PT94608A

PT94608A - Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos de heteroaril-piperazina

Info

Publication number: PT94608A
Application number: PT94608A
Authority: PT
Inventors: Harry R Howard
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 1990-07-05
Publication date: 1991-03-20
Also published as: DK0409435T3; WO1991000863A1; JPH0344388A; JPH0717633B2; CA2020611A1; DE69013601T2; FI920023A0; EP0409435A1; ES2062374T3; DE69013601D1; EP0409435B1; IE902450A1; IE63134B1; ATE113282T1

Description

0 presente invente é dirigido a novos compostos de piperasina heteroarílica co® a fórmula I indicada mais abaixo, que apresentam aetividade neuroléptica e sSo úteis no tratamento da psicose e da ansiedade. SSo conhecidos outros compostos úteis no tratamento de perturbações psicóticas. Por exemplo, o Requerimento da Patente Europeia ©281309 refere que os compostos com a fórmula

_/-<Wn em que Ar, η, X ε Y s&o tal como foram definidos nesse requerimento, sSo úteis no tratamento de perturbações psicóticas. Contudo, os novos compostos do presente invento, apresentam uma aetividade neuroléptica substancialmente superior â desses compostos conhecidos. 0 presente invento relaciona-se com compostos com a fórmula

CR%-V W2 é CR4R5, A CRÔR1 -

em que 141 é W'"’ pode esta de W1 a W3 r **7 W"- ou W*· e W e c-n n , e um de entre W , 'd*” & r ausente, e em que a linha tracejada que se estende apresenta uma dupla ligação facultativa entre ou y1 e caso esse em que dois de entre R% R '~« R4, RJ, R*5 \

*7 l e R* estão ausentes5 e em que X ê hidrogénio, haiogénio, ÍC^-C^)— -alquilo, ÍC.{-C„) sIcokí, nitra, ciano, trif luorometilo, ou pentafluoroetilo, ou X forma um anel heterocíclico com Y" 5 Y" é hidrogénio, (0,-0,,) alquilo, fenilo ou fenilo substituído, em que

Í *T o referido fenilo substituído ê substituído com um ou mais substituintes que são seleccionados independsntemente de entre α grupo que consiste em haiogénio, (0,-0^) alquilo, nitro, ciano, 1 i CCj-C^) alcoKi, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, ou Y forma um anel heteracáiclico com X1? R1 é

em que B é ssleecionado de entre d grupo consistindo em S, O e d 2 ΝΥ*"! X é hidrogénio, haiogénio, (C^-C^> alquilo, CC^-C^) alcoKi, nitro, ciano, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, ou X^ forma um

*> V anel heterocíclico com Y**; Y"~ é hidrogénio, CC^-C^) alquilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído é substituído com um ou mais substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em halogénio, (0,-0»> alquilo, (CL-C.> alcoxi, nitro, ciano, trifluorometilo ou * ** * **--* ' pentafluoro etilo, ou Y** forma um anel heterocíclico com ? Rf, Rw, R , R , R e R" slo seleccionados independentemente de entre o grupa consistindo em hidrogénio e alquilo inferior, ou quais- • O ? λ ες L *? quer dois de entre R*, R , Rw, R e R tomados em conjunto com o carbono ou carbonos aos quais estio ligados formam um anel íC--C7) carbocíclico saturado ou nlo saturado; e 1 é <C1—C^5 alquilo, (Cj—C^) alquilo ramificado, (Ci-C^) alquenilo ou CC^-C^) alquenilo ramificado» inventa também se relaciona com sais de 0 presente adição de ácido farmac@uticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula I. Esses sais de adição de ácida farmacfuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados pelos respectivos sais de ácido acético, málico, cítrico, fumárico, sulfúrico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfónico tal como metanessulfónico e p-toluenessulfónico, e ácidas afins.

Os compostos do invento preferidos sãos Clorahidreto hemihidrato de ó-<2-<4-<1,2-*benzisotiazol-3-il)pipe— razinil)~etil)-l,2,3,4-tetrahidro-2( ÍH)-quinolinona.

Clorohidreto hidrata de 4CR,S>-mstil-6~C2-í4-<1,2-benzisotiazol-—3-il)-piperazinil)etil)- 1,2,3,4-tetrahidro-2<IH)-quinolinona,

Clorahidreto hidrata de 4S-metil~ò-í2-<4-<1,2-benzisotiazQl-3-il)~ —piperazinilletil>—i,2,3,4—tetrahidro—211H>—quinolinona,

Clorohidreto hidrato de 4H—metil—ò—12— (4 li,2 benziísotiazoi o= il)· -piperazinil)etil>~i,2,3,4-tetrahidro-2ílH)-quinolinana,

Quarterhidrato de 7~c1oro-á-C2-(4-(1,2-ben2isotiazol-3-il>-piperazinil >etil ,2,3,4-tetrahidro— 2C ?2-”benzisatiazol-3-il >pipera2Ín^ ^“propil )-l ,2,3,4-tet-rahidro-4-mfêt i1-2(1H)-quino1inona, 7_(2-C4-c 152"*t«enzisotiazal-3-il)—piperasinil)—etil )-i ,3,4,5-tetr— ahid ΓΟ-2Η-1~benzazepin-2-ona, l-etil-6~C2-l4-í1j2-benzisotiazol-3-il)-piperazinil)etil)-l,2,3,-4~1θΐΓβΗίάΓθ·'2ί 1H)—quinolina, e

V

4,4-dimeti 1-6-(2-(4--(i,2-benzisatiazol-3-il>-piperazinil)etil>~1~ ,2,3,4-tetrahidro-2(íH)-quinaiina*

Os compostos especificas do invento sitoi 6-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinilϊ-etil)-l525354-tetra-hidro-7—trifluorometi1—2<1H)-quino1ina,

Clarohidreto hidrato de 7—cloro—4—metil— 6— (2-(4— (1 r.2— benzisotia— zol-3-il)-piperazinil)etil)-l,2s3?4-tetrahidro-2(lH)-quinolinana, 6-(2-(4-(1,2—benzisotiazol—3-il)piperazinil >—etil )-l ,2,3,,4-tetra-hid ro-4-meti1—7—trif1uororoeti1-2(1H> —quina1inona, 6-(2-(4-(1,2~benzisotiazal-3—il)piperazinil>-etil>—152?3,4-tetra-hidro-3s 4—dimeti1-2í í H)-quino1inona, 6-(2-(4-(1ç2—benzisotiazo1—3—i1> piperazini1)—eti1)-1,2,3,4—tetra— hidro-5? 7-dimeti1-2 í1H)-quinaiinona 3 í # .* f 6 -(2-(4-(1,2-benzisotiazal-3-il)piperazinil)-eti1-1 , 2 , 3 , 4 —tetrahidro—spiraCciclapentane-i,4 -quinaiine3-2 —ana, 6 -(2-(4-( í ,2-foenz.i5-otiazol~3-il Jpiperazinil )-etil )-i , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-spiraCciclopropane-1,4 -quinaiinel-2 -ana, 6-í2-(4-(6-fluoro-1s2-benzisatiazal-3-il)-piperazinil)stil>-l,2,-3,4—tetrahidro-4—meti1-2(1H)-quinaiinona„ •(2-(4-(5-fluora-152-benzisatiâzol-3-il>-piperazinilJetil)-l ,4-tetrahidro-4-meti1-2(1H)-quino1inona* 7-(2-(4-(1?2—benzisotiazo1—3—i1)piperazinil>—etil>-1,3,4,5—tetra-hidro-8-c1oro-2H-l-benzazepin-2~ona, e i

7-.(2-(4-(1 ,Z"-ben2isotxazol““3~il Jpiperazinil )~etil)-ls3s4,5-tetra-hidrD~5?5-dimetil"“2H-l-bsn2azspin-2-Dna.»

Os compostos com a fórmula X podem ter centros ópticos podendo assim ocorrer com diferentes configurações estereoquími-cas, 0 invento inclui todos os estereaisómeros desses- compostos com a fórmula X, incluindo suas misturas racèmicas. 0 invento também se relaciona com composições farmacêuticas para administração a um ser humano que compreendem um composto com a fórmula X ou. um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável» e um veículo farmacfuticaments aceitável» Os referidos sais de adição de ácido farmacfuticamente aceitáveis incluem mas não são limitados pelos que foram atrás indicados» 0 inventa relaciona-se ainda com ura método para evitar ou tratar quadros patológicos humanos tais como a psicose s a ansiedade? compreendendo a administração a um indivíduo necessitando desse tratamento ou dessa prevenção de um composto com a fórmula I numa quantidade efica.2 para tratar ou evitar essa perturbação» 0 esquema de reacções 1 mais abaixo ilustra a preparação de compostos com a fórmula X» 0 esquema de reacções 2 mais abaixo ilustra dois métodos para preparação de compostos com a fórmula II, senda o material de partida indicado no esquema 1»

8 íT. rs O 1Ã S ui 3. X

\

Esquema

X < · .¾ n Tt s©r Rl

Compostos com a fórmula I , em que RJ', W" , W*-, W""? Y* e Z são tal como foram definidos anteriormente, podem preparados fazendo reagir piperazinas com a fórmula V, em .que é tal como foi definido anteriormente, como compostos com a fórmula IV, em que W~ , W^, W°, X^, Yx e Z são tal como foram i definidos anteriormente e D é um halogénzo (por exemplo, F, Br, Cl, I) ou outro grupo separável apropriado (por exemplo, CH^SCL», * %<> v1 p—toluenessulfonilo)» A reacção é geralmente realizada num solvente polar tal como um álcool inferior, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, ou cetona metil isobutíiica, e na presença de uma base terciária fraca tal como trietilamina ou de uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou de potássio» Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio ou de potássio pode ser utilizada para favorecer o grau. de acabamento» A reacção pode ser conduzida a uma temperatura variando entre cerca de 0*0 e cerca de 250C'C, e de preferência é conduzida sob temperatura de refluxo (ponto de ebulição) do solvente escolhido»

Os derivados da piperazina com a fórmula V podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica e, em particular, tal como foi descrita por Lov$e et ai. no Requerimento da Patente Europeia Bo, Θ 281 309, em que um haleto de arilo ou de heterçar i lo com a fórmula R-Hal (em que Hal é F, Cl, Br, I) é feito reagir num solvente inerte (por exemplo, diglimaí a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca da temperatura de refluxo do solvente seleccionado durante meia a cerca de 48 horas e de preferência durante cerca de 16-24 horas»

Compostas com a fórmula IV podem Ξ-er preparados a .1 m2 $ «t s*3 t partir de compostos com -a fórmula ΙΣΙ» em que Q“ Y* e Z são tal como foram definidos anteriormente, por disponíveis para os especialistas desta técnica e análogos aos descritos no requerimento da Patente Europeia Μσ» 0 281 309» y 5 Λ 9 métodos li

Assimj podem ser obtidos compostos com a fórmula IV por redução de um composto com a fórmula III com um agente redutor tal como trietilsilano em ácido trifluoroacético.

Compostos com a fórmula III podem ser •f obtidos f··* —r por X1 e reacção de um composto com a fórmula II, em que W , w*4, w'. Y1 são tal como foram definidos an ter •ior mente, com um ác ido haloalcanoica ou um haleto haloalcanoilo, eai que o halogénio é seleccionado de entre o grupo consistindo em F, Cl, Br e I, utilizando, por exemplo, condições de Friedel-Crafts ípar exemplo, tricloreto de alumínio em dissulfureto de carbono ou diclo-reto de metileno sob uma atmosfera inerte) ou por meio de acila-ção num meio tal como ácido polifosfórico a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de A preparação dos compostos com a fórmula II usada no processo anterior pode ser realizada por vários métodos, tal como é descrito na bibliografia s como é indicado no esquema 2»

Fazendo referfncia ao esquema 2, uma amina arilo com a fórmula 1 -i ί na técnica, i numa X1 e Y1 são tal definido como Q1 t para produzir um VI, em que X e Y são tal como foram definidos anterioraiente, pode ser convertida, usando métodos conhecidos na técnica. wv

arilamida com a fórmula VII, em que k!% fcF f·, como foram definidos anteríormente e Q~ antsriorments, o qual pode então ser ciclizado para produzir composto com a fórmula II»

Os compostos com a fórmula II, em que existe um dupla *j Ο Ύ ligação carbono-carbono entre ou W e W“ ou W*" e W'“* podem ser reduzidos usando métodos conhecidos tais como hidrogenação catalítica ou redução com metal magnésio em metanol a fim de produzir compostos com a fórmula II, em que a correspondente ligação entre ou W* e ou kl2 e W3 é um ligação simples caròonocarbono.

Gs compostos com a fórmula II, em que W% W", W" e X* são tal como foram definidos anteriormente e Y* é hidrogénio, podem ser alternativamente preparados por meio de outros métodos conhecidos, tal como é ilustrado no esquema 2. Por exemplo, podem ser preparados reduzindo s/ou ciclizando concomitantemente um 1 2 3 1 composto com a fórmula VIII, em que W“, W", e X são tal como

Q foram definidos anteriormente e R é um mtrilo, um ácido caroo-xílico ou um carboxilato tal como éster metílico ou etílico.

Podem também ser preparados a partir de compostos com a fórmula i ^ T ί IX, em que 14 , W , e X" são tal como foram definidos anterior mente, usando métodos conhecidos tais como os- rearranjos de Schmidt ou Bsckmann ,=

Os sais de adição de ácido farmactuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula I são preparados ds um modo convencional tratando uma solução ou suspensão da base livre, isto é um composto com a fórmula I, com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaciuticamente aceitável. São utilizadas técnicas convencionais de concentração e de recristaliaação no isolamento dos sais. com A actividade neuroleptica dos presentes compostos pode ser demonstrada por métodos tendo como base processa padrão. Num método, ratos adultos machos Sprague-Dawley slo prétratados com doses apropriadas do composto do teste por injecçSo subcutânea. Meia hora mais tarde todos os ratos são injectados intraperito-nealmente com 1 mg/kg ds clorohidreto de apomorfina dissolvido numa solução de ascorbato a ©, 1%. Os ratos são avaliados quanto ao seu comportamento de acordo com a escala que se segue aos 5, 15, 25, 35 e 45 minutos após a injseção de apomorfinas ® = alerta mas sem movimento, 1 ~ movimento à volta da gaiola, 2 - comportamento de fungar descontínuamente, 3 = fungar contínuamente movimentos orais descontínuos, e 4 = movimentos contínuos de 1

lamber e da mastigar. A actividade neuroléptica dos compostos deste inventa torna-os úteis para o tratamento de perturbações psicóticas em sares humanos» Por exemplo, estes compostos são úteis para o tratamento de perturbações psicóticas do tipo esquizofrénico e em particular os compostos são úteis para a desaparição ou melhoria de sintomas tais como ansiedade, agitação, agressividade excessiva, tensão e afastamento social ou emocional em doentes psicóticos»

Um composto neuroléptico com a fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável pode ser administrado a um ser humano quer isoladamente quer em combinação com veículos ou diluentes farmactuticamente aceitáveis numa composição de acordo com a técnica farmacêutica padrão» 0 composto pode ser administrado oralmente ou pareniéricamente. ft administração parentérica inclui especialmente administração intravenosa e intramuscular. Adicio-nalmente, numa composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, a relação entre os pesos do ingrediente activo e do veículo variará normalmente entra cerca de ísó e cerca de 22 i e de prsferência entre cerca de ls4 e cerca de isl. Contudo, em qualquer dos casos, a relação escolhida dependerá de factores tais como a solubilidade do componente activo, a dosagem contemplada e a esacta via de administração»

Para utilização oral de um agente neuroléptico deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa» Mo caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que podem ser usados incluem lactose e amido de milho, a podem ser adicionados agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio. Para administração oral sob a forma de cápsula, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco» Quando são ingrediente ação e de requeridas suspensões aquosas para utilização oral, o activo pode ser combinado com agentes de emulsific de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes aromatizacão e de adoçamento» Para utilização intramuscular e intravenosa, podem ser preparadas soluções estéreis do ingrediente activo e o pH das soluções deve ser ajustado e tamponado apropriadamente. Para utilização intravenosa a concentração total dos solutos deve ser controlada a fim de tornar a preparação isotónica.

Quando se usa um agente neuroléptico deste invento num ser humana para o tratamento de uma perturbação psicótica, a dosagem diária será normalmente determinada pelo médico assistente. Além disso, a dosagem variará de acordo com a idade, peso e resposta do doente individual assim como com a gravidade dos sintomas do doente. Contudo, em muitos casos uma quantidade eficaz para o tratamento de uma perturbação psicótica será uma dose diária variando entre cerca de 3 mg e cerca de bWô mg e de preferência entre cerca de 3® mg e cerca de 6® mg em doses simples ou divididas, oralmente ou. parentéricamente. Nalguns casos, pode ser necessário utilizar doses para além destes limites. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem, mas não se limita aos seus detalhes.

Os compostos dos títulos dos exemplos 37 a 55 são compostos deste invento. Os compostos dos títulos dos exemplos 1 a 18 são compostos com a fórmula III anteriormente referida. Decompostos dos títulos dos exemplos 19 a 36 são compostos com a fórmula IV anteriormente referida» Os compostos dos títulos dos 15 exemplos 56 a 69 são compostos com a fórmula ΙΪ anteriormente referida»

Exemplo 1 6-(Cloroaceti1) — 1, 2 , 3,4—tetrahidro-2í1H)-quinolinona <C^, H^ClN0o>

Sob azoto uma mistura de 5,2 ml (@,@65 mol) de cloreto de.cloroacetilo e 41,4 g (@,31 mol) de tricloreto de alumínio em 2Θ0 ml de dissulfureto de carbono foi agitada enquanto se adicionavam 7.36 g <@,@5 mol) de 1,2,3,4-tetrahidro-2(lH)—quinolinona durante um período de 5 minutos, Após mais um período de 15 minutos, a mistura foi submetida, a refluxo durante 2 horas. submetida de novo a refluxo durante 3 horas. A mistura da reacçao foi arrefecida até 25°C, o dissulfureto de carbono foi decantado e o óleo castanho viscoso foi vertido cuidadosamente para 5@@ g de água/gelo. Após agitação durante 3® minutos, os sólidas precipitados foram filtrados, lavados- bem com água e secos ao ar

para dar ΟΓ XQ0ÍÍ1 a 1@,75'g de um Om J. 5-218° C (dec« >? m (%> 223 O @-2,35 C m, 2H >, ç ^1* 5-2,8 (m, / j •^i / 5 (m, 2H> 13 Cbr 5, 1H) As 6 —c IΟΓΡ8 .cetil- *í «""S i 5 jL NMR (S =., 2H), 6,6 (d

DriSO-d .. ) Í3 1H), dos Exemplos 2-16 foram preparadas por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 1,

Exemplo 2 1—Eti1 -6-c 1 oroacs ti 1 -1 , 2 s -3 ? 4-tetrahidro—2 < 1H > -quino 1 inona p LA Π1 í'«!Π GO3/ t~v -f ti ‘5Γ w ^ 1 i j ^ Ϊ·α A I [j / tj £3 a T ti JL wU Λ i—f Jk. w

Exemplo 5 4 (R, S >-Meti1-6-c1oroaceti1-1,2,3,4-tetrahidro-2<IH)-quineiinona

CiriHir,ClN0o, 48%, p.f. 183—184°Ό3

í xL l .*L

Exemplo 4R-Meti1-6-c1oroacetii-1s2 , 3 54-tetrahidro-2í1H)-quino i inona C^H^CINO^, 87%3 p»fu 187-190°C, íal25 D + 2si* JL >li α> >ΐί ιΐί (0=1, acetona).

Exempl 4S-Meti1-6-c1oroaceti1-1,2,3,4-tetrahidro-2(1H)-quino1inona C12HÍ2ClN°v? 92%5 pof* 137-190--0, lal^ D ~ 5,9* <C=1, acetona),

Exemplo 6 3-Meti1-6-cloroaceti1-1,2,3,4-tetrahidro-2<1H)-quino1inona p« i * 216-221 °C,

Exemplo 7'"ivistil“é“Cloroacstil-l5-i-.= 4--tstrahídro-ΖC1H)-quinolinona C.. ‘CIMO..,, 91%, p»f« Í96-Í99°C =

X jL. X *L jíL

Exemplo 9 ^·Ι -Dimeti 1 -ò-c 1oroaceti 1 -1,2,3 , 4- V? ίΤή Λ _ n· i~··, jL Ο Γ C,^H, .ClNO. 1 «u? x **

Exemplo 9 4,4-Diroeti 1 ~è~c 1 oroaceti 1—1, 2, -5 , 4—tetrahidro—^ í 1H) -quino 1 inona. C„ 13h14cino2 9R”/

P « f I 175—177°C.

Exemplo 1Φ 3,4- 4,7-Dimstil-ò-cloroacetil-l ahidro-2 (1H) —quinol inon; C,-rH, „CINO„, 1P 14 i ‘

Dn T , L84—1S6°C.

Exemplo 11 15 4-D.imetil-é~cl oroaceti 1-1, 5 4-tetrahidro-2(1H)-quino1inona γ:,3Η1401Ν02? 88% p„ f. 1

:-124°C

h^eamlo 12 1,3,3-Trimetil-é-claroacetiI-i ,2,i,4-tetrahidro-2í lR>~quinolinona C,„rt,CiNO^, 94%, éleo, 14 ió 2' EKemplp 13 4,4 , 7—T rime ti 1 -6-cloroaceti 1-1,2,3,4-te trahidro-2 Π.Η) -quinol inana CÍ4H16CIN025 95%í 9’f' i76"179C‘C' Έ~ K S ΓΑ D1P 1 -í- 7~01oro-6-cloroaceti1-1,2,3,4-tetrahidro-2<IH)-quinolinona 58%, 2Φ8-211°C, C1 ^Η,^ϋΐ.-,ΝΟ,

Exemplo 15 7-C1 o ro-4,4-difBsti 1 -6-c 1 oroaca 111-1,2,3,4-te fcrah iti ro-2 (1H) · quinolinona C, TH i -yC 1 ^N0.-s, 57%, p.f, 153—156°C. ' ‘ > JL «u>

Exemplo 16 7-01oro-1-s ti1-6-c1oroaca 111-1,2,3,4-tetra hidro-2í1H) · quinolinona 6Θ% , 0, -tH, aCl.-tNOí-t, 1X*t aO jí* * p.f, 109-111*0= 19 -

Exemplo 17 6-(3~CloropropioniI >-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-metil-2í 1H>~ quinaiinana 0 composta da título fai preparado por meio de um processo semelhante ao dc< Exemplo 1 , mas substituindo cloreto de cloroacetilo com cloreto de 3—cloropropioniIa. C,,Η, íjCINO^, 96%s p.f. 134—136°C« 1 c* 3. *t a-

Exemplo 18 7—C1 oroacs t i 1 -1 , 2 , 4,5-te trahidro-2H-l -benzazepin-2-ona 0 composto do título foi preparado a partir de 1,3,4,5-—tetrahidro—2H—l—bensasepin—2-ona por meio de um processo semelhante ao do Exempla 1«

Exemplo 19 6-< 2—Cloroeti1)-1,2,3,4-tstrahidro™2 <1H)-quino1inons

Sob asoto, uma mistura de 6,71 g do composta da titula do Exemplo 1 e 23 ml (0,30 mol) de ácido trifluoroacético foi tratada gota a gota com 11,0 ml <0,069 mol) de trietilsilano. Após 72 horas a 25°C a solução castanho escuro foi vertida lenta-mente sobre 200 ml de gelo, agitada durante 30 minutos e filtrada, Os sólidos foram lavados bem com água e secos para dar origem a um produto de cor escura, 5,42 g (86%), p.f» 148—153®C (dec.)| Σ& MS í%) 211 (10)? 209(34), 160(100), 132(45)5 RMN <$, DMSO-d,) 2,®-253 (m, 2H), 2,4-2,75 (m, 4H5, 3,4 (t, 2H), 6,40 ( d , 1H), 6 j 6”65 8 2H), 9,7 (br s, 1H).

Par meio de um processa semelhante ao do Exemplo 19, foram preparadas 6-(2—cloroetil)-l ,2y3,4-tetrahidro-2( 1H)—quino-linonas substituídas com “R". 21

Exempla i!R! Fórmula Mo1écu1ar p-f. Rendimen ta MS í % > O cr

°C % Ca D 2€í l-etila C., CIMO 1 -3 1 ô 55-5S 94 21 4(R,S)metilo Cií-iHi ,C1M0 176-170 87 jÍju 4R~metilo C12H14C1NQ 176—178 84 /+0,9° c=i g acetona ji-ú* 4S~metilo w12^14^^ 176-178 88 /_£> πϊο * O 5 *·* C = Í ς acetona 24 3-metilo C^H^CIHO 136—140 / vj 25 7—metilo Cl2H14C1N0 .·» 57 2Ó 353~dimstila C1-rHi - CIMO lo lo 136-138 78 aC. / 4,4-dimetilo C,->L ,-ClMO lo lo 175-178 61 28 4,7-dimetila C.-J-L ,.C1N0 1 ό I ò 178—180 69 29 1. ,4-diraetila 0,-24, .CIMO lo 16 77-79 83 30 1?3,3-tri- Ci4HÍBCINQ o 1 eo 84 •^ετ 4 / "?~7 * Λ,·—.3 X \ / i .* t{ metilo 2Θ2 C10Θ)/ 31 4,4?7-tri~ Γ: H m wn 14 18 2Θ3-2Θ7 86 metilo 7-cloro C, ,H, íCl^MO 11 li .£. 2o« 240 63 *7*7 ·«.· ·-' 7-claro-45- C1 -7d ^ c-L: 1 ,-jMQ 194—196 85 4-dimetilo 34 7—cloro-1— C,-2-?, ,_C1„N0 i o 15 2 04._q.-7 52 etilo UXeffiOiΟ 6--í3-~c 1 oropropii >~1 g2,3,4~tetrahidro~4-met quinolinona

Usando um processo semelhante ao do Exemplo 19, foi preparado o composto do titulo reduzindo 6—<3—cloropropionil>--1,2,3,4"teirahidro~4--metil-"2í 1H)-quino 1 inona, C,,C1 NO, 70%, p.f. 92-94°C,

Exemoio 36 7-í2-Cloroeii1)-1,3,4,5— tetrahidra-2H—1—benzazepin-2-ona

Usando um processo semelhante ao do Exemplo 19 preparado o composto do título reduzindo /-s -tetrahidro-2H-l-faenzazepin-2-ona, C., „C1N0 Jl ιΰ Λ Ή' loroacetil-1, óleo, 83%. foi 4,5—

Exemolo 37

Clorobidreto hem i hi d rato de &— (2-(4-( 1 ,2—bertsÍ5otiazoI-3-il) pipe— razinil>etil—1,2,3,4—tetrahidro-2(1H)-quinolinona -050215 de 1-(1,2-6-C2-claro-

Sob azoto uma mistura tia^uj. — %!>—j. >pipei- az ina, de 1,Θ97 g (0,0 mmol) 1,05 g \5,© mmol) de nona, l.©6 g (!€/,© mmol) ds> de iodeto de potássio e 35 foi aquecida a 90 °C durante a mistura foi filtrada, os etil )-l ,2,3,4-tetrahidro-2< lH)-qu.inoli carbonato de sódio, ©,083 g (©,5 mmol) ml de cetona metil isobutílica (ΜΣBK) 18 horas. Após arrefecimento até 25°C,

sólidas foram lavados com ma i s 1&& ml de MI BK ε os filtrados combinados foram concentrados in vacuo até se obter um sólido côr de laranja» Após cromatografia sabre gel de sílica (malha 230-400, 45x160 mm), eluiçSo com acetato de etilo, as fracçSes do produto faram combinadas a concentradas in vacuo, diluídas em 15 ml de dicloreto de meti leno e tratadas com éter etílico saturado com cloreto de hidrogénio para dar origem a um sólido amarelo, 0,280 g <1370, p.f» 285-288C’C? MS <7«) 392(1), 232(100/, 177, 160? Anal. para co2H24N40S”HC:L" 1/2^0s C 60,33, H 5,98, N 12,79. Encontrados? C 59,98, H 5,84, N 12,66.

Usando um processo semelhante ao do Exemplo 37, foram preparadas as 6-(2-(4-(1,2-benzisotiasQl-3~il)piperazinil)etil) -1,2,3,4-tetrahidro-2(lH)-quinolinonas dos exemplos 38-52.

Exemplo 30 í"Etil-6-(2-(4-(i,2-bensisotiazol-3-il)piperazinil)~ etil)-l,2,3,4 tetrahidro-2<ÍH)-quinolinona 70%, p.f. 94°C, MS<%): 420(1), 232(100).

Exemplo 39 4(R,S)-Metil-6-í2-(4-(1,2“ben2isatiazol-3-il)piperazinil)-etil)-l,2,3,4 tetrahidro-2ílH)-quinolinona 377., p.f 59,92, H, 11,83. 241 243°C,

Anal. para 6,34, M, 12,15. Encontrados c, h„.nads-hci-h208 59,87, H, 6,39, C,N,

Exemplo 4Θ 4R--Me ti 1--6-(2~<4—< 1 ,2-benzisotiazol·--5-il) piperazinii )-eti1)-1,2,3,4-teirabidro-2<1H)—quinai inana 77%, p,f» 246°C3 Anal, para C._,^H^l/N„QSaHCl »H„Os C, 59,92, H, 6,34, N, 12,í5, Encontrados8 C, 6Θ,24, H, 6,27, N, 11,88.

Exemplo 4í 4S~Meti1-6-(2-(4-<1?2~benzisotiazoi-3-ii5 piperazinii)~ etil)—1,2,3,4 tstrahidro~2<1H>—quinolinona /8%, p.fi 246-248°C$ Anal, para C,_^H,éN408 -· HC1 - R-,0 s c 59,92, H, 6,34, N, 12,15. Encontradoss C, 59,66, H, 6,45, H 11,78. b. κ em p I o 4 2 3-Me ti. 1-6-(2-(4-( 1 benzisatiazal-3-il)piperazinil)- etil>—1,2,3,4 tetrahidro~2(1H)—quinolinona 59%, p.f. 6,45, N, 13,78. 190-192085 Anal. Enc ont rados s C, para N.aOSs A.W ’τ 67,73, H, 6,47, N, p £7 DC- w μ O / s ; ϋ j H,

7-Metil etil)-i tκemolo 45 6-(2-(4-( 1 i(2-benzisotíazal~3-il Jpiperazinil >-2,3,4 tetrahidro~2(IH>-quinolinona 24% 5 66,48, H s P-f àcr 3 WvJ ς 2m*C (dec, psrs 13,48= En c ontrados: 88» H. C,N,

Exemplo 44 3,3-Dimetil-6-(2-(4-( 1,2—benzisotiasal-3-il ípiperasinil -etil)—1,2,3,4 tstrahidra-2(1H>-quino!inona

59%, p.f. 195~198°C

Anal _H^oN„0S* l/2H„0s C, 67, .t Θ, H, 6,80, N„ 13,04, Encontrados;

Lr r, OQ A 9? U A !\í 19 RI 7 λ. ft I { «j Uí «f / W if l'iif J. .a» «g w? «i. κ h^smolo 4? 4,4-Dimetil-6-(2-(4-( 1,2-benzisotiazol-3-il Ipiperazinil >· etil)-1,2,3,4 tetrahidro-2CIHl-quinolinona 78%, 60,68, H, p.f, 264°C 6,58, N, í dec,)j Anal= para 11,79= Encontrados; C,aH„oNâ0S * HC1 * H.-.O s C, 6Θ, N. 11,47

b.xgroglo 46 457-Dimeti2-ò-C2”(4--í i ,2-benzisotia2ol-3~il ípiperasinil >· etil)-1,2,3,4 tetrahidro-2<1H>-quinaiinana

H jj U 13 U n 38%, p.f. 189-191°Cs Anal- para C24H2bN40S"1/4H20 = cs 67,81, N, 13,18- Encontradoss 0, 87,98, H, 6,78, N, 13,01?

Esempio 4/ 1,4-Disietil-6-(2-<4-C 1 ,2-benzisotiazal-3-il) piperazinil )· etil)-l,2,3,4 tetrahidra-2í1H>—quinolinona Λ ~7»s* *t a tu jj p r. f - 1 “έ,ι,Ιέ. " L· ídes_ »): Anal - para C.-^ H.__N^OS»Hu 1 s w |t 3,©1, H, 6,4©, N, 12,26- Encontrados « r1 £,0 jLCT LI £. 01 ri L· »} Oi. £ Οϋ c Π j U ^ ώ.*τ jt N, 1,87.

Eii

‘íTspiO il )piperazinil )·· 1,3,3-Trime ti 1-6-(2-(4-( 1,2-benzisDtia2ol-· etil >-.t ,2,3,4 tetrahidro—2C iH>-quinolinDna .94 44%, p.f. 259-263°C , H-, 6,68, N, 11,74 Í5 V-263 °C í Anal» para C^=H-mN«Q3*HC1 · l/3f-UjUs

hxemolo 4,4, /-Trimeti 1-6--(2-(4-( 1 ,2-henziSDtiazol-3“il >píperazinil )-etil)-1,2,3,4 tetrahidro-2íIHJ-quinolinana H, 56¾, p.f. 257°C í dec.)5 Anal» 6,8®., N, 11,46» Encontrados; C, para , 06 * HC1 61,59., H, 6,61, N, C, 61,39,11,10.

Exemplo 5® 7~Cloro-6-(2-(4--( 1,2~ben2isotia2ol"3“iI Jpiperazinil )-etil >-l ,2,3,4 tetrahidro-2( i.H>-quinolinona cro*/ w tí n í a -i ·-?._--5 í is; op „ «laa ti ·&·» .tii rft ij Anal» para L^H.^CIM^OS* l/4Ho0s Lí n W X q ·*£.% 5 H *j 12,72» =ν .&Q W 5 *v1 / 5 ri, 12,99. Encontrados? C, 61,3®, H, 5,43, M,

Enemalo 51 7—Clr.sro—4,4—dimetil— 6--(2-(4--( 1,2—benzisotiazol—3—il >-piperazinil>etil-i,2,3,4 tetrahidro-2í1H>—quinolinoní 2 £92'-‘Cρ Anal « s U»,^x 1*4/10¾ariL. 1» l_·, 58, o·-?. ri. M, 11.4®. Encontrados? C.. 58.29 5*„ 69, M n 11,25«

28 V

Exemplo ai 7~Cloro-“l-etiI~é~(2-C4”( i ?2~bsnsisotia20l-3~iI ípiperazinil )~ eii1)-í 5253,4 tetrahidro-2(1H)-quinolinona / «í */ O í /r jj p.f. 281°C <dec.)§ Anal» para C,4H,7C1N40S-HCL-1/4H 70 c, 58,12, U cq 70 h« f 1 TS i i jj w 5 r / s| i‘j q JL £, íj w v a Encontradoss C, 58,06, H, 5,63, N 1 0 , 97»

Exempla 6—Í3— Í4—Í1,2~-Bertsi5otia2:ol—3-iI Jpiperasinil )propil )--· 1 ;:2 5 3 3 4-tetrahief ro-4-meti 1-2 C1H > -quino! inona O composto te ao do Exemplo 37= C, 68,54, H, 6,71, M, 13,3£". o titulo foi preparado de um modo 9%, p,f» 156~i57*C, Anal» para 0, 13,32» Encontrados3 C, 68,36, H, semelhan- e u

4,, N

JS

Exemplo 54 7-<2-(4-i 1,2-Benzisotiazol-3-il)—piperasinil letil )-l ,--3,4,5-1et rahid ro-2H-1-ben 2 a2 ep iη-2-οηa

0 composto do titulo foi preparado por meio de um proes^aso s-eme 1 nars te ao do Exemplo 3

Exemplo so 7-(2-(4-(1,2-tfenzisotiazol-ó-il)piperazinil)etil>-í 3,4,5-tstrahidro-l-0setil-2H-Í-bensasepin-2—ona tíob azoto, hidrato de sódio (2Θ mg, β,5 mmol, 60% de óleo disperso) foi lavado ficando sem óleo com pentano e foi disposto em camadas com 6 ml da dimetiiformamida* 'Numa porção, 155 mg (6,3B mmol > da 7-(2-(4-( i ,2—benzisotiazol—3—il )piperazi— nilíetil)-l,3,4s5~teirâhidro-2H-l-benzazepin-2-onâ (o composto do titulo do Exemplo 54) foram adidionados e a agitação foi mantida durante 0,5 hora a 25°C. Adicionou-se então à solução iodeto de metilo í162 mg, 1,14 mmol) e a agitação foi mantida durante a noite» Depois de ser vertida sobre 60 ml de água/gelo, o produto foi eKtraído com 4@ ml de acetato de etilo o qual foi lavado com água (2 x 50 ml), seco com sulfato de sódio e concentrado até se obter um óleo-, 54 mg» A cromatografia (32-63 microns de gel de sílica) fazendo-se a eluição com 2% de metanol em dicloreto de meti leno proporcionou a base livre pura, 46 mg (29%)»

Exemplo 56 1,2,3,4-Tetrahidro-4(R,S)-meti1-2(1H>-quinolinona 0 composto do título foi preparado de acordo com o método de R» Brettle and S.M» Shibifa, J» Chem» Soc=, Part I, 2912-2919, (1981). Assim, 2-hidroxi—4-metiIquinolina (Aldrich) em metanol foi reduzida com metal magnésio, sólido branco, 47%, p»f. 98-101°C íp.f» lit» 97-98*0)»

0 composto do titulo foi preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 56? p=f, 117-11S?50C, 42% s MS<%)s 175 (60? M+> 160 í160), ai , j. European 1,2 33 ?4—tetra— icemplos 58-60%

De acordo com o processo de ft. Krasta et Patente Application Ο 13© 795=, foram preparadas as hidro-2C 1H>-quineiinonas substituídas com !!Rí! dos paf= -Rendimento

Exemplo l£ « f \ (*C> C%> 58 4s4—dimetilo 97—101 85 RD w / 4 5 4„7-trifTietilo i -s srr_·ϊ ·| q X X ImJ Λ Λ W? “a* Λ 60 7—c1oro-43- 168-171 5© 4—dimeti lo

De acordo com o método de U,W. Roòertson, et al (J, Med. Chem», 29(1Θ), 1832-1840 CÍ98è>? í,2,3s4-tetrahidro-2(1H)--quinolinona ídihidrocarbostril> foi convertida nas l?2,3s4“te— trahidro—2< J.H)-quinolinonas substituídas com "RH dos Exemplos 61-62, *

P a 1 n Rendi! Exemplo "R" i \ i w s / *e* \ ÍB 61 3,3-dimetilo 154-156 JIQ 62 i,3,3-iri- óleo 44 metilo

RMN 1H-RMN<3®0 MHz, S, CDCl^/s 1,15 ( S s, 6H ) a 2« / { S a í jí <s. , 639 (d. 3 7 3 ® C t, 3 7,1 íd. (t, 1 H) fax em q 1 o 6-3 7—Cloro-1,2,3? 4—tetrshidra—2C1H)-quino1inona A uma. solução de 6 ;i 58 g <28,9 mraole) de ácido 4-cloro--2-nitrocin§mico (preparado de acordo com o método de B,R, Pett.it and A» B: Meill, Can. J.. Chem», 42, 1764-1768 (1964)), em 15® ml de etanol e 4 ml de ácido acético adicionou-se í volume de colherde chá de níquel de Raney e a mistura foi hidrogenada a 4®—5® psi/25*C durante 3 horas» A mistura foi filtrada através de camada de terra diatomácea e o filtrado foi corii centrado até obter um sólido crú= U sólido foi triturado com acetato de etilo s filtrado para dar origem ao produto sob a forma de um sólido 184-186*0, fiS í %) s 183(33, M+k), 181 H i ~ zj n r~ ri í1®®, M )

V

Exemplo 64 -Meti1-15 2,3 s4-tetrahitiro-2< íH)-quino1inom método

Buli 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o de T» Kametani, H, Nemoto and S» Takano, Chem. Pharm. 16(2), 367-370 (1968) p.f„ 158-i60°C íp,f» lit. 16β-16100. Εκemolo 65 i-Etx 1-1 g2g3 g 4-tetrahidro-2(:iH) -qu.inol ino-na sbre sulfata de magnésio u IOS extractos or qan icos foi 11 ha 23Θ-400, / w/n hexanos 25% foi um ô1bq, cr p ag ϋΟΑ a 0 composto do título foi preparado agitando lí.,3 mmol da 1,2j3s4-tetrahidro-2(1H)-quinaiinona em 85 ml de dimetilforma-mida seca com 12,1 mmol de terc—butóKido de potássio durante duas horas a 25 °C, s adicionando então 12,1 nunoi de iodeto de atilo e submetendo a refluxo durante ΞΘ horas» 0 produto foi isolado vertendo a mistura da reacção sobre água/gaio (cerca de 2&Θ ml), agitando até o gelo fundir, extraindo com éter dietílico e secando os extractos orgânicos *

ado de ο ·=ς 4— Exemplo produto um modo semelhan-tetrahid ro-2(1H > — 6-S> em vez de obtido foi um Ο i_s_!ffipOS'CO do txí-UiLO TD1 prepa* te? ao do Exempla 65, mas usando 7-cloro-i -quino1inana Co composto do titulo do í,2,3,4—tetrahidro—2(1H)-quinaiinona» 0

Exemplo 67 --2( iH) -quino 1 inana 1,4-Disnetil-l ,2.3,4-tetrahid Q composta do titulo foi preparado a partir de 1,2,3,4--tetrahidro‘"4íR3S)—metil-2(lH)-quinolinona de um modo semelhante ao do Exemplo 65, mas usando iodeto de metilo em vez de iodeto de etilo e usando terc-butóxido de potássio como a base» 0 produto assim obtido foi um óleo (52%, MS(%)s 175(100, M+), 160(95), 132(87)), EKssíρ 1 o 68 4<S)-Meiil-i I 5 H·· -tetrahidro- H) -q u i η α 1 i η o n a 0 ácido 3-fenilbutirica (Aldrich Chem Co,> ds acordo com o método de A, Weidler e 8» Bergson Scand,, 1964, 18(6) dentes; foi separado (Acta Chem, 1484-1486) nos seus enantiómeros correspon ácido ácido

5S-(4)-feniIbulirico 5R-í - >-fsni1butírico (óleo, 7=5 to: 3 D 45® (óleo. -49 7° π li 1, benseno) 4° «·"*> Π li 1, benzeno)> Ácido polifosfórico (132 g, Aldrich) foi préaquecido até 1®®°C numa proveta aberta e adicionou—se ácido 3(S)-(+>-fe— nilbutírico (13,2 g, 8®,4 mmol/» Após 3 horas de agitação mecânica a 1®®°C a mistura foi arrefecida até aproximadamente 5®°C e vertida sobre ó®0 ml de água/gelo» 0 óleo resultante foi extraido com acetato de atilo, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até se obter um óleo cór de laranja escuro* 11,2 g. A destilação a 94°C/1»3 mm de mercúrio deu origem a 3(S)-metil-l-indanona 7f> pura (6,77 g, 58%, to3 D 4-15,9° Cc=í, acetona) >, tal como foi referido por H.J» Hansen, Helv. Chem, Acta, 1979, 62(4), 112®--1128,, Do mesmo modo, a ciciização de ácido 3R-C~)-fenilhutírico (14,9 g) em 149 g de ácido polifosfórico deu origem, após desti lação. a 3R—metil—i—indanona pura (9,o2 g, 72%,

D *ló, (c=l„ acetona)).

J

De acordo com um processo em J, Org. Chem., 1958, 23, 133®, 3(S)-(+)-metil-l-indanona íó,7 g, 45,8 mmol) em IO® g de ácido polifosfórico foi tratada com azida de sódio (3,12 g, 48,1 mmol) em pequenas porções durante um período de 3® minutos, sendo aquecida até 5®°C com agitação mecânica contínua durante a noite. A mistura da reacção amarela viscosa foi arrefecida até 25 °C, vertida sobre ó®® ml de água/gelo e tornada alcalina com hidróxido de sódio 2 normal (até pH 8-9). Este foi extraído com diclore™ to de metileno, os extractos orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio e cloreto de sódio saturados, e finalmente secos com sulfato de magnésio e concentrados até se obter um resíduo, 6,7 g. A cromafcografia (gel de sílica 230-4®®, 6®% de hexanos 4®% de acetato de etilo) proporcionou 4(S)-metil-í,2,3,4-tetrahidro~ -2(1H)-quinolinona pura sob a forma de um sólido branco, 3,2 g <43%, p.f» 92-94°C, La3”D -38,8° íc=i, acetona).

V

CVc iTip 1 o 69 4<R)

Metil ,4—ieirahldro· 1H)—quino1inona 0 composto do título foi preparado de um modo semelhan te ao do Eí-templo 68, ρ,τ

Claims

REIVINDICASSES 19« Processo para a produção de compostos tendo a fórmula

em que é CR^R- , W** ê CR^RW, ?aJ'“‘ é CR^R' , e um de entre US-1,, y1- e 3 W pode estar ausente, e em que a linha interrompida que se estende de W jpresenta uma dupla ligação facultativa entre c>4 ou W e W* ou UT e W"% caso esse em que dois de entre R^, R'~\ 5 ò 7 i R R e R estão ausentes§e em que X é hidrogénio, halogénio, CC, -C. )alquilo, CC..-C,, )alco>;i, nitro, ciano, trif luorometilo, ou X n l *i 1 pentafluoroetilo, ou X4 forma um anel heterociclico com Y j Y* é hidrogénio, CCj-C^Jalquilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído é substituído com um ou mais substituintes que são seleccionados independentemente de entre o grupo que consiste em halogénio, (C1~C4> alquilo, ÍCj-C^) alcoKi, nitro, ciano, trifluorometilo ou pentafluorometilo, ou Y* forma um anel heterociclico com - 37 - *Λ

em que B é seleccionado de entre o grupo consistindo em S, 0 e 0 O NY**5 X'- é hidrogénio, halogénio, (C^-C^) alquilo, ÍC^-C^) alcoKi, nitro, ciano, trif luorometilo ou pen taf luoroe ti lo, ou X"" forma um 2 2 anel heterociclico com V 5 Y é hidrogénio (Cj-C^í alquilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído é substituído com um ou mais substituintes que são selecciona-dos independentemente de entre o grupo que consiste em halogénio, (CL~C„> alquilo» CC.-C») alcosil» nitro, ciano» trif luorometilo ou 14^*1»·* 4 ‘ 2 23 trifluoroetilo, ou forma um anel heterocíclico com R , R , R^, R'“‘, R^ e R7 são independentemente saleccionados de entre o qrupo consistindo em hidrogénio e alquilo inferior, ou quaisquer dois de entre R^, R~, R^, Rw', e R7 tomados em conjunta com o carbono ou carbonos aos quais estão ligados forma um anel carbo- cíclico (C_-C_) saturada ou não saturado? e Z é íC.~C, ) alquilo, o* / * o ÍC»-C,>alquilo ramificado, CC,~C,íalquenilo ou íC» Jalquenilo 1 6 ία Λ u ramificado, ou um seu sal farmac'§uticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula R1-N^ ^ N-H X_X (V) ,8 - i» V

em que é definido como anteriormente, com um composto com a fórmula em que W'

vi y- e S— o tal como foram definidas anteriormente e Q" é um grupa separável apropriado. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação i, carac— terizado por o referido grupo separável ser seleccionado de entre cloro, fluoro, bromo, iodo, e p—toluenossulfonilo» 3â» - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por a reacção ser realizada num solvente polar e na presença de uma base fraca. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac— terizado por o referido solvente ser seleccionado de entre um álcool inferior, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo e metilisobutilcetona, e a referida base fraca ser seleccionada de entre trietilamina e bases inorgânicas tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio» sl UíHS 5ã« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1—4, caracterizado por a reacção ser realizada temperatura variando entre cerca de 0°C a cerca de 25Θ°C» 9 - V

6ã» - Processo de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado por a reacção ser realizada sob temperatura de refluxo do solvente escolhido. 7ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado por o referido composto com a fórmula IV ser obtido por redução de um composto com a fórmula 0

(III) Sâ. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o agente redutor ser trietilsilano em ácido trifluo-roacético. 9§» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-8, caracterizado por o referida composta com a fórmula III ser obtido por reacção de um composto com a fórmula

II *7 *7 ^ 1 1 em que W"* W-"* W" ? X e Y são tal como foram definidos na i <*· H reivindicação com um ácido haloalcanoico ou com um haleto de Hcã 3. Oci X l-SilO Í X O rç alcanoico e de fluoro, cloro? de entre flúorlôã. c aracter i zado com o referido em -que as porções !ihaXol! do referido ácido haleto de haloalcanoilo são seleccionados tie bromo e iodo, e o referido haleto é selecci eto, cloreto, brometo e iodeto. ha lo-entre onado - Processo de acordo com a reivindicação 9 , por a reacção do referido composto com a fórmula II ácido haloalcanoico ou haleto de haloalcanoilo ser conduzida usando condições de Friedel-Crafts (por esíemplo triclo-reto da alumínio em dissuifureto de carbono ou dicloreto de meti leno sob uma atmosfera inerte), ou por meio de acilação num meio tal como ácido polifosfórico= Lisboa, 5 de Julho de 1990

]. PEREIRA DA CRUZ Agants SfíGisl áa Pr®prieiia«3 InííifStrie! RUA ViCTGPi CODDCív, 10-A, 1/ 1200 LI6&0&