PT88545B

PT88545B - Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico

Info

Publication number: PT88545B
Application number: PT88545A
Authority: PT
Inventors: Arturo Dometti; Massimo Nicola; Marco Turconi; Rosamaria Micheletti; Annamaria Uberti; Antonio Gachetti; Ernesto Montagna
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia
Priority date: 1987-09-21
Filing date: 1988-09-19
Publication date: 1992-11-30
Also published as: AU2237788A; HUT56553A; DD282457A5; EP0309425A2; PL279342A1; ZA887002B; JPH01128970A; FI884303A; EP0309425A3; US4973592A; PL274750A1; PL279344A1; DK522888A; PT88545A; DK522888D0; SU1676446A3; PL279343A1; FI884303A0; NO884175L; KR890005063A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se aos compostos derivados do ácido benzimidazolino-2-oxo-l-carboxilico farma** \ cologicamente activos, ao processo para a sua preparaçao e as composiçoes farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos sao antagonistas dos receptores 5”HT uteis como agentes anti— -eméticos e como agentes gástricos prá-cinêticos. A serotomina (5-Ht) desempenha uma grande acçao tanto no Sistrma Nervoso Central (SNC) como no Sistema Nervoso Periférico (SNP). Os compostos que actuam como antagonistas dos receptores 5-HT po dem ser utilizados eficazmente na prevenção ou tratamento da enxaqueca, de dores de cabeça e da nevralgia do trigêneo. Podem também ser utilizados no tratamento de determinadas desor dens do SNC tais como a ansiedade e a psicose. Desde que se verificou que os antagonistas 5—HT podem ter uma acçao benêfi ca na motilidade gastrointestinal utilizaram--se posteriormente esses compostos no esvaziamento gástrico retardado, dispepsia, flatulência, refluxo esofágico, úlcera gástrica, prisão de ventre e no síndroma do cálon irritável. Mais recentemente verificou—se também que um nfimero de antagonistas podem ser particularmente úteis no tratamento de náuseas e vámitos induzidos pela quimioterapia (J.R.Fozard-Trends em Pharmacoiogical Sciences*' 44, 1987 θ nas referências sobre esse assunto). Os requerentes sintetizaram agora e constitui o objecto da presente invenção, uma classe de compostos diferentes estruturalmente que apresentam actividade bloqueadora especifica dos receptores 5-HT, os quais podem ser úteis no tratamento das náuseas e vúmitos induzidos pela quimioterapia e ra diação e/ou no tratamento do esvaziamento gástrico retardado. Podem também ser de valor no tratamento do enjoo do movimento, arritmia, enxaqueca, dores de cabeça ramificadas, nevralgia do trigêmeo, ansiedade e psicose. Além disso podem também ser utilizados nas doenças da motilidade gastro-intestinal tais como a dispêpsia, a flatulência, o refluxo esofágico, a úlcera gástrica, a prisão de ventre, o síndroma do cálon irritável e hipoquinêsia. Os compostos, objecto da presente invenção, possuem a fórmula geral (i)

na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo £, alcenilo ou alcinilo R^ e R^ podem ser ao mes mo tempo ou nao, um átomo de hidrogénio, de halogêneo, um gru po trifluorometilo, alquilo alcoxi g, alquiltio g, acilo C^, carboxílo, alcoxicarbonilo θ, hidroxi, nitro, amino opcionalmente alquilo N-mono ou di-substitui do, acilamina. alcoxicarbonilamina carbamoilo opcional

1-6’ mente alquilo N—mono ou di—substituido , ciano, alquilsul finilo alquilsulfonilo g, aminosulfonilo opcionalmen te alquilo N-mono ou di-substituido, alquilo N-mono ou di-substituido aminosulfonilamina, aminosulfonilaminaJ Y representa um átomo de oxigénio ou representa N-R^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo & ou opcionalmente substituido por um ou mais grupos alcoxi g—benziloi A representa um grupo escolhido de entre:

nas quais £ representa 0, 1} i? representa 0, I, 2, 35 R^ presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo cicloalquilo g, cicloalquilo C^g-alquilo , substituido fenil-alquilo ou R representa um grupo com a fórmula

Mta * — C = N - Ry em que Rg representa um atomo de hidrogénio, um re—

R t

R.

grupo alquilo ou um grupo amina e R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g«

Para a utilização farmacêutica os compostos com a fÔrmuia geral (l) sao utilizados como tais ou sob a for ma de tautómeros ou de sais de adiçao de ácido fisiologicamen

M» te compatíveis. A designação de sais de adição de ácido com preende os sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácidos fisiologicamente compatíveis utilizados para a salificaçao compreendem, por exemplo, os ácidos maleico, cítrico, tar tárico, fumárico, metanosulfônico, clorídrico, bromídrico, io dídrico, azótico, sulfôrico, fosfórico, acético, benzoico e ascÓrbico. Os sais fisiologicamente aceitáveis compreendem tam bêm os derivados quaternários dos compostos com a fórmula (I) obtidos pela reacçao dos compostos acima referidos com os com postos com a fórmula Rg—Q ^em que Rg representa um grupo alqui 1° C, g, fenilalquilo g ou cicloalquil alquilo ^e representa um grupo substituível tal como um átomo de halo— gêneo, um grupo p-toluenosulfonato, um grupo mesilato. Os gru pos Rg preferidos representam os grupos metilo, etilo, n-pro— pilo, i-propilo e ciclopropilmetilo. Os sais fisiologicamente aceitáveis compreendem também os sais internos dos compostos com a fórmula (i) tais como os N—óxidos. Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem também existir na forma de solvatos fisiologicamente aceitáveis, tais como hidratos, o que constitui ainda uma forma de realizaÇao da presente invenção. Considera-se que o grupo car bonilo na posição dois na fórmula geral (I) pode encontrar—se na sua forma de enol quando R representa um átomo de hidrogénio e existem também os tautómeros dos derivados de amidina da fórmula (I) em que R,_ representa um grupo com a fórmula - C s N - R? e Rg e R? tem as significações anteriores. A pre

Rg sente invenção por consequência, compreende essas formas tau— tómeras tanto em relaçao aos compostos como ao processo para a sua preparaçao.

Alguns dos compostos com a fórmula (I) de acor do com a presente invenção contêm centros quirais ou proqui— rais e assim podem encontrar-se diferentes formas estereo-isô meras compreendendo os enantiSmeros do tipo (+) e (-) ou as suas misturas. A presente invenção compreende tanto os isSme ros individuais como as suas misturas.

Considera—se que quando estão presentes mistu ras de isómeros Ópticos» podem ser separados de acordo com os métodos de resolução clássicos baseados nas suas diferentes propriedades fisico-químicas, por ex. pela cristalização frac cionada dos seus sais de adiçao de ácido com um adequado ácido opticamente activo ou pela separaçao cromatográfica com uma adequada mistura de solventes.

Na presente invenção a designação A com a for mula (a) significa 3-ligante-8-azabiciclo/3»2»l7octano ou 3^_-ligante-9-azabiciclo/3,3»l/nonano ou 2—ligante-·7-azabiciclo“ /2 j2jl/heptano , 4-ligante—piperidina, o termo Á com a fórmula (b) representa 3 ou 4-ligante-l-azabiciclo/2»2,2/octano, o termo A, com a fórmula (c) representa 4-ligante-l-azabiciclo/ 2»3»l/nonano e o termo A com a fórmula (d) representa 5-iigante-2-azabiciclo/2,2 ,27octano.

A designação ⁿhalogêneo” significa um átomo de flúor» de cloro, de bromo ou de iodo. Considera-se também que nos compostos com a fórmula (i) as partes de azabiciclo do grupo A podem ser endo ou exo substituídas. Os compostos com a fórmula (I) contendo as partes puras de endo ou exo podem ser preparados a partir de precursores adequados ou pela separaçao das misturas de isómeros endo ou exo nao sintetizados por via estereoespecífica» peloa métodos habituais tais como por ex. a cromatografia.

Os compostos com a fórmula geral (X) .em que representa H podem ser preparados fazendo-se reagir um compo to com a fórmula geral (ll) >oi |5tí

- 5 (II)

A ** na qual R^, F₂’ θ Δ ^^{em aS} significações anteriores, com um derivado de carbonilo reactivo com a fórmula (III)

Η

« 1

X—C — X (III) na qual X e X¹ representam grupos substituíveis idênticos ou diferentes um do outro tais como átomos de halogéneo, grupos alcoxi halogenado, alcoxi, heterociclo. Os grupos preferidos sao o átomo de cloro, o grupo triclorometoxi, metoxi, etoxi ou imidazolilo· A reacçao pode ser adequadamente realizada em solventes apróticos tais como o benzeno, o tolueno, o acetato de etilo, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou dimetilformamida à temperatura que varia de 0° a 100°C, preferivelmente a 5°C ou no ponto de ebulição do solvente de escolha. Em alguns casos, pode ser benéfica a presença de um aceitador de ácido tal como a trietilamina·

Os compostos com a fórmula geral (II), utilizadas como materiais iniciais no método acima referido, podem ser preparados reduzindo-se um composto com a fórmula (IV)

H

(IV) na qual R^, Rg, Y e A têm as significações anteriores, com hi drogênio ou com um dador de hidrogénio tal como o formato de amÓnio, o ciclo-hexeno, o ciclo-hexadieno e a hidrazina. A re duçao e preferivelmente realizada com hidrogénio na presença

de um catalisador adequado, preferivelmente Pd/C 5% ou 10% ou com níquel de Raney na presença de um solvente adequado tal como o metanol, o etanol, o tolueno, a agua ou uma sus mistuta· A mesma redução pode ser adequadamente realizada com fer— to em meio ácido ou na presença de PeCl^, com Zn em ácido acê tico ou clorídrico, com SnCl^ em ácido clorídrico ou com outros agentes de redução tais como o tricloreto de titanio, o sulfato ferroso, o sulfureto de hidrogénio ou os seus sais, sulfito de sódio.

Us compostos com a íõrmula geral um composto com a fórmula g<

ser preparados fazendo—se reagir rai (V)

(V)

na qual R, e R tem as significações anteriores, com um comJL A posto intermediário reactivo com a fórmula geral (VI)

II

Σ—C—ϊ —A (VI) na qual X, ÍL θ A ^as significações anteriores. A reacçao ê realizada num solvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano* o acetonitrilo, o clorofórmio, o tolueno, o clorobenzeno ou sem solventes e opcionalmente na presença de um aceitador de ácido, preferivelmente na piridina à temperatura que varia de 20°C a 100°C preferivelmente a 20°Oou a 80°C.

Os compostos com a fórmula geral (l), na qual ^R1 θ ^E2 representam ambos átomos de hidrogénio e R, Y e A têm as significações anteriores, podem, adequadamente ser obtidos fazendo-se reagir um composto com a fórmula (VII) (VII)

Τ',

Xc

na qual M representa um átomo de metal, tal como sódio, potâs sio ou lítio, preferivelmente sódio, com um composto com a fór mula (VI). A reacçao ê preferivelmente realizada num solvente polar aprótico, tal como a dimetilformamida ou o tetra-hidro— furano à temperatura que varia de 0°C a 100°C, preferivelmente à temperatura ambiente.

composto (VII) ê produzido in situ a partir dos correspondentes compostos de hidrogénio por meio de sódio, de potássio, de hidreto de sódio, de hidreto de potássio, de terc-butilato de potássio, de butil-lítio ou de lítio -di-isopropilamida, preferivelmente por meio de hidreto de só dio.

Os compostos com a fórmula geral (l), em que R_± e R₂ sao ambos átomos de hidrogénio, S, Y e A têm as signi ficaçoes anteriores, podem ser também preparados fazendo—se reagir um composto reactivo com a fórmula geral (VIIl)

R

A na qual R e X tem as significações anteriores, to com a fórmula (IX) com um compo s—

Z—Y·—A (IX) na qual Z representa um átomo de hidrogénio, um átomo de metal preferivelmente de Li, Na ou K, Y e A, têm as significações anteriores.

Ω

A reacçao ê realizada num solvente aprótico tal como o tetra—hidrofurano, o clorofórmio, o acetonitrilo, o-diclorobenzeno e opcionalmente na presença de um aceitador de ácido tal como a piridina ou a trietilamina, preferivelmen te a piridina, à temperatura que varia de 0°C a 200°C* preferivelmente a 20^0 ou a l60°C. Considera-se que os compostos com a fórmula geral (i) contendo um grupo R, R^, ^e Rçj que podem originar um outro grupo R, R , R , R e R_, sao 1 «s J 3 ~ óteis compostos intermediários. Algumas dessas transformações podem também ocorrer nos intermediários dos compostos com a fórmula gerai (I)· «tf

Alguns exemplos dessas conversões, que obviaM Al mente nao sao exaustivos para todas as possibilidades, compre endemi

1) um grupo nitro pode ser transformado num grupo amina pela

IM redução.

2) um grupo amina pode ser transformado num grupo acilamina

Cf 6 acilaçao com um adequado derivado de ácido carbo xilico.

3) um grupo amina pode ser transformado num grupo alquilo N-mono ou di-substituído, pela alquilaÇao.

4) um grupo amina pode ser transformado num grupo alcoxi C^ g carbonil-amina pela reacçao com um adequado derivado reactivo mono-êster alquilo do ácido carbónico.

5) um grupo carboxilo pode ser transformado num grupo alcoxi carbonilo ou num grupo carbamoilo opcionalmente alqui lo N—mono ou di-substituído, pela reacçao de um adequado derivado do ácido carboxílico com adequados álcoois e aminas.

6) um grupo carbamoilo pode ser transformado num grupo ciano pela desidrataçao.

7) um grupo alquil g-tio ou alquil g—sulfitiilo pode ser transformado num grupo alquil C^^-sulfinilo ou alquil C^gAl —sulfonilo pela oxidaçao.

8) um grupo de hidrogénio aromático pode ser transformado num

IM grupo nitro pela nitraçao.

- 9 fjjawpg-

9) um grupo de hidrogénio pode ser transformado num grupo de halogéneo pela halogenaçao.

10) um grupo de amida secundaria? opcionalmente conjugado com outras partes de carboxamida? pode ser transformado num grupo de amida terciária^N-alquilo C^g? por alquilação?

11) um grupo de amina secundária pode ser transformado num de rivado de amidina pela reacçao com compostos reactivosade quados tais como por ex. formimidato de etilo? acetimida— to de etilo ou cianamida.

12) um grupo de amina terciária pode ser transformado num derivado de aménio quaternário pela reacçao com um agente alquilante adequado tal como o brometo de metilo ou o iode to de metilo.

13) um grupo amídico terciário opcionalmente conjugado com ou tras partes de carboxamida pode ser transformado num grupo amídico secundário removendo—se opcionalmente um grupo alcoxi C, _ã substituido no benzilo.

Essas transformações sao bem conhecidas de qualquer especialista do ramo da química farmacêutica·

Os compostos com a férmula geral (I) preparados de acordo com o método atrás descrito podem opcionalmente ser convertidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos nos correspondentes sais de ácido fisiologicamente compatíveis? por exemplo, pelos métodos habituais tais como fazendo-se reagir o composto na forma de bases com uma solução do ácido correspondente num solvente adequado. Os ácidos particularmente pre feridos compreendem por exemplo os ácidos clorídrico? bromidrico? sulfúrico? acético? cítrico e tartárico. Os grupos pre feridos dos compostos? de acordo com a presente invenção em relação à sua melhor actividade como agentes bloqueadores dos receptores 5“HT, sao os formados pelos compostos com a fórmula geral (I) em que5

- .A representa endo-8-metil-8-azabiciclo/3>2?l7octo-3-ilo? R^ e R representam H, R representa H ou CH e Y representa um 2 3 ““ átomo de oxigénio ou um grupo NH.

— A representa 1— azabiciclo/2, 2,27octo— 3— ilo , R.. e R_o represen —» —· JL á ·“ tam H, R representa H ou CH^ e Y representa um atomo de oxi génio ou um grupo NH.

—Á. representa endo-9-metil-9-azabiciclo/3,3,1/nono— 3-ilo , R^ e

R representam H, R representa H ou CH e Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH.

-A representa endo-l-azabiciclo/3,3,l/nono-4-ilo, R e R re— *** X &

presentam H, R representa H ou CH^ e Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH.

Os compostos com a férmula (I), de acordo com a presente invenção, possuem, como já foi referido anteriormente, propriedades farmacológicas interessantes devido à sua capacidade de antagonizar os efeitos fisiológicos da 5-HT nos animais de sangue quente. Por consequência, os compostos de

MM acordo com a presente invenção, sao comercialmente viáveis na prevenção e no tratamento de doenças em que os receptores da 5—ΗΤ estejam envolvidos tais como as náuseas e os vómitos inM duzidos pela quimioterapia ou pela radiaçao e o esvaziamento gástrico retardado. Os ensaios seguintes revelam que os compostos de acordo com a presente invenção possuem caracterxsti cas favoráveis a esse respeito.

FARMACOLOGIA

Reflexo de Bezold—Jarisch nos ratos anestesiados

Os ratos (250-275 g) foram anestesiados com uretano (1,25 g/hg ip. )·

A pressão sanguínea foi registada a partir da artéria femural por meio de um transducer de pressão (Statham) e o ritmo cardíaco foi registado por um cardio—tacómetro pela introdução do sinal de pressão sanguínea.

efeito de Bezold-Jarisch foi obtido pela in jecçao rápida por bólus intravenoso de 5-HT (20 yug/Kg).

li r -ί twsr.: -—

Foram injectadas doses crescentes de antagonista cinco minutos antes da administraçao de 5-HT para avaliar o seu efeito na diminuição súbita do ritmo cardíaco iniciai e queda associada da pressão sanguínea resultante da estimulaçao do reflexo vagai. 0 nervo vago direito em outros en saios foi estimulado com eléctrodos de platina a 10 V, 10 Hz, msec, para produzir a bradicárdia (estimulador Grass 248).

Os valores de DE_„ foram calculados pela analise de regressão po rv linear dos dados expressos na forma de percentagem de inibição

A potência obtida de dois compostos de acordo

coma presente	invenção ê apresentada	a seguir!
	Bradicardia	Hipotensão
	^db5o	(jug/Kg” , i.v. )	ϋΕ_5θ (jig/Kg”¹, i.v.)
Composto	26	^0,3	0,4
Composto	27	0,35	0,51
Composto	28	1,0	1,5
Composto	31	0,49	1,97
íleo de	cobaia	longitudinal do plexo	muscular-mesentêrico

Foram sacrificadas cobaias machos (Dunkin Har tley, 450-550 g) por deslocação cervical. Um segmento de 2 cm de íleo distai, removido a cerca de 10 cm proximal de cálcio foi colocado em suspensão sob a tensão de 0,5 g num banho orgânico de 10 ml contendo Solução de Tyrode” (niM: NaCl 137ί KC1 2,68} CaCl₂ 1,82; NaHCO^ 5,9; MgClg 1} NaHgPO^ 0,42j glucose 5,6) oxigenado com 0^ 95%, CO^ 5%, a 37°C. As respostas foram registadas com um transducer isoténico num polígrafo (Ba sile).

A estimulação do campo eléctrico (EFS) foi rea lizada com eléctrodos de platina bipolares, com impulsos de 0,5 msec à frequência de 0,1 Hz e voltagem supramáxima. QuanA/ do as contracçoes estabilizaram, foram construidas as curvas acumulativas de concentraçao-resposta para os compostos em es tudo₅ por adiçao de concentrações crescentes a intervalos de cinco minutos.

efeito dos compostos nas contracçoes induzi das pela EFS foi avaliado na forma de percentagem da medida elevada da contracçao registada antes da adição dos compostos.

Os compostos» objecto da presente invenção» intensificaram as contracçoes induzidas pela estimulação elé— ctrica no íleo das cobaias na concentração de 10 - 10 M» nao tendo qualquer efeito no tÓnus muscular.

De acordo com mais uma caracteristica da preM ^M A sente invenção proporcionam-se composiçoes farmacêuticas compreendendo como ingrediente activo pelo menos um composto com a fórmula (I)» como definido anteriormente» ou um seu sal de adiçao de ácido fisiologicamente compatível em assoeiaÇao com veículos ou excipientes farmacêuticos. Para a administraçao terapêutica os compostos com a fórmula geral (i) e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis podem ser incorporados nas preparações farmacêuticas habituais tanto na forma sólida como líquida. As composiçoes podem ser apresenta das» por exemplo, numa forma adequada para a administraçao oral, rectal ou parentérica. As formas preferidas compreendem por exemplo, as cápsulas, os comprimidos, os comprimidos revestidos» as ampolas, os supositórios e as gotas orais.

ingrediente activo pode ser incorporado em excipientes ou veículos habitualmente utilizados em composi— çoes farmacêuticas tais como, por exemplo, o talco, a goma arábica» a lactose» a gelatina» o estearato de magnésio,o ami do de milho, veículos aquosos ou nao aquosos, polivinilpirro— lidona, manitol, gliceridos semi-sintêticos de ácidos gordos, sorbitol» propilenoglicol, ácido cítrico e citrato de sódio.

M te

As composiçoes sao formuladas vantajosamente na forma de unidades de administraçao, sendo cada unidade de administraÇao adaptada para proporcionar uma dose simples do ingrediente activo. Cada unidade de administração pode conter adequadamente entre 5θ «ng a 1000 mg e preferivelmente entre 100 mg a 500 mg de ingrediente activo.

Os exemplos seguintes têm por objectivo ilustrar alguns dos compostos de acordo com a presente invençãoj ***** A Λ esses exemplos nao sao limitativos do âmbito da própria inven çao:

Bxemplo 1

Cloridrato de cloroformato de endo-8—metil—8-azabiciclo-/3>2, l7octo-3-ilo

Foram colocados em suspensão 43 g de cloridra to de endo—8—metil—8—azabiciclo/3,2)l7octano—3—ol em 400 ml de acetonitrilo e foram adicionados 62,2 g de cloroformato de triclorometilo dissolvidos em 40 ml de acetonitrilo, a 0°C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas obtendo-se - uma solução clara, que foi con centrada à secura e o residuo foi triturado com êter dietíli— co. Foram*obtidos 5θ»8 g d® um sólido branco.

P.f. 134-136°C (dec.).

Analogamente foram obtidos os compostos!

Cloridrato de cloroformato de 1—azabiciclo/2,2,27octo—3—ilo p.f. 130-132° C.

Cloridrato de cloroformato de endo—8—etil—8-azabiciclo/3,2,l7—

M MM octo-3-ilo. P.f. 145-147° C.

Cloridrato de cloroformato de l,2,3-trimetil-piperidino-4-ilo. P.f. l4l-l43° c.

Cloridrato de cloroformato de endo-8-feniImetil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-ilo. P.f. 152-153° C.

Cloridrato de cloroformato de exo-8-metil-8-azabiciclo/3j2,l7octo-3-ilo. P.f. 137-l4O°C.

Cloridrato de cloroformato de endo-9-metil-9-azabiciclo/3,3.4714 íw™ ί?”- nono-3-ilo. P. f. 117-120° C.

Cloridrato de cloro formato de exo-9-metil-9-azabiciclo/3 > 3 »1/ ηοηο-3-ilo. P.f. 152-153°C.

Exemplo 2

Cloreto de 2,3-di-hidro—2-oxo—ΙΗ-benzimidazo1—1—carbonilo

Foi preparado o composto colocando-se em suspensão 5 g de 2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona em 200 ml de tetra-hidrofurano destilado e adicionando-se 13»5 ml de cloro formato de clorometilo. A mistura reaccional foi sujeita a re fluxo durante três horas atê ser obtida uma solução clara. Αρδβ o arrefecimento, o sé li do separado, foi removido por fil traçao e apés a concentração até à secura dos líquidos iniciais foram obtidos 6,5 g do composto em epígrafe. P.f. 188-190 C (dec. ).

Exemplo 3

Endo—3-/~(2,4-dimetoxifenil)metiÍ7amino~9-metil-9—azabiciclo— _eu»__ _ __ — /3,3,lTnonano

a) Foram dissolvidos 2 g de exo-9-metil-9-azabiciclo/3,3 nonano—3—ol em cloreto de metileno (40 ml) e à solução ar refecida a 0°C foram adicionados 3»θ ml de cloreto de tio nilo, sob agitaçao. Apés refluxo durante quatro horas, a mistura reaccional foi evaporada atê à secura. 0 resíduo foi tomado em água, tornou-se básico e extraiu-se com cio - ** reto de metileno. Apos a evaporaçao do solvente, foram ob tidos 2 g de um óleo em bruto e apés a purificação por oro matografia rápida em sílica-gel (eluenteí cloreto de meti leno-metanol-hidréxido de aménio 32% 97^3^0»3) foi obtido 0,8 g do composto endo-3—cloro-9-metil-9-azabiciclo—/3,3j l7nonano. P.f. 177-178°C.

b) A solução de endo-3-cloro-9-metil-9-azabiciclo/3,3»1/nona no (0,5 g) e 2,4-dimetoxibenzilamina (0,62 g) em etanol absoluto (50 ml) foi sujeita a refluxo durante quatro ho15 ¢ras. Apôs arrefecimento, o produto em bruto, obtido pela evaporaçao do solvente, foi purificado pela cromatografia rápida sobre sílica gel (eluenteí cloreto de metileno-metanol-hidróxido de amónio 32% 9θί10ί1)» foram obtidos 0,35 g de óleo. Utilizando—se métodos conhecidos foi obtido 0,24 g do composto em epígrafe na forma de dicloridrato. P.f. 173-175°C.

Exemplo 4

Endo—3-metilamino-9-metil-9-azabiciclo/3,3,l7nonano

Foram adicionados 10 ml de uma solução de me— tilamina etanólica 33% a uma solução de 9-metil—9-azabiciclo/3>3il7nonano-3-ona (1,7 g) em etanol (30 ml). A mistura reac cional foi deixada num recipiente fechado durante quatro dias, em seguida foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica na presença de PtO^ (0,2 g) previamente reduzido e de acetato de amónio (1,0 g). Quando terminou a absorçao de hidrogénio, foi removido o catalizador pela filtraçao. A mistura reaccional foi concentrada atê à secura, tomada em água, tornou-se básica com hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica proporcionou apôs a secagem so bre MgSO^» na forma de resíduo, 1,2 g do composto em epigrafe na forma de um óleo amarelo que foi utilizado nessa forma na reacçao seguinte.

Exemplo 5

Endo-8-metiI-8-azabiciclo/3,2,l/octo-3-il-carbamato de N—(2-amino-5-nitrofenilo)

Cloridrato de cloroformato de endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-ilo (7>85 g) foi adicionado em porçoes, sob agitaçao e à temperatura ambiente, á solução de 5g de 4-nitro-l,2-fenildiamina em piridina (70 ml). A mistura re ’ accional foi agitada à mesma temperatura durante uma hora,eva • porou-se à secura, foi tomada em água e tornou-se ácida com '9

HC1. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo e tornou—se básica com hidróxido de sódio· Separou-se um sólido que foi re movido pela filtraÇao. Foram obtidos 4,8 g do composto em epi grafe. P.f. 75-77°C.

Exemplo 6

Exo-2-metil-2-azabiciclo/2,2,2/octano-5-ol

produto foi obtido de acordo com R. F. Borne-J.Med. Chem. .16, 853-856 (1973)· Nesse artigo o composto foi identificado na forma ”cis”.

Exemplo 7

Endo-2-metil-2-azabiciclo/2,2,27octano-5-ol produto foi obtido de acordo com R. F. Borne—J.Med. Chem. .16, 853-856 (1973)· Nesse artigo o composto foi identificado na forma trans.

Exemplo 8

Endo—7—metil—7-azabiciclo/2,2,l/heptano—2-ol — —......

produto foi obtido de acordo com J. R.Phister-J. Pharm. Sei. ?4. 208 (1985)·

Exemplo 9

N-(2-Aminofenil)-êster do ácido (endo-8-metil—8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbamico

a) A uma solução de 2-nitroanilina (5,θ g) ^em piridina seca (75 ml) foi adicionado eloridrato de cloroformato de endo-8-azabicicIo/3,2,l/octo-3-ilo (8,7 g) em porçoes sob agitaçao e à temperatura ambiente. Uma vez a reacçao exotêrmi ca inicial ter diminuído de intensidade, a mistura reaccio nal foi aquecida a 80°C e agitada durante quatro horas.

.'SApós o arrefecimento foi recuperado por filtraçao o compos to puro de cloridrato de N-(2-nitrofenil)—éter do ácido (en do-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l/octo-3-il)carbamico. 6,5 g. P.f. > 250°C

IR (cm¹) nujol: 1720, l6O5, 1590, 1520

Partindo dos cloridratos de cloroformatos ade quados e dos derivados de 2-nitroanilina adequados foram também obtidos os seguintes compostos:

Cloridrato de N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-éster do ácido (en do-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l/oeto-3-il)carbamico. P.f. 248-250°C.

Cloridrato de N—(4—metil—2—nitrofenil)—éster do ácido (en— do-8—metil—8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbamico. P.f. >250°C.

Cloridrato de N—(2—nitrofenil)—éster do ácido (l-azabiciclo/2,2,27o eto-3-il) carbamico. P.f. >250°C.

Cloridrato de N-(2-nitrofenil)-éster do ácido (exo-8-metil -8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)-carbãmico. P.f. 68-69°C.

N-(2-nitrofenil)-êster do ácido (1-metilpiperidino-4-il)—carbamico. P.f. 87-89°C.

N-(2-nitrofenil)-éster do ácido (1,2,6-trimetilpiperidino— -4-il)carbamico. P.f. 13O-132°C.

Cloridrato de N—(2-nitrofenil)—éster do ácido (endo—8-etil a·

-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbamico. P.f. 5260°C.

N—(4-cloro—2—nitrofenil)—éster do ácido (endo-8-metil—8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbamico. P.f. 120-122°C. Cloridrato de N—(5-fluoro—2-nitrofenil)—éster do ácido (en do-8—metil-8-azabiciclo/3,2,l/octo-3—il)carbamico. P.f. 257-258°C.

N-(4,5-dimetil-2-nitrofenil)-éster do ácido (endo-8-metil— -8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbãmico. P.f. 138-139°C. Cloridrato de N-(4—fluoro—2—nitrofenil)-êster do ácido (en do-8-metil-8—azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbãmico. P.f. 255-256°C.

Cloridrato de N-(6-metii-2-nitrofenil)-êster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7^octo-3-il)carbamico. P.f.

P.f. >26o°c.

N-(4-trifluorometil-2-nitrofenil)-êster do ácido (endo-8-metil— 8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbâmico. P.f. Il4— -115° C.

N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-êster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbamico. P.f. 123—124°C.

«·

N-(5-acetil-2-nitrofenil)-êster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbamico- P.f. 1O6-1O8°C. Cloridrato de N-(2-nitrofenil)-éster do ácido (endo—8—fe— nilmetil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbâmico. P.f. a052O7°C.

b) A solução de cloridrato de N-(2-nitrofenil)-êster do ácido (endo—8-metil—8-azabiciclo/3,2,l/octo-3—il)carbamico (6,3g) em etanol aquoso 7θ% (200 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica na presença de Pd/C10% (0,3 g). Apés a absorçao teérica a mistura reaccional foi filtrada e concentrou-se atê à secura. 0 residuo foi tomado em água ácida e a fase aquosa foi lavada com êter dieti lico. A fase aquosa foi depois tornada básica e extraiu-se com acetato de etiloJ os extractos orgânicos foram secos sobre MgSO^ e concentrou-se atê à secura. Foram obtidos 4,4 g do composto em epígrafe puro a-partir do êter di—isopro— pilico. P.f. 155°-157°C.

IR (cm^-1) nujol? 3420, 3260, l68O, l6O5, 1590, 1540.

Analogamente e utilizando-se, de acordo com os casos, um catalisador adequado ou os métodos gerais da redução quimica, foram obtidos os seguintes compostos: N-(4-metoxi-2-aminofenil)-êster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo—3-il)carbamico. P.f. ll8-120°C.

N-(4-metil-2-aminofenil)-êster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3»2,l7°cto-3-il)carbamico. P.f. l47-l49°C.

N-(2-aminofenil)-éster do ácido (l-azabiciclo/2,2,2/octo— -3-il)carbamico. P.f. 165-167°C.

N—(2—aminofenil)—éster do ácido (exo—8—metil—8—azabiciclo— /3,2,l7octo-3-il)carbamico. P.f. 156-158°C.

,y'

N-(2-aminofenil)—éster do ácido (1-metilpiperidino—4—il)— carbâmico. P.f. 153-155°C.

N-(2-aminofenil)-éster do ãcido (1,2,6-trimetilpiperidino-4-il)carbâmico. P.f. 190-192°C.

N-(2—aminofenil)-éster do ácido (endo-8-etil—8-azabiciclo/3,2jl7octo-3-il)carbâmico. P.f. 136— 138°C.

N-(2-amino-4-clorofenil)-êster do ãcido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbâmico. P.f. 13O-133°C. N-(2-amino-5-fluorofenil)-éster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l?octo-3-il)carbâmico. P.f. l8O-l8l°C. N-(2-amino-4,5-dimetilfenil)-éster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2, l7octo-3—il) carbâmico. P.f. 142—l43°C.

N-(2-amino-4-fluorofenil)-éster do ácido (endo-8-metil-8—azabiciclo/3) 2, l7octo-3*-il) carbâmico. P.f. 171—172°C. N-(2-amino-6-metilfenil)-êster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3_}2,l7octo-3-il)carbâmico. P.f. 1I8-12O°C.

«> e»

N-(2-amino-4—trifluorometilfenil)—éster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3»2»l7octo-3-il)carbâmico. P.f. l4l- l42°C.

N-(2-amino-5-metoxifenil)-éster do ãcido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3»2,l7octo-3-il)carbâmico. P.f. l44-l45°C. N-(5-acetil-2-aminofenil)-éster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2»l/octo-3-il)carbâmico. P.f. ll8-121°C.

N-(2-aminofenil)-éster do ãcido (endo-8-metil—8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbâmico. P.f. 153-155°C.

Exemplo 10 (Endo-8—metil—8-azabiciclo/3»2)l7octo-3-il)-éster do ácido 2,3“di-hidro— 2—oxo-IH-benzimi dazo1—1-carboxili co (Composto l)

A solução de N—(2—aminofenil)—éster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l/octo-3-il)carbâmico (4,l4 g) e trietilamina (2,5 ml) em cloreto de metileno (65 ml) foi adi cionada lentamente gota a gota para uma solução de cloroforma to de triclorometilo (1,99 ml) no mesmo solvente (20 ml) a 5°

20C e sob agitaçao. Quando foi terminada a adiçao (60 min.) dei xou—se que a temperatura atingisse os 25°C enquanto se continuou a agitar durante mais sessenta minutos. Foi depois adicionada água ácida e colocou-se de parte a fase organica» tor nou-se básica a fase aquosa e extraiu-se com cloreto de metileno·

Após a evaporaçao do solvente foi obtido o pro duto em bruto e cristalizou—se em acetonitrilo. 2,2 g.

P.f. 191-192°C.

MS (C.I. ): 302 m/e /S + h7⁺

IR (cm”¹) nujol: 1760, 1720.

Análise
^cx6^H19^N3°3	Encontrado %	C 63,40	H 6,42 N 13,76
Calculado %	c 63,77	H 6,36 N 13,95
	Foi também	preparado	0 sal de cloridrato.

2Ó0—2Ó1°C (CH^CN).

Analogamente foram preparados os compostos:

(Endo-8-metil—8-azabiciclo/3,2 ,l7octo—3—il)—éster do ácido 5-met oxi-2,3-di-hi dro-2-oxo-ΙΗ-benzimi da zo1-1-carboxili co (Composto 2)

p.f. 177-178^o C

MS (C.I. ): 332 m/e /M + H7⁺

Análise ^C17^H21^N3°4 Encontrado % C 61,45 H 6,35 N 12,72

Calculado % C 61,62 H 6,39 N 12,68 (Endo-8-metil—8-azabiciclo/3,2,l/octo-3-il)-êster do ácido ______eur_

5-metil-2,3-di-hidro-2-oxo-ΙΗ-benzimidazol-l-carboxilico (Composto 3)

P.f. 187-189°C.

MS (C.I. ): 316 m/e /S + H7⁺

Análise ^C17^H21^N3°3

Encontrado % Calculado %

C 64,23 c 64,74

H 6,73 H 6,71

N 13,39 N 13,33

Cloridrato de (l-azabiciclo/2,2,27octo-3-il)-êster do ácido — —»_______

2,3—di-hidro-2—oxo—Hk-banzimidazol—carboxilico (Composto 4)

P.f. 260°C

MS (C.I. ): 208 m/e /M + H?⁺

IR (cm’¹) : 1760, 1720 largo

Análise

Encontrado °/o Calculado % c 55,17 H 3,62 N 12,75 C 55,64 H 5,60 N 12,98

C,A0 -HCl 15 17 3 3 (Exo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)-éster do ácido __ ____—_— _____________ ____

2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-carboxílico (Composto 5)

Cloridrato. P.f. 255-256°C Análise

C_l£H N 0 ‘HCl Encontrado % lb 19 3 3

Calculado %

C 56,53 H 6,01 N 12,21 C 56,83 Η 5»97 N 12,44 (l-metilpiperidino-4-il)-éster do ácido 2,3-di—hidro-2-oxo-IH—b enzimidazo1-1— carboxilico (Composto 6)

Cloridrato. P.f. 219—220 C Análise

Encontrado % Calculado ^C14^H17^N3°3

C 56,55 C 56,89

H 5>73 H 5,67

N 12,15 N 12,44 (1,2,6—trimetil-piperidino—4-il)—éster do ácido 2,3-di—hidro-2—oxo-benzimidazo1-1-carboxilico |\ (Composto 7)

Cloridrato. P.f. 250-252°C Análise ^C16^H21^N3°₃-^HC1

Encontrado % Calculado %

C 56,45 c 56,55

H 6,61 N 12,05 H 6,53 N 12,37

Endo-8-etil-8-azabiciclo/3,2 ,l7oci?o-3-il)-êster do ácido 2,3— di—hi dro— 2—oxo—IH—b enzimi dazo1—1— carboxili co ^C17^H21^N3^O3’^HC1 (Composto 8)

Cloridrato. P. f. 268-27O°C Análise

Encontrado % Calculado %

C 57,65 H 6,37 N 11,72 C 58,03 H 6,30 N 11,94 (Endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)-éster do ácido 5-cloro-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazo1-1-carboxilico (Composto 9)

Cloridrato. P.f. 236-238°C. Análise ^Ci6^Hl8^C1N3°3’^HC1 Encontrado % Calculado %

C 50,93 H 5,21 N 11,03 c 51.62 H 5,14 N 11,29 (Endo—8—metil—8—azabiciclo/3»2,l/octo—3—iI)-êster do ácido

6-fluo ro-2,2-di-hi dro-2-oxo-ΙΗ-b enzimi da zo1-1-carboxilico (Composto 10)

Cloridrato. P.f. 261-263°C Análise ^Cl6^Hl8^FN3°3*^HC;L Encontrado % Calculado %

C 53,65 H 5,45 N 11,69 C 54,00 H 5,38 N 11,81 (Endo-8-metil-8-azabiciclo/3»2,l7octo-3—il)—éster do ácido 5,6—dimetil-2,3-di-hidro—2-oxo-IH—benzimidazo1-1-carboxilico (Composto 11)

Cloridrato. P.f. > 260°C

Análise ^CI8^H23^N3°3-^HC1

Encontrado % C 58,51 Calculado % C 59»09

H 6,65 N 11,27 H 6,61 N 11,49

Endo-8-mBtil-8-azabicicl.o/3»2,l7octo-3-il)-êster do ácido 5- fluoro-2,3— di—hi dro— 2-oxo-IH-b en zimi da zo 1—1— carboxilico (Composto 12)

Cloridrato. P.f. 257-258° C Análise

CigHigFNgOg·HC1 Encontrado %

Calculado %

C 53,89 H 5,41 N 11,71 C 54,00 Η 5»38 N 11,81 (Endo—8—metil—8—azabiciclo/3,2,l7octo—3—il)—éster do ácido 6-a c et i1-2,3-di-hidro-2-oxo-IH-b enzimi da zo1-1-carboxili co (Composto 13)

Cloridrato. P.f. >260°

Análise ^Cl8^H2l^N3°4’^HC1 Encontrado % C 56,69 H 5,85 N 11,03

Calculado % C 56,91 Η 5,84 N 11,06 (Endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)-êster do *ácido

M —

7-metil-2,3-di-h.idro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-carboxilico (Composto l4)

Cloridrato. P.f. 250-251°C

Análise ^C17^H21^N3°3’^HC1 Encontrado % C 57>58 H 6,36 N 11,73

Calculado % C 58,03 H 6,30 N 11,94 (Endo-8—metil—8-azabicicIo/3,2,l7octo-3-il)—éster do ácido

I \ )}

5-t r i f luoromet i1-2,3-di-hidro-2-oxo-ΙΗ-b enzimi da zo1-1— carboxílico (Composto 15)

Cloridrato· P. £· 222—224°C

Análise ^C17^Hl8^F3^N3°3’^HC1 Encontrado % C 49,8? H 4,75 N 10,23

Calculado % C 50,31 H 4,72 N 10,36 (Endo—8—metil—8—azabiciclo/3,2,l7octo—3—il)—éster do ácido 6,___ ..... .. ........... . W

-metoxi-2,3-di-hidro-2-oxo-IH-benzimidazol-l-carboxílico.

(Composto 16)

Cloridrato· P· f· 5>^,260^OC

Análise ^C17^H21^N3°4’^HC1 Encontrado % C 54,97 H 6,09 N 11,21

Calculado °/o C 55,51 H 6,03 N 11,42 (Endo—8—fenilmetil—8—azabiciclo/3,2,l7octo—3—il)—áster do áci— —_— do 2,3-di-hidro-2-oxo-ΙΗ-benzimidazo1-1-carboxilico (Composto 17)

P.f· 212—2±4°C

Análise ^Coo^Hoa^NQ⁰-j Encontrado % C 69,30 H 6,12 N 11,03

Calculado % C 70,00 H 6,l4 N 11,13 (Endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)-éster do ácido 6-nitro-2-oxo-ΙΚ-benzimidazo1-1-carboxilico (Composto 18)

Cloridrato. P. f. Análise	>260°C
^C16^H18^N4°5‘^HC1	Encontrado
Calculado

C 49,10 H 4,98 N 14,46 C 50,20 H 5,00 N 14,64

- 25 Exemplo 11 (Composto l)

A uma solução de 2,3-di-hidro-benzimidazol—2— —ona (0,9 g) em dimetilformamida (15 ml) foi adicionado hidre to de sódio 80% (0,4 g) 1 temperatura ambiente e sob agitaçao

Continuou-se a agitar até parar a evolução de hidrogénio. Em * o seguida a mistura reaccional foi arrefecida ate 5 C· Foi adi— *** o cionado em porçoes e a 5 C, cloridrato de cloroformato de en do-8-metil-8-azabiciclo/3j2jl7octo-3“ilo (1,38 g)· ApÓs trinta minutos foi deixada a emperatura atingir 25° C e continuou -se a agitar durante mais sessenta minutos. A mistura reaccio nal foi evaporada até à secura» em seguida foi tomada em égua ácida e a fase aquosa lavou-se com acetato de etilo. A fase foi tornada básica e extraiu-se com cloreto de metileno. A eva poraÇao do solvente deixou ficar um material em bruto que foi purificado pela técnica de cromatografia rápida (eluente CH^Clg/MeOH/NH^OH 32% 90:10:1) sobre silica gel. 0,3 g. P.f. 190-191°C.

MS (C.I. ): 302 m/e (M + h7⁺

IR (cm¹) nujol: 1760, 1720

Análise

C_lz;H_inNO_n Encontrado % C 63,19 H 6,44 N 13,68 lo 19 3 3

Calculado % C 63,77 H 6,36 N 13,95

Analogamente foram obtidos:

(Endo—9—metil—9—azabiciclo/3,2,ΐΤηοηο—3—il)—éster do ácido

2,3-di-hidro-2-oxo-lH—benzimi da zo 1-1-carboxílico (Composto 19)

Citrato (liofilizado). P.f. 96-100°C MS (C.I. ): 316 m/e /Si + h7⁺

M MB

Análise ^C17^H2l^N3°3^>C6^H8°7 ^{Encontrado c} 51>36 H 5,91 N 7,74 Calculado % C 52,07 H 5,76 N 8,28 (Exo-9-nietil-9-azabiciclo/3,3, l/nono-3-ii )-ást er do ácido 2i3—di-hidro-2—oxo—IH—benzimidazol—1—carboxilico (Composto 20)

Citrato. P.f. 77-80°C

MS (C.I.): 316 m/e /E + H?⁺

Análise ^Ci7^H21^N3⁰3·C₆H₈O_? Encontrado % C 51,09 H 5,86 N 7,97 Calculado % C 52,07 H 5,76 N 8,28

Exemplo 12 (Composto 1)

A solução de N-(2-aminofenil)-êster do ácido (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)carbâmico (1,0 g)e carbonil—di—imidazol (l,l8 g) em benzeno foi aquecida a reflu xo durante uma hora· Apás o arrefecimento foi adicionada água ácida e a fase orgânica foi colocada de parte. A fase aquosa foi tornada básica e extraiu—se com cloreto de metileno. A fa

Zfc *** se organica foi cuidadosamente lavada com solução de HC1 satu rada, em seguida secou-se sobre MgSO^ e concentrou-se atê à secura. A cristalização do material em bruto em acetonitrilo proporcionou o composto puro em epigrafe (0,6 g).

P.f. I9I- 192°C.

Análise ^Cl6^H19^N3°3	Encontrado % Calculado %	C 63,66 H 6,38 C 63,77 H 6,36	N 13,89 N 13,95
Exemplo 13
(Composto l)
	0 cloreto	de 2,3—di—hidro-2—oxo—IH—benzimida

zo1-1-carbonilo (2,15 g) foi cautelosamente misturado com endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octano-3-ol (1,55 g) ® a mistura foi liquefeita e deixada em repousa durante dez minutos a essa tempe_raf_ura Depos o residuo foi tomado em água ácida e lavou-se com acetato de etilo. A fase aquosa foi tornada for temente básica e extraiu-se novamente. Os ôltimos extractos

A# secaram-se e a evaporaÇao do solvente deixou ficar o composto em epígrafe, em bruto, o qual foi cristalizado em acetonitrilo. 0,4 g. P.f. 190- 192°C.

Análise
^C16^H19^N3°3	Encontrado % C 63,45	H 6,4l	N	13,81
Calculado % C 63,77	H 6,36	N	13,95
	Analogamente foram	preparados	os	compostos:

(1—azabiciclo/2,2,27octo-4-il)-êster do ácido 2,3-di-hidro-2—oxo-lH—benzimidazo1—1—carboxilico (Composto 21)

Cloridrato. P. f. 25^-256°C.

Análise

C._H _N 0 »HC1 Encontrado % C 54,96 H 5,71 N 12,75 tp tf j *

Calculado % C 55,64 H 5,60 N 12,98 (Endo-7-metil-7—azabiciclo/2,2,l/hepta-2-il)-êster do ácido

2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazo1-1-carboxílico (Composto 22)

Base. P.f. 175-178°C

Encontrado % C 62,56 H 5,96 N 14,69 Calculado % C 62,71 H 5,96 N 14,63 (Εχο-2-metil—2-azabiciclo/2,2,27octo-5-il)—áster do ácido

Análise ^C15^H17^N3°3

2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazo1-1-carboxílico

(Composto 23)
Cloridrato. P. f. Análise	208-211°C.
C . z-H NO.HCl	Encontrado %	c 56,88	H 6,12	N 12,25
16 19 3 3	Calculado %	c 56,89	H 5,97	N 12,43

ι\ (Endo-2-metil-2-azabiciclo/2,2,27octo-5-il)-êster do ácido

2,3—di—hidro-2—oxo—IH—benzimidazo1—1—carboxilico jÇComposto^/ít)

Citrato. P.f. 73-75°C.

Análise ^Cl6^H19^N3°3*^C6^H8°7 Encontrado % C 52,96 H 5,64 N 8,39

Calculado % C 53,55 H 5,52 N 8,52

Exemplo 14 (Endo—8—metil—8—azabiciclo/3,2,l*7octo—3—il)—éster do ácido 3^_-metil-2,3-di-hidro-2-oxo-ΙΗ-benzimidazo1-1-carboxilico (Composto 25)

Foi adicionado em porçoes hidreto de sódio 80% (θ,θ4 g) a uma solução de ( endo—8-metil—8-azabiciclo/3,2-j l7octo-3-il)-éster do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazo1-1—carboxilico (0,4 g) em DMF seco (10 ml). Após a evolu—

Λ* _ Λ çao de hidrogénio ter diminuído de violência foi adicionado iodeto de metilo (0,082 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tomado em cloreto de metileno e lavou—se com água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO^ e concentrou-se atê à secura. 0 composto puro em epígrafe foi obtido pela técnica de cromatografia rápida (eluente! cloreto de metileno/metanol/NH^OH 32% 90!l0íl) em sílica gel. A base oleosa foi transformada no sal de cloridrato. 0,21 g. P.f. >250°C.

MS (C.I. )! 352 m/e /Ή + h7⁺

Análise ^C17^H21^N3°3 Encontrado % C 57,91 H 6,34 N 11,91

Calculado % C 58,04 H 6,30 N 11,94 • Exemplo 15 / (Composto 25)

A suspensão de 3-metil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (1,5 g) θ cloroformato de triclorometilo (2,43 ml) em o-diclorobenzeno (150 ml) foi agitada durante uma noite a 80°C. Após o arrefecimento a 10°C o composto intermediá— rio reactivo foi obtido pela filtraçao. Esse composto foi adi cionado à solução de endo—8-metil—8—azabiciclo/3,2,l/octano— -3-0I (l»4l g) em piridina seca (20 ml) à temperatura ambiente sob agitaçao e apÓs a adiçao ter terminado, a mistura reaccional foi agitada durante duas horas a 80°C. Após a evapo— raçao do solvente obteve-se 0,7 g do composto em epígrafe puro e na forma do sal de cloridrato.

P. f. >250°C

MS (C. I. ): 352 m/e /St + h7⁺

Análise

C^H^N OyHCl Encontrado % C 57)85 H 6,36 N 11,83

Calculado % C 58,04 H 6,30 N 11,94

Exemplo 16

N—(endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo—3—il)—2,3—di—hidro—2— —oxo-lH—benzimidazoi—1—carboxamida (Composto 26)

Koi dissolvido cloreto de 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-carbonilo (1,5 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) e a essa solução foi adicionada gota a gota e à temperatu ra ambiente uma solução de endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,17octano-3-amina dissolvida em tetra-hidrofurano (5 ml). Quando a adiçao terminou, separou-se um sólido e a mistura reaccional foi agitada durante trinta minutos, concentrou-se atê à se cura e foi tomada em HC1 diluido. A fase aquosa foi lavada-com acetato de etilo, tornou-se básica com a solução de carbonato de sódio saturada e extraiu—se novamente. As camadas orgânicas inferiores foram concentradas atê à secura proporcionando 0,7 g do produto em bruto. Após a cristalizaÇao em acetonitri lo foram obtidos 0,17 g do produto puro. P.f. 2O5-2O7°C.

MS (C.I. ): 301 m/e /M + H?⁺

IR (cm”¹): I73O, 1690

Análise ^Cl6^H2O^N4°2 Encontrado % C 62,83 H 6,75 N 18,01

Calculado % ¢63,98 H 6,71 N 18,65

Analogamente foram preparados os compostos:

N-(en do-9-met i1-9-azabiciclo/3»3»l7nono-3- i 1) - 2,3-di-hi dro-2—οχο—1H—benzimidazol—1—carboxami da

(Composto 27)

Cloridrato. P.f. 269-270°C.

MS (C.I. ): 315 m/e /Si + H7⁺

Análise ^C17^H22^N4°2*^HC1 Encontrado % C 58,40 H 6,62 N 15,91

Calculado % ¢58,19 H 6,6l N 15,97

N-(l-azabiciclo/2,2,27octo-3-il)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzi- - - - - - - - -..... - - -- - .......- ......-- - --------------------- -...... - ......- midazo1-1—carboxamida (Composto 28)

p.f. 196-198^o C

MS (C.I.): 287 m/e /Si + H?⁺

Análise ^C15^Hl8^N4°2 Encontrado % C 62,34 H 6,32 N 19,34

Calculado % C 62,92 H 6,34 N 19,57

N-(endo-l-azabiciclo/3 ,3 »l7uono-4-il)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-b enzimi da zo1-1-carboxami da (Composto 29)

P.f. 245-248°C

MS (C.I. ): 301 m/e /Sí + H7⁺

Análise „ „ xt r. Encontrado %

20 4 2

H 6,80 N 18,58 H 6,71 N 18,65

C 64,18

C 63,98

Ί

Ν-(1—metilpiperidino-4—il)-2,3—di—hidro—2-oxo—IH—benzimidazol—

4,- carboxamida

JÍConigos^o^^^O)

P.f. 194-197°C

MS (C.I. ): 275 m/e /M + H?⁺

Análise ^Cl4^Hl8^N4°2 Encontrado % C 6l,l8 H 6,80 N 20,34

Calculado % C 61,30 H 6,6l N 20,42

N-(endo-9-metil-9-azabiciclo/3,3»1/nono-3-meti1—2,3-di-hidro—2-oxo-IH—benzimidazol—1—carboxamida (Composto 31)

P.f. 175-176° C

MS (C.I. ): 329 m/e /fí + h7⁺

HM M·

Análise ^C18^H24^N4°2 Encontrado % C 65,39 H 7,32 N 16,92

Calculado % C 65,83 H 7,36 N 17,06

N-(endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,1/octo-3-il)-3-metil-2,3-di-

MS (C.I.): 315 m/e /& + H/⁺

Análise ^C17^H22^N4°2*^HC1 Encontrado % C 58,14 H 6,49 , N 16,01

Calculado % C 58,19 H 6,6l N 15,97

N—metil—N—(endo—9-metiI—9—azabicicio/3,3,1/nono—3—il)—2,3—di—

MS (C.I. ): 329 m/e /fi + H?⁺

Análise

Encontrado % C 65,72 Calculado % C 65,83 ^Cl8^H2A°2

H 7,53 H 7,37

N 16,85 N 17,06

N-(endo-9-metil-9-azabiciclo/3,3,l7nono-3-il)-N-/(2,4-dimetoxifenil)metil7-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazo1-1-carboxamida (Composto 34)

P.f. 100-104°C

MS (C.I. ): 465 m/e /fi + h7⁺

Análise

Encontrado % C 66,31 H 6,89 N 12,31 Calculado % C 67,20 H 6,95 N 12,07 ^C26^h32^N4°4

N-(endo-8-fenilm et i1-8-azabi cicIo/3,2,l7o ct o- 3- i 1) - 2,3-di-hidro—2-oxo—ΙΗ-benzimi da zo1—1—carboxami da (Composto 35)

Análise ^C22^H24^N4°2 Encontrado % Calculado % c 70,02 c 70,19

H 6,41 H 6,43

N 14,69 N 14,88

Exemplo 17

N-( endo-9-metil—9-azabiciclo/3,3, l7nono— 3—il)—2,3-di—hidro- 2-oxo- ΙΗ-b enzimi dazo 1-1-carboxamida (Composto 27)

A» /

A solução de N-(endo-9-metil—9-azabiciclo/3,3,l7nono-3-i1)-N-/ (2,4-dimetoxi feni1)met il7— 2,3-di-hi dro-2-oxo-IH-benzimidazol-l-carboxamida (1,0 g) e anisol (0,6 g) em ácido trifluoroacético (10 ml) foi agitada à temperatura ambiexíte durante doze horas. A mistura reaccional foi em seguida concentrada até à secura e o óleo residual foi purifica

- 33 do por cromatografia rápida sobre sílica gel· eluente cloreto de metileno-metanol-hidróxido de amónio 32% 80:20:2. Foi obti do 0,12 g do composto em epigrafe.

P.f. l80-l82°C.

Análise ^C17^H22^N4°2 Encontrado % C 64,83 H 7,02 N 17,75

Calculado % C 64,95 H 7>Q5 N 17,82

Analogamente e partindo de compostos precurso res adequados foi também obtido o composto:

N-(endo-9-metil-9-azabiciclo/3,3,l7nono-3-il)-3-metil-2,3-di-hidro-2-oxo-IH—benzimidazol—1-carboxamida (Composto 31)

P.f. 17 5-17 6° C

Análise ^C18^H24^N4°2 Encontrado % C 65,12 Η 7»3θ N 16,94

Calculado % ¢65,83 Η 7»3θ N 17,06

Exemplo 18 (Endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3“il)-êster do ácido 6—acetil—amino—2,3—di-hidro—2-oxo—lH-benzimidazo1-1—carboxi— lico (Composto 36)

a) Foi adicionado em porçoes e sob agitaçao hipofosfito de só dio (2,37 g) a uma suspensão de (endo-8-metil-8-azabiciclo /3,2,l7octo—3-il)-êster do ácido 6-nitro—2,3—di—hidro—2—

Μ

-oxo-iH-benzimidazo1-1-carboxilico, cloridrato (2,85 g) e Pd/C 10% (0,28 g) em 80 ml de água. Quando terminou a adiÇao, a mistura reaccional foi aquecida atê à temperatura de ebulição durante trinta minutos. Após o arrefecimento filtrou—se, foi tornada básica com carbonato de sódio satu rado e extraiu—se com cloreto de metileno. A camada orgãni ca após secagem sobre HgSO^ e evaporou-se do solvente* pro

porcionou 0,88 g do produto em bruto. Pela adiçao de ácido clorídrico alcoólico foi obtido por cristalização 0,6 g de dicloridrato de (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)êster do ácido 6-amino-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimida zol—1—carboxílico. P.f. >260°C.

b) Foram adicionados piridina (1,2 ml) e anidrido acético (0,l4 ml) à solução de (endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3“ —il)éster do ácido 6-amino—2,3—di—hidro—2-oxo—IH—benzimida zo1-1-carboxilico (0,48 g) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante trinta minutos, concentrou-se atê à secura e o resíduo foi tomado em água. Foi tornado básico e a artir da solução inicial o produto em epígrafe cristalizou-se lenta mente. 0 seu sal de eloridrato foi obtido em seguida pelo método habitual. Rendimento 0,3· P.f. J>260°C.

MS (C.I. ): 359 m/e /M + H/⁺

Análise ^Cl8^H22^N4°4’^HC1 Encontrado % C 5^,02 H 5,88 N 13,51

Calculado % C 5^,75 H 5,62 N 14,19

Exemplo 19

Metilbrometo de (endo—8—metil—8—azabiciclo/3,2,1/octo—3—il) — -éster do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-IH-benzimidazo1-1-carboxi lico (Composto 37)

A solução de endo-8-metil-8-azabiciclo/3,2,l/octo—3—il)—éster do ácido 2,3-di—hidro—2—oxo—IH—benzimidazol-1-carboxilico (0,5 g) em acetona (60 ml) foi adicionada em quarenta minutos à mistura de acetona (20 ml) e metilbrometo /solução em éter dietílico 2M (20 ml) 7e arrefeceu-se a 5°C.

A mistura resultante foi deixada em repouso durante uma noite à temperatura ambiente. 0 produto em bruto separou—se na forma de um sólido e foi recuperado pela filtraçao. Após a cristalização em etanol foi obtido 0,2 g do produto puro.

Ρ. f. >260°C.

Anólise ^C17^H22^BrN3°3 Encontrado % C 51»02 H 5>65 N 10,33

Calculado % C 51,48 H 5,60 N 10,60

Exemplo 20 (Endo-8-azabiciclo/3>2,l7octo-3-il)-êster do ócido 2,3-di—hi· dro-2-oxo-lH-benzimidazo1-1-carboxílico (Composto 38)

A suspensão de cloreto de 2,3“di—hidro-2—oxo— -lH-benzimidazol-l-carbonilo (1,3 g) e cloridrato de endo-8-azabiciclo/3,2,l7octano-3-ol (1,0 g) em o-diclorobenzeno ( 5 ml) foi aquecida a l80°C durante uma hora sob agitaçao. A mis tura reaccional foi em seguida deixada a arrefecer e removeuA#

-se o solvente por filtraÇao. 0 produto em bruto assim obtido foi lavado com um pouco de etanol e cristalizou-se em etanol. Foi obtido 1,1 g do produto desejado. P.f. >26O°C.

MS (C.I.)! 288 m/e /S + H7⁺

Análise

CHNO* HC1 Encontrado % C 55>15 H 5,61 N 12,70

1/ 3 3

Calculado % C 55>64 Η 5>6θ N 12,98

Exemplo 21

N—(endo—8—azabiciclo/3,2,l7octo—3—il)—2,3-di-hidro-2—oxo—IH—

-----------------------------— ----------------------—— — - - - - — - — - - —----- - —

-benzimidazol-l-carboxamida (Composto 39)

A suspensão de N-(endo-8-fenilmetil—8-azabici cio/3 > 2,l7octo-3-il)—2,3—di—hidro-2-oxo—IH—benzimidazol—1—car boxamida (1,0 g) em etanol aquoso l!l (50 ml) foi hidrogenado a temperatura ambiente e à pressão de 10 atm. na presença de Pd/C 10%. Após o trabalho‘habitual foi obtido 0,6 g do compos to em epigrafe.

7'

Cloridrato. P.f. >250°C.

Análise ^C15^H28^N4°2*^HC1 Encontrado % C 55,64 H 5,96 N 17,21

Calculado % C 55,81 H 5,93 N 17,36

Exemplo 22 (Endo—8—ciclopropilmetil—8-azabiciclo/3,2, l7octo—3“ϋ)”·08ΪβΓ— do ácido 2,3-di-hi dro-2-oxo- lH-benzimidazo 1-1-carboxi lico (Composto 40)

Foram adicionados carbonato de s&dio anidro (1,0 g) e brometo de ciclopropilmetilo (0,3 g) a solução de (endo-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)-êster do ácido 2,3-di-hidro—2-oxo-lH-benzimidazol-l-carboxilico (0,5 g) em etanol (20 ml). A suspensão resultante foi sujeita a refluxo durante três horas e apás o arrefecimento o produto insolfivel foi removido «w re por filtraçao. As soluçoes iniciais foram em seguida concentradas atê à secura. 0 resíduo foi tomado em água, tornou-se básico com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de eti lo. Após a secagem sobre MgSO^, foi obtido 0,4 g do produto em bruto. 0 seu sal de cloridrato foi preparado da maneira habitual. Rendimento! 0,3 g·

P.f. 27O°C

MS (C. I. ): 378 m/e /S + H?⁺

Análise ^C19^H23^N3°3’^HC1 Encontrado % C 59,71 H 6,42 N 11,06

Calculado % C 60,37 Η 6,4θ N 11,27

Exemplo 23 (Endo-8-iminometil-8-azabiciclo/3,2,l/octo-3“il)’éster do áci

- — -..... -....... — - ----------------------- ----------- ------------ - ' -....... - -----------------------— - do 2,3—di—hidro—2—oxo—IH-benzimidazo1—1—carboxílico (Compo sto 4l)

Cloridrato de formimidato de etilo (0,5 g) foi adicionado em porçoes a solução de (endo-8-azabiciclo/3,2,l/octo-3—il)-éster do ácido 2,3“di-hidro—2-oxo-IH—benzimidazol— -1-carboxilico (l,0 g) em etanol (40 ml). A solução foi agita

M da a temperatura ambiente durante uma hora e o sólido assim separado foi recuperado por filtraçao. Rendimento 0,4 g. Cloridrato.

P.f. 210-212°C.

MS (C.I. ): 351 m/e /M + Η?⁺

Análise ^Cl6^Hl8^N4°3*^HC1 Encontrado % ¢53,96 H 5,51 N 15,62

Calculado % C 54,78 H 5,46 N 15,97

Analogamente foi obtido o compostos N-(endo-8-iminometil-8-azabiciclo/3 , 2,l7nono-3-il)-2,3-di-hidro-2-oxo-IH-b enzimi da zo1-i-carboxamida (Composto 42)

Cloridrato (liofilizado). P.f. 65-7O°C

MS (C. I. ): 350 m/e /S + H7⁺

Análise ^Ci6^H19^N5°2’^HC1 Encontrado % C 53,86 H 5,84 N 19,87

Calculado % C 54,34 N 5,76 N 20,02

Exemplo 24 (Endo-8-/l' -(metilimino)etil7-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3-il)-éster do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-carboxílico (Composto 43)

Foi adicionado N-metilacetimidato de fenilo (0,52 g) à solução de cloridrato de (endo-8-azabiciclo/3,2,l7octo-3—il)—éster do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-lH—benzimidazol— -1—carboxilico (1,0 g) em etanol (20 ml). A mistura reaccional foi agitada durante tres horas a 60 C. Após a evaporaçao do solvente o produto em bruto foi purificado pela técnica de cromatografia rápida utilizando-se como eluenteϊ n-propanol- 38 1

-água—ácido acético 9θ⁵1θ·1θ· Rendimento de 0,4 g. Cloridrato. Liofilizado. P.f. 68-72°C.

MS (C.I.)í 379 m/e /Sí + Ht7⁺

Análise ^Cl8^H22^N4°3*^HC1 Encontrado % C 56,83 H 6,09 N 14,91

Calculado % C 57,07 H 6,12 N 14,79

Exemplo 25

(Endo-8—amidino—8-azabiciclo/3,2,l7octo-3—il)—êster do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-IH-benzimidazol-1-carboxílico (Composto 44)

Foi adicionada cianamida (0,26 g) sob agitaçao à suspensão de (endo-8-azabiciclo/3,2,l/octo-3-il)-êster do ácido 2,3-di-hidro-2-oxo-IH-benzimidazol-1-carboxílico, cio ridrato em 0,5 ml de água. A mistura reaccional homogeneizada

O *** foi aquecida a 130 C e mantida sob agitaçao a essa temperatura durante duas horas. Apés o arrefecimento o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica gelí elu ente n-propanol-êcido acético-água 90ί10ί10· Apés a liofiliza çao foi obtido 0,3 g do produto puro.

P. f. 7O-75°C.

ms (c.I.); 336 m/e /Si + h7⁺

Análise ^CI6^H19^N5°3*^HC1 Encontrado % C 51»73 H 5,4=5 N 19,17

Calculado % C 52,53 H 5,51 N 19,14

Referem-se os seguintes exemplos nao limitati ** Λ ** vos, de composiçoes farmacêuticas de acordo com a invençãoί

Exemplo 26

Comprimidos

— ingrediente activo	25O	mg
- lactose	270	mg
— amido de milho	76	mg
— estearato de magnésio	4	mg

- 39 Método para a preparaçao: 0 ingrediente activo, a lactose e o amido de milho foram misturados e humidificados homogeneamente com água· Apôs a tamisaçao da massa húmida e secagem em ta buleiros secantes, a mistura foi passada novamente através de um tamis e foi adicionado estearato de magnésio. Em seguida a mistura foi comprimida em comprimidos pesando cada um 600 mg. Cada comprimido contém 25θ mg do ingrediente activo.

Exemplo 27

Cápsulas

- ingrediente activo 250 mg

- lactose 148 mg

- estearato de magnésio 2 mg

Método para a preparaçao: 0 ingrediente activo foi misturado com os produtos adjuvantes e a mistura foi passada através de um tamis e misturada homogeneamente num aparelho adequado. A mistura resultante foi incorporada em cápsulas de gelatina du ra (400 mg por cápsula), cada cápsula contêm 250 mg do ingrediente activo.

Exemplo 28

Ampolas

- ingrediente activo 5θ mg

- cloreto de sódio 10 mg

Método para a preparaçao: 0 ingrediente activo e o cloreto de súdio foram dissolvidos numa quantidade adequada de água para injectáveis. A solução resultante foi filtrada e incorporada em ampolas sob condiçoes estereis. Cada ampola contem 5θ mg do ingrediente activo.

Exemplo 29

Supositórios

- 40 J» * *1

250 mg

95θ mg

- ingrediente activo — glicêridos semi-sintêticos de ácidos gordos

Método de preparaçao: Os glicêridos semi-sintêticos de ácidos gordos foram fundidos e o ingrediente activo foi adicionado sob agitaçao, homogeneamente. Após o o arrefecimento à temperatura adequada a massa foi deitada em moldes prê-formados pa ra supositórios, pesando cada um 1200 mg. Cada supositório con têm 25O mg de ingrediente activo.

Exemplo 30

Gotas orais

- ingrediente activo	50	mg
— sorbitol	350	mg
- propilenoglicol	100	mg
- ácido cítrico	1	mg
- citrato de sódio	3	mg
- água desmineralizada q. b.	I	ml

Método para a preparaçao: 0 ingrediente activo, o ácido cítri co e o citrato de sódio foram dissolvidos numa mistura de quan tidades adequadas de água e de propilenoglicol. Foi adiciona— do em seguida o sorbitol e foi filtrada a solução final. A so lução contêm 5% do ingrediente activo e ê administrada utilizando-se um conta-gotas adequado.

- 41 .......

Claims

- ia Processo para a preparaçao dos compostos com a fórmula geral (I) (I)

R na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci g , alcenilo C^ g ou alcinilo C^ gj e R^ podem represen tar ao mesmo tempo ou nao, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogêneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo C^g, alcoxi C^ g, alquiltio g, acilo C^ g, carboxilo, alcoxicar bonilo Cj^g, hidroxi, nitro, amina opcionalmente alquilo N-mono ou di—substituído, acilamina C^ g, alcoxicarbonilamina C 6* carbamoilo opcionalmente alquilo C^ N—mono ou di—subs tituido, ciano, alquil C^ g—sulfinilo, alquil C^ g sulfonilo, aminossulfonilo opcionalmente alquilo N—mono ou di—substi tuído, aminossulfonilamino-alquilo N-mono ou di-substituído, aminossulfonilamina5 Y representa um átomo de oxigénio ou representa N-R^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^g ou opcionalmente ê substituído por um ou mais grupos alcoxi g benziloj A, representa um grupo escolhido de entrei

R„ (a)

- 42 (b) nas quais £ ê O_f lj r I 0, 1, 2, 3» R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo θ, cicloalquilo g, cicloal quil alquilo C^_^, fenil substituído alquilo ou R representa um grupo com a fórmula -C=N—R? em que Rg represen— ^è6 ta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo amina e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, seus tautómeros e sais de adiçao de ácido dos referidos compostos, caracterizado por quando R for H, fazer-se reagir um composto com a férmula geral (XI)

H ιχ^χ_γ/^1,-^<:ο-^ϊ~^Α

NHL (II) na qual R^, Rg, Y e A têm as significações anteriores, com um derivado de carbonilo reactivo com a fórmula geral (III) (III)

- 43 na qual X e X representam grupos substituíveis, idênticos ou diferentes, num solvente aprótico a temperaturas que variam de 0°C a 100°C.
2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo substituível ser escolhido de entre cloreto, triclorometoxi, metoxi, etoxi ou imidazolilo.

- 3^a

Processo para a preparaçao dos compostos com a fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por quando R^ e representarem ambos átomos de hidro gênio, fazer-se reagir um composto com a fórmula (VII)

R (VII)

M© na qual M representa um átomo de metal, com um composto inter mediário reactivo com a fórmula geral (VI)

II χ - C - Y - A (VI) na qual Y, A e X sao definidos tal como na reivindicação 1, num solvente polar aprótico a temperatura que varia de 0° C a 100° C.

- 4â - 44 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o átomo de metal ser escolhido de entre os ato mos de sódio, potássio e litio.

Processo para a preparaçao dos compostos com a fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por quando R^ e Rg representarem ambos átomos de hidro gênio, fazer-se reagir um derivado reactivo com a fórmula (VIII) ρ (VIII) na qual R tem as significações da fórmula geral (i) e X ê definido tal como na reivindicação 1, com um composto com a fór mula (IX)

Z - Y - A (IX) na qual Z representa um átomo de hidrogénio, de litio, de sódio ou de potássio, Y e A sao definidos tal como na reivindicação 1, num solvente aprótico na presença de um aceitador de ácido a temperaturas que variam de 0°C a 200°C.

Processo de acordo com as reivindicações ante riores, caracterizado por os sais de adiçao de acido obtidos serem fisiologicamente compatíveis e os ácidos fisiologicamen te compatíveis serem os ácidos cloridrico, bromídrico, sulffi- 45 7 rico, acético, cítrico e tartárico

- 7^a Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 5» caracterizado por se obterem os compostos com a fórmula geral (I) tal como definidos na reivindicação 1, em que / representa endo-8-metil-8-azabiciclo-/3»2,l7—octo—3“il°> R·^ ^eRg representarem H, R ê H ou CH^ e Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH, seus tautÓmeros e sais de adiçao de ácido dos referidos compostos.

- 8a

Processo de acordo com as reivindicações de I a 5j caracterizado por se obterem os compostos com a fórmula geral (I) tal como definidos na reivindicação 1, em que A representa endo—9-metil-9-azabiciclo—/3»3>l7“^non°—> Rj θ R representam H, R ê H ou CH e Y representa um átomo de oxi gênio ou um grupo NH, seus tautómeros e sais de adiçao de áci do dos referidos compostos.

- 9a Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 5» caracterizado por se obterem os compostos com a fórmula geral (I) tal como definidos na reivindicação 1, em que .A tepresenta endo-l-azabiciclo-/3j3>l/-nono-4-ilo, R^ e Rg representam H, R representa H ou CH^ e Y representa um átomo de oxi gênio ou um grupo NH, seus tautómeros e sais de adiçao de áci do dos referidos compostos.

- 46 J.

''*λ

- ίο a Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se obterem os compostos coai a fórmula geral (I) tal como definidos na reivindicação 1, em que A representa 1—azabiciclo—/2,2,27-octo—3-ilo, R^ e Rg representam H, R representa H ou CH^ e Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH, seus tautómeros e sais de adiçao de ácido dos referidos compostos.

Processo de acordo com qualquer das reivindicaçoes 7, o, 9 ou 10, caracterizado por os sais de adiçao de ácido obtidos serem fisiologicamente compatíveis e os ácidos fisiologicamente compatíveis serem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, acético, cítrico e tartárico.

- 12â Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 5j caracterizado por se obter o composto N-(1—azabiciclo— -/2,2,27-octo-3-il)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-carboxamida.

- 13a Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 5j caracterizado por se obter o composto N-(endo-9-meti1-9• -azabicic lo- /3,3, l7-nono- 3- i 1) - 3—me t i 1— 2,3- di-hi dr o- 2- oxo- IH. -benzimidazol-l-carboxamida.

- 47 Λ·

Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se obter o composto N—(endo-8-metil—8— —azabiciclo-/3,2,l7-octo-3-il)—2,3-di-hidro—2-oxo-IH—benzimida zo1-1-carboxami da·

- i4a - 15a -

Processo de acordo com as reivindicações de 1 a 5j caracterizado por se obter o composto N-(endo-9-meti 1-9-azabiciclo/3,3 ,l7nono-3—il)—253—di—hidro-2—oxo—IH—benzimida— zo 1— 1— carboxami da ·

- 16a

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12, 13, 14 e 15, caracterizado por os sais de adiçao de ácido obtidos serem fisiologicamente compatíveis e os ácidos fisiologicamente compatíveis serem os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfárico, acético, cítrico e tartárico.

- 17^a Processo para a preparaçao de composiçoes far

H» macêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto com a formula geral (X) de acor do com a reivindicação 1, seu tautémero ou sais de adiçao de ácido fisiologicamente compatíveis, quando preparados de acor * MM . do com quaisquer das reivindicações anteriores em associaçao

- 48 « com veículos ou excipientes farmacêuticos.