JPH08512316A - 新規な医薬処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な物理学的形態のオメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口用の医薬処方物、このような処方物を製造する方法および医療におけるこのような処方物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な医薬処方物 発明の分野 本発明は、新規な物理学的形態のオメプラゾール（omeprazole）のマグネシウ ム塩を含有する新規な医薬処方物、このような医薬処方物を製造する方法および 医薬におけるこのような処方物の使用に関するものである。 発明の背景 一般名オメプラゾールとして知られている化合物５−メトキシ−２（（（４− メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル）−1H− ベンズイミダゾールは、例えばEP-A 0 005 129に記載されている。 オメプラゾールは、胃酸分泌を阻害するのに有用であり、また胃粘膜保護活性 を有す。より一般的な意味では、オメプラゾールは、例えば胃食道逆流疾患、胃 炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患 の予防および治療に使用することができる。オメプラゾールは酸反応および中性 の媒質中において分解／変化を受け易い。pH値が４より低い水溶液中におけるオ メプラゾールの分解の半減期は、10分足らずである。また、中性のpH値において 分解は急速に進行する。例えば、pH＝７では、オメプラゾールの半減期は、約14 時間であり、他方、これより高いpH値においては、溶液中における安定性は更に 良好である（PilbrantおよびCederberg，Scand．J．Gastroenterology 1985；20 （suppl．108）113-120頁）。また、固体の状態におけるオメプラゾールは、分 解し易くそしてアルカリ性反応化合物との混合物において安定化される。 オメプラゾールの安定性は、また、湿気、熱、有機溶剤によって影響され、また 光によっても若干影響をうける。 オメプラゾールの安定性について言われていることから明らかであるように、 経口投与形態のオメプラゾールは、酸性の反応胃液との接触から保護されなけれ ばならず、また活性物質は、pHが中性付近であり、かつオメプラゾールの急速な 吸収が起り得る胃腸管の部分に完全な形態で移動されなければならない。 医薬としての経口用の固体の投与形態のオメプラゾールは、エンテリックコー ティングによって酸性の胃液との接触から保護しなければならない。US-A 4,786 ,505には芯物質とエンテリックコーティングとの間に分離用の下がけを含有する エンテリック被覆オメプラゾール製剤が記載されている。該製剤は、オメプラゾ ール、下がけおよびエンテリックコーティングからなるアルカリ性芯を含有して いる。 オメプラゾールのアルカリ性反応塩を包含するオメプラゾールのある塩がEP-A 0 124 495に記載されている。該特許明細書においては、医薬製剤に混合するオ メプラゾールの貯蔵安定性に関する必要性および重要性が強調されている。 しかしながら、強化された安定性を有するオメプラゾールの新規なエンテリッ ク製剤の開発が要求されておりそして環境的見地から医薬製品の製造における水 をベースにした方法の使用も強く望まれている。 EP-A 0 124 495に記載されているオメプラゾールマグネシウム塩の十分な製造 規模における単離および精製は、オメプラゾールマグネシウム塩粒子が非常に壊 れやすく、十分な規模の製造においてこ の生成物を利用する医薬製造方法を魅力のないものにするという点において、一 つの大きな問題を与える。オメプラゾールマグネシウムの結晶化をしない方法で は、医薬物質として適当でない生成物ができる。 十分な製造規模において主として錠剤のような経口投与用の医薬処方物の製造 に、本明細書においてオメプラゾールマグネシウムと表示しているオメプラゾー ルのマグネシウム塩を使用するためには、該オメプラゾールマグネシウムがこの ような十分な規模の製造を可能にする性質の組み合わせを有することが必要であ る。 結晶化度、粒径、密度、吸湿度、低水分含量および他の溶剤の低含量に関する 本明細書に記載した新規なオメプラゾールマグネシウム生成物の物理的性質の組 み合わせは好ましく新規な医薬処方物の製造に有用な形態でのオメプラゾールマ グネシウムの製造を可能にする。 新規な形態のオメプラゾールマグネシウムは、経口および直腸投与のための種 々な投与形態に製剤化することができる。このような処方物の例は、錠剤、顆粒 、ペレット、カプセル、坐剤および懸濁液である。 発明の説明 本発明の一つの目的は、オメプラゾールマグネシウムの医薬処方物を提供せん とするものである。 本発明の他の目的は、酸媒質中における溶解に抵抗性でありそして中性〜アル カリ性媒質中において急速に溶解しそして長期間の貯蔵中良好な安定性を有する オメプラゾールの医薬処方物、特にオメプラゾールのエンテリック被覆した投与 形態を十分な規模で製造す る方法を提供せんとするものである。 さらに、本発明の他の目的は、環境的に優しく完全に水をベースにしたオメプ ラゾールの医薬処方物の製造方法を提供せんとするものである。 新規な投与形態は、次のような点を特徴とする。新規な形態のオメプラゾール のマグネシウム塩を場合によってはアルカリ性反応化合物と一緒に含有するペレ ット、顆粒または錠剤の形態の芯物質および芯とエンテリックコーティングであ る外層との間の場合によっては、pH−緩衝アルカリ性化合物を含有する可溶性ま たは不溶性であるが、水中で崩壊する錠剤賦形剤または重合体フィルム形成性化 合物からなる芯物質上の１または２以上の下がけ層。この／これらの内部層は、 エンテリックコーティングである外層から芯物質を分離する。 エンテリック被覆投与形態を形成する方法は、好ましくは水をベースにしたも のである。また、普通有機溶剤を使用して実施されるエンテリックコーティング 法工程は、製薬プラント内の作業環境にとってもまた全体的環境上の理由からも 望ましい水をベースにした方法を使用して実施することができる。 70％より高い結晶化度を有するオメプラゾールマグネシウムが本発明によるオ メプラゾールの医薬処方物の製造に有用であるということが見出された。 発明の詳細な説明 新規な医薬処方物は、請求項１〜８において定義され、本発明による医薬処方 物の製法は、請求項９〜10において定義されそして医療における処方物の使用は 、請求項11〜17において定義される。 オメプラゾールマグネシウム 請求の範囲に記載の処方物の製造に使用できるオメプラゾールマグネシウムは 、次の性質を有する。 （ａ） Ｘ−線粉末回折による測定で70％以上、好ましくは75％より高い結晶 化度を有する結晶性形態。 また、生成物が次の性質を示すことが望ましい。 （ｂ） レーザー回折技術により測定して30μmより小さい、好ましくは20μm より小さい平均マス直径（MMD）として測定される粒子の大きさ。 （ｃ） 粉末比重計により測定して1.33g／cm³と1.35g／cm³との間の密度。 （ｄ） 重量測定により、94％までの相対大気湿度で１ケ月間の貯蔵して重量 増加が２％を超えない吸湿度。 （ｅ） Karl Fischerによる滴定（titration）により測定して５〜10重量％ の間の水分含有。 （ｆ） メタノールを溶剤として使用した場合、ガスクロマトグラフィーによ る測定で0.1重量％より少ない。好ましくは0.05重量％より少ないメタノールの 含有量。 新規な形態のオメプラゾールマグネシウムを製造する方法は、次の連続工程を 特徴とする。 （１） オメプラゾールまたはその塩を溶液中でマグネシウムアルコレート処 理し、 （２） 無機塩を反応混合物から分離し、 （３） オメプラゾールマグネシウムを結晶化させ、 （４） 得られた結晶性のオメプラゾールマグネシウムを単離し、 そして必要に応じて、 （５） 慣用の方法を使用して結晶性のオメプラゾールマグネシウムを精製し そして乾燥する。 新規なオメプラゾールマグネシウムを製造する方法は、次のように説明するこ とができる。 低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイ ソプロパノール、好ましくはメタノールを、極性溶剤の溶液中で計量したマグネ シウムで０℃と還流温度との間の温度で処理する。温度は、好ましくは10〜30℃ の間にすべきである。溶液にマグネシウムを添加後、温度を、第２の工程におい てさらに０℃〜還流温度の間、好ましくは20〜50℃に上昇させることができる。 反応の終了後、温度を０〜40℃、好ましくは10〜25℃に低下させる。ついでオメ プラゾールまたはオメプラゾールの塩を溶液に加えそして反応の終了後に、混合 物を−10℃〜＋20℃、好ましくは−５℃〜＋５℃に冷却する。それから、溶剤を 初期の容量の40〜60％に蒸発させて無機塩を沈殿させる。この沈殿物を、例えば 遠心分離または濾過によって反応溶液から分離しそして溶液を５℃〜30℃に加熱 し、その後溶液にオメプラゾールマグネシウム結晶を種子として加える。ほぼ溶 液の容量に等しい量の水を加えて結晶化を開始する。溶液を−10℃〜＋20℃、好 ましくは０〜10℃に冷却して結晶化を完了する。次いで結晶を、例えば遠心分離 または濾過によって母液から分離しそして極性溶剤、好ましくは水性メタノール のような水性低級アルコールで洗浄する。最後に、結晶を、好ましくは減圧およ び加熱下で乾燥する。 上述した新規なオメプラゾールマグネシウムを含有する医薬処方 物は、以下に記載するようにして製造される。 芯物質 オメプラゾールマグネシウムと称される新規なオメプラゾールのマグネシウム 塩を、不活性の好ましくは水溶性の慣用の医薬構成成分と混合して、最終混合物 中のオメプラゾールの好ましい濃度を得る。場合によっては、オメプラゾールマ グネシウムは、アルカリ性反応の、または不活性の医薬的に許容し得る物質と混 合することができる。このような物質は限定するものではないが、リン酸、炭酸 、クエン酸または他の適当な弱無機または有機酸のナトリウム、カリウム、カル シウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナト リウム共沈殿物；通常制酸製剤に使用される物質、例えばアルミニウム、カルシ ウムおよびマグネシウムの水酸化物；酸化マグネシウムまたは混合物質、例えば Al₂O₃・6MgO・CO₂・12H₂O、（Mg₆Al₂(0H)₁₆C0₃・4H₂O）、MgO・Al₂O₃・2SiO₂・nH₂Oまた は同様な化合物；有機pH−緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン 、塩基性アミノ酸およびこれらの塩または他の同様な医薬的に許容し得るpH緩衝 物質のような物質から選択することができる。 つぎに粉末混合物を、慣用の製薬操作によって、ペレット、顆粒または錠剤に 処方する。これらのペレット、顆粒または錠剤を、さらに加工するための芯物質 として使用する。 分離層−下がけ オメプラゾールマグネシウムおよび場合によってはアルカリ性反応物質を含有 する芯は、エンテリックコーティング重合体から分離される。以下に分離層とし て定義される下がけ層は、外側から芯に 向って拡散する水素イオンが芯から被覆粒子の表面に向って拡散するヒドロキシ ルイオンと反応することのできるpH−緩衝帯域として役立つ。分離層のpH−緩衝 性は、普通制酸処方物に使用される化合物、例えばマグネシウムの酸化物、水酸 化物または炭酸塩、アルミニウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩または珪 酸塩；混合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えばAl₂O₃・6MgO・CO₂・12H₂O、 （Mg₆Al₂(0H)₁₆CO₃・4H₂O）、MgO・Al₂O₃・2SiO₂・nH₂O；水酸化アルミニウム／重炭 酸ナトリウム共沈殿物または同様な化合物；または他の医薬的に許容し得るpH− 緩衝化合物、例えばリン酸、炭酸、クエン酸または他の適当な弱無機または有機 酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩； または塩基性アミノ酸またはその塩を包含する適当な有機塩基の群から選択され た物質を層に導入することによってさらに強化することができる。 分離層は、１または２以上の層からなることができる。 分離層は、被覆溶液として水および（または）慣用の有機溶剤を使用して適当 なコーティングパン、遠心流動コーティング造粒機または流動床装置中で慣用の 被覆操作によって芯物質であるペレット、顆粒または錠剤に適用することができ る。分離層のための物質は、フィルム−コーティング用に用される医薬的に許容 し得る不活性化合物または重合体、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビ ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキ シプロピルメチルセルロースから選択される。芯物質に適用される分離層“下が け”は、芯重量の約0.5〜25重量％、好ましくは2.0〜10.0％そしてより好ましく は2.5〜5.0％ を構成する。 錠剤処方物の場合は、分離層を適用するための別の方法を乾式被覆技術によっ て実施することができる。はじめに、オメプラゾールマグネシウムを含有する錠 剤を上述したように処方する。この錠剤の周囲に１または２以上の層を適当な打 錠機を使用して圧縮する。分離層は、医薬的に許容し得る可溶性または不溶性で あるが水中で崩壊する錠剤賦形剤からなる。分離層は、好ましくは約１mm以上の 厚さを有している。 普通の可塑剤、着色剤、顔料、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤も、ま た１または２以上の分離層に含有させることができる。 エンテリックコーティング層 エンテリックコーティング層は、水中の重合体の溶液を使用することによりま たは該重合体のラテックス懸濁液を使用することによりまたは場合によっては適 当な有機溶剤中の重合体溶液を使用して、慣用の被覆技術、例えばパン被覆また は流動床被覆によって、下がけした芯物質上に１または２以上の層として適用さ れる。エンテリックコーティング用重合体としては、例えばアクリレート（メタ クリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体）、セルロースアセテートフタ レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル メチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、 セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シ エラックまたは他の適当なエンテリックコーティング重合体の溶液または分散液 の１種または２種以上を使用することができる。好ましくは、例えば商 Aqoat^TM（Shin-Etsu Chemical）、0padry^TM（Colorcon）として知られている化 合物または同様な化合物のような水をベースにした重合体分散液を使用してエン テリックコーティングを得る。エンテリックコーティング層は、場合によっては 、医薬的に許容し得る可塑剤、例えばセタノール、トリアセチン、クエン酸エス テル、例えば商品 ステル、コハク酸ジブチル、ポリエチレングリコール（PEG）または同様な可塑 剤を含有することができる。可塑剤の量は、普通それぞれのエンテリックコーテ ィング重合体について最適化されそして普通エンテリックコーティング重合体の １〜50％の範囲にある。分散剤、例えばタルク、着色剤および顔料もまたエンテ リックコーティング層に含有させるかまたは上がけとしてエンテリック被覆物質 上にスプレーすることができる。 エンテリックコーティングの厚さは、ヒトの生体内条件擬態の試験溶液中のオ メプラゾールの試験管放出に影響を与えることなしに広く変化することができる 。酸感受性オメプラゾール化合物を保護するためにそして好ましい酸抵抗性を得 るために、エンテリックコーティングは、芯重量の少なくとも1.0重量％、好ま しくは少なくとも3.0％そして特に少なくとも6.0％の量を構成する。適用される エンテリックコーティングの上限の量は、普通処理条件によって制限されるにす ぎない。オメプラゾールの放出に有害な影響を与えることなしにエンテリックコ ーティングの厚さを変えることができるのは、特に規模の大きい方法において望 ましい。エンテリックコーティング層は、適用されるコーティング層の厚さを正 確に調節する ことなしに、下がけ層を含有する前処理した処方物に適用することができる。 すなわち、本発明による処方物は、場合によってはアルカリ性反応化合物と混 合したオメプラゾールマグネシウムを含有する芯物質からなる。アルカリ性反応 物質の添加はいかなる意味でも必要ではないけれども、このような物質は、オメ プラゾールの安定性をさらに強化することができる。芯物質をエンテリックコー ティングで被覆して、酸性媒質中では不溶性であるが、中性〜アルカリ性媒質、 例えば溶解が望まれる部位である小腸の近位部分に存在する液体中、では崩壊／ 溶解する投与形態を与える。さらに、芯物質は、場合によっては１種または２種 以上のpH−緩衝物質を含有する可溶性または不溶性であるが水中で崩壊する被膜 で被覆される。この被膜はエンテリックコーティングから芯物質を分離する。 最終投与形態 最終投与形態は、エンテリック被覆した錠剤またはカプセルであるか、または エンテリック被覆したペレットまたは顆粒の場合においては、これらのペレット または顆粒を、硬ゼラチンカプセルまたはサツシエに分散する。最終投与形態は 、顔料および（または）着色剤を含有する追加的層でさらに被覆することができ る。貯蔵中の長期安定性にとって、オメプラゾールマグネシウムを含有する最終 投与形態（エンテリック被覆された錠剤、カプセル、顆粒またはペレット）の水 分含量が低く維持されるということが必須である。 方法 本発明による投与形態の製法は、本発明の他の態様を示す。芯物質が形成され た後に、該芯物質をはじめに分離層で、ついでエンテ リックコーティング層で被覆する。被覆は上述した通り実施する。医薬製剤の製 法が完全に水をベースにしたものであるということは、本発明のさらに別の態様 である。 本発明による製剤は、特に胃酸分泌を減少するのに有利である。それは、一日 に１回から数回投与される。活性物質の典型的な一日当りの投与量は、種々なフ ァクター、例えば患者の個々の必要条件、投与方式および疾患によって変わる。 一般に一日当りの投与量はオメプラゾール１〜400mgの範囲にある。 本発明を以下の実施例によって詳細に説明する。実施例１は、本発明による医 薬処方物の製造に適した生成物である新規なオメプラゾールマグネシウムの製造 を開示する。実施例２は、オメプラゾールマグネシウムを含有する種々なエンテ リック被覆した錠剤の組成および酸抵抗性試験および試験管内溶解試験からの結 果を開示する。実施例３は、エンテリックコーティングの種々な厚さを有する錠 剤処方物、該処方物の得られた胃酸抵抗性およびオメプラゾールの試験管内放出 速度を開示する。実施例４は、エンテリック被覆したペレット処方物を開示する 。 実施例 以下の詳細な実施例１は、本発明による医薬製剤に使用されるオメプラゾール マグネシウムを製造する方法を説明する。 実施例 １ 反応器に、メタノール2026ｌを充填した。撹拌器を始動させ、温度を＋20℃に 調節した。マグネシウム3.90kgを容器に加え、その後すぐに、CH₂Cl₂ 1.0ｌを 加えた。反応器を40℃に加熱し、この温度に60分維持した。それから、それを15 ℃に冷却し、その後オメプラ ゾール99.9kgを加えた。反応器をこの温度に60分維持し、それから０℃に冷却し た。温度をこのレベルに30分維持し、その後メタノール1000ｌを減圧下で蒸発さ せ、無機の固体の塩を、はじめに遠心分離により、それから濾過により液体から 分離した。液体を10℃に加熱し、液体に種子としてオメプラゾールマグネシウム 結晶を加え、その後オメプラゾールマグネシウム塩を水900ｌの添加により沈殿 させた。それから、混合物を５℃に冷却した。結晶化の完了後、オメプラゾール マグネシウム結晶を遠心分離し、メタノール50ｌおよび水150ｌの混合物で洗浄 した。得られたオメプラゾールマグネシウムを最後に減圧下で乾燥して、81.4％ に相当する結晶性生成物92.5kgを得た。 実施例１による新規な形態のオメプラゾールのマグネシウム塩は、上述した性 質を満たす。 実施例 ２ オメプラゾールマグネシウムを含有する錠剤処方物 オメプラゾール20mg／錠の量を有する錠剤を、約300,000錠のパイロット規模 および約200万錠の大きい規模で製造した。 製造の説明 オメプラゾールマグネシウム、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、微小結晶性セルロースおよび殿粉グリコール酸ナトリウムを乾燥混合し 、水で湿潤させ、湿式混合する。湿潤塊を乾燥し、ミル処理し、最後に抗粘着剤 および滑沢物質と混合する。ミル処理した顆粒を圧縮して７mmの直径を有する錠 剤を得る。これらの錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースにした 重合体フィルムで下がけし、メタクリル酸共重合体フィルムでエンテリック被覆 する。錠剤の製造に使用した水を、次の処理中に除去する。 酸−抵抗性の検査 ６個の個々の錠剤を、酵素なしにpH1.2の人工胃液にさらす。６時間後に錠剤 を取り出し、洗浄し、HPLCを使用してオメプラゾール含有量について分析した。 オメプラゾールの量を酸抵抗性とした。 試験管内溶解の検査 上述したようにpH1.2の酸環境にさらした後、酵素なしにpH6.8の人工腸液体に 切り換える。オメプラゾールの溶解した量を、HPLCにより測定した。 オメプラゾールの溶解した量の値は、すべて12錠の平均値である。 実施例 ３ 異なる厚さのエンテリックコーティングを有するオメプラゾールマグネシウムを 含有する錠剤処方物 錠剤の組成は、実施例２（オメプラゾール20mg）と同じである。錠剤（ｎ＝６ ）を２時間人工胃液（pH1.2）にさらし、オメプラゾールの残量について分析す る（酸抵抗性）。胃液に予め２時間さらし、その後30分緩衝溶液（pH6.8）にさ らした錠剤（ｎ＝６）について、オメプラゾールの放出を分析した。 実施例 ４ オメプラゾールマグネシウムを含有するエンテリック被覆したペレット処方物 上述した乾燥成分を、混合機中でよく混合する。顆粒化液体を添加し、混合物 を混練し、顆粒化して適当なコンシステンシーにする。湿潤塊を押出し機を通し て加圧し、顆粒を球状化機中で球状形態に変換する。ペレットを乾燥し、適当な 粒子の大きさの範囲、例えば0.5〜1.5mmに分類する。 重合体溶液（Ｉ）を、使用された装置に適した条件下で流動床装置中で未被覆 ペレット上にスプレーする。 重合体分散液（II）を、流動床装置中で下がけしたペレット上にスプレーする 。エンテリック被覆したペレットを分類し、つや出し物質を混合し、ペレットを 、カプセル充填機を使用して、オメプラゾールの20mgに相当する量で、硬ゼラチ ンカプセルに充填する。生物薬剤学的試験 実施例２によるエンテリック被覆処方物を、ヒトにおいて試験し、良好な結果 を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質てとしての芯物質が、Ｘ−線粉末回折により測定して70％より高い 結晶化度を有するオメプラゾールのマグネシウム塩および場合によってはアルカ リ性反応化合物を含有し、芯物質上に芯物質をエンテリックコーティングから分 離する下がけ層が適用され、それによりエンテリックコーティングの厚さが主と して小腸中に存在するpH値の水溶液へのオメプラゾールの放出に本質的に影響を 与えないことを特徴とする、１または２以上の下がけ層および１または２以上の エンテリックコーティング層で被覆された活性物質の芯物質を含有する経口用の エンテリック被覆した処方物。 ２．処方物が錠剤処方物である請求項１記載の処方物。 ３．処方物がペレット処方物である請求項１記載の処方物。 ４．エンテリックコーティングが、場合によっては１種または２種以上の医薬的 に許容し得る可塑剤、分散剤、着色剤および顔料を含有するエンテリックコーテ ィング物質からなる請求項１記載の処方物。 ５．エンテリックコーティングが、アクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート および（または）セルロースアセテートフタレートの水をベースにした重合体溶 液または分散液からなる請求項４記載の処方物。 ６．エンテリックコーティングが、芯物質の重量の少なくとも1.0重量％を構成 する請求項１記載の処方物。 ７．エンテリックコーティングが芯物質の重量の少なくとも3.0重量％を構成す る請求項６記載の処方物。 ８．下がけ層が、可溶性または不溶性であるが水中で崩壊する重合体フィルム形 成化合物または錠剤賦形剤からなり、場合によってはpH−緩衝アルカリ性化合物 を含有する請求項１記載の処方物。 ９．得られたエンテリック被覆した処方物が、場合によっては１種または２種以 上の医薬的に許容し得る可塑剤、分散剤、着色剤および顔料からなる上がけを含 有する請求項１記載の処方物。 10．場合によってはアルカリ性反応化合物と混合したオメプラゾールマグネシウ ムを含有する芯物質を１または２以上の下がけ層で被覆しその後下がけした芯物 質を、さらに１または２以上のエンテリックコーティング層で被覆することから なる請求項１記載の処方物の製法。 11．下がけ層を乾式被覆法によって芯物質上に適用する請求項10記載の方法。 12．治療に使用するための請求項１〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリッ ク被覆した処方物。 13．哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌の阻害に使用するための請求項１〜９ の何れかの項記載の経口用のエンテリック被覆した処方物。 14．哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患の治療に使用するための請求項１ 〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリック被覆した処方物。 15．哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を阻害するための医薬の製造における 請求項１〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリ ック被覆した処方物の使用。 16．哺乳動物およびヒトにおける医薬関連疾患を治療するための医薬の製造にお ける請求項１〜９の何れかの項記載の経口用のエンテリック被覆した処方物の使 用。 17．請求項１〜９の何れかの項記載のエンテリック被覆した処方物の治療的に有 効な投与量を治療を必要とする宿主に投与することによって哺乳動物およびヒト における胃酸分泌を阻害する方法。 18．請求項１〜９の何れかの項記載のエンテリック被覆した処方物の治療的に有 効な投与量を治療を必要とする宿主に投与することによって哺乳動物およびヒト における胃酸関連疾患を治療する方法。