DE60309057T2 - Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors - Google Patents

Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft allgemein Muscarinrezeptor-Antagonisten, die unter anderem zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems geeignet sind, die über Muscarinrezeptoren vermittelt werden. Insbesondere betrifft die Erfindung Derivate von Azabicycloverbindungen, darunter z. B. 6-substituierte Azabicyclo[3.1.0]-hexane, 2,6- und 4,6-disubstituierte Derivate und 2,4,6-trisubstituierte Derivate, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die über Muscarinrezeptoren vermittelt werden.
  • Technischer Hintergrund der Erfindung
  • Muscarinrezeptoren gehören zu den G-proteingekoppelten Rezeptoren (GPCRs), bestehen aus einer Familie von 5 Rezeptor-Subtypen (M1, M2, M3, M4 and M5) und werden durch den Neurotransmitter Acetylcholin aktiviert. Diese Rezeptoren sind auf zahlreichen Organen und Geweben weit verbreitet und für die Aufrechterhaltung der zentralen und peripheren cholinergen Neurotransmission wesentlich. Die regionale Verteilung dieser Rezeptor-Subtypen im Gehirn und anderen Organen wurde dokumentiert. Der M1-Subtyp ist z. B. hauptsächlich in Neuronengeweben wie im zerebralen Cortex oder den autonomen Ganglien lokalisiert, der M2-Subtyp ist vorwiegend im Herzen vorhanden, wo er die cholinerg induzierte Bradykardie vermittelt und der M3-Subtyp ist vorherrschend auf glatten Muskeln und Speicheldrüsen vorhanden (Nature, 323, p.411 (1986); Science, 237, p.527 (1987)).
  • Eine Übersicht in Current Opinions in Chemical Biology, 3, p. 426 (1999), sowie in Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 409 (2001) von Eglen et. al. beschreibt die biologischen Möglichkeiten der Modulation von Muscarinrezeptor-Subtypen durch Liganden bei verschiedenen Krankheitszuständen wie Alzheimer-Krankheit, Schmerzen, Harnwegserkrankungen, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit und dergleichen.
  • Eine Übersicht von Felder et al. in J. Med. Chem. 43, p. 4333 (2000) beschreibt die therapeutischen Chancen für Muscarinrezeptoren im Zentralnervensystem und arbeitet Struktur und Funktion von Muscarinrezeptoren, ihre Pharmakologie und ihre therapeutischen Anwendungen heraus.
  • Pharmakologische und medizinische Gesichtspunkte der Muscarinklasse der Acetylcholinagonisten und -antagonisten werden in einer Übersicht in Molecules, 6, p. 142 (2001) vorgestellt.
  • Birdsall et. al. haben in Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 215 (2001) ebenfalls die jüngste Entwicklung zur Rolle verschiedener Muscarinrezeptor-Subtypen unter Verwendung verschiedener Muscarinrezeptoren von Knockout-Mäusen zusammengefaßt.
  • Muscarinagonisten wie Muscarin und Pilocarpin und Antagonisten wie Atropin sind seit mehr als einem Jahrhundert bekannt. Bei der Entdeckung von Verbindungen, die für Rezeptor-Subtypen selektiv sind, gab es jedoch wenig Fortschritt. Obwohl klassische Muscarinantagonisten wie Atropin starke Bronchodilatatoren sind, ist ihre klinische Anwendbarkeit durch hohe Inzidenz von sowohl peripheren als auch zentralen abträglichen Wirkungen wie Tachykardie, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Demenz usw. beschränkt. Die folgende Entwicklung der quaternären Atropinderivate, wie Ipratopiumbromid, werden besser als parenterale Optionen vertragen, aber die meisten davon sind wegen fehlender Selektivität für Muscarinrezeptor-Subtypen keine idealen anticholinergen Bronchodilatatoren, was zu dosisbeschränkenden Nebenwirkungen wie Durst, Erbrechen, Mydriasis und mit dem Herzen zusammenhängenden, wie Tachykardie, führt, die durch den M2-Rezeptor vermittelt werden.
  • Annual Review of Pharmacological Toxicol., 41, p. 691 (2001), beschreibt die Pharmakologie der Infektionen der unteren Harnwege. Obwohl Antimuscarin-Agenzien wie Oxybutynin und Tolterodin, die auf Muscarinrezeptoren nicht selektiv wirken, seit vielen Jahren zur Behandlung von Blasen-Hyperaktivität angewendet werden, war die klinische Wirksamkeit dieser Wirkstoffe wegen ihrer Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen und Verstopfung eingeschränkt. Tolterodin wird allgemein als besser verträglich als Oxybutynin angesehen (Steers et. al., in Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 268; Chapple et. al., in Urology, 55, 33; Steers et al., Adult and Pediatric Urology, Hrsg. Gillenwatter et al., pp 1220–1325, St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition (1996)).
  • Es bleibt ein Bedürfnis zur Entwicklung von neuen hoch selektiven Muscarinantagonisten, welche mit bestimmten Subtypen wechselwirken, wodurch das Auftreten abträglicher Wirkungen vermieden wird.
  • Verbindungen mit antagonistischer Wirkung gegenüber Muscarinrezeptoren wurden in den offengelegten japanischen Patentanmeldungen 92921/1994 und 135958/1994, in WO 93/16048, US 3,176,019 , GB 940,540 , EP 325571 , WO 98/29402, EP 801067 ; EP 388054 ; WO 9109013; US 5,281,601 beschrieben. Auch beziehen sich US 6,174,900 , 6,130,232 und 5,948,792; WO 97/45414 auf 1,4-disubstituierte Piperidinderivate; WO 98/05641 beschreibt fluorierte 1,4-disubstituierte Piperidinderivate; WO 93/16018 und WO 96/33973 sind andere interessante Fundstellen.
  • Ein Bericht in J. Med. Chem., 44, p. 984 (2002), beschreibt Cyclohexylmethylpiperidinyltriphenylpropionamid-Derivate als selektive M3-Antagonisten, die von den anderen Rezeptor-Subtypen unterscheiden. Andere M3-Antagonisten sind in EP 863141 , WO 02051841 und WO 0204402 offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einer Ausgestaltung werden Azabicycloderivate, darunter z. B. 6-substituierte Azabicyclo[3.1.0]hexane, 2,6- und 4,6-disubstituierte Derivate und 2,4,6-trisubstituierte Derivate, als Muscarinrezeptor-Antagonisten bereitgestellt, welche als sichere und wirkungsvolle therapeutische oder prophylaktische Wirkstoffe für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Atem-, Harn- und Magen-Darm-Systems brauchbar sein können. Auch werden Verfahren zur Synthese solcher Verbindungen bereitgestellt.
  • In einer anderen Ausgestaltung werden pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend solche Verbindungen zusammen mit zulässigen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnern, bereitgestellt, die für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Atem-, Harn- und Magen-Darm-Systems brauchbar sein können.
  • Auch werden Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, pharmazeutisch zulässige Salze und Solvate dieser Verbindungen bereitgestellt, wie auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, Solvate oder pharmazeutisch zulässige Salze davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und ggf. enthaltenen Hilfsstoffen enthalten.
  • Andere Ausgestaltungen werden in der folgenden Beschreibung vorgetragen und ergeben sich teilweise aus der Beschreibung oder können bei Ausführung der Erfindung gefunden werden.
  • Nach einer Ausgestaltung werden Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe bereitgestellt, worin
    Ar einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, ausgewählt aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe, darstellt, wobei die Aryl- oder Heteroarylringe unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind;
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amin, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom Jod) darstellt;
    R2 Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl-, Heterocyclus- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, ausgewählt aus einer aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe, darstellt, wobei der Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclus- oder ein Cycloalkylring unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl, Halogen, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind;
    W (CH2)p darstellt, wobei p 0 oder 1 ist;
    X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    Y CHR5CO oder (CH2)q darstellt, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl und q 0 bis 4 bedeutet;
    Z Sauerstoff, Schwefel oder NR10 darstellt, wobei R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    Q -(CH2)n-, wobei n 0 bis 4 bedeutet, CHR8, wobei R8 H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet, oder CH2CHR9, wobei R9 H, OH, Niedrigalkyl (C1-C4) oder Niedrigalkoxy (C1-C4) bedeutet, darstellt; und
    R6 und R7 unabhängig voneinander aus H, CH3, COOH, CONH2, NH2 und CH2NH2 ausgewählt sind.
  • Nach einer zweiten Ausgestaltung werden Verbindungen mit der Struktur der Formel II (Formel I mit R6 und R7 = H) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe bereitgestellt, wobei Ar, R1, R2, W, X, Y, Z und Q wie in Formel I definiert sind.
  • Figure 00070001
    Formel II
  • Nach einer dritten Ausgestaltung werden Verbindungen mit der Struktur der Formel III (Formel I, wobei W (CH2)p mit p = 0 ist, X kein Atom ist und Y (CH2)q mit q = 0 ist, R6 = H, R7 = H) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe bereitgestellt, wobei Ar, R1, R2, Z und Q wie in Formel I definiert sind.
  • Figure 00070002
    Formel III
  • Nach einer vierten Ausgestaltung werden Verbindungen mit der Struktur der Formel IV (Formel I, wobei W (CH2)p mit p = 0 ist, X kein Atom ist und Y (CH2)q mit q = 0 ist, R6 = H, R7= H) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe bereitgestellt, wobei Ar, R1, Z und Q wie in Formel I definiert sind und r 1 bis 4 ist.
  • Figure 00070003
    Formel IV
  • Gemäß einer fünften Ausgestaltung werden Verbindungen mit der Struktur der Formel V (Formel I, wobei W (CH2)p mit p = 0 ist, X kein Atom ist und Y (CH2)q mit q = 0 ist, R6 = H, R7 = H,
    Figure 00080001
    R1 Hydroxy und Ar Phenyl ist) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere oder N-Oxide, wobei Z und Q dasselbe wie in Formel I und s 1 bis 2 bedeutet.
  • Figure 00080002
    Formel V
  • Nach einer sechsten Ausgestaltung wird eine Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe eines an einer Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems leidenden Tieres oder Menschen, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt ist, bereitgestellt. Die Behandlung umfaßt die Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel I.
  • Gemäß einer siebenten Ausgestaltung wird eine Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe eines an einer Erkrankung oder Störung leidenden Tieres oder Menschen, die mit Muscarinrezeptoren zusammenhängt, bereitgestellt. Die Behandlung umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Muscarinrezeptorantagonistverbindung wie oben beschrieben an einen Patienten, der dies benötigt.
  • Nach einer achten Ausgestaltung wird eine Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe eines Tieres oder eines Menschen, das oder der an einer Erkrankung oder Störung des Atmungssystems, wie Bronchialasthma, chronisch-obstruktive Lungenstörung (COPD), Lungenfibrose und dergleichen, des Harnsystems, wie Harninkontinenz, Symptomatik der unteren Harnwege (LUTS) usw. und des Magen-Darm-Systems, wie Reizkolon, Fettsucht, Diabetes oder Magen-Darm-Hyperkinesie leidet, wobei die Erkrankung oder Störung mit Muscarinrezeptoren zusammenhängt, bereitgestellt.
  • Gemäß einer neunten Ausgestaltung werden Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen bereitgestellt.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen zeigen beträchtliche Potenz hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, wie sie durch Rezeptorbindungs- und Funktionsassays in vitro und durch in vivo-Versuche mit anästhesierten Ratten bestimmt wird. Die in vitro als aktiv befundenen Verbindungen wurden in vivo geprüft. Einige der Verbindungen sind starke Muscarinrezeptor-Antagonisten mit hoher Affinität zu M3-Rezeptoren. Daher werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur möglichen Behandlung der mit Muscarinrezeptoren zusammenhängenden Erkrankungen oder Störungen bereitgestellt. Des Weiteren können die Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Eingehende Beschreibung der Erfindung
  • Die hier vorgestellten Verbindungen können Verfahren hergestellt werden, die durch die folgen Reaktionsabläufe dargestellt werden:
  • Schema I
    Figure 00100001
    Formel I
  • Die Verbindungen der Formel I können z. B. durch den Reaktionsablauf des Schema I hergestellt werden. Die Herstellung umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VI, worin
    Ar einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen (wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome) darstellt, wobei die Aryl- oder Heteroarylringe unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind;
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amin, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Jod) darstellt;
    R2 Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl-, Heterocyclus- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen darstellt, wobei der Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclus- oder ein Cycloalkylring unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl, Halogen, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind;
    W (CH2)p darstellt, wobei p 0 oder 1 ist;
    X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    Y CHR5CO oder (CH2)q darstellt, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl und q 0 bis 4 bedeutet;
    Z Sauerstoff, Schwefel oder NR10 darstellt, wobei R10 Wasserstoff oder Cl-6-Alkyl bedeutet;
    Q -(CH2)n- (wobei n 0 bis 4 bedeutet), CHR8 (wobei R8 H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet) oder CH2CHR9 (wobei R9 H, OH, Niedrigalkyl (C1-C4) oder Niedrigalkoxy (C1-C4) bedeutet) darstellt; und
    R6 und R7 unabhängig voneinander aus H, CH3, COOH, CONH2, NH2 und CH2NH2 ausgewählt sind, und
    P irgendeine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, z. B. eine Benzyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe ist.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VII und einer Verbindung der Formel VI kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU)), in einem Lösungsmittel (wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol, oder Xylol bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 140 °C) stattfinden und ergibt eine geschützte Verbindung der Formel VIII, die durch Abspaltung der Schutzgruppe in Gegenwart eines abspaltenden Mittels (z. B. Pd auf Kohle, Trifluoressigsäure (TFA) oder Salzsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen etwa 10 bis etwa 50 °C) die ungeschützte Verbindung der Formel I ergibt.)
  • Das obige Schema, in dem bestimmte Basen, Kondensierungsmittel, Schutzgruppen, abspaltende Mittel, Lösungsmittel, Katalysatoren, Temperaturen usw. erwähnt sind, ist so zu verstehen, daß andere dem Fachmann bekannte Basen, Kondensierungsmittel, Schutzgruppen, abspaltende Mittel, Lösungsmittel, Katalysatoren, Temperaturen usw. angewendet werden können. Ähnlich kann die Reaktionstemperatur und -zeit je nach Bedarf angepaßt werden.
  • Geeignete Salze der durch Formel I dargestellten Verbindungen wurden hergestellt, um die Verbindung in wässrigem Medium für die biologischen Prüfungen zu solubilisieren, um mit den verschiedenen Darreichungsformen kompatibel zu sein und um die Bioverfügbarkeit der Verbindungen zu fördern. Beispiele solcher Salze umfassen pharmazeutisch zulässige Salze wie anorganische Salze (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat und Phosphat) und organische Salze (z. B. Acetat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Toluolsulfonat und Methansulfonat). Wenn die Formel I Carbonylgruppen umfaßt, können sie in Form eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes vorliegen (z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen). Diese Salze können nach unterschiedlichen Methoden hergestellt werden, wie Behandlung der Verbindung mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Bestimmte Verbindungen sind hier angeführt:

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 1);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamidhydrochlorid (Verbindung 2);

    (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 3);

    (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamidhydrochlorid (Verbindung 4);

    (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 5);

    (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamidhydrochlorid (Verbindung 6);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 7);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cycloheptyl-2-phenylacetamid (Verbindung 8);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylacetamid (Verbindung 9);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylacetamidtartrat (Verbindung 10);

    (2R)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorocyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 11);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3-fluorocyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 12);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorocyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 13);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorocyclopentyl)-2-phenylacetamidtartrat (Verbindung 14);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetat (Verbindung 15);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetamid (Verbindung 16);

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylacetamid (Verbindung 17) und

    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylmethyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-N-methyl-2-phenylacetamid (Verbindung 18).
  • Tabelle I
    Figure 00150001
  • Tabelle I (Fortsetzung)
    Figure 00160001
  • Wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können die hier beschriebenen Verbindungen einem Tier oral oder auf parenteralem Weg verabreicht werden. Die hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Darreichungsformen hergestellt und verabreicht werden, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge von mindestens einer der hier beschriebenen Verbindungen und/oder mindestens ein physiologisch zulässiges Additionssalz davon enthält. Die Dosierung kann in extrem weiten Grenzen variiert werden, da die Verbindungen bei niedrigen Dosierungen wirken und relativ frei von Toxizität sind. Die Verbindungen können im unteren mikromolaren Konzent rationsbereich verabreicht werden, der therapeutisch wirksam ist, und die Dosierung kann nach Wunsch bis zur maximal vom Patienten vertragenen Dosis gesteigert werden.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können als Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, Solvate und pharmazeutisch zulässige Salze und auch als Metabolite, welche denselben Wirkungstyp haben, hergestellt und formuliert werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit den Molekülen der Formeln I, II, III, IV und V oder deren Metabolite, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, Solvate oder pharmazeutisch zulässige Salze können mit pharmazeutisch zulässigem Träger und ggf. eingeschlossenem Hilfsstoff ebenfalls hergestellt werden.
  • Verbindungen wie z. B. die in Tabelle I beschriebenen können aus der geeigneten Essigsäure in Analogie zu den unten angegebenen spezifischen Beispielen hergestellt werden. Die Herstellung solcher Essigsäuren ist dem Fachmann bekannt und ist durch Bezugnahme aus den unten angeführten spezifischen Beispielen erkennbar. Andere zum Bereich der Erfindung gehörende Verbindungen, wie solche mit R6 und/oder R7 als Methyl, Carbonsäure, Amid, Amino oder Methylamino sind leicht in Analogie zu den spezifischen Verfahren in den nachfolgenden spezifischen Beispielen herstellbar, wenn man die geeigneten Azabicyclo[3.1.0]hexane verwendet, die unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Andere zum Bereich der Erfindung gehörende Verbindungen, wie solche mit X als Sauerstoff, Schwefel oder sekundärem oder tertiärem Amin sind in Analogie zu den spezifischen Verfahren in den nachfolgenden spezifischen Beispielen herstellbar, wenn man geeignete Ester, Thioverbindungen oder Amide verwendet, die mittels dem Fachmann bekannter Verfahren herstellbar sind. Ähnlich können zum Bereich der Erfindung gehörende Verbindungen wie solche mit Y als CHR5CO, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl ist, analog zu den spezifischen Verfahren, die unten in den spezifischen Beispielen angegeben sind, unter Verwendung von geeigneten Anhydriden, Imiden oder Thioanhydriden hergestellt werden, die mittels dem Fachmann bekannter Verfahren herstellbar sind. Andere zum Bereich der Erfindung gehörende Verbindungen, wie solche mit Z als Sauerstoff, Schwefel oder sekundärem oder tertiärem Amin sind in Analogie zu den spezifischen Verfahren in den nachfolgenden spezifischen Beispielen herstellbar, wenn man geeignete Ausgangsmaterialien verwendet, die mittels dem Fachmann bekannter Verfahren herstellbar sind.
  • Die unten angeführten Beispiele zeigen allgemeine Syntheseverfahren sowie spezifische Synthesen bestimmter Verbindungen. Die Beispiele werden gegeben, um die Einzelheiten der Erfindung zu erläutern und sollten nicht als Begrenzung des Erfindungsbereichs ausgelegt werden.
  • Beispiele
  • Die verschiedenen Lösungsmittel, wie Azeton, Methanol, Pyridin, Ether, Tetrahydrofuran, Hexane und Dichlormethan wurden mit unterschiedlichen Trocknungsreagenzien nach Literaturverfahren getrocknet. IR-Spektren wurden als Nujolbrei oder als dünner reiner Film auf einem Perkin-Elmer Paragon-Gerät aufgenommen. Magnetresonanzspektren (NMR) wurden auf einem Gerät Varian XL-300 MHz mit Tetramethylsilan als internem Standard aufgenommen.
  • Beispiel 1: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung No.1)
  • Stufe a: Synthese von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Zu einer Lösung von (1α,5α,6α)-6-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabicylo[3.1.0]hexan (hergestellt wie in EP 413455-A2 beschrieben) (29,9 mmol, 6,05 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde 2-(R,S)-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure (hergestellt nach J. AmerChem. Soc., 1953; 75:2654) (27,2 mmol, 6,0 g) zugefügt und auf 0 °C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hydroxybenztriazol (29,9 mmol, 4,04 g) und danach mit N-Methylmorpholin (54,4 mmol, 5,2 g) behandelt und 0,5h bei 0 °C gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde EDC (1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (29,9mmol, 5,7 g) zugefügt und bei 0 °C 1h und danach bei Raumtemperatur (RT) über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel 100–200 mesh) gereinigt, wobei die Verbindung mit 93–95% Reinheit eluiert wurde. Um höhere Reinheit (etwa 99%) zu erhalten, wurde sie mit Toluol verrieben und filtriert.
  • Stufe b: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid.
  • Zu einer Lösung von (2R,2S) (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid aus Beispiel 1, Stufe a, (1 g, 2,48 mmol) in Methanol (25,0 ml) wurde 5% Pd-C (0,2 g) (50 Feuchte) unter N2 zugefügt. Dann wurde wasserfreies Ammoniumformiat (0,8 g, 12,38 mmol) unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde unter N2 am Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Bett von Hyflo filtriert. Das Hyflo-Bett wurde mit Methanol (75,0 ml), Ethylacetat (25,0 ml) und Wasser (25,0 ml) gewa schen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 n-NaOH auf 14 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen. Die Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt und ergab die Titelverbindung als Feststoff mit 96,2% Ausbeute (0,75 g, 2,39 mmol) und > 98% Reinheit nach HPLC.
  • Die Verbindung zeigte einen Schmelzpunkt von 149–151 °C und hatte Infrarotabsorption (KBr) bei 3410, 2951,5, 2868,3, und 1652,5 cm–1. 1H-NMR (CDCl3)-Spektren waren wie folgt: δ 7,59-7,62 (m, 2H), 7,23-7,36 (m, 3H), 6,56 (brs, 1H), 3,03-3,15 (m, 3H), 2,78-2,90 (m, 4H, einschließlich OH), 1,51-1,71 (m, 8H), 1,19-1,27 (m, 4H), 0,70-0,72 (m, 1H). Das Massenspektrum zeigte Peaks bei m/e von 315 (MH+), 297 (M-OH).
  • Beispiel 2: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid-hydrochlorid (Verbindung No.2)
  • Zu einer Lösung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid (hergestellt in Beispiel 1) (0,2 g, 0,637 mmol) in Dichlormethan (4,0 ml) wurde ethanolische HCl (1,45 n, 0,5 ml, 0,725 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und 10 min gerührt. Bei derselben Temperatur wurde dem Reaktionsgemisch Diethylether (100 ml) zugesetzt, 5 min gerührt und im Vakuum ohne Erhitzen eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und ergab festes Material. Die Etherschicht wurde abdekantiert und der Feststoff im Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung als hygroskopischen Festkörper mit 94 (0,21 g, 0,6 mmol) Ausbeute mit > 98% Reinheit nach HPLC.
  • Beispiel 3: Herstellung von (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl2-phenylacetamid (Verbindung No.3)
  • Stufe a: Synthese von (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe a, synthetisiert, wobei (2R)-2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure (synthetisiert wie in Grover et. al., J. Orq. Chem., 2000; 65:6283–6287) anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure verwendet wurde.
  • Stufe b: Synthese von (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe b, unter Verwendung von (2R)(1α,5α,6α)-N-[3Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S) (1α,5α,6α)-N-[3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopenryl-2-phenylacetamid hergestellt. Der Enantiomerüberschuß (ee) wurde durch HPLC (Chinacel OD, mobile Phase 90% Hexan/10% EtOH/0,1% TFA) durch Beobachten der (S)- und (R)-Isomere bestimmt. Das (S)-Isomer eluierte bei ungefähr 11,11 min. Das (R)-Isomer eluierte bei ungefähr 11,81 min. Die optische Reinheit war > 99%.
  • Die Verbindung zeigte einen Schmelzpunkt von 150,2 °C. Das Infrarotspektrum zeigte (DCM): 1653,8 cm–1. Das 1H-NMR-Spektrum zeigte (CDCl3): δ 7,61 (d, J = 9Hz, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,08-3,28 (m, 5H), 1,49-1,68 (m, 10H), 1,11-1,26 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 1H).
  • Beispiel 4: Herstellung von (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid-hydrochlorid (Verbindung No. 4)
  • Das Hydrochlorid wurde nach derselben Vorschrift wie in Beispiel 2, unter Verwendung von (2R)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicylo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt.
  • Beispiel 5: Herstellung von (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl2-phenylacetamid (Verbindung No.5)
  • Stufe a: Synthese von (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von (2S)-2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure (synthetisiert wie in Grover et al., J. Org. Chem., 2000; 65:6283–6287) anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylesssigsäure hergestellt.
  • Stufe b: Synthese von (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe b, unter Verwendung von (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt. Der Enantiomerüberschuß (ee) wurde durch HPLC (Chinacel OD, mobile Phase 90% Hexan/10% EtOH/0,1% TFA) durch Beobachten der (S)- und (R)-Isomere bestimmt. Das (S)-Isomer eluierte bei ungefähr 11,11 min. Das (R)-Isomer eluierte bei ungefähr 11,81 min. Die optische Reinheit war > 99%.
  • Die Verbindung zeigte einen Schmelzpunkt von 62,6–63,3 °C. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigte: 1653,7 cm–1. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte: δ 7,59-7,62 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,02-3,24 (m, 4H), 1,11-1,34 (m, 11H), 0,75-0,95 (m, 1H).
  • Beispiel 6: Herstellung von (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid-hydrochlorid (Verbindung No.6)
  • Das Hydrochlorid wurde mit 90% Ausbeute nach der Vorschrift von Beispiel 2 unter Verwendung von (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicylo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt.
  • Beispiel 7: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 7)
  • Stufe a: Herstellung von (2R,2S) 2-Methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäureethylester
  • Zu einer kalten Lösung von (2R,2S) 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäureethylester (synthetisiert nach J. Am. Chem. Soc., 1953; 75:2654) (4,5 mmol) in Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (9,08 mmol) bei 0 °C in Portionen zugegeben und bei Raumtemperatur 1h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und Methyljodid (18,0 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2h bei Raumtemperatur gerührt. TLC zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Schicht wurde eingeengt. Die rohe Verbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und das gewünschte Produkt wurde mit 2% EtOAc/Hexan eluiert. Das 1H-NMR-Spektrum war wie folgt: δ 7,47-7,36 (5H, m), 4,31 (2H, q), 3,26 (3H, s), 2,43 (1H, m), 1,66-1,46 (11H, m).
  • Stufe b: Synthese von (2R,2S) 2-Methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure
  • Zu einer Lösung von (2R,2S) 2-Methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäureetylester (1,8 mmol) in Methanol wurde Kaliumhydroxid (KOH) (2,2 mmol) zugefügt und das Reaktionsgemisch 7h am Rückfluß gekocht. TLC zeigte noch Ausgangsmaterial und es wurden noch 3 Äquivalente KOH zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3h am Rückfluß gekocht. TLC zeigte Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich die gewünschte Verbindung ergab. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) war wie folgt: δ 7,48-7,35 (5H, m), 3,20 (3H, s), 2,94-2,86 (1H, m), 1,86-1,50 (8H, m).
  • Stufe c: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Dieses wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von 2-Methoxy-2-cyclopentyl-2- phenylessigsäure anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure hergestellt.
  • Stufe d: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Dieses wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe b, unter Verwendung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-methoxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte: δ 7,45-7,30 (5H, m), 7,03 (1H, m), 3,25-3,02 (9H, m), 2,00-0,86 (12H, m).
  • Beispiel 8: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cycloheptyl-2-phenylacetamid (Verbindung 8)
  • Stufe a: Herstellung von (2R,2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cycloheptyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von (2R,2S)-2-Hydroxy-2-cycloheptyl-2-phenylessigsäure (synthetisiert wie in Grover et. al., J. Org. Chem, 2000; 65:6283–6287) anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure hergestellt.
  • Stufe b: Synthese von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cycloheptyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe b, unter Verwendung von (2R,2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopeptyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S) (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid mit 90% Ausbeute hergestellt. Die Verbindung hatte [...]. Das 1H-NMR-Spektrum zeigte (CDCl3): δ 7,59-7,61 (m, 2H), 7,13-7,36 (m, 3H), 6,76 (brs, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 1H), 2,40 (brs, 2H), 1,28-1,73 (m, 12H), 1,00-1,20 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 1H). Infrarotabsorption (DCM) bei 1655.7 cm–1. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei m/e von: 343 (MH+).
  • Beispiel 9: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylacetamid (Verbindung 9)
  • Stufe a: Synthese von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von (2R,2S) 2-Hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylessigsäure (synthetisiert nach der von Saul B. Kadin und Joseph G. Cannon., J. Org. Chem., 1962; 27:240-245 berichteten Vorschrift) anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure, hergestellt.
  • Stufe b: Synthese von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1,. Stufe b, unter Verwendung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N- [3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt und man erhielt die Titelverbindung mit 90.6 Reinheit nach HPLC. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) war wie folgt: δ 7,50 (2H, m), 7,30 (3H, m), 6,60 (1H, m), 3,60-3,00 (9H, m), 2,04 (1H, m), 1,96-1,74 (6H, m), 1,45 (1H, m), 1,00 (1H, m).
  • Beispiel 10: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclobutyl-2-phenylacetamide-tartrat (Verbindung 10)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 9 in Ethanol wurde feste Weinsäure gegeben und die Lösung 1h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Zur Ausfällung des Salzes wurde Ether zugefügt. Dieses wurde mit Ether (viermal) durch Dekantieren des Überstands gewaschen und ergab das Salz als Pulver mit 95,66% Reinheit nach HPLC. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) war wie folgt: δ 7,45 (2H, m), 7,21 (3H, m), 4,36 (2H, s), 3,42 (2H, m), 3,20 (3H, m), 3,05 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1, 90-1,60 (7H, m), 1,10 (1H, m).
  • Beispiel 11: Herstellung von (2R)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 11)
  • Stufe a: Herstellung von (2R,2R)-2-tert-Butyl-5-phenyl-l,3-dioxalan-4-on
  • Die Verbindung wurde nach dem in J. Org. Chem., 2000; 65:6283–6287 beschriebenen Verfahren synthetisiert.
  • Stufe b: Herstellung von (2R,5R)-2-tert-Butyl-5-[(1Ror1S)-3-oxocyclopentyl]-5-phenyl-l,3-dioxalan-4-on
  • Zu einer Suspension der Verbindung aus Stufe a (1,36 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (12 ml) wurde Lithiumdiisopropylamid (LDA) in THF (1,5 mmol) tropfenweise bei –78 °C unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei derselben Temperatur gerührt. Eine Lösung von 2-Cyclopenten-1-on (1,52 mmol) in THF (2 ml) wurde tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugefügt und weitere 3h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und der nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (100–200 mesh Silikagel) gereinigt. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus 10% EtOAc/Hexan eluiert. 1H-NMR (CDCl3): δ-Werte: 7,70-7,26 (m, 5Ar-H), 5,43-5,37 (d, 1H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,37-1,77 (m, 6H), 0,92 (s, 9H). IR(DCM): 1791 und 1746 cm–1.
  • Stufe c: Herstellung von (2R,2R)-2-tert-Butyl-5-[(1R or 1S)-3,3-difluorocyclopentyl]-5-phenyl-l,3-dioxalan-4-on
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Stufe b (1 mmol) in Chloroform (15 ml) wurde Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (3,3 mmol) bei 0 °C unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min und dann bei Raumtemperatur 3 d gerührt. Nach Abkühlen auf 0 °C wurde das Reaktionsgemisch (RM) vorsichtig mit Wasser gestoppt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und der nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel der Größe 100–200 mesh) gereinigt, wobei die Verbindung mit einem Gemisch 5% EtOAc/Hexan eluiert wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ-Werte: 7,73-7,35 (m, 5Ar-H), 5,49 (s, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,27-1,80 (m, 6H), 0,98 (s, H). IR(DCM): 1793 cm–1.
  • Stufe d: Herstellung von (2R)-[(1S or 1R)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylessigsäure
  • Die Lösung der Verbindung aus Stufe c (1 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit wässriger 3n Natriumhydroxidlösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und ergab das Produkt. Smp. 123 °C. 1H-NMR(CDCl3): δ-Werte: 7,69-7,37(m, SAr-H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,39-1,68 (m, 6H).
  • Stufe e: Herstellung von (1α,5α,6α)-6-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
  • Die Verbindung wurde nach der Vorschrift der EP 413455-A2 synthetisiert.
  • Stufe f: Herstellung von (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-[(1R or 1S)-3,3-difluorcyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamid
  • Es wurde nach der Vorschrift des Beispiels 1, Stufe a, unter Verwendung der in Stufe d synthetisierten Säure anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure hergestellt.
  • Stufe g: Synthese von (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid
  • Es wurde nach der Vorschrift des Beispiels 1, Stufe b, unter Verwendung von (2R)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt. Die optische Reinheit ist 87.27 (HPLC). Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte: δ 7,59-7,55 (2H, m), 7,35-7,31 (3H, m), 7,03 (1H, m), 3,18-3,11 (7H, m), 1,87-1,62 (9H, m).
  • Beispiel 12: Herstellung von (2R,2S) (1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3-fluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 12)
  • Stufe a: Herstellung von (2R,2S)-2-tert-Butyl-5-[(1R or 1S, 3R or 3S)-3-hydroxycyclopentyl]-5-phenyl-1,3-dioxalan-4-on
  • Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von (2R,2S,5R)-2-tert-Butyl-5-[(1R or 1S]-3-oxocyclopentyl]-5-phenyl-l,3-dioxalan-4-on (1 mmol) in Methanol (10 ml) wurde Natriumborhydrid (2 mmol) in kleinen Mengen unter Rühren zugesetzt. Das RM wurde bei 0 °C 1h gerührt. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und der nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (100–200 mesh Silikagel) gereinigt, wobei die Verbindung mit einem Gemisch von 20% EtOAc/Hexan eluiert wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ-Werte: 7,68-7,29 (m, 5H, ArH), 5,45 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,65- 2,63 (m, 1H); 1,80-1,63 (m, 6H), 0,92 (s, 9H). IR (DCM): 1789 cm–1, 3386 cm–1.
  • Stufe b: Herstellung von (2R,2S)-2-tert-Butyl-5-[1R or 1S,3R or 3S]-3-fluorcyclopentyl]-5-phenyl-l,3-dioxolan-4-on.
  • Die Lösung der Verbindung aus Stufe a (1 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (1,5 mmol) wurde tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Das RM wurde 30 min bei 0 °C und dann 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Das RM wurde gekühlt und vorsichtig mit wässriger Ammoniumchloridlösung gestoppt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und der nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (100–200 mesh Silikagel) gereinigt, wobei die Verbindung mit einem Gemisch von 5% EtOAc/Hexan eluiert wurde. 1H-NMR(CDCl3): δ-Werte: 7,68-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,46 (d, 1H), 5,39 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,98-1,25 (m, 6H), 0,93 (s, 9H).
  • Stufe c: Herstellung von (2R,2S)-[(1R or 1S,3R or 3S]-3-fluorcyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylessigsäure.
  • Die Verbindung wurde nach der Vorschrift des Beispiels 11, Stufe d, unter Verwendung von (2R,2S,5R)-2-tert-Butyl-5-[(1R or 1S, 3R or 3S)-3-fluorcyclopentyl]-5-phenyl-l,3-dioxolan-4-on anstelle von (2R, 5R)-2-tert-Butyl-5-[(1R or 1S)-3,3-difluorcyclopentyl]-5-phenyl-l,3-dioxolan-4-on synthetisiert. 1H-NMR(CDCl3): δ 7,66-7,27 (m, 5Ar-H), 5,30-5,00 (m, H), 3,32-3,16 (m, 1H), 2,05-1,26 (m, 6H). IR (DCM): 1710 cm–1.
  • Stufe d: Herstellung von (2R,2S)-(1α,5α,6α)-N-(3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-[1R or 1S,3R or 3S]-3-fluorcyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamid.
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift des Beispiels 1, Stufe a, unter Verwendung der in obiger Stufe d hergestellten Säure anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure synthetisiert.
  • Stufe e: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3-fluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid.
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift des Beispiels 1, Stufe b, unter Verwendung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-[1R or 1S,3R or 3S]-3-fluorocyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetarnid hergestellt. Die optische Reinheit war 87.27 (HPLC). Das 1H-NMR-Spektrum zeigte (CDCl3): δ 7,56 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,08 (1H, m), 5,30-5,03 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,11 (2H, m), 2,91 (4H, m), 2,04-1,48 (9H, m), 0,71 (1H, m).
  • Beispiel 13: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 13)
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift des Beispiels 11 unter Verwendung von (2R,2S)[(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid] anstelle von (2R)[(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2- phenylacetamid] in Stufe g, Beispiel 11, hergestellt. Die optische Reinheit ist 83.778 (HPLC). Das 1H-NMR-Spektrum zeigte (CDCl3) δ: 7,57-7,30 (5H, m), 6,49-6, 44 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,10 (2H, m), 6,49-6,44 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,87 (3H, m), 2,23-1,80 (8H, m), 1,79-1,20 (2H, m). IR (KBr): 3410, 1654 cm–1.
  • Beispiel 14: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid-tartrat (Verbindung 14)
  • Zu einer Lösung der Verbindung 13 in Ethanol wurde Weinsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 1h auf 60 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, Diethylether zugesetzt und die organische Schicht entfernt, wobei man einen hellbraunen Festkörper als gewünschte Verbindung erhielt. Die optische Reinheit wurde mit 98,14% (HPLC) festgestellt. Das 1H-NMR-Spektrum zeigte (CD3OD): δ 7,50 (2H, m), 7,20 (3, m), 4,40 (2H, s), 3,60-3,00 (6H, m), 2,10-1,60 (8H, m), 1,19 (1H, m), 0,90 (1H, m). IR (KBr): 3407, 1653 cm–1.
  • Beispiel 15: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetat (Verbindung 15)
  • Stufe a: Synthese von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetat.
  • Stufe (i): Herstellung von (1α,5α,6α)-3-Benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan.
  • Synthetisiert nach der in EP 413 455 A2 berichteten Vorschrift.
  • Stufe (ii): Herstellung von (1α,5α,6α)-3-Benzyl-6-(methansulfonyloxy)methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
  • Eine Lösung der Verbindung im Titel der Herstellung nach Stufe (i) (0,203 g, 1 mmol) und Triethylamin (0,21 g, 2 mmol) in Ethylacetat (25 ml) wurde auf –10 °C gekühlt und mit Methansulfonylchlorid (0,17 g, 1,5 mmol) behandelt. Nach 1 h Rühren bei –10 °C wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ-Werte: 7,45 (m, 5H, arom.), 4,29 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 1,38 (m, 3H).
  • Stufe (iii): Herstellung von (1α,5α,6α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetat
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-2,2-diphenylessigsäure (synthetisiert nach mitgeteilten Vorschriften in Vogels Lehrbuch "Practical Organic Chemistry," Seite 1046 (5. Aufl.); J Am. Chem. Soc., 1953; 75:2654 und EP 613232 ) (1 mmol, 0,228 g) in Xylol wurden (1α,5α,6α)-3-Benzyl-6-(methansulfonyloxyl)methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (0.28 g, 1 mmol) und danach DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en) (2 mmol, 0.305 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch 6h am Rückfluß gekocht. Das RM wurde dann mit Wasser und Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und die so erhaltene Rohverbindung wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, 100–200 mesh) gereinigt, wobei die Verbindung mit einem Gemisch von Ethylacetat/Hexan 20/80 eluiert wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ-Werte: 7,46-7,22 (m, 15H, arom), 4,24 (s, 1H), 4,11-4,09 (d, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,91-2,89 (d, 2H), 2,31-2,29 (d, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,3 (s, 2H). IR (DCM): 1724 cm–1.
  • Stufe b: Synthese von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo-[3.1.0]hexyl-6-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetat
  • Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe b, wurde Benzyl abgespalten und man erhielt die Titelverbindung mit 60% Ausbeute. IR (KBr): 1731,6 cm–1. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte: δ 7,33-7,47 (m, 10H), 4,17 (d, 2H, J = 6Hz), 2,72-2,92 (m, 4H), 0,94-0,99 (m, 2H), 0,88 (t, 1H). Das Massenspektrum zeigte Peaks bei m/e von 324 (M + 1).
  • Beispiel 16: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetamid (Verbindung 16)
  • Stufe a: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetamid
  • Es wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von 2-Hydroxy-2,2-diphenylessigsäure (synthetisiert nach mitgeteilten Vorschriften in Vogels Lehrbuch "Practical Organic Chemistry," Seite 1046 (5. Aufl.); J Am. Chem. Soc., 1953; 75:2654 und EP 613232 ) anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure hergestellt.
  • Stufe b: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3-difluorcyclopentyl)-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe b, unter Verwendung von (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetamid anstelle von (2R,2S) (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt und man erhielt die Titelverbindung mit 70% Ausbeute. IR (KBr): 1658,0 cm–1. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte: δ 7,34-7,44 (m, 10H), 6,53 (s, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 2,87-3,01 (m, 4H), 1,38 (s, 2H), 0,88 (t, 1H). Das Massenspektrum zeigte Peaks bei m/e 323 (M + 1), 305 (M-OH).
  • Beispiel 17: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylacetamid (Verbindung 17)
  • Stufe a: Synthese von (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo-[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylacetamid
  • Es wurde nach der Vorschrift in Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von 2-Hydroxy-2,2-diphenylessigsäure (synthetisiert nach mitgeteilten Vorschriften in Vogels Lehrbuch "Practical Organic Chemistry," Seite 1046 (5. Aufl.); J Am. Chem. Soc., 1953, 75:2654 und EP 613232 ) anstelle von 2-Hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylessigsäure hergestellt.
  • Stufe b: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-cyclohexyl-2-phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde nach der Vorschrift in Beispiel 1, Stufe b, unter Verwendung von (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylacetamid anstelle von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid hergestellt und man erhielt die Titelverbindung mit 80% Ausbeute. IR(KBr): 1654,7 cm–1. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte: δ 7,59-7,62 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,03-3,14 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,13-1,35 (m, 12H), 0,88 (m, 1H). Das Massenspektrum verzeichnete Peaks bei 329 (M + 1), 311 (M-OH).
  • Beispiel 18: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylmethyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-N-methyl-2-phenylacetamid (Verbindung 18)
  • Stufe a: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-tert-Butyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hexyl-6-ylmethyl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Zu einer Lösung von (1α,5α,6α)-3-N-Benzyl-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (synthetisiert nach der berichteten Vorschrift von Braish, T.F. et al., Synlett, 1996; 1100) (2,5 g, 7,96 mmol) in [...] (50,0 mmol) wurden bei 0 °C Triethylamin (3,9 ml, 28 mmol) und Boc-anhydrid (5,2 g, 23,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 °C und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit Dichlormethan (50 ml) und wusch mit Wasser und Sole, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab die Titelverbindung als Feststoff mit 86% Ausbeute (2,85 g, 6,9 mmol). Die Verbindung zeigte einen Schmelzpunkt von 179,5–182,9 °C.
  • Stufe b: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-tert-Butyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-ylmethyl)-2-(3-silyltrimethyloxy)-2-cyclopentyl-2-phenylacetamid
  • Zu einer Lösung des Boc-Derivats (2,0 g, 4,8 mmol) in Dimethylformamid (10,0 ml) wurden Imidazol (1,2 g, 16,9 mmol) und Trimethylsilylchlorid (1,54 ml, 12,0 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei RT 12h lang gerührt. Man verdünnte mit Wasser (50,0 ml) und extrahierte mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit 15% Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab die Titelverbindung mit 85% Ausbeute (2,0 g, 4,1 mmol).
  • Stufe c: Herstellung von (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-tert-Butyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylmethyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-N-methyl-2-phenylacetamid
  • Zu einer Lösung des Trimethylsilylderivats (2,0 g, 4,1 mmol) und N-Tetrabutylammoniumjodid (0, 11 g, 0, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (20,9 ml) wurde bei 0 °C Natriumhydrid (0,6 g, 12,3 mmol) in Portionen zugegeben und die so erhaltenen Lösung wurde 15 min bei 0 °C gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 1h bei RT gerührt. Es wurde wieder auf 0 °C gekühlt, Methyljodid (2,3 ml, 36,8 mmol) in trockenem THF (2,0 ml) tropfenweise zugefügt und bei RT 12 h gerührt. Es wurde gesättigte NaHCO3-Lösung (10 ml) zugefügt, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit 15% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als halbfesten Körper mit 61% Ausbeute (1,25 g, 2,49 mmol).
  • Stufe d: Herstellung (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylmethyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus obiger Stufe (0,2 g, 0,4 mmol) in Ethanol (5,0 ml) wurde tropfenweise konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis der pH des Reaktionsgemischs 2 war. Das Reaktionsgemisch wurde 24h bei RT gerührt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan (10,0 ml) aufgenommen und mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab die Titelverbindung als Feststoff mit 54% Ausbeute (0,07 g, 0,21 mmol). Smp. 91,5 °C. Das 1H-NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte: δ 7,29-7,42 (m, 5H), 5,39 (m, 1H), 2,81-3,52 (m, 10H), 1,11-1,82 (m, 12H). IR (DCM): 1621.9 cm–1. Das Massenspektrum zeigte einen Peak von 329 (MH+).
  • Biologische Aktivität
  • Radioligandenbindungsassays: Die Affinität der Testverbindungen für die Muscarinrezeptor-Subtypen M2 und M3 wurde durch Untersuchungen der Bindung von [3H]-N-Methylscopolamin unter Verwendung von Rattenherzen bzw. -submandibulardrüsen, wie von Moriya et al., (Life Sci., 1999; 64(25):2351–2358) beschrieben mit kleinen Abwandlungen wie folgt bestimmt. Die Membranvorbereitung erfolgte mit folgenden Abwandlungen: Es wurde eine Stufe geringerer Drehzahl von 500 g über 10 min bei 4 °C angewendet, der Puffer war 20 mmol/l HEPES, 10 mmol/l ED-TA, pH 7,4, Das Zentrifugieren bei hoher Drehzahl erfolgte bei 40 000 g und das Homogenisat wurde vor dem Zentrifugieren durch eine Gazefilter gegeben. Die Assaybedingungen wurden wie folgt modifiziert: Das Assayvolumen war 250 μl, die Inkubationszeit 3 h, die PE-Konzentration war 0,1%, die verwendete Filtermatte war GF/B von Wallac, das Szintillationsmittel war Supermix von Wallac, die Menge des Szintillationsmittels war 500 μl/Näpfchen und der verwendete Zähler war ein 1450 Microbeta PLUS von Wallac.
  • Membranvorbereitung: Submandibulardrüsen und Herzen wurden isoliert und sofort nach der Tötung in einen eiskalten Homogenisierungspuffer (HEPES 20 mmol/l, 10 mmol/l EDTA, pH 7,4) eingebracht. Die Gewebe wurden im zehnfachen Volumen Homogenisierungspuffer homogenisiert, das Homogenat wurde durch zwei Schichten aus feuchter Gaze filtriert und das Filtrat wurde bei 500 g 10 min zentrifugiert. Danach wurde der Überstand 20 min bei 40 000 g zentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wurde im gleichen Volumen Assaypuffer (HEPES 20 mmol/l, EDTA 5 mmol/l, pH 7,4) wieder suspendiert und bei –70 °C bis zum Testzeitpunkt gelagert.
  • Ligandenbindungsassay: Die Verbindungen wurden in DSMO gelöst und verdünnt. Die Membranhomogenisate (150–250 μg Protein) wurden in 250 μl Assaypuffer (HEPES 20 mmol/l, pH 7,4) bei 24–25 °C 3h inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μmol/l Atropin bestimmt. Die Inkubation wurde durch Vakuumfiltration auf GF/B-Filtern (Wallac) beendet. Die Filter wurden dann mit eiskaltem 50 mmol/l-Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) gewaschen. Die Filter wurden getrocknet und die auf dem Filter zurückgehaltene gebundene Radioaktivität wurde gezählt. IC50 und Kd wurden mit dem nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramm der G-Pad-Prism-Software ermittelt. Der Wert der Hemmungskonstante Ki wurde aus Konkurrenzbindungsuntersuchungen unter Verwendung der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem Pharmacol, 1973; 22:3099–3108) berechnet, Ki = IC50/(1 + L/Kd), wobei L die angewendete Konzentration des [3H]NMS im einzelnen Versuch ist. pKi = –[log Ki].
  • Funktionsversuche mit isolierter Rattenblase
  • Methodik: Die Tiere wurden durch eine Überdosis Urethan getötet und die ganze Blase wurde isoliert, rasch entfernt und in eiskalten Tyrode-Puffer mit folgender Zusammensetzung eingebracht (mmol/l): NaCl 137; KCl 2,7; CaCl2 1,8; MgCl2 0,1; NaHCO3 11,9; NaH2PO4 0,4; Glucose 5,55; und kontinuierlich mit 95% O2 und 5% CO2 begast.
  • Die Blase wurde in Längsstreifen geschnitten (3 mm breit und 5–6 mm lang) und in 10 ml Organbädern bei 30 °C befestigt, wobei ein Ende mit der Basis des Gewebehalters und das andere Ende über einen Kraftsensor mit einem Mehrkanalschreiber verbunden war. Jedes Gewebe wurde bei einer konstanten Grundspannung von 2 g gehalten und konnte 1h lang äquilibrieren, wobei das PSS alle 15 min gewechselt wurde. Am Ende der Äquilibrierungsphase wurde die Stabilität der kontraktilen Gewebereaktion 2 bis 3 Mal nacheinander mit 1 μmol/l Carbachol geprüft. Danach wurde eine kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurve für Carbachol (10–9 mol/l bis 3 × 10–5 mol/l) aufgenommen. Nach mehreren Waschschritten, wenn die Grundlinie erreicht war, wurde eine kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurve in Gegenwart von NCE aufgenommen (NCE wurde 20 min vor dem zweiten CRC zugesetzt).
  • Die Ergebnisse der Kontraktilität wurden als% des Vergleichs-Emax ausgedrückt. Die ED50-Werte wurden durch Anpassung einer nichtlinearen Regressionskurve (Graph Pad Prism) berechnet. pKB-Werte wurden mittels der Formel pKB = –log[molare Konzentration des Antagonisten/(Dosisverhältnis-1)] berechnet, wobei Dosisverhältnis = ED50 in Gegenwart des Antagonisten/ED50 ohne Antagonist.
  • In vivo-Versuche mit anästhesierten Ratten: Die Wirkung der Versuchssubstanzen wurde an den durch Carbachol hervorgerufenen Änderungen des Blasendrucks, der Herzfrequenz und der Speichelbildung untersucht. Männliche Ratten mit einem Gewicht von 1,2–3 kg wurden mit Urethan (1,5 g/kg), verabreicht durch langsame intravenöse Infusion durch die Ohrrandvene, anästhesiert. Die Luftröhre wurde intubiert um den Luftweg offenzuhalten. Der Blutdruck wurde an der Femoralarterie mittels eines Statham P10 EZ-Drucksensors gemessen, der an einen Grass Modell 7D-Mehrkanalschreiber angeschlossen war. Die Herzfrequenz wurde durch einen Tachographen überwacht, der durch die Pulswelle des Blutdrucks ausgelöst wurde. Die andere Femoralarterie wurde für die Zufuhr des Carbachols kanüliert. Versuchsverbindungen und Salzlösung wurden durch die Femoralvene infundiert.
  • Die Blase wurde durch eine Mittellinien-Laparatomie freigelegt und beide Harnleiter wurden identifiziert, vorsichtig getrennt und ligiert. Die Harnleiter wurden proximal eingeschnitten, um einen freien Harnfluß von der Niere nach außen zu ermöglichen. Der Blasenhals wurde leicht gehalten und die Harnröhre wurde verfolgt und vom benachbarten Gewebe gelöst. Eine PE-Kanüle wurde in die Blase eingeführt und ligiert. Die Blase wurde entleert und danach mit 15 ml warmer Salzlösung (37 °C) gefüllt. Das andere Ende des Blasenkatheters wurde über einen Statham P10 EZ-Drucksensor an den Grass Modell 7D-Mehrkanalschreiber angeschlossen, um den Blasendruck zu verfolgen. Es wurde darauf geachtet, das freigelegte Gebiet feucht und warm zu halten. Nach dem chirurgischen Eingriff wurde ein Zeitraum von 30–60 min zur Stabilisierung der Parameter gewährt. Die Speichelbildungsreaktion wurde beurteilt, indem eine gewogene absorbierende Baumwollgaze nach Verabreichung des Carbachols 2 min lang in der Wangenhöhle untergebracht wurde.
  • Die Wirkung der Verbindung auf durch Carbachol (1,5 μg/kg, intraarteriell) induzierte Änderungen des Blutdrucks, der Herzfrequenz und des Blasendrucks wurden verfolgt. Es wurden mindestens zwei stabile Reaktionen aufgenommen. Diese Reaktionen wurden als 100% angesehen. Danach wurde die Wirkung steigender Dosen der Versuchssubstanz oder des Trägers (i. v., 12 bis 15 min vor der Carbacholbelastung) untersucht.
  • Die Änderung des Blasendrucks, der Speichelbildung und der von Agonisten induzierten Bradykardie wurden als% Änderung gegenüber dem Vergleich vor der Behandlung ausgedrückt. ID50-Werte (für eine Reaktion von 50% erforderliche Dosis) wurden aus der nichtlinearen Kurvenanpassung für eine sigmoidförmige Dosis-Reaktionskurve unter Verwendung der Graph Pad Prism-Software berechnet und die Werte als μg/kg ausgedrückt. Die Ergebnisse der in vitro- und in vivo-Versuche sind in Tabelle II und Tabelle III aufgeführt.
  • Tabelle II
    Figure 00430001
  • Tabelle III
    Figure 00440001

Claims (26)

  1. Verbindungen mit der Struktur nach Formel I
    Figure 00450001
    Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe, worin Ar einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen darstellt, wobei die Aryl- oder Heteroarylringe unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind; R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amin, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen darstellt; R2 Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl-, Heterocyclus- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen darstellt, wobei der Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclus- oder ein Cycloalkylring unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl, Halogen, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind; W (CH2)p darstellt, wobei p 0 oder 1 ist; X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; Y CHR5CO oder (CH2)q darstellt, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl und q 0 bis 4 bedeutet; Z Sauerstoff, Schwefel oder NR10 darstellt, wobei R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; Q -(CH2)n-, wobei n 0 bis 4 bedeutet, CHR8, wobei R8 H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet, oder CH2CHR9, wobei R9 H, OH, Niedrigalkyl (C1-C4) oder Niedrigalkoxy (C1-C4) bedeutet, darstellt; und R6 und R7 unabhängig voneinander aus H, CH3, COOH, CONH2, NH2 und CH2NH2 ausgewählt sind.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel II und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe.
    Figure 00460001
    Formel II
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel III und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe.
    Figure 00470001
    Formel III
  4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel IV und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe, wobei r 1 bis 4 ist.
    Figure 00470002
    Formel IV
  5. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel V und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere oder N-Oxide, wobei s 1 bis 2 bedeutet.
    Figure 00470003
    Formel V
  6. Verbindung, ausgewählt aus der aus (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 1); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclopentyl-2-phenylacetamidhydrochlorid (Verbindung 2); (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 3); (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclopentyl-2-phenylacetamidhydrochlorid (Verbindung 4); (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 5); (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclopentyl-2-phenylacetamidhydrochlorid (Verbindung 6); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-methoxy-2cyclopentyl-2-phenylacetamid (Verbindung 7); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cycloheptyl-2-phenylacetamid (Verbindung 8); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclobutyl-2-phenylacetamid (Verbindung 9); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclobutyl-2-phenylacetamidtartrat (Verbindung 10); (2R)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2-(3,3difluorocyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 11); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2(3-fluorocyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 12); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2(3,3-difluorocyclopentyl)-2-phenylacetamid (Verbindung 13); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2(3,3-difluorocyclopentyl)-2-phenylacetamidtartrat (Verbindung 14); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy2,2-diphenylacetat (Verbindung 15); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy2,2-diphenylacetamid (Verbindung 16); (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclohexyl-2-phenylacetamid (Verbindung 17) und (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylmethyl)-2-cyclopentyl-2hydroxy-N-methyl-2-phenylacetamid (Verbindung 18) bestehenden Gruppe.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  8. Verwendung einer Verbindung mit der Struktur nach Formel I
    Figure 00500001
    Formel I ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe, worin Ar einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen darstellt, wobei die Aryl- oder Heteroarylringe unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind; R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amin, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen darstellt; R2 Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl-, Heterocyclus- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen darstellt, wobei der Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclus- oder ein Cycloalkylring unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl, Halogen, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind; W (CH2)p darstellt, wobei p 0 oder 1 ist; X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; Y CHR5CO oder (CH2)q darstellt, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl und q 0 bis 4 bedeutet; Z Sauerstoff, Schwefel oder NR10 darstellt, wobei R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; Q -(CH2)n-, wobei n 0 bis 4 bedeutet, CHR8, wobei R8 H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet, oder CH2CHR9, wobei R9 H, OH, Niedrigalkyl (C1-C4) oder Niedrigalkoxy (C1-C4) bedeutet, darstellt; und R6 und R7 unabhängig voneinander aus H, CH3, COOH, CONH2, NH2 und CH2NH2 ausgewählt sind, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe eines an einer Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems leidenden Tieres oder Menschen, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung die Struktur der Formel II, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe hat.
    Figure 00510001
    Formel II
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung die Struktur der Formel III, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe hat.
    Figure 00520001
    Formel III
  11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung die Struktur der Formel IV, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe hat, wobei r 1 bis 4 ist.
    Figure 00520002
    Formel IV
  12. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung die Struktur der Formel V, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe hat, wobei s 1 bis 2 ist.
    Figure 00520003
    Formel V
  13. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die durch Muscarinrezeptoren vermittelte Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems aus Harninkontinenz, Symptomen der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktiven Atemwegsstörungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Fettsucht, Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Überaktivität (gastrointestinal hyperkinesis) ausgewählt ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die durch Muscarinrezeptoren vermittelte Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems aus Harninkontinenz, Symptomen der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktiven Atemwegsstörungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Fettsucht, Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Überaktivität (gastrointestinal hyperkinesis) ausgewählt ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die durch Muscarinrezeptoren vermittelte Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems aus Harninkontinenz, Symptomen der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktiven Atemwegsstörungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Fettsucht, Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Überaktivität (gastrointestinal hyperkinesis) ausgewählt ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die durch Muscarinrezeptoren vermittelte Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems aus Harninkontinenz, Symptomen der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktiven Atemwegsstörungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Fettsucht, Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Überaktivität (gastrointestinal hyperkinesis) ausgewählt ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die durch Muscarinrezeptoren vermittelte Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems aus Harninkontinenz, Symptomen der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktiven Atemwegsstörungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Fettsucht, Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Überaktivität (gastrointestinal hyperkinesis) ausgewählt ist.
  18. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe eines an einer Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems leidenden Tieres oder Menschen, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die durch Muscarinrezeptoren vermittelte Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems aus Harninkontinenz, Symptomen der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktiven Atemwegsstörungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Fettsucht, Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Überaktivität (gastrointestinal hyperkinesis) ausgewählt ist.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
    Figure 00540001
    Formel I und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe, worin Ar einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen darstellt, wobei die Aryl- oder Heteroarylringe unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind; R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amin, Carbamoyl oder Halogen darstellt; R2 Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl-, Heterocyclus- oder Heteroarylring mit 1–2 aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen darstellt, wobei der Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclus- oder ein Cycloalkylring unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus Niedrigalkyl (C1-C4), Niedrigperhaloalkyl (C1-C4), Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl, Halogen, Niedrigalkoxy (C1-C4), Niedrigperhaloalkoxy (C1-C4), unsubstituiertes Amin, N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylamino, Aminocarbonyl oder N-Niedrigalkyl (C1-C4)- oder -arylaminocarbonyl ausgewählt sind; W (CH2)p darstellt, wobei p 0 oder 1 ist; X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; Y CHR5CO oder (CH2)q darstellt, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl und q 0 bis 4 bedeutet; Z Sauerstoff, Schwefel oder NR10 darstellt, wobei R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; Q -(CH2)n- (wobei n 0 bis 4 bedeutet), CHR8 (wobei R8 H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkoxy bedeutet) oder CH2CHR9 (wobei R9 H, OH, Niedrigalkyl (C1-C4) oder Niedrigalkoxy (C1-C4) bedeutet) darstellt; und R6 und R7 unabhängig voneinander aus H, CH3, COOH, CONH2, NH2 und CH2NH2 ausgewählt sind, wobei das Verfahren umfaßt: a) die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00560001
    um eine geschützte Verbindung der Formel VIII zu erhalten
    Figure 00560002
    Formel VIII, worin Ar, R1, R2, W, X, Y, Z und Q wie definiert sind und P eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist; b) Abspalten der Schutzgruppe der Verbindung der Formel VIII in Gegenwart eines abspaltenden Mittels, um die Verbindung der Formel I zu erhalten,
    Figure 00560003
    Formel I worin Ar, R1, R2, W, X, Y, Z und Q wie definiert sind.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei P irgendeine Schutzgruppe für eine Aminogruppe und aus der aus Benzyl- und t-Butyloxycarbonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII in Gegenwart eines Kondensierungsmittels durchgeführt wird, das aus der aus 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 20, worin die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII in einem geeigneten polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus der aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol und Xylol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 20, worin die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII bei 0–140 °C durchgeführt wird.
  25. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel VIII mit einem abspaltenden Mittel durchgeführt wird, das aus der aus Palladium auf Aktivkohle, Trifluoressigsäure (TFA) und Salzsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel VIII zur Herstellung der Verbindung der Formel I in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus der aus Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Acetonitril bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60230683D1 (de) * 2002-07-08 2009-02-12 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo-3.1.0 hexan-derivat
JP2006518707A (ja) 2002-12-10 2006-08-17 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
AU2003214520A1 (en) 2003-04-09 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2004228452A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4732354B2 (ja) * 2003-10-14 2011-07-27 ファイザー・プロダクツ・インク グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
EP1746998A1 (de) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Kombinationstherapie für symptome der unteren harnwege
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006003587A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of azabicyclo derivatives
WO2006016245A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2006032994A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2006035282A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2006054162A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
WO2006064304A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Ranbaxy Laboratories Limited Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists
EP1888525A1 (de) * 2005-05-03 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituierte azabicyclo[3.1.0]hexanderivate als antagonisten des muskarinrezeptors
EP1934184A1 (de) 2005-10-05 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3 -azabicyclooctanderivate als antagonisten des muscarinrezeptors
EP1948164A1 (de) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmazeutische zusammensetzungen mit muscarinischen rezeptor-antagonisten
US20090137623A1 (en) 2005-12-30 2009-05-28 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
EA200801591A1 (ru) 2005-12-30 2008-12-30 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Антагонисты мускаринового рецептора
EP2120886A2 (de) * 2006-12-21 2009-11-25 Ranbaxy Laboratories Limited Formulierungen von azabicyclo-derivaten mit modifizierter freisetzung
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
EP3570832A4 (de) * 2017-01-17 2020-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Verbindungen als inhibitoren der indolamin-2,3-dioxygenase und/oder tryptophan-dioxygenase
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN111317754B (zh) * 2018-12-13 2022-02-18 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种北豆根总碱的制备方法及应用

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490714A (en) 1947-05-13 1949-12-06 Du Pont Preparation of diazoacetic esters
NL267508A (de) 1960-07-26
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5001160A (en) 1988-04-28 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. 1-aryl-1-hydroxy-1-substituted-3-(4-substituted-1-piperazinyl)-2-propanones and their use in treatment of neurogenic bladder disorders
GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5164402A (en) 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
HU219403B (hu) 1989-08-16 2001-04-28 Pfizer Inc. Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására
US5281601A (en) 1989-12-12 1994-01-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8928042D0 (en) 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
FR2659323B1 (fr) 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH0492921A (ja) 1990-08-03 1992-03-25 Fujitsu Ltd 指数関数演算器
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9202443D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FI100051B (fi) 1992-02-18 1997-09-15 Favorit Oy Kompostori
JPH0635958A (ja) 1992-07-14 1994-02-10 Hitachi Ltd 語句検索方法
JP3429338B2 (ja) 1992-07-27 2003-07-22 杏林製薬株式会社 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
JPH06135958A (ja) 1992-10-28 1994-05-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
DE59306269D1 (de) 1993-02-24 1997-05-28 Siemens Ag Sperrwandler-Schaltnetzteil mit einem Halbleiterschaltelement geringer Spannungsfestigkeit
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
WO1996033973A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
CA2179574A1 (en) 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
EP0863141B1 (de) 1995-10-13 2001-09-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte heteroaromatische derivate
WO1997045414A1 (fr) 1996-05-31 1997-12-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de piperidine a disubstitution en positions 1,4
EP0909172A4 (de) 1996-07-01 1999-06-09 Sepracor Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von harninkontinenz unter verwendung von enantiomer-angereichertem (r,s)-glycopyrrolat
WO1998000109A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,r)-glycopyrrolate
US6204285B1 (en) 1996-07-01 2001-03-20 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R,R)-glycopyrrolate
WO1998000133A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,s)-glycopyrrolate
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
EP1001764A4 (de) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterozyklische amide als zelladhäsionshemmern
US6319920B1 (en) 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
UA73543C2 (uk) 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
ATE299494T1 (de) 1999-12-07 2005-07-15 Theravance Inc Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
YU89002A (sh) 2000-05-25 2006-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag. Supstituisani 1-aminoalkil-laktami i njihova primena kao antagonista za muskarinske receptore
RU2241702C2 (ru) 2000-05-25 2004-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
WO2002006241A1 (en) 2000-06-14 2002-01-24 Muscagen Limited 1, 2, 3, 5 -tetrahydrobenzo`c!azepin-4-one derivatives having muscarinic antagonist activity
WO2002000652A1 (es) 2000-06-27 2002-01-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas
AU2001271027B2 (en) 2000-07-11 2005-07-07 Msd K.K. Ester derivatives
RU2296762C2 (ru) 2000-12-22 2007-04-10 Альмиралль Продесфарма Аг Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
IL156558A0 (en) 2000-12-28 2004-01-04 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US6699866B2 (en) 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
JP2005512974A (ja) 2001-10-17 2005-05-12 ユ セ ベ ソシエテ アノニム キヌクリジン誘導体、その調製方法、及びｍ２及び／又はｍ３ムスカリン受容体阻害剤としてのその使用
MXPA04005076A (es) 2001-12-03 2004-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de 4-piperidinil alquilamina como antagonistas del receptor muscarinico.
CN100358870C (zh) 2001-12-03 2008-01-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氨基四氢萘衍生物
DE60230683D1 (de) 2002-07-08 2009-02-12 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo-3.1.0 hexan-derivat
AU2002368152A1 (en) 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002321711A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist
AU2002326072A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006518707A (ja) 2002-12-10 2006-08-17 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
AU2002347553A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2511726A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002347552A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004069835A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003214520A1 (en) 2003-04-09 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BR0318242A (pt) 2003-04-10 2006-04-04 Ranbaxy Lab Ltd derivados de azabiciclo hexano substituìdo como antagonistas de receptores muscarìnicos e processo para sua preparação
US7560479B2 (en) 2003-04-10 2009-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2004228452A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
FR2855805B1 (fr) 2003-06-06 2005-08-05 Vallourec Vitry Element de structure pour vehicule, capable d'un meilleur comportement aux chocs
EP1746998A1 (de) 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Kombinationstherapie für symptome der unteren harnwege
WO2006035282A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2006064304A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Ranbaxy Laboratories Limited Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists

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