RU2323004C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2323004C2
RU2323004C2 RU96111958/63A RU96111958A RU2323004C2 RU 2323004 C2 RU2323004 C2 RU 2323004C2 RU 96111958/63 A RU96111958/63 A RU 96111958/63A RU 96111958 A RU96111958 A RU 96111958A RU 2323004 C2 RU2323004 C2 RU 2323004C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
composition according
formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU96111958/63A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96111958A (ru
Inventor
Хитоси ИКЕДА (JP)
Хитоси ИКЕДА
Такаси СОХДА (JP)
Такаси СОХДА
Хироюки ОДАКА (JP)
Хироюки ОДАКА
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15563926&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2323004(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of RU96111958A publication Critical patent/RU96111958A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2323004C2 publication Critical patent/RU2323004C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета и осложнений, связанных с диабетом. Изобретение заключается в том, что для профилактики и лечения диабета или связанных с ним осложнений используется фармацевтическая композиция, включающая усилитель чувствительности к инсулину (исключая троглитазон), в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, в которую входят: ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение и ингибитор фермента конверсии ангиотензина. Даная фармацевтическая композиция оказывает сильное подавляющее действие в отношении диабетической гипергликемии. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей усилитель чувствительности к инсулину в сочетании с одним или более другими антидиабетическими препаратами, отличающимися от указанного усилителя по механизму своего воздействия.
В последние годы патология диабета изучена лучше, и параллельно были разработаны лекарственные вещества, специфические для соответствующих патологических состояний. Соответственно, один за другим появлялись разнообразные лекарственные вещества, обладающие новыми механизмами воздействия.
Усилители чувствительности к инсулину известны так же как деблокаторы устойчивости к инсулину, поскольку действие этих препаратов направлено на нормализацию нарушенного функционирования рецепторов инсулина: этим препаратам в последние годы уделяется большое внимание.
В числе таких усилителей чувствительности к инсулину было разработано очень эффективное соединение - пиоглитазон [Fujita et al., Diabetes, 32, 804-810, 1983, JP-A S55 (1980)-22636 (ЕР-А 8203), JP-A S61(1986)-267580 (ЕР-А 193256)]. Пиоглитазон восстанавливает нарушенное функционирование инсулиновых рецептов с целью нормализовать неравномерное распределение переносчиков глюкозы в клетках, кардинальные ферментные системы, связанные с гликометаболизмом, такие как глюкокиназа, и ферментные системы, связанные с метаболизмом липидов, такие как липопротеинлипаза. В результате сопротивление к инсулину деблокируется, что повышает толерантность к глюкозе и снижает концентрации нейтральных липидов и жирных кислот в плазме. Поскольку такое действие пиоглитазона носит относительно постепенный характер и риск побочного эффекта при длительном применении также достаточно низкий, то это соединение можно применять для лечения страдающих от ожирения пациентов, которые считаются устойчивыми к действию инсулина.
Известно также, что усилители чувствительности к инсулину, такие как CS-045, производные тазолидиндиона и замещенные производные тазолидиндиона используются в сочетании с инсулином [JP-A H4 (1992)-66579, JP-A H4 (1992)-69383, JP-A H5 (1993)-202042]. Однако фармацевтическая композиция, имеющая конкретное сочетание ингредиентов по настоящему изобретению, является неизвестной.
Диабет представляет собой хроническое заболевание с разнообразными патологическими проявлениями и сопровождается нарушениями липидометаболизма, кровообращения, а также нарушениями гликометаболизма. В результате диабет имеет тенденцию прогрессировать и во многих случаях влечет за собой различные осложнения. Поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо выбирать такой лекарственный препарат, который помогает бороться с превалирующим в данном случае патологическим состоянием. Однако в клинических условиях выбрать такой препарат бывает достаточно трудно, поскольку при некоторых патологических состояниях использование одного лекарственного препарата не является достаточно эффективным, и возникают различные проблемы, такие как побочные эффекты при повышении дозы или при длительном применении препарата.
Учитывая описанный выше уровень достижений в этой области, авторы настоящего изобретения провели большую исследовательскую работу по разработке таких антидиабетических препаратов, которые практически не вызывают побочных действий даже при длительном применении и которые можно эффективна использовать при лечении значительного круга больных диабетом. В результате авторами было установлено, что вышеописанную задачу можно решить путем использования усилителя чувствительности к инсулину, такого, как вышеописанное лекарственное вещество, в сочетании с другими антидиабетическими препаратами, имеющими механизм воздействия, отличный от механизма воздействия указанного усилителя, что и привело к созданию данного изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
1) фармацевтической композиции, которая включает в себя усилитель чувствительности к инсулину в сочетании с, по меньшей мере, одним членом из группы, в которую входят ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозредуктазы, бигуанид, отатиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор фермента, вызывающего конверсию ангиотензина;
2) фармацевтической композиции по 1), где усилитель чувствительности к инсулину представляет собой соединение формулы:
Figure 00000001
где:
R представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2;
Х представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или C1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R1 с образованием кольца;
L и М, соответственно, представляют собой атом водорода, или L и М могут быть объединены друг с другом, образуя связь;
или фармакологически приемлемую соль этого соединения;
3) фармацевтической композиции по 2), где соединение формулы (1) представляет собой пиоглитазон;
4) фармацевтической композиции по 1), которая содержит усилитель чувствительности к инсулину в сочетании с ингибитором α-глюкозидазы;
5) фармацевтической композиции по 4), где ингибитор α-глюкозидазы представляет собой воглибоз;
6) фармацевтической композиции по 4), где усилитель чувствительности к инсулину представляет собой пиоглитазон, а ингибитор α-глюкозидазы представляет собой воглибоз;
7) фармацевтической композиции по 1), предназначенной для профилактики или лечения диабета;
8) фармацевтической композиции, которая включает в себя соединение формулы:
Figure 00000002
где:
R' представляет собой возможно замещенную углеводородную иди гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2;
X представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или C1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть соединены с R1 до образования кольца;
L и М, соответственно, представляют собой атом водорода, или L и М могут быть соединены друг с другом, образуя связь; при условии, что R' не является бензопиранильной группой, когда m и n равны 0, Х представляет собой СН, А представляет собой связь, Q представляет собой атом серы, R1, L и М представляют собой атомы водорода, а кольцо Е не имеет дополнительных заместителей; или фармакологически приемлемая соль этого соединения в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом;
9) фармацевтической композиции по 8), где соединение формулы (II) является соединением формулы:
Figure 00000003
10) фармацевтической композиции по 8), где соединение, выраженное формулой (II), является пиоглитазоном;
11) фармацевтической композиции по 8), где усилитель секреции инсулина представляет собой глибенкламид.
12) фармацевтической композиции по 8), где соединение, выраженное формулой (II), является пиоглитазоном, а усилитель секреции инсулина является глибенкламидом;
13) фармацевтической композиции по 8), применяемой для профилактики или лечения диабета.
Термин "усилитель чувствительности к инсулину" в тексте настоящего описания означает любое лекарственное вещество, которое восстанавливает нарушенное функционирование рецептора инсулина, что позволяет деблокировать невосприимчивость к инсулину и, соответственно, повысить чувствительность к инсулину. В числе примеров такого усилителя чувствительности к инсулину можно указать соединение формулы (1) или его фармакологически приемлемые соли.
В формуле (1) в качестве углеводородной группы в возможно замещенной углеводородной группе, выраженной радикалом R, можно указать алифатические углеводороды, алициклические углеводороды, алициклические алифатические углеводороды, ароматические алифатические углеводороды и ароматические углеводороды. Количество атомов углерода в таких углеводородных группах, предпочтительно, составляет от 1 до 14.
Предпочтительные алифатические углеводороды имеют от 1 до 8 атомов углерода. В качестве групп алифатических углеводородов можно указать группы C1-8 насыщенных алифатических углеводородов (напр., алкильную группу), примерами таких групп являются метил, этил, пропил, изопроил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил, а также группы С2-8 ненасыщенных алифатических углеводородов (напр., алкенил, алкандиенил, алкинил, алкандиинил), примерами которых являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-прпопенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил.
Предпочтительными группами алициклических углеводородов являются группы с 3-7 атомами углерода. В качестве групп алициклических углеводородов можно упомянуть группы С3-7 насыщенных алициклических углеводородов (напр., циклоалкильные группы), примерами которых являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также группы С5-7-ненасыщенных алициклических углеводородов (напр., циклоалкенильная группа, циклоалкадиенильная группа), примерами которых являются 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4-циклогептадиенил.
В качестве групп алициклических-алифатических углеводородов можно упомянуть группы, образованные в результате соединения вышеупомянутых групп алициклических углеводородов с группами алифатических углеводородов (напр., циклоалкил-алкил, циклоалкенил-алкил), имеющие 4-9 атомов углерода; примерами таких групп являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-цикпогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил.
Предпочтительными группами ароматических алифатических углеводородов являются группы, имеющие от 7 до 13 атомов углерода (напр., аралкильная группа). В качестве групп ароматических алифатических углеводородов следует упомянуть С7-9 фенилалкильные группы; примерами таких групп являются безил, фенэтил, 1-фенэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил, а также С11-13 нафтилалкильные группы; примерами таких групп являются α-нафтилметил, α-нафтилэтил, β-нафтилметил и β-нафтилэтил.
В качестве групп ароматических углеводородов следует упомянуть группы, имеющие 6-14 атомов углерода, примерами таких групп являются фенил, нафтил (α-нафтил, β-нафтил).
В формуле (1) в качестве гетероциклической группы в возможно замещенной гетероциклической группе, обозначенной радикалом R, можно упомянуть, например, 5-7 членные гетероциклические группы, содержащие в качестве компонента кольца от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы и атома азота, а также группу, представляющую собой конденсированное кольцо. В качестве конденсированного кольца следует упомянуть, например, такие 5-7-членные гетероциклические группы, конденсированные с 6-членным кольцом, содержащим от одного до двух атомов азота, бензольное кольцо или 5-членное кольцо, содержащее один атом серы.
Примеры таких гетероциклических групп включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, тетразол-5-ил, бензимидазол-2-ил, индол-3-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 1Н-имидазо[4,5,-b]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-c] пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил и бензопиранил. Из числа этих групп предпочтительными являются пиридил, оксазолил или тиазолил.
В формуле (1) углеводородная группа и гетероциклическая группа, выраженная радикалом R, может иметь 1-5, предпочтительно, от 1 до 3 заместителей в любой замещаемой позиции. Примеры таких заместителей включают группу алифатического углеводорода, алициклического углеводорода, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, атом галогена, нитрогруппу, возможно замещенную аминогруппу, возможно замещенную ацильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, возможно замещенную тиольную группу, возможно замещенную эстерифицированную карбоксильную группу, амидиногруппу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу и нитрозогруппу.
Примеры групп алифатических углеводородов включают C1-C15 углеводороды с прямой или разветвленной цепью, например, алкильную группу, алкенильную группу и алкинильную группу.
Предпочтительные примеры алкильных групп включают C1-C10 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, нео-пентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, пентил, октил, нонил и децил.
Предпочтительные примеры алкенильных групп включают С2-10 алкенильные группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.
Предпочтительные примеры алкинильных групп включают C2-10 алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
В качестве группы алициклических углеводородов следует упомянуть группы С3-12 насыщенных и ненасыщенных алициклических углеводородов, примерами которых являются циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкандиенильная группа.
Предпочтительные примеры циклоалкильных групп включают С3-10 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]октил, бицикло[3.2.1.]октил, бицикло [3.2.2.]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил.
Предпочтительные примеры циклоалкенильных групп включают С3-10 циклоалкенильные группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.
Предпочтительные примеры циклоалкадиенильных групп включают С4-10 циклоалкадиенильные группы, такие как 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.
Предпочтительные примеры арильных групп включают С6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), антрил, фенантрил и аценафтиленил.
Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурид, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолил, хиназолинил, хиноксалинин, фталазинил, нафтилидинил, пиринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенатролинил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло [1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.
Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидино, пиперидино, морфолино и тиоморфолино.
Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром и иод.
В качестве замещенных аминогрупп в возможно замещенной аминогруппе следует упомянуть N-монозамещенную аминогруппу и N,N-дизамещенную аминогруппу. Примеры замещенных аминогрупп включают апминогруппы, имеющие от одного до двух заместителей, выбираемых из C1-10 алкильной группы, С2-10 алкенильной группы, С2-10 алкинильной группы, ароматической группы, гетероциклической группы и C1-10 ацильной группы (напр., метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино и никотиноиламино).
В качестве ацильной группы следует упомянуть C1-13 ацильные группы, такие как C1-10 алканоильная группа, С3-10 алкеноильная группа, С4-10 циклоалканоильная группа, С4-10 циклоалкеноильная группа и С6-12 ароматическая карбонильная группа.
Предпочтительные примеры C1-10 алканоильных групп включают формилацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил и октаноил.
Предпочтительные примеры С3-10 алкеноильных групп включают акрилоил, метакрилоил, кротоноил и изокротоноил.
Предпочтительные примеры С4-10 циклоалканоильных групп включают циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и циклогептанкарбонил.
Предпочтительные примеры С4-10 циклоалкеноильных групп включают 2-циклогексенкарбонил.
Предпочтительные примеры С6-12 ароматических карбонильных групп включают бензоил, нафтоил и никотиноил.
В качестве заместителя в замещенных ацильных группах следует указать, например, C1-3 алкильную группу, C1-3 алкоксильную группу, атом галогена (напр., хлора, фтора, брома и т.п.), нитрогруппу, гидроксильную группу и аминогруппу.
В качестве замещенной гидроксильной группы в возможно замещенной гидроксильной группе следует указать, например, алкоксильную группу, циклоалкилоксильную группу, алкенилоксильную группу, циклоалкенилоксильную группу, аралкилоксильную группу, ацилоксильную группу и ариоксильную группу.
Предпочтительные примеры алкоксильных групп включают C1-10 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси и нонилокси.
Предпочтительные примеры циклоалкилоксильных групп включают С3-10 циклоалкилоксильные группы, такие как циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Предпочтительные примеры алкенилоксильных групп включают С2-10 алкенилоксилъные группы, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси и 3-гексенилокси.
Предпочтительные примеры циклоалкенилоксильных групп включают С3-10 циклоалкенилоксильные группы, такие как 2-циклопентенилокси и 2-циклогексенилокси.
Предпочтительные примеры аралкилоксильных групп включают С7-10 арилоксильные группы, такие как фенил-С1-4 алкилокси (напр., бензилокси и фенетилокси).
Предпочтительные примеры ацилоксильных групп включают С2-13 ацилоксильные группы, еще лучше - С2-4 алканоилоксильные группы (напр., ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси).
Предпочтительные примеры арилоксильных групп включают С6-14 арилоксильные группы, такие как фенокси и нафтилокси. Арилоксильные группы могут иметь один или два заместителя, таких как атом галогена (напр., хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилоксильных групп включают 4-хлорфенокси.
В качестве замещенной тиольной группы в возможно замещенных тиольных группах можно указать алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, аралкилтиогруппу, ацилтиогруппу и арилтиогруппу.
Предпочтительные примеры алкилтиогрупп включают C1-10 алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио и нонилтио.
Предпочтительные примеры циклоалкилтиогрупп включают С3-10 циклоалкилтиогруппы, такие как циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио.
Предпочтительные примеры алкенилтиогрупп включают С2-10 алкенилтиогруппы, такие как аллилтио, кротилтио, 2-пентенилтио и 3-гексенилтио.
Предпочтительные примеры циклоалкенилтиогрупп включают С3-10 циклоалкенилтиогруппы, такие как 2-циклопентенилтио и 2-циклогексенилтио.
Предпочтительные примеры аралкилтиогрупп включают С7-10 аралкилтиогруппы, такие как фенил-С1-4 алкилтио (напр., бензилтио и фенэтилтио).
Предпочтительные примеры ацилтиогрупп включают C2-13 ацилтиогруппы, еще лучше - С2-4 адканоилтиогруппы (напр., ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио и изобутирилтио).
Предпочтительные примеры арилтиогрупп включают С6-14 арилтиогруппы, такие как фенилтио и нафтилтио. Арилтиогруппы могут иметь один или два заместителя, такие как атом галогена (напр., хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилтигрупп включают 4-хлорфенилтио.
В качестве возможно эстерифицированной карбоксильной группы следует указать, например, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу и арилоксикарбонильную группу.
Предпочтительные примеры алкоксикарбонильных групп включают С2-5 алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил.
Предпочтительные примеры аралкилоксикарбонильных групп включают С8-10 аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил.
Предпочтительные примеры арилоксикарбонильных групп включают С7-15 арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил и р-толилоксикарбонил.
В числе заместителей на углеводородных и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, C1-0 алкильные группы, ароматические гетероциклические группы и С6-14 арильные группы являются предпочтительными, а группы C1-3 алкил, фурил, тиенил, фенил и нафтил являются наиболее предпочтительными.
В формуле (1) заместители на углеводородных группах и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, могут (в тех случаях, когда они представляют собой группы алициклических углеводородов, арильные группы, ароматические гетероциклические группы или неароматические гетероциклические группы) иметь один или более, предпочтительно 1-3 подходящих заместителя. Примеры таких заместителей включают:
C1-6 алкильные группы,
С2-6 алкенильные группы,
С2-6 алкинильные группы,
С3-7 циклоалкильные группы,
С6-14 арильные группы, ароматические гетероциклические группы (напр., тиенил, фурил, пиридил, оксазолил и тиазолил), неароматические гетероциклические группы (напр., тетрагидрофурил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино и пиперазино),
С7-9 аралкильные группы, аминогруппы, N-моно-C1-4 алкиламиногруппы, N,N-ди-С1-4 алкиламиногруппы,
C2-8 ациламиногруппы (напр., ацетиламино, пропиониламино и бензоиламино), амидиногруппу,
С2-8 ацильную группу (напр., С2-8 алканоильные группы, карбонильную группу,
N-моно-C1-4 алкилкарбамоильные группы,
N,N-ди-С1-4 алкилкарбамоильные группы, сульфамоильную группу,
N-моно-C1-4 алкилсульфамоильные группы,
N,N-ди-С1-4 алкилсульфамоильные группы, карбоксильную группу,
C2-8 алкоксикарбонильные группы, гидроксильную группу,
C1-4 алкоксильные группы,
C2-5 алкенилоксильные группы,
С3-7 циклоалкилоксильные группы,
С7-9 аралкилоксильные группы,
С6-14 арилоксильные группы, меркаптогруппу,
C1-4 алкилтиогруппы.
С7-9 аралкилтиогруппы,
С6-14 арилтиогруппы, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу и атом галогена.
Предпочтительно, чтобы в формуле (1) R представлял собой возможно замещенную гетероциклическую группу. Еще лучше, чтобы R представлял собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбираемыми из C1-3 алкильной группы, фурильной группы, тиенильной группы, фенильной группы и нафтильной группы.
R' в формуле (II) имеет те же значения, что R, за исключением того, что R' не является бензопиранильной группой в тех случаях, когда:
m и n равны 0;
X представляет собой СН;
А представляет собой связь; Q представляет собой атом серы;
R', L и М представляют собой атомы водорода, а
кольцо Е не имеет дополнительных заместителей.
В формуле (I) и (II) Y представляет собой -СО-, СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу), предпочтительно -СН(ОН)- или -NR3-.
В качестве алкильной группы в возможно замещенной алкильной группе, выраженной радикальном R3, следует указать, например:
C1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры заместителей включают галоген (напр., фтор, хлор, бром и иод),
C1-4 алкоксильные группы (напр., метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), гидроксильную группу, нитрогруппу и
C1-4 ацильную группу (напр., формид, ацетил и пропионил).
m равно 0 или 1, предпочтительно, 0.
n равно 0, 1 или 2, предпочтительно, 0 или 1.
Х представляет собой СН или N, предпочтительно СН.
В формуле (I) и (II) А представляет собой связь или C1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу. Группа алифатического углеводорода может иметь прямую или разветвленную цепь, быть насыщенной или ненасыщенной, конкретные примеры алифатических углеводородов включают насыщенные [напр., -СН2-, -СН(СН3), -(СН2)2-, -СН(С2Н5)-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6- и -(СН2)7-] и ненасыщенные группы [напр., -СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(С2Н5)=СН-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН2-СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-СН2- и -СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН2-, А, предпочтительно, представляет собой связь или C1-4 двухвалентные алифатические углеводородные группы, причем группы алифатических углеводородов, предпочтительно, являются насыщенными. Лучше всего, если А представляет собой связь или -(СН2)2-.
Алкильная группа, выраженная радикалом R1, представляет собой практически такую же группу, как группа, выраженная вышеупомянутым радикалом R3· R1, предпочтительно, представляет собой атом водорода.
В формулах (I) и (II) часть формулы
Figure 00000004
предпочтительно, представляет собой:
Figure 00000005
Кольцо Е имеет 1-4 заместителя в любой замещаемой позиции.
Примеры таких заместителей включают алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу и возможно замещенную аминогруппу. Эти заместители имеют практически те же значения, что и вышеописанные заместители углеводородной группы и гетероциклической группы, которые выражены радикалом R.
Кольцо Е, а именно часть формулы:
Figure 00000004
предпочтительно представляет собой кольцо формулы:
Figure 00000006
где:
R2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или возможно замещенную аминогруппу.
В качестве алкильной группы, возможно замещенной гидроксильной группой, атома галогена, возможно замещенной ацильной группы и возможно замещенной аминогруппы, выраженных радикалом R2, следует упомянуть группы, описанные в качестве заместителей углеводородной группы и гетероциклической группы, выраженных радикалом R. R2, предпочтительно, представляет собой атом водорода, возможно замещенную гидроксильную группу или атом галогена, еще лучше, если этот радикал представляет собой атом водорода или возможно замещенную гидроксильную группу, особенно атом водорода или C1-4 алкоксильные группы.
В формулах (I) и (II) L и М представляют собой атом водорода, или же эти радикалы могут соединяться друг с другом, образуя связь. L и М, предпочтительно, представляют собой атом водорода.
В тех соединениях, где L и М соединены друг с другом, образуя связь, существуют (Е)- и (Z)- изомеры по двойной связи в 5 позиции азолидиндионового кольца.
Также в соединениях, где L и М, соответственно, представляют собой атом водорода, существуют (R)- и (S) - оптические изомеры вследствие наличия асимметрического углерода в 5 позиции азолидиндионового кольца. Соединения включают указанные (R)- и (S)- оптические изомеры и рацемические изомеры.
Предпочтительные примеры соединений, выраженных формулами (I) или (II), включают те соединения, в которых R представляет собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно имеющие 1-3 заместителя, выбираемых из C1-3 алкила, фурила, тиенила, фенила и нафтила;
m равно 0;
n равно 0 или 1;
Х представляет собой СН;
А представляет собой связь или -(СН2)2-;
R1 представляет собой атом водорода;
кольцо Е, а именно кольцо формулы:
Figure 00000004
предпочтительно представляет собой кольцо формулы:
Figure 00000007
а R2 представляет собой атом водорода или C1-4 алкоксильную группу; а оба радикала L и М представляют собой атом водорода;
предпочтительные примеры соединений, выраженных формулой (1), включают:
(1) соединение формулы (III), например,
5-[4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;
5-[4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;
5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (под общим названием пиоглитазон); а также
5-[4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион; а также
(3) 5-[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (под названием троглитазон/CS-045). В качестве соединения формулы (1) наиболее предпочтительным является пиоглитазон.
Соединение формулы (II), предпочтительно, представляет собой соединение, которое выражено формулой (III) и
(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион, лучше всего - пиоглитазон.
Примерами фармакологически приемлемых солей соединения формулы (I) или (II) являются соли неорганических оснований, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, а также основные или кислые соли аминокислот.
Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.п., соли щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний и т.д., а также соли алюминия, аммония и т.д.
Предпочтительные примеры солей органических соединений включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.
Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, р-толуолсульфокислоты и т.п.
Предпочтительные примеры основных солей аминокислот включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п., а предпочтительные примеры кислых солей аминокислот включают соли аспаргиновой кислоты, глютаминовой кислоты и т.п.
Фармакологически приемлемая соль соединения формулы (III), предпочтительно, представляет собой соль неорганической кислоты, еще лучше - соль хлористоводородной кислоты. Особо следует отметить пиоглитазон в форме соли хлористоводородной кислоты.
Соединения формулы (I) или (II) или их соли можно получить способом, который описан, например, в патенте:
JPA S55 (1980) - 22635 (ЕР-А 8203),
JPA S60 (1985) - 208980 (ЕР-A 155845),
JPA S61 (1986) - 286376 (ЕР-A 208420),
JPA S61 (1986) - 85372 (ЕР-А 177353),
JPA S61 (1986) - 267580 (ЕР-А 193256),
JPA H5 (1993) - 86057 (WO 92/18501),
JPA H7 (1995) - 822269 (ЕР-А 605228),
JPA H7 (1995) - 101945 (EP-A 612743), ЕР-А 643050, ЕР-А 710659 и т.д., или аналогичными способами.
Усилители чувствительности к инсулину включают:
5-[[3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название - энглитазон) или натриевые соли этого соединения;
5-[[4-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название дарглитазон/СР-86325) или натриевые соли этого соединения;
5-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметил)бензофуран-5-ил-метил]-2,4-оксазолидиндион (общее название СР-922768);
5-(2-нафталенилсульфонил)-2,4-тиазолидиндион (AY-31637);
4-[(2-нафталенил)метил]-3Н-1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксид (AY-30711);
5-[[4-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (BRL-49653) и т.п., помимо вышеперечисленных соединений.
В настоящем изобретении примеры лекарственных веществ, которые используются в сочетании с вышеуказанным усилителем чувствительности к инсулину, включают ингибатор α-глюкозидазы, ингибитор альдозредуктазы, бигуанид, 'статиновое' соединение, ингибитор синтеза сквадена, 'фибратное' соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор фермента конверсии ангиотензина.
Ингибиторы α-глюкоэидазы представляют собой лекарственные вещества, которые ингибируют расщепляющие ферменты, такие как амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сукраза и т.п. с целью замедлить расщепление крахмала и сахаров. Примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)-валиоламин (общее название - воглибоз), миглитол и т.п., причем предпочтение отдается воглибозу.
Ингибиторы альдозредуктазы представляют собой лекарственные вещества, которые ингибируют фермент, ограничивающий интенсивность метаболизма на первой стадии метаболизма полиола: эти лекарственные препараты помогают предотвратить или приостановить осложения, возникающие при диабете. При диабетической гипергликемии использование глюкозы в метаболизме полиола увеличивается и избыток сорбитола, накопленный в результате внутри клеток, действует как тканевый токсин и т.о. ведет к различным осложнениям, таким как диабетическая невропатия, ретинопатия и нефропатия. Примеры ингибиторов альдозоредуктазы включают:
толурестат;
эпалрестат;
3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту;
2,7-дифтор-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (общее название - имирестат);
3-[(4-бромо-2-фторфенил)метил]-7-хлор-3,4-дигидро-2,4-диоксо-1-(2Н)-хиназолин-уксусную кислоту (общее название зенарестат);
6-флуоро-2,3-дигидро-2',5'-диоксо-спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2-карбоксамид (SNK-860);
зополрестат; сорбинил; а также
1-[(3-бромо-2-бензофуранил)сульфонил]-2,4-имидазолидиндион (М-16209) и проч.
Бигуаниды представляют собой лекарственные вещества, стимулирующие анаэробный гликолиз, повышающие чувствительность к инсулину в периферических тканях, ингибирующие абсорбцию глюкозы из кишечника, подавляющие гепатический глюконеогенез и ингибирующие окисления жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин, метформин, буформин и т.п.
Статиновые соединения - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования гидроксиметилглюталил-СоА-редуктаэы (HNG-СоА-редуктазы).
Примеры 'статиновых' соединений включают правастатин и его натриевую соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин и т.п.
Ингибиторы синтеза сквалена - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза сквалена.
Примеры ингибиторов синтеза сквалена включают:
(S)-α-[бис[2,2-диметил-1-оксопропокси)метокси]фосфинил]-3-феноксибензолбутансульфоновой кислоты монокалиевую соль (BMS-188494).
Фибратные соединения - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза и секреции триглицеридов в печени и активации липопротеинлипазы.
Примеры 'фибратных' соединений включают безафибрат, беклобрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновую кислоту, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, сифибрат, теофибрат и т.п.
Усилители катаболизма ЛНП представляют собой лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем увеличения количества рецепторов ЛНП (липопротеина низкой плотности).
Примеры усилителей катаболизма ЛКП включают соединение, описанное в патенте JPA Н7 (1995)-316144 и выраженное формулой:
Figure 00000008
где:
R4, R5, R6 и R7 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил или низший алкокси;
r равно 0-2;
s равно 2-4;
р равно 1-2; или соль этого соединения, конкретно,
N-[2-[4-бис(4-фторфенил)метил-1-пиперазинил]этил]-7,7-дифенил-2,4,6-гептатриеновой кислоты амид и т.п.
Вышеуказанные 'статиновые' соединения, ингибиторы синтеза сквалена, 'фибратные' соединения и усилители катаболизма ЛИП могут быть заменены другими лекарственными веществами, обладающими способностью снижать уровни холестерина и триглицерида в крови. Примеры таких лекарственных веществ включают производные никотиновой кислоты, такие как никомол и ницеритрол; антиокислители, такие как пробукол; ионообменные смолы, такие как колестирамин.
Ингибиторы фермента конверсии ангиотензина - это лекарственные вещества, частично снижающие уровни глюкозы в крови, а также снижающие кровяное давление путем ингибирования ферментов конверсии ангиотензина.
Примеры ингибиторов ферментов конверсии ангиотензина включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл, рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, зналаприлат, фосиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл.
В рамках настоящего изобретения наиболее предпочитаемой является фармацевтическая композиция, включающая в себя усилитель чувствительности к инсулину в сочетании с ингибитором α-глюкозидазы. В качестве усилителя чувствительности к инсулину наиболее предпочтительным является пиоглитазон, а в качестве ингибитора α-глюкозидазы наиболее предпочтительным является воглибоз.
В рамках настоящего изобретения примеры лекарственного вещества, используемого в сочетании с соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью, включают усилитель секреции инсулина и/или инсулиновый препарат.
Усилителями секреции инсулина являются лекарственные вещества, обладающие свойством усиливать секрецию инсулина из панкреатических β-клеток (клеток поджелудочной железы). Примеры усилителей секреции инсулина включают сульфонилмочевины (СМ). Сульфонилмочевины представляют собой лекарственные вещества, которые способствуют секреции инсулина из панкреатичевских β-клеток путем передачи сигналов секреции инсулина через рецепторы СМ в мембранах клеток. Примеры СМ включают толбутамид; хлорпропамид; толазамид; ацетогексамид;
4-хлор-N-[(1-пиролидиниламино)карбонил]-бензолсульфонамид (общее название - гликопирамид) или его аммониевую соль;
глибенкламид (глибурид);
гликлазид;
1-бутил-3-метанилилмочевина;
цербутамид; глибонурид; глипизид; глихидон; глисоксепид; глибутиазол; глибузол; глигексамид; глимидин; глипинамид; фенбутамид; толицикламид.
Усилители секреции инсулина включают:
N-[[4-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил]-D-фенилаланин (AY-4166);
кальций (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)-пропионат-дигидрат (KAD-1229) и
глимепирид (Ное 490) и т.п., помимо соединений, перечисленных выше. В качестве усилителя секреции инсулина наиболее предпочтителен глибенкламид.
Примеры инсулиновых препаратов включают инсулиновые препараты животного происхождения, обычно получаемые из бычьей или свиной поджелудочной железы, и человеческий инсулин, синтезированный методами генной инженерии, обычно при использовании Escherichia coli или дрожжей. Производятся различные типы инсулиновых препаратов, напр., немедленного действия, двойного действия, среднего действия и длительного действия; эти типы препаратов можно назначать селективно в зависимости от состояния пациента.
В рамках настоящего изобретения наиболее предпочитаемой является фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (II) или его фармакологически приемлемую соль, в сочетании с усилителем секреции инсулина. В качестве соединения формулы (II) или его фармакологически приемлемой соли наиболее предпочтительным является пиоглитазон, а в качестве усилителя секреции инсулина наиболее предпочитаемым является глибенкламид.
Фармацевтическая композиция, включающая усилитель чувствительности к инсулину в сочетании с по меньшей мере одним членом, выбираемым из группы, в которую входят ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альзодредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор рецептора конверсии ангиотензина; а также фармацевтическая композиция, включающая соединение, выраженное формулой (II), или его фармакологически приемлемую соль, в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом (обе композиции являются композициями по настоящему изобретению), могут быть приготовлены к применению путем смешивания соответствующих активных компонентов либо всех вместе, либо нескольких из них. независимо, с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, связующим, разбавителем и т.п. и назначены в смеси или отдельно друг от друга в качестве фармацевтической композиции либо для перорального введения, либо для неперорального введения. Если активные компоненты используются по-отдельности, то соответствующие препараты могут быть смешаны для немедленного (экстемпорального) приема, используя разбавитель или т.п., и назначать эти препараты одному и тому же пациенту независимо друг от друга, или одновременно, или через определенные интервалы.
Указанные фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде следующих лекарственных форм: гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропов, эмульсий, суспензий и т.п., а также в виде лекарственных форм для неперорального назначения, таких как инъекции (напр., для подкожных, внутривенных, внутримышечных и внутрибрюшинных инъекций), капельных вливаний, в виде лекарственных форм для наружного применения (напр., интраназальных спреев, чрезкожных препаратов, мазей и т.п.), а также в виде свечей (напр., ректальных или вагинальных свечей).
Указанные лекарственные формы можно изготавливать обычными известными способами, применяемыми в фармации. Конкретные способы изготовления описаны ниже.
Для изготовления лекарственных форм для перорального применения к активному компоненту или компонентам добавляют носитель (напр., лактозу, сахарозу, крахмал, маннитол и т.п.), дезинтегратор (напр., карбонат кальция, карбоксиметилцеллюлозу кальция и т.п.), связующее (напр., α-крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.), а также смазывающее вещество (напр., тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000 и т.п.), например, и полученную композицию прессуют. При необходимости прессованный продукт покрывают оболочкой, используя известные способы, для того, чтобы замаскировать вкус, или для того, чтобы препарат растворялся в желудке, или для постепенного высвобождения препарата. Материалы оболочки, которые могут быть использованы по изобретению, включают, например, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль-ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и эудрагит (производства фирмы Rohm & Haas, Германия, сополимер метакрилата и акрилата).
Препараты для инъекций изготавливают обычно следующим способом. Активный компонент или компоненты растворяют, суспендируют или эмульгируют в водном носителе (напр., дистиллированной воде, физиологическом растворе, растворе Рингера и т.п.) или в масляном носителе (напр., растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и т.п. или в пропиленгликоле) вместе с диспергантом (напр., Tween 80 (фирмы Atlas Powder, США), НСО 60 (фирмы Nikko Chemicals), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.п.), консервантом (напр., метил-р-гидроксибензоатом, пропил-р-гидроксибензоатом, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом и т.п.), изотонирующим агентом (напр., хлоридом натрия, глицерином, сорбитолом, глюкозой, инвертированным сахаром, т.п.) и другими добавками. При желании можно добавить также стабилизатор (напр., человеческий сывороточный альбумин), смягчающий агент (напр., бензалкониумхлорид, прокаингидрохлорид, т.п.) и другие добавки.
Лекарственную форму для наружного применения можно изготовить путем переработки активного компонента или компонентов в твердое вещество, полутвердое вещество или жидкую композицию. Чтобы получить твердую композицию, например, активный компонент или компоненты в чистом виде или в смеси с носителем (напр., лактозой, маннитолом, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, сахарозой и т.п.), загустителем (напр., природными смолами, производными целлюлозы, акриловыми полимерами и т.п.) и проч., перерабатывают в порошок. Жидкие композиции изготавливают практически тем же способом, как вышеуказанные препараты для инъекций. Полужидкие композиции предпочтительно выпускать в виде водных или масляных гелей или масел. Такие композиции могут содержать агент, регулирующий рН (напр., угольную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и т.п.), а также консервант (напр., сложные эфиры р-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, хлорид бензалкония и т.п.), в числе других добавок.
Свечи можно получить путем изготовления из активного компонента (или компонентов) масляных или водных композиций, которые могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими. В качестве маслянистой основы можно использовать, например, глицериды высших жирных кислот [напр., масло какао-бобов, "Witepsols" (фирмы Dinamit-Nobel) и т.п.], жирные кислоты с цепочками средней длины [напр., "Migrlols" (фирмы Dinamit-Nobel) и т.п.], растительные масла (напр., кунжутное масло, масло соевых бобов, хлопковое масло и т.п.), и проч. Водорастворимые основы включают, например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль и т.п. Гидрофильные основы включают, например, природные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, акриловые полимеры и т.п.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и ее можно безопасно использовать для лечения млекопитающих (напр., людей, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней, обезьян).
Дозировки фармацевтической композиции по изобретению можно определять по рекомендуемым дозировкам соответствующих активных компонентов, и эти дозировки можно подбирать в соответствии с реципиентом, его возрастом, массой тела, клиническим состоянием, временем введения, лекарственной формой, способом введения и с учетом комбинации активных компонентов. Например, дозировку усилителя чувствительности к инсулину для взрослых можно подобрать из диапазона клинических дозировок от 0.01 до 10 мг/кг массы тела (предпочтительно, от 0,05 до 10 мг/кг массы тела, еще лучше - от 0,05 до 5 мг/кг массы тела), или из диапазона доз для парентерального введения - от 0,005 до 10 мг/кг массы тела (предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, еще лучше - от 0,01 до 1 мг/кг массы тела). Другой активный компонент или компоненты, имеющие другие механизмы воздействия, можно использовать в дозировках, выбираемых из числа соответствующих рекомендуемых клинических дозировок. Предпочтительная частота приемов препаратов составляет от 1 до 3 раз в сутки.
Пропорции активных компонентов в фармацевтической композиции по изобретению можно подобрать в соответствии с реципиентом, его возрастом и массой тела, клиническим состоянием, временем введения, лекарственной формой, способом введения, а также с учетом комбинации активных компонентов, в числе других факторов. В тех случаях, когда, например, соединение формулы (1) или его фармакологически приемлемую соль (напр., пиоглитазон), которое является усилителем чувствительности к инсулину, и воглибоз, который является ингибитором α-глюкозидазы, предстоит вводить человеку в виде комбинации лекарственных веществ, то воглибоз применяется в пропорции обычно от около 0.0001 до 0.2 весовых частей, предпочтительно от 0.001 до 0.02 весовых частей на 1 весовую часть указанного соединения или его соли. Когда, например, соединение формулы (II) или его фармакологически приемлемую соль и глибенкламид, который является усилителем секреции инсулина, предстоит вводить человеку в виде комбинации лекарственных веществ, то глибенкламид применяется в пропорции обычно от около 0,002 до 5 весовых частей, предпочтительно от 0.025 до 0.5 весовых частей на 1 весовую часть указанного соединения или его фармакологически приемлемой соли.
Фармацевтическая композиция по изобретению проявляет выраженный синергистический эффект, в сравнении с введением любого из активных компонентов по-отдельности. Например, по сравнению с тем, когда крысам Вистар, страдающим диабетом и ожирением в результате генетических нарушений, вводили каждый из указанных активных компонентов по-отдельности, назначение этих же компонентов в сочетании давало заметные улучшения как по гипергликемии, так и по толерантности к глюкозе. Так, фармацевтическая композиция по изобретению снижает уровень глюкозы в крови при диабете более эффективно, чем в тех случаях, когда каждый лекарственный компонент вводится по-отдельности, и поэтому композиция по изобретению более эффективна для профилактики и лечения осложнений в результате диабета.
Более того, поскольку фармацевтическая композиция по изобретению обладает достаточной эффективностью при пониженных дозах, по сравнению с введением каждого из активных компонентов по-отдельности, можно снизить вероятность побочных эффектов, возникающих при использовании соответствующих компонентов (напр., желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея и т.п.).
Приведенные ниже рабочие и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его рамки.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить следующими способами.
Рабочий пример 1
(1) Пиоглитазона гидрохлорид 30 мг
(2) Воглибоз 0,2 мг
(3) Лактоза 60 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза 79,8 мг
(5) Стеарат магния 10 мг
  Всего: 180 мг
Указанные количества веществ (1), (2), (3) и (4) полностью и половину указанного количества вещества (5) хорошо перемешивали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшееся количество вещества (5), и после перемешивания, всю композицию поместили в твердую желатиновую оболочку капсулы.
Рабочий пример 2
(1) Пиоглитазона гидрохлорид 10 мг
(2) Глибенкламид 1,25 мг
(3) Лактоза 86,25 мг
(4) Кукурузный крахмал 20 мг
(5) Полиэтиленгликоль 2,5 мг
(6) Гидроксипропилцеллюлоза 4 мг
(7) Кармеллоза-кальций 5,5 мг
(8) Стеарат магния 0,5 мг
  130 мг (на таблетку)
Указанные количества веществ (1), (2), (3), (4) и (5) полностью и 2/3 указанных количеств веществ (6) и (7), а также 1/2 количества вещества (8) хорошо перемешивали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшиеся количества веществ (6), (7) и (8) и, после перемешивания, всю композицию прессовали в машине для изготовления таблеток. Взрослая доза составляла 3 таблетки/день, эту дозу следовало принимать однократно или в три приема.
Рабочий пример 3
Капсулы
(1) Пиоглитазона гидрохлорид 10 мг
(2) Эпалрестат 50 мг
(3) Лактоза 55 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза 55 мг
(5) Стеарат магния 10 мг
  Всего: 180 мг
Указанные количества веществ (1), (2), (3) и (4) полностью и половину указанного количества вещества (5) хорошо перемешали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшееся количество вещества (5) и, после перешивания, всю композицию поместили в желатиновые оболочки капсул. Взрослая доза составляла 3 капсулы/день, эту дозу следовало принимать однократно или в три приема.
Экспериментальный пример 1
Эффективность пиоглитазона гидрохлорида в сочетании с ингибитором α-глюкозидазы при лечении крыс линии Wistar, страдающих ожирением в результате генетических нарушений и диабетом.
Мужские особи жирных крыс Wistar (Вистар) в возрасте 14-19 недель разделили на 4 группы по 5-6 животных в каждой и вводили животным пиоглитазона гидрохдорид (1 мг/кг массы тела/в день, перорально) и/или воглибоз (ингибитор α-глюкозидазы) (0,31 мг/кг массы тела/в день; введение производили путем примешивания в пищу в концентрации 5 ppm): препараты вводили в течение 14 дней. Затем из хвостовой вены брали кровь и определяли уровень глюкозы в плазме и уровни гемоглобина A1 с помощью, соответственно, ферментного способа (Encore Chemical System, фирмы Baker) и выпускаемого промышленностью комплекта (NC-ROPET, фирмы Nippon Chemiphar Co.). Результаты по каждой группе (n=5-6) выражали при стандартном среднем отклонении +/-, анализ результатов производили с использованием теста Даннетта; результаты приведены в Таблице 1. Использовали 1% уровень значимости.
Таблица 1
Группа Глюкоза в плазме Гемоглобин A1
  (мг/дл) (%)
Контроль 345+/-29 5,7+/-0,4
Пиоглитазон 215+/-50* 5,2+/-0,3
Воглибоз 326+/-46 6,0+/-0,6
Пиоглитазон+воглибоз 114+/-23* 4,5+/-0,4*
*: Р<0,01 против контрольной группы
Из таблицы 1 видно, что и уровни глюкозы в крови, и уровни гемоглобина A1 были значительно снижены при введении комбинации пиоглитазона с воглибозом, по сравнению с введением любого из указанных лекарственных веществ по-отдельности.
Экспериментальный пример 2
Эффективность пиоглитазона гидрохлорида в сочетании с усилителем секреции инсулина при лечении крыс Вистар, страдающих ожирением в результате генетических нарушений и диабетом.
Мужские особи жирных крыс Вистар в возрасте 13-14 недель разделили на 4 группы по 5 животных в каждой, и вводили животным пиоглитазона гидрохлорид (3 мг/кг массы тела/в день, перорально) и/или глибенкламид (усилитель секреции инсулина) (3 мг/кг/день; перорально); препараты вводили в течение 7 дней. После голодания в течение ночи проводили тест с введением глюкозы через рот (2 г глюкозы/кг/5 мл, перорально). Перед введением глюкозы, а также через 120 и 240 минут после введения глюкозы, из хвостовой вены брали кровь и определяли уровень глюкозы в плазме с использованием ферментного способа (Encore Chemical System, фирмы Baker). Результаты по каждой группе (n=5) выражали при стандартном среднем отклонении +/-, анализ результатов производили с использованием теста Даннетта; результаты приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Группа Глюкоза в плазме (мг/дл)
0 мин 120 мин 240 мин
Контроль 119+/-9 241+/-58 137+/-10
Пиоглитазон 102+/-12 136+/-17* 102+/-9*
Глибенкламид 118+/-12 222+/-61 106+/-24*
Пиоглитазон+      
Глибенкламид 108+/-3 86+/-10* 60+/-5*
*: Р<0,01 против контрольной группы
Из Таблицы 2 видно, что повышение сахара в крови после введения глюкозы подавлялось значительно эффективнее при введении комбинации пиоглитазона и глибенкламида, по сравнению с введением каждого лекарственного вещества по-отдельности.
Фармацевтическая композиция по изобретению оказывает сильное подавляющее действие в отношении диабетической гипергликемии и может быть использована для профилактики и лечения диабета. Более того, данная фармацевтическая композиция может применяться для профилактики и лечения осложнений в результате диабета, таких как диабетическая невропатия, нефропатия, ретинопатия, макроангиопатия и остеопения. Кроме того, соответственно подбирая типы лекарственных веществ, способ введения, дозировку и т.п. в соответствии с клиническим состоянием, можно ожидать гипогликемический эффект при длительном лечении, причем риск побочных явлений будет очень низким.

Claims (30)

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета или связанных с ним осложнений, включающая усилитель чувствительности к инсулину (исключая троглитазон), в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, в которую входят ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение и ингибитор фермента конверсии ангиотензина.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что проявляет синергитический эффект в сравнении с эффектом от применения любого из активных компонентов по отдельности.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит пониженные дозы активных компонентов в сравнении с дозами, необходимыми при применении любого из них по отдельности.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что обладает пониженными побочными эффектами в сравнении с тем, что проявляют при применении по отдельности каждый из активных компонентов.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усилитель чувствительности к инсулину представляет собой BRL-49653.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усилитель чувствительности к инсулину представляет собой соединение формулы I
Figure 00000009
где R представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2;
Х представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или С1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть соединены с R1 с образованием кольца; L и М соответственно представляют собой атом водорода или L и М могут быть соединены друг с другом с образованием связи, или фармакологически приемлемую соль этого соединения.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что R представляет собой возможно замещенную гетероциклическую группу.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что m равно 0.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что Х является СН.
10. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что R1 является атомом водорода.
11. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что часть формулы
Figure 00000010
представляет собой формулу
Figure 00000011
где R2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или возможно замещенную аминогруппу.
12. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что L и М являются атомом водорода.
13. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что R является пиридильной, оксазолильной или тиазолильной группой, возможно имеющей 1-3 заместителя, выбираемых из C1-3алкила, фурила, тиенила, фенила и нафтила; m равно 0; n равно 0 или 1; Х является СН; А представляет собой связь или -(СН2)2-; R1 представляет собой атом водорода, часть формулы
Figure 00000010
представляет собой формулу
Figure 00000012
и R2 представляет собой атом водорода или С1-4алкоксильную группу, a L и М оба представляют собой атом водорода.
14. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что соединение формулы I представляет собой пиоглитазон.
15. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения диабета или связанных с ним осложнений, которая включает соединение формулы II
Figure 00000013
где R' представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2;
Х представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или С1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R1 с образованием кольца;
L и М соответственно представляют собой атом водорода или L и М могут быть объединены друг с другом, образуя связь;
при условии, что R' не является бензопиранильной группой, когда m и n равны О, Х представляет собой СН, А представляет собой связь, Q представляет собой атом серы, R1, L и М представляют собой атомы водорода, а кольцо Е не имеет дополнительных заместителей, или фармакологически приемлемую соль этого соединения (исключая троглитазон) в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что R' представляет собой возможно замещенную гетероциклическую группу.
17. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что m равно 0.
18. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что Х является СН.
19. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что R' представляет собой атом водорода.
20. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что часть формулы
Figure 00000010
имеет формулу
Figure 00000011
где R2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или возможно замещенную аминогруппу.
21. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что L и М являются атомом водорода.
22. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что R' является пиридильной, оксазолильной или тиазолильной группой, возможно имеющей 1-3 заместителя, выбираемых из C1-3алкила, фурила, тиенила, фенила и нафтила; m равно 0; n равно 0 или 1; Х является СН; А представляет собой связь или -(СН2)2-; R1 представляет собой атом водорода; часть формулы
Figure 00000010
имеет формулу
Figure 00000014
и R2 представляет собой атом водорода или С1-4алкоксильную группу; а L и М оба представляют собой атом водорода.
23. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что соединение формулы II является соединением формулы III
Figure 00000015
24. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что соединение формулы II является пиоглитазоном.
25. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что усилитель секреции инсулина представляет собой глибенкламид.
26. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что соединение формулы II является пиоглитазоном, а усилитель секреции инсулина является глибенкламидом.
27. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что проявляет синергитический эффект в сравнении с эффектом от применения любого из активных компонентов по отдельности.
28. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что содержит пониженные дозы активных компонентов в сравнении с дозами, необходимыми при применении любого из них по отдельности.
29. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что обладает пониженными побочными эффектами в сравнении с тем, что проявляют при применении по отдельности каждый из активных компонентов.
30. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что усилитель чувствительности к инсулину представляет собой BRL-49653.
RU96111958/63A 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция RU2323004C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP07-153500 1995-06-20
JP15350095 1995-06-20

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002104459/63A Division RU2327455C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96111958A RU96111958A (ru) 1998-09-27
RU2323004C2 true RU2323004C2 (ru) 2008-04-27

Family

ID=15563926

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002104459/14K RU2223760C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
RU96111958/14K RU2198682C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция
RU96111958/63A RU2323004C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция
RU2002104459/63A RU2327455C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
RU2003130978/14A RU2286148C2 (ru) 1995-06-20 2003-10-20 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002104459/14K RU2223760C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
RU96111958/14K RU2198682C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002104459/63A RU2327455C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
RU2003130978/14A RU2286148C2 (ru) 1995-06-20 2003-10-20 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Country Status (26)

Country Link
US (44) US5952356A (ru)
EP (6) EP2292268A1 (ru)
JP (3) JP3148973B2 (ru)
KR (3) KR970000233A (ru)
CN (3) CN1212117C (ru)
AR (4) AR005641A1 (ru)
AT (2) ATE256463T1 (ru)
CA (3) CA2533845C (ru)
CY (4) CY2424B1 (ru)
CZ (2) CZ291624B6 (ru)
DE (4) DE69631157T2 (ru)
DK (2) DK0861666T3 (ru)
ES (2) ES2212208T3 (ru)
FR (1) FR09C0055I2 (ru)
HK (2) HK1010484A1 (ru)
HU (1) HUP9601698A3 (ru)
LU (2) LU91298I2 (ru)
MX (1) MX9602399A (ru)
MY (1) MY127530A (ru)
NL (2) NL300258I2 (ru)
NO (5) NO313226B1 (ru)
PT (2) PT1174135E (ru)
RU (5) RU2223760C2 (ru)
SK (2) SK287351B6 (ru)
TW (2) TW438587B (ru)
ZA (1) ZA965190B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2564661C2 (ru) * 2009-12-15 2015-10-10 МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи Соли тиазолидиндиона со сниженным сродством к ppar для лечения нарушений обмена веществ

Families Citing this family (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
EP0851757A2 (en) 1995-08-10 1998-07-08 Warner-Lambert Company A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
SK283348B6 (sk) 1996-04-05 2003-06-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II
ES2250283T3 (es) 1996-07-15 2006-04-16 Sankyo Company Limited Uso de cs-866 (olmesartan) en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la arteriosclerosis.
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6291495B1 (en) 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US20020028768A1 (en) * 1997-06-18 2002-03-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
JP2002504137A (ja) * 1997-06-18 2002-02-05 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー チアゾリジンジオンおよびメトホルミンを用いる糖尿病の治療
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
AU778947B2 (en) * 1997-06-18 2004-12-23 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU783539B2 (en) * 1997-06-18 2005-11-10 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
EP0975343A1 (en) * 1997-06-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
CZ299310B6 (cs) * 1997-06-18 2008-06-18 Smithkline Beecham Plc Lécivo pro lécbu diabetes mellitus a stavu spojených s diabetes mellitus
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU782419B2 (en) * 1997-07-18 2005-07-28 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
RU2203665C2 (ru) * 1997-10-20 2003-05-10 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
DE69939864D1 (de) 1998-01-29 2008-12-18 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US7105552B2 (en) 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
JP2000080047A (ja) * 1998-06-30 2000-03-21 Takeda Chem Ind Ltd 医 薬
BR9911656A (pt) 1998-06-30 2001-03-20 Takeda Chemical Industries Ltd Composição farmacêutica, processos para prevenção ou tratamento de diabetes em um mamìfero, para prevenção ou tratamento de complicações diabéticas em um mamìfero e para prevenção ou tratamento da tolerância a glicose prejudicada em um mamìfero, uso de um sensibilizador de insulina, e, proceso para reduzir os efeitos colaterais de um sensibilizador de insulina ou/ e um anorético administrado a um mamìfero diabético
DK0974356T3 (da) 1998-07-15 2003-10-27 Merck Sante Sas Tabletter omfattende en kombination af metformin og glibenclamid
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
EP1126844A1 (en) 1998-10-29 2001-08-29 The Board Of Regents, The University Of Texas System Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AP1692A (en) * 1998-11-12 2006-12-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent.
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
EA007610B1 (ru) * 1998-11-12 2006-12-29 Смитклайн Бичам Плс Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
US6958324B2 (en) * 1998-12-02 2005-10-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Inosine compounds and their use for treating or preventing an inflamation or a reperfusion disease
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CN1714866A (zh) * 1998-12-24 2006-01-04 症变治疗公司 治疗糖尿病的fbp酶抑制剂与胰岛素致敏剂的组合
JP4799720B2 (ja) * 1999-01-29 2011-10-26 武田薬品工業株式会社 コーティング処理を施した打錠用杵
WO2000044554A1 (fr) * 1999-01-29 2000-08-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maillet de compression à revêtement traité
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
CN101165036A (zh) * 1999-04-01 2008-04-23 埃斯佩里安医疗公司 醚化合物,及其组合物和用途
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
JP2000355550A (ja) * 1999-04-14 2000-12-26 Takeda Chem Ind Ltd ケトーシス改善剤
WO2000064892A2 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
GB9910693D0 (en) * 1999-05-07 1999-07-07 Univ Liverpool A compound for use in medicine
US6214842B1 (en) * 1999-05-12 2001-04-10 Michael S. Malamas Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
EP1194147B1 (en) * 1999-06-18 2007-01-10 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1849475A1 (en) * 1999-06-21 2007-10-31 Eli Lilly &amp; Company Synergistic use of thiazolidinediones with glucagon-like peptide-1 and agonists thereof to treat non-insulin dependent diabetes
AU5760900A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
AU779730B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-10 Amgen, Inc. Compounds for the modulation of PPARgamma activity
NZ530833A (en) * 1999-06-30 2005-08-26 Tularik Inc Compounds for the modulation of PPARgamma activity
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AU2005200818B2 (en) * 1999-09-17 2008-07-17 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) * 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2386379C (en) * 1999-10-06 2009-12-15 Toshio Miyata Carbonyl stress-decreasing agent
AU1133901A (en) * 1999-10-08 2001-04-23 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders
US6274622B1 (en) * 1999-10-27 2001-08-14 Frederick H. Hausheer Method of treating diabetic ophthalmopathy
US6586438B2 (en) * 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
MY125516A (en) * 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
US6660021B1 (en) 1999-12-23 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Intravascular device and system
US6402771B1 (en) 1999-12-23 2002-06-11 Guidant Endovascular Solutions Snare
US6575997B1 (en) 1999-12-23 2003-06-10 Endovascular Technologies, Inc. Embolic basket
GB9930688D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP1261373A2 (en) * 1999-12-24 2002-12-04 SmithKline Beecham plc Composition for the treatment diabetes mellitus containing an insuline sensitizer and agent used in the treatment of cardiac conditions
US7918820B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device for, and method of, blocking emboli in vessels such as blood arteries
US6695813B1 (en) 1999-12-30 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection devices
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
AU2001229601A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-31 Inotek Corporation Method and composition for modulating an immune response
US6540982B1 (en) * 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
WO2001058491A1 (fr) * 2000-02-10 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicament comprenant une combinaison
WO2001062295A1 (fr) * 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments contenant des ingredients actifs combines
US6461639B2 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6548049B1 (en) * 2000-05-01 2003-04-15 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6610272B1 (en) 2000-05-01 2003-08-26 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6451342B2 (en) 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US6270797B1 (en) * 2000-05-18 2001-08-07 Usv Limited Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same
US6939362B2 (en) * 2001-11-27 2005-09-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Offset proximal cage for embolic filtering devices
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6964670B1 (en) 2000-07-13 2005-11-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection guide wire
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
PE20020617A1 (es) * 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
HUP0303353A3 (en) * 2000-10-12 2004-10-28 Kowa Co Preventives and remedies for complications of diabetes
US6506203B1 (en) 2000-12-19 2003-01-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Low profile sheathless embolic protection system
MXPA03006217A (es) 2001-01-12 2004-10-15 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Sistema de administracion espaciada de farmacos.
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
DE60204611T2 (de) 2001-02-28 2006-05-11 Pfizer Products Inc., Groton Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren
AU2002257598A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-19 Lichtwer Pharma Ag Agent for treating diabetes mellitus
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
CN1215067C (zh) * 2001-03-30 2005-08-17 辉瑞产品公司 哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂
EP1374869A1 (en) * 2001-04-03 2004-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel use of arylethene sulfonamide derivative
EP1377276B1 (en) * 2001-04-10 2011-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Timed pulse release composition
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
JP2002360666A (ja) * 2001-06-11 2002-12-17 Takeda Chem Ind Ltd コバルト合金を用いた打錠用杵臼
US6737401B2 (en) * 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US6599307B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Filter device for embolic protection systems
US7338510B2 (en) 2001-06-29 2008-03-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable thickness embolic filtering devices and method of manufacturing the same
JP2004536841A (ja) * 2001-07-10 2004-12-09 エアロファーム テクノロジー インコーポレイテッド コア製剤
CA2453775A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Kos Life Sciences, Inc. Core formulation comprising pioglitazone hydrochloride and a biguanide
US6638294B1 (en) 2001-08-30 2003-10-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Self furling umbrella frame for carotid filter
US6592606B2 (en) 2001-08-31 2003-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hinged short cage for an embolic protection device
US8262689B2 (en) 2001-09-28 2012-09-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic filtering devices
WO2003048140A1 (fr) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
US7241304B2 (en) 2001-12-21 2007-07-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Flexible and conformable embolic filtering devices
DE10200138A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors
TWI327462B (en) * 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
TW200810743A (en) * 2002-03-22 2008-03-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003235120A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Screening method
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
WO2003105809A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
WO2004012715A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of metformin
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
KR20120034211A (ko) 2002-09-20 2012-04-10 안드렉스 랩스 엘엘씨 약제학적 정제
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7331973B2 (en) 2002-09-30 2008-02-19 Avdanced Cardiovascular Systems, Inc. Guide wire with embolic filtering attachment
US7252675B2 (en) 2002-09-30 2007-08-07 Advanced Cardiovascular, Inc. Embolic filtering devices
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
US20040088000A1 (en) 2002-10-31 2004-05-06 Muller Paul F. Single-wire expandable cages for embolic filtering devices
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
IN192749B (ru) * 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
PT1599468E (pt) 2003-01-14 2008-01-14 Arena Pharm Inc Derivados de arilo e heteroarilo 1,2,3.-trissubstituídos comomoduladores do metabolismo, e profilaxia e tratamento dedesordens relacionadas tais como diabetes e hiperglicemia
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
NZ541749A (en) 2003-01-29 2009-06-26 Takeda Pharmaceutical Process for producing coated preparation comprising pioglitazone hydrochloride and a coating material
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US8591540B2 (en) 2003-02-27 2013-11-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Embolic filtering devices
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
TW200500362A (en) * 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
US7820158B2 (en) * 2003-04-10 2010-10-26 Surmodics, Inc. Ligand-coupled initiator polymers and methods of use
ES2421520T3 (es) * 2003-04-28 2013-09-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Potenciador de la producción de adiponectina
CA2524175C (en) * 2003-04-28 2016-06-14 Sankyo Company Limited Sugar intake-ability enhancer
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
NZ544307A (en) * 2003-06-27 2008-12-24 Reddy Research Foundation Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
EP1651251A4 (en) * 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
CA2543498A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Innodia Inc. Use of hydroxylated amino acids for treating diabetes
PT1677792E (pt) * 2003-10-31 2016-02-09 Takeda Pharmaceutical Preparação sólida compreendendo pioglitazona, glimepirida e um éster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano
US7892251B1 (en) 2003-11-12 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Component for delivering and locking a medical device to a guide wire
EP1732513A2 (en) * 2003-12-31 2006-12-20 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
US20050163842A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Rosiglitazone and metformin formulations
US7360069B2 (en) * 2004-01-13 2008-04-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Systems and methods for executing across at least one memory barrier employing speculative fills
TWI297606B (en) * 2004-01-16 2008-06-11 Nat Health Research Institutes Cancer therapy
CA2555316A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition
WO2005080387A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
WO2005084666A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Abeille Pharmaceuticals, Inc. Co-formulations of kits of bioactive agents
US7678129B1 (en) 2004-03-19 2010-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Locking component for an embolic filter assembly
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
AU2005271526B2 (en) * 2004-08-03 2011-12-08 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
US20060193845A1 (en) * 2004-09-14 2006-08-31 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for controlled carbohydrate digestion
MXPA04009236A (es) * 2004-09-23 2006-03-27 Jorge Luis Rosado Loria Composicion sinergistica para el tratamiento de diabetes y sus comorbilidades.
JP2008019169A (ja) * 2004-10-25 2008-01-31 Osaka Univ 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
US9259305B2 (en) 2005-03-31 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Guide wire locking mechanism for rapid exchange and other catheter systems
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
WO2007007982A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Postech Foundation Glucose uptake modulator and method for treating diabetes or diabetic complications
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
MX2008001063A (es) * 2005-07-22 2008-03-19 Procter & Gamble Composiciones para reducir la incidencia de arritmia inducida por farmacos.
MXPA05013220A (es) * 2005-12-06 2007-06-05 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus tipo 2.
GEP20115245B (en) 2005-12-22 2011-06-27 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
FR2896157B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
WO2007105730A1 (ja) * 2006-03-13 2007-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
CN101454005B (zh) 2006-03-16 2013-01-02 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗代谢性炎症介导的疾病的噻唑烷二酮类似物
JP2009532372A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の併用治療
EP2010457B1 (en) * 2006-04-11 2011-09-07 Sorbwater Technology AS Method for removal of materials from a liquid stream
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CA2654661C (en) 2006-06-26 2012-10-23 Amgen Inc. Compositions comprising modified lcat and use thereof for treating atherosclerosis
US7752724B2 (en) * 2006-06-27 2010-07-13 Lumino, Inc. Method of cutting blinds
WO2008026668A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
EP2016076A2 (en) * 2007-01-22 2009-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
AU2008209320B2 (en) 2007-01-25 2013-05-30 NAIA Metabolic, Inc. Insulin sensitisers and methods of treatment
NZ579008A (en) * 2007-02-01 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
CA2684059C (en) * 2007-04-11 2016-07-12 Omeros Corporation Use of a ppary agonist, alone or in combination, for the treatment or prophylaxis of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8216209B2 (en) 2007-05-31 2012-07-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method and apparatus for delivering an agent to a kidney
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US7867273B2 (en) 2007-06-27 2011-01-11 Abbott Laboratories Endoprostheses for peripheral arteries and other body vessels
BRPI0814310A2 (pt) 2007-07-26 2015-01-06 Amgen Inc Enzima lecitina-colesterol acetiltransferase modificada
NZ597381A (en) * 2007-09-14 2013-03-28 Metabolic Solutions Dev Co Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of diabetes and inflammatory diseases
JPWO2009038107A1 (ja) * 2007-09-21 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 ２型糖尿病治療用の組合せ医薬
US20100311092A1 (en) * 2007-11-30 2010-12-09 Kurland Irwin J Metabolic fuel switching biomarker
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
WO2009120844A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
EA021399B1 (ru) 2008-08-12 2015-06-30 Зинфандел Фармасьютикалз, Инк. Способ идентификации факторов риска заболеваний
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP6163289B2 (ja) 2009-03-11 2017-07-12 オメロス コーポレーション 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法
US20110038848A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions for cardiovascular health
JP5697260B2 (ja) 2009-11-13 2015-04-08 東レ株式会社 糖尿病の治療または予防薬
WO2011068667A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
ES2617704T3 (es) * 2009-12-15 2017-06-19 Octeta Therapeutics, Llc Tiazolidindionas ahorradoras de PPAR y combinaciones para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
BR112012025592A2 (pt) * 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
RU2526153C2 (ru) * 2010-07-15 2014-08-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
EP2611434A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
PE20181179A1 (es) 2011-01-10 2018-07-20 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metodos y productos de farmaco para tratar enfermedad de alzheimer
US9566269B2 (en) * 2011-01-20 2017-02-14 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same
WO2013034174A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. Solid preparations of pioglitazone and glimepiride
EP3266457A1 (en) 2011-10-28 2018-01-10 Lumena Pharmaceuticals LLC Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
TW201329104A (zh) 2011-12-08 2013-07-16 Amgen Inc 人類ｌｃａｔ抗原結合蛋白質及其治療用途
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP4424697A2 (en) 2013-06-05 2024-09-04 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014331812B2 (en) 2013-10-09 2019-01-17 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
RU2572706C1 (ru) * 2014-06-30 2016-01-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
KR20170115071A (ko) 2015-02-06 2017-10-16 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 병용 요법을 위한 약제학적 조성물
CN108349891B (zh) 2015-06-22 2022-04-05 艾尼纳制药公司 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐
US20190350907A1 (en) 2017-01-16 2019-11-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing cd95- mediated cell motility
AU2019287537A1 (en) 2018-06-14 2021-01-21 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a metformin pharmaceutical composition
BR112021024109A2 (pt) 2019-05-30 2022-03-22 Intercept Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo um agonista fxr e um fibrato para uso no tratamento de doença hepática colestática
CN112869173A (zh) * 2021-01-18 2021-06-01 广州富诺营养科技有限公司 一种复合维生素矿物质制剂及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5728073A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Inhibitor for aldose reducing enzyme
US4863922A (en) 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
WO1988006887A1 (en) 1987-03-20 1988-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes mellitus
DE3729209A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes
ATE186724T1 (de) 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0466579A (ja) * 1990-07-04 1992-03-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チアゾリジン誘導体
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
US5260275A (en) * 1990-08-14 1993-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemics
CA2052014A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
JP2686861B2 (ja) * 1991-03-30 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 新規なベンジリデンコハク酸誘導体
ATE151634T1 (de) * 1991-08-26 1997-05-15 Upjohn Co Flüssiges nahrungsmittel, das 3- guanidinopropionsäure enthält
JPH05202042A (ja) * 1992-01-24 1993-08-10 Sankyo Co Ltd 糖尿病性合併症治療剤
JPH07316144A (ja) * 1994-03-29 1995-12-05 Sankyo Co Ltd ジフェニルメチルピペラジン誘導体
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5674900A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Terpenoid-type quinones for treatment of diabetes
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US5859037A (en) 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6001049A (en) * 1998-02-12 1999-12-14 Frey; Mark P. Light weight exercise apparatus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Toshiko Ishida et al., Oral Hypoglycemic Agents - New Oral Drugs and New Strategy of Treatment, Clinic All-Round, 43, 2615-2621, 1994. Harold E. Lebovitz, Oral Antidiabetic Agents (The Emergence of α-Glucosidase Inhibitors), Drugs 44 (Suppl.3): 21-28, 1992. WO 93/03724 (UPJOIN CO, US), 04.03.1993. KUZUA Т et al. A pilot clinical trial of new oral hypoglycemic agent, CS-045, in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus// Diabetes Research and Clinical Practice, 11(1991), pp.147-154, Summary - p.147, рр.149-150. Клиническая эндокринология", Руководство под редакцией Н.Т.Старковой, с.236-239, с.253-255, М.: Медицина, 1991. DE SILVA S.R.ET AL. Metformin and clofibrate in maturity onset diabetes mellitus: advantages of combined treatment//Diabete Metab. 1979 Sep; 5(3):223-9, реферат, он-лайн (www.pubmed.com) PMID: 574098. PUGLIESE G.ET AL. Effects of combined insulin and sorbinil treatment on diabetes-induced vascular dysfunction in rats//Metabolism. 1994 Apr; 43(4):492-500, реф *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2564661C2 (ru) * 2009-12-15 2015-10-10 МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи Соли тиазолидиндиона со сниженным сродством к ppar для лечения нарушений обмена веществ

Also Published As

Publication number Publication date
US6239153B1 (en) 2001-05-29
EP2289556A2 (en) 2011-03-02
ATE256463T1 (de) 2004-01-15
AR065389A2 (es) 2009-06-03
CN1145783A (zh) 1997-03-26
NO314065B1 (no) 2003-01-27
US20030216443A1 (en) 2003-11-20
LU91606I2 (fr) 2009-11-09
AU723097B2 (en) 2000-08-17
US20020128289A1 (en) 2002-09-12
RU2198682C2 (ru) 2003-02-20
US6225326B1 (en) 2001-05-01
DE122007000002I2 (de) 2012-03-08
ZA965190B (en) 1997-12-19
TWI238064B (en) 2005-08-21
CZ292093B6 (cs) 2003-07-16
US6211205B1 (en) 2001-04-03
NO20004345L (no) 1996-12-23
DE69637988D1 (de) 2009-09-17
ATE438397T1 (de) 2009-08-15
HK1010484A1 (en) 1999-06-25
US6232330B1 (en) 2001-05-15
NL300432I2 (en) 2010-04-01
AR091289A2 (es) 2015-01-28
CY2608B2 (en) 2010-04-28
FR09C0055I2 (fr) 2010-06-11
SK287287B6 (sk) 2010-05-07
EP0749751A2 (en) 1996-12-27
NO317341B1 (no) 2004-10-11
RU2223760C2 (ru) 2004-02-20
NO962606L (no) 1996-12-23
AR061195A2 (es) 2008-08-13
CZ291624B6 (cs) 2003-04-16
EP2292268A1 (en) 2011-03-09
US6121294A (en) 2000-09-19
NO20021172D0 (no) 2002-03-08
US6911459B2 (en) 2005-06-28
US7538125B2 (en) 2009-05-26
NO2007007I2 (no) 2009-10-05
CA2531834C (en) 2006-12-05
MX9602399A (es) 1997-02-28
HUP9601698A2 (hu) 1997-05-28
KR20080005162A (ko) 2008-01-10
RU2286148C2 (ru) 2006-10-27
US6121295A (en) 2000-09-19
US6271243B1 (en) 2001-08-07
US6384062B1 (en) 2002-05-07
DE69631157T2 (de) 2004-09-09
NO20021172L (no) 1996-12-23
TW438587B (en) 2001-06-07
EP1174135B2 (en) 2016-09-14
US6211206B1 (en) 2001-04-03
US7842706B2 (en) 2010-11-30
US6150383A (en) 2000-11-21
JPH0967271A (ja) 1997-03-11
US20110034518A1 (en) 2011-02-10
US6103742A (en) 2000-08-15
CY2007001I2 (el) 2009-11-04
HUP9601698A3 (en) 2000-09-28
DE122007000002I1 (de) 2012-03-08
US6251924B1 (en) 2001-06-26
CA2179584C (en) 2007-04-24
CA2533845A1 (en) 1996-12-21
US6277869B1 (en) 2001-08-21
US6169099B1 (en) 2001-01-02
CN1289082C (zh) 2006-12-13
AR005641A1 (es) 1999-07-14
CA2533845C (en) 2012-10-09
US20020123512A1 (en) 2002-09-05
CA2179584A1 (en) 1996-12-21
ES2327383T3 (es) 2009-10-29
US6080765A (en) 2000-06-27
PT1174135E (pt) 2009-08-31
NL300258I1 (nl) 2007-04-02
CY2009018I1 (el) 2010-07-28
SK287351B6 (sk) 2010-08-09
US20020042434A1 (en) 2002-04-11
LU91298I2 (fr) 2007-02-20
NO2007007I1 (no) 2007-06-18
NO2007001I2 (no) 2011-03-14
US6599923B2 (en) 2003-07-29
US20070203198A1 (en) 2007-08-30
DK0861666T3 (da) 2004-03-08
RU2327455C2 (ru) 2008-06-27
US6166043A (en) 2000-12-26
HK1041203B (zh) 2009-09-25
NL300432I1 (en) 2010-03-01
DE69631157D1 (de) 2004-01-29
EP1764110A1 (en) 2007-03-21
US20020002186A1 (en) 2002-01-03
US6303640B1 (en) 2001-10-16
US6169100B1 (en) 2001-01-02
CZ181196A3 (en) 1997-01-15
DK1174135T3 (da) 2009-12-07
EP1174135B1 (en) 2009-08-05
NL300258I2 (nl) 2007-05-01
CY2424B1 (en) 2004-11-12
CY2009018I2 (el) 2010-07-28
US6172090B1 (en) 2001-01-09
ES2327383T5 (es) 2017-03-13
ES2212208T3 (es) 2004-07-16
NO962606D0 (no) 1996-06-19
CN1530105A (zh) 2004-09-22
US6150384A (en) 2000-11-21
US20040266830A1 (en) 2004-12-30
US6133295A (en) 2000-10-17
US6329404B1 (en) 2001-12-11
PT861666E (pt) 2004-05-31
KR20070081135A (ko) 2007-08-16
FR09C0055I1 (ru) 2009-04-12
EP0861666A2 (en) 1998-09-02
EP1174135A3 (en) 2002-06-19
US6172089B1 (en) 2001-01-09
CY2007001I1 (el) 2009-11-04
JP2007191494A (ja) 2007-08-02
HU9601698D0 (en) 1996-08-28
US5952356A (en) 1999-09-14
JP3148973B2 (ja) 2001-03-26
EP1174135A2 (en) 2002-01-23
JPH10167986A (ja) 1998-06-23
CN1530106A (zh) 2004-09-22
US6211207B1 (en) 2001-04-03
US6288090B1 (en) 2001-09-11
US6174904B1 (en) 2001-01-16
JP3973280B2 (ja) 2007-09-12
EP0749751A3 (en) 1997-04-16
US6133293A (en) 2000-10-17
JP4809806B2 (ja) 2011-11-09
US20090246232A1 (en) 2009-10-01
US5965584A (en) 1999-10-12
EP1174135B9 (en) 2009-12-16
SK79496A3 (en) 1997-01-08
US7144900B2 (en) 2006-12-05
EP0861666B1 (en) 2003-12-17
NO2007001I1 (no) 2007-01-29
RU2003130978A (ru) 2005-04-20
US6323225B1 (en) 2001-11-27
US20050054685A1 (en) 2005-03-10
MY127530A (en) 2006-12-29
KR970000233A (ko) 1997-01-21
US6156773A (en) 2000-12-05
US6214848B1 (en) 2001-04-10
US6166042A (en) 2000-12-26
EP0861666A3 (en) 1999-02-10
NO20004345D0 (no) 2000-09-01
HK1041203A1 (en) 2002-07-05
US6218409B1 (en) 2001-04-17
DE122009000064I1 (de) 2011-12-01
AU5603496A (en) 1997-01-09
EP2289556A3 (en) 2011-03-09
NO313226B1 (no) 2002-09-02
CA2531834A1 (en) 1996-12-21
CN1212117C (zh) 2005-07-27
US6274605B1 (en) 2001-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2323004C2 (ru) Фармацевтическая композиция