RU2138254C9 - Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытием, способ ее получения и способ лечения заболеваний - Google Patents
Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытием, способ ее получения и способ лечения заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2138254C9 RU2138254C9 RU96102154/14A RU96102154A RU2138254C9 RU 2138254 C9 RU2138254 C9 RU 2138254C9 RU 96102154/14 A RU96102154/14 A RU 96102154/14A RU 96102154 A RU96102154 A RU 96102154A RU 2138254 C9 RU2138254 C9 RU 2138254C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- omeprazole
- enteric coating
- core material
- coating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 42
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 42
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 38
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- -1 magnesium omeprazole magnesium salt Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 5
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical class [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940080133 omeprazole 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000004554 water soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, касается новой фармацевтической композиции с энтеросолюбильным покрытием для орального введения, содержащей новую магниевую соль омепразола в новой физической форме. Описывается способ получения фармацевтической композиции и способ лечения заболеваний, связанных с секрецией желудком кислоты у млекопитающих и человека. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Данное изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей новую физическую форму магниевой соли омепразола, способу получения такой композиции и применению этой композиции в медицине.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ
Соединение, известное под родовым названием омепразол, 5-метокси-2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил)сульфинил) 1Н-бензимидазол, описывается в ЕР-А 0 005 129.
Омепразол полезен для ингибирования секреции кислоты в желудке и обладает защитной активностью по отношению к слизистой оболочке желудка. В более широком смысле омепразол может использоваться для профилактики и лечения заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке млекопитающих и человека, включая гастроэсофагиальный рефлюкс, гастрит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Омепразол подходит для разложения/превращения в кислотной и нейтральной среде. Период полупревращения омепразола в водных растворах со значениями pH менее 4 составляет менее 10 минут. В нейтральных средах (с соответствующими величинами pH) разложение протекает тоже быстро, например, при pH 7, период полупревращения омепразола составляет приблизительно 14 часов, в то время как при больших значениях pH его стабильность в растворе значительно повышается (Pilbrant and Cederberg, Scand J. Gastroenterology, 1985; 20 (suppl. 108), p. 113-120. В твердом состоянии омепразол также хорошо разлагается и стабилен в смеси с веществами, проявляющими щелочные свойства. На стабильность омепразола влияют также влажность, температура, органические растворители и до некоторой степени освещенность.
Из того, что сказано о стабильности омепразола, следует, что дозированная форма омепразола для орального введения должна быть защищена от соприкосновения с желудочным соком, обладающим кислотной реакционной способностью, и активное вещество должно доставляться неповрежденным в ту часть желудочно-кишечного тракта, где значение pH близко к значению pH нейтральной среды и может протекать быстрая абсорбция омепразола.
Известна фармацевтическая композиция для орального введения с энтеросолюбильным покрытием, содержащая ядро из омепразола вместе со щелочным соединением или щелочную соль омепразола иногда вместе со щелочным соединением и один или более субслоями, нанесенными на ядро, из нереакционноспособных соединений, которые растворяются или быстро разрушаются в воде или полимерных, растворимых в воде пленкообразующих соединений, иногда содержащие изменяющие pH щелочные соединения, и энтеросолюбильную оболочку. При этом может быть использована магниевая соль омепразола и фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке млекопитающих и человека - EP 0247983 А2.O2. 12.87. A 61 K 31/44.
Фармацевтическая твердая дозированная форма может быть защищена от контакта с кислотным желудочным соком энтеросолюбильной оболочкой. В патенте США - А 4 786 505 описывается препарат омепразола с энтеросолюбильным покрытием, содержащий разделяющее субпокрытие между материалом, составляющим ядро, и энтеросолюбильным покрытием. Указанный препарат включает омепразол, промежуточное субпокрытие и энтеросолюбильное покрытие.
Некоторые соли омепразола, в том числе проявляющие щелочные свойства, описываются в ЕР-А 0 124 495. В указанном патенте подчеркивается важность для введения в состав препарата стабильности омепразола при хранении и приведены требования к стабильности.
Однако наряду с повышенной стабильностью при разработке новых препаратов брюшного действия требования экологии заставляют при получении фармацевтических препаратов использовать процессы, в которых основным растворителем является вода.
Выделение и очистка магниевой соли омепразола, описанной в ЕР-А 0 124 495, представляет собой главную проблему при промышленном полномасштабном получении, так как частицы магниевой соли омепразола очень нестабильны, что затрудняет осуществление процессов, в которых применяются эти частицы. Проведение процесса без стадии кристаллизации магниевой соли приводит к получению продукта, который менее пригоден для применения в производстве фармацевтических препаратов.
Для этого, чтобы использовать магниевую соль омепразола в масштабе промышленного производства фармацевтических композиций, предназначенных, главным образом, для орального введения, таких как таблетки, необходимо, чтобы указанная магниевая соль омепразола обладала сочетанием свойств, которые сделают осуществимым получение магниевой соли омепразола в промышленном масштабе.
Такое сочетание физических свойств нового продукта - магниевой соли омепразола данного изобретения, к которым относятся степень кристалличности, диаметр частицы, плотность, гигроскопичность, низкое содержание воды и другие растворителей, дает возможность получать магниевую соль омепразола в форме, которая полезна для получения новой фармацевтической композиции.
Магниевая соль омепразола новой формы может вводиться в различные дозированные композиции для орального и ректального введения. Примерами таких композиций являются таблетки, пеллеты, гранулы, капсулы, суспензии и суппозитории.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция магниевой соли омепразола.
Предметом данного изобретения также является способ полномасштабного промышленного получения фармацевтических композиций омепразола, в частности дозированной формы омепразола с энтеросолюбильным покрытием, которые устойчивы к растворению в кислой среде от нейтральной до щелочной и обладают хорошей стабильностью при длительном хранении.
Еще одним предметом данного изобретения является безопасный с экологической точки зрения способ промышленного получения фармацевтических композиций омепразола, полностью основанный на применении в качестве растворителя воды.
Новая дозированная форма характеризуется следующим образом. Материал, составляющий ядро, находится в форме пеллет; гранул или таблеток, содержащих магниевую соль омепразола новой формы, обязательно в сочетании с веществом, обладающим щелочными свойствами, и на указанном материале, составляющем ядро, находится один или более слоев, необязательно содержащих наполнители для таблеток, которые растворимы и нерастворимы, но распадаются в воде, или полимерные пленкообразующие соединения, необязательно содержащие щелочные соединения, поддерживающие постоянную pH, между ядром и внешним слоем, который представляет собой энтеросолюбильное покрытие. Этот/эти внутренний(ие) слой (слои), отделяющий(ие) материал, составляющий ядро, от внешнего слоя, который представляет собой энтеросолюбильное покрытие.
В способе получения дозированной формы с энтеросолюбильным покрытием в качестве основного растворителя предпочтительно используется вода. Стадия получения энтеросолюбильного покрытия, которая обычно проводится с использованием органических растворителей, также может быть проведена с использованием процесса, в котором основным растворителем является вода, что отвечает требованиям безопасной с экологической точки зрения работы фармацевтического завода и способствует сохранению окружающей среды.
Было установлено, что магниевая соль омепразола, степень кристалличности которой больше 70 %, полезна в промышленном получении фармацевтических композиций омепразола в соответствии с данным изобретением.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Новая фармацевтическая композиция описывается в пунктах 1 - 8, способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением описывается в пунктах 9-10, и применение композиции в медицине описывается в пунктах 11 - 12.
МАГНИЕВАЯ СОЛЬ ОМЕПРАЗОЛА
Магниевая соль омепразола для получения заявленной композиции обладает следующими свойствами:
а) кристаллическая форма со степенью кристалличности не менее 70%, предпочтительно более 75%, что определяется порошковой рентгенографией;
желательно, чтобы этот продукт обладал также следующими свойствами:
b) размер частиц, измеренный как средний размер массы (СДМ) - менее 20 мкм, что определяется методом лазерной дифракции;
c) плотность в области от 1.33 г/см3 до 1.35 г/см3, что определяется порошковым пикнометром;
d) гигроскопичность, при которой увеличение веса после хранения в течение одного месяца при относительной влажности атмосферы не более 94% составляет не более 2%;
е) содержание воды в интервале от 5% до 10% вес., что определяется методом титрования Карла Фишера;
f) содержание метанола менее 0.1%, предпочтительно менее 0.05% вес., что определяется методом газовой хроматографии, если в качестве растворителя используется метанол.
Способ получения новой формы магниевой соли омепразола отличается следующими последовательными стадиями:
1) oбработка омепразола или его соли алкоголятом магния в растворе;
2) отделение неорганических солей от реакционной смеси;
3) кристаллизация магниевой соли омепразола;
4) выделение полученной магниевой соли омепразола; и необязательно;
5) очистка и сушка кристаллической магниевой соли омепразола с использованием общеизвестных методов.
Способ получения нового продукта может быть описан следующим образом.
Низший спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, предпочтительно метанол, в растворе полярных растворителей обрабатывают взвешенным количеством магния при температуре в интервале от 0°C до температуры кипения. Предпочтительно температура должна составлять от 10°C до 30°C. После добавления магния к раствору температура на второй стадии может быть повышена до значения в интервале от 0°C до температуры кипения, предпочтительно до 20 - 50°C. После окончания реакции температуру понижают до 0-44°C, предпочтительно до 10-25°C. После этого омепразол или соль омепразола добавляют в раствор и после окончания реакции смесь охлаждают до температуры в интервале от -10 до +20°C, предпочтительно до температуры в интервале от -5°C до +5°C. Затем растворитель упаривают до объема, составляющего 40 - 60% от первоначального объема, в результате чего органические соли выпадают в виде осадка. Осадок отделяют от реакционного раствора, например, центрифугированием или фильтрацией, и раствор нагревают до температуры в интервале от 5°C до 30°C, после чего в раствор помещают затравку кристаллов магниевой соли омепразола. Для начала кристаллизации добавляют количество воды, которое приблизительно равно объему раствора. Раствор охлаждают до температуры в интервале от -10 до +20°C, предпочтительно 0 - 10°C, для полной кристаллизации. Далее кристаллы отделяют от маточной жидкости, например, центрифугированием или фильтрацией, и промывают полярными растворителями, предпочтительно водным раствором низших спиртов, таким как водный метанол. Наконец, полученные кристаллы сушат, предпочтительно под вакуумом и с нагреванием.
Фармацевтические композиции, содержащие новую магниевую соль омепразола, описанную выше, получают следующим образом.
Материал ядра водорастворимыми общеизвестными фармацевтическими наполнителями для получения предпочтительной концентрации омепразола в конечной смеси. Магниевая соль омепразола необязательно может смешиваться со щелочными или нейтральным фармацевтически приемлемым веществом (или веществами). Такие вещества могут выбираться из группы, включающей (но не ограничивающейся только этими веществами) натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую или алюминиевую соль фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; совместно осажденные гидроксид алюминия и бикарбонат натрия; вещества, обычно используемые при получении антацидных средств, такие как гидроксиды алюминия, кальция и магния, оксид магния или сложные вещества, такие как
Al2O3•6MgO•CO2•12H2O,
(Mg6Al2 (OH)16CO3•4H2O),
MgO•Al2O3•2SiO2•nH2O
или подобные соединения, органические буферные агенты, такие как тригидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли и другие подобные фармацевтические приемлемые буферные агенты.
Порошкообразную смесь затем формируют в пеллеты, гранулы или таблетки общепринятыми фармацевтическими способами. Пеллеты, гранулы или таблетки используют как материал ядра для дальнейшей переработки.
Разделяющий слой - субпокрытие
Ядра, содержащие магниевую соль омепразола и необязательно вещества, реагирующие по типу щелочей, отделяют от энтеросолюбильных покрывающих полимеров(а). Слой субпокрытия, называемый далее разделяющим слоем, служит pH буферной зоной, где ионы водорода, диффундирующие в направлении ядра, могут реагировать с гидроксильными ионами, диффузирующими изменение ядра в направлении поверхности покрытых частиц. pH-Буферирующие свойства разделяющего слоя могут быть усилены введением в слой веществ, выбранных из группы веществ, используемых обычно в антацидных композициях, таких как, например, оксид, гидроксид или карбонат магния, гидроксид, карбонат или силикат алюминия или кальция; сложных веществ, таких как, например,
Al2O3•6MgO•CO2•12H2O,
(Mg6Al2 (OH)16CO3•4H2O),
MgO•Al2O3•2SiO2•nH2O
совместно осажденные гидроксид алюминия и бикарбонат натрия или подобные соединения; или других фармацевтически приемлемых pH-буферных агентов, таких как, например, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной, угольной, лимонной кислот или других подходящих слабых неорганических или органических кислот, или подходящих органических оснований, включая основные аминокислоты или их соли.
Разделяющий слой может включать один или более слоев.
Разделяющий слой и может быть наложен на материал ядра - пеллеты, гранулы или таблетки - общепринятыми способами покрытия в подходящих резервуарах для покрытия, флуидизированных центрифужных грануляторах для получения покрытия или в аппаратах с псевдоожиженным слоем с использованием воды и/или подходящих органических растворителей для покрывающего раствора. Материал для покрывающего слоя выбирают из группы, включающей фармацевтически приемлемые инертные вещества или полимеры для пленочных покрытий, таких как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Разделяющий слой, "субпокрытие", нанесенный на материал ядра, может составлять приблизительно от 8,5 до 25% вес. от веса ядра, предпочтительно 2,0 - 10,0%, и более предпочтительно 2,5 - 5,0%.
В том случае, когда получают рецептуру в форме таблеток, для нанесения разделяющего слоя(ев) может применяться другой метод - метод сухого покрытия. Сначала таблетку, содержащую магниевую соль омепразола, получают с помощью описанного выше метода. Вокруг этой таблетки под действием давления в подходящей машине для таблетирования образуют один или более слоев. Разделяющий слой(и) включает фармацевтически приемлемые, растворимые или нерастворимые, но водоразлагаемые наполнители для таблеток. Разделяющий слой и предпочтительно имеет толщину не менее приблизительно 1 мм.
Кроме того, в один или более разделяющих слоев могут включаться пластификаторы, красители, пигменты, диоксид титана, тальк и другие добавки.
Слой энтеросолюбильного покрытия
Энтеросолюбильный покрывающий слой наносят в один или более слоев на субпокрытие материала ядра общепринятыми методами покрытия, такими как, например, емкостное покрытие (pancoating) или покрытие с применением псевдоожиженного слоя и растворов полимеров в воде, или с применением латексных суспензий указанных полимеров или необязательно с использованием полимерных растворов в подходящих органических растворителях. В качестве энтеросолюбильных покрывающих полимеров могут использоваться один или более компонентов из группы, включающей, например, раствор или дисперсии акрилатов, сополимер метилового эфира метакриловой кислоты и акриловой кислоты, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, ацетат-тримеллитатцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, щеллак или другие подходящие энтеросолюбильные покрывающие полимеры. Для получения энтеросолюбильных покрытий предпочтительно используют водоосновные полимерные дисперсии, такие как, например, соединения, известные под торговыми названиями Aquateric (FMC Corporation), Eudragit (Rohm Pharma), Aqoat (Shin-Etsu Chemical), Opadry (Colorcon) или подобные им соединения. Энтеросолюбильный покрывающий слой может необязательно содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, например цетанол, триацетин, эфиры лимонной кислоты, такие как Cotroflex (Pfizer), эфиры фталевой кислоты, дибутилсукцинат, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или подобные пластификаторы. Для каждого конкретного покрывающего полимера (ров) определяют оптимальное количество пластификатора, которое обычно составляет 1 - 50% веса энтеросолюбильного покрывающего полимера(ов). В состав энтеросолюбильного покрывающего слоя также могут включаться дисперсанты, такие как тальк, красители и пигменты, или наноситься на энтеросолюбильный покрывающий материал как покрытие.
Толщина энтеросолюбильного покрытия может изменяться в широких пределах без влияния в опыте in vitro на выделение омепразола в опытные растворы, которые имитируют условия in vivo у человека. Для защиты омепразола, чувствительного к кислой среде, и для получения приемлемой устойчивости к действию кислоты соединения омепразола, вес энтеросолюбильного покрытия составляет по меньшей мере 1,0% вес. от веса ядра, предпочтительно по меньшей мере 3,0% и особенно предпочтительно по меньшей мере 6,0%. Большее количество энтеросолюбильного покрытия ограничивается, как правило, только условиями способа его получения. Эта возможность изменять толщину энтеросолюбильного покрытия без вредного влияния на выделение омепразола особенно необходимо в способах промышленного получения. Слой(и) энтеросолюбильного покрытия могут наноситься на предварительно полученную композицию, содержащую слой субпокрытия без блочного контроля за толщиной нанесенного покрывающего слоя(ев).
Таким образом, композиция согласно данному изобретению состоит из материала ядра, содержащего магниевую соль омепразола, необязательно смешанную с веществом (ами), реагирующими по типу щелочи. Добавление реагирующих по типу щелочи веществ является не обязательным, но такое вещество может повышать стабильность омепразола. Материал ядра покрыт энтеросолюбильным покрытием, которое обеспечивает доставку дозированной формы, нерастворимой в кислой среде, но разлагающейся/растворяющейся в среде от нейтральной до щелочной, такой как, например, жидкости, находящейся в проксимальной части тонкой кишки, к месту, где растворение желаемо. Материал ядра, кроме того, покрыт растворимым или нерастворимым, но вододиспергирующимся покрытием, необязательно содержащим один или более буферных агентов, которое отделяет материал ядра от энтеросолюбильного покрытия.
Конечная дозированная форма
Конечная дозированная форма представляет собой либо таблетку или капсулу, покрытую энтеросолюбильной оболочкой, либо в случае пеллет или гранул, эти пеллеты или гранулы, помещенные в твердые желатиновые капсулы. Конечная дозированная форма может дополнительно быть покрыта еще одним слоем, содержащим пигмент(ы) и/или краситель(и). Для стабильности при хранении в течение длительного периода имеет значение то, что содержание воды в конечной дозированной форме остается низким.
Способ изготовления дозированной формы в соответствии с данным изобретением представляет собой предмет данного изобретения. После формирования материала ядра указанный материал покрывают сначала разделяющим слоем(ями), а затем одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия. Процесс покрытия выполняют так, как описано выше. Еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтический способ, в котором в качестве растворителя используется только вода.
Препарат согласно данному изобретению особенно полезен для снижения секреции кислоты в желудке. Он вводится от одного до нескольких раз в день. Обычная ежедневная доза активного ингредиента будет зависеть от различных факторов, таких как индивидуальная потребность пациента, способ введения и вид заболевания. В общем случае ежедневная доза будет составлять от 1 до 400 мг омепразола.
Далее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами. Пример 1 раскрывает способ получения нового продукта - магниевой соли омепразола, которая является подходящим исходным материалом для получения фармацевтических композиций, соответствующих данному изобретению. В примере 2 приводятся композиции различных таблеток с энтеросолюбильным покрытием, содержащих магниевую соль омепразола, и результате испытаний этих таблеток в опыте in vitro на устойчивость к действию кислоты при растворении. Пример 3 раскрывает композиции таблеток с энтеросолюбильным покрытием различной толщины, полученные результаты испытаний на устойчивость к действию кислоты желудка указанных композиций и скорость выделения омепразола в опыте in vitro. Пример 4 раскрывает композицию пеллет с энтеросолюбильным покрытием.
Примеры
Представленное далее подробное описание примера 1 будет служить для иллюстрации способа промышленного получения магниевой соли омепразола, которая будет использоваться в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением.
ПРИМЕР 1
В реактор помещают 2 026 л метанола, включают мешалку и нагревают реакционную массу до температуры 20°C. В реактор добавляют 3.90 кг магния и сразу же после этого - 1.0 литр хлористого метилена. Реактор нагревают до температуры 40°C, выдерживают при этой температуре 60 минут, а затем охлаждают до 15°C, добавляют 99.9 кг омепразола и снова выдерживают реактор при этой температуре в течение 60 минут. После этого реактор охлаждают до температуры 0°C, выдерживают при этой температуре 30 минут и упаривают под вакуумом 1 000 л метанола. Неорганическую соль отделяют от жидкости сначала центрифугированием, а затем фильтрацией. Далее жидкость нагревают до температуры 10°C, вносят в нее затравку кристаллов магниевой соли омепразола, после чего магниевую соль омепразола высаживают посредством добавления 900 л воды и полученную смесь охлаждают до 5°C. После завершения кристаллизации кристаллы магниевой соли омепразола центрифугируют и промывают смесью 50 л метанола и 150 л воды. Полученную магниевую соль омепразола сушат под вакуумом, в результате получают 92.5 кг кристаллического продукта, что составляет 81.4% от теоретического выхода.
Новая форма магниевой соли омепразола, полученная по методике примера 1, обладает необходимыми свойствами, определенными выше.
ПРИМЕР 2
Композиция таблеток, содержащих магниевую соль омепразола, представлена в табл. 1 (см. в конце описания).
Таблетки с содержанием омепразола 20 мг/табл. получили в пилотной установке в количестве около 300 000 таблеток, и в установке промышленного получения в количестве около 2 миллионов таблеток.
Описание получения
Магниевую соль омепразола, маннитола, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую, целлюлозу и гликолят натриевого крахмала смешивают в сухом виде, смачивают водой и смешивают во влажном состоянии. Влажную массу сушат, измельчают и смешивают с антиадгезивами и агентами скольжения. Измельченный гранулят спрессовывают в таблетки диаметром 7 мм. Таблетки покрывают слоем субпокрытия полимерной пленки гидроксипропилметилцеллюлозы и энтеросолюбильным покрытием пленки сополимеров метакриловой кислоты. Воду, применяемую при получении таблеток, удаляют во время последующей обработки.
Изучение устойчивости к действию кислоты
Шесть отдельных таблеток выдерживают в искусственном желудочном соке без ферментов при pH 1.2. По истечении 6 часов таблетки удаляют, промывают и определяют содержание омепразола методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Количество омепразола рассматривают как показатель устойчивости к действию кислоты. Характеристики представлены в табл. 2 (см. в конце описания).
Изучение растворения в опыте in vitro
После выдерживания в кислой среде с pH 1.2, как описано выше, среду заменяют искусственным кишечным соком без ферментов с pH 6.8. Количество растворенного омепразола определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографией (см. табл. 3 в конце описания).
Все значения количества растворенного омепразола являются средними величинами, полученными от испытания 12 таблеток.
ПРИМЕР 3
Композиции таблеток, содержащих магниевую соль омепразола, с различной толщиной энтеросолюбильного покрытия.
Композиция таблеток идентична композиции, приведенной в примере 2, с содержанием 20 мг омепразола. Шесть таблеток выдерживают в искусственном желудочном соке с pH 1.2 в течение 2 часов, а затем анализируют с определением оставшегося количества омепразола, которое рассматривают как устойчивость к действию кислоты. Выделение омепразола определяют на шести таблетках, предварительно выдержанных в течение двух часов в искусственном желудочное соке, а затем в буферном растворе с pH 6.8 в течение 30 минут. Результаты см. в табл. 4 в конце описания.
ПРИМЕР 4
Композиция пеллет с энтеросолюбильным покрытием, содержащая магниевую соль омепразола
Ядро пеллет
| Магниевая соль омепразола | 225 г |
| Маннитол | 1 425 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 60 г |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 40 г |
| Безводная лактоза | 80 г |
| Лаурилсульфат натрия | 5 г |
| Вторичный кислый фосфат натрия дигидрат | 8 г |
| Дистиллированная вода | 350 г |
Слой субпокрытия (I)
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 70 г |
| Дистиллированная вода | 1 450 г |
Слой энтеросолюбильного покрытия (II)
| Сополимер метакриловой кислоты | 430 г |
| Полиэтиленгликоль | 40 г |
| Дистиллированная вода | 1 890 г |
Полировочный состав
| Стеарат магния | 5 г |
Сухие ингредиенты, перечисленные выше, тщательно смешивают в смесителе. Добавляют грануляционную жидкость, полученную смесь перемешивают для получения нужной консистенции. Влажную массу пропускают через экструдер, и полученным гранулам придают сферическую форму в аппарате для придания гранулам сферической формы. Пеллеты, полученные таким образом, сушат и сортируют в соответствии с подходящим размером частиц, например, 0.5 - 1.5 мм.
Полимерный раствор (I) наносят на пеллеты распылением в аппарате с псевдоожиженным слоем в подходящих для использованного оборудования условиях.
Полимерную дисперсию (II) наносят на пеллеты со слоем субпокрытия в аппарате с псевдоожиженным слоем в подходящих для использованного оборудования условиях. Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием сортируют, добавляют полировочный состав и пеллеты помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве, соответствующем 20 мг омепразола, используя машину для заполнения капсул.
Биофармацевтические оценки
Композиции с энтеросолюбильным покрытием, описанные в примере 2, испытывались на людях и показали хорошие результаты.
Claims (18)
1. Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытием для орального введения, содержащая материал ядра активного ингредиента, покрытый одним или более слоями субпокрытия и одним или более слоями энтеросолюбильного покрытия, отличающаяся тем, что материал ядра содержит в качестве активного ингредиента магниевую соль омепразола, степень кристалличности которой более 70%, как определено порошковой рентгенографией, и необязательно вещество, реагирующее по типу щелочи, на материал ядра нанесен(ы) слой(и) субпокрытия, отделяющего материал ядра от энтеросолюбильного покрытия, в результате чего толщина энтеросолюбильного покрытия несущественно влияет на выделение омепразола в водные растворы со значениям pH, которые преимущественно имеют место в тонкой кишке.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме пеллетов.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что энтеросолюбильное покрытие, включающее материал энтеросолюбильного покрытия, необязательно содержит один или более фармацевтически приемлемых пластификаторов, дисперсантов, красителей и пигментов.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что энтеросолюбильное покрытие включает водоосновные полимерные растворы или дисперсии эфиров акриловой кислоты, ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, ацетаттриметиллитата целлюлозы и/или ацетат фталата целлюлозы.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет от 1,0 вес.% от веса материала ядра.
7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что энтеросолюбильное покрытие составляет по меньшей мере 3 вес.% от веса материала ядра.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что слой(и) субпокрытия включают полимерные пленкообразующие вещества или наполнители для таблеток, которые являются растворимыми или нерастворимыми, но разлагаются в воде и необязательно включают pH-буферные агенты, щелочные соединения.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что полученная композиция с энтеросолюбильным покрытием содержит защитное покрытие, необязательно включающее один или более фармацевтически приемлемых пластификаторов, дисперсантов, красителей или пигментов.
10. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что материал ядра, содержащий магниевую соль омепразола, необязательно смешанную с соединением, реагирующим по типу щелочи, покрывают одним или более слоев субпокрытия, после чего материал ядра с нанесенным субпокрытием покрывают одним или более слоями энтеросолюбильного покрытия.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что слой субпокрытия наносят на материал ядра методом сухого покрытия.
12. Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытием для орального введения по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что ее используют в терапии.
13. Композиция по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что ее используют для ингибирования секреции кислоты желудком у млекопитающих и человека.
14. Композиция по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что ее используют для лечения заболеваний у млекопитающих и людей, связанных с выделением кислоты желудком.
15. Композиция по любому из пп.1 - 9, для применения в производстве лекарственного средства для ингибирования секреции желудком кислоты у млекопитающих и человека.
16. Композиция по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что ее используют в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с секрецией желудком кислоты у млекопитающих и человека.
17. Способ ингибирования секреции желудком кислоты у млекопитающих и человека введением в организм-хозяин, которому это необходимо, терапевтически эффективной дозы композиции с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1 - 9.
18. Способ лечения заболеваний, связанных с секрецией желудком кислоты у млекопитающих и человека, введением в организм-хозяин, которому это необходимо, терапевтически эффективной дозы композиции с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп.1 - 9.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302395A SE9302395D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | New pharmaceutical formulation |
| SE9302395-0 | 1993-07-09 | ||
| PCT/SE1994/000681 WO1995001783A1 (en) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | New pharmaceutical formulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96102154A RU96102154A (ru) | 1998-05-10 |
| RU2138254C1 RU2138254C1 (ru) | 1999-09-27 |
| RU2138254C9 true RU2138254C9 (ru) | 2009-09-27 |
Family
ID=20390587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96102154/14A RU2138254C9 (ru) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытием, способ ее получения и способ лечения заболеваний |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5690960A (ru) |
| EP (1) | EP0706378B1 (ru) |
| JP (1) | JP3665334B2 (ru) |
| KR (1) | KR100350203B1 (ru) |
| CN (1) | CN1126946A (ru) |
| AT (1) | ATE231719T1 (ru) |
| AU (1) | AU681686B2 (ru) |
| BR (1) | BR9406941A (ru) |
| CA (1) | CA2166483C (ru) |
| CZ (1) | CZ290323B6 (ru) |
| DE (1) | DE69432076T2 (ru) |
| DK (1) | DK0706378T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1794A1 (ru) |
| EE (1) | EE03148B1 (ru) |
| EG (1) | EG22373A (ru) |
| ES (1) | ES2191682T3 (ru) |
| FI (1) | FI114008B (ru) |
| HK (1) | HK1008299A1 (ru) |
| HR (1) | HRP940386B1 (ru) |
| HU (1) | HU226779B1 (ru) |
| IL (1) | IL110189A0 (ru) |
| IS (1) | IS2034B (ru) |
| LV (1) | LV13140B (ru) |
| MA (1) | MA23258A1 (ru) |
| MX (1) | MX9405219A (ru) |
| MY (1) | MY128809A (ru) |
| NO (1) | NO315146B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ268694A (ru) |
| PL (1) | PL175210B1 (ru) |
| RU (1) | RU2138254C9 (ru) |
| SA (1) | SA94150057B1 (ru) |
| SE (1) | SE9302395D0 (ru) |
| SG (1) | SG52365A1 (ru) |
| SI (1) | SI0706378T1 (ru) |
| SK (1) | SK281105B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN94078A1 (ru) |
| UA (1) | UA43342C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995001783A1 (ru) |
| YU (1) | YU49199B (ru) |
| ZA (1) | ZA944934B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8906420B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-12-09 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| DK1078628T3 (da) * | 1994-07-08 | 2009-02-23 | Astrazeneca Ab | Tabletteret flerenhedsdoseringsform |
| WO1996001622A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| HUP9904065A3 (en) * | 1996-09-24 | 2001-10-29 | Lilly Co Eli | Coated particle formulations containing olanzapine |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| JP2001524131A (ja) * | 1997-05-09 | 2001-11-27 | セイジ、ファーマスーティカルズ、インク | 安定な経口医薬品剤形 |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| SI9700186B (sl) * | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| US20050244497A1 (en) * | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| AU1671799A (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| US20020039597A1 (en) * | 1998-04-20 | 2002-04-04 | Koji Ukai | Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds |
| UA73092C2 (ru) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетки с энтеросолюбильным покрытием и способ их получения |
| US7094426B2 (en) * | 1998-08-27 | 2006-08-22 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| EP1131316B1 (en) | 1998-11-18 | 2004-07-21 | AstraZeneca AB | Improved chemical process and pharmaceutical formulation |
| US6365128B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-04-02 | Medical Defence Technologies, Llc | Monitoring gastrointestinal function to guide care of high risk patients |
| IL145688A0 (en) * | 1999-03-29 | 2002-06-30 | American Home Prod | Coating system |
| SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6500459B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-31 | Harinderpal Chhabra | Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| RU2259828C2 (ru) | 1999-10-20 | 2005-09-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола |
| CA2409258A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| PT2258351E (pt) * | 2001-10-17 | 2013-07-29 | Takeda Pharmaceutical | Grânulos contendo lansoprazole em grande quantidade |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| WO2003075825A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Modi, Rajiv, Indravadan | The method of treating tuberculosis |
| AU2003244647B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-04-17 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation |
| US7429619B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| AU2003900096A0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-20 | Nature Vet | Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors |
| ITMI20030616A1 (it) * | 2003-03-28 | 2004-09-29 | Acme Drugs S R L | Metodo per la preparazione di farmaci, alimenti, integratori alimentari, gastroprotetti e/o a rilascio controllato, prodotti dietetici, premiscele per mangim,i additivi per l'alimentazione zootecnica contenenti principi attivi sensibili all'ambiente |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| MXPA06002443A (es) * | 2003-09-03 | 2006-08-31 | Agi Therapeutics Ltd | Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones. |
| US20050214388A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-29 | Gorham Thomas R | Multivitamin formulations containing controlled-release magnesium |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| CN101111233A (zh) | 2004-12-23 | 2008-01-23 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法 |
| US20080279951A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-13 | Rajesh Gandhi | Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process |
| EP2275088B2 (en) * | 2005-02-25 | 2018-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing granules |
| JP2009511481A (ja) * | 2005-10-06 | 2009-03-19 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 増強された治療特性を持つ、胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの重水素化阻害剤 |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| WO2008014175A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| GB2459393B (en) | 2006-10-05 | 2010-09-08 | Santarus Inc | Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| WO2009113090A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-09-17 | Alkem Laboratories Ltd. | Process for preparing an oral formulation of an acid-sensitive benzimidazole drug |
| CN101980700A (zh) | 2008-02-20 | 2011-02-23 | 密苏里大学董事会 | 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法 |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| ES2552723T3 (es) * | 2008-05-06 | 2015-12-01 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Formulación de bencimidazol estable |
| WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| CN102481293A (zh) | 2009-06-25 | 2012-05-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗具有发展nsaid-相关的溃疡的风险的患者的方法 |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| EP3711658A1 (en) | 2011-06-14 | 2020-09-23 | Gravitas Medical Inc. | Apparatus for guiding medical care based on detected gastric function |
| EA028049B1 (ru) | 2011-12-28 | 2017-10-31 | Поузен Инк. | Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты |
| CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| CN103735526A (zh) * | 2013-08-08 | 2014-04-23 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 奥美拉唑镁肠溶片及其制作方法 |
| CN103467453A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种奥美拉唑镁原料药制备方法 |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
| WO2021153525A1 (ja) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | 東和薬品株式会社 | エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 |
| US11426353B2 (en) * | 2020-06-24 | 2022-08-30 | 13400719 Canada Inc. | Composite coating for an active agent |
| CN113350313B (zh) * | 2021-06-23 | 2023-08-11 | 福建金山生物制药股份有限公司 | 一种艾司奥美拉唑镁延释制剂及其制备方法 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
-
1993
- 1993-07-09 SE SE19939302395A patent/SE9302395D0/xx unknown
-
1994
- 1994-07-01 HR HR940386A patent/HRP940386B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 IL IL11018994A patent/IL110189A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-03 DZ DZ940072A patent/DZ1794A1/fr active
- 1994-07-04 SA SA94150057A patent/SA94150057B1/ar unknown
- 1994-07-06 IS IS4187A patent/IS2034B/is unknown
- 1994-07-07 ZA ZA944934A patent/ZA944934B/xx unknown
- 1994-07-07 MA MA23568A patent/MA23258A1/fr unknown
- 1994-07-07 EG EG40894A patent/EG22373A/xx active
- 1994-07-07 MY MYPI94001776A patent/MY128809A/en unknown
- 1994-07-08 CA CA002166483A patent/CA2166483C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 PL PL94312441A patent/PL175210B1/pl unknown
- 1994-07-08 RU RU96102154/14A patent/RU2138254C9/ru active
- 1994-07-08 WO PCT/SE1994/000681 patent/WO1995001783A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-08 SK SK21-96A patent/SK281105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 DE DE69432076T patent/DE69432076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 JP JP50400695A patent/JP3665334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 SI SI9430438T patent/SI0706378T1/xx unknown
- 1994-07-08 BR BR9406941A patent/BR9406941A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-08 NZ NZ268694A patent/NZ268694A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 EP EP94921155A patent/EP0706378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 KR KR1019960700052A patent/KR100350203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 HU HU9503874A patent/HU226779B1/hu unknown
- 1994-07-08 AT AT94921155T patent/ATE231719T1/de active
- 1994-07-08 AU AU71982/94A patent/AU681686B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 US US08/313,036 patent/US5690960A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 CN CN94192734A patent/CN1126946A/zh active Pending
- 1994-07-08 UA UA96010058A patent/UA43342C2/ru unknown
- 1994-07-08 MX MX9405219A patent/MX9405219A/es unknown
- 1994-07-08 TN TNTNSN94078A patent/TNSN94078A1/fr unknown
- 1994-07-08 DK DK94921155T patent/DK0706378T3/da active
- 1994-07-08 CZ CZ199670A patent/CZ290323B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 ES ES94921155T patent/ES2191682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 SG SG1996003536A patent/SG52365A1/en unknown
- 1994-07-08 YU YU43794A patent/YU49199B/sh unknown
- 1994-11-17 EE EE9400419A patent/EE03148B1/xx unknown
-
1996
- 1996-01-05 NO NO19960067A patent/NO315146B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-09 FI FI960102A patent/FI114008B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109229A patent/HK1008299A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-22 LV LVP-04-07A patent/LV13140B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч. 2, с. 309. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8906420B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-12-09 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| RU2552951C2 (ru) * | 2009-01-09 | 2015-06-10 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2138254C9 (ru) | Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытием, способ ее получения и способ лечения заболеваний | |
| RU2095054C1 (ru) | Твердая лекарственная форма для орального введения | |
| DK169987B1 (da) | Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| JP4649001B2 (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| JPH09502739A (ja) | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ | |
| KR20010075685A (ko) | 오메프라졸을 포함하는 제약 제형 | |
| JP2001199878A (ja) | 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤 | |
| PL181265B1 (pl) | Doustny preparat omeprazolu i sposób jego wytwarzania | |
| WO2007054565A2 (en) | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation | |
| RU2173995C2 (ru) | Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола | |
| AU695723C (en) | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole | |
| JPH10504288A (ja) | オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| TH4A | Reissue of patent specification |