PL201178B1 - Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL201178B1 PL201178B1 PL364821A PL36482100A PL201178B1 PL 201178 B1 PL201178 B1 PL 201178B1 PL 364821 A PL364821 A PL 364821A PL 36482100 A PL36482100 A PL 36482100A PL 201178 B1 PL201178 B1 PL 201178B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- fumarate
- defined above
- alkyl
- Prior art date
Links
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 66
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 aniline compound Chemical class 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JKKYNALRFWSDMF-MRVPVSSYSA-N (3r)-3-(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](COC)COC2=C1 JKKYNALRFWSDMF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDBUTMYDZLUVCP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CNC2=C1 PDBUTMYDZLUVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIBMHLCMKZHTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1O CKIBMHLCMKZHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSCBUDVOLBOSOM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-indole methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.FC1=CC=C2NC=CC2=C1 HSCBUDVOLBOSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100154794 Drosophila melanogaster ktub gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne fenylopiperazyny o wzorze (I), w którym pod- stawniki maj a znaczenie okre slone w opisie wynalazku. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwi azków okre slonych wy zej, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca co najmniej jeden okre slony wy zej zwi azek jako sk ladnik aktywny i srodki pomocnicze oraz zasto- sowanie tego zwi azku do wytwarzania leku do leczenia chorób centralnego uk ladu nerwowego. PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201178 B1 (21) Numer zgłoszenta: 364821 (22) Data zgłoszenia: 22.08.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.08.2000, PCT/EP00/08190 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
01.03.2001, WO01/14330 PCT Gazette nr 09/01 (51) Int.Cl.
C07D 405/12 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 209/34 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
SOLVAY PHARMACEUTICALS B.V.,Weesp,NL (30) Pierwszeństwo:
23.08.1999,EP,99202710.2
23.08.1999,NL,1012888 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
13.12.2004 BUP 25/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (72) Twórca(y) wynalazku:
Roelof Van Hes,Weesp,NL
Johannes A.M. Van Der Heijden,Weesp,NL
Cornelis G. Kruse,Weesp,NL
Jacobus Tipker,Weesp,NL Martinus T. M. Tulp,Weesp,NL Gerben M. Visser,Weesp,NL Bernard J. Van Vliet,Weesp,NL (74) Pełnomocnik:
Wydrzyńska Danuta, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenylopiperazyny o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie określone w opisie wynalazku. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków określonych wyżej, kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden określony wyżej związek jako składnik aktywny i środki pomocnicze oraz zastosowanie tego związku do wytwarzania leku do leczenia chorób centralnego układu nerwowego.
PL 201 178 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie.
Nową pochodną piperazyny przedstawia wzór (I)
w którym:
X oznacza 1) grupę o wzorze
w którym oznacza wodór lub halogen, i S3 niezależnie oznaczają wodór, alkil (1-6C), fenyl lub benzyl oznacza dwa atomy wodoru lub grupę okso, oznacza H lub alkil (1-4C), i
Y oznacza CH2, O lub S, lub oznacza 2) grupę o wzorze
w którym Si ma wyżej podane znaczenie a R oznacza H, alkil (1-4C), alkoksyalkil (2-6C), alkenyl (2-4C) lub alkinyl (2-4C) lub oznacza 3) grupę o wzorze
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza CH2, O lub N, lub oznacza 4) grupę o wzorze
PL 201 178 B1
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie,
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a A oznacza O lub N, połączone z pierścieniem piperazynowym w pozycji 5 lub 8, lub oznacza 6) grupę o wzorze
w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a S6 i S7 oznaczają atomy wodoru lub grupę okso,
w którym jedna z linii przerywanych może oznaczać podwójne wiązanie, S1 ma powyżej podane znaczenie, a
P = T = Q = azot lub P = T = azot a Q = CH lub CH2 lub P = Q = azot a T = CH, CH2, C-CH3 lub CH-CH3 lub P = azot, a T i Q oznaczają CH lub CH2 lub P = azot, T oznacza CH lub CH2 a Q oznacza siarkę m ma wartość 2 do 6, n ma wartość 0 do 2,
R5 i R6 niezależnie oznaczają H lub alkil (1-3C), lub R5+R6 oznacza grupę -(CH2)-p w której p ma wartość 3-5, i
R7 oznacza alkil (1-3C), grupę alkoksy (1-3C), halogen lub grupę cyjano lub R6+R7 (R7 w pozycji 7 grupy indolowej) oznacza grupę -(CH2)q, w której q ma wartość 2-4, oraz ich sole, które wykazują wysokie powinowactwo wobec receptora dopaminowego D2 oraz są dobrymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SRI).
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorach (1), (2) lub (3), w których symbole mają wyżej podane znaczenia, oraz ich sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (1), w którym S1=H, S2=CH3, S3=H, S4=okso, S5=H a Y oznacza tlen, m oznacza 3, R5=R6=wodór, n oznacza 0 lub 1 a R7 oznacza 5-fluoro, oraz ich sole.
PL 201 178 B1
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylopiperazyny polegający na tym, że związek o wzorze (II)
(ΙΙ) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
w warunkach zasadowych korzystnie stosując, jako zasadę trietyloaminę i ewentualnie stosując niewielkie ilości katalizatora, takiego jak KI w rozpuszczalniku takim jak CH3CN i ewentualnie ogrzewając pod chłodnicą zwrotną przez korzystnie 18 godzin, w których to wzorach podstawniki mają znaczenia określone w zaostrz. 1, a L oznacza grupę opuszczającą.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik aktywny co najmniej jeden związek omówiony wyżej oraz środki pomocnicze.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego wyżej związku do leczenia chorób centralnego układu nerwowego.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo wobec receptora dopaminowego D2 i miejsca wychwytu zwrotnego serotoniny. Kombinacja ta jest przydatna do leczenia schizofrenii i innych chorób psychicznych, która umożliwia lepsze leczenie wszystkich objawów chorobowych (np. objawów pozytywnych i negatywnych).
Jednakże, niektóre ze związków o wzorze (I) wykazują (częściową) aktywność agonistyczną wobec receptorów dopaminowych, co czyni je szczególnie przydatne w leczeniu choroby Parkinsona.
Związki wykazują aktywność, jako antagoniści receptorów dopaminowych D2, ponieważ silnie antagonizują u myszy zachowanie wspinaczkowe wywołane apomorfiną. Związki wykazują również aktywność, jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, ponieważ nasilają u myszy zachowania wywołane 5-HTP.
Związki są aktywne w modelach terapeutycznych wrażliwych na klinicznie istotne leki antypsychotyczne (np. uwarunkowana reakcja unikania; Van der Heyden i Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) i antydepresyjnych i anksjolitych (np. zahamowanie wokalizacji wywołanej stresem; van der Poel i in., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
W przeciwieństwie do istotnych klinicznie antagonistów receptora dopaminowego D2, opisane związki wykazują słabą skłonność do wywoływania katalepsji u gryzoni, a więc prawdopodobnie wywołują słabsze objawy pozapiramidowe niż istniejące leki antypsychotyczne.
Aktywność hamująca wychwyt zwrotny serotoniny charakteryzująca te związki może odpowiadać za działanie terapeutyczne obserwowane na modelach behawioralnych wrażliwych na leki antydepresyjne albo anksjolityczne.
Związki można zastosować do leczenia dolegliwości albo chorób ośrodkowego układu nerwowego, spowodowanych zaburzeniami układu dopaminergicznego albo serotoninergicznego, przykładowo: agresji, zaburzeń lękowych, autyzmu, zawrotów głowy, depresji, zaburzeń poznawczych albo pamięci, choroby Parkinsona, zaś w szczególności schizofrenii i innych zaburzeń psychotycznych.
Farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, z którymi związki według wynalazku mogą tworzyć odpowiednie sole addycyjne z kwasami są, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Jeśli związki mają centrum chiralności, to zarówno mieszanina racemiczna jak i indywidualne enancjomery wchodzą w zakres wynalazku.
PL 201 178 B1
Związki i ich kwasowe sole addycyjne można przeprowadzić w formy leków odpowiednie do podawania pacjentom, stosując odpowiednie procedury i pomocnicze substancje, takie jak ciekłe lub stałe nośniki.
Związki o wzorze (I) można otrzymać w reakcji w warunkach zasadowych pomiędzy związkiem o wzorze
w których to wzorach symbole mają wyżej podane znaczenia, a L oznacza tak zwaną grupę opuszczająca, taką jak atom chlorowca lub grupa mesylanowa.
Związki piperazynowe o wzorze (II) można otrzymać sposobem opisanym w opisach EP 0139280, EP 0189612 i/lub EP 0900792, lub sposobem analogicznym.
Piperazyny o wzorze (II) można otrzymać podanymi niżej sposobami zgodnie ze schematami (i)-(iv). Według niektórych dróg reakcyjnych otrzymuje się optycznie czynne pochodne piperazyny.
PL 201 178 Β1
Schemat (ii)
NO,
Schemat (iv)
PL 201 178 B1
Wyjściowe związki o wzorze (III) można otrzymać sposobami znanymi dla analogicznych związków, jak to opisano na przykład, w Organie Process Res. and Dev. 1997 (1), 300-310.
Obecnie wynalazek zostanie zilustrowany następującymi przykładami:
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku a.i (patrz schemat (i))
Etap 1 (schemat (i)): Do roztworu chloronitrokatecholu (6,45g, 34 mmole) w bezwodnym DMSO (50 ml) dodano sproszkowany NaOH (2,72g, 68 mmoli). Po 30 minutach mieszania dodano roztwór mesylanu R-gliceroloketalu (8,0g, 38 mmoli) w DMSO (20 ml) i tę mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml), zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano eterem metylowo tert-butylowym. Frakcję organiczną przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego i rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymany olej poddano szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent PE/aceton = 3/1). Wydajność: 9,29 g (90%) S-ketalu.
Etap 2 (schemat (i)): Do roztworu S-ketalu (31 g, 102 mmole) w kwasie octowym (120 ml) dodano 35% HBr w kwasie octowym (80 ml) i tę mieszaninę mieszano przez 2 godziny, stosując wyparkę obrotową i ogrzewanie w łaźni wodnej w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono etanolem (96%, 250 ml), oziębiono w mieszaninie soli z lodem, po czym dodano powoli NaOH (50%-owy w wodzie), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Po dodaniu etanolu (250 ml) i wody (250 ml) mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godzin. Następnie dodano stężony HCl (około 300 ml) i wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu organicznej frakcji 5%-owym NaHCO3 (4 x 500 ml), rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano szybciej chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent PE/aceton=3/1).
Wydajność 20,5 g (81%) R-benzodioksanu w postaci oleju o żółtej barwie.
Etap 3 (schemat (i)): Do roztworu R-benzodioksanu (20 g, 81 mmoli) w DMF (200 ml) dodano KOH (4,56 g, 81 mmoli). Po ochłodzeniu czerwonego roztworu w mieszaninie lodu z acetonem dodano siarczan metylu (23 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano KOH (4,56 g, chłodzenie) i mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godzin. Po dodaniu wody (700 ml), produkt ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent PE/ace-ton=4/1). W wyniku uzyskano R-metoksymetylobenzodioksan (12,3 g, 58%) w formie oleju o żółtej barwie. [a]o25=-97° (metanol).
Etap 4 (schemat (i)): Do roztworu R-metoksymetylobenzo-dioksanu (5g, 19 mmoli) w etanolu (100 ml) i octanu etylu (50 ml) dodano katalityczną ilość 10% Pd/C i roztwór wytrząsano pod atmosferycznym ciśnieniem wodoru w temperaturze pokojowej. Po pochłonięciu obliczonej ilości wodoru przez mieszaninę reakcyjną, katalizator odsączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,7 g (100%) odpowiedniego anilinowego związku.
Etap 5 (schemat (i)): Anilinowy związek (4 g, 2 mmole) i BCEA, to jest HN(CH2CH2Cl)2.HCl (3,7 g, 2 mmole) rozpuszczono w chlorobenzenie (100 ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 150°C przez 16 godzin, zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, di-chlorometan/metanol/wodorotlenek amonowy=92/7,5/0,5). Wydajność 3,67 g (68%) piperazyny o wzorze a.i.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku nr 126
Sposób otrzymywania opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Mesylany o wzorze (III) otrzymano z odpowiednich alkoholi zwykłymi sposobami, na przykład w reakcji z MsCl/EtaN.
Mieszaninę piperazyny o wzorze a.i. (3,6 g, 13,6 mmola), mesylanu 5-fluoroindolu (4,1 g, 15,1 mmola), trietyloaminy (2 ml) i katalityczną ilość jodku potasu w CH3CN (100 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia przez 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatograficzną (SiO2, dichlorometan/metanol/ wodorotlenek amonowy=92/7,5/0,5). Wydajność 3,77 wolnej zasady (olej). Wolną zasadę rozpuszczono w etanolu i dodano 1 równoważnik kwasu fumarowego w etanolu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek nr 126 (4,3g, 57%), [a][D5=-2° (metanol).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku o wzorze b.ii (patrz schemat (ii))
PL 201 178 B1
Etap 1 (schemat (ii)): Roztwór aminofenolu (37,3 g, 198 mmoli), estru metylowego kwasu S-mlekowego (20 ml) i trifenylofosfiny (58g, 220 mmoli) w THF (2000 ml) oziębiono w mieszaninie lodu z solą (temperatura <10°C). Następnie dodano powoli roztwór estru kwasu azodikarboksylowego (DIAD, 43 ml, 218 mmole) w THF (400 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano etanol (500 ml) oraz 36%-owy HCl (125 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C (wydzielanie gazu). Po ochłodzeniu, związek wyodrębniono przez odsączenie i przemyto go 96%-owym etanolem (około 100 ml). Wydajność 42 g (87%).
Etap 2 (schemat (ii)): Ten etap jest podobny do etapu 4 opisanego na schemacie (i).
Etap 3 (schemat (ii)): Ten etap jest podobny do etapu 5 opisanego na schemacie (i), który prowadzi do otrzymania piperazyny o wzorze b, ii.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku nr 89
Sposób opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Reakcję przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 2, wychodząc z piperazyny o wzorze b.ii.
Wydajność 58% związku nr 89, [a]o25=-24° (metanol).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związku o wzorze c.iii (patrz schemat (iii))
Etap 1 (schemat (iii)): Roztwór benzomorfolinonu (10 g, 41 mmoli: patrz schemat (ii), etap 1) i sproszkowany KOH (2,3 g, 41 mmoli) w DMF (100 ml) oziębiono w lodzie (temperatura <10°C). Po dodaniu 1 równoważnika jodku metylu (2,55 ml, 41 mmoli) mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez około 1,5 godziny a następnie wylano do wody. Wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność 10 g (95%) związku NCH3, temperatura topnienia 191-192; [cx]d25=+7, 5°C (w THF).
Etap 2 (schemat iii): Ten etap jest podobny do etapu 4 opisanego na schemacie (i).
Etap 3 (schemat iii): Ten etap jest podobny do etapu 5 opisanego na schemacie (i), który prowadzi do otrzymania piperazyny o wzorze c.iii.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku nr 121
Sposób opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Reakcję przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie 2, wychodząc z piperazyny o wzorze c.iii.
Wydajność 44% związku nr 121, [a][D5=-28° (metanol).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie związku d.iv (patrz schemat (iv)).
Etap 1 (schemat (iv)): Pirydynę (81 ml, 1 mol) dodano do roztworu 2-hydroksy-5-chloroaniliny (143,5 g, 1 mol) w bezwodnym CH2Cl2. Mieszaninę oziębiono w lodzie (temperatura <10°C) a następnie dodano powoli bromek 2-bromo-2-metylopro-pionylu (163 ml, 1 mol) w CH2Cl2 (100 ml). Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 18 godzin i wylano do CH2Cl2 (5000 ml) i wody (2000 ml). Organiczną warstwę przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 1 litra. Wytrącony produkt odsączono, przemyto CH2Cl2 i wysuszono. Wydajność 231 g (79%) bromo-związku o temperaturze topnienia 172°C.
Etap 2 (schemat iv): Do zawiesiny bromo-związku (60 g, 205 mmoli) w wodzie (95 ml) dodano powoli, podczas chłodzenia lodem, stężony kwas siarkowy (7 ml) a następnie 70%-owy HNO3 (16 ml) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Po oziębieniu w lodzie z wodą wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i oczyszczono metodą chromatograficzną (SiO2, eter metylowe tert-butylowy). Wydajność 49 g (71%) nitro-związku.
Etap 3 (schemat iv): Do roztworu nitro-związku (49 g, 145 mmoli) w DMF (500 ml) dodano K2CO3. Tę mieszaninę ogrzewano przez jedną godzinę w temperaturze 150°C, następnie oziębiono i wylano do mieszaniny wody z octanem etylu. Organiczną frakcję przemyto wodorowęglanem sodowym (5% w wodzie), HCl (2N) i wodą, odpowiednio. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, eter metylowo-tert-butylowy/PE = 1/1). Wydajność 23 g (62%).
Etap 4 (schemat iv): Ten etap jest podobny do etapu 4 opisanego na schemacie (i).
Etap 5 (schemat (iv)): Ten etap jest podobny do etapu 5 opisanego na schemacie (i), który prowadzi do otrzymania piperazyny o wzorze d.iv.
PL 201 178 Β1
Przykład 8
Wytwarzanie związku o wzorze nr 115.
Sposób opisano wyżej, to jest reakcję związku (II) ze związkiem (III). Reakcję przeprowadzono sposobem opisanym w Przykładzie 2, wychodząc z piperazyny o wzorze d.iv. Wydajność 20% związku nr 115.
Związki wymienione w poniższych tabelach otrzymano sposobem z powyższych przykładów.
| •H σι 3 X | cc II co | cd II co 1 co | cd 11^ co | X 11^ co | X 11^ co | X CO | X II t co | X II Lf) co II o co II 0Ί co 11^ co 0 w Λί o i^ co | X II iD CO 1 co | X II co | <n X O CO X II Λ co co co | X 11^ co | X X 1^ co | X II LT) co 1 t—1 co | X 11^ CO | X II U-) co 1 co | X II, có | X II co 1 co | X 1^ co | X II L~> co 1 co | X II ιΛ CO 1 co | X II rH CO | X 11 co | CO rtf •ro υ >1 N O CL X II rH CO | X II co X |
| Oi | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ! | ! | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| E-i | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| CU | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| co + o co | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | o | 1 | |
| Ν) | 1 | 1 | o | o | o | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | o | 1 | o | 1 | o | 1 | 1 | o | CN X o | 1 | 1 |
| cd | X O Cd u j CN | 1 | 1 | 1 | 1 | l | X o X O 1 00 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X o {SJ X o 1 co | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| G cd | cd | Cd | cd | X | X | X | X | X | X | X | X | 1 ro CN X o 1 | X | X | m> X o o l l<0 | i—1 υ 1 UD | 1—1 o 1 LD | G m 1 UD | μ X 1 UD | X | Cu 1 UD | tu 1 uo | X | X | i—1 o 1 r- |
| '•D cd | cd | cd | cd | X | X | X | X | X | X | X | X | X | CN X u 1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| cd | cd | x | cd | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X o | m X o | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 1 | u | l | 1 | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | u | 1 | 1 | o | 1 | o | 1 | CJ | 1 | u | o | 1 | 1 | 1 | O | |
| 5 | co | OO | co | ST | co | 00 | 00 | oo | co | 00 | oo | co | co | 00 | co | 00 | CO | co | CN | oo | 00 | co | co | 00 | |
| X | Osi G Ό N 2 | t—1 | 00 | co | co | 00 | CN | rH | rH | i—1 | co | Cs] | i—1 | 00 | i—1 | oo | ,—ł | 00 | rH | rH | co | oo | UD | τ—1 | |
| Związek nr | 1-1 | CN | co | «Τ | UD | LO | r- | co | o 1—1 | rH t—i | Cs] rH | co 1-1 | t—i | UD i—1 | X r—1 | > rH | co rH | t—1 | o Cs] | c—1 C\) | Cs] Cs] | co CN | CN | UD CN |
a) 3 O i—I O Ό G •H >, α
G
CK •H •ro o
>1
N
O α
<D
G
O
N
O
N
G a
-P ω
ω ·(—1
Cd *
PL 201 178 Β1
| •i—I en σ3 2 X | X II CD | X II CD 1 CD | X II CD | X 1^ CD | X II CD | X II i—l CD | X II LO CD 1 X | X 11^ CD | X II X | X II iD CD 1 X | X II Cl CD 1 X | X ll_^ X | X II ID X 1 X | X ll dł X 1 X | <*o X o Ί» x X II X 1 X | X lln X II co X X 0 m Λί O II X | X lL X | X II lD X 1 X | X 1^ X | X II ul X 1 CD | X II X 1 X | X 11^ X | X 11^ X | X II LT) X II ΡΊ X II X X o II iN X 0 en X. O II CD | X II •J-) X II m X 1 X <? en Λί o II X |
| O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ΓΝ X o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | J | 1 | ! |
| Eh | 1 | 1 | 1 | 1 | Cl X o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X u | 1 | 1 | |
| Oj | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | z | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | z | 1 | 1 | ||
| CD + CD | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o co Λί O | 1 | 04 X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | t |
| < | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| N] | o | 1 | o | o | 1 | 1 | 1 | o | o | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Pd | 1 | 1 | 1 | 1 | co X u o Γ4 X u CM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | J | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | J | ) | 1 | 1 | 1 |
| α | tu 1 r- | Cu 1 r~ | r-H u 1 >· | PI X u 1 | X | X | Γ-i (J 1 <0 | i—1 u 1 CD | z o 1 UD | z o 1 UD | i—1 o 1 | >—H O 1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X 1 CD | X 1 CD | X | X | X |
| \0 CC | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| LO CC | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 1 | o | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | u | o | 1 | u | u | o | X | 1 | X | 1 | o | u | 1 | 1 | o | o | ||
| £ | X | x | X | x | PD | PD | PD | PD | X | PD | PD | PD | MO | UD | PD | PD | PD | X | X | X | X | X | X | X | |
| X | X M Ό N 2 | r—l | x | x | CM | l> | 1—i | X | PD | (—( | i—< | PD | rH | i—1 | τ—1 | 1—ί | CD | τ—f | CD | i—ł | r-( | X | f-· | ł—{ | r—1 |
| C Uż Φ N rtf Ή 2 cm | X | r- CM | 00 X | en CM | O X | r—f <n | CM PD | PD X | PD | UD PD | CD PD | Γ- ΡΟ | 00 PD | ΟΊ X | o | τ—1 | CM | X | X | MO sr | r— | 00 | en | o X |
PL 201 178 Β1
| ; Uwagi | x ll_^ co | X ll^ CO | X 11^ CO | X 11^ co | X II co | X II iO co 1^ co | X 11^ CO | X II Ul co 1 co | X 11^ co | X II m CO II ci co 11 <M co i—1 O 1 r- II rH co o w o II co | X 11^ ω | X ll iC co 1 co | X co | X 11^ w | Si=H, pozycja 5 | o cd •|—1 o N o a X II CO | O fti •m 0 >. N O X X II CO | X II co | X II CO | X II co | X 11^ co | X 11^ co | X 11^ co | X II lT co II co CO 1 co o 0} 44 O II M* CO | X II i—1 CO |
| σ | 1 | I | X 2 | X cj | X 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Η | 1 | I | X o o | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| & | 1 | 1 | 2 | X 2 | 2 | ! | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | - | 1 | 1 | 1 | 1 |
| r- CO + CO | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X 2 | X 2 | X 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | |
| co | o | X 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | o | 1 | 1 | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | co X o o CM X u 1 CN | 1 | 1 | co X o o CM X o 1 CN | 1 | 1 | 1 | co X o o CM X o 1 co | ΟΊ X u o CM X u 1 CN | σι X α o CM X o 1 CN | to X o o fN X u 1 00 | cn X o o CN X u t co | ΟΊ X (J o CM X CJ 1 CN | 1 | X (O CJ o CM X CJ 1 co |
| c Di | 2 o 1 x | X | X | X | X | X 1 | 2 1 | L-I X 1 r- | X 1 r- | X | X 1 o | CM X 1 γ- χ | CM X 1 r- o | X 1 0- | X | X 1 o | X 1 r- | X | X | X 1 X | X 1 X | X 1 0 | X 1 r- | X 1 X | X |
| A? Di | iT) X OJ U | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| uO Di | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| >1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O | 1 | o | 1 | o | 1 | o | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | co | 1 |
| co | CO | oo | co | co | co | co | co | co | co | O | co | co | co | 00 | co | co | co | oo | oo | OO | CO | OD | 00 | oo | |
| ΓΟ M Ό N Σ3 | ΓΌ | l> | Γ- | Γ~- | t-l | co | i—1 | co | i—1 | CN | co | CN | o | o | □0 | CN | CN | CN | CN | CN | CN | rH | CN | ||
| Związek nr | 1—I X | CN LO | co LO | LO | X X | LD LO | Γ- ιο | 03 O | o o | o LD | τ—1 LD | CN LD | co LD | LD | o LD | LD LD | r- LD | CD LD | ΟΛ LD | O Γ- | r- | CN | CO Γ- | θ' | X r- |
PL 201 178 Β1
| •Η Cn Π3 5 Ο | X II Ή | X II ω | X II ω | X II ω | X II X | X II ΐ—1 X | X II X | X II ιΠ ω ι ιΉ ω | X II lTi X 1 ΓΟ X 11^ X η X ο II t'J X | X II 1.0 X χ' 1^ X ΓΌ X ο II ΓΊ X ο (Π Ο Ί X | X 11^ X | X II ιΤ> X II ΓΟ X II X ΡΊ X ο II CN X ο ιη .X 0 II X | X II ιη X II η X II X m X ο II ΓΜ X 0 σι 44 Ο 11^ X | X II ιΠ X II η X II ι—| X ΓΟ X υ II X ο C0 44 Ο II X | X II ιΓ X II m X II X ΓΟ X ο 11 ΓΜ X ο ω 44 ο II X | X II LD X II η X 1^ X η X ο II CN X ο (0 44 Ο II X | X II m X II m X 11^ X η X υ II ΓΊ X ο ω 44 Ο II X | X II ιΓ> ω II ΓΟ X II X ι-1 >1 α α> ΜΗ II X 0 ίθ 4Ζ Ο II X | X II m X II tn X II X ι—1 ^>1 £ φ II ΓΊ X 0 ω 4Ζ Ο 11 X | X II 1.0 X II η X ι^ X ι—1 >1 £ Φ Μ-Ι II ΓΊ X ο w 44 0 II X | X 11^ X | X 11^ X | X 1^ X | X II X | X 11^ X |
| σ | I | I | I | I | 1 | ι | ι | ι | 1 | 1 | X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Εη | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | ι | ι | 1 | 1 | X υ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | |
| X | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | I | ι | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | |
| χ + X | I | I | 1 | I | 1 | 1 | 1 | ι | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ι |
| C | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| IX | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| X | Γ X ΓΩ Ο ο Οχ) X ο I X | X υ III υ ο-ι X α ο X α 1 X | X υ III υ ΓΧ X ο ο r\J X ο 1 X | X Ο III ο 0-J X ο ο, X υ 1 00 | η X ο ο <Μ X ο X ο ο (Ν X ο 1 X | ro X ο ο C-J X υ C-) X ο ο ra X ο 1 X | X ο ο ΓΜ X ο CM X ο ο Γ«Ι X ο I χ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ί | 1 | 1 | 1 | <Ν X V II X ο C'J X ο ο <\) X ο 1 X | C^l X Ο II X ο C-J X ο ο <Ν X ο 1 X | Γ4 X ο II X ο <Μ X ο ο ΓΊ X ο 1 X | X υ III ο XI X ο ο PJ X ο 1 X | X υ III υ XJ X ο ο rj X ο 1 X | |
| £ Γ- X | X I X | X | X 1 LO | X 1 | X | X 1 X | X 1 Γ- | X 1 X | X | X | X | X | X | X 1 X | X 1 X | X 1 X | X 1 X | X | X 1 X | X 1 X | X | X 1 X | X 1 X | X | X 1 X |
| 45 or | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| χ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ω | X | X | 1 | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| β | X | X | X | X | X | Γ0 | ΓΟ | ΓΟ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| X | X Μ Ό Ν 3 | X | X | X | X | X | X | ι-Η | τ—1 | γ—1 | Γ“- | ι—1 | τ—1 | ι—1 | $—ι | c—1 | γΗ | t—1 | ϊ—I | ι—1 | X | X | X | X | X |
| £ £ 44 Φ Ν ftf Η IX | <0 | Γ- Γ- | 00 | σι r~ | ο C0 | ι—1 C0 | X 00 | X 00 | •«τ X | X C0 | 10 X | X X | X X | 05Λ X | ο | r—| en | X σ» | X C5T | ΟΊ | X <σ | <0 σι | X σι | X σι | σι en | ο ο r-ł |
PL 201 178 Β1
| Η d 5 □ | X II ω | X II Z X II z x 11^ co X m α II CM CO o tn 44 0 II co | X II Z) co II n CO II , ω r- X CO O II CM co 0 co 44 o II co | X II Z co II ro CO 11^ co p- X co U II CM co o co 44 o 1^ co | X II (Ό co II f-H co Z X o II Z) co II CM co o co 44 o II co | X II z CO II , có m X o II Z co II CM co 0 co 44 O II co | X II z co 11^ co C~l X O II Z co II CM co o co 44 O II T co | X II z co II z co II 1—1 CO i—1 ί>1 N £ OJ -Q II CM co o co 44 0 II co | X II Z co II z CO 11^ co r—1 N £ <D xi II CM co o CO 44 O II co | X II z co II Z co II i—1 CO ι-H >1 N £ ω X II CM co o CO 44 O II x | X 11^ co | X co | X II co | X II z co II w X Z X o II z X II CM X 0 co 44 O X | X II z X II X z X o II en X II CM X o co 44 O II X | X ll_ co | X 11^ X | X II X | X 11^ X | X II z X 11^ X z X u II z X II CM X o co 44 O II X | X II en X II co z X o II z X Ił CM X o co 44 O 11 CO | X II z X 11^ X z X u II z X II CM X o co 44 O II X | X II en X 11^ X z X o II LTJ ω ’!m X O co 44 O II X | en X u II z X II Z X '!m X r—1 U 1 Γ- II t-H X o co 44 0 II -=T ca | n X o II un CO II en X II CM X X 11^ X 0 co 44 O II X | X 11 i—l X |
| α | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Ε-ι | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| CM | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| r~ x + CO x | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| co | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | I | I | I | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| X | X u CM X u o X o I CM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | (M o u fi ac o o 3? O t co | a? o u fi K u o X u I <M | X o o fi X CJ o X <_) I CM | I | I | X α o CM X o I X | en X o o CM X o 1 X | X o o CM X o 1 X | z X O o C-1 X o 1 X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | z X o o CM X u 1 X | |
| X £ | X l r- | X | X 1 UD | X 1 r- | X | X 1 LO | X 1 r- | X | X 1 UD | X 1 Γ* | X | X | X l UD | X | X t X | X | X 1 X | X 1 UD | X | X | X 1 UD | X 1 UD | X | X 1 UD | X 1 UD | X t X |
| CD X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| Z X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| I | O | o | O | o | o | o | o | o | o | 1 | I | I | o | O | I | 1 | 1 | 1 | O | o | o | o | o | o | 1 | |
| s | x | X | X | co | co | co | co | co | co | co | co | co | CO | co | CD | co | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| X | N ™ 5 | r-H | w | i—ł | t—1 | rH | rH | T-1 | rd | τ—1 | CM | CM | CM | r-H | nH | CM | X | X | X | i—1 | cH | t—1 | i—1 | rH | t—1 | X |
| I nr c •d 44 Μ Φ N | t—1 o i—1 | CM O i—1 | x o i—1 | •^r O ,—1 | UD O <—1 | LD o c—1 | r- o r—1 | CO o ι-H | o r—1 | O 1—1 i—H | 1—I rH t—I | CM r—I rH | CO c—I i—I | •ςρ r-Η i—I | LO ł—I t—I | LD i—1 i—1 | r- ν—1 rH | 00 i—1 i—1 | σ r—1 i—1 | o X ł—1 | r—1 X i—1 | X X rH | X X r—1 | *=T X <—1 | X X i—1 | LD X I-1 |
PL 201 178 B1
| Związek nr | Sól lub wolna zasada | Temp. topnienia (°C) | [α]ο25 (w metanolu) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | fumaran | 192-4 | - |
| 2 | 2-HCl | 239-41 | - |
| 3 | wolna zasada | 203-4 | - |
| 4 | // | 170-1 | - |
| 5 | 3.fumaran | 98 | - |
| 6 | wolna zasada | 175-6 | - |
| 7 | 4/3.fumaran | 140-3 | - |
| 8 | wolna zasada | 189-90 | - |
| 9 | fumaran | 200-1 | - |
| 10 | 3/2.fumaran | 190-1 | - |
| 11 | 1/2.fumaran | 210-2 (rozkład) | - |
| 12 | wolna zasada | 165-7 | - |
| 13 | wolna zasada | 70-1 | - |
| 14 | fumaran | 208 | - |
| 15 | wolna zasada | amorficzny | - |
| 16 | 2.fumaran | amorficzny | - |
| 17 | wolna zasada | amorficzny | - |
| 18 | fumaran | >225 (rozkład) | - |
| 19 | fumaran | >170 (rozkład) | - |
| 20 | wolna zasada | amorficzny | - |
| 21 | 1/2.fumaran | >245 (rozkład) | - |
| 22 | 1/2.fumaran | >165 (szkło) | - |
| 23 | wolna zasada | 176-7 | - |
| 24 | wolna zasada | amorficzny | - |
| 25 | 1/2.fumaran | amorficzny | - |
| 26 | 3/4.fumaran | amorficzny | - |
| 27 | 1/2.fumaran | >240 (rozkład) | - |
| 28 | 4/5.fumaran | amorficzny | - |
| 29 | r r | amorficzny | - |
| 30 | 3/2.fumaran | szkło | - |
| 31 | 5/4.fumaran | 188-190 | - |
| 32 | 1/2.fumaran | >230 (rozkład) | - |
| 33 | fumaran | amorficzny | - |
| 34 | fumaran | 150-2 | - |
| 35 | 1/2.fumaran | 247-8 (rozkład) | - |
| 36 | 1/2.fumaran | >240 (rozkład) | - |
PL 201 178 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 37 | fumaran | amorficzny | - |
| 38 | HCl | amorficzny | - |
| 39 | HCl | amorficzny | - |
| 40 | HCl | 220-4 | - |
| 41 | HCl | >250 (rozkład) | - |
| 42 | 1/2.fumaran | 214-7 (rozkład) | - |
| 43 | 1/2.fumaran | 240-3 | - |
| 44 | 1/2.fumaran | 220-2 (rozkład) | - |
| 45 | HCl | amorficzny | - |
| 46 | fumaran | 223-5 | - |
| 47 | 2/3.fumaran | 200-2 | - |
| 48 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 49 | Wolna zasada | 196-7 | - |
| 50 | Wolna zasada | 181-2 | - |
| 51 | 1/2.fumaran | 138,5-41 | - |
| 52 | Wolna zasada | 190-5 (rozkład) | - |
| 53 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 54 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 55 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 56 | 1/2.fumaran | 185-6 | - |
| 57 | Fumaran | 210-1 (rozkład) | - |
| 58 | 2.fumaran | Amorficzny | - |
| 59 | Wolna zasada | Amorficzny | - |
| 60 | 1/2.fumaran | >250 | - |
| 61 | Fumaran | Szkło | - |
| 62 | 1/2.fumaran | 245-7 | - |
| 63 | 3/2.fumaran | 175-8 | - |
| 64 | Fumaran | Szkło | - |
| 65 | Wolna zasada | 220-4 (rozkład) | - |
| 66 | Wolna zasada | 234-6(rozkład) | - |
| 67 | Wolna zasada | >280 | - |
| 68 | HCl | Szkło | - |
| 69 | Fumaran | Szkło | +28 (wolna zasada), R-konf. |
| 70 | Fumaran | Szkło | +28 (wolna zasada), R-konf. |
| 71 | Fumaran | Szkło | - |
| 72 | Fumaran | Szkło | - |
| 73 | Fumaran | Szkło | +25 (wolna zasada), R-konf |
PL 201 178 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 74 | Wolna zasada | 212,5-14,5 | - |
| 75 | Fumaran | Szkło | - |
| 76 | Fumaran | Szkło | - |
| 77 | Fumaran | Szkło | - |
| 78 | Fumaran | Szkło | - |
| 79 | Fumaran | Szkło | - |
| 80 | Fumaran | Szkło | - |
| 81 | Fumaran | Szkło | - |
| 82 | Fumaran | Szkło | - |
| 83 | Fumaran | Amorficzny | - |
| 84 | Wolna zasada | Amorficzny | - |
| 85 | Wolna zasada | Amorficzny | - |
| 86 | 1/2.fumaran | 218-20 | - |
| 87 | Wolna zasada | Szkło | -26 R-konf. |
| 88 | Wolna zasada | Szkło | +27 S-konf. |
| 89 | Wolna zasada | Szkło | -24 R-konf. |
| 90 | Wolna zasada | Szkło | +24 S-konf. |
| 91 | Wolna zasada | 184-5 | -25 R-konf. |
| 92 | Wolna zasada | 181-3 | +25 S-konf. |
| 93 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 94 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 95 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 96 | Wolna zasada | 70-3 | - |
| 97 | Wolna zasada | 73-5 | - |
| 98 | Fumaran | Szkło | - |
| 99 | Fumaran | Szkło | +39 (wolna zasada), R-konf. |
| 100 | Fumaran | Szkło | +36 (wolna zasada), R-konf. |
| 101 | Fumaran | Szkło | +37 (wolna zasada), R-konf. |
| 102 | Wolna zasada | 158-60 | - |
| 103 | Wolna zasada | 181-2 | - |
| 104 | Wolna zasada | 174-6 | - |
| 105 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 106 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 107 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 108 | Wolna zasada | Szkło | - |
| 109 | Wolna zasada | 207-10 (rozkład) | - |
PL 201 178 B1 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 110 | Wolna zasada | 197-9(rozkład) | - |
| 111 | Fumaran | Szkło | - |
| 112 | Fumaran | Szkło | +31 (wolna zasada), R-konf. |
| 113 | Fumaran | Szkło | +31 (wolna zasada), R-konf. |
| 114 | Wolna zasada | 191-4 | - |
| 115 | Wolna zasada | 190-2 | - |
| 116 | Wolna zasada | Amorficzny | 0 S-konf |
| 117 | Fumaran | Amorficzny | S-konf. |
| 118 | Wolna zasada | Amorficzny | R-konf. |
| 119 | Wolna zasada | Amorficzny | 0 R-konf. |
| 120 | Wolna zasada | Amorficzny | -31 R-konf. |
| 121 | Wolna zasada | Amorficzny | -28 R-konf. |
| 122 | Wolna zasada | Amorficzny | +28 S-konf. |
| 123 | Wolna zasada | Amorficzny | +32 S-konf. |
| 124 | Wolna zasada | Amorficzny | - |
| 125 | Wolna zasada | Amorficzny | - |
| 126 | fumaran | Amorficzny | -2 R-konf. |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
1. Noweeochodnefeeylypiperazynyy w zorze(l w którym:
X oznacza 1) grupę o wzorze w którym
51 oznacza wodór lub halogen,
52 i S3 niezależnie oznaczają wodór, alkil (1-6C), fenyl lub benzyl
54 oznacza dwa atomy wodoru lub grupę okso,
55 oznacza H lub alkil (1-4C), i
Y oznacza CH2, O lub S,
PL 201 178 B1 lub oznacza 2) grupę o wzorze w którym Si ma wyżej podane znaczenie a R oznacza H, alkil (1-4C), alkoksyalkil (2-6C), alkenyl (2-4C) lub alkinyl (2-4C) lub oznacza 3) grupę o wzorze w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza CH2, O lub N, lub oznacza 4) grupę o wzorze w którym S1 ma wyżej podane znaczenie, w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a A oznacza O lub N, połączone z pierścieniem piperazynowym w pozycji 5 lub 8, lub oznacza 6) grupę o wzorze w którym S1 ma wyżej podane znaczenie a S6 i S7 oznaczają atomy wodoru lub grupę okso, lub oznacza 7) grupę o wzorze
PL 201 178 B1 w którym jedna z linii przerywanych może oznaczać podwójne wiązanie, S1 ma powyżej podane znaczenie, a
P = T = Q = azot lub P = T = azot a Q = CH lub C, lub P = Q = azot a T = CH, CH2, C-CH3 lub CH-CH= lub P = azot, a T i Q oznaczają CH lub CH2 lub P = azot, T oznacza CH lub CH2 a Q oznacza siarkę m ma wartość 2 do 6, n ma wartość 0 do 2,
R5 i R6 niezależnie oznaczają H lub alkil (1-3C), lub R5+R6 oznacza grupę -(CH2)-p w której p ma wartość 3-5, i
R7 oznacza alkil (1-3C), grupę alkoksy (1-3C), halogen lub grupę cyjano lub R6+R7 (R7 w pozycji 7 grupy indolowej) oznacza grupę -(CH2)q, w której q ma wartość 2-4, oraz ich sole
2. Związzk weeług zzstrz. 1, w którym X oonaacz grupp o wzzrzz ((1, (2) I ub (3), w któryyh symbole mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. Zwiąąze weeług zzstrz. 1, w Μόΐγηη X oznacz z^p z wwz^^z (l(, w Móiym Si=S3=S5=H, S4=okso a S2=CH3, m oznacza 3, R==R6=H, n oznacza 0 lub 1, a R7 oznacza 5-fluoro oraz jego sole.
4. Sppsóówetweszzsiazwiąznów okteklonayh w zza^l , z namiennytym, żż związzk o wwzo rze (,,) x~i/ J =) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (,,,) w warunkach zasadowych korzystnie stosując, jako zasadę trietyloaminę i ewentualnie stosując niewielkie ilości katalizatora, takiego jak K, w rozpuszczalniku takim jak CH3CN i ewentualnie ogrzewając pod chłodnicą zwrotną przez korzystnie 18 godzin, w których to wzorach podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, a L oznacza grupę opuszczającą.
5. Komηpozyjafasmηacktyycna,znnmliennntymi. żż zzwieia,cc najmηiejj eedkzwiązzkokteślony w zaostrz. 1 jako składnik aktywny i środki pomocnicze.
6. Zwstosowesiezwiąznu okteklonaeg w zzairZzl dd wetweszzsialekudd leeczkiachoróó ccktralnego układu nerwowego.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99202710 | 1999-08-23 | ||
| NL1012888 | 1999-08-23 | ||
| PCT/EP2000/008190 WO2001014330A2 (en) | 1999-08-23 | 2000-08-22 | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364821A1 PL364821A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL201178B1 true PL201178B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=26153354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364821A PL201178B1 (pl) | 1999-08-23 | 2000-08-22 | Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7067513B1 (pl) |
| EP (1) | EP1212320B1 (pl) |
| JP (1) | JP4919565B2 (pl) |
| KR (1) | KR100634039B1 (pl) |
| CN (1) | CN1155596C (pl) |
| AR (1) | AR031526A1 (pl) |
| AT (1) | ATE299142T1 (pl) |
| AU (1) | AU772189B2 (pl) |
| BR (1) | BR0013498A (pl) |
| CA (1) | CA2379021C (pl) |
| CZ (1) | CZ298533B6 (pl) |
| DE (1) | DE60021194T2 (pl) |
| DK (1) | DK1212320T3 (pl) |
| ES (1) | ES2244469T3 (pl) |
| HK (1) | HK1051199A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0203194A3 (pl) |
| IL (2) | IL148218A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02001919A (pl) |
| NO (1) | NO321887B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517900A (pl) |
| PL (1) | PL201178B1 (pl) |
| PT (1) | PT1212320E (pl) |
| RU (1) | RU2246494C2 (pl) |
| SI (1) | SI1212320T1 (pl) |
| SK (1) | SK287018B6 (pl) |
| TR (1) | TR200200460T2 (pl) |
| TW (1) | TWI286136B (pl) |
| UA (1) | UA74160C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001014330A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201829B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60021194T2 (de) | 1999-08-23 | 2005-12-22 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazin-derivate als inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme |
| AR032712A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| AR032711A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene |
| AU2002258971A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan |
| US7041683B2 (en) | 2001-04-24 | 2006-05-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan |
| US6656950B2 (en) | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
| EP1336406A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
| CN100429206C (zh) * | 2002-05-13 | 2008-10-29 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为5－ht6调节剂的苯并嗪衍生物及其用途 |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| PL377770A1 (pl) * | 2002-11-08 | 2006-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Podstawione benzoksazynony i ich zastosowanie |
| US7276603B2 (en) * | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
| WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SA05260390B1 (ar) * | 2004-12-07 | 2009-04-01 | سولفاي فارماسوتيكالز بي . في | مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين |
| CN101072765A (zh) * | 2004-12-07 | 2007-11-14 | 索尔瓦药物有限公司 | 同时对多巴胺－d2受体和5－羟色胺重摄取部位具有亲合力的苯基哌嗪 |
| US7371769B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-05-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
| EP1824480A1 (en) * | 2004-12-08 | 2007-08-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
| US20060122247A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
| GT200600416A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina | |
| GT200600414A (es) * | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| TW200800306A (en) * | 2005-09-12 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Sustained-release formulation and uses thereof |
| US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| FR2941946B1 (fr) * | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2010266040B2 (en) * | 2009-06-25 | 2015-01-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds |
| US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| WO2016192657A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE4127849A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| US5314896A (en) | 1991-11-20 | 1994-05-24 | Warner-Lambert Company | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE4414113A1 (de) | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| AR004229A1 (es) | 1995-11-06 | 1998-11-04 | Wyeth Corp | Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
| EP1007523B9 (en) * | 1997-07-25 | 2004-09-08 | H. Lundbeck A/S | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use |
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| DE69819266T2 (de) * | 1997-09-02 | 2004-07-29 | Duphar International Research B.V. | Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten |
| EA004248B1 (ru) * | 1998-06-19 | 2004-02-26 | Х.Лундбекк А/С | Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение |
| WO1999067237A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-29 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| AR020773A1 (es) | 1998-10-16 | 2002-05-29 | Duphar Int Res | Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto |
| AR022303A1 (es) * | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
| DE60021194T2 (de) | 1999-08-23 | 2005-12-22 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazin-derivate als inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme |
| AR032712A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| AR032711A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene |
| EP1336406A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
-
2000
- 2000-08-22 DE DE60021194T patent/DE60021194T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-22 RU RU2002107318/04A patent/RU2246494C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 AT AT00962355T patent/ATE299142T1/de active
- 2000-08-22 CA CA002379021A patent/CA2379021C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-22 HU HU0203194A patent/HUP0203194A3/hu unknown
- 2000-08-22 MX MXPA02001919A patent/MXPA02001919A/es active IP Right Grant
- 2000-08-22 CN CNB008118655A patent/CN1155596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-22 IL IL14821800A patent/IL148218A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-22 NZ NZ517900A patent/NZ517900A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 DK DK00962355T patent/DK1212320T3/da active
- 2000-08-22 EP EP00962355A patent/EP1212320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-22 WO PCT/EP2000/008190 patent/WO2001014330A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-22 SI SI200030720T patent/SI1212320T1/xx unknown
- 2000-08-22 US US10/069,256 patent/US7067513B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-22 PL PL364821A patent/PL201178B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 KR KR1020027002242A patent/KR100634039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 AR ARP000104326A patent/AR031526A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-22 CZ CZ20020619A patent/CZ298533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 AU AU74118/00A patent/AU772189B2/en not_active Ceased
- 2000-08-22 JP JP2001518420A patent/JP4919565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-22 PT PT00962355T patent/PT1212320E/pt unknown
- 2000-08-22 TR TR2002/00460T patent/TR200200460T2/xx unknown
- 2000-08-22 BR BR0013498-8A patent/BR0013498A/pt active Search and Examination
- 2000-08-22 ES ES00962355T patent/ES2244469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-22 UA UA2002032313A patent/UA74160C2/uk unknown
- 2000-08-22 SK SK249-2002A patent/SK287018B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 TW TW089117890A patent/TWI286136B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-18 IL IL148218A patent/IL148218A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 NO NO20020810A patent/NO321887B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 ZA ZA200201829A patent/ZA200201829B/xx unknown
-
2003
- 2003-05-16 HK HK03103471A patent/HK1051199A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-12 US US11/450,323 patent/US7456182B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-27 US US12/258,591 patent/US7605162B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201178B1 (pl) | Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie | |
| ES2271967T3 (es) | Compuestos de piperazina y piperidina. | |
| TW200403224A (en) | Novel compounds | |
| JPH0219112B2 (pl) | ||
| PT94608A (pt) | Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos de heteroaril-piperazina | |
| NZ525950A (en) | Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof as serotonin reuptake inhibitors with affinity to the 5-HT1A receptor to treat neurological disorders such as psychosis, depression, anxiety and panic attacks | |
| JPH07188207A (ja) | １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体 | |
| JP2002504549A (ja) | ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| WO2000018767A9 (en) | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| JPH07110829B2 (ja) | ５，８−ジクロロ−１，４，９，１０−アントラセンテトロン | |
| JP2002527515A (ja) | 精神障害の処置のための３−テトラヒドロピリジン−４−イルインドール類 | |
| JP4819818B2 (ja) | アリピプラゾールの製造方法、並びに対応する中間体及びそれらの製造 | |
| RU2279431C2 (ru) | Производные бензоксазолона, фармацевтическая композиция и способы лечения | |
| WO2016151328A1 (en) | Method for making serotonin reuptake inhibitors | |
| JPH05331065A (ja) | セロトニン神経系関連疾患治療剤 | |
| JPH04120067A (ja) | ベンゾチアジン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130822 |