RU2244556C2 - Новые не содержащие альбумин составы фактора viii - Google Patents

Новые не содержащие альбумин составы фактора viii Download PDF

Info

Publication number
RU2244556C2
RU2244556C2 RU2001125929/15A RU2001125929A RU2244556C2 RU 2244556 C2 RU2244556 C2 RU 2244556C2 RU 2001125929/15 A RU2001125929/15 A RU 2001125929/15A RU 2001125929 A RU2001125929 A RU 2001125929A RU 2244556 C2 RU2244556 C2 RU 2244556C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
factor viii
specified
viii according
nacl
Prior art date
Application number
RU2001125929/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001125929A (ru
Inventor
Марк БЕСМАН (US)
Марк БЕСМАН
Эрик БЬЕРНСОН (US)
Эрик БЬЕРНСОН
Фероз ДЖАМИЛЬ (US)
Фероз ДЖАМИЛЬ
Рамеш КАШИ (US)
Рамеш КАШИ
Майкл ПАЙКАЛ (US)
Майкл ПАЙКАЛ
Сергей ЧЕССАЛОВ (US)
Сергей ЧЕССАЛОВ
Джон КАРПЕНТЕР (US)
Джон КАРПЕНТЕР
Original Assignee
Юниверсити Оф Коннектикут
Бакстер Интернэшнл Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26944588&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2244556(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Юниверсити Оф Коннектикут, Бакстер Интернэшнл Инк. filed Critical Юниверсити Оф Коннектикут
Publication of RU2001125929A publication Critical patent/RU2001125929A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2244556C2 publication Critical patent/RU2244556C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Композиция фактора VIII, составленная без добавления альбумина, включающая следующие эксципиенты состава в дополнение к фактору VIII: от 4% до 10% наполнителя, выбранного из группы, состоящей из маннита, глицина и аланина; от 1% до 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; от 1 мМ до 5 мМ соли кальция, от 100 мМ до 300 мМ NaCl, и буферный агент для поддержания рН приблизительно между 6 и 8. Альтернативно, состав может включать от 2% до 6% гидроксиэтилкрахмала; от 1% до 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; от 1 мМ до 5 мМ соли кальция, от 100 мМ до 300 мМ NaCl, и буферный агент для поддержания рН приблизительно между 6 и 8. В дополнительном варианте осуществления состав может включать: от 300 мМ до 500 мМ NaCl, от 1% до 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, рафинозы и аргинина; от 1 мМ до 5 мМ соли кальция и буферный агент. Технический результат - композиция обеспечивает стабильность в отсутствии альбумина или других белков. 4 н. и 31 з.п. ф-лы, 11 табл.

Description

Фактор VIII представляет собой белок, обнаруженный в плазме крови, который выступает в качестве кофактора в каскаде реакций, ведущих к коагуляции крови. Дефицит количества активности фактора VIII в крови приводит к нарушению свертывания крови, известному как гемофилия А, наследственно передающемуся болезненному состоянию, в основном поражающему мужчин. Гемофилию А обычно лечат терапевтическими препаратами фактора VIII, полученными из плазмы крови или изготовленными с использованием технологий рекомбинантной ДНК. Такие препараты вводят либо в ответ на случай кровотечения (лечение по требованию), либо с частыми регулярными интервалами для предотвращения неконтролируемого кровотечения (профилактика).
Известно, что фактор VIII является относительно нестойким в терапевтических препаратах. В плазме крови фактор VIII обычно закомплексован с другим белком плазмы, фактором фон Виллебранда (von Willebrand, vWF), который присутствует в плазме в большом мольном избытке относительно фактора VIII, и предполагается, что он защищает фактор VIII от преждевременного разложения. Другой циркулирующий белок плазмы, альбумин, также может играть роль в стабилизации фактора VIII in vivo. Предлагаемые в настоящее время к продаже препараты фактора VIII, следовательно, рассчитаны в основном на применение альбумина и/или vWF для стабилизации фактора VIII в процессе способа изготовления и во время хранения.
Однако альбумин и vWF, используемые в предлагаемых на рынке в настоящее время препаратах фактора VIII, получают из плазмы человеческой крови, и применение таких материалов имеет некоторые недостатки. Поскольку с целью увеличения стабильности фактора VIII в такие препараты обычно добавляют большой молярный избыток альбумина по сравнению с фактором VIII, то трудно охарактеризовать белок фактора VIII в таких препаратах. Добавление полученного от человека альбумина к фактору VIII также воспринимается как невыгодное в отношении рекомбинантно получаемых препаратов. Это связано с тем, что рекомбинантно полученные препараты фактора VIII в отсутствие такого добавленного альбумина могли бы в противном случае не содержать полученных от человека белков, и теоретический риск передачи вируса был бы снижен.
Описано несколько попыток составить рецептуру фактора VIII без альбумина или vWF (или при относительно низком уровне таких эксципиентов). Например, в патенте США №5565427 (ЕР 508194) Freudenberg (правопреемник Behringwerke) описаны препараты фактора VIII, которые содержат определенные сочетания детергента и аминокислот, конкретно аргинина и глицина, в дополнение к эксципиентам, таким как хлорид натрия и сахароза. Указано, что детергент, полисорбат 20 или полисорбат 80, присутствует в количествах от 0,001 до 0,5% (об/об), тогда как аргинин и глицин присутствуют в количествах от 0,01 до 1 моль/л. Указано, что сахароза присутствует в количествах от 0,1 до 10%. В примере 2 данного патента утверждается, что растворы из (1) 0,75% сахарозы, 0,4М глицина и 0,15М NaCl и (2) 0,01 М цитрата натрия, 0,08 М глицина, 0,016 М лизина, 0,0025 М хлорида кальция и 0,4 М хлорида натрия были нестабильными в растворе свыше 16 часов, тогда как растворы из (3) 1% сахарозы, 0,14 М аргинина, 0,1 М хлорида натрия и (4) 1% сахарозы, 0,4 М глицина, 0,14 М аргинина, 0,1 М хлорида натрия и 0,05% Tween 80 продемонстрировали стабильность.
В патенте США №5763401 (ЕР 818204) Nayer (правопреемник Bayer) также описана терапевтическая композиция фактора VIII, не содержащая альбумина, включающая 15-60 мМ сахарозы, вплоть до 50 мМ NaCl, вплоть до 5 мМ хлорида кальция, 65-400 мМ глицина и вплоть до 50 мМ гистидина. Указываются как стабильные следующие конкретные составы: (1) 150 мМ NaCl, 2,5 мМ хлорида кальция и 165 мМ маннита; и (2) 1% сахарозы, 30 мМ хлорида натрия, 2,5 мМ хлорида кальция, 20 мМ гистидина и 290 мМ глицина. Было установлено, что состав, содержащий более высокое количество сахара (10% мальтозы, 50 мМ NaCl, 2,5 мМ хлорида кальция и 5 мМ гистидина), обладает низкой стабильностью в лиофилизованном состоянии по сравнению с составом (2).
В патенте США №5733873 (ЕР 627924) Osterberg (правопреемник Pharmacia & Upjohn) описаны составы, которые включают от 0,01 до 1 мг/мл поверхностно-активного вещества. В данном патенте описаны составы, имеющие следующие диапазоны эксципиентов: полисорбат 20 или 80 в количестве, по крайней мере, 0,01 мг/мл, предпочтительно 0,02-1,0 мг/мл; по крайней мере, 0,1 М NaCl; по крайней мере, 0,5 мМ соли кальция; и, по крайней мере, 1 мМ гистидина. Более конкретно, описаны следующие определенные составы: (1) 14,7-50-65 мМ гистидина, 0,31-0,6 М NaCl, 4 мМ хлорида кальция, 0,001-0,02-0,025% полисорбата 80, в присутствии или в отсутствие 0,1% PEG4000 или 19,9 мМ сахарозы; и (2) 20 мг/мл маннита, 2,67 мг/мл гистидина, 18 мг/мл NaCl, 3,7 мМ хлорида кальция и 0,23 мг/мл полисорбата 80.
Также описаны другие попытки применения низкой или высокой концентрации хлорида натрия. В патенте США №4877608 (ЕР 315968) Lee (правопреемник Rhone-Poulenc Rorer) указаны составы с относительно низкими концентрациями хлорида натрия, а именно составы, включающие 0,5 мМ-15 мМ NaCl, 5 мМ хлорида кальция, 0,2 мМ-5 мМ гистидина, 0,01-10 мМ гидрохлорида лизина и вплоть до 10% сахара. “Сахар” может представлять собой вплоть до 10% мальтозы, 10% сахарозы или 5% маннита.
В патенте США №5605884 (ЕР 0314095) Lee (правопреемник Rhone-Poulenc Rorer) описано применение составов с относительно высокими концентрациями хлорида натрия. Данные составы включают 0,35 М-1,2 М NaCl, 1,5-40 мМ хлорида кальция, 1 мМ-50 мМ гистидина и вплоть до 10% “сахара”, такого как маннит, сахароза или мальтоза. В качестве примера приведен состав, включающий 0,45 М NaCl, 2,3 мМ хлорида кальция и 1,4 мМ гистидина.
В публикации международной патентной заявки WO 96/22107 Roser (правопреемник Quadrant Holdings Cambridge Limited) описаны составы, включающие сахар - трегалозу. Данные составы включают: (1) 0,1 М NaCl, 15 мМ хлорида кальция, 15 мМ гистидина и 1,27 М (48%) трегалозы; или (2) 0,011% хлорида кальция, 0,12% гистидина, 0,002% Tris, 0,002% Tween 80, 0,004% PEG 3350, 7,5% трегалозы и либо 0,13%, либо 1,03% NaCl.
Другие терапевтические составы фактора VIII из предшествующего уровня техники обычно включают альбумин и/или vWF с целью стабилизации фактора VIII и, следовательно, не существенны для настоящего изобретения. Например, в патенте США 5328694 (ЕР 511234) Schwinn (правопреемник Ocrapharma AG) описывается состав, который включает 100-650 мМ дисахарида и 100 мМ-1,0М аминокислоты. Конкретно, раскрываются следующие композиции: (1) 0,9 М сахарозы, 0,25 М глицина, 0,25М лизина и 3 мМ хлорида кальция; и (2) 0,7 М сахарозы, 0,5 М глицина и 5 мМ хлорида кальция.
В то время как предпринимались попытки получить состав фактора VIII, не содержащий альбумин или vWF, все еще сохраняется необходимость в терапевтических составах фактора VIII, которые являются стабильными в отсутствие альбумина или других белков.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к терапевтическим композициям фактора VIII, которые являются стабильными в отсутствие альбумина. В частности, настоящее изобретение относится к композиции фактора VIII, включающей, в дополнение к фактору VIII: от 4% до 10% наполнителя, выбранного из группы, состоящей из маннита, глицина и аланина; от 1% до 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; от 1 мМ до 5 мМ соли кальция, от 100 мМ до 300 NaCl, и буферный агент для поддержания рН в интервале приблизительно от 6 до 8. Данная композиция может дополнительно включать поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 20, полисорбат 80, Pluronic F68 или Brij35. Когда поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80, то последний должен присутствовать в количестве менее 0,1%.
Буфер в композициях фактора VIII согласно настоящему изобретению предпочтительно присутствует в концентрации от 10 мМ до 50 мМ и, предпочтительно, его выбирают из группы, состоящей из гистидина, Tris, BIS-TrisPropane, PIPES, MOPS, HEPES, MES и ACES. Преимущественно, буферный агент представляет собой либо гистидин, либо Tris. Композиция фактора VIII по настоящему изобретению может дополнительно включать антиоксидант.
Композиции фактора VIII настоящего изобретения включают как наполнитель, так и стабилизатор. Наполнитель может присутствовать в количестве от примерно 6% до примерно 8%, предпочтительно примерно 8%. Стабилизирующий агент предпочтительно присутствует в количестве примерно 2%. Хлорид натрия также присутствует в таких композициях, предпочтительно в количестве от 150 до 350 мМ и более предпочтительно в количестве примерно 225 мМ. Соль кальция в композиции также предпочтительно представляет собой хлорид кальция, а сама композиция предпочтительно находится в лиофилизованной форме.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение может включать композицию фактора VIII, составленную без добавления альбумина, которая включает следующие эксципиенты в дополнение к фактору VIII: от 2% до 6% гидроксиэтилкрахмала; от 1% до 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; от 1 мМ до 5 мМ соли кальция; от 100 мМ до 300 мМ NaCl и буферный агент для поддержания рН в интервале приблизительно от 6 до 8.
Предпочтительно такая композиция включает примерно 4% гидроксиэтилкрахмала, и NaCl присутствует в количестве примерно 200 мМ. Стабилизирующий агент также предпочтительно присутствует в количестве примерно 2%.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение включает композицию фактора VIII, составленную без альбумина и содержащую: от 300 мМ до 500 мМ NaCl; от 1% до 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; от 1 мМ до 5 мМ соли кальция; и буферный агент для поддержания рН в интервале приблизительно от 6 до 8. Предпочтительно NaCl присутствует в концентрации примерно 400 мМ.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лиофилизации водной композиции фактора VIII в контейнере с использованием лиофилизатора, где способ включает первоначальную стадию замораживания и первоначальная стадия замораживания дополнительно включает стадии: (а) понижения температуры в камере лиофилизатора до, по крайней мере, -45°С; (b) повышения температуры в камере до температуры в интервале примерно от -15°С до -25°С; и далее (с) понижение температуры в камере до, по крайней мере, -45°С. В данном способе температуру в камере, предпочтительно, понижают или повышают со скоростью между примерно 0,5°С и примерно 1,0°С в минуту. На стадии (а) температуру, предпочтительно, поддерживают в течение примерно 1 часа и ее понижают примерно до -55°С. На стадии (b) температуру, предпочтительно, поддерживают в интервале между -15°С и -25°С в течение от 1 до 3 часов и, более предпочтительно, она составляет -22°С, и температуру на стадии (с), предпочтительно, поддерживают в течение примерно 1 часа. Композиция фактора VIII, используемая в данном способе, предпочтительно, включает от 4% до 10% агента, выбранного из группы, состоящей из маннита, глицина и аланина, и также, предпочтительно, включает от 1% до 4% агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы и аргинина. Кроме того, композиция фактора VIII, используемая в данном способе, также предпочтительно содержит от 100 мМ до 300 мМ NaCl.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Как использовано в данном описании, термины, приведенные ниже, и их вариации будут определяться следующим образом, если не указано другого.
Фактор VIII - молекула фактора VIII существует в природе и в терапевтических лекарственных формах в виде гетерогенного распределения полипептидов, являющихся продуктом единственного гена (смотри Andersson et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 83, 2979-2983, май 1986). Термин “фактор VIII”, как он использован в данном описании, относится ко всем таким полипептидам, либо полученным из плазмы крови, либо полученным с использованием методики рекомбинантной ДНК. Коммерчески доступные примеры терапевтических лекарственных форм, содержащих фактор VIII, включают продаваемые под торговыми наименованиями HEMOFIL М и RECOMBINATE (доступны от Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, USA). Другие лекарственные препараты, находящиеся в настоящее время в разработке, включают, в основном, единственную субпопуляцию молекул фактора VIII, у которых не хватает части домена В в молекуле.
Международная единица, ME - международная единица или ME представляет собой единицу измерения активности (способности) фактора VIII к коагуляции крови, измеренную в стандартном анализе, таком как один из следующих.
Одностадийный анализ. В данной области известны такие одностадийные анализы, как описанные в Lee, Martin L., et al. An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511-519 (1983).
Хромогенный анализ. Хромогенные анализы могут быть закуплены коммерчески, такие как Coatest Factor VIII, доступные от Chromogenix AB, Molndal, Sweden.
Отжиг - термин “отжиг” будет использоваться для указания стадии способа лиофилизации фармацевтического препарата, подвергающегося лиофилизации перед сушкой препарата вымораживанием, в котором температуру препарата повышают от более низкой температуры до более высокой температуры, а затем опять охлаждают через некоторый период времени.
Наполнитель - для целей данной заявки наполнители представляют собой такие химические объекты, которые обеспечивают структуру “брикета” или остаточной твердой массы фармацевтического препарата после лиофилиэации и которые защищают его от потери устойчивости. Способный к кристаллизации наполнитель будет означать наполнитель, как описано в данной заявке, который может кристаллизоваться во время лиофилизации и отличается от хлорида натрия. HES не включен в данную группу способных к кристаллизации наполнителей.
Сублимационная сушка, вымораживание, лиофилизация - “сушка вымораживанием”, если не указано другого в контексте, где появляется данный термин, будет использоваться для обозначения части процесса лиофилизации, в котором температуру фармацевтического препарата повышают для удаления воды из препарата. Стадии “вымораживания” способа лиофилизации представляют собой те стадии, которые происходят перед стадией сублимационной сушки. “Лиофилизация”, если не указано другого, будет относиться к способу лиофилизации в целом, включая как стадии вымораживания, так и стадии сублимационной сушки.
Если не указано другого, термин проценты выражает вес/объем проценты, а температура приведена в градусах Цельсия.
Компоненты состава
Композиции фактора VIII настоящего изобретения включают наполнители, стабилизирующие агенты, буферные агенты, хлорид натрия, соли кальция и, преимущественно, другие эксципиенты. Данные эксципиенты были выбраны для обеспечения максимума стабильности фактора VIII в лиофилизованных лекарственных препаратах. Однако композиции фактора VIII настоящего изобретения проявляют также стабильность в жидком состоянии.
Наполнители, использованные в настоящих составах, которые образуют кристаллическую часть лиофилизованного продукта (за исключением случая HES), выбирают из группы, состоящей из маннита, глицина, аланина и гидроксиэтилкрахмала (HES). Маннит, глицин или аланин присутствуют в количестве 4-10%, предпочтительно 6-9%, и, более предпочтительно, примерно 8%. Когда в качестве наполнителя используют HES, он присутствует в количестве 2-6%, предпочтительно 3-5%, и, более предпочтительно, примерно 4%.
Стабилизирующие агенты, используемые в составах настоящего изобретения, выбирают из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы и аргинина. Данные агенты присутствуют в составах настоящего изобретения в количестве от 1 до 4%, предпочтительно 2-3%, более предпочтительно, примерно 2%. Сорбит и глицерин были оценены как возможные стабилизаторы, но было установлено, что они являются слабыми стабилизаторами в настоящих составах.
Хлорид натрия включают в настоящие составы в количестве 100-300 мМ, предпочтительно 150-250 мМ, и, наиболее предпочтительно, примерно 225 мМ. В одном варианте осуществления настоящего изобретения может быть использован сам хлорид натрия без каких-либо вышеуказанных наполнителей, в таком случае он будет включен в состав в количестве от 300 мМ до 500 мМ NaCl, предпочтительно от 350 мМ до 450 мМ NaCl, и, более предпочтительно, примерно 400 мМ NaCl.
Кроме того, в данных составах присутствуют буферы, поскольку предполагается, что на молекулу фактора VIII может дополнительно влиять сдвиг рН во время лиофилизации. Предпочтительно, рН следует поддерживать в диапазоне между 6 и 8 во время лиофилизации и, более предпочтительно, рН составляет примерно 7. Буферный агент может представлять собой любой физиологически приемлемый химический объект или сочетание химических объектов, который обладает способностью выступать в виде буфера, включая гистидин, Tris, BIS-Tris Propane, PIPES, MOPS, HEPES, MES и ACES. Полное химическое описание данных буферных агентов перечислено ниже в таблице 1. Обычно, буферный агент включают в концентрации 10-50 мМ. Когда к составам добавляют гистидин, используют концентрации свыше 20 мМ и, предпочтительно, примерно 25 мМ, по отдельности или в сочетании с другими буферами, такими как Tris. Гистидин является особенно предпочтительным для применения в композициях настоящего изобретения, как более подробно описано далее.
Таблица 1
Буферные агенты
Tris Трис-(гидроксиметил)аминометан
BIS-Tris Propane 1,3-бис-[трис-(гидроксиметил)метиламино]пропан
PIPES пиперазин-N,N'-бис-(2-этансульфоновая кислота)
MOPS 3-{N-морфолино)пропансульфоновая кислота
HEPES N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота
MES 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота
ACES N-2-ацетамидо-2-аминоэтансульфоновая кислота
Для сохранения активности фактора VIII важно, чтобы составы настоящего изобретения также включали кальций или другой двухвалентный катион, способный взаимодействовать с фактором VIII и поддерживать его активность, предположительно, путем поддержания ассоциации тяжелых и легких цепей фактора VIII. Можно использовать от 1 мМ до 5 мМ соли кальция, более предпочтительно, 3-4 мМ и, наиболее предпочтительно, примерно 4 мМ. Соль кальция предпочтительно представляет собой хлорид кальция, но также она может представлять собой другие соли кальция, такие как глюконат кальция, глюбионат кальция или глюцептат кальция.
Композиции фактора VIII настоящего изобретения также предпочтительно включают поверхностно-активное вещество, предпочтительно, в количестве 0,1% или менее и, более предпочтительно, в количестве примерно 0,03%. Поверхностно-активное вещество, например, может быть выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 80, плюроновых многоатомных спиртов и Brij 35 (лауриловый простой эфир полиоксиэтилена 23). Доступно несколько марок плюроновых многоатомных спиртов (продаваемых под торговым названием Pluronic, производимых BASF Wyandotte Corporation). Данные многоатомные спирты с разнообразными молекулярными массами (от 1000 до свыше 16000) и физико-химическими свойствами используют в качестве поверхностно-активных веществ. Pluronic F-38, с молекулярной массой 5000, и Pluronic F-68, с молекулярной массой 9000, оба содержат (по весу) 80 процентов гидрофильных полиоксиэтиленовых групп и 20 процентов гидрофобных полиоксипропиленовых групп. Однако предпочтительным в настоящих составах является Tween-80, коммерчески доступный полисорбат, в частности Tween-80 растительного происхождения.
Составы фактора VIII настоящего изобретения также, предпочтительно, включают антиоксидант. Было установлено, что добавление антиоксидантов к лиофилизованным составам изобретения улучшает стабильность таких составов и таким образом увеличивает продолжительность срока хранения. Применяемые антиоксиданты должны быть совместимы для применения с фармацевтическим препаратом и, кроме того, предпочтительно являются водорастворимыми. При добавлении антиоксидантов к составу предпочтительным является добавление таких антиоксидантов как можно позднее перед лиофилизацией, для исключения спонтанного окисления антиоксиданта. Ниже в таблице 2 перечислены подходящие антиоксиданты, являющиеся коммерчески доступными от компаний, таких как Calbiochem и Sigma.
Таблица 2
Антиоксиданты
N-Ацетил-L-Цистеин/Гомоцистеин
Глутатион
6-Гидрокси-2.5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота (Trolox)
Липоевая кислота
Метионин
Тиосульфат натрия
Платина
Глицин-глицин-гистидин (трипептид)
Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ)
Среди вышеуказанных антиоксидантов глутатион является предпочтительным. Было установлено, что все концентрации в диапазоне от примерно 0,05 мг/мл до более чем 1,0 мг/мл увеличивают стабильность композиций фактора VIII, и предполагается, что более высокие концентрации также могли бы быть полезными (вплоть до момента появления какого-либо токсического действия или неблагоприятного влияния на получение, как, например, снижение температуры стеклования лиофилизованного продукта).
В частности, было установлено, что сочетание гистидина и глутатиона оказывает синергическое благоприятное действие на стабильность композиций фактора VIII. Гистидин, хотя и выступает в качестве буфера, также может действовать в качестве хелатора металла. В той мере, в которой инактивация фактора VIII вызывается металл-индуцированным окислением, гистидин, следовательно, может действовать в качестве стабилизатора фактора VIII путем связывания таких окисляющих ионов металлов. Предполагают, что путем связывания данных металлов глутатион (или фактически любой присутствующий антиоксидант) способен таким образом обеспечивать дополнительную антиоксидантную защиту, так как рассматривается окислительное действие ионов металлов, связанных с гистидином.
Другие хелатирующие агенты также могут использоваться в композициях настоящего изобретения. Такие агенты должны предпочтительно связывать металлы, такие как медь и железо, с большей степенью аффинности, чем кальций, если соль кальция используется в композиции. Один из таких хелаторов представляет собой дефероксамин, хелатирующий агент, который облегчает удаление А1++ и железа. Дефероксамин мезилат, C25H48N6O8• CH4O3S, доступен от Sigma (Sigma Prod.N D9533). Он является хелатором для алюминия и железа(II), который хелатирует железо (в виде 1:1 хелатного комплекса) только в состоянии окисления +3, а не в состоянии окисления +2, и может также связывать ионы марганца и других металлов. Дефероксамин преимущественно может использоваться в количестве 0,25 мг/л.
Фактор VIII, используемый в настоящих составах, может представлять собой либо высоко очищенный, полученный из плазмы крови человека фактор VIII, или, предпочтительно, он может быть рекомбинантно полученным фактором VIII. Рекомбинантный фактор VIII может продуцироваться клетками яичника китайского хомяка (СНО), трансфектированными вектором, несущим ДНК-последовательность, кодирующую молекулу фактора VIII. Способы создания таких трансфектированных СНО клеток описаны, наряду с прочим, в патенте США 4757006, Toole Jr., хотя в данной области также известны альтернативные способы (смотри, например, патент США 4868112, также Toole, Jr., и публикацию Международной заявки WO-A-91/09122). Способы, используемые для культивирования таких СНО клеток для получения фактора VIII, также известны в данной области, например, описаны в заявке на Европейский патент №0362218, принадлежащей Институту Генетики (Genetics Institute), озаглавленной “Улучшенные способы получения белков типа фактор VIII:С”. Рекомбинантный фактор VIII также может продуцироваться другими клеточными линиями, такими как клетки почки новорожденного хомяка (ВНК). Сама молекула фактора VIII при рекомбинантном получении может представлять собой либо фактор VIII полной длины, либо его делецированное производное, такое как молекула фактора VIII с делецией В-домена.
Хотя композиции фактора VIII, описанные в данной заявке, могут быть лиофилизованы и восстановлены в указанных концентрациях, специалисту в данной области будет понятно, что влагосодержание данных препаратов может быть также восстановлено в более разбавленной форме. Например, препарат согласно настоящему изобретению, который лиофилизован и/или нормально восстановлен по влагосодержанию в 2 мл раствора, также может быть восстановлен в большем объеме разбавителя, таком как 5 мл. Это является особенно подходящим, когда препарат фактора VIII сразу же вводят в виде инъекции пациенту, так как в данном случае менее вероятно, что фактор VIII потеряет активность, что может происходить более быстро в более разбавленных растворах фактора VIII.
Состав (рецептура) и разработка лиофилиэации
Для достижения максимальной стабильности композиции фактора VIII настоящего изобретения предпочтительно лиофилизуют. Во время лиофилизации фактор VIII превращают из находящегося в водной фазе до находящегося в аморфной твердой фазе, которая, как полагают, защищает белок от химической и/или конформационной нестабильности. Лиофилизованный препарат не только содержит аморфную фазу, но также включает компонент, который кристаллизуется во время лиофилизации. Это, как предполагается, дает возможность быстрой лиофилизации композиции фактора VIII и образования более изящного брикета (то есть брикета с минимальной усадкой с боковых сторон контейнера, в котором его лиофилизуют). В составах настоящего изобретения стабилизирующие агенты выбраны так, чтобы они существовали в основном в аморфной фазе лиофилизованного продукта, тогда как наполнители (за исключением HES) выбраны так, чтобы они кристаллизовались во время замораживания.
Как фактор VIII, так и стабилизатор предпочтительно диспергированы в аморфной фазе лиофилизованного брикета. Масса стабилизатора также, предпочтительно, в большой степени совместима с другими эксципиентами аморфной формы. Кроме того, видимая температура стеклования (Тg') аморфной фазы, предпочтительно, является относительно высокой во время сушки вымораживанием, а температура стеклования (Тg) твердого вещества является аналогично, предпочтительно, высокой во время хранения. Было установлено, что кристаллизация хлорида натрия в продукте является желательной, так как аморфный хлорид натрия будет снижать Тg' аморфной фазы.
Для того, чтобы избежать потери устойчивости брикета для конкретной композиции, первоначальную сушку предпочтительно осуществляют при температуре продукта ниже видимой температуры стеклования замороженного концентрата. Увеличение времени сушки также может потребоваться для смещения понижения Тg'. Дополнительная информация по лиофилизации может быть найдена в Carpenter J.F. and Chang B.S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, K.E.Avis and V.L.Wu, eds. (Buffalo Grove, IL: Interpharm Press, Inc.), pp.199-264 (1996).
Пример 1
Влияние концентрации фактора VIII и добавления стабилизатора на восстановление фактора VIII были исследованы в нескольких исследованиях. Данные исследования проводили с использованием маннита в качестве модельного наполнителя и сахарозы в качестве модельного стабилизатора. В данных исследованиях использовали составы трех образцов, описанные ниже в таблице 3. Все составы, использованные в данных исследованиях, включали 10 мМ Tris, 200 мМ NaCl, 8% маннита, 4 мМ CaCl2 и 0,02% Tween-80 и проводились при рН 7,0.
Таблица 3
Идентиф. номер образца Первоначальное содержание фактора VIII (ME/мл) Сахароза%
IA 600 -
IB 60 -
IC 60 2
Данные образцы лиофилизовали с использованием цикла сушки вымораживанием, показанного ниже в таблице 4, для поддержания температуры продукта ниже видимой температуры стеклования (Тg'). Исследования с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) указывали на присутствие перехода при приблизительно -40°С в составах, содержащих маннит. Для поддержания температуры продукта ниже данного значения температуру хранения устанавливали на -32°С во время первичной сушки. Первичную сушку в данных условиях осуществляли в течение примерно 55 часов, при общем времени цикла примерно 80 часов.
Таблица 4
Способ замораживания/ обработки Описание
I (вымораживание) Охлаждение до +5°С;
Охлаждение до -5°С со скоростью 1°С/минуту, выдерживание в течение 20 минут;
Охлаждение до -20±5°С со скоростью 1°С/минуту, выдерживание в течение 1 часа (вплоть до 3 часов);
Охлаждение до -45°С со скоростью 0,5°С/минуту, выдерживание в течение 1 часа.
II Замораживание посредством способа I. Выдерживание при -35°С в течение 48 часов
III Замораживание посредством способа I. Выдерживание при -35°С в течение 48 часов
  Выдерживание при -20°С в течение 48 часов
IV (Сушка вымораживанием) Хранение при -32°С во время первичной сушки в течение примерно 55 часов (вплоть до 100 часов);
Продукт <-40°С во время первичной сушки; Линейный подъем от -32°С до +40°С со скоростью 0,2°С/минуту;
Хранение при +40°С во время вторичной сушки в течение 3 часов
Активность фактора VIII данных образцов, определенную с помощью одностадийного анализа коагулирующей активности крови, сравнивали с контролем, хранившимся при -45°С. Результаты анализа представлены ниже в таблице 5.
Таблица 5
Способ обработки % Потери активности фактора VIII во время каждой стадии
  Состав IA (600 МЕ/мл) Состав IB (60 МЕ/мл) Состав IС (60 МЕ/мл, 2% сахарозы)
I 6,7 37,5 41,7
II 2,0 9,3 3,9
III 7,3 11,6 5,0
IV (лиофилизация) 20,0 24,2 18/3
Данные результаты указывают, что концентрация белка оказывает влияние на восстановление фактора VIII во время вымораживания. Составы, содержащие 60 МЕ/мл, теряли приблизительно 37-42% первоначальной активности фактора VIII во время стадии вымораживания, тогда как 6,7% активности фактора VIII было утеряно для состава, содержащего 600 МЕ/мл. Данные результаты указывают, что более высокая концентрация белка оказывает защитное действие во время вымораживания. Хотя сахароза, обеспечивающая некоторую защиту фактора VIII при промежуточной температуре, действует так же, как во время сушки вымораживанием, она не способна защитить белок во время первоначальной стадии вымораживания.
Пример 2
После разработки способа лиофилизации, охарактеризованного в общих чертах в примере 1, была предпринята дальнейшая оптимизация данного способа. Было установлено, что лиофилизованная композиция, имеющая более высокую температуру стеклования (и, теоретически, лучшую стабильность фактора VIII), может быть получена путем: (1) понижения температуры вымораживания первоначально до -45°С или ниже (как, например, до примерно -50°С или -55°С); (2) повышения температуры до -20°С или -22°С (±5°С); и затем (3) понижения температуры опять до -45°С или ниже. Температуру понижают или повышают, в зависимости от стадии, со скоростью от примерно 0,5°С до примерно 1,0°С в минуту. По достижении желаемой температуры композицию выдерживают при данной температуре в течение промежутка времени от 1 до 3 часов. Такой усовершенствованный способ вымораживания показан ниже в таблице 6.
Таблица 6
Способ вымораживания Описание
I Охлаждение до +5°С;
Охлаждение до -5°С со скоростью 0,5-1°С/минуту, выдерживание в течение 20 минут;
Охлаждение до температуры от -55°С до -45°С со скоростью 0,5-1°С/минуту, выдерживание в течение 1 часа;
Нагревание до -22(±5°С) со скоростью 0,5-1°С/минуту, выдерживание от 1 до 3 часов; Охлаждение до -45°С со скоростью 0,5-1°С/минуту, выдерживание в течение примерно 1 часа.
Если не указано другого, указанные температуры, на которые ссылаются в данном примере и других примерах, относятся к температуре лиофилизата, а не к температуре продукта самого по себе. Следуя усовершенствованному циклу вымораживания, оставшаяся часть способа лиофилизации может быть осуществлена, как охарактеризовано выше в примере 1, или по-другому, как дополнительно описано здесь, или как определено специалистом в данной области.
Установлено, что данный усовершествованный способ лиофилизации может быть использован для составов, которые включают глицин в качестве наполнителя, а также для тех составов, в которых использован маннит. Дополнительно предполагается, что способ также может быть применен для составов, в которых используют другие наполнители настоящего изобретения.
Пример 3
Предполагается, что для получения высушенного сушкой вымораживанием продукта с приемлемым внешним видом брикета и температурой стеклования, для наполнителя лиофилизованных фармацевтических препаратов, содержащих хлорид натрия, такого как глицин или маннит, может потребоваться кристаллизация. Поэтому был разработан следующий усовершенствованный способ лиофилизации для способных к кристаллизации наполнителей.
Таблица 7а
Стадии вымораживания
Стадия способа Температура Продолжительность стадии
Первоначальное вымораживание -40°С или менее 1 час
Первый отжиг между -23°С и -27°С 3 часа
Второе вымораживание -55°С 1 час
Второй отжиг -36°С 4 часа
Третье вымораживание -50°С 1 час
Таблица 7b
Стадии сушки вымораживанием
Стадия способа Температура Продолжительность стадии
Первичная сушка -35°С вплоть до 100 часов
Вторичная сушка: первая стадия 40°С 3 часа
Вторичная сушка: вторая стадия 45°С 3 часа
Вторичная сушка: третья стадия 50°С 3 часа
На стадиях вымораживания изменения температуры проходили со скоростью от примерно 0,5°С/минуту до 1°С/минуту. Предполагается, что стадии большей продолжительности также были бы эффективны.
Перед первой стадией вымораживания температуру доводят до 2-8°С в течение примерно одного часа с целью доведения всех ампул до приблизительно одной и той же температуры. После этого лиофилизатор охлаждают до -5°С. Первую стадию вымораживания следует осуществлять при температуре ниже -30°С, предпочтительно ниже -35°С, и более предпочтительно при примерно -40°С. В соответствии с этим первую стадию отжига следует проводить при температуре между -30°С и -19°С, более предпочтительно либо между примерно -25°С и -28°С (если глицин является наполнителем), или между -21°С и -24°С (если маннит является наполнителем), при температуре между -23°С и -26°С, являющейся наиболее предпочтительной, предполагается, что при данной температуре кристаллизуется, по крайней мере, частично, наполнитель, способный кристаллизоваться. Однако более низкий диапазон в области -27°С не рекомендуется для составов, содержащих маннит и аргинин. Данную стадию предпочтительно проводят в течение примерно 3 часов.
После первой стадии отжига температуру понижают, предпочтительно, до температуры ниже примерно -50°С и, более предпочтительно, ниже -55°С в течение примерно 1 часа. Предполагают, что хлорид натрия в препарате в это время образует зародыши кристаллов.
Во время второй стадии отжига температуру фармацевтического препарата повышают до температуры между примерно -30°С и -39°С и предпочтительно до примерно -33°С для маннитсодержащих композиций и -36°С для глицинсодержащих композиций. Предполагают, что в это время происходит рост кристаллов NaCl, по крайней мере частично. Данную стадию предпочтительно проводят в течение 4 часов. После этого температуру лиофилизатора снижают до примерно -50°С, предпочтительно, в течение примерно 1 часа для снижения температуры препарата.
В последующих стадиях сушки вымораживанием изменения температуры проводят со скоростью между примерно 0,1°С/минуту и 0,5°С/минуту. После снижения давления в лиофилизаторе до примерно 65 мТорр температуру повышают до температуры между примерно от -32°С до -35°С для первичной сушки. При данной температуре кристаллы льда в препарате будут сублимироваться (возгоняться). Данную стадию проводят на протяжении вплоть до 100 часов или до тех пор, пока большая часть льда не сублимируется из препарата. Точка, при которой большая часть льда сублимировалась, может быть определена, например, с использованием индикатора точки росы, который показывает конец сублимации льда, когда показания исчезают (точка перегиба).
После первичной сушки температуру повышают до +40°С предпочтительно со скоростью 0,2°С/минуту для начала вторичной сушки для дальнейшего удаления воды из препарата. Данную температуру предпочтительно поддерживают в течение примерно трех часов. За данной первой стадией следуют вторая и третья стадии вторичной сушки, при которых температуру повышают до примерно +45°С в течение примерно трех часов, а затем до примерно +50°С в течение еще трех часов для удаления влаги в лиофилизованном брикете до уровня менее 2% (вес/вес).
Пример 4
Проводили дополнительные исследования для испытания конкретного действия гистидина на лиофилизованные композиции фактора VIII, содержащие глицин или маннит в качестве наполнителей. Необратимый тепловой поток (модулированный ДСК, мДСК) использовали для обнаружения кристаллизации данных наполнителей во время охлаждения. По эндотерме кристаллизации определяли как температуру кристаллизации, так и общую теплоту кристаллизации. Внешний вид эндотермы NaCl эвтектического расплава во время нагревания использовали для обнаружения кристаллизации NaCl. При мДСК определяли степень кристаллизации, как соотношение энтальпии плавления состава к энтальпии плавления чистого раствора NaCl с использованием общего сигнала теплового потока. Кроме того, проводили рентгеноструктурный дифракционный анализ для определения степени кристаллизации лиофилизованных составов.
В то время как концентрации гистидина менее 20 мМ не оказывали существенного влияния на кристаллизацию глицина, 50 мМ гистидина понижали степень кристаллизации глицина. Экзотермы кристаллизации тонкоизмельченного NaCl не наблюдались во время охлаждения составов, содержащих глицин. Однако эндотермы эвтектического плавления во время нагревания указывали, что NaCl кристаллизовался (>50%) после охлаждения ниже -50°С и отжига при -30°С, -35°С и -40°С. Включение 50 мМ гистидина в содержащий глицин состав замедляло кристаллизацию NaCl. Поэтому для таких составов время отжига увеличивали в 3 раза для достижения эквивалентной кристалличности.
Однако действие 20 мМ гистидина на кристаллизацию NaCl в содержащих глицин составах было минимальным. При исследованиях лиофильной сушки потеря устойчивости лиофилизованного брикета наблюдалась визуально в содержащих глицин составах, включающих 50 мМ гистидина. Данные рентгеноструктурного диффракционного исследования порошков указывали на уменьшение кристалличности NaCl в образцах, содержащих гистидин. В содержащих маннит составах обычно 83-90% хлорида натрия кристаллизовалось во время охлаждения до температуры между -40°С и -50°С без необходимости в отжиге. В то время как включение 20 мМ гистидина в состав подавляло кристаллизацию NaCl во время охлаждения, отжиг приводил к приблизительно 40%-ной кристаллизации NaCl.
Следовательно, в составах, содержащих способный к кристаллизации наполнитель, такой как глицин или маннит, и NaCl, включение гистидина может снизить степнеь кристаллизации NaCl. Хотя в некоторых случаях это может привести к потери устойчивости брикета, который образуется во время лиофилизации, применение относительно низких концентраций гистидина в таких составах может ослаблять такое действие. Тем не менее, подходящие брикеты были получены при концентрациях гистидина 35 мМ и 50 мМ. Гистидин также может оказаться предпочтительным перед HEPES в качестве буфера в составах на основе маннита и глицина, поскольку наблюдалось, что применение HEPES понижает Тg' в большей степени, чем аналогичное количество гистидина.
Пример 5
Физические характеристики ряда потенциальных составов фактора VIII, включая семь отобранных стабилизаторов и пять наполнителей, оценивали в другом исследовании. В дополнение к наполнителю и стабилизатору все составы, перечисленные ниже в Таблице 8 (за исключением состава 11), содержали 10 мМ Tris· HCl, 200 мМ NaCI, 0,02% Tween-80, 4 мМ CaCl2 и имели мМ CaCl2, также при рН 7,0. Все измерения рН осуществляли при температуре окружающей среды.
Таблица 8
Идентификационный номер образца Наполнитель Стабилизатор белка
1 8% маннита 2% сахарозы
2 8% маннита 2% трегалозы
3 8% маннита 2% раффинозы
4 8% маннита 2% аргинина
5 8% маннита 2% лизина
6 8% маннита 2% сорбита
7 8% маннита 2% глицерина
8 4% гидроксиэтилкрахмала 2% сахарозы
9 8% глицина 2% сахарозы
10 8% глицина 2% трегалозы
11 400 mm NaCl 2% сахарозы
12 8% аланина 2% сахарозы
Измерения температуры потери устойчивости с помощью сублимационной микроскопии и измерения термических переходов с помощью ДСК использовали для предсказания поведения при сушке вымораживанием. Также использовали ДСК, РСА дифракцию порошка и поляризованную световую микроскопию для определения кристалличности лиофилизованных порошков. Также оценивали время восстановления влагосодержания и внешний вид образцов. Результаты всех данных измерений обобщены ниже в таблице 9.
Таблица 9
Образец
№		 Тpс
(°С)		 Тc
(°С)		 Тg (°С) Восстановление влагосодержания (секунды) Содержание воды (%) Внешний вид
1 -14 -10 54 64 n/с изящный
2 -20 -15 53 62 1,4 частичная потеря устойчивости сверху
3 -15 -10 54 77 1,7 изящный
4 - - - - - частичная потеря устойчивости
5 - - - - - потеря устойчивости
6 n/c n/c <10°С* 63 0,6 изящный
7 - - <10°С* - - изящный
8 - - 86 49 0,7 изящный, но сжатый с боковых сторон
9 - - 54 22 0,8 изящный
10 - - 63 18 - изящный
11 - - 66 11 0,4 изящный (слой на дне)
12 - - - 57 0,5 изящный
 *Сорбит и глицерин имеют переходы стеклования при <10°С. ДСК сканирующий диапазон не включает температуры в данном интервале;
n/с=не ясно;
Трс=Температура, при которой происходит частичная потеря устойчивости под сублимационным микроскопом;
Тс=Температура, при которой происходит общая потеря устойчивости под сублимационным микроскопом;
Тg=температура стеклования.
За исключением композиции с использованием маннита:лизина оказалось, что все остальные составы имеют адекватный физический вид. Лизин препятствовал кристаллизации в сочетании как с маннитом, так и с глицином, что вызывало понижение температуры стеклования и потерю устойчивости лиофилизованного брикета.
Пример 6
Композиции фактора VIII, описанные выше в таблице 8, помещали на хранение при -70°С, 25°С, 40°С и 50°С на различные промежутки времени для оценки их стабильности. Уровни активности фактора VIII оценивали через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца, и результаты обобщены ниже в таблице 10. Два образца, один с использованием маннита в качестве наполнителя и сорбита в качестве стабилизатора, а другой с использованием маннита в качестве наполнителя и глицерина в качестве стабилизатора, продемонстрировали низкую стабильность. Все оставшиеся составы продемонстрировали способность стабилизировать фактор VIII.
Таблица 10
Описание состава Температура (°С) % от первоначального через количество месяцев
   
 		 0 0,5 1 2 3
Глицин:Сахароза -70 100,00 97,43 101,71 99,89 97,97
  25 100,00    
 		  
 		 85,44
  40 100,00   79,87 71,52 63,06
  50 100,00 76,34 67,99 52,14 47,64
Глицин:Трегалоза -70 100,00 89,22 96,00 95,90 94,64
  25 100,00    
 		  
 		 83,17
  40 100,00   79,93 72,42 68,03
  50 100,00 80,97 64,28 57,60 50,92
Маннит:Трегалоза -70 100,00 91,32 97,72 96,10 98,26
  25 100,00    
 		  
 		 85,79
  40 100,00   82,54 70,72 59,44
  50 100,00 66,16 65,51 48,81 52,06
Маннит:Сахароза -70 100,00 100,45 100,56 105,47 99,22
  25 100,00    
 		  
 		 87,04
  40 100,00   85,59 80,78 55,42
  50 100,00 81,68 75,53 57,88 43,46
Маннит:Аргинин -70 100,00 102,26 105,53 103,72 105,08
  25 100,00    
 		  
 		 95,15
  40 100,00   91,53 80,93 69,19
  50 100,00 82,28 68,06 56,32 45,94
Маннит:Раффиноза -70 100,00 93,88 98,41 100,68 103,62
  25 100,00    
 		  
 		 83,13
  40 100,00   81,09 73,61 67,16
  50 100,00 71,69 68,52 54,25 47,11
Маннит:Глицерин -70 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 25 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 40 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 50 100,00    
 		  
 		  
 
Маннит:Сорбит -70 100,00 104,06    
 		  
 
 
 		 25 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 40 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 50 100,00 32,73    
 		  
 
HES:Сахароза -70 100,00 102,74 103,03 100,90  
 
 		 25 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 40 100/00   76,89 77,47  
 
 		 50 100,00 71,47 67,40 30,02  
NaCl:Сахароза -70 100,00 88,54 88,44 95,58  
 
 		 25 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 40 100,00   71,56 58,30  
 
 		 50 100,00 52,71 37,90 30,34  
Аланин:Сахароза -70 100,00 109,78 109,67 108,96  
 
 		 25 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 40 100,00   92,99 73,03  
 
 		 50 100,00 83,25 74,91 57,65  
Глицин:Раффиноза -70 100,00 111,57 114,51 105,25  
 
 		 25 100,00    
 		  
 		  
 
 
 		 40 100,00   89,20 82,10  
 
 		 50 100,00 93,21 72,22 53,24  
Пример 7
На основании информации, полученной во время исследований, описанных в примерах 5 и 6, было принято решение, что кандидатом для дальнейшей разработки будут служить составы, имеющие эксципиенты, представленные ниже в таблице 11.
Таблица 11
Эксципиент Концентрация
Маннит или глицин 6-9%
Аргинин или трегалоза 1-3%
Tween 80 0,005-0,04%
NaCl 200-250 мМ
CaCl2 3-5 мМ
TRIS 20-30 мМ
Гистидин или HEPES 10-50 мМ
Глутатион 0,15-0,25 мг/мл
На основе данных параметров были разработаны следующие конкретные составы:
Состав №1 Состав №2 Состав №3
10 мМ HEPES 10 мМ HEPES 10 мМ HEPES
20 мМ Tris 20 мМ Tris 20 мМ Tris
225 мМ NaCl 225 мМ NaCl 225 мМ NaCl
0,03% (об/об) Tween-80 0,03% (об/об) Tween-80 0,03% (об/об) Tween-80
8% (вес/об) маннита 8% (вес/об) глицина 8% (вес/об) маннита
2% (вес/об) трегалозы 2% (вес/об) трегалозы 2% (вес/об) аргинина
0,2 мг/мл ограниченного глутатиона 0,2 мг/мл ограниченного глутатиона 0,2 мг/мл ограниченного глутатиона
4 мМ CaCl2 4 мМ CaCl2 4 мМ CaCl2
Состав №4 Состав №5
25 мМ гистидина 25 мМ гистидина
20 мМ Tris 20 мМ Tris
225 мМ NaCl 225 мМ NaCl
0,03% (об/об) Tween-80 0,03% (об/об) Tween-80
8% (вес/об) маннита 8% (вес/об) глицина
2% (вес/об) трегалозы 2% (вес/об) трегалозы
0,2 мг/мл ограниченного глутатиона 0,2 мг/мл ограниченного глутатиона
4 мМ CaCl2 4 мМ CaCl2

Claims (37)

1. Композиция фактора VIII, составленная без добавления альбумина к указанной композиции, включающая следующие эксципиенты рецептуры в дополнение к фактору VIII: 4 - 10% наполнителя, выбранного из группы, состоящей из маннита, глицина и аланина; 1 - 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; 1 - 5 мМ соли кальция; 100 - 300 мМ NaCl, и буферный агент для поддержания рН в интервале приблизительно 6 - 8.
2. Композиция фактора VIII по п.1, дополнительно включающая поверхностно-активное вещество.
3. Композиция фактора VIII по п.2, где указанное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 80, Pluronic F68 или Brij35.
4. Композиция фактора VIII по п.3, где указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80 и где указанный полисорбат 80 присутствует в количестве менее 0,1%.
5. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-4, где указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве примерно 0,03%.
6. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-5, где указанный буферный агент выбирают из группы, состоящей из Tris, BIS-Tris Propane, гистидина, PIPES, MOPS, HEPES, MES и ACES.
7. Композиция фактора VIII по п.6, где указанный буферный агент представляет собой Tris.
8. Композиция фактора VIII по п.7, где Tris присутствует в количестве примерно 20 мМ.
9. Композиция фактора VIII по п.6, где указанный буферный агент включает от примерно 10 - 50 мМ гистидина.
10. Композиция фактора VIII по п.9, где гистидин присутствует в количестве, составляющем примерно 25 мМ.
11. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-10, дополнительно включающая антиоксидант.
12. Композиция фактора VIII по п.11, где указанный антиоксидант представляет собой глутатион.
13. Композиция фактора VIII по п.12, где указанный глутатион присутствует в количестве от примерно 0,05 - 1,0 мг/мл.
14. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-13, где указанный наполнитель присутствует в количестве примерно 8%.
15. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-14, где указанный наполнитель представляет собой маннит.
16. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-14, где указанный наполнитель представляет собой глицин.
17. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-16, где указанный стабилизирующий агент присутствует в количестве примерно 2%.
18. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-17, где указанный стабилизирующий агент представляет собой сахарозу.
19. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-17, где указанный стабилизирующий агент представляет собой аргинин.
20. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-17, где указанный стабилизирующий агент представляет собой трегалозу.
21. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-20, где указанный NaCl присутствует в количестве примерно 200 мМ - 250 мМ.
22. Композиция фактора VIII по п.21, где указанный NaCl присутствует в количестве примерно 225 мМ.
23. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-22, где указанная соль кальция представляет собой хлорид кальция.
24. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-23, где указанная композиция находится в лиофилизованной форме.
25. Композиция фактора VIII, составленная без добавления альбумина к указанной композиции, включающая следующие эксципиенты рецептуры в дополнение к фактору VIII: 2 - 6% гидроксиэтилкрахмала; 1 - 4% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; 1 - 5 мМ соли кальция; 100 - 300 мМ NaCl, и буферный агент для поддержания рН в интервале приблизительно 6 - 8.
26. Композиция фактора VIII по п.25, включающая примерно 4% гидроксиэтилкрахмала.
27. Композиция фактора VIII по любому из пп.25 и 26, включающая примерно 200 мМ NaCl.
28. Композиция фактора VIII по любому из пп.25-27, где указанный стабилизирующий агент присутствует в количестве примерно 2%.
29. Композиция фактора VIII по любому из пп.25-28, где указанный стабилизирующий агент представляет собой сахарозу.
30. Композиция фактора VIII по любому из пп.25-28, где указанный стабилизирующий агент представляет собой аргинин.
31. Композиция фактора VIII по любому из пп.25-28, где указанный стабилизирующий агент представляет собой трегалозу.
32. Композиция фактора VIII, составленная без добавления альбумина к указанной композиции, включающая следующие эксципиенты рецептуры в дополнение к фактору VIII: 300 - 500 мМ NaCl; 1 - 48% стабилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, раффинозы, аргинина; 1 - 5 мМ соли кальция; буферный агент для поддержания рН в интервале приблизительно 6 - 8.
33. Композиция по п.32, где NaCl присутствует в количестве примерно 400 мМ.
34. Композиция фактора VIII по любому из пп.1-33, для лечения гемофилии.
35. Способ лиофилизации водной композиции фактора VIII, содержащей кристаллизуемый наполнитель и NaCl, где указанный способ включает стадии:
(а) замораживания водного фармацевтического состава при температуре менее примерно -35°С;
(b) отжига фармацевтического состава при температуре в интервале между примерно -30°С и -19°С;
(с) понижения температуры фармацевтического состава до менее чем примерно -50°С;
(d) отжига фармацевтического состава при температуре в интервале между примерно -30°С и -39°С; и затем
(е) сушки вымораживанием фармацевтического состава.
Приоритет по пунктам:
22.02.1999 - по пп.1-7, 11, 12, 14-35;
01.12.1999 - по пп.8, 9, 10, 13.
RU2001125929/15A 1999-02-22 2000-02-22 Новые не содержащие альбумин составы фактора viii RU2244556C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25527999A 1999-02-22 1999-02-22
US09/255,279 1999-02-22
US45275299A 1999-12-01 1999-12-01
US09/452,752 1999-12-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001125929A RU2001125929A (ru) 2003-06-10
RU2244556C2 true RU2244556C2 (ru) 2005-01-20

Family

ID=26944588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001125929/15A RU2244556C2 (ru) 1999-02-22 2000-02-22 Новые не содержащие альбумин составы фактора viii

Country Status (19)

Country Link
US (8) US6586573B1 (ru)
EP (5) EP1154796B1 (ru)
JP (9) JP5149470B2 (ru)
CN (3) CN100553678C (ru)
AT (1) ATE365052T1 (ru)
AU (1) AU777972B2 (ru)
BR (1) BR0008405B1 (ru)
CA (4) CA2634674A1 (ru)
CY (2) CY1108030T1 (ru)
CZ (3) CZ300547B6 (ru)
DE (1) DE60035260T2 (ru)
DK (4) DK2193809T3 (ru)
ES (4) ES2541470T3 (ru)
HK (4) HK1106705A1 (ru)
MX (1) MXPA01008515A (ru)
PL (4) PL203893B1 (ru)
PT (4) PT1154796E (ru)
RU (1) RU2244556C2 (ru)
WO (1) WO2000048635A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735082C2 (ru) * 2015-11-12 2020-10-28 Байер Фарма Акциенгезельшафт Способ получения лиофилизированных пеллет, содержащих фактор viii

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7253262B2 (en) * 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US7244824B2 (en) * 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US6214054B1 (en) 1998-09-21 2001-04-10 Edwards Lifesciences Corporation Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby
MXPA01008515A (es) * 1999-02-22 2003-06-06 Baxter Int Formulaciones novedosas de factor viii libres de albumina.
US6830917B2 (en) * 2001-12-10 2004-12-14 Baxter Healthcare S.A. Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof
IL162239A0 (en) * 2001-12-21 2005-11-20 Novo Nordisk Healthcare Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
KR20040065278A (ko) * 2001-12-21 2004-07-21 노보 노르디스크 에이/에스 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물
US6878168B2 (en) 2002-01-03 2005-04-12 Edwards Lifesciences Corporation Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
GB0207092D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
US20040009918A1 (en) * 2002-05-03 2004-01-15 Hanne Nedergaard Stabilised solid compositions of modified factor VII
CN1671410B (zh) * 2002-06-21 2010-05-12 诺和诺德医疗保健公司 因子ⅶ多肽的稳定化固体组合物
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
JP2006524195A (ja) * 2003-03-18 2006-10-26 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト Ｖｉｉ因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物
US7897734B2 (en) * 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
CN1780638B (zh) * 2003-05-23 2010-04-14 诺和诺德医疗保健公司 氧化硅涂层玻璃作为容器内壁材料的用途及以该材料作内壁的容器
JP4658041B2 (ja) * 2003-06-25 2011-03-23 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト Ｖｉｉ因子ポリペプチドの液体組成物
WO2005002615A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
MXPA06001283A (es) * 2003-08-05 2006-04-11 Novo Nordisk As Derivados de insulina novedosos.
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
CA2534028A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides
AU2004274430A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-31 Antigenics, Inc. Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection
PT2298287T (pt) * 2003-12-19 2018-07-23 Novo Nordisk Healthcare Ag Composições estabilizadas de polipéptidos de fator vii
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
JP2007526329A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 ワイス 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法
US7425539B2 (en) * 2004-03-19 2008-09-16 Baxter International Inc. Factor IXa for the treatment of bleeding disorders
US7319032B2 (en) * 2004-04-22 2008-01-15 Medtox Non-sugar sweeteners for use in test devices
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
PL1835938T3 (pl) 2004-12-27 2014-01-31 Baxalta Inc Koniugaty polimer-czynnik von Willebrandta
FR2881139A1 (fr) * 2005-01-26 2006-07-28 Agronomique Inst Nat Rech Composition pour la lyophilisation de proteines
ES2390354T3 (es) * 2005-07-22 2012-11-12 Amgen, Inc Liofilizados de proteínas concentrados, procedimientos y usos
TWI480063B (zh) 2005-11-01 2015-04-11 Wyeth Corp 用於藥物復原或稀釋的氯化鈉溶液
US8420144B2 (en) * 2005-11-09 2013-04-16 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same
JP4553052B2 (ja) * 2005-11-09 2010-09-29 味の素株式会社 コク味付与剤
JP5757674B2 (ja) * 2005-11-09 2015-07-29 味の素株式会社 カルシウム受容体活性化剤
CA2630115A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Wyeth Immunoglobulin fusion protein formulations
ES2371361T3 (es) 2005-12-28 2011-12-30 Novo Nordisk A/S Composiciones que comprenden una insulina acilada y zinc y método de producción de dichas composiciones.
US7982010B2 (en) 2006-03-31 2011-07-19 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
US7645860B2 (en) 2006-03-31 2010-01-12 Baxter Healthcare S.A. Factor VIII polymer conjugates
US7683158B2 (en) 2006-03-31 2010-03-23 Baxter International Inc. Pegylated factor VIII
US7985839B2 (en) 2006-03-31 2011-07-26 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
EP2029740B1 (en) * 2006-05-31 2012-06-20 Genzyme Corporation Use of polysaccharides for promotion of enzymatic activity
US8007992B2 (en) 2006-10-27 2011-08-30 Edwards Lifesciences Corporation Method of treating glutaraldehyde-fixed pericardial tissue with a non-aqueous mixture of glycerol and a C1-C3 alcohol
RU2541784C2 (ru) * 2006-11-07 2015-02-20 Санофи Пастер Байолоджикс Ко. Лиофилизированная композиция для индукции иммунного ответа на флавивирус, композиция и способ для ее получения
US8637007B2 (en) 2006-12-15 2014-01-28 Baxter International Inc. Factor VIIa-polysialic acid conjugate having prolonged in vivo half-life
FR2913020B1 (fr) 2007-02-23 2012-11-23 Biomethodes Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a
BRPI0808259A2 (pt) * 2007-03-05 2014-07-08 Cadila Healthcare Ltd "formulação, processo de liofilização, formulação liofilizada, e processo para preparar uma formulação liofilizada"
AU2013204652B2 (en) * 2007-04-26 2015-06-18 Bayer Healthcare Llc Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage
AU2008245821B2 (en) * 2007-04-26 2013-07-04 Bayer Healthcare Llc Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage
MY151068A (en) * 2007-05-08 2014-03-31 Ajinomoto Kk Low- fat food
US9101691B2 (en) 2007-06-11 2015-08-11 Edwards Lifesciences Corporation Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue
EP2167032B1 (en) * 2007-06-13 2019-08-07 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
CN101376022B (zh) * 2007-08-31 2011-11-30 上海医药工业研究院 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物
JP5649451B2 (ja) * 2007-12-21 2015-01-07 シーエヌジェイ ホールディングス，インコーポレイテッド トレハロースを含む安定化第ｉｘ因子製剤
US8357387B2 (en) 2007-12-21 2013-01-22 Edwards Lifesciences Corporation Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification
MX343271B (es) 2007-12-27 2016-10-31 Baxalta Inc Procesos de cultivo celular.
EP2113564A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
EP2323629B1 (en) * 2008-08-05 2019-10-09 Wyeth LLC Lyophilization above collapse
CN102119172A (zh) 2008-08-21 2011-07-06 奥克塔法马股份有限公司 重组制备的人类因子viii和ix
AU2009288419B2 (en) * 2008-08-27 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Llc Lyophilized formulatons of engineered anti-IL-23p19 antibodies
JP5960990B2 (ja) * 2008-09-03 2016-08-02 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物
WO2010030670A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
ES2607003T3 (es) * 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria
ES2706296T3 (es) * 2008-11-07 2019-03-28 Univ Connecticut Formulaciones de Factor VIII
EP2248518B1 (en) * 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
HUE028056T2 (en) 2009-07-27 2016-11-28 Baxalta GmbH Blood coagulation protein conjugates
RU2533619C2 (ru) 2009-07-27 2014-11-20 Лайпоксен Текнолоджиз Лимитед Гликополисиалирование белков, не являющихся белками свертывания крови
RU2595442C2 (ru) 2009-07-27 2016-08-27 Баксалта Инкорпорейтед Конъюгаты белков свертывания крови
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
GB0915480D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
PT3834841T (pt) 2009-09-21 2023-06-19 Takeda Pharmaceuticals Co Formulações de adamts13 líquidas e liofilizadas estabilizadas
CA2779369C (en) 2009-11-03 2018-06-19 Grifols Therapeutics Inc. Composition, method, and kit for alpha-1 proteinase inhibitor
JP5810091B2 (ja) 2009-11-24 2015-11-11 グリフオルス・セラピユーテイクス・インコーポレーテツドＧｒｉｆｏｌｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 凍結乾燥方法、組成物、及びキット
ES2700925T3 (es) * 2010-01-19 2019-02-20 Hanmi Science Co Ltd Formulaciones líquidas para conjugado de eritropoyetina de acción prolongada
WO2011119754A2 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Edwards Lifesciences Corporation Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue
US8906601B2 (en) 2010-06-17 2014-12-09 Edwardss Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
CA2794135C (en) 2010-06-17 2018-01-02 Edwards Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
TWI621625B (zh) * 2010-09-17 2018-04-21 巴克斯歐塔公司 在弱酸性至中性ｐｈ中經由具有組胺酸的水性調配物穩定免疫球蛋白
WO2012048854A2 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
JP6049625B2 (ja) 2010-10-27 2016-12-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス 様々な注射間隔を用いて施されるインスリン注射を使用する、真性糖尿病の治療
EA035447B1 (ru) 2010-11-05 2020-06-17 Баксалта Инкорпорейтид Выделенный рекомбинантный вариант фактора viii (fviii) с частично удаленным в-доменом
US9351829B2 (en) 2010-11-17 2016-05-31 Edwards Lifesciences Corporation Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability
WO2012079979A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Novo Nordisk A/S Aqueous factor viii solution
PL2654794T3 (pl) 2010-12-22 2020-07-27 Baxalta GmbH Materiały i sposoby sprzęgania rozpuszczalnej w wodzie pochodnej kwasu tłuszczowego z białkiem
BRPI1105317A2 (pt) 2011-01-24 2013-04-30 Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1
PT2691112T (pt) 2011-03-31 2018-07-10 Merck Sharp & Dohme Formulações estáveis de anticorpos para o recetor pd-1 humano de morte programada e tratamentos relacionados
CN103562410B (zh) 2011-04-08 2016-09-28 伯乐实验室公司 具有降低的非特异性活性的sso7-聚合酶缀合物
US8916352B2 (en) 2011-04-08 2014-12-23 Bio-Rad Laboratories, Inc. PCR reaction mixtures with decreased non-specific activity
US20140227250A1 (en) 2012-08-23 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to tslp
US10238771B2 (en) 2012-11-08 2019-03-26 Edwards Lifesciences Corporation Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system
US20160030524A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-04 Bayer Healthcare Llc Recombinant factor viii formulations
LT2968477T (lt) * 2013-03-15 2020-03-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Faktoriaus viii polipeptido kompozicijos
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
JP2016519127A (ja) 2013-04-30 2016-06-30 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規投与レジメン
KR102058864B1 (ko) * 2013-12-16 2019-12-24 주식회사 티움바이오 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물
WO2015149143A2 (en) * 2014-04-01 2015-10-08 Advantech Bioscience Farmacêutica Ltda. Stable factor viii formulations with low sugar-glycine
MX2016012869A (es) 2014-04-01 2017-05-12 Advantech Bioscience Farmacêutica Ltda Estabilizacion del factor viii sin calcio como un excipiente.
US10238718B2 (en) * 2014-08-04 2019-03-26 Csl Limited Factor VIII formulation
KR102482517B1 (ko) * 2014-08-20 2022-12-28 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 인자 xa 해독제용 동결건조된 제형
RU2729161C2 (ru) * 2014-10-23 2020-08-04 ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Фармацевтические композиции, содержащие варианты пептидов, и способы их применения
DK3287139T3 (da) 2015-04-21 2021-09-13 Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver
WO2016169454A1 (zh) 2015-04-21 2016-10-27 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种神经生长因子组合物及注射粉剂
JP2018521129A (ja) * 2015-07-07 2018-08-02 ナノビオ コーポレイションＮａｎｏｂｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ タンパク質の安定化のための方法および組成物
GB2556002B (en) 2015-07-07 2020-12-16 Bluewillow Biologics Inc Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations
WO2017011275A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Nersissian Aram M Factor viii protein compositions and methods of treating hemophilia a
CN108883160B (zh) 2016-02-24 2022-06-28 博尔托拉制药公司 因子xa解毒剂的冻干制剂
KR20220165820A (ko) * 2016-06-01 2022-12-15 세르비에 아이피 유케이 리미티드 폴리알킬렌 옥시드-아스파라기나제의 제형, 및 그의 제조 및 사용 방법
US11872315B2 (en) 2016-12-21 2024-01-16 Sun, Chung Chin Method for blood plasma protein activity preservation
RU2019138507A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
JP6630315B2 (ja) 2017-06-27 2020-01-15 矢崎総業株式会社 ノイズ低減ユニット
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
CA3125007A1 (en) * 2019-01-06 2020-07-09 Endo Global Aesthetics Limited Collagenase formulations and methods of producing the same
AU2020300820A1 (en) 2019-07-04 2022-03-03 CSL Behring Lengnau AG A truncated von willebrand factor (vWF) for increasing the in vitro stability of coagulation factor VIII
CN110772487B (zh) * 2019-12-09 2021-09-21 湖南科伦制药有限公司 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法
US20230365692A1 (en) 2020-09-24 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof
CN112121009B (zh) * 2020-09-24 2022-12-02 科兴生物制药股份有限公司 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂
US20220380439A1 (en) 2020-11-09 2022-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption
US20220323621A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of biologics
WO2023017020A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Grifols Worldwide Operations Limited Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained
CN114015758B (zh) * 2021-10-15 2022-06-24 无锡百泰克生物技术有限公司 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB941019A (en) 1961-04-27 1963-11-06 Crookes Lab Ltd Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii)
US3389314A (en) 1962-05-07 1968-06-18 Penn Controls Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor
US3681126A (en) 1969-11-25 1972-08-01 Monsanto Co Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride
US3839314A (en) * 1971-06-29 1974-10-01 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3770631A (en) 1971-06-29 1973-11-06 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma
US4073886A (en) 1973-01-30 1978-02-14 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3980432A (en) 1973-04-02 1976-09-14 Behringwerke Aktiengesellschaft Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it
US3893990A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3893991A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US4086218A (en) 1975-04-11 1978-04-25 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
US4189425A (en) 1975-04-11 1980-02-19 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma I
US4069216A (en) 1975-06-16 1978-01-17 Edward Shanbrom, Inc. Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate
US4089944A (en) 1975-12-22 1978-05-16 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same
US4027013A (en) 1976-01-22 1977-05-31 William L. Wilson Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process
SU663404A1 (ru) 1976-12-30 1979-05-25 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова Способ получени фибрин-мономера
US4137223A (en) 1977-05-16 1979-01-30 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
SE443293B (sv) 1978-01-25 1986-02-24 Blombaeck E G B Blodfraktionsframstellning
DE2916711A1 (de) 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
FR2460305A2 (fr) 1979-06-29 1981-01-23 Merieux Inst Procede de preparation d'un concentre de facteur viii
US4386068A (en) 1980-02-26 1983-05-31 Cutter Laboratories, Inc. Antihemophilic factor concentrate and method for preparation
US4623717A (en) 1980-03-05 1986-11-18 Miles Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4341764A (en) 1980-03-05 1982-07-27 Cutter Laboratories, Inc. Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor
EP0035204B2 (en) 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4440679A (en) 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
JPS56127308A (en) 1980-03-11 1981-10-06 Green Cross Corp:The Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical
JPS56135418A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
AT369263B (de) 1980-08-27 1982-12-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates
DE3033932C2 (de) 1980-09-10 1984-05-24 Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten
JPS5770814A (en) 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
US4495278A (en) 1981-04-27 1985-01-22 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Process for making novel blood clotting enzyme compositions
US4382083A (en) 1981-06-25 1983-05-03 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa
US4479938A (en) 1981-06-25 1984-10-30 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic composition containing factor VIIa
JPS5874617A (ja) 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4456590B2 (en) 1981-11-02 1989-05-30 Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate
US4481189A (en) 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
US4591505A (en) 1982-04-14 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Process for inactivating hepatitis B virus
US4495175A (en) 1982-08-05 1985-01-22 University Of Rochester Preparation of highly purified human antihemophilic factor
DE3230849A1 (de) 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung
DE3237512A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat
GB2129685B (en) 1982-11-11 1985-11-13 Nat Biolog Standards Board Anti-haemophilic compositions
JPS59134730A (ja) 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
EP0148843B2 (en) 1983-03-21 1994-05-04 Novo Nordisk A/S A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it
CA1341506C (en) 1983-03-31 2006-06-06 Theodore S. Zimmerman Factor viii coagulant polypeptides and monoclonal antibodies to them
US4727027A (en) 1983-05-02 1988-02-23 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
US4748120A (en) 1983-05-02 1988-05-31 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
DE3318521A1 (de) 1983-05-20 1984-11-22 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats
AT379510B (de) 1983-05-20 1986-01-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation
US4540573A (en) 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
DE3336631A1 (de) 1983-10-08 1985-04-18 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4693981A (en) 1983-12-20 1987-09-15 Advanced Genetics Research Institute Preparation of inactivated viral vaccines
JPS6122022A (ja) 1983-12-28 1986-01-30 Green Cross Corp:The 血漿蛋白の加熱処理方法
DE3586402T3 (de) 1984-01-12 2004-12-23 Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville Proteinzusammensetzung mit Koagulations-wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4831012A (en) 1984-03-23 1989-05-16 Baxter International Inc. Purified hemoglobin solutions and method for making same
JPS60199829A (ja) 1984-03-24 1985-10-09 Nippon Sekijiyuujishiya 高純度抗血友病グロブリンの製造方法
US5043428A (en) 1984-08-31 1991-08-27 Behringwerke Aktiengesellschaft Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production
US4543210A (en) 1984-10-04 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate
US4613501A (en) 1984-12-21 1986-09-23 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile blood derivatives
JPS61271222A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ヒトインターロイキン１ポリペプチド及びその製造法
US4743680A (en) 1985-02-01 1988-05-10 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4952675A (en) 1985-02-01 1990-08-28 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4847362A (en) 1985-02-01 1989-07-11 New York University Method for purifying antihemophilic factor
MX9203440A (es) 1985-04-12 1992-07-01 Genetics Inst Proteinas procoagulantes novedosas.
EP0229810B1 (en) 1985-07-09 1991-10-16 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4758657A (en) 1985-07-11 1988-07-19 Armour Pharmaceutical Company Method of purifying Factor VIII:C
ATE52922T1 (de) 1985-08-05 1990-06-15 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren.
AU6487286A (en) 1985-11-08 1987-05-14 Baxter Travenol Laboratories Inc. Antihemophilic factor by cold precipitation
US5180583A (en) 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
JPS62195331A (ja) 1986-02-24 1987-08-28 Nippon Sekijiyuujishiya 血液凝固第８因子製剤の製法
AT390374B (de) 1986-03-18 1990-04-25 Schwab & Co Gmbh Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen
DE3609431A1 (de) 1986-03-20 1987-09-24 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates
US4841023A (en) 1986-06-25 1989-06-20 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids
AT391808B (de) 1986-11-03 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion
GB8628104D0 (en) 1986-11-25 1986-12-31 Connaught Lab Pasteurization of immunoglobin solutions
CA1331157C (en) 1987-04-06 1994-08-02 Randal J. Kaufman Method for producing factor viii:c-type proteins
ES2006632A6 (es) 1987-04-21 1989-05-01 Green Cross Corp Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno.
US4876241A (en) 1987-05-22 1989-10-24 Armour Pharmaceutical Company Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
IL86417A (en) 1987-05-22 1992-09-06 Armour Pharma Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers
US4795806A (en) 1987-07-16 1989-01-03 Miles Laboratories, Inc. Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C
JPH0387173A (ja) 1987-09-10 1991-04-11 Teijin Ltd ヒト活性化天然型ファクター８ｃの製造方法及びそれに用いる形質転換体
DE3730533A1 (de) 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
KR890004724A (ko) * 1987-09-17 1989-05-09 히사시 미하라 신규 프로테아제 제제(製劑)
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
CA1329760C (en) * 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US5177191A (en) 1987-12-21 1993-01-05 Miles, Inc. Gel filtration of factor VIII
DK18288D0 (da) 1988-01-15 1988-01-15 Nordisk Gentofte Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii
WO1989009784A1 (en) 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
US4981951A (en) 1988-04-14 1991-01-01 Miles Inc. Lectin affinity chromatography of factor VIII
FR2632309B1 (fr) 1988-06-07 1990-08-24 Lille Transfusion Sanguine Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus
US5047249A (en) 1988-07-22 1991-09-10 John Morris Co., Inc. Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing
US5051353A (en) 1988-08-09 1991-09-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes
JPH02157231A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Bio Kagaku Kenkyusho:Kk 細胞増殖抑制剤
DE3904354A1 (de) 1989-02-14 1990-08-16 Behringwerke Ag Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung
US5760183A (en) 1989-02-17 1998-06-02 Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same
FR2665449B1 (fr) 1990-08-02 1995-04-14 Aquitaine Developp Transf Sang Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant.
CN1047342A (zh) 1989-05-13 1990-11-28 杭州市中心血站 因子viii的生产及其病毒灭活方法
DK0399321T3 (da) 1989-05-24 1993-08-09 Miles Inc Gelfiltrering af varmebehandlet faktor VIII
GB8913183D0 (en) * 1989-06-08 1989-07-26 Central Blood Lab Authority Chemical products
US5138034A (en) 1989-07-12 1992-08-11 The Green Cross Corporation Method of fractionating plasma proteins
US5062498A (en) 1989-07-18 1991-11-05 Jaromir Tobias Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator
ES2097120T3 (es) 1989-07-24 1997-04-01 Bayer Ag Estabilizacion de proteinas altamente purificadas.
DE3926034C3 (de) 1989-08-07 1996-11-21 Behringwerke Ag Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII
FR2651437A1 (fr) 1989-09-05 1991-03-08 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total.
DK162233C (da) 1989-11-09 1992-03-16 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5439882A (en) 1989-12-29 1995-08-08 Texas Tech University Health Sciences Center Blood substitute
DE4001451A1 (de) 1990-01-19 1991-08-01 Octapharma Ag Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix
US5418130A (en) 1990-04-16 1995-05-23 Cryopharm Corporation Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5798238A (en) 1990-04-16 1998-08-25 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer
US5587490A (en) 1990-04-16 1996-12-24 Credit Managers Association Of California Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
AU7875791A (en) * 1990-05-07 1991-11-27 Exxon Chemical Patents Inc. Unsaturated alpha-olefin copolymers and method for preparation thereof
US5378612A (en) 1990-05-11 1995-01-03 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Culture medium for production of recombinant protein
US5712086A (en) 1990-05-15 1998-01-27 New York Blood Center, Inc. Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions
US5232844A (en) 1990-05-15 1993-08-03 New York Blood Center Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions
FR2662166A1 (fr) 1990-05-18 1991-11-22 Fondation Nale Transfusion San Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption.
IT1248723B (it) 1990-06-12 1995-01-26 Scalvo S P A Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo
CA2065370C (en) 1990-07-12 2000-04-04 Hendrik Coenraad Hemker Factor viii:ca chromogenic assay
CA2051092C (en) 1990-09-12 2002-07-23 Stephen A. Livesey Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
FR2673632A1 (fr) 1991-03-08 1992-09-11 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique.
DE4111393A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
SE468480B (sv) 1991-05-24 1993-01-25 Arne Holmgren Modifierat tioredoxin och dess anvaendning
WO1993000807A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5254350A (en) 1991-07-22 1993-10-19 Helena Laboratories Corporation Method of preparing a thromboplastin extract
CA2078721A1 (en) 1991-09-24 1993-03-25 Hiroshi Yonemura Process for preparing human coagulation factor viii protein complex
FR2681867B1 (fr) 1991-09-26 1993-12-31 Pasteur Merieux Serums Vaccins Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues.
US5278289A (en) 1991-11-12 1994-01-11 Johnson Alan J Antihemophilic factor stabilization
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
JPH05331071A (ja) * 1992-01-17 1993-12-14 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
AT399818B (de) 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
DE69333928T2 (de) 1992-04-30 2006-08-17 Probitas Pharma Inc., Los Angeles Verbesserte solubilisierung und stabilisierung des faktor viii-komplexes
US5288853A (en) 1992-04-30 1994-02-22 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii purification process
US5378601A (en) 1992-07-24 1995-01-03 Montefiore Medical Center Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant
US5424471A (en) * 1992-07-31 1995-06-13 U.S. Bioscience, Inc. Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
ATE198277T1 (de) * 1992-10-02 2001-01-15 Genetics Inst Zusammensetzung, welche den koagulationsfaktor viii beinhaltet; verfahren zu deren herstellung und die benutzung eines oberflächenaktiven stoffes als stabilisator
IT1256622B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Sclavo Spa Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale.
DE4242863A1 (de) 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
ES2118386T3 (es) 1993-02-09 1998-09-16 Octapharma Ag Procedimiento para la inactivacion de virus que no estan provistos de envolventes lipidicas.
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5576291A (en) 1993-09-13 1996-11-19 Baxter International Inc. Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency
US5353835A (en) 1993-09-23 1994-10-11 Ingersoll-Rand Company Air tank drain
IT1268920B1 (it) 1994-03-29 1997-03-13 Syfal Srl Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche.
IL113010A0 (en) 1994-03-31 1995-10-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
US5514781A (en) 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
FR2719479B1 (fr) * 1994-05-04 1996-07-26 Sanofi Elf Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.
ES2194911T3 (es) 1994-06-02 2003-12-01 Elan Drug Delivery Ltd Metodo para evitar la agregacion de proteinas/peptidos cuando tiene lugar su rehidratacion o descongelacion.
US5580856A (en) 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
DE4431833C1 (de) 1994-09-07 1995-05-18 Blutspendedienst Der Drk Lande Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates
GB2293100A (en) 1994-09-15 1996-03-20 Medeva Europ Ltd Pharmaceutical compositions with deuterium oxide
SE503424C2 (sv) 1994-11-14 1996-06-10 Pharmacia Ab Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII
SE9403915D0 (sv) 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
AU4526996A (en) * 1994-12-28 1996-07-19 Biotime, Inc. Plasma expanders and blood substitutes
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
SE9501189D0 (sv) * 1995-03-31 1995-03-31 Pharmacia Ab Protein formulation
US5679549A (en) 1995-05-04 1997-10-21 Bayer Corporation Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition
JP3927248B2 (ja) * 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
KR0167677B1 (ko) * 1995-08-31 1999-02-01 김광호 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
ES2099678B1 (es) 1995-11-03 1998-02-16 Grifols Grupo Sa Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas.
US6090599A (en) 1995-11-06 2000-07-18 New York Blood Center, Inc. Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light
US5659017A (en) 1995-11-07 1997-08-19 Alpha Therapeutic Corporation Anion exchange process for the purification of Factor VIII
US5925738A (en) 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
US5851800A (en) 1996-05-14 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Ab Process for producing a protein
US6632648B1 (en) 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
MXPA01008515A (es) * 1999-02-22 2003-06-06 Baxter Int Formulaciones novedosas de factor viii libres de albumina.
DK1194161T3 (da) 1999-07-13 2006-02-13 Biovitrum Ab Stabile faktor VIII-sammensatninger
US6440414B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Amgen Inc. Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
PT2298287T (pt) 2003-12-19 2018-07-23 Novo Nordisk Healthcare Ag Composições estabilizadas de polipéptidos de fator vii
JP5231810B2 (ja) 2005-12-28 2013-07-10 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
US9283260B2 (en) 2006-04-21 2016-03-15 Amgen Inc. Lyophilized therapeutic peptibody formulations
JP5960990B2 (ja) 2008-09-03 2016-08-02 オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735082C2 (ru) * 2015-11-12 2020-10-28 Байер Фарма Акциенгезельшафт Способ получения лиофилизированных пеллет, содержащих фактор viii

Also Published As

Publication number Publication date
DE60035260T2 (de) 2007-10-18
PL203893B1 (pl) 2009-11-30
PT2130554E (pt) 2012-11-19
PT1820516E (pt) 2013-10-31
CZ20012996A3 (cs) 2002-03-13
JP2017125076A (ja) 2017-07-20
ES2394755T3 (es) 2013-02-05
HK1106705A1 (en) 2008-03-20
CA2634663A1 (en) 2000-08-24
PT1154796E (pt) 2007-09-28
HK1133583A1 (en) 2010-04-01
AU777972B2 (en) 2004-11-04
CN101683522B (zh) 2013-05-01
US20170000854A1 (en) 2017-01-05
CN1399560A (zh) 2003-02-26
JP2009046499A (ja) 2009-03-05
JP6038003B2 (ja) 2016-12-07
CZ307322B6 (cs) 2018-06-06
EP2921180A1 (en) 2015-09-23
CN100553678C (zh) 2009-10-28
US8372800B2 (en) 2013-02-12
US9669076B2 (en) 2017-06-06
DK2193809T3 (en) 2015-05-26
US20120083446A1 (en) 2012-04-05
JP2012072198A (ja) 2012-04-12
JP2003520764A (ja) 2003-07-08
PL204701B1 (pl) 2010-02-26
CZ307715A3 (cs) 2002-03-13
JP2015091902A (ja) 2015-05-14
EP2193809A1 (en) 2010-06-09
PL203177B1 (pl) 2009-09-30
CN101810854A (zh) 2010-08-25
ES2541470T3 (es) 2015-07-20
CN101683522A (zh) 2010-03-31
EP1820516A2 (en) 2007-08-22
ES2288843T3 (es) 2008-02-01
DK2130554T3 (da) 2012-12-03
US9352027B2 (en) 2016-05-31
JP2008201801A (ja) 2008-09-04
JP2018172413A (ja) 2018-11-08
PL356453A1 (en) 2004-06-28
CZ300547B6 (cs) 2009-06-10
CY1113969T1 (el) 2016-07-27
US8765665B2 (en) 2014-07-01
WO2000048635A1 (en) 2000-08-24
US20060205661A1 (en) 2006-09-14
CY1108030T1 (el) 2013-09-04
JP6155442B2 (ja) 2017-07-05
US20040116345A1 (en) 2004-06-17
ES2435141T3 (es) 2013-12-18
PT2193809E (pt) 2015-08-24
EP1154796B1 (en) 2007-06-20
JP5149470B2 (ja) 2013-02-20
US20130184216A1 (en) 2013-07-18
AU2884300A (en) 2000-09-04
CZ307715B6 (cs) 2019-03-06
EP1820516B1 (en) 2013-07-24
JP2014024864A (ja) 2014-02-06
US6586573B1 (en) 2003-07-01
EP2921180B1 (en) 2019-08-14
CA2634663C (en) 2009-08-25
ATE365052T1 (de) 2007-07-15
CA2362927A1 (en) 2000-08-24
EP1820516A3 (en) 2009-10-07
JP2016040310A (ja) 2016-03-24
DK1154796T3 (da) 2007-09-24
US8058226B2 (en) 2011-11-15
HK1139862A1 (en) 2010-09-30
US20150025010A1 (en) 2015-01-22
CA2634664C (en) 2011-08-09
DK1820516T3 (da) 2013-10-28
BR0008405A (pt) 2002-04-30
EP2130554B1 (en) 2012-09-05
EP1154796A1 (en) 2001-11-21
JP6253627B2 (ja) 2017-12-27
EP2193809B1 (en) 2015-04-08
PL198123B1 (pl) 2008-05-30
CA2634664A1 (en) 2000-08-24
BR0008405B1 (pt) 2014-04-22
US7087723B2 (en) 2006-08-08
DE60035260D1 (de) 2007-08-02
JP5140539B2 (ja) 2013-02-06
US7247707B2 (en) 2007-07-24
CA2362927C (en) 2011-07-12
HK1213801A1 (zh) 2016-07-15
CA2634674A1 (en) 2000-08-24
MXPA01008515A (es) 2003-06-06
JP5596064B2 (ja) 2014-09-24
EP2130554A1 (en) 2009-12-09
JP5006832B2 (ja) 2012-08-22
US20080176791A1 (en) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2244556C2 (ru) Новые не содержащие альбумин составы фактора viii

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20151029