctetgg cttcaccctg gactactatg ccatcggcetg gtttaggcag 180 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatctccc gctctgacgg ctctacatac 240 10 tatgccgata gcgtgaaggg ccggttcacc atctctagag acaacgccaa gaagacagtg 300 tacctgcaga tgatcagcct gaagccagag gataccgcag catactattg cgcagcagga 360 gcagactgtt ccggatacct gagggattat gagtttaggg gacagggaac ccaggtgaca 420 gtgagctccg geggeggegg cagegaggtg cagetggtgg agtccggagg aggectggtg 480 15 caggcaggag gcagcctgcg gcetgtcetge atcgccaccg gcaaggtgtt cagcatctac 540 gatatgggat ggtataggca ggcaccagga aagcagagag agctggtggc cgagatcaca 600 tctagcggca ccacacacta cgacgatttc gtgtccggec ggtttactat ttccagggac 660 aacgccaaga atacagtgta tctgcagatg aataccctga aggccgagga tacagccgtg 720 0 tactattgta gagcaaatca tgtcttcggg gggtcctatt gggggcaggg cactcaggtc 780 accgtctcct caactagtac cacgacgcca gcgccgcecgac caccaacacc ggcgceccace 840 atcgcgtcge agcccctgte 010600608 gaggegtgee ggccagegge ggggggcegea 900 5 gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt gatatctaca tctgggcegec cttggecggg 960 acttgtgggg tccttctect gtcactggtt atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag 1020 aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 1080 gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 1140 10 ttcagcagga gcgcagacgc ccccgegtac cagcagggcec agaaccagct ctataacgag 1200 ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 1260 gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 5 1320 aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggce 1380 aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 1440 20 cttcacatgc aggccctgec cectecgetaa 1470
>210< 224 >211< 1485 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
BCMAXCD38 269A37346 38A37717 655007 CAR <223> 224 <400> 10 atggctctgc ccgtcactgc tctgetgetg cctetggcete tgetgetgeca cgecgetege 60 ccacaggtcc agctggtcga atcaggggga ggcctggtgc agccaggagg cagcctgagg 120 ctgtcctgeg aggcctetgg cttcaccctg gactactatg ccatcggetg gtttaggcag 180 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatctccc gctctgacgg ctccacatac 240 5 tatgccgatt ctgtgaaggg ccggttcacc atctctagag acaacgccaa gaagacagtg 300 tacctgcaga tgatcagcct gaagccagag gataccgcag catactattg cgcagcagga 360 gcagactgtt ccggatacct gagggattat gagtttaggg gacagggaac ccaggtgaca 420 gtgagctccg gaggaggagg atctggcgga 9989908929 aggtgcaget 986 480 ggcggcggcc tggtgcaggce cggcggcagce ctgeggcetgt cectgcatcge caccggcaag 540 gtgttctcta tctacgatat gggatggtat aggcaggcac caggaaagca gagagagctg 600 5 gtggccgaga tcacatctag cggcaccaca cactacgacg atttcgtgag cggecggttt 660 accatctcca gagacaacgc caagaataca gtgtatctgc agatgaatac cctgaaggcc 720 gaggatacag ccgtgtacta ttgtagagcc aaccatgtct tcggcgggtc atactggggg 780 cagggaactc aggtcactgt cagcagcact agtaccacga cgccagcgcc gcgaccacca 840 10 acaccggcgc ccaccatcgce gtcgcagcecc ctgtccectge gcccagaggce gtgecggceca 900 gcggcgggyag 1000391008 cacgaggggg ctggacttcg cctgtgatat ctacatctgg 960 gcgceccttgg ccgggacttg tggggtectt ctectgtcac tggttatcac cctttactge 1020 aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 15 1080 actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 1140 gaactgagag tgaagttcag caggagcgca gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac 1200 20
8001-1218 acgagctcaa tctaggacga agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga 1260 cgtggccggg accctgagat ggggggaaag ccgagaagga agaaccctca ggaaggcectg 1320 tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggec 5 1380 gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggce ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag 1440 gacacctacg acgcccttca catgcaggcc ctgcccecte gctaa 1485 225 <210> 1503 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5008 CAR <223> 225 <400> atggctctgc ccgtcactge tetgetgetg cetetggcete tgetgetgca cgecgcaagg 60 20 cctcaggtcc agctggtcga atcaggggga ggcctggtgc agccaggagg ‏09و‎ ‎120 ‎ctgtcctgeg aggcctetgg cttcaccctg gactactatg ccatcggcetg gtttaggcag 180 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatctccc gctctgacgg cagcacatac 240 tatgccgatt ccgtgaaggg ccggttcacc atctccagag acaacgccaa gaagacagtg 300 5 tacctgcaga tgatctctct gaagccagag gataccgcag catactattg cgcagcagga 360 gcagactgtt ccggatacct gagggattat gagtttaggg gacagggaac ccaggtgaca 420 gtgagctccg gaggaggaag cggaggagga tccggaggeg getetggegg cggcagegag 480 gtgcagctgg tggagtccgg cggeggcectg gtgcaggecg geggceteect geggcetgtet 540 10 tgcatcgcca ccggcaaggt gttcagcatc tacgatatgg gatggtatag gcaggcacca 600 ggaaagcaga gagagctggt ggccgagatc acatctagcg gcaccacaca ctacgacgat 660 ttcgtgtctg gecggtttac catcagtagg gacaacgcca agaatacagt gtatctgcag 720 atgaataccc tgaaggccga ggatacagcc gtgtactatt gtagagctaa ccatgtcttc 780 5 ggggggtcat actgggggca gggcactcag gtcactgtct catccactag taccacgacg 840 ccagcgcecge gaccaccaac accggcegecc accatcgegt cgcagceccct gtecectgege 900 ccagaggcgt gccggecagce ggcggggggce gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgee 960 20 tgtgatatct acatctgggc gcccttggee gggacttgtg gggtecttct ‏وأعدعاوامه‎ 1020 gttatcaccc tttactgcaa acggggcaga aagaaactcc tgtatatatt caaacaacca 1080 tttatgagac cagtacaaac tactcaagag gaagatggct gtagctgccg atttccagaa 1140 gaagaagaag gaggatgtga actgagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgceg 1200 5 taccagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac 1260 gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag 1320 aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt 0 1380 gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggc acgatggcect ttaccagggt 1440 ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggccct gecceectege 1500 15 taa 1503 226 <210> 1533 <211>
DNA <212> 20 ‏سياق صناعي‎ <213>
<220>
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5009 CAR <223> 226 <400> 5 atggctctgc ccgtcaccgce actgctgetg cctetggcete tgetgetgeca cgecgcaagg 60 cctcaggtcc agctggtcga atcaggggga ggcctggtge agccaggagg ctctctgagg 120 ctgagctgcg aggcatccgg attcaccctg gactactatg ccatcggctg gtttaggcag 180 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatctccc gctctgacgg cagcacatac 240 tatgccgatt ccgtgaaggg ccggttcacc atcagcagag acaacgccaa gaagacagtg 10 300 tacctgcaga tgatctccct gaagccagag gataccgcag catactattg cgcagcagga 360 gcagactgtt ctggatacct gagggattat gagtttaggg gacagggaac ccaggtgaca 420 gtgagctccg gaggaggagg atccggegga ggaggctetg geggeggegg cggeggeage 480 15 ggctccggeg geggeggete cgaggtgcag ctggtggagt ctggaggagg cetggtgeag 540 gcaggaggct ctctgcggcet gagctgcatc gccaccggcea aggtgtticag catctacgat 600 atgggatggt ataggcaggc accaggaaag cagagagagc tggtggccga gatcacatct 660 20 agcggcacca cacactacga cgatttcgtg tctggccggt ttactatttc cagggacaac 720 gccaagaata cagtgtatct gcagatgaat accctgaagg ccgaggatac agccgtgtac 780 tattgtagag ctaatcacgt cttcggcggc tcttattggg ggcagggaac tcaggtcact 840 gtgtcatcca ctagtactag taccacgacg ccagcgccgce gaccaccaac accggcgcce 900 5 accatcgcgt cgcagcccct gtccetgege ccagaggegt gececggecage ggegggggge 960 gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgcc tgtgatatct acatctggge geccttggee 1020 gggacttgtg gggtccttct cctgtcactg gttatcaccce tttactgcaa acggggcaga 1080 aagaaactcc tgtatatatt caaacaacca tttatgagac cagtacaaac tactcaagag 1140 10 gaagatggct gtagctgccg atttccagaa gaagaagaag gaggatgtga actgagagtg 1200 aagttcagca ggagcgcaga cgccccecgeg taccagcagg gccagaacca gctctataac 1260 gagctcaatc taggacgaag agaggagtac gatgttttgg acaagagacg tggccgggac 5 1320 cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg 1380 cagaaagata agatggcgga ggcctacagt gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg 1440 20 ggcaaggggc acgatggcct ttaccagggt ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac 1500 gcccttcaca tgcaggcecct gecccctege taa 1533 227 <210> 5 >211< 1557 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220> 10
BCMAXxCD38 269A37346 38837717 GSI5010 CAR <223> 227 <400> 2100010106 ccgtcaccgce tetgetgetg ccectggcete tgetgetgea cgcetgetege 60 cctcaggtcc agctggtcga atcaggagga ggcectggtge agccaggagg ctetctgagg 120 15 ctgagctgcg aggcatccgg attcaccctg gactactatg ccatcggctg gtttaggcag 180 gcacctggaa aggagaggga gggagtgatc tgtatctccc gctctgacgg cagcacatac 240 tatgccgatt ccgtgaaggg ccggttcacc atctccagag acaacgccaa gaagacagtg 300 tacctgcaga tgatctctct gaagccagag gataccgcag catactattg cgcagcagga 360 gcagactgta gcggatacct gagggattat gagtttaggg gacagggaac ccaggtgaca 420 gtgagctccg gaggaggagg atccggcgga ggaggetetg gaggeggegg cggcggeage 480 ggctcaggag gcggaggaag cggeggegge ggetccggeg geggeggcete tgaggtgcag 540 5 ctggtggaga gcggaggagg cctggtgcag gcaggaggct ctetgeggcet gagetgecate 600 gccaccggca aggtgttctc catctacgat atgggatggt ataggcaggc accaggaaag 660 cagagagagc tggtggccga gatcacatct agcggcacca cacactacga cgatttcgtg 720 tctggceggt ttaccatcag tagggacaac gccaagaata cagtgtatct gcagatgaat 780 accctgaagg ccgaggatac agccgtgtac tattgtagag ctaatcatgt gtttggaggg 840 10 tcatactggg ggcagggaac tcaggtcact gtctcatcaa ctagtaccac gacgccageg 900 ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gegtcgcage cccetgteect gcgeccagag 960 gcgtgcecgge 8020092099 gggcgcagtg cacacgaggg ggctggactt cgectgtgat 1020 5 atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtec ttetcetgte actggttatc 1080 accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa ctcctgtata tattcaaaca accatttatg 1140 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgattticc agaagaagaa 1200 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag 20 1260 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 1320 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct 1380 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt 5 1440 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 1500 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgcccce tcgctaa 1557 10 228 <210> 663 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي >220< ‎Jas <223>‏ تأشير داخل الخلية ‎CD28 TM‏ و ‎CD28-CD3 zeta‏ 228 <400> 20 attgaagtta tgtatcctcc tccttaccta gacaatgaga agagcaatgg aaccattatc 60 catgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt 120 tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gettgctata gettgetagt aacagtggec 180 tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac 240 atgactcccc geecgeccecgg geccacccgce aagcattace agecctatge cccaccacge 5 300 gacttcgcag cctatcgctc cagagtgaag ttcagcagga gcgcagacgc ccccgegtac 360 cagcagggcc agaaccagct ctataacgag ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat 420 gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac 0 480 cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag aaagataaga tggcggaggce ctacagtgag 540 attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc aaggggcacg atggccttta ccagggtctc 600 15 agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc cttcacatgc aggccctgcc ccctecgetga 660 taa 663 229 <210> 23 <211> 20
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CALLOO1 ‏مشرع سابق‎ <223> 5 229 <400> gtcctggctg ctcttctaca agg 23 230 <210> 10 23 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5
CALLOO2 ‏مشرع لاحق‎ <223> 230 <400> 00913091921 gttgaactgt tcc 23
>210< 231 >211< 29 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي
>220< >223< مشرع أمامي 1 ‎BACK-‏
231 <400> 10 gatgtgcagc tgcaggagtc tggaggagg 29 232 <210> 29 <211>
‎DNA <212> 15‏ >213< سياق صناعي >220< >223< مشرع لاحق ‎BACK-2‏
232 <400> gatgtgcagc tgcaggagtc tgggggagg 29 233 <210> 5 34 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي >220< >223< مشرع لاحق ‎PMCF‏ 233 <400> ctagtgcggc cgctgaggag acggtgacct gggt 34 234 <210> 6 <211>
DNA <212> >213< سياق صناعي
>220< >223< موقع تقييد ‎EcoRI‏ ‏5 >400< 234 gaattc 6 235 <210> 6 <211>
‎DNA <212> 10‏ >213< سياق صناعي >220< >223< موقع التقييد ‎Spel‏
‎15 ‎235 <400> actagt 6 236 <210>
<211> 6 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220< >223< موقع تقييد ‎Hpal‏ ‏>400< 236 ‎gttaac 6‏
>210< 237 >211< 6 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي
>220< >223< موقع تقييد ‎Miul‏ ‏>400< 237
80001 6 238 <210> 6 <211>
DNA <212> 5 >213< سياق صناعي >220< >223< موقع تقييد ‎Nsil‏ 238 <400> atgcat 6 239 <210> >211< 2307 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220< tandem BCMA, CD38 269837346 38837717 655013 CAR <223> 239 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg aggtgcagct ggtggaaage ggggggggac tggtgcaggce aggegggtca 5
120 ctgagactgt catgtatcgc aactgggaag gtgtttagca tctacgacat gggctggtat 180 aggcaggcac caggaaagca gagggagctg gtggccgaga tcaccagctc cggcaccaca 240 cactacgacg atttcgtgtc tggccggttt accatcagca gagacaacgc caagaataca 300 0 gtgtatctgc agatgaacac cctgaaggcc gaggatacag ccgtgtacta ttgccgggcet 360 aatcacgtct tcggcggcetc ctactggggg cagggaactc aggtcactgt gtcatccacg 420 cgtcgcatgc atactagtac cacgacgcca gcgccgecgac caccaacacc ggcgeccace 480 atcgcgtcge ageccctgte cectgegecca gaggegtgee ggeccagegge ggggggegea 15 540 gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt gatatctaca tctgggcgec cttggeecggg 600 acttgtgggg tccttctect gtcactggtt atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag 660 aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 720 gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 780 ttcagcagga gcgcagacgc ccccgegtac cagcagggcec agaaccagct ctataacgag 840 ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 900 5 gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 960 aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggce 1020 aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 10 1080 cttcacatgc aggccctgec ccctcgegge agtggagagg gcagaggaag tectgctaaca 1140 tgcggtgacg tcgaggagaa tcctggccca ggatccatgg ccttaccagt gaccgcecttg 1200 ctcetgecge tggecttget getccacgee geccaggecgg ttaaccgeac gegtegeatg 1260 15 catcaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcttggtgec agectggggg ttetctgagg 1320 ctctectgtg aagcctcetgg attcactttg gattattatg ccataggcetg gttccgecag 1380 gccccaggga aggagcgcega gggggtcata tgtattagta gaagtgatgg tagcacatac 1440 tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaacgccaa gaaaacggtg 20 1500 tatctgcaaa tgatcagcct gaaacctgag 130300910209 cttattactg tgcagcaggg 1560 gccgattgtt cggggtacct acgagattat gagttccggg ggcaggggac ccaggtcacc 1620 gtctcctcaa ctagtaccac gacgccagceg ccgecgaccac caacaccggce gcccaccatce 1680 gcgtcgeagce cectgteect gecgeccagag gegtgecgge cageggeggg gggegeagtg 5 1740 cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat atctacatct gggcgcecctt ggccgggact 1800 tgtggggtcc ttctectgtc actggttatc accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa 1860 ctcctgtata tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat 1920 ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc 0 1980 agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 2040 aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 2100 15 atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 2160 gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgcecg gaggggcaag 2220 gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgeccectt 0 2280 cacatgcagg ccctgcccce ‏3و1‎ 2307 240 <210> 30 <211>
PRT <212> 5 >213< سياق صناعي >220< ‎CD19 VHH FR1 <223>‏ 240 <400>
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Glu Leu Val 60 Pro Gly Gly 10 5 1
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn lle Phe Ser 25 20 15 241 <210> 14 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD19 VHH FR2 <223> 5 241 <400>
Trp Tyr Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gin Arg Ala Phe Val Ala 5 1 10 242 <210> 32 <211>
PRT <212> >213< سياق صناعي >220< ‎CD19 VHH FR3 <223>‏
242 <400>
Arg Phe Thr lle Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr lle Tyr Leu Gin 15 10 5 1
Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala 30 25 20 5 243 <210> 11 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD19 VHH FR4 <223> 15 243 <400>
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 5 1
244 >210< 30 >211<
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
CD20 VHH FR1 <223> 244 <400> 10
Pro Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Gly 25 20 15 245 <210> 14 <211>
PRT <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD20 VHH FR2 <223> 245 <400>
Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala 5 1 10 >210< 246 >211< 32 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
CD20 VHH FR3 <223> 246 <400>
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Leu Thr Val Asp Leu Gin 15 10 5 1
Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 30 25 20 247 <210> 11 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0 <220>
CD20 VHH FR4 <223> 247 <400> 5
Trp Gly GIn Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser 5 1
248 <210> 357 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD19 CAR <223> 248 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 0 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Glu Leu 25 20
Val GIn Pro Gly Gly Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn 40 35 15 lle Phe Ser lle Asn Arg Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Gln Arg Ala Phe Val Ala Ser lle Thr Val Arg Gly lle Thr Asn Tyr 80 75 70 65
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Val Asp Lys Ser Lys 95 90 85
Asn Thr lle Tyr Leu GIn Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Val Ser Ser Asn Arg Asp Pro Asp Tyr Trp 5 125 120 115
Gly GIn Gly Thr ‏ماي‎ Val Thr Val Ser Ser lle Glu Val Met Tyr Pro 140 135 130
Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr lle lle His Val 160 155 150 145 10
Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys 175 170 165
Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser 190 185 180
Leu Leu Val Thr Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg 5 205 200 195
Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro 220 215 210
Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe
240 235 230 225
Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro 255 250 245
Ala Tyr GIn GIn Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 270 265 260 5
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 285 280 275
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr 300 295 290
Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly 0 320 315 310 305
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin 335 330 325
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn 350 345 340 15
Ala Leu Pro Pro Arg 355
249 <210> 369 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
CD20 CAR <223> 249 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 0 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Pro Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Asp Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg 40 35 15
Thr Phe Gly lle Gly Thr Met Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys 60 55 50
Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala lle Arg Trp Ser Thr Gly Gly Thr Arg 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85
Lys Leu Thr Val Asp Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Leu Ser Leu Asp Leu Ser Gly 5 125 120 115
Arg Tyr His Tyr Asn Pro Ala Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 140 135 130
Gln Val Thr Val Ser Ser lle Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu 160 155 150 145 10
Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr lle lle His Val Lys Gly Lys His 175 170 165
Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val 190 185 180
Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr 5 205 200 195
Val Ala Phe lle lle Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu 220 215 210
His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg
240 235 230 225
Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg 255 250 245
Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin Gin 270 265 260 5
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 285 280 275
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 300 295 290
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 6٠10 10 320 315 310 305
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 335 330 325
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 350 345 340 15
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro 365 360 355
Arg
250 >210< 1077 >211<
DNA <212> 5 >213< سياق صناعي >220< ‎CD19 CAR <223>‏ 250 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccgcaggtaa agctggagga gtctggggga gaattggtgc agcctggggg gectctgaga 120 ctctectgtg cagectcggg aaacatcttc agtatcaatc gecatgggetg gtaccgecag 180 5 gctccaggga agcagcgcegce gttegtcgcea tetattactg ttcgtggtat aacaaactat 240 gcagactccg tgaagggcecg attcaccatt tctgtagaca agtccaaaaa cacgatttat 300 ctgcagatga acgcactcaa acctgaggac acggccgtct attattgtaa tgcagtgtct 360 tcaaacaggg accccgacta ctggggccag gggacccagg tcaccgtctc ctcaattgaa 420 gttatgtatc ctcctcctta cctagacaat gagaagagca atggaaccat tatccatgtg 480 aaagggaaac acctttgtcc aagtccccta tttcccggac cttctaagec cttttgggtg 540 ctggtggtgg ttggtggagt cctggcettge tatagcettge tagtaacagt ggcctttatt 600 attttctggg tgaggagtaa gaggagcagg ctcctgcaca gtgactacat gaacatgact 660 ccecegecgec ccgggeccac ccgcaagcat taccagecct atgccccace acgegactte 720 5 gcagcctatc gctccagagt gaagttcagc aggagcgcag acgcccccge gtaccagcag 780 ggccagaacc agctctataa cgagctcaat ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg 840 gacaagagac gtggccggga ccctgagatg gggggaaagc cgagaaggaa gaaccctcag 900 10 gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat aagatggcgg aggcctacag tgagattggg 960 atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg cacgatggcec tttaccaggg tctcagtaca 1020 gccaccaagg acacctacga cgcccttcac atgcaggccc tgcccecteg ctgataa 1077 5 251 <210> 1113 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0
<220>
CD20 CAR <223> 251 <400> 5 atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccgccggtge agcetggtgga gtctggggga ggcttggtge aggetgggga ttetctgaga 120 ctcteetgtg ctgcctetgg acgcacctte ggtattggta ccatgggcetg gttccgeccaa 180 cctccaggga aggagcgtga atttgtagca gctattaggt ggagtactgg tggcactcge 240 tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctcccgag acaacgccaa gctcacggta 300 0 gatctgcaaa tggacagcct gaaacctgaa gacacggccg tttattactg tgcagcagat 360 agactgtccc ttgatttaag tggtcgttac cactacaacc ccgccgtgta tgactattgg 420 ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca attgaagtta tgtatcctce tecttaccta 480 gacaatgaga agagcaatgg aaccattatc catgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt 540 cccctatttc ccggaccttc taagceccttt tgggtgetgg tggtggttgg tggagteectg 600 15 gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg 660 agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gcecgeececcgg geccaccecge 720 aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc cagagtgaag 780 ttcagcagga gcgcagacgc 6600090132 cagcagggcc agaaccagct ctataacgag 840 ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 900 gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 960 5 aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggce 1020 aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 1080 cttcacatgc aggccctgec cectecgetga taa 1113 0 252 <210> 23 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 5 <220>
P2F 137 ‏مشرع‎ <223> 252 <400> 20 gtccttctee tgtcactggt tat 23 253 <210> 23 <211>
DNA <212> 5 >213< سياق صناعي >220< >223< مشرع137 ‎P2R‏ 253 <400> tcttcttctt ctggaaatcg gea 23 254 <210> >211< 48 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
3 ‏سياق الرابط‎ <223> 254 >400< ggcggeggea 960909090900 cageggegge 096890090000 56 48 255 <210> 21 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
T2A <223> 255 <400>
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 5 10 5 1
Glu Asn Pro Gly Pro
>210< 256 >211< 63 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
T2A <223> 256 <400> 10 ggcagtggag agggcagagg aagtctgcta acatgcggtg acgtcgagga gaatcctgge 60 cca 63 257 <210> >211< 376 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
515011 CAR 269837346 <223> 257 >400<
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 5
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Gin Val GIn 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 60 Pro Gly Gly Ser Leu Arg 40 35
Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly 0 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle 80 75 70 65
Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 95 90 85 15
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Val Tyr Leu Gin Met 110 105 100 lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly 125 120 115
Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg Asp Tyr Glu Phe Arg Gly Gin Gly 140 135 130
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg 160 155 150 145
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg 5 175 170 165
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly 190 185 180
Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr 205 200 195 10
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg 220 215 210
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro 240 235 230 225
Val GIn Thr Thr Gin Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu 5 255 250 245
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala 270 265 260
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln GIn Gly Gln Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu
285 280 275
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly 300 295 290
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu 320 315 310 305 5
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser 335 330 325
Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly 350 345 340
Leu Tyr GIn Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu 0 365 360 355
His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 375 370 >210< 258 >211< 373 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي
<220>
GSI5019 CAR 269A37353 <223> 258 <400> 5
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Gin Val Lys 25 20
Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val GIn Ala Gly Arg Ser Leu Arg 0 40 35
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly 60 55 50
Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val Ala Val lle 80 75 70 65 15
Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 95 90 85
Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu 60 Met 110 105 100
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg 125 120 115
Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gin Gly Thr Gin Val 140 135 130
Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 5 160 155 150 145
Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gin Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 175 170 165
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 190 185 180 10
Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val 205 200 195
Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys 220 215 210
Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr 5 240 235 230 225
Thr Gin Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu 255 250 245
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
270 265 260
Ala Tyr GIn GIn Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 285 280 275
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 300 295 290 5
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr 320 315 310 305
Asn Glu Leu 60 Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly 335 330 325
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 610 10 350 345 340
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn 365 360 355
Ala Leu Pro Pro Arg 370 15 259 <210> 372 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
GSI5020 CAR 269A37917 <223> 5 259 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg Thr Arg Arg Met His Glu Val Gin 0 25 20
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Gly Ser Leu Arg 40 35
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly Trp Phe Arg 60 55 50 15
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala lle Ser Leu Ser 80 75 70 65
Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle 95 90 85
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu GIn Met Asn Ser Leu 110 105 100
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys Ser 125 120 115
Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr Trp Gly 60 Gly Thr Gin Val Thr 5 140 135 130
Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 160 155 150 145
Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 175 170 165 10
Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 190 185 180
Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu 205 200 195
Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys 15 220 215 210
Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr 240 235 230 225
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly
255 250 245
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 270 265 260
Tyr Gln GIn Gly Gin Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 285 280 275 5
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 300 295 290
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn 320 315 310 305
Glu Leu 60 Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met 0 335 330 325
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr GIn Gly 350 345 340
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala 365 360 355 15
Leu Pro Pro Arg 370
260 <210> 369 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
GSI5012 CAR 38A37717 <223> 260 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 0 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr 40 35 15
Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro 60 55 50
Gly Lys GIn Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr 80 75 70 65
His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp 110 105 100
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr 5 125 120 115
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His 140 135 130
Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 160 155 150 145 10 lle Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 175 170 165
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle 190 185 180
Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser 15 205 200 195
Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 220 215 210 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu Glu
240 235 230 225
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 255 250 245
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gin 270 265 260 5
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 285 280 275
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 300 295 290
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 0 320 315 310 305
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 335 330 325
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Glin Gly Leu Ser Thr 350 345 340 15
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gin Ala Leu Pro Pro 365 360 355
Arg
261 <210> 1131 <211>
DNA <212> 5 >213< سياق صناعي >220< ‎GSI5011 CAR 269A37346 <223>‏ 261 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcgtcg catgcatcag gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggcttg 120 gtgcagcctg ggggttctet gaggctctce tgtgaagect ctggattcac tttggattat 180 tatgccatag gctggttccg ccaggeccca gggaaggage gecgagggggt catatgtatt 240 5 agtagaagtg atggtagcac atactatgca gactccgtga agggccgatt caccatctcc 300 agagacaacg ccaagaaaac ggtgtatctg caaatgatca gcctgaaacc tgaggacacg 360 gccgcttatt actgtgcage aggggcecgat tgttcggggt acctacgaga ttatgagttc 420 cgggggcagg ggacccaggt caccgtctcc tcaactagta ccacgacgcc 80606200348 480 ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg cagcccctgt cectgecgecc agaggegtge 540 cggccagegg cggggggcgce agtgcacacg agggggcetgg acttcgectg tgatatctac 5 600 atctgggcegce ccttggecgg gacttgtggg gtecttctee tgtcactggt tatcaccctt 660 tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg tatatattca aacaaccatt tatgagacca 720 gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt agctgccgat ttccagaaga agaagaagga 780 0 ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg agcgcagacg cccccgcgta ccagcagggce 840 cagaaccagc tctataacga gctcaatcta ggacgaagag aggagtacga tgttttggac 900 aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa 960 15 ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag atggcggagg cctacagtga gattgggatg 1020 aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac gatggcecttt accagggtct cagtacagcc 1080 accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg caggccctgc cccctecgceta a 1131 20
>210< 262 >211< 1122 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي <220>
GSI5019 CAR 269A37353 <223> 262 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctectg ccgetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 10 ccggttaacc gcacgcgtcg catgcatcag gtaaagctgg aggagtctgg gggaggcettg 120 gtgcaggcetg ggcggtctct gagactctce tgtgcagcect ctgaacacac cttcagtage 180 catgtcatgg gctggttccg ccaggctcca gggaaggagce gtgagtcetgt tgcagttatt 240 ggctggagag atattagcac aagctatgca gactccgtga agggcecgatt caccatctcc 300 agagacaacg ccaagaagac gctgtatctg caaatgaata gcctgaaacc tgaggacacg 15 360 gccgtttact actgtgcagc acgtcggatc gacgcagcetg actttgattc ctgggggcag 420 gggacccagg tcaccgtctc ctcgactagt accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 480
000000008 ccatcgegte gcagceccctg tecectgegee cagaggegtg ccggecageg 540 gcggggggceg cagtgcacac gagggggcetg gacttcgect gtgatatcta catctgggeg 600 cccttggecg ggacttgtgg ggtecttete ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa 660 cggggcagaa agaaactcct gtatatattc aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact 720 5 actcaagagg aagatggctg tagctgccga tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa 780 ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac gccceccgegt accagcaggg ccagaaccag 840 ctctataacg agctcaatct aggacgaaga gaggagtacg atgttttgga caagagacgt 900 10 ggccgggacc ctgagatggg gggaaagcecg agaaggaaga accctcagga aggcctgtac 960 aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag 1020 cgccggaggg gcaaggggca cgatggcectt taccagggtc tcagtacage caccaaggac 5 1080 acctacgacg cccttcacat gcaggccctg cccecteget aa 1122 263 <210> 1119 <211> 0
DNA <212>
‏سياق صناعي‎ <213> <220>
GSI5020 CAR 269A37917 <223> 263 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacc gcacgcegtcg catgcatgag gtgcagcetgg tggagtctgg gggaggcettg 120 gtgcaggctg gggggtctct gagactctec tgtgcagect ctggacgcac cttcaccatg 180 gggtggticc gtcaggctcc agggaaggag cgtgagtttg tagcagctat tagtttgagt 240 10 cctactttag catattatgc agagtccgtg aagggccgat tcaccatcag ccgagacaac 300 gccaagaaca cggtggtttt gcaaatgaac agcctgaaac ctgaggacac ggccctttat 360 tactgtgcag cagaccggaa atcagtaatg tctattcggc ccgactactg gggccagggg 420 acccaggtca ccgtctcctc aactagtacc acgacgccag cgccgcgacc accaacaccg 480 15 gcgcccacca tcgegtcgea gecccetgtce ctgecgeccag aggegtgecg geccageggeg 540 gggggcgcag tgcacacgag ggggctggac ttcgectgtg atatctacat ctgggcgece 600 ttggccggga cttgtggggt cctteteetg tcactggtta tcacccttta ctgcaaacgg 660 ggcagaaaga aactcctgta tatattcaaa caaccattta tgagaccagt acaaactact 0 caagaggaag atggctgtag ctgccgattt ccagaagaag aagaaggagg atgtgaactg 780 agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 840 5 tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 900 cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 960 gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 1020 10 cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 1080 tacgacgccc ttcacatgca ggccctgece cctecgetaa 1119 264 <210> 15 1110 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 20
515012 CAR 38837717 <223> 264 <400> atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg cecgcetggect tgetgetcca cgecgecagg 60 ccggttaacg aggtgcagct ggtggaaage ggggggggac tggtgcaggce aggegggtca 5
120 ctgagactgt catgtatcgc aactgggaag gtgtttagca tctacgacat gggctggtat 180 aggcaggcac caggaaagca gagggagctg gtggccgaga tcaccagctc cggcaccaca 240 cactacgacg atttcgtgtc tggccggttt accatcagca gagacaacgc caagaataca 300 0 gtgtatctgc agatgaacac cctgaaggcc gaggatacag ccgtgtacta ttgccgggcet 360 aatcacgtct tcggcggcetc ctactggggg cagggaactc aggtcactgt gtcatccacg 420 cgtcgcatgc atactagtac cacgacgcca gcgccgecgac caccaacacc ggcgeccace 480 atcgcgtcge ageccctgte cectgegecca gaggegtgee ggeccagegge ggggggegea 15 540 gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt gatatctaca tctgggcgcec cttggecggg 600 acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt atcacccttt actgcaaacg gggcagaaag 660 aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 720 gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 780 ttcagcagga gcgcagacgc ccccgegtac cagcagggec agaaccagct ctataacgag 840 ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 900 5 gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 960 aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggce 1020 aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 10 1080 cttcacatgc aggccctgec cectecgetaa 1110 265 <210> >211< 488 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
GSI5021 CAR <223> 0
265 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 5 25 20
Val GIn Ala Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His 40 35
Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50 10
Glu Arg Glu Ser Val Ala Val lle Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85
Lys Lys Thr Leu Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 5 110 105 100
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp 125 120 115
Ser Trp Gly Gin Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
140 135 130
Ser Glu Val 60 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly 160 155 150 145
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met 175 170 165 5
Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala 190 185 180 lle Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 205 200 195
Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu GIn 0 220 215 210
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala 240 235 230 225
Asp Arg Lys Ser Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr Trp Gly GIn Gly 255 250 245 15
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg 270 265 260
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg 285 280 275
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly 300 295 290
Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr 320 315 310 305
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg 5 335 330 325
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro 350 345 340
Val GIn Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu 365 360 355 10
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala 380 375 370
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln GIn Gly Gln Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu 400 395 390 385
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly 5 415 410 405
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu 430 425 420
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
445 440 435
Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly 460 455 450
Leu Tyr GIn Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu 480 475 470 465 5
His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 485 266 <210> 10 498 <211>
PRT <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5 515022 CAR <223> 266 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His 40 35 5
Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 60 55 50
Glu Arg Glu Ser Val Ala Val lle Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 0 95 90 85
Lys Lys Thr Leu Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp 125 120 115 15
Ser Trp Gly Gin Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 140 135 130
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gin Leu Val 160 155 150 145
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 175 170 165
Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala 190 185 180
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala lle Ser Leu Ser Pro Thr 5 205 200 195
Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg 220 215 210
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Val Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro 240 235 230 225 0
Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met 255 250 245
Ser lle Arg Pro Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 270 265 260
Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro 5 285 280 275
Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro 300 295 290
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
320 315 310 305 lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 335 330 325
Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu 350 345 340 5
Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu 365 360 355
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys 380 375 370
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr GIn 0 400 395 390 385
Gln Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu 415 410 405
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly 430 425 420 15
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 445 440 435
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly 460 455 450
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser 480 475 470 465
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro 495 490 485
Pro Arg 5 267 <210> >211< 508 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي >220<
GSI5023 CAR <223> 5 267 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Gin Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His 40 35
Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 5 60 55 50
Glu Arg Glu Ser Val Ala Val lle Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser 80 75 70 65
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 95 90 85 10
Lys Lys Thr Leu Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 110 105 100
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp 125 120 115
Ser Trp Gly 60 Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 5 140 135 130
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 160 155 150 145
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
175 170 165
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg 190 185 180
Thr Phe Thr Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu 205 200 195 5
Phe Val Ala Ala lle Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu 220 215 210
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr 240 235 230 225
Val Val Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr 0 255 250 245
Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr 270 265 260
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr 285 280 275 15
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 60 Pro 300 295 290
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val 320 315 310 305
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro 335 330 325
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu 350 345 340
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys GIn Pro 5 365 360 355
Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr GIn Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys 380 375 370
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe 400 395 390 385 10
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gin Gly Gln Asn GIn Leu 415 410 405
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp 430 425 420
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys 5 445 440 435
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met Ala 460 455 450
Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
480 475 470 465
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr 495 490 485
Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 505 500 5 268 <210> 493 <211>
PRT <212> 10 ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 5515024 CAR <223> 268 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 15 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg 40 35
Thr Phe Thr Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu 60 55 50 5
Phe Val Ala Ala lle Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu 80 75 70 65
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr 95 90 85
Val Val Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr 0 110 105 100
Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr 125 120 115
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 140 135 130 15
Gly Gly Gly Gly Ser GIn Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 160 155 150 145
Val GIn Ala Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His 175 170 165
Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 190 185 180
Glu Arg Glu Ser Val Ala Val lle Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser 205 200 195
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 5 220 215 210
Lys Lys Thr Leu Tyr Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 240 235 230 225
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp 255 250 245 10
Ser Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr 270 265 260
Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 07 285 280 275
Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala 15 300 295 290
Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala 320 315 310 305
Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr
335 330 325
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin 350 345 340
Pro Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gin Glu Glu Asp Gly Cys Ser 365 360 355 5
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys 380 375 370
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin Gin Gly Gln Asn Gin 400 395 390 385
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu 0 415 410 405
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg 430 425 420
Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys Asp Lys Met 445 440 435 15
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly 460 455 450
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gin Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp 480 475 470 465
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 490 485 269 <210> 5 498 <211>
PRT <212> >213< سياق صناعي >220<
GSI5025 CAR <223> 269 <400>
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg 40 35
Thr Phe Thr Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu 60 55 50
Phe Val Ala Ala lle Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu 80 75 70 65
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr 5 95 90 85
Val Val Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr 110 105 100
Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr 125 120 115 10
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 140 135 130
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser GIn Val Lys Leu Glu Glu 160 155 150 145
Ser Gly Gly Gly Leu Val GIn Ala Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 5 175 170 165
Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His Val Met Gly Trp Phe Arg 190 185 180
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val Ala Val lle Gly Trp Arg
205 200 195
Asp lle Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle 220 215 210
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 240 235 230 225 5
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Arg lle Asp 255 250 245
Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly 60 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 270 265 260
Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro 10 285 280 275
Thr lle Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro 300 295 290
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 320 315 310 305 15 lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 335 330 325
Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu 350 345 340
Tyr lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu 365 360 355
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys 380 375 370
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr GIn 5 400 395 390 385
Gln Gly GIn Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu 415 410 405
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly 430 425 420 10
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu 445 440 435
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly 460 455 450
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr GIn Gly Leu Ser 5 480 475 470 465
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro 495 490 485
Pro Arg
>210< 270 >211< 503 ‎PRT <212>‏ >213< سياق صناعي <220> 515026 CAR <223> 270 <400> 10
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 25 20
Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg 5 40 35
Thr Phe Thr Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu 60 55 50
Phe Val Ala Ala lle Ser Leu Ser Pro Thr Leu Ala Tyr Tyr Ala Glu
80 75 70 65
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr 95 90 85
Val Val Leu GIn Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr 110 105 100 5
Tyr Cys Ala Ala Asp Arg Lys Ser Val Met Ser lle Arg Pro Asp Tyr 125 120 115
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 140 135 130
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser GIn 0 160 155 150 145
Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Ala Gly Arg Ser 175 170 165
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu His Thr Phe Ser Ser His Val 190 185 180 15
Met Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ser Val Ala 205 200 195
Val lle Gly Trp Arg Asp lle Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 220 215 210
Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu 240 235 230 225
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 255 250 245
Ala Arg Arg lle Asp Ala Ala Asp Phe Asp Ser Trp Gly 60 Gly Thr 5 270 265 260
Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro 285 280 275
Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle Ala Ser 60 Pro Leu Ser Leu Arg Pro 300 295 290 10
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu 320 315 310 305
Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys 335 330 325
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly 5 350 345 340
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle Phe Lys Gin Pro Phe Met Arg Pro Val 365 360 355
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
380 375 370
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp 400 395 390 385
Ala Pro Ala Tyr GIn Gin Gly Gln Asn Gin Leu Tyr Asn Glu Leu Asn 415 410 405 5
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg 430 425 420
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly 445 440 435
Leu Tyr Asn Glu Leu Gin Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu 0 460 455 450 lle Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu 480 475 470 465
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His 495 490 485 15
Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 500
>210< 271 >211< 1467 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي
<220> 5515021 CAR <223> 271 <400> atggctctge ccgtcaccgce tetgetgetg ccetetggete tgetgetgeca cgetgetcge 60 10 cctcaggtca aactggaaga atctggcgga ggcctggtge aggcaggacg gagcctgegce 120 ctgagctgcg cagcatccga gcacaccttc agctcccacg tgatgggcetg gtttcggcag 180 gccccaggca aggagagaga gagcegtggec gtgatcggcet ggagggacat ctccacatcet
240 15 tacgccgatt ccgtgaaggg ccggttcacc atcagccggg acaacgccaa gaagacactg 300 tatctgcaga tgaacagcct gaagcccgag gacaccgcecg tgtactattg cgcagcaagg 360 agaatcgacg cagcagactt tgattcctgg ggccagggca cccaggtgac agtgtctage 420 ggaggaggag gatctgaggt gcagetggtg gagageggag 9299-6-19 ‏أو‎ 28 480 ggctctctga ggctgagcetg tgcagcatcc ggaagaacct tcacaatggg ctggtttagg 540 caggcaccag gaaaggagag ggagttcgtg gcagcaatca gcctgtcccce taccetggece 600 5 tactatgccg agagcgtgaa gggcaggttt accatctccc gcgataacgc caagaataca 660 gtggtgctgc agatgaactc cctgaaacct gaggacacag ccctgtacta ttgtgccgec 720 gatcggaaga gcgtgatgag cattagacca gactattggg ggcagggaac acaggtgacc 780 gtgagcagca ctagtaccac gacgccagcg ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc 0 840 gcgtcgcagce ccctgtcect gecgeccagag gegtgecgge cagecggeggg gggcgeagtg 900 cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat atctacatct gggcgcecctt ggeccgggact 960 tgtggggtcce ttctcetgte actggttatc accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa 1020 5 ctcctgtata tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat 1080 ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc 1140 agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 1200 20 aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 1260 atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 1320 gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag ‏م‎
1380 gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt 1440 cacatgcagg ccctgccccc tcgcetaa 1467
>210< 272 >211< 1497 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي
<220> 5515022 CAR <223> 272 <400> atggctctgce ctgtcaccgc tetgetgetg cctetggcete tgetgetgea cgetgetcge 60 20 cctcaggtca aactggaaga aagtggggga ggcctggtgc aggcaggacg gagcctgcgce 120 ctgagctgcg cagcatccga gcacaccttc agctcccacg tgatgggcetg gtttcggcag 180 gccccaggca aggagagaga gtcegtggcec gtgatcggcet ggagggacat ctccacatcet 240 5 tacgccgatt ctgtgaaggg ccggttcacc atcagcagag acaacgccaa gaagacactg 300 tatctgcaga tgaatagcct gaagcccgag gacaccgcecg tgtactattg cgcagcaagg 360 agaatcgacg cagcagactt tgattcctgg ggccagggca cccaggtgac agtgtctage 420 ggaggaggag gatctggagg aggaggaagc ggaggaggag gatccgaggt gcagetggtg 0 480 gagtctggag gcggcectggt gcaggecgga ggctetectga ggctgagcetg tgcagcatee 540 ggaagaacct tcacaatggg ctggtttagg caggcaccag gaaaggagag ggagttcgtg 600 gcagcaatca gcctgtcccc taccctggcec tactatgccg agtccgtgaa gggeaggttt 660 15 accatctctc gcgataacgc caagaataca gtggtgctgc agatgaacag cctgaaacct 720 gaggacacag ccctgtacta ttgtgccgcc gatcggaaga gcgtgatgag cattagaccc 780 gattattggg gacagggcac acaggtgaca gtgagtagca ctagtaccac gacgccagcg 840 ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gegtcgcage ccctgtccct gcgcccagag 20 900 gcgtgcecgge 800092099 90900008010 cacacgaggg ggctggactt 06-081 960 atctacatct gggcgccctt ggccgggact 19100999166 ttetcetgte actggttatc 1020 accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa ctcctgtata tattcaaaca accatttatg 1080 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa 5 1140 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag 1200 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 1260 10 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct 1320 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt 1380 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 15 1440 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg ccctgcccce tcgctaa 1497 273 <210> 20 1527 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220> 6515023 CAR <223> 5 273 <400> atggctctgc ccgtcaccgce actgcetgetg cctetggete tgetgetgca cgeccgcaaga 60 ccacaggtca aactggaaga atcaggagga ggcctggtgc aggcaggacg gagcctgcgce 120 10 ctgagctgcg cagcatccga gcacaccttc agctcccacg tgatgggcetg gtttcggcag 180 gccccaggca aggagagaga gtcegtggec gtgatcggcet ggagggacat ctccacatcet 240 tacgccgatt ccgtgaaggg ccggttcacc atcagccggg acaacgccaa gaagacactg 300 15 tatctgcaga tgaacagcct gaagcccgag gacaccgcecg tgtactattg cgcagcaagg 360 agaatcgacg cagcagactt tgatagctgg ggccagggca cccaggtgac agtgtctage 420 ggaggaggag gatctggagg aggaggaagc ggaggaggag gaagcggegg cggcggctct 480 ggcggeggeg gcagegaggt gcagetggtg gagageggeg geggectggt gcaggecgge 540 ggctctctga ggctgagcetg tgcagcatcc ggaagaacct tcacaatggg ctggtttagg 600 caggcaccag gaaaggagag ggagttcgtg gcagcaatca gcctgtcccce taccctggcec 660 5 tactatgccg agagcgtgaa gggcaggttt accatctccc gcgataacgce caagaataca 0 gtggtgttac aaatgaacag cctgaaacct gaggacacag ccctgtacta ttgtgccgcc 780 gatcggaaga gcgtgatgag cattagaccc gattattggg ggcaggggac acaggtgacc 840 gtgagcagca ctagtaccac gacgccagcg ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc 0 900 gcgtcgcagce ccctgtcect gecgeccagag gegtgecgge cagecggeggg gggcgeagtg 960 cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat atctacatct gggcgcecctt ggcecgggact 1020 tgtggggtcce ttctcetgte actggttatc accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa 1080 5 ctcctgtata tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat 1140 ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc 1200 agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 1260 20 aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 1320 atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 1380 gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag ‏م‎
1440 gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt 1500 cacatgcagg ccctgccccc tcgcetaa 1527
>210< 274 >211< 1482 ‎DNA <212>‏ >213< سياق صناعي
<220> 5515024 CAR <223> 274 <400> atggctctgce ctgtgaccgce actgctgctg cctetggcete tgetgetgeca cgecgecacga 60 20 cctgaagtcc agctggtgga atccggggga ggectggtge aggcaggagg ctcecctgagg 120 ctgtcttgcg cagcaagcgg aagaaccttc acaatgggct ggtttaggca ggcaccagga 180 aaggagaggg agttcgtggc cgccatctee ctgtctecta cectggecta ctatgeccgag 240 agcgtgaagg gcaggtttac catctcccgec gacaacgcca agaatacagt ggtgectgcag 300 5 atgaacagcc tgaagccaga ggacacagcc ctgtactatt gcgccgecga tcggaagtct 360 gtgatgagca tcagacccga ttactggggc cagggcaccc aggtgacagt gagctccgga 420 ggaggaggat ccggcggagg aggctctcag gtgaagctgg aggagtccgg aggcggcectg 480 10 gtgcaggccg gacggtccct gagactgtct tgtgeccgeca gecgagceacac cttctctage 540 cacgtgatgg gatggttcag gcaggcacct ggaaaggaga gggagtccgt ggcagtgatc 600 ggatggaggg acatcagcac atcctacgcc gattctgtga agggcecggtt caccatcage 660 agagacaacg ccaagaagac actgtattta caaatgaaca gcctgaagcc cgaggatacc 5 720 gccgtgtact attgtgccgec ccggeggatt gacgeccgecag actttgactc atgggggecag 780 ggaactcagg tgaccgtgtc ctcaactagt accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 840 000000008 ccatcgegte gcagceccctg tcectgegee cagaggegtg ccggecageg 0 900 gcggggggceg cagtgcacac gagggggcetg gacttcgect gtgatatcta catctgggeg 960 cccttggecg ggacttgtgg ggtecttcte ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa 1020 cggggcagaa agaaactcct gtatatattc aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact 1080 actcaagagg aagatggctg tagctgccga tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa 1140 5 ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac gccceccgegt accagcaggg ccagaaccag 1200 ctctataacg agctcaatct aggacgaaga gaggagtacg atgtitigga caagagacgt 1260 ggccgggacc ctgagatggg gggaaagcecg agaaggaaga accctcagga aggcctgtac 1320 10 aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag 1380 cgccggaggg gcaaggggca cgatggcectt taccagggtc tcagtacagec caccaaggac 1440 acctacgacg cccttcacat gcaggccctg cccecteget aa 1482 15 275 <210> 1497 <211>
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> 0
<220> 5515025 CAR <223> 275 <400> 5 atggccctgce ctgtcaccgc tetgetgetg ceectggcecece tgetgetgeca cgecgecacge 60 cctgaggtcc agctggtcga gtccggggga ggcectggtge aggcaggagg ctecectgagg 120 ctgtcttgcg cagcaagcgg aagaaccttc acaatgggct ggtttaggca ggcaccagga 180 aaggagaggg agttcgtggc cgccatctce ctgtctecta ceetggecta ctatgecgag 240 0 tccgtgaagg gcaggtttac catctctcge gacaacgcca agaatacagt ggtgectgcag 300 atgaactccc tgaagccaga ggacacagcc ctgtactatt gcgccgecga tcggaagtet 360 gtgatgagca tcagacccga ttactggggc cagggcaccc aggtgacagt gagctccgga 420 ggaggaggat ccggcggagg aggetetgge 99099269968 gecaggtgaa getggaggag 5 480 agcggaggcg gcctggtgea ggecggacgg tccctgagac tgtettgtge cgecagegag 540 cacaccttct ctagccacgt gatgggatgg ttcaggcagg cacctggaaa ggagagggag 600 tctgtggcceg tgatcggetg gagggacatc agcacatcct acgccgatag cgtgaaggge 660 cggttcacca tctccagaga caacgccaag aagacactgt atctgcagat gaatagectg 720 20 aagcccgagg ataccgcecgt gtactattgt gccgeccgge ggattgacge 0008081011 780 gattcttggg ggcagggaac tcaggtgacc gtgtcctcaa ctagtaccac gacgccageg 840 ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gegtcgcage ccctgtcect gecgecccagag 900 gcgtgecgge cageggeggg gggcegceagtg cacacgaggg ggctggactt cgectgtgat 5 960 atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtee ttctectgte actggttatc 1020 accctttact gcaaacgggg cagaaagaaa ctcctgtata tattcaaaca accatttatg 1080 agaccagtac aaactactca agaggaagat ggctgtagct gccgattticc agaagaagaa 1140 10 gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag 1200 cagggccaga accagctcta taacgagctc aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt 1260 ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag atggggggaa agccgagaag gaagaaccct 5 1320 caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa gataagatgg cggaggccta cagtgagatt 1380 gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt 1440 20 acagccacca aggacaccta cgacgccctt cacatgcagg 210-6666 tcgctaa 1497 276 <210> 1512 <211> 5
DNA <212> ‏سياق صناعي‎ <213> <220>
GSI5026 CAR <223> 0 276 <400> atggctctgc ctgtgaccgce cctgetgcetg ceectggecce tgetgetgca cgecgecacga 60 cctgaagtcc agctggtgga atctggcgga ggectggtge aggcaggagg ctcectgagg 120 ctgtcttgcg cagcaagecgg aagaaccttc acaatgggct ggtttaggca ggcaccagga 180 5 aaggagaggg agttcgtggc cgccatctce ctgtctecta cectggecta ctatgeccgag 240 tctgtgaagg gcaggtttac catcagccgce gacaacgcca agaatacagt ggtgctgcag 300 atgaacagcc tgaagccaga ggacacagcc ctgtactatt gcgccgecga tcggaagtet 360 gtgatgagca tcagacccga ttactggggc cagggcaccc aggtgacagt gagctccgga 420 ggaggaggat ccggcggagg aggctctgge ggeggeggcet ccggeggegg cggeteccag 480 gtgaagctgg aggagtccgg aggcggcectg gtgcaggcecg gacggtecct gagactgtet 540 5 tgtgccgceca gecgagceacac cttctctage cacgtgatgg gatggttcag gcaggceacct 600 ggaaaggaga gggagagcgt ggcagtgatc ggatggaggg acatcagcac atcctacgcc 660 gattccgtga agggcecggtt caccatcagec cgggacaacg ccaagaagac actgtattta 720 caaatgaaca gcctgaagcc cgaggatacc gccgtgtact attgtgccge ccggeggatt 780 0 gatgccgcag actttgatag ttggggacag gggactcagg tcaccgtcag cagcactagt 840 accacgacgc cagcgccgceg accaccaaca ccggegcecca ccatcgegte gcageccctg 900 tccetgegece cagaggegtg ccggecageg gcggggggceg cagtgcacac gagggggctg 960 15 gacttcgcct gtgatatcta catctgggceg cccttggeeg ggacttgtgg ggtecttetc 1020 ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 1080 aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 1140 tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 20 1200 gccceegegt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 1260 gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagcecg 1320 agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 5S 1380 gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt 1440 taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg 1500 10 cccectegcet aa 1512 277 <210> 768 <211>
PRT <212> 15
Artificial Sequence <213> <220> tandem BCMA, CD38 269A37346 38837717 GSI5013 CARs <223>
277 >400<
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 10 5 1
His Ala Ala Arg Pro Val Asn Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly 25 20 5
Gly Leu Val GIn Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys lle Ala Thr 40 35
Gly Lys Val Phe Ser lle Tyr Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gin Ala Pro 60 55 50
Gly Lys Gin Arg Glu Leu Val Ala Glu lle Thr Ser Ser Gly Thr Thr 0 80 75 70 65
His Tyr Asp Asp Phe Val Ser Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn 95 90 85
Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu GIn Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp 110 105 100 15
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ala Asn His Val Phe Gly Gly Ser Tyr 125 120 115
Trp Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr Arg Arg Met His 140 135 130
Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 160 155 150 145 lle Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 175 170 165
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle 5 190 185 180
Tyr lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser 205 200 195
Leu Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 220 215 210 10 lle Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val Gin Thr Thr Gln Glu Glu 240 235 230 225
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 255 250 245
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr GIn GIn 5 270 265 260
Gly GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 285 280 275
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
300 295 290
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro ‏0اى‎ Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gin 320 315 310 305
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu 335 330 325 5
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Glin Gly Leu Ser Thr 350 345 340
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro 365 360 355
Arg Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val 10 380 375 370
Glu Glu Asn Pro Gly Pro Gly Ser Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu 400 395 390 385
Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro Val Asn Arg 415 410 405 15
Thr Arg Arg Met His Gin Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 430 425 420
Val GIn Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe 445 440 435
Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala lle Gly Trp Phe Arg Gin Ala Pro Gly Lys 460 455 450
Glu Arg Glu Gly Val lle Cys lle Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 480 475 470 465
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ala 5 495 490 485
Lys Lys Thr Val Tyr Leu GIn Met lle Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr 510 505 500
Ala Ala Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Ala Asp Cys Ser Gly Tyr Leu Arg 525 520 515 10
Asp Tyr Glu Phe Arg Gly GIn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Thr 540 535 530
Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr lle 560 555 550 545
Ala Ser GIn Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala 15 575 570 565
Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp lle Tyr 590 585 580 lle Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu
605 600 595
Val lle Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr lle 620 615 610
Phe Lys GIn Pro Phe Met Arg Pro Val 60 Thr Thr Gin Glu Glu Asp 640 635 630 625 5
Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 655 650 645
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gin Gin Gly 670 665 660
GIn Asn GIn Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 0 685 680 675
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 700 695 690
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gin Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu GIn Lys 720 715 710 705 15
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu lle Gly Met Lys Gly Glu Arg 735 730 725
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 750 745 740
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met GIn Ala Leu Pro Pro Arg 765 760 755

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مستقبلة مولد مضاد خيمرية ‎Jedi chimeric antigen receptor (CAR)‏ متعدد ‎Min‏ ‎polypeptide‏ تشمل ما يلي: (أ) حقل ‎domain‏ ربط مولد مضاد ‎antigen‏ خارج الخلية يشمل جسم مضاد أحادي الحقل ‎single—‏ ‎domain antibody (sdAb)‏ أول يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد أول و 50/0 ثاني يرتبط بشكل نوعي بمولد مضاد ثاني؛ حيث يكون كل من ‎SAAD‏ الأول والثاني عبارة عن حقل ‎VHH‏ ‏(ب) حقل عبر غشائي ‎«transmembrane domain‏ و (ج) ‎dis‏ إرسال إشارة ‎signaling domain‏ داخل الخلية؛ حيث: 00 الأول هو مضاد ل ‎BCMA‏ يشتمل على 0041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز 0 السياق : 16؛ ‎CDR2‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 27؛ و 0053 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 38؛ و 500 الثاني هو مضاد ل ‎BCMA‏ يشتمل على 01041 تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق : 9 ‎CDR2‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 20؛ و ‎CDR3‏ تشمل سياق حمض أميني برقم تمييز السياق: 31.
    2- مستقبلة ‎Mga‏ المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 1< حيث يقع جسم مضاد أحادي الحقل ‎single-domain antibody sdAb‏ الأول عند الطرف- ‎N‏ في جسم مضاد أحادي الحقل ‎antibody sdAb single-domain‏ الثاني. 3- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 1 حيث يقع جسم مضاد أحادي الحقل ‎single-domain antibody sdAb‏ الأول عند الطرف- ‎C‏ في جسم مضاد أحادي الحقل ‎single-domain antibody sdAb‏ الثاني. 4— مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 5 1 حيث يكون الجسم المضاد أحادي الحقل ‎single-domain antibody sdAb‏ الأول و/أو
    الجسم المضاد أحادي الحقل ‎SAAD‏ الثاني ‎camelid lea‏ ؛ خيمري ‎chimeric‏ ؛ إنساني ‎human‏ ‏؛» أو مؤنسن ‎humanized‏ ‏5- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 1 حيث يكون الجسم المضاد أحادي الحقل ‎single-domain antibody sdAb‏ الأول و الجسم المضاد أحادي الحقل ‎SAAD‏ الثاني مدمجين مباشرة مع بعضهما البعض بواسطة رابطة ببتيدية
    ‎.peptide bond‏ 6- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 0 1 حيث يكون الجسم المضاد أحادي الحقل ‎single-domain antibody sdAb‏ الأول و الجسم المضاد أحادي الحقل ‎SAAD‏ الثاني مدمجين بواسطة رابط ببتيدي ‎.peptide linker‏ 7- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية ‎Cus »6‏ لا يزيد طول الرابط الببتيدي ‎peptide linker‏ عن 50 حمض أميني. 8- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 1 حيث يكون الحقل عبر الغشاتي مستمد من جزيء يتم اختياره من المجموعة المتكونة من ‎CD4, CD28, 010137, CD80, 0086, 2‏ 00860 و ‎.PD1‏ ‏0 9- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 1 حيث يشمل حقل إرسال الإشارة داخل الخلية حقل إرسال إشارة داخل الخلية أولي من خلية مستفعلة مناعية. 0- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor‏ وفقا لعنصر الحماية 9؛ 5 حيث يكون حقل إرسال الإشارة داخل الخلية الأولى مستمدا من 27 003.
    1- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 1 حيث يشمل حقل إرسال الإشارة داخل الخلية ‎das‏ إرسال إشارة تنبيهى مشترك ‎.co—stimulatory‏ ‏5 12- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية 11( حيث يكون ‎dis‏ إرسال إشارة التنبيهي المشترك مستمدا من جزي تنبيهي مشترك يتم اختياره من المجموعة المتكونة من ‎CD27, CD28, 010137, 0740, CD30, CD40, CD3, LFA-‏ ‎CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, 87-3‏ ,1, ربيطات ‎Ligands‏ ل 01083 وتوليفات منها. 10 3- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية ‎Jedi .1‏ بشكل إضافي نطاق رزي ‎hinge domain‏ يقع بين الطرف- © للحقل الرابط لمولد المضاد خارج الخلية والطرف ‎N‏ للحقل عبر الغشائي. 14- مستقبلة مولد المضاد الخيمرية ‎chimeric antigen receptor CAR‏ وفقا لعنصر الحماية
    1. تشمل بشكل إضافى ببتيد ‎peptide‏ أحادي يقع عند الطرف- ل لمتعدد الببتيد ‎.polypeptide‏ ‏5- مستقبلة مولد مضاد خيمرية ‎chimeric antigen receptor‏ ؛ تشمل سياق حمض أمينى يحمل شيفرة ‎chimeric antigen receptor‏ وفقا لعنصر الحماية 1. . 6- حمض نووي معزول ‎isolated nucleic acid‏ يشمل سياق حمض نووي يحمل شيفرة ‎chimeric antigen receptor‏ وفقا لعنصر الحماية 1. 5 17- ناقل ‎vector‏ يشمل الحمض النووي المعزول ‎isolated nucleic acid‏ وفقا لعنصر الحماية
    6.
    86- خلية مستفعلة مناعية ‎immune effector cell‏ معدلة ‎(Lua‏ تشمل ‎chimeric antigen‏ ‎receptor‏ وفقا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 -15؛ والحمض النووي المعزول وفقا لعنصر الحماية 16( أو الناقل ‎Gag‏ لعنصر الحماية 17.
    9- الخلية المستفعلة المناعية ‎immune effector cell‏ المعدلة ‎Lua‏ وفقا لعنصر الحماية 18؛ ‎Cus‏ تكون الخلية المستفعلة المناعية عبارة عن خلية تائية اا66 1 . 0- تركيب صيدلى؛ يشمل الخلية المستفعلة المناعية ‎immune effector cell‏ المعدلة وراثيا وفقا
    0 لعنصر الحماية 18( ومادة ‎dala‏ مقبولة صيدليا. 1- التركيب الصيدلي وفقا لعنصر الحماية 20 للاستخدام في تصنيع دواء لمعالجة السرطان ‎cancer‏ فى فرد.
    5 22- التركيب الصيدلي وفقاً لعنصر الحماية 21؛ حيث يكون السرطان ورم نخاعي متعدد أو سرطان الدم الليمفاوي الحاد أو سرطان الدم الليمفاوي المزمن.
    ‎Sag ~‏ امح م ‎PAN SUN‏ ‎1a) VAs, 3 Gob a‏ ‎Se sdAb‏ حفل ‎a aH‏ ك د ‎VE of‏ " 0 ب 5 ‎SN & X‏ < 3 ا : مب حل ل 08 ‎NY‏ ‏فم ‎Need HN‏ ‎X Rm TN‏ ‎ERAN‏ 3 § ا 3 3 3 ‎J Sue sob‏ 3 8 ال ‎SHEA RN Aad‏ ‎Ni S$ ee‏ ‎Ri‏ 88 = ‎SR TN Lg yas 5‏ ‎Js‏ رزي اختياري 3 ‎Va Voi‏ ‎TAA‏ ا ‎Toa LE SR‏ ا 0 ‎Vn Uo‏ ‎va Io = Ee‏ ‎IS LN‏ ‎Yi Lg‏ ل ‎a Vy Sd‏ اه ‎A 0 Sada ites‏ ‎I‏ جالع ‎SA fond!‏ الحكثل ‎FR‏ ‎Ba‏ إرسال إشار. 8 ‎W‏ ‏الشكل ‎1١‏ ‏ل ادس ‎a‏ ‎~Y‏ = يمح ام بحسا ‎SA‏ 2{ سح لخم ا ‎fxd‏ ك4 3 أ § 0 ؟ ا ا يس ا ‎Sl TED 0 ANY‏ يح | ١ل ‎IEEE en‏ : - : 0 ب أ ‎YA Wa‏ لحي لي أ ‎UE‏ اي ؟ ‎A anand‏ 8 ‎Na 8 vod ey‏ 3 ‎No 3 Le‏ ‎INN 5 ANT, 4‏ ‎SEEN 8 5 > Cent 4‏ رابط ببتيدي ‎on a) ST‏ ‎SEER Sn‏ اختبارج ‎REE‏ 2 ‎a ee‏ 08 ‎Mag 8 RN‏ ‎Tid Sead STN‏ ا كد ‎ua Nea A‏ ‎Yl Vi ow FER‏ ‎Na NE |‏ ‎FER Ey‏ ‎And SREY‏ ‎NR Fy‏ ‎AES Ly‏ تخ ْ بخ ‎RT‏ ‏الشكل ١1ب‏
    RA ‏اي ٍ .ع‎ = Ne, A AN 8 ™ E SM ‏ا اح‎ ‏أي اا ا‎ Sy ‏تيم حك & أل‎ 3 & 83 5 ‏ا الي‎ VY TY SEN FTN Uo AS LE ey wt TRY ‏ا‎ YF EES ‏يب‎ 3 ONG : ‏ا‎ ae « NN =, ‏م اك‎ : 3 : Ny X NN JH i i a FN i 9 ‏ب ا‎ $ Has ‏لب‎ 8 STE FA Lend Ny ‏؟‎ > EN 5 YONG re > REN 3 3 x Sad > by 3 How, ‏تح ا‎ X “8 ‏ف‎ NG x 3 So ١ 8 SEN Sn SEER SE EER my Ey TEER 8 a ‏ا‎ ‏ا‎ ‏ا ا‎ FER ‏الا‎ ‎Son LER ‏ع‎ Puig Sh Fay EA did PE JER pie hey Ras WE Ey Ned Ti as NEE 3 ‏ب‎ SIN en AY oD Ss 3 a Fd SX : +: yo Sa SN ‏الحم‎ Tadd Fad , C0 SB ‏خض‎ VEE WH ‏حقول‎ ‏الم‎ NS oF AS WES For Sey 14 NN Ry Nolin heey al. 2 3 ‏ححا + اغا‎ = Savy Si N z NX ONDE 9 Fo Sly > & ¥ Noa ‏لمحي‎ + Say 3 ‏تي‎ ‎5 ‏ماج‎ SNE Ni ‏بحا‎ Ly wy Sy y > NEE A ] Led 5 ‏ل‎ ‏م‎ 3 34 3 nn ‏ببتيدي‎ daly SN a Ng Leas ; Sl IS 4 ‏ا‎ ‎SER ¢ : ‏اختثياري‎ ‎SER ‏مااي‎ ‎SER Ney ] RE UN ome os NE XN vo ! ‏ولد ماد‎ Nin S$ 3 i Pam ‏ا‎ ‏د ع‎ ‏ل‎ 1 AWS NO ‏ل‎ 0 1 RR ao > ‏مولد مضا :ب‎ a 3 » Yay Na Rong AE 1g 5% z 9 ‏الشكل‎
    ‎ge we.‏ الل ‎es, pe 8 § ok‏ ‎ON‏ اليا الحا ال 5 ب ‎A‏ ‎Sy SIN § AY ST SON Sey‏ احم ‎oF Ny‏ ‎a‏ ارا 5 ‎SM SIN TIN‏ ~ ا ا للك اها كام لام ‎EN SHEN P25‏ ‎fed EN Lee) § 38 Ese ag‏ 14% لح رة ‎i Ted‏ يع ‎Lay‏ ل د موب 5 ‎Vhe } S90 WS‏ ص خا أ كا ‎Os‏ آنا ‎LEE SOAS‏ دق أت الل ا ‎ed‏ ‎ATF TE amd Pag Wy NG‏ )1% #رد : تا 7 با 5ك ‎NOS ATE AT Sef Nae NG‏ ‎Nig 8 EN a 5 Ninian‏ جم ‎ow‏ ‏8“ الي لح 8 ‎o‏ 3 “<> 5 يي خا ال“ ‎x A aT 3 RN‏ 9 > ‎x Se SHEEN‏ ا ‎SN SEY‏ ‎Sy Jay NEE‏ ‎Ri NER ul‏ ‎YEE 2 NEE 88 8‏ ‎SN ha SOR‏ ‎ES Fs Tuo‏ مع ‎Fay JER‏ ‎FN FEY Ro‏ ‎FOR EEN TE‏ ‎Tag Fs ER‏ ‎Ri VER Fes‏ ‎Fi‏ امت ‎TE‏ ‎Laing EY TI‏ ‎oN Yay Sa‏ ا 5 ‎Yom NR‏ ‎IRR aay EE‏ ‎Fy Toy ad‏ ‎THR EE SY‏ ‎Sid Hid‏ ‎Nd‏ ‎Ye nt‏ الشكل 2 ‎AT SL 3‏ ‎SIN SIN‏ جه ‎LTT <a‏ ‎a SEN SA SIN 0 N VEN Si A‏ ‎fa dA EN fal EA 1283‏ 5 - . ‎SN Sy vA WN SX A SR 1 RR‏ را ‎cs‏ ركذا لعب ‎en Vag AE‏ £0 ا ‎LRA SEY VERGE § ATE‏ لا مض ‎HEY i “ad UR of Ns %‏ ا ‎NE Nd 1 OS % x‏ 1 ب ااالستت سي 1 1 1 \ ‎of‏ 0 ‎SE‏ لمكي اا ا ا 1 د اب 8 ‎nd ap RE “a SEE‏ 3 ‎ER Ey‏ الماع ‎Age SN RN‏ ‎Sal NG FT ERE ,‏ 1 ب ‎I SER “hn‏ % ا ع 5 ‎essa SES‏ ب 1 ‎EER‏ ان ‎Ne % 5 «88 FEY 1‏ سا ‎PB‏ > اهن ‎Eig No & AEE WR 5‏ ب & > ‎crn NR‏ 8 ب ‎Ey 3‏ ايب 0 4 ‎Ey‏ ا 56 \ ‎a 8 a TE‏ حا ا ‎En‏ ل ا ‎YX‏ اد ال ا اي ال ا ‎SE FE,‏ & + ات ‎EH‏ ثم 7# ‎NOY‏ ل ‎ER‏ اه ا 8 > ا ‎Soha‏ ‏4 ا ‎EE Fd ORE‏ ثم :؛ ‎EH wa Noy‏ تا ‎EEE ES § }‏ + ؟ ‎i 3 BEA Fan 3 i‏ ا ع : :8 ا ا + ؟ : : ‎FEE SER A y HE Ya LE‏ $ : لي ال > 1 ‎٠‏ 8 ب اح + 1 ‎١‏ ؟ ‎fa ig‏ ما 8 9 ؟ 3 § ‎La Re 3 3 oy Nw‏ ؟. 3 ب > \ ٌ 0 3 3 3 $ 5 ‎Rnd‏ 3 3 ‎Yt NE 5 § LN SF 3 5 SS 5‏ المي ب اذ م 5 ؟ ف ثم 8 1 ‎Sd \ No oF 9 AN = 5‏ كذ 0 ا ا ‎A & 5 0, 1 es & SS‏ اي ‎EN oT \ Noa, i‏ ‎No Lo‏ مي ‎rama‏ ني _ ‎y, Ne‏ ‎Na os SMe‏ الب ال اا 5 ‎“a wo en‏ لس اح
    السمية الخلوية على ‎RPIVIB226.LUC‏ ‏حي ‏5ج ‏حا حير ] [ 1 ‎A TH Har‏ ‎AE LIT HEINA 1 E NE‏ 3 ‎١‏ اب | ل ‎TE‏ ل ل نا خالل - ‎Bo | BE‏ == ف —- رم ب 27 5 8 2 ] ‎Bd‏ ا 3 ‎١ 62‏ ا )جه ‎١2‏ سيج ات او يي ان احا ته ال : ا ا ميم 0 ‎EIEN‏ ‎LE‏ :]أن نا أ ليت ال عط ‎sd‏ ‏1100 اطق .. ‎G& © © A‏ ‎Sh OP‏ ل ين ‎A,‏ ‏“الو انور الور الور اجر الور الو الور اق أي اراي وي الي ‎SF Sot‏ ‎PA‏ تيد ته ‎AR AF RAF‏ الور لتو لتم لتم لوم توم لود لود م ل الشكل ‎ir‏ ‏السمية الثلوية على ‎i UBTMG.Luc‏ ‎Ae‏ كج :2 اله ‎a‏
    ‎Ye. FOI‏ 4 ‎mdm 3 PLA‏ ‎BH‏ | وج ‎\N‏ 7 = 5 ‎PP NN FH Bed‏ 1111| نا ‎EEE om‏ ا قر م جر هيم كت ته جم ‎CE‏ ‏جع لخر هر بص الب لص لبس مص م ‎CI CU, CI AL‏ الى ات 7م ‎FF FF FF FF‏ ‎EP EE FF A‏ الشكل أب
    RPMIS226-Luc ‏السمية الخلوية على‎ 7 Fs ‏بسو‎ pr a BES Zz * LIEFY So BEE m 1 CB ‏ل | ا‎ on G&L EER eS = ] ١ en = or EASY =e a ‏الم‎ | pao ‏م‎ oe pan) ‏ا ا الما 1 ا للا‎ 4, Resto) Mode] ‏لم | لا‎ | iY WY RPK conta) ‏نا‎ { ome} TEETT BSS) «J fo JE Ol ‏ليا | لم]‎ PETTY EX EEE = HH RR 3 A 0. Ly —— | _ ‏ا ا‎ a 0 ‏الوا‎ ‎+ JES eed BE | = BH kos ' “Ey Ed ‏لم‎ | 1 HEH RS AEE ‏أ‎ ‏تلطا‎ ENV NH EEE BE ‏جح‎ ‎4 > In & ‏ب‎ ‏كي الي اللي اين "الي أي‎ J © ‏عي هي‎ ‏ام‎ Ff ‏ا‎ Ff ‏اي‎ F ‏مي‎ FF ° &F & FF ‏بت‎ &F & ‏يم‎ oo © fo ‏الشكل‎ ‎RPMIB226-Luc ‏السمية الخلوية على‎ View 5 0 HH 7 ‏ب يج‎ - ‏ل | | ال‎ 1 NN HH Eos > 7 oo \ Bod 8 7 — 5 1 EE Bd NN fr] 4 \ rH Po 8 2 ‏ا تت‎ 0 bonny ‏اميتي رسا‎ a ‏بهم‎ HH goes J i ent ‏ليقام‎ ISOS a , \ HH ped NN 7 HH ‏لعجا‎ ‎3 CINE | El ‏أن‎ ER 3, Ha br NN 1 fen HA ral 3 \ HHH a N 7% ‏إلا‎ i Ke * Yo HH SIG presen ‏ل الاج‎ ACN \ HH Ee RN 72 poy ‏اماع‎ BAS : S20 passant PRESTON NE NA EE EE se LSS BEL ‏ل مص‎ HH ‏لس‎ [] © ‏لم‎ HO ‏هر هر‎ < SH ‏الى لين‎ SHS FF FE fF Ff FF ££ FF FH BH 0 F of ‏لل ال الل‎ F&F 0 SY ‏الشكل‎
    السمية الخلوية على ‎RPIMVHB226-Luc‏ ‏25 : ‎il IE‏ ا ‎EEE‏ ‏با ‎BOOM‏ لبا ...م ‎ol‏ ‏ا ‎EEE‏ ‏ا ‎EEE‏
    EEE LIL FEE Ara § ‏الشكل‎
    Rx x
    ; . 8 ee $ 5 BR ‏ا 8 الي‎ Ray, p= ‏الي اااي اا‎ Nn 8 ‏ا‎ 8 8 oN 8 Sp RRR Nh ‏م‎ ‎8 RN Np ee 8 ‏يط‎ ‎8 BRR 8 RN 8 3s x IR > So N SR x in > ‏اح‎ + RS A IN 8 ‏ا‎ 8 po Nw, Bas y BE 8 RN, Re 3 a 8 8205 8 3 8 ‏ا‎ 7 3 N RE J > 8 1 ‏ب ل‎ ¥ © ah 3 RY & > ‏ل‎ 0 IR 8 EEN A: A 8 a = SE 7 8 ARE ‏ند‎ ‎8 ai 3 3 ERE a 8 TER 5 oa 8 YU 9 LL NN 1 1 ON ‏ا ا ا‎ 8 8 as > <= FON BH ‏اللخ‎ 8 N 8 ‏اي[‎ NN ‏ل ذا‎ 8 0 ‏يو 0 ل ال‎ 0 ou SN Fa RN ER SE NN 3 1 - ANN 8 ‏ين‎ Ry NRE an XN § 4 SN) a 8 ‏ا ل‎ Aes NR > 4 ‏ا حت‎ 8 SRE ng RN 1 BS Ra NE : ‏ا ال‎ 8 SE pas 3 Sha an RE 2 8 ‏اجيم ا‎ NE 8 wa XN a ‏ل نا‎ Wyo ‏ا‎ 8 = ‏ا“ الي‎ MOF 8 N 8# ia 8 EEE fo RR ER WN 8 FE 8 ‏ب‎ RE Nn 3 FER 8 + SE : ‏ا‎ ‎a a pr ONE 3 3 RNR N SE Ae 3 SE ME IR > Ry Boy N A 2 8 Si i |My ‏بمب المع‎ BFR AEE 8 23 ey RS RR 3 Na 3 NR RN FRE a were Bee NEE A ‏ال‎ oy ‏حم‎ 8 EE 8 RL 3 aay Lo A x Sy a N Ek ِ ‏الست‎ 8 SEER WS A NRE 3: 8 Sh 0 ‏ا } 8 © انا‎ & Ea 0 8 ‏م‎ $s Bo, HER i Nh SE 3 NE 8 SE IF 00 Ta iE Nob Ee 8 N in 3 ‏اللاي‎ Sd Nn a LF Wm REE ‏بخ‎ ‎NS 8 SEER 7 5 RE TE RAE EER ‏ل‎ 8 THER ‏ال‎ we 8 SEER aN 8 SEY SRE 8 8 NE No. ‏ع 8 ¥ ات‎ ‏ا‎ NS ‏اال ا‎ OE SIRE IRN R% SE > FE Si N Ried aN EE 3 A SEER 3 wi 8 ‏مج‎ on Sa ANE Noa SSE ‏يج : ااا‎ pi 8 ‏ما‎ a NN Aa RR TEER a © 100: 2 3 iol SE RW RE 3 EER BR ¥ 1 ui 8 ‏ب ما‎ ‏الح الحا‎ xe eR: Tee 3 vo a FI £3 NE MN 3 HE = 5 To be 8 ‏ما‎ wt = Naw RE 5# 8 ¥ 1-0: wo ‏؟‎ 0: EEE Raa 3 seen fo 3 FH 8 ‏ا‎ ‏الا‎ 5 Po: a © 1:0: 8 FI HA HEARNE x : 5 Food > ‏ل‎ N FI A 8 : ‏خا‎ > To N Saat = 8 Po ot ¥ ia 8 RS 8 00 ‏ا‎ > aN RX Po ‏اي‎ § EE BEE RN Po: ‏ال‎ 8 SEE RR 8 Down 8 RE 8 FR 8 DOAN > ‏م + ا‎ N : ‏ال‎ 8 Poi x toe > To 8 FE 8 ey © 10: 8 2: A Fie ‏؟‎ 10: 8 FI 8 ‏ا‎ » 10: 8 FI 3 at ¥ 00: © 0 8 : 8 RX To 8 ol 8 : 3 > Io + od 5 : 3 5 Lod 8 FE N Po: © 10: x i RN HE ¥ i 8 ed 23 : 3 > + ‏دج متا‎ : 2 ao > ‏ل‎ in 8 ‏ع الا‎ N HS LI ¥ ‏اال‎ 8 SER 3 EI {rr ‏الاي‎ Ne BS N nd ‏ا‎ Re 5 ; 'D19 ‏تت‎ CAR CD20 Vi CAR "uF 00019 Vy : AR . ‏الشكل د‎ Vul ‏تايح‎ H = 2 + 88 3: 8 8 8 ‏؟ ا‎ AW X N 0 ‏ا‎ 0 5 3 N N
    8 . 3 8 8 ara N SE 3 8 3 =i 8 WN ‏مي‎ 8 N oy 8 +3 8 N Hoy 8 "A 3 “Ey 8 EX aR x N 8 ٠ 5 > 5 wn 8 0 8 a > x Be 8 a XN ‏ب‎ 8 8 8 cy 5 8 8 8 8 ‏ب‎ 8 8 8 5 8 5 ‏ا‎ > oN 2 ‏المي‎ 3 XN a > a ¥ 8 ‏ا‎ - 3 = ¥ ain 4 NEE 3% : A ‏ا‎ ONES Naas ee ¥ OW a YN ‏الخ‎ © ‏1ن‎ 1 ¥} B&B 0 © yO © 3 DREN ey x SR. Tn 8 ‏ا‎ ‎8 ‏ا ال‎ > BR 8 SE 8 ‏م ا‎ 8 Bo 8 8 ‏الي لي ل‎ Ne SA a a 3 RN Sea > 2 8 SoS 8 NN 3 a8 5 Fae 8 ‏ا 8 “ ا‎ a RS > Bon: 3: nt a Bat > Re N ET x Ea > ann Roce 08 8 BR 8 BR $ 3 2 2 SSE 5 CO
    3 8 الاي § ‎acy 5 4‏ 3 ‎od Yo tse C >‏ ‎mw‏ 3" 3 + 3 % 3 “ 3 ~ ‎ES‏ 4 . - 4 ‎Io I‏ ‎wo‏ ; اتا ¥ ا 3 - حا ‎X a‏ ¥ 5 1 ‎a to md an‏ § ‎M0 FE a AL SW‏ 2 ‎sine RE do Ea R2‏ = ‎FINE .‏ 8 خخ ب ضار « الي ل 1 ‎YON an 388 Ne .‏ الك احج ‎Aa edt‏ ب ‎SR 3 8 NE Seve a $08, < a3 Ae‏ ~ الاج 0 ل كح ك2 ‎aN 6 he‏ > > ‎Ni Leak, bs wi SL *‏ + ‎a‏ 5 الا ‎Ra ad Ni‏ موا ‎A‏ ب ‎Hh [ Le + + AN‏ ا ‎Fa‏ 3 ا ‎IRN a RK © : FA‏ ال ‎ee‏ اما : ‎x SRE ١ + Seg JR > AN REA sa‏ ‎AUR Sa 8083 o-‏ ‎RO once -‏ ببسيس م — . § » يمي وي جح بي 7 الب ميم : 1 ‎OL % v 3 %‏ د ¥ ¥ \ ل ا و 3 ‎١ A Ya‏ د + ‎Lx ١‏ : ; لوي اديه ‎FLH-1 FLH-}‏ ‎ie i 3 3‏ ‎fs > Lym‏ 1 3 ‎i EATEN 53 GAT‏ م 0 = 1 1 حمر ‎v 3 ws»‏ م ع "اج ‎Toe i i dw‏ ‎LTE‏ 1 — > الل ‎ade‏ ‎bl‏ 3 بشم ‎ead i‏ :1 ات خا ‎RE 3 SX 3 AER‏ ا#جيحة ‎i Ter‏ م ‎a JER - 0, Aan‏ ‎R2 fd $n ARERR 0 + RZ‏ : > و * لكاي ا ‎i, oh 4 oa‏ د ‎SER‏ ‎EE 2 EE .‏ 0 2 ‎Na‏ 1 م 8 - . .م ‎AEE Sa ~ i RE 3 5 3 a .‏ 27 مم 3 ‎Neh, Jv ¥ Xoo‏ - ‎i pu 5 RN Ru Ne +‏ ع ‎we‏ ا لخ * ‎Sy se ase 3 3 +‏ 0 ‎Bx i + ِ Nev‏ : ‎IEE * NS DEES .‏ 3 » ” وا جح ع حا حي ‎EN‏ ححا جحي ووس جا + ا جه ا سي ل ل 0 ‎RGR A‏ لت - - - لمحيس اا “ ‎MOMMA MEREOSIMC MEX et‏ ل كا 00 و ‎t 7 + ¢‏ ل ‎١ x ¥ « i‏ م ‎ie Ys Ye Ya Yow Ye Ya yy‏ الشكل. >
    :ْ ‎wad‏ 8ج اهلك اجكججهت ‎AR‏ لج ااا .جلت ‎SO‏ جلك لط احج امسق ‎٠١ ٠‏
    > . ¥ ‎Ts‏ : ‎x 3 Fy Y <>‏ م ل 3 ْ 3 : : له 1 4 خلية ثانية مضب 1 جم ; : ‎Poa‏ 4 خلية تانية طق 019 ‎Poss‏ 1 ‎EE 8 3 “‏ خلية ‎You + ٠ CD20 CARA‏ خلية تانية ‎CAR‏ 0019020 م ¢ 3 4 ‎RE —‏ ا ب ‎toe Ye ox $x‏ الأيام الشكل §
    السمية الخلوية على ‎RPMI8226.Luc‏
    ‎ke. 1 0‏ ب ‎feed Fo FLL‏ الا 6 ‎SEE‏ 0 5 ال - ‎EB NH‏ | + ا ‎8١‏ 1 الا ا ‎SEB‏ ‎2١١ ١١‏ ف نا ‎١‏ الززذاي) ا ا ‎١١‏ احا [110110 1 تظنا ى ‎Fs &F & & >‏ °& في الشكل ‎ia‏ ‏السمية الخلوية على ‎UB7TMG. Luc‏ ‎Ye‏ ‏=
    ‏.3 ‏1 ‎NE |‏ طم ‎TT‏ ‎lem BE ea rmANE] |‏ هي اطي حي ان ‎RSF‏ ‏ْي ‎ab SF‏ الي ‎SF‏ الع أذ ‎BY‏ أ & ص & & ص & & ص الشكل ‎ils‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎[email protected]‏
SA518390904A 2015-08-11 2018-02-11 مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق لاستخدامها SA518390904B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510490002 2015-08-11
CN201510733585.2A CN105384825B (zh) 2015-08-11 2015-11-02 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
PCT/CN2016/094408 WO2017025038A1 (en) 2015-08-11 2016-08-10 Chimeric antigen receptors based on single-domain antibodies and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518390904B1 true SA518390904B1 (ar) 2023-02-22

Family

ID=55417644

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518390904A SA518390904B1 (ar) 2015-08-11 2018-02-11 مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق لاستخدامها
SA519401072A SA519401072B1 (ar) 2015-08-11 2019-02-10 Bcma مستقبلات مولد ضد خيمري تستهدف وطرق استخدامها

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519401072A SA519401072B1 (ar) 2015-08-11 2019-02-10 Bcma مستقبلات مولد ضد خيمري تستهدف وطرق استخدامها

Country Status (32)

Country Link
US (5) US10934363B2 (ar)
EP (7) EP4424376A2 (ar)
JP (7) JP6859347B2 (ar)
KR (5) KR20180035918A (ar)
CN (9) CN105384825B (ar)
AU (5) AU2016305075B2 (ar)
BR (2) BR112018002844A2 (ar)
CA (3) CA2994579C (ar)
CL (4) CL2018000378A1 (ar)
CO (2) CO2018001405A2 (ar)
CR (4) CR20210225A (ar)
DK (2) DK4063397T3 (ar)
EA (2) EA201890302A1 (ar)
ES (2) ES2984851T3 (ar)
FI (2) FI4063397T3 (ar)
HR (2) HRP20241057T1 (ar)
HU (1) HUE064534T2 (ar)
IL (3) IL294683A (ar)
LT (2) LT4063397T (ar)
MX (5) MX2018001739A (ar)
MY (2) MY188362A (ar)
NZ (1) NZ750366A (ar)
PH (2) PH12018500295A1 (ar)
PL (1) PL3896091T3 (ar)
PT (2) PT4063397T (ar)
RS (2) RS65866B1 (ar)
SA (2) SA518390904B1 (ar)
SG (2) SG10201913485QA (ar)
SI (2) SI4063397T1 (ar)
UA (2) UA125818C2 (ar)
WO (2) WO2017025038A1 (ar)
ZA (2) ZA201800703B (ar)

Families Citing this family (332)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9458450B2 (en) 2012-03-15 2016-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US10967298B2 (en) 2012-03-15 2021-04-06 Flodesign Sonics, Inc. Driver and control for variable impedence load
US9950282B2 (en) 2012-03-15 2018-04-24 Flodesign Sonics, Inc. Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation
US9725710B2 (en) 2014-01-08 2017-08-08 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber
CN104004095B (zh) * 2014-06-04 2016-11-23 博生吉医药科技(苏州)有限公司 一种cd7纳米抗体、其编码序列及应用
CA3008162A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of California Bispecific or-gate chimeric antigen receptor responsive to cd19 and cd20
US11021699B2 (en) 2015-04-29 2021-06-01 FioDesign Sonics, Inc. Separation using angled acoustic waves
US11377651B2 (en) 2016-10-19 2022-07-05 Flodesign Sonics, Inc. Cell therapy processes utilizing acoustophoresis
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
US10434153B1 (en) 2015-05-20 2019-10-08 Kim Leslie O'Neill Use of car and bite technology coupled with an scFv from an antibody against human thymidine kinase 1 to specifically target tumors
CN111234027A (zh) 2015-05-21 2020-06-05 哈普恩治疗公司 三特异性结合蛋白质及使用方法
KR20180021137A (ko) * 2015-06-25 2018-02-28 아이셀 진 테라퓨틱스 엘엘씨 키메라 항원 수용체 (car), 조성물 및 이의 사용 방법
US11459540B2 (en) 2015-07-28 2022-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
US11474085B2 (en) 2015-07-28 2022-10-18 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
US11236174B2 (en) 2016-01-12 2022-02-01 Crescendo Biologics Limited Therapeutic molecules
SG10202007836WA (en) 2016-02-17 2020-09-29 Seattle Genetics Inc Bcma antibodies and use of same to treat cancer and immunological disorders
CN105647946B (zh) * 2016-03-18 2019-09-20 江苏普瑞康生物医药科技有限公司 一种基于FcγRⅢa的嵌合基因及其用途
WO2017173256A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Kite Pharma, Inc. Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use
SG10201912515XA (en) 2016-04-01 2020-02-27 Kite Pharma Inc Bcma binding molecules and methods of use thereof
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
US11085035B2 (en) 2016-05-03 2021-08-10 Flodesign Sonics, Inc. Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis
GB201607968D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Crescendo Biolog Ltd Chimeric antigen receptor
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
CN109641047A (zh) 2016-05-20 2019-04-16 哈普恩治疗公司 单结构域血清白蛋白结合蛋白质
KR20190053835A (ko) 2016-06-21 2019-05-20 테네오바이오, 인코포레이티드 Cd3 결합 항체
EP3484927A1 (en) * 2016-07-15 2019-05-22 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors (cars) specific for muc1 and methods for their use
CA3031289A1 (en) * 2016-07-18 2018-01-25 Helix Biopharma Corp. Car immune cells to treat cancer
CN114395048A (zh) 2016-09-14 2022-04-26 特尼奥生物股份有限公司 Cd3结合抗体
CN108699163B (zh) * 2016-09-28 2021-11-19 阿思科力(苏州)生物科技有限公司 一种多基因重组嵌合抗原受体分子及其应用
WO2018068201A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
JP2020513248A (ja) 2016-10-19 2020-05-14 フロデザイン ソニックス， インク．Ｆｌｏｄｅｓｉｇｎ Ｓｏｎｉｃｓ， Ｉｎｃ． 音響による親和性細胞抽出
CN106701827A (zh) * 2016-12-05 2017-05-24 刘晓明 表达cd19和cd20抗体基因嵌合抗原受体t细胞的转化及扩增培养与保存方法
CN106755109A (zh) * 2016-12-05 2017-05-31 刘晓明 一种表达人cd19和cd20嵌合抗原受体基因的慢病毒载体
CN106755108A (zh) * 2016-12-05 2017-05-31 刘晓明 一种表达cd19和cd20抗体基因嵌合抗原受体的慢病毒载体及其制备方法
ES2926397T3 (es) 2016-12-09 2022-10-26 Onk Therapeutics Ltd Células asesinas naturales manipuladas y usos de las mismas
CN106822184A (zh) * 2016-12-15 2017-06-13 梁爱斌 多靶点联合的car‑t细胞制剂与制备方法
MX2019007379A (es) * 2016-12-21 2019-09-18 Teneobio Inc Anticuerpos anti-bcma unicamente de cadena pesada.
CN108276493B (zh) * 2016-12-30 2023-11-14 南京传奇生物科技有限公司 一种嵌合抗原受体及其应用
CN106749677B (zh) * 2017-01-04 2020-06-12 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种靶向mll白血病的双特异性嵌合抗原受体基因及其应用
CN110121510B (zh) 2017-01-06 2024-06-11 克雷森多生物制剂有限公司 程序性细胞死亡(pd-1)的单结构域抗体
EP3577134A1 (en) 2017-01-31 2019-12-11 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities
CN108395482B (zh) 2017-02-08 2021-02-05 西比曼生物科技（香港）有限公司 一种靶向cd20抗原嵌合抗原受体的构建及其工程化t细胞的活性鉴定
CA3052779A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders
EP3589662A4 (en) 2017-02-28 2020-12-30 Harpoon Therapeutics, Inc. INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN
JP7164544B2 (ja) 2017-04-11 2022-11-01 インヒブルクス インコーポレイテッド 制約されたｃｄ３結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法
CN108728465A (zh) * 2017-04-14 2018-11-02 深圳新诺微环生物科技有限公司 一种表达靶细胞-效应细胞桥接器的微环dna载体及其制备方法和应用
WO2018200582A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Eureka Therapeutics, Inc. Chimeric antibody/t-cell receptor constructs and uses thereof
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
SG11201910143TA (en) 2017-05-01 2019-11-28 Juno Therapeutics Inc Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
US10415017B2 (en) 2017-05-17 2019-09-17 Thunder Biotech, Inc. Transgenic macrophages, chimeric antigen receptors, and associated methods
CN107299110B (zh) * 2017-05-27 2019-11-22 上海优卡迪生物医药科技有限公司 一种基于octs技术的胰腺癌、恶性间皮瘤car-t治疗载体及其构建方法和应用
CN107245500B (zh) * 2017-05-27 2019-05-17 上海优卡迪生物医药科技有限公司 一种基于octs技术的淋系白血病car-t治疗载体及其构建方法和应用
CN107337736B (zh) * 2017-06-06 2019-07-26 上海优卡迪生物医药科技有限公司 Octs-car双靶向嵌合抗原受体、编码基因、重组表达载体及其构建和应用
WO2018232195A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth
KR20200018498A (ko) * 2017-06-20 2020-02-19 테네오바이오, 인코포레이티드 항-bcma 중쇄-단독 항체
JP7240335B2 (ja) 2017-06-20 2023-03-15 テネオワン， インコーポレイテッド 抗ｂｃｍａ重鎖のみ抗体
WO2019000223A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
WO2019006072A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services CHIMERIC ANTIGENIC RECEPTORS TO ANTIGEN OF MATURATION OF LYMPHOCYTES B WITH HUMAN DOMAINS
GB201711068D0 (en) 2017-07-10 2017-08-23 Crescendo Biologics Ltd Therapeutic molecules binding PSMA
CN109232742B (zh) * 2017-07-11 2021-10-22 深圳市第二人民医院 一种嵌合抗原受体及其应用
US12049643B2 (en) 2017-07-14 2024-07-30 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for modulating cytotoxic lymphocyte activity
CN109996872A (zh) * 2017-07-20 2019-07-09 深圳普瑞金生物药业有限公司 一种用于治疗肿瘤的egfr单域抗体cart及其应用
WO2019018525A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. CHIMERIC ANTIGENIC RECEPTORS BINDING TO CD123
EP3661964A1 (en) 2017-07-31 2020-06-10 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd20 immunotherapy
KR20200047660A (ko) * 2017-09-01 2020-05-07 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 암의 치료를 위한 bcma 및 taci 항원에 특이적인 면역원성 펩타이드
SG11202002093TA (en) * 2017-09-13 2020-04-29 Teneobio Inc Heavy chain antibodies binding to ectoenzymes
US11447559B2 (en) 2017-09-29 2022-09-20 Mogam Institute For Biomedical Research Anti-BCMA antibody having high affinity for BCMA and pharmaceutical composition for treatment of cancer, comprising same
IL287045B1 (en) * 2017-10-13 2024-10-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
WO2019075359A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Harpoon Therapeutics, Inc. TRISPECIFIC PROTEINS AND METHODS OF USE
AR123115A1 (es) 2017-10-18 2022-11-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para la degradación selectiva de proteínas
KR20200116077A (ko) 2017-11-01 2020-10-08 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B 세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 암호화 폴리뉴클레오타이드
MX2020004568A (es) 2017-11-06 2020-10-05 Juno Therapeutics Inc Combinación de una terapia celular y un inhibidor de gamma secretasa.
SG11202003978UA (en) 2017-11-13 2020-05-28 Crescendo Biologics Ltd Molecules that bind to cd137 and psma
EP3710039A4 (en) 2017-11-13 2021-08-04 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR CANCER TREATMENT BY TARGETING THE CLEC2D-KLRB1 PATH
RU2020119365A (ru) * 2017-11-15 2021-12-13 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на всма, химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на cd19, и средства комбинированной терапии
WO2019108900A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
CN114900773A (zh) 2017-12-14 2022-08-12 弗洛设计声能学公司 声泳系统及其操作方法、控制声换能器及声学系统的方法
US20190192678A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Novather, Inc. System and method for the treatment of disease using a hyperspecific modified protein system
AU2018392080A1 (en) * 2017-12-22 2020-07-02 2Seventy Bio, Inc. Multivalent chimeric antigen receptor
CN109970860A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
CN109971715A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 深圳华大生命科学研究院 一种扩增特异性car-t细胞的培养方法
WO2019127215A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific chimeric receptors comprising an nkg2d domain and methods of use thereof
CN109988242A (zh) * 2018-01-02 2019-07-09 武汉波睿达生物科技有限公司 联合嵌合抗原受体、表达载体、慢病毒及t细胞
US20200368268A1 (en) 2018-01-08 2020-11-26 Novartis Ag Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
CN108285486A (zh) * 2018-01-15 2018-07-17 浙江阿思科力生物科技有限公司 以cd20为靶点的特异性抗体、car-nk细胞及其制备和应用
KR102115236B1 (ko) * 2018-01-29 2020-05-27 (주)에스엠티바이오 췌장 또는 담관계암 치료를 위한 키메라 항원 수용체
WO2019152660A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
CN108341881B (zh) * 2018-01-31 2020-08-18 深圳市默赛尔生物医学科技发展有限公司 带安全开关的嵌合抗原受体及其表达基因、其修饰的nk细胞及应用
CN108314739B (zh) * 2018-02-05 2020-07-14 深圳市默赛尔生物医学科技发展有限公司 多信号嵌合抗原受体及其表达基因、其修饰的nk细胞及应用
CN110129369B (zh) * 2018-02-09 2023-10-13 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 一种嵌合抗原受体基因工程载体、免疫细胞及其应用
US20200399383A1 (en) 2018-02-13 2020-12-24 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
GB201802573D0 (en) 2018-02-16 2018-04-04 Crescendo Biologics Ltd Therapeutic molecules that bind to LAG3
WO2019166650A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Cdr-Life Ag Trispecific antigen binding proteins
CN108220247A (zh) * 2018-03-20 2018-06-29 杭州史迪姆生物科技有限公司 一种双car-t细胞及其制备方法和应用
CA3095757A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating glioblastomas
EP3549597A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-09 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Synthetic signalling constructs and its use
CA3096202A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas
CN116836297A (zh) * 2018-04-12 2023-10-03 上海赛比曼生物科技有限公司 靶向bcma的嵌合抗原受体及其制法和应用
US11957695B2 (en) 2018-04-26 2024-04-16 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions targeting glucocorticoid signaling for modulating immune responses
US12012461B2 (en) 2018-05-16 2024-06-18 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of T cell redirecting therapeutics
US20210371932A1 (en) 2018-06-01 2021-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients
US12036240B2 (en) 2018-06-14 2024-07-16 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth
CN110606893B (zh) * 2018-06-15 2022-11-15 北昊干细胞与再生医学研究院有限公司 一种靶向cd19和cd20双抗原的嵌合性抗原受体t细胞治疗肿瘤的方法
MX2021000708A (es) * 2018-07-20 2021-03-25 Teneobio Inc Anticuerpos de cadena pesada que se unen al cd19.
JP2021534815A (ja) * 2018-08-10 2021-12-16 サンガモ セラピューティクス フランス Ｔｎｆｒ２ドメインを含む新規ｃａｒ構築物
GB201813178D0 (en) * 2018-08-13 2018-09-26 Autolus Ltd Cell
CA3110262C (en) * 2018-08-24 2024-05-14 Shenzhen Pregene Biopharma Co. Ltd. Anti-bcma single domain antibodies and application thereof
CN109134665B (zh) * 2018-08-24 2021-06-11 上海先博生物科技有限公司 一种基于单域抗体的bcma嵌合抗原受体及应用
US20210171909A1 (en) 2018-08-31 2021-06-10 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells
TW202030323A (zh) 2018-08-31 2020-08-16 瑞士商諾華公司 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法
CN112673022B (zh) * 2018-09-10 2024-07-09 南京传奇生物科技有限公司 针对cd33的单结构域抗体及其构建体
CN109293781A (zh) * 2018-09-12 2019-02-01 中国人民解放军总医院 嵌合抗原受体及其基因和重组表达载体、cd19-cd20双靶向性的t细胞及其应用
CN109081870B (zh) * 2018-09-21 2021-12-03 成都阿帕克生物科技有限公司 一种抗人促绒毛膜促性腺激素β亚单位的纳米抗体及核酸分子和应用
IL281683B2 (en) 2018-09-25 2023-04-01 Harpoon Therapeutics Inc dll3 binding proteins and methods of use
CN109265550B (zh) * 2018-09-25 2020-09-15 华东师范大学 Bcma抗体、嵌合抗原受体和药物
JP2022501067A (ja) * 2018-09-26 2022-01-06 上海恒潤達生生物科技有限公司Hrain Biotechnology Co., Ltd. Ｂｃｍａ及びｃｄ１９を標的とするキメラ抗原受容体、並びにその使用
WO2020072700A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
CN109503716B (zh) * 2018-10-08 2021-04-27 浙江生研生物科技有限公司 一种双特异性嵌合抗原受体分子及其在肿瘤治疗上的应用
TW202028245A (zh) * 2018-10-11 2020-08-01 美商英伊布里克斯公司 Dll3單域抗體及其治療性組合物
US20210379057A1 (en) 2018-10-16 2021-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Nutlin-3a for use in treating a mycobacterium tuberculosis infection
AU2019367218A1 (en) * 2018-10-26 2021-06-03 TeneoFour, Inc. Heavy chain antibodies binding to CD38
US20220170097A1 (en) 2018-10-29 2022-06-02 The Broad Institute, Inc. Car t cell transcriptional atlas
KR20210102888A (ko) 2018-11-01 2021-08-20 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｇ 단백질 결합 수용체 ｃ 클래스 5 그룹 ｄ 멤버(ｇｐｒｃ5ｄ)에 특이적인 키메라 항원 수용체
CN109504660B (zh) * 2018-11-02 2021-08-06 温州启星生物技术有限公司 一种第四代car-t细胞及其构建方法和应用
MX2021005366A (es) 2018-11-08 2021-09-10 Juno Therapeutics Inc Metodos y combinaciones para el tratamiento y modulacion de celulas t.
CN109468283A (zh) * 2018-11-30 2019-03-15 北京美康基免生物科技有限公司 一种基于cd19和bcma的双重嵌合抗原受体基因修饰的免疫细胞及其应用
CN110951689A (zh) * 2018-11-30 2020-04-03 北京美康基免生物科技有限公司 一种基于cd19和cd30的双重嵌合抗原受体基因修饰的免疫细胞及其应用
BR112021012172A2 (pt) 2018-12-12 2021-08-31 Kite Pharma, Inc. Receptores de antígenos quiméricos e de célula t e métodos de uso
WO2020131586A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
CN109485732B (zh) * 2018-12-20 2021-09-24 四川大学华西医院 基因工程修饰的双靶点嵌合抗原受体及其用途
CN109651511B (zh) * 2018-12-26 2020-06-09 广州百暨基因科技有限公司 一种靶向bcma的嵌合抗原受体及其应用
CN109652379B (zh) * 2018-12-29 2022-08-16 博生吉医药科技(苏州)有限公司 Cd7嵌合抗原受体修饰的nk-92mi细胞及其应用
CN109485734B (zh) * 2018-12-30 2020-05-12 广州百暨基因科技有限公司 一种靶向bcma和cd19的双特异性嵌合抗原受体及其应用
US11739156B2 (en) 2019-01-06 2023-08-29 The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology Methods and compositions for overcoming immunosuppression
EP3908613A4 (en) * 2019-01-07 2022-10-19 Celluris Participações Ltda. TANDEM BISPECIFIC CAR RECEPTOR AND METHOD FOR MODULATING A TUMOR MICROENVIRONMENT
CN109678961A (zh) * 2019-01-15 2019-04-26 深圳市南科生物工程有限公司 一种基于bmca纳米抗体序列的嵌合抗原受体的构建方法及其应用
WO2020151752A1 (zh) * 2019-01-22 2020-07-30 亘喜生物科技（上海）有限公司 Cd20组合靶向的工程化免疫细胞
CA3125033A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use
CN113727602B (zh) 2019-02-04 2023-10-03 米纳瓦生物技术公司 抗nme抗体及治疗癌症或癌症转移的方法
CN109734814A (zh) * 2019-02-12 2019-05-10 南京卡提医学科技有限公司 具有免疫受体的工程化t细胞治疗癌症的用途
EP3930763A1 (en) 2019-02-25 2022-01-05 Novartis AG Mesoporous silica particles compositions for viral delivery
WO2020186101A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
EP3942023A1 (en) 2019-03-18 2022-01-26 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity
US11964016B2 (en) 2019-03-21 2024-04-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of IL-4/IL-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
WO2020191316A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Novartis Ag Car-t cell therapies with enhanced efficacy
EP3953455A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 Novartis AG Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
CN109942709B (zh) * 2019-04-22 2019-12-27 广州百暨基因科技有限公司 一种抗bcma的单域抗体及其应用
WO2020219742A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Novartis Ag Compositions and methods for selective protein degradation
EP3733707A1 (en) 2019-04-30 2020-11-04 Celyad S.A. Car t-cells targeting bcma and uses thereof
SG11202111130SA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Senti Biosciences Inc Chimeric receptors and methods of use thereof
BR112021021048A2 (pt) * 2019-05-04 2021-12-14 Inhibrx Inc Polipeptídeos que se ligam a cd33 e seus usos
WO2020236967A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 The Broad Institute, Inc. Random crispr-cas deletion mutant
CA3139057A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Marcela V. Maus Antibodies and chimeric antigen receptors that target taci
PE20220575A1 (es) 2019-06-14 2022-04-20 Teneobio Inc Anticuerpos multiespecificos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3
MX2022000016A (es) * 2019-06-27 2022-02-24 Crispr Therapeutics Ag Uso de linfocitos t con receptor de antigeno quimerico e inhibidores de linfocitos citoliticos naturales para el tratamiento del cancer.
US20220282333A1 (en) 2019-08-13 2022-09-08 The General Hospital Corporation Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof
CN110540997B (zh) * 2019-08-29 2024-02-13 浙江煦顼技术有限公司 靶向bcma嵌合抗原受体、核酸序列、载体及应用
BR112022003648A2 (pt) 2019-08-30 2022-05-24 Janssen Biotech Inc Iniciadores e construto de t car complexo de maturação de célula-b
WO2021041922A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 The Broad Institute, Inc. Crispr-associated mu transposase systems
CN114667294B (zh) * 2019-09-02 2024-04-16 成都盛世君联生物技术有限公司 特异性结合b细胞成熟抗原的抗体及其用途
WO2021054789A1 (ko) * 2019-09-18 2021-03-25 주식회사 에스엘바이젠 신규 키메라 항원 수용체 암호화 유전자가 형질도입된 유전자 변형 nk 세포주 및 그의 용도
CN112739721B (zh) * 2019-09-26 2023-01-31 苏州克睿基因生物科技有限公司 一种单域抗体及包含抗体结构的嵌合抗原受体
US11981922B2 (en) 2019-10-03 2024-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment
US11793787B2 (en) 2019-10-07 2023-10-24 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for enhancing anti-tumor immunity by targeting steroidogenesis
WO2021081133A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Purdue Research Foundation Engineered natural killer cells and methods for using the same in immunotherapy and autophagy inhibition techniques
EP4031250A1 (en) 2019-10-22 2022-07-27 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors
US11844800B2 (en) 2019-10-30 2023-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for predicting and preventing relapse of acute lymphoblastic leukemia
MX2022005443A (es) 2019-11-05 2022-08-10 Janssen Biotech Inc Terapia con células t car dirigidas a bcma contra el mieloma múltiple.
TW202134264A (zh) 2019-11-26 2021-09-16 瑞士商諾華公司 嵌合抗原受體及其用途
US20230058044A1 (en) * 2019-11-26 2023-02-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chimeric antigen receptor to carbohydrate antigens
WO2021121228A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single domain antibodies and chimeric antigen receptors targeting bcma and methods of use thereof
CN111171158B (zh) * 2020-01-17 2020-10-30 南京蓝盾生物科技有限公司 同时靶向bcma和cd38的嵌合抗原受体及其应用
CN111235113A (zh) * 2020-01-21 2020-06-05 南京北恒生物科技有限公司 包含嵌合抗原受体的免疫细胞及其用途
EP4097220A4 (en) * 2020-01-30 2024-03-20 ImmunityBio, Inc. ELIMINATION OF BCMA-POSITIVE MALIGNANCIES BY CAR-EXPRESSING NK CELLS
CN111196858B (zh) * 2020-02-05 2021-02-09 武汉科技大学 一种治疗血液肿瘤合并hiv感染的双特异性嵌合抗原受体、基因、构建方法及其应用
CN113166274B (zh) * 2020-02-13 2023-05-02 四川大学 一种嵌合抗原受体及应用
GB2608729A (en) * 2020-02-14 2023-01-11 Univ Leland Stanford Junior Chimeric antigen receptors with CD2 activation
CA3173737A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2021173985A2 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2021180665A1 (en) * 2020-03-09 2021-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions and methods for quantifying integration of recombinant vector nucleic acid
CN113402612A (zh) * 2020-03-17 2021-09-17 西比曼生物科技（香港）有限公司 靶向cd19和cd20的联合嵌合抗原受体及其应用
WO2021207689A2 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting b-cell maturation antigen
WO2021222330A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Juno Therapeutics, Inc. Combination of bcma-directed t cell therapy and an immunomodulatory compound
US20230203161A1 (en) 2020-04-29 2023-06-29 Teneobio, Inc Multispecific heavy chain antibodies with modified heavy chain constant regions
WO2021223705A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. Compositions and methods for t cell engineering
CN111574629B (zh) * 2020-06-01 2021-07-20 宁夏医科大学 一种抗cd20的纳米抗体、编码基因、重组纳米抗体、重组载体、重组菌株和应用
CN111607565A (zh) * 2020-06-04 2020-09-01 河南大学 一种北平顶猴t细胞的体外扩增方法
KR20230021699A (ko) 2020-06-08 2023-02-14 미네르바 바이오테크놀로지 코포레이션 항-nme 항체 및 암 또는 암 전이의 치료 방법
BR112022025026A2 (pt) * 2020-06-08 2023-02-14 Janssen Biotech Inc Ensaio baseado em células para determinar atividade de morte tumoral in vitro de células imunitárias que expressam antigénio quimérico
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
EP4168437A1 (en) 2020-06-22 2023-04-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with tslpr-cd19 or tslpr-cd22 immunotherapy
KR20230028796A (ko) * 2020-06-26 2023-03-02 미네르바 바이오테크놀로지 코포레이션 항-nme 항체 및 암 또는 암 전이의 치료 방법
CN114222761B (zh) * 2020-07-14 2024-02-20 浙江道尔生物科技有限公司 一种抗cld18a2的单域抗体
AU2021308745A1 (en) * 2020-07-16 2023-02-16 Legend Biotech Ireland Limited Multispecific chimeric antigen receptors and uses thereof
CN111848798B (zh) * 2020-07-27 2022-05-13 源道隆（苏州）医学科技有限公司 可结合bcma的纳米抗体及其应用
CN111909271B (zh) * 2020-08-12 2021-03-23 深圳市茵冠生物科技有限公司 一种基于单域抗体的bcma嵌合抗原受体及其应用
EP4196504A1 (en) 2020-08-13 2023-06-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Igg4 hinge-containing chimeric antigen receptors targeting glypican-1 (gpc1) for treating solid tumors
KR20230045066A (ko) 2020-08-20 2023-04-04 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Bcma와 결합하는 단일 가변 도메인 및 항원 결합 분자
EP4201960A4 (en) 2020-08-20 2024-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd BCMA-BINDING SINGLE MOLECULE WITH VARIABLE DOMAIN AND ANTIGEN-BINDING MOLECULE
AU2021329404A1 (en) 2020-08-21 2023-04-20 Novartis Ag Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells
CN112062864A (zh) * 2020-09-18 2020-12-11 樊克兴 靶向bcma肿瘤抗原受体修饰t细胞的制备方法和应用
CN111925451B (zh) * 2020-10-12 2021-01-29 佑仁细胞工程(浙江)有限公司 一种靶向bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用
CN112251412B (zh) * 2020-10-12 2023-03-28 汤朝阳 一种靶向bcma的嵌合抗原受体t细胞及其应用
US20230391852A1 (en) 2020-10-26 2023-12-07 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof
CN112028996B (zh) * 2020-10-30 2021-01-22 南京北恒生物科技有限公司 靶向bcma的单域抗体及其用途
EP4240756A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Juno Therapeutics, Inc. Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods
WO2022116086A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Janssen Biotech, Inc. Bcma-targeted car-t cell therapy for multiple myeloma
KR20230117383A (ko) 2020-12-04 2023-08-08 셀진 코포레이션 염증-관련 가용성 인자의 억제제와 조합된 키메라 항원수용체 (car) t-세포 요법의 용도
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20220227832A1 (en) 2020-12-21 2022-07-21 Allogene Therapeutics, Inc. Protease-activating cd45-gate car
WO2022143611A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 宁波茂行生物医药科技有限公司 靶向bcma的单域抗体
US11965022B2 (en) 2020-12-31 2024-04-23 Sana Biotechnology, Inc. Methods and compositions for modulating CAR-T activity
CN112321713B (zh) * 2020-12-31 2021-05-25 北京艺妙神州医药科技有限公司 一种抗bcma的抗体及其应用
MX2023008081A (es) 2021-01-11 2023-09-12 Sana Biotechnology Inc Uso de vectores virales dirigidos a cd8.
CN114149505B (zh) * 2021-01-12 2022-11-04 北京门罗生物科技有限公司 治疗b细胞相关疾病的免疫细胞、制备方法及其应用
CN112778427B (zh) * 2021-01-29 2022-03-15 武汉思安医疗技术有限公司 双特异性cs1-bcma car-t细胞及其应用
EP4284918A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Allogene Therapeutics, Inc. Knockdown or knockout of one or more of tap2, nlrc5, beta2m, trac, rfx5, rfxap and rfxank to mitigate t cell recognition of allogeneic cell products
KR20230146032A (ko) 2021-02-15 2023-10-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Tgf-b 신호전달을 조절하기 위한 세포 치료 조성물 및 방법
WO2022183160A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. Methods for treating cd83-expressing cancer
WO2022187406A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor
CN117924496A (zh) * 2021-03-22 2024-04-26 浙江纳米抗体技术中心有限公司 一种靶向bcma的纳米抗体及其应用
WO2022216864A1 (en) * 2021-04-06 2022-10-13 Teneobio, Inc. Anti-cd19 antibodies and car-t structures
WO2022221844A2 (en) * 2021-04-13 2022-10-20 WUGEN, Inc. Improved chimeric antigen receptors and uses thereof
IL307308A (en) 2021-04-15 2023-11-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Multispecific antibodies targeting BCMA
IL306045A (en) * 2021-04-16 2023-11-01 Teneobio Inc Anti-CD20 antibodies and chimeric T-antigen receptor constructs
EP4322991A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Celgene Corporation T cell therapy in patients who have had prior stem cell transplant
CA3214683A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Julie Ann RYTLEWSKI Combination therapies with bcma-directed t cell therapy
JP2024515793A (ja) 2021-04-27 2024-04-10 ノバルティス アーゲー ウイルスベクター生産システム
US20240218055A1 (en) 2021-04-29 2024-07-04 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use
WO2022228579A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Chimeric antigen receptors targeting gpc3 and methods of use thereof
CN117916256A (zh) 2021-05-06 2024-04-19 朱诺治疗学有限公司 用于刺激和转导t细胞的方法
TW202309522A (zh) 2021-05-11 2023-03-01 美商健生生物科技公司 用於監測復發性及／或難治性多發性骨髓瘤之治療的方法及組成物
IL308345A (en) 2021-05-11 2024-01-01 Janssen Biotech Inc Methods for Minimizing Neurotoxicity Associated with Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy
IL308637A (en) 2021-05-19 2024-01-01 Sana Biotechnology Inc Primary hypoimmunogenic T cells are RHD negative
KR20240008916A (ko) * 2021-05-19 2024-01-19 셀에디트 엘엘씨 이중특이적 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 유전적으로 조작된 면역 세포
EP4347797A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Sana Biotechnology, Inc. Hypoimmunogenic cells comprising engineered hla-e or hla-g
EP4352099A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors
WO2023278811A1 (en) 2021-07-01 2023-01-05 Indapta Therapeutics, Inc. Engineered natural killer (nk) cells and related methods
JP2024525727A (ja) 2021-07-14 2024-07-12 ２セブンティ バイオ インコーポレイテッド 抗体由来の結合ドメインに融合した操作されたｔ細胞受容体
CA3225283A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Sonja SCHREPFER Altered expression of y chromosome-linked antigens in hypoimmunogenic cells
WO2023015217A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Sana Biotechnology, Inc. Use of cd4-targeted viral vectors
TW202321435A (zh) 2021-08-11 2023-06-01 美商薩那生物科技公司 用於改變低免疫原性細胞中之基因表現之可誘導系統
MX2024001943A (es) * 2021-08-12 2024-06-03 Cellogen Therapeutics Pvt Ltd Receptores de antigeno quimerico (car) para las malignancias de celulas b.
CN113651893B (zh) * 2021-08-12 2023-08-01 上海生物制品研究所有限责任公司 联合her2和meso双靶点car-t载体及其构建方法和在癌症中的应用
CN117858901A (zh) 2021-08-20 2024-04-09 诺华股份有限公司 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法
US11359012B1 (en) 2021-08-27 2022-06-14 Nanjing Kaedi Biotherapeutics Ltd. Specific chimeric antigen receptor cells targeting human CLDN18A2, preparation method and application thereof
US11970548B2 (en) * 2021-08-27 2024-04-30 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Nanobody target GCC and uses in chimeric antigen receptor cell therapy
CN115894704B (zh) * 2021-09-24 2023-12-26 四川大学 一种特异性靶向肿瘤EpCAM抗原的抗体及应用
KR20240099223A (ko) * 2021-09-29 2024-06-28 모덱스 테라퓨틱스, 인크. 항원 결합 폴리펩티드, 항원 결합 폴리펩티드 복합체 및 이의 사용 방법
CA3234046A1 (en) * 2021-10-07 2023-04-13 Mehdi Arbabi-Ghahroudi Anti-bcma single domain antibodies and therapeutic constructs
EP4419117A1 (en) 2021-10-22 2024-08-28 Sana Biotechnology, Inc. Methods of engineering allogeneic t cells with a transgene in a tcr locus and associated compositions and methods
WO2023076881A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting the s2 subunit of sars-cov-2 spike protein
CN114015674B (zh) 2021-11-02 2024-08-30 辉大(上海)生物科技有限公司 一种CRISPR-Cas12i系统
KR20240112994A (ko) 2021-11-03 2024-07-19 셀진 코포레이션 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 b-세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체
WO2023079494A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Janssen Biotech, Inc. Corticosteriod reduction in treatment with anti-cd38 antibodies
EP4426737A1 (en) 2021-11-04 2024-09-11 Janssen Biotech, Inc. Bcma-targeted car-t cell therapy for multiple myeloma
WO2023077343A1 (en) 2021-11-04 2023-05-11 Janssen Biotech, Inc. Bcma-targeted car-t cell therapy for multiple myeloma
CN118556086A (zh) 2021-11-09 2024-08-27 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（gpc3）的含有igg4铰链的嵌合抗原受体及其用途
CN115466331B (zh) * 2021-11-18 2023-05-30 合源生物科技(天津)有限公司 靶向bcma的嵌合抗原受体及其应用
CN116284385A (zh) * 2021-12-07 2023-06-23 信达细胞制药(苏州)有限公司 靶向bcma的p329g抗体及其与嵌合抗原受体细胞的组合和应用
CN114195898B (zh) * 2021-12-13 2022-10-28 南京凯地医疗技术有限公司 人源化抗cd33的单域抗体及其构建体制备方法和应用
WO2023109257A1 (zh) * 2021-12-16 2023-06-22 浙江瑞加美生物科技有限公司 人源化的bcma抗体和bcma-car-t/bcma-car-dnt细胞
TW202342757A (zh) 2021-12-17 2023-11-01 美商薩那生物科技公司 經修飾副黏液病毒科附著醣蛋白
WO2023115039A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Sana Biotechnology, Inc. Modified paramyxoviridae fusion glycoproteins
CA3241438A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Sana Biotechnology, Inc. Chimeric antigen receptor (car) t cells for treating autoimmune disease and associated methods
EP4457248A2 (en) * 2021-12-29 2024-11-06 Rutgers, the State University of New Jersey Single-domain high affinity antibodies and methods of use thereof
WO2023133595A2 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Sana Biotechnology, Inc. Methods of ex vivo dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
KR20240137075A (ko) 2022-01-28 2024-09-19 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 세포 조성물의 제조 방법
WO2023150518A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Sana Biotechnology, Inc. Cd3-targeted lentiviral vectors and uses thereof
WO2023150647A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Sana Biotechnology, Inc. Methods of repeat dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
AU2023221836A1 (en) 2022-02-15 2024-08-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cd28 hinge and transmembrane containing chimeric antigen receptors targeting gpc2 and use thereof
AU2023220128A1 (en) 2022-02-17 2024-08-22 Sana Biotechnology, Inc. Engineered cd47 proteins and uses thereof
CN118900698A (zh) 2022-02-28 2024-11-05 詹森生物科技公司 用于多发性骨髓瘤的靶向bcma的car-t细胞疗法
WO2023193015A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Sana Biotechnology, Inc. Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies
WO2023196996A2 (en) 2022-04-08 2023-10-12 2Seventy Bio, Inc. Multipartite receptor and signaling complexes
CN114685664B (zh) * 2022-04-12 2023-10-20 内蒙古农业大学 抗人b淋巴细胞表面抗原cd20的单域抗体及其应用
WO2023213969A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Juno Therapeutics Gmbh Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use
WO2023217067A1 (zh) * 2022-05-09 2023-11-16 上海先博生物科技有限公司 工程化免疫效应细胞及其与CBL-b抑制剂联用的应用
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023230581A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Celgene Corporation Methods of manufacturing t cell therapies
WO2023230548A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Celgene Corporation Method for predicting response to a t cell therapy
CN117279949B (zh) * 2022-05-27 2024-08-02 苏州易慕峰生物科技有限公司 包含cldn18.2单域抗体的嵌合抗原受体及其应用
WO2023244547A1 (en) * 2022-06-13 2023-12-21 The Regents Of The University Of California Humanized antibodies to human integrin avb8
US20240052049A1 (en) * 2022-06-24 2024-02-15 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna encoding chimeric antigen receptors targeting bcma
CN114805582B (zh) * 2022-06-29 2022-10-04 上海恒润达生生物科技股份有限公司 抗Trop2纳米抗体及其用途
WO2024007020A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Indapta Therapeutics, Inc. Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods
WO2024026377A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Sana Biotechnology, Inc. Methods of transduction using a viral vector and inhibitors of antiviral restriction factors
US20240042030A1 (en) 2022-07-29 2024-02-08 Allogene Therapeutics, Inc. Engineered cells with reduced gene expression to mitigate immune cell recognition
WO2024026455A2 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Shoreline Biosciences, Inc. Methods and compositions for generating chimeric antigen receptor-monocytes/macrophages
US20240041929A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024041650A1 (en) * 2022-08-25 2024-02-29 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Chimeric antigen receptors targeting interleukin 13 receptor subunit alpha 2 and methods of use thereof
WO2024050399A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single domain antibodies targeting hpv e6/e7 oncogenic peptide/mhc complexes
CN116023495B (zh) * 2022-09-05 2023-10-03 上海百英生物科技股份有限公司 一种抗cd40纳米抗体及其制备方法与应用
WO2024054944A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing
WO2024064838A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sana Biotechnology, Inc. Lipid particles comprising variant paramyxovirus attachment glycoproteins and uses thereof
CN115925947B (zh) * 2022-09-27 2023-08-22 上海百英生物科技股份有限公司 一种亲和力成熟方法及抗人pd-l1单域抗体的亲和力成熟
WO2024077256A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 The General Hospital Corporation Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins
WO2024081820A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Sana Biotechnology, Inc. Viral particles targeting hematopoietic stem cells
WO2024089639A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Novartis Ag Lentiviral formulations
CN116120465B (zh) * 2022-11-01 2023-10-13 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 一种靶向bcma和/或fcrh5的嵌合抗原受体及其应用
US20240156962A1 (en) * 2022-11-02 2024-05-16 Legend Biotech Usa Inc. Bcma-targeted car-t cell therapy of multiple myeloma
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
WO2024097979A1 (en) * 2022-11-04 2024-05-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bcma vh-only cars
WO2024100604A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Juno Therapeutics Gmbh Methods for manufacturing engineered immune cells
WO2024119157A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Sana Biotechnology, Inc. Lipid particles with cofusogens and methods of producing and using the same
CN117069844B (zh) * 2022-12-06 2024-02-09 成都赛恩吉诺生物科技有限公司 包含特定等电点的抗人bcma纳米抗体的双特异性抗体及应用
WO2024123836A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Dynamic Cell Therapies, Inc. Immune-activating complexes
WO2024123835A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Dynamic Cell Therapies, Inc. Engineered switches for immune cell activity and methods of use thereof
WO2024124044A1 (en) 2022-12-07 2024-06-13 The Brigham And Women’S Hospital, Inc. Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression
WO2024124132A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Juno Therapeutics, Inc. Machine learning methods for predicting cell phenotype using holographic imaging
KR20240094169A (ko) * 2022-12-13 2024-06-25 진셀비티 주식회사 B-세포 성숙 항원을 표적화하는 신규한 키메라 항원 수용체 및 이의 용도
WO2024161021A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Juno Therapeutics Gmbh Methods for non-viral manufacturing of engineered immune cells
WO2024168192A1 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Celgene Corporation Assessment of bcma in biological samples
CN116199781A (zh) * 2023-02-22 2023-06-02 成都优赛诺生物科技有限公司 一种靶向cd22的单域抗体、嵌合抗原受体及其应用
US20240350630A1 (en) 2023-02-22 2024-10-24 Astrazeneca Ab Compositions and methods of treating disease with chimeric antigen receptors to b cell maturation antigen (bcma)
WO2024206209A1 (en) * 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Anti-cd38, anti-bcma, anti-gprc5d, and anti-fcrh5 antibodies and uses to treat various diseases such as cancer
CN116640229B (zh) * 2023-04-10 2024-01-30 中国人民解放军总医院第五医学中心 一种低pH靶向性CAR-T细胞的构建及应用
WO2024220560A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Sana Biotechnology, Inc. Engineered protein g fusogens and related lipid particles and methods thereof
WO2024220598A2 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Sana Biotechnology, Inc. Lentiviral vectors with two or more genomes
WO2024220574A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Sana Biotechnology, Inc. Universal protein g fusogens and adapter systems thereof and related lipid particles and uses
CN117986387A (zh) * 2023-05-31 2024-05-07 四川大学华西医院 一种新型小型化car设计及制备方法和应用
CN116789859B (zh) * 2023-06-29 2024-02-23 徐州医科大学 一种用于评价bcma靶向car-t细胞药效的靶细胞及其应用
CN116949099B (zh) * 2023-07-12 2024-04-02 山东大学第二医院 一种靶向cd38和cs1抗原的并联嵌合抗原受体t细胞及其制备方法和应用
CN117024594A (zh) * 2023-09-21 2023-11-10 武汉波睿达生物科技有限公司 一种抗cd20的纳米抗体及其应用
CN117866904B (zh) * 2024-03-12 2024-06-07 北京贝来药业有限公司 基于单域抗体基因修饰的干细胞对于多种的疾病的制药用途
CN117866903B (zh) * 2024-03-12 2024-06-04 北京贝来药业有限公司 单域抗体修饰的干细胞及其在疾病治疗中用途

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30985A (en) 1860-12-18 Thomas l
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4657760A (en) 1979-03-20 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells
US4419446A (en) 1980-12-31 1983-12-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector
US4601978A (en) 1982-11-24 1986-07-22 The Regents Of The University Of California Mammalian metallothionein promoter system
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4965199A (en) 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
US5206344A (en) 1985-06-26 1993-04-27 Cetus Oncology Corporation Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
DE68925971T2 (de) 1988-09-23 1996-09-05 Cetus Oncology Corp Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
ATE102631T1 (de) 1988-11-11 1994-03-15 Medical Res Council Klonierung von immunglobulin sequenzen aus den variabelen domaenen.
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996033735A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
AU8507191A (en) 1990-08-29 1992-03-30 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
US5264365A (en) 1990-11-09 1993-11-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides
US5508192A (en) 1990-11-09 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides
CA2095633C (en) 1990-12-03 2003-02-04 Lisa J. Garrard Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
EP0861893A3 (en) 1991-09-19 1999-11-10 Genentech, Inc. High level expression of immunoglobulin polypeptides
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
WO1993011161A1 (en) 1991-11-25 1993-06-10 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
EP1514934B1 (en) 1992-02-06 2008-12-31 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
DE69330523D1 (de) 1992-08-21 2001-09-06 Vrije Universiteit Brussel Bru Immunoglobuline ohne leichte ketten
ES2152483T3 (es) 1992-11-13 2001-02-01 Idec Pharma Corp Aplicacion terapeutica en anticuerpos quimericos y radiomarcados contra el antigeno de diferenciacion restringida de los linfocitos b humanos para el tratamiento del linfoma de celulas b.
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5639635A (en) 1994-11-03 1997-06-17 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
EP0739981A1 (en) 1995-04-25 1996-10-30 Vrije Universiteit Brussel Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
AU2660397A (en) 1996-04-05 1997-10-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for producing soluble, biologically-active disulfide bond-containing eukaryotic proteins in bacterial cells
DK0937140T3 (da) 1996-06-27 2008-01-28 Vlaams Interuniv Inst Biotech Antistofmolekyler, som interagerer specifikt med et målmolekyles aktive sted eller klöft
EP2305027B1 (en) 1996-12-03 2014-07-02 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom
US6083715A (en) 1997-06-09 2000-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells
CA2293829C (en) 1997-06-24 2011-06-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
ES2375931T3 (es) 1997-12-05 2012-03-07 The Scripps Research Institute Humanización de anticuerpo murino.
WO1999037681A2 (en) 1998-01-26 1999-07-29 Unilever Plc Method for producing antibody fragments
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ES2532910T3 (es) 1998-04-02 2015-04-01 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos y fragmentos de los mismos
ATE458007T1 (de) 1998-04-20 2010-03-15 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
KR20010081111A (ko) 1998-12-01 2001-08-27 제넨테크, 인크. 분비 및 막횡단 폴리펩티드 및 이를 코딩하는 핵산
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR101155191B1 (ko) 1999-01-15 2012-06-13 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
DE60013767T3 (de) 1999-01-19 2009-07-09 Unilever N.V. Verfahren zur herstellung von antikörperfragmenten
EP2264166B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
AU4418900A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Celltech Therapeutics Limited Synthetic transmembrane components
EP1229125A4 (en) 1999-10-19 2005-06-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR PRODUCING A POLYPEPTIDE
US20030180714A1 (en) 1999-12-15 2003-09-25 Genentech, Inc. Shotgun scanning
EP1242438B1 (en) 1999-12-29 2006-11-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
DE60130435T2 (de) 2000-02-24 2009-07-23 Invitrogen Corp., Carlsbad Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
DK1272647T3 (en) 2000-04-11 2014-12-15 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses thereof
CA2380443C (en) 2000-05-26 2013-03-12 Ginette Dubuc Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies
EP2314686B2 (en) 2000-10-06 2023-06-21 Kyowa Kirin Co., Ltd. Cells producing antibody compositions
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
KR100857943B1 (ko) 2000-11-30 2008-09-09 메다렉스, 인코포레이티드 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류
GB0110029D0 (en) 2001-04-24 2001-06-13 Grosveld Frank Transgenic animal
US20060073141A1 (en) 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
NZ592087A (en) 2001-08-03 2012-11-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU2002319544B2 (en) 2001-08-10 2008-07-10 Aberdeen University Antigen binding domains from fish
US7371849B2 (en) 2001-09-13 2008-05-13 Institute For Antibodies Co., Ltd. Methods of constructing camel antibody libraries
JP2005289809A (ja) 2001-10-24 2005-10-20 Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) 突然変異重鎖抗体
PL213948B1 (pl) 2001-10-25 2013-05-31 Genentech Inc Kompozycje zawierajace glikoproteine, czasteczka kwasu nukleinowego kodujaca te glikoproteine, komórka gospodarza, sposób wytwarzania glikoproteiny, kompozycja do zastosowania do leczenia, zastosowanie kompozycji i zestaw zawierajacy kompozycje
CA2471140A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US7745140B2 (en) 2002-01-03 2010-06-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool
WO2003085102A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellule avec inhibition ou suppression de l'activite de la proteine participant au transport du gdp-fucose
WO2003084570A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contenant une composition d'anticorps appropriee au patient souffrant de polymorphisme fc$g(g)riiia
JPWO2003085118A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物の製造方法
JPWO2003085107A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 ゲノムが改変された細胞
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
CA2488441C (en) 2002-06-03 2015-01-27 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
GB0228210D0 (en) 2002-12-03 2003-01-08 Babraham Inst Single chain antibodies
SI1572744T1 (sl) 2002-12-16 2010-09-30 Genentech Inc Imunoglobulinske variante in njihove uporabe
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
CA2542046A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused protein composition
WO2005035778A1 (ja) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. α1,6-フコシルトランスフェラーゼの機能を抑制するRNAを用いた抗体組成物の製造法
RS55723B1 (sr) 2003-11-05 2017-07-31 Roche Glycart Ag Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom
CN103394083B (zh) 2003-11-06 2017-07-18 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
WO2005097832A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
WO2005100402A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
US7754482B2 (en) 2004-05-27 2010-07-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Artificial antigen presenting cells and uses therefor
RU2398882C2 (ru) 2004-07-22 2010-09-10 Эрасмус Юниверсити Медикал Сентр Роттердам СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИГЕН-СВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕНА Vh ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
US7563443B2 (en) 2004-09-17 2009-07-21 Domantis Limited Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
BRPI0516284A (pt) 2004-09-23 2008-09-02 Genentech Inc anticorpo construìdo com cisteìna, método de selecionar anticorpos, compostos conjugados de droga-anticorpo, composição farmacêutica, método para matar ou inibir a proliferação de células de tumor, métodos de inibir a proliferação celular e o crescimento de células de tumor, artigo manufaturado e método para produzir um composto
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
US20070237764A1 (en) 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
SG169348A1 (en) 2006-01-25 2011-03-30 Univ Erasmus Medical Ct Generation of heavy-chain only antibodies in transgenic animals
JP2009536527A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド
US20100166734A1 (en) 2006-12-20 2010-07-01 Edward Dolk Oral delivery of polypeptides
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
CN101820911B (zh) * 2007-06-12 2015-05-06 Ac免疫有限公司 β淀粉样蛋白的人源化抗体
MX2010005783A (es) 2007-11-27 2010-08-10 Ablynx Nv Secuencias de aminoacidos dirigidas contra citoquinas heterodimericas y/o sus receptores y polipeptidos que comprenden las mismas.
WO2009089004A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
CN101550416B (zh) * 2008-03-18 2012-01-25 陈志南 人源化单抗Hu-ScFv18的轻、重链可变区基因和其编码多肽及其应用
US20100122358A1 (en) 2008-06-06 2010-05-13 Crescendo Biologics Limited H-Chain-only antibodies
RU2603102C2 (ru) 2009-12-10 2016-11-20 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Мыши, которые производят антитела, имеющие только тяжелые цепи
DK2580243T3 (da) * 2010-06-09 2020-01-13 Genmab As Antibodies against human cd38
TW201206473A (en) 2010-08-03 2012-02-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
RU2656156C2 (ru) 2011-10-17 2018-05-31 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Внутриклеточная доставка
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
EP2814846B1 (en) * 2012-02-13 2020-01-08 Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof
BR112014020502A2 (pt) 2012-02-22 2019-09-24 Univ Pennsylvania sequência de ácido nucleico isolada, receptor quimérico de antígeno isolado, célula, vetor, e, métodos para estimular uma resposta imune, para fornecer uma imunidade antitumoral, para tratamento de um mamífero, para gerar e para expandir uma população de células - t, e para modular a quantidade de citocina secretada por uma célula -t
RU2766608C2 (ru) 2012-04-11 2022-03-15 Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сёрвисез Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на антиген созревания b-клеток
EA201590208A1 (ru) * 2012-07-13 2015-11-30 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Усиление активности т-клеток car путем совместного введения биспецифического антитела
US9365641B2 (en) * 2012-10-01 2016-06-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
US9243058B2 (en) * 2012-12-07 2016-01-26 Amgen, Inc. BCMA antigen binding proteins
ES2667420T3 (es) * 2013-02-05 2018-05-10 Engmab Sàrl Anticuerpos biespecíficos contra cd3epsilon y bcma
CN104045713B (zh) * 2013-03-13 2019-02-12 江苏诺迈博生物医药科技有限公司 一种抗Blys的单克隆抗体及含有该抗体的药物组合物
UY35468A (es) * 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
PT2981607T (pt) * 2013-04-03 2020-11-20 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Geração eficaz de células t direcionadas a tumores, derivadas de células estaminais pluripotentes
CN103421115B (zh) * 2013-09-02 2015-06-03 东南大学 一种cd38纳米抗体及应用
GB201317929D0 (en) 2013-10-10 2013-11-27 Ucl Business Plc Chimeric antigen receptor
WO2015120187A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 The University Of Chicago Chimeric antigen receptors recognizing cancer-spevific tn glycopeptide variants
US20170335281A1 (en) * 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
SG11201607203XA (en) 2014-03-21 2016-09-29 Regeneron Pharma Non-human animals that make single domain binding proteins
MY181834A (en) 2014-07-21 2021-01-08 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
RU2747457C2 (ru) * 2014-07-24 2021-05-05 Блубёрд Био, Инк. Химерные антигенные рецепторы к bcma
DK3608337T3 (da) * 2014-08-04 2024-06-17 Hoffmann La Roche Bispecifikke T-celleaktiverende antigenbindende molekyler
EP3029067A1 (en) 2014-12-01 2016-06-08 Deutsches Krebsforschungszentrum Use of blocking-reagents for reducing unspecific T cell-activation
PL3628687T3 (pl) 2014-12-12 2022-03-21 2Seventy Bio, Inc. Chimeryczne receptory antygenowe bcma
US10961509B2 (en) 2015-07-20 2021-03-30 Angiocrine Bioscience, Inc. Engineered endothelial cells expressing an ETS transcription factor
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
CN105777911B (zh) 2016-04-12 2019-07-02 上海优卡迪生物医药科技有限公司 抗bcma嵌合抗原受体、编码基因、重组表达载体及其构建方法和应用
CN108395481B (zh) 2017-02-08 2021-02-05 西比曼生物科技（香港）有限公司 一种靶向cd20的car的构建及其工程化t细胞的活性鉴定
US20200399343A1 (en) 2017-04-19 2020-12-24 Allogene Therapeutics, Inc. Improved t cell compositions and methods
WO2019000223A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
CN109306014B (zh) 2017-07-27 2022-04-12 上海细胞治疗研究院 一种靶向间皮素的嵌合抗原受体修饰t细胞及其用途
AU2018394353A1 (en) 2017-12-29 2020-07-09 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Enhanced chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2019157496A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 University Of Florida Researchfoundation, Inc. Fviii chimeric antigen receptor tregs for tolerance induction in hemophilia a
AU2020336791A1 (en) 2019-08-28 2022-03-03 Legend Biotech Ireland Limited Nef-containing T cells and methods of producing thereof
WO2021121228A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single domain antibodies and chimeric antigen receptors targeting bcma and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2994579C (en) 2023-07-11
CA3189388A1 (en) 2018-02-15
AU2017311089A1 (en) 2019-02-21
AU2017311089B2 (en) 2020-11-19
CN113234174A (zh) 2021-08-10
PT4063397T (pt) 2024-07-29
KR20190065999A (ko) 2019-06-12
KR20240014108A (ko) 2024-01-31
MX2022015823A (es) 2023-01-24
RS65866B1 (sr) 2024-09-30
IL264607A (en) 2019-02-28
CA3019453A1 (en) 2018-02-15
DK3896091T3 (da) 2023-12-11
KR20230052294A (ko) 2023-04-19
WO2017025038A1 (en) 2017-02-16
SG11201900635QA (en) 2019-02-27
EP3334765A1 (en) 2018-06-20
AU2020200151A1 (en) 2020-01-30
CN118085090A (zh) 2024-05-28
JP6851461B2 (ja) 2021-03-31
PH12018500295A1 (en) 2021-05-10
EP3334765A4 (en) 2019-05-08
CR20190050A (es) 2019-06-11
SI3896091T1 (sl) 2024-03-29
EA201890302A1 (ru) 2018-10-31
KR20180035918A (ko) 2018-04-06
EP3896091B1 (en) 2023-09-27
CN113234173B (zh) 2022-03-11
ES2984851T3 (es) 2024-10-31
ZA201800703B (en) 2018-12-19
PL3896091T3 (pl) 2024-04-29
EP4063397B1 (en) 2024-06-19
US11535677B2 (en) 2022-12-27
MX2024010239A (es) 2024-09-06
JP2018525033A (ja) 2018-09-06
HUE064534T2 (hu) 2024-03-28
MX2018001739A (es) 2018-08-15
EP4282877A2 (en) 2023-11-29
SI4063397T1 (sl) 2024-10-30
FI3896091T3 (fi) 2023-12-04
ZA201807836B (en) 2019-08-28
FI4063397T3 (fi) 2024-08-09
PT3896091T (pt) 2023-11-29
EP4282878A3 (en) 2024-03-06
US20220127371A1 (en) 2022-04-28
KR20240017408A (ko) 2024-02-07
IL294683A (en) 2022-09-01
MY188362A (en) 2021-12-03
US10934363B2 (en) 2021-03-02
SG10201913485QA (en) 2020-02-27
AU2022204180A1 (en) 2022-07-07
CN109153731A (zh) 2019-01-04
EP4063397A1 (en) 2022-09-28
US11186647B2 (en) 2021-11-30
UA126441C2 (uk) 2022-10-05
CA3019453C (en) 2023-04-04
EP3896091A1 (en) 2021-10-20
DK4063397T3 (da) 2024-07-22
EP4282878A2 (en) 2023-11-29
CN113185616B (zh) 2024-03-01
CN109311999A (zh) 2019-02-05
MX2024010240A (es) 2024-09-11
CN113185616A (zh) 2021-07-30
EA201990208A1 (ru) 2019-07-31
EP4424376A2 (en) 2024-09-04
CL2018000378A1 (es) 2018-08-17
JP6859347B2 (ja) 2021-04-14
PH12019500193A1 (en) 2019-07-29
NZ750366A (en) 2022-10-28
CN105384825B (zh) 2018-06-01
CL2021001706A1 (es) 2022-01-28
CR20180153A (es) 2018-08-09
CN113234173A (zh) 2021-08-10
CA2994579A1 (en) 2017-02-16
BR112019002687A2 (pt) 2019-05-14
HRP20231542T1 (hr) 2024-03-15
MY192392A (en) 2022-08-18
IL257297A (en) 2018-03-29
JP2021087455A (ja) 2021-06-10
JP2023024810A (ja) 2023-02-16
SA519401072B1 (ar) 2024-02-01
EP3475307A4 (en) 2020-08-19
CN117756941A (zh) 2024-03-26
CN109153731B (zh) 2021-04-02
CO2019000946A2 (es) 2019-02-08
US20200078399A1 (en) 2020-03-12
LT4063397T (lt) 2024-09-25
WO2018028647A1 (en) 2018-02-15
CL2019000326A1 (es) 2019-10-04
AU2020200151C1 (en) 2022-09-08
CN105384825A (zh) 2016-03-09
AU2020200151B2 (en) 2022-03-17
CN113185615A (zh) 2021-07-30
IL257297B (en) 2022-08-01
CR20210225A (es) 2021-06-24
KR102512934B1 (ko) 2023-03-23
CL2021001686A1 (es) 2022-01-28
AU2021200453A1 (en) 2021-02-25
JP2022183283A (ja) 2022-12-08
HRP20241057T1 (hr) 2024-11-08
CO2018001405A2 (es) 2018-11-22
ES2966992T3 (es) 2024-04-25
UA125818C2 (uk) 2022-06-15
BR112018002844A2 (pt) 2019-04-30
AU2021200453B2 (en) 2023-03-30
JP2019527557A (ja) 2019-10-03
CN113234174B (zh) 2024-01-09
US20210163615A1 (en) 2021-06-03
JP2024032975A (ja) 2024-03-12
DK3896091T5 (da) 2024-08-05
EP4282877A3 (en) 2024-02-21
LT3896091T (lt) 2023-12-27
EP3475307A1 (en) 2019-05-01
AU2016305075A1 (en) 2018-03-08
JP2021094037A (ja) 2021-06-24
AU2021200453C1 (en) 2023-11-16
RS64925B1 (sr) 2023-12-29
JP7168173B2 (ja) 2022-11-09
MX2019001294A (es) 2019-04-25
AU2016305075B2 (en) 2019-10-10
CR20210042A (es) 2021-02-26
US20210261675A1 (en) 2021-08-26
US20180230225A1 (en) 2018-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518390904B1 (ar) مستقبلات مولد مضاد خيمرية تقوم على أجسام مضادة أحادية الحقل وطرق لاستخدامها
CN112789293B (zh) 针对cll1的单结构域抗体及其构建体
CN115052901A (zh) 靶向bcma的单结构域抗体和嵌合抗原受体及其使用方法
BR122024003787A2 (pt) Receptores de antígeno quimérico que direcionam bcma e métodos de uso dos mesmos