PL211046B1 - Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny, związki pośrednie stosowane w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny, związki pośrednie stosowane w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211046B1 PL211046B1 PL371386A PL37138603A PL211046B1 PL 211046 B1 PL211046 B1 PL 211046B1 PL 371386 A PL371386 A PL 371386A PL 37138603 A PL37138603 A PL 37138603A PL 211046 B1 PL211046 B1 PL 211046B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- ethyl
- co2r
- Prior art date
Links
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 phosphine compound Chemical class 0.000 claims description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 5
- TYICCDYGCBAFCB-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1Br TYICCDYGCBAFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- DBPNSECLVZPWET-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(Br)C(OC)=C1 DBPNSECLVZPWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXWZNRDXBGSFFB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(ethoxymethyl)-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound CCOCC1=CC(OC)=C(Br)C(OC)=C1 PXWZNRDXBGSFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUTRHYYFCDEALP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(Br)C(O)=C1 NUTRHYYFCDEALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- BCMKFWFNEMRLOO-UHFFFAOYSA-N [4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound CCOCC1=CC(OC)=C(B(O)O)C(OC)=C1 BCMKFWFNEMRLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLFZHHDVRSYTKT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[(2,6-difluorobenzoyl)amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(COCC)=CC(OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F YLFZHHDVRSYTKT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical class OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- HZFDKBPTVOENNB-GAFUQQFSSA-N N-[(2S)-1-[2-[(2R)-2-chloro-2-fluoroacetyl]-2-[[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]methyl]hydrazinyl]-3-(1-methylcyclopropyl)-1-oxopropan-2-yl]-5-(difluoromethyl)-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN2)C2=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C2=NOC(C(F)F)=C2)=O)CC1 HZFDKBPTVOENNB-GAFUQQFSSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical group C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N calcium;ethanolate Chemical compound [Ca+2].CC[O-].CC[O-] JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 371386 (22) Data zgłoszenia: 27.02.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
27.02.2003, PCT/JP03/002181 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
04.09.2003, WO03/072536 (11) 211046 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 233/87 (2006.01) C07C 231/02 (2006.01) C07F 5/02 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny, związki pośrednie stosowane w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania (73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
28.02.2002, JP, 2002-052605
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Osaka, JP (43) Zgłoszenie ogłoszono:
13.06.2005 BUP 12/05 (72) Twórca(y) wynalazku:
ISAO INOUE, Toyonaka, JP TORU KURODA, Ashiya, JP RYUZO YOSHIOKA, Takatsuki, JP (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Barbara Bogdan
PL 211 046 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny mających doskonałe działanie inhibitujące adhezję komórkową, w której pośredniczy integryna α4. Przedmiotem wynalazku są również związki pośrednie przydatne w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania.
Integryny uczestniczą w różnych funkcjach in vivo przez wiązanie do cząstek adhezyjnych zaklasyfikowanych do nadrodziny immunoglobulin, rodziny sialomucyn, itp. Integryny składają się z podjednostek określonych jako podjednostki alfa (α) i beta (β). Dotychczas zidentyfikowano szesnaście podjednostek α i osiem podjednostek β. Podjednostka α4 łączy się z podjednostką β1 lub β7, i tworzy, odpowiednio, integryny α4β1 i α4β7, określane dalej zbiorowo jako „integryny α4.
Wiadomo, że integryna α4 bierze udział w powstawaniu różnych chorób przez adhezję do adresynowej cząsteczki-1 adhezji komórkowej błon śluzowych (MAdCAM-1), naczyniowej cząsteczki-1 adhezji komórkowej (VCAM-1) lub segmentu łączącego 1 (CS-1) na fibronektynie. Wiadomo także, że gdy adhezja integryny α4 jest inhibitowana przez przeciwciało przeciw integrynie α4, złagodzeniu ulegają objawy alergicznego zapalenia oskrzeli, zapalenia jelit, reumatoidalnego zapalenia stawów, doświadczalnego autoimmunizacyjnego zapalenia mózgu i rdzenia, i podobnych schorzeń.
Doniesiono, że istnieją związki zdolne do inhibitowania adhezji komórek, w której pośredniczy integryna α4 i że są one przydatne do leczenia chorób związanych z adhezją komórkową, w której pośredniczy integryna α4 (publikacje WO 01/12183 i W099/36393). Jednakże, publikacje te nie ujawniają związków z niższą grupą alkoksy-C1,2-alkilową w pozycji 4'-rdzenia bifenyloalaniny, jak również sposobu ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o wzorze (I):
w którym X1 oznacza atom chlorowca, X2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę o wzorze
-CH2- lub -(CH2)2-, a Y oznacza grupę Ci-6 alkilową, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym sprzęga się związek o wzorze (VI) :
i w którym Z oznacza grupę opuszczającą, RiNH oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w któi rej Ri oznacza grupę Ci-6 alkoksykarbonylową, a CO2R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę Ci-6 alkilową, ze związkiem o wzorze (V):
w którym symbole Q i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub związku fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeśli jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól, otrzymując związek o wzorze (IV):
PL 211 046 B1
w którym symbole R, Q i Y maj ą wyż ej podane znaczenie, lub jego sól, i kondensuje się zwią zek o wzorze (IV) lub jego sól ze związkiem o wzorze (III):
w którym symbole X1 i X2 maj ą wyż ej podane znaczenie, jego solą lub halogenkiem kwasowym, w obecności wodorowęglanu sodu, w mieszaninie wody i octanu etylu w temperaturze 15°C lub niższej, otrzymując związek o wzorze (II):
w którym symbole X1 i X2, R, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, i usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy karboksylowej związku (II), i jeśli jest to konieczne, przekształca się powstały związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie X1 oznacza atom chloru lub atom fluoru, X2 oznacza atom chloru lub atom fluoru, Y oznacza grupę C1-4 alkilową, a grupa CO2R oznacza grupę C2-7 alkoksykarbonylową.
Korzystniej Q oznacza grupę o wzorze -CH2-, Y oznacza grupę metylową, grupę etylową lub grupę n-propylową, a grupa CO2R oznacza grupę metoksykarbonylową, grupę etoksykarbonylową lub grupę t-butoksykarbonylową.
1
Jeszcze korzystniej X1 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę metylową lub grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową.
Zwłaszcza korzystnie X1 oznacza atom fluoru, X2 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę etoksykarbonylową.
Zwłaszcza korzystnie X1 oznacza atom fluoru, X2 oznacza atom chloru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową.
Korzystnie katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (IV):
PL 211 046 B1 w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CH2)2-, Y oznacza grupę C1-6 alkilową, a grupa
CO2R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C1-6 alkilową, lub jego soli, w którym związek o wzorze (VI):
w którym Z oznacza grupę opuszczają c ą , R1NH oznacza zabezpieczoną grupę aminową , w której R1 oznacza grupę C1-6 alkoksykarbonylową, a grupa CO2R ma wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o wzorze (V):
w którym symbole Q i Y mają wyż ej podane znaczenie, w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeś li jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól.
Korzystnie Q oznacza grupę o wzorze -CH2-, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę etoksykarbonylową.
Korzystnie katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (IV):
w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CH2)2-, Y oznacza grupę C1-6 alkilową, a grupa CO2R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C1-6 alkilową, lub jego sól.
Korzystnie w związku o wzorze (IV) Q oznacza grupę o wzorze -CH2-, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę etoksykarbonylową.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (V):
w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CH2)2-, a Y oznacza grupę C1-6 alkilową. Korzystnie w związku o wzorze (V) Q oznacza grupę o wzorze -CH2- a Y oznacza grupę etylową. Poniżej opisano szczegółowo możliwe warunki prowadzenia poszczególnych reakcji oraz wskazano warunki zastosowane w sposobie według wynalazku.
Związki stosowane w sposobie według wynalazku mogą być w postaci soli pod warunkiem, że nie wpływa to niekorzystnie na przebieg reakcji. Przykładowe sole obejmują sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy; sole kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy; sole metali,
PL 211 046 B1 takich jak sód, potas, wapń lub glin; i sole z aminami, takimi jak etyloamina, guanidyna, amoniak, hydrazyna, chinina lub cynchonina. Gdy związki stosowane w reakcjach są dostępne w wolnej postaci, można je w znany sposób przekształcać w sole, i odwrotnie.
(1) Etap 1:
Reakcję sprzęgania związku (VI) ze związkiem (V) można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności katalizatora i zasady. W sposobie według wynalazku reakcję tę prowadzi się w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub fosforynowego.
Przykładowymi grupami zabezpieczającymi grupę aminową w związku (VI) mogą być grupy, które można łatwo usuwać w znanych warunkach. Do takich przykładowych grup zabezpieczających grupę aminową należą podstawione lub niepodstawione grupy arylowo-niższe-alkoksykarbonylowe (na przykład grupa benzyloksykarbonylowa i p-nitrobenzyloksykarbonylowa), niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupa t-butoksykarbonylowa), grupa 9-fluorenylometoksykarbonylowa, i podobne. W sposobie według wynalazku stosuje się grupę C1-6 alkoksykarbonylową, a korzystnie grupę t-butoksykarbonylową.
Przykładowe zabezpieczone grupy karboksylowe związku (VI) obejmują zestryfikowane grupy karboksylowe, na przykład grupy karboksylowe zestryfikowane niższą grupą alkilową, niższą grupą alkenylową, niższą grupą alkinylową, grupą arylowo-niższą alkilową (na przykład grupę benzylową), grupę arylową (na przykład grupę fenylową), i podobne. W sposobie według wynalazku stosuje się grupę C1-6 alkoksykarbonylową, korzystnie grupę etoksykarbonylową lub grupę metoksykarbonylową.
Przykładowe grupy opuszczające obejmują atom chlorowca (na przykład atom chloru, atom bromu, atom jodu), grupę alkanosulfonyloksylową (na przykład grupę metanosulfonylową) grupę chlorowcoalkanosulfonyloksylową (na przykład grupę trifluorometanosulfonyloksylową) i grupę arylosulfonyloksylową (na przykład grupę p-toluenosulfonyloksylową). Z nich wszystkich korzystne są atom chlorowca, taki jak atom bromu i atom jodu oraz grupa chlorowcoalkanosulfonyloksylową, taka jak grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, a najkorzystniejsze są atom bromu i grupa trifluorometanosulfonyloksylowa.
Reakcję sprzęgania można prowadzić w warunkach reakcji sprzęgania Suzuki, odnosząc się na przykład do (a) Synth. Commun. 11: 513 (1981); (b) Pure and Appl. Chem. 57: 1749 (1985); (c) Chem. Rev. 95: 2457 (1995); (d) J. Org. Chem. 57: 379 (1992); (e) Acta Chemica Scandinavica 47: 221 (1993); (f) J. Org. Chem., 60: 1060 (1995); i (g) Organic Letters, 3: 3049 (2001).
Przykładowe katalizatory obejmują katalizatory stosowane w reakcji sprzęgania Suzuki (na przykład katalizatory palladowe lub niklowe). Dogodnie można stosować katalizatory palladowe, takie jak katalizatory palladu (II) (na przykład octan palladu, chlorek palladu, dichlorobis(trifenylofosfino)pallad, i podobne) i katalizatory palladu (0) (tetrakistrifenylofosfinopallad, i podobne). Katalizator palladowy można stosować w ilości katalitycznej, zwłaszcza w ilości od 1 do 10% molowych, korzystnie od 4 do 6% molowych.
W sposobie wedł ug wynalazku stosuje się katalizator palladu (II), a korzystnie octan palladu. W takim przypadku do reakcji dodaje się związek fosfinowy lub fosforynowy, aby ułatwić przebieg reakcji. Przykładowe związki fosfinowe obejmują tritolilofosfinę, trifenylofosfinę, trimetylofosfinę, trietylofosfinę, i podobne, a przykładowe związki fosforynowe obejmują fosforyn trimetylu, fosforyn trietylu, fosforyn tri(n-butylu), i podobne. W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się trifenylofosfinę. Związek fosfinowy lub fosforynowy można stosować w ilości od 3 do 50% molowych, korzystnie od 10 do 30% molowych.
Przykładowe zasady, które można stosować w reakcji, obejmują znane zasady, na przykład zasady nieorganiczne, takie jak węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, i podobne), wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, i podobne), wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), i organiczne zasady, takie jak alkiloaminy (diizopropyloamina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne), pirydyny (pirydyna, dimetyloaminopirydyna, i podobne) i cykliczne aminy (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, morfolina, 4-metylomorfolina, i podobne). Spośród nich w sposobie według wynalazku stosuje się zasady organiczne, a korzystnie diizopropyloaminę lub pirydynę. Zasadę można dogodnie stosować w ilości od 1,0 do 3,0 równoważników molowych, korzystnie od 1,5 do 2 równoważników molowych.
Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, pod warunkiem, że nie wpływają niekorzystnie na reakcję sprzęgania. Można stosować na przykład rozpuszczalnik organiczny, wodę lub ich mieszaninę. Przykładowe korzystne rozpuszczalniki organiczne obejmują amidy (na przykład dimetyloformamid
PL 211 046 B1 i N-metylopirolidon), węglowodory aromatyczne (na przykład benzen i toluen), etery (na przykład eter etylowy, tetrahydrofuran, dimetoksyetan i dioksan), alkohole (na przykład metanol i etanol) i ich mieszaniny. Najkorzystniejsze są amidy, zwłaszcza N-metylopirolidon.
Reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do 180°C, bardziej korzystnie od temperatury pokojowej do 120°C, najkorzystniej w temperaturze 50°C do 100°C.
Sposób usuwania grupy zabezpieczającej z zabezpieczonej grupy aminowej dobiera się w zależności od rodzaju usuwanej grupy zabezpieczającej. Na przykład usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić sposobem wybranym spośród następujących sposobów:
(1) redukcja przy użyciu katalizatora (na przykład palladu na węglu) w atmosferze wodoru;
(2) traktowanie kwasem, takim jak chlorowodór, kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, i podobne;
(3) traktowanie aminą, taką jak piperydyna, i podobne; i (4) traktowanie katalizatorem, takim jak katalizator Wilkinsona, i podobne, w temperaturze od temperatury panującej w warunkach chłodzenia do temperatury ogrzewania w odpowiednim rozpuszczalniku, wybranym spośród rozpuszczalników organicznych (na przykład chlorowcowanych węglowodorów, takich jak dichlorometan, chloroform, i podobnych, eterów, takich jak dioksan, tetrahydrofuran, i podobne, alkoholi, takich jak metanol, etanol, i podobne, i acetonitrylu oraz podobnych rozpuszczalników), wody i ich mieszaniny, lub pod nieobecność rozpuszczalnika. Na przykład gdy grupą zabezpieczającą jest grupa t-butoksykarbonylowa, usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić przez traktowanie kwasem, zwłaszcza przez traktowanie kwasem chlorowodorowym lub kwasem p-toluenosulfonowym w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład w estrach, takich jak octan etylu, i podobnych, lub w alkoholach, takich jak etanol, i podobnych) w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury ogrzewania, korzystnie od 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
(2) Etap 2:
Kondensację związku (III) lub jego soli ze związkiem (IV) lub jego solą można prowadzić, stosując środek kondensujący w obecności lub pod nieobecność zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku lub pod nieobecność rozpuszczalnika.
Środek kondensujący może być wybrany spośród znanych środków kondensujących do syntezy peptydów, na przykład chlorobis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfiny(BOP-C1), heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (reagent BOP, dicykloheksylokarbodiimidu, chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub karbonylodiimidazolu. Korzystnie stosuje się aktywator, taki jak 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) w połączeniu ze środkiem kondensującym.
Przykładowe zasady, które można stosować w tej reakcji, obejmują znane zasady, na przykład zasady organiczne, takie jak alkiloaminy (trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne), pirydyny (pirydyna, dimetyloaminopirydyna, i podobne) i cykliczne aminy (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 4-metylomorfolina, i podobne), i zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, itd.) i wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, i podobne).
Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji kondensacji. Można dogodnie stosować na przykład estry (octan metylu, octan etylu, i podobne), chlorowcowane węglowodory (dichlorometan, chloroform, dichloroetan, czterochlorek węgla, i podobne), węglowodory aromatyczne (benzen i toluen), etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i podobne), ketony (aceton, keton metylowoetylowy, i podobne), amidy (dimetyloformamid, N-metylopirolidon, i podobne), lub ich mieszaniny.
Reakcję można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Reakcję kondensacji reaktywnej pochodnej związku (III) ze związkiem (IV) lub jego solą można prowadzić w obecności lub pod nieobecność zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku lub pod nieobecność rozpuszczalnika.
Przykładowe reaktywne pochodne obejmują halogenki kwasowe (chlorki kwasowe, i podobne), reaktywne estry (estry p-nitrofenolu, i podobne) i mieszane bezwodniki kwasowe z innymi kwasami karboksylowymi (mieszane bezwodniki kwasowe z kwasem izomasłowym, i podobne).
Przykładowe zasady, które można stosować, obejmują znane zasady, na przykład zasady organiczne, takie jak alkiloaminy (trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne), pirydyny (pirydyna,
PL 211 046 B1 dimetyloaminopirydyna, i podobne) i cykliczne aminy (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 4-metylomorfolinę, i podobne), i zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, i podobne) i wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, i podobne).
Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji kondensacji. Można dogodnie stosować na przykład estry (octan metylu, octan etylu, i podobne), chlorowcowane węglowodory (dichlorometan, chloroform, dichloroetan, czterochlorek węgla, i podobne), węglowodory aromatyczne (benzen i toluen), etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i podobne), ketony (aceton, keton metylowoetylowy, i podobne), amidy (dimetyloformamid, N-metylopirolidon, i podobne), lub ich mieszaniny.
Spośród wyżej wymienionych warunków reakcji reakcję kondensacji w sposobie według wynalazku prowadzi się w obecności wodorowęglanu sodu, w układzie dwuwarstwowym wody i octanu etylu w temperaturze 15°C lub niższej, stosując korzystnie halogenek kwasowy związku o wzorze (III).
Etap (3)
Sposób odbezpieczania polegający na usuwaniu grupy zabezpieczającej z zabezpieczonej grupy karboksylowej związku (II) dobiera się w zależności od rodzaju usuwanej grupy zabezpieczającej. Na przykład usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić w znany sposób, taki jak redukcja katalityczna, traktowanie kwasem, hydroliza, lub w podobny sposób. Gdy zabezpieczona grupa karboksylowa jest zestryfikowaną grupą karboksylową, można ją przekształcać w grupę karboksylową przez hydrolizę.
Chociaż warunki hydrolizy mogą być różne, w zależności od rodzaju usuwanej grupy estrowej, to można ją prowadzić w kwasie lub zasadzie w odpowiednim rozpuszczalniku lub pod nieobecność rozpuszczalnika. Przykładowe kwasy, które można stosować, obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, i podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, i podobne. Przykładowe zasady, które można stosować w tej reakcji, obejmują zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (na przykł ad wodorotlenek litu i wodorotlenek sodu), węglany metali alkalicznych (na przykład węglan sodu i węglan potasu), wodorowęglany metali alkalicznych (na przykład wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu), wodorotlenki metali ziem alkalicznych (na przykład wodorotlenek wapnia), i podobne, i zasady organiczne, takie jak alkoholany metali alkalicznych (na przykład metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu i etanolan potasu), alkoholany metali ziem alkalicznych (na przykład metanolan wapnia i etanolan wapnia, i podobne. Korzystne są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu i wodorotlenek sodu. Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg hydrolizy i na przykład można stosować wodę, rozpuszczalnik organiczny lub ich mieszaninę. Przykładowe rozpuszczalniki organiczne obejmują etery (na przykład eter etylowy, dioksan i tetrahydrofuran), alkohole (na przykład metanol, etanol, propanol i glikol etylenowy), acetonitryl i ketony (na przykł ad aceton i keton metylowoetylowy). Najkorzystniejsze z nich s ą alkohole, takie jak metanol i etanol, i etery, takie jak dioksan i tetrahydrofuran.
Reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury panującej w warunkach chłodzenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od temperatury pokojowej do 50°C.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków (I) obejmują sole z nieorganicznymi zasadami (na przykład sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe, sole potasowe, i podobne; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole magnezowe, sole wapniowe, i podobne) i sole z zasadami organicznymi (na przykład sole amonowe; niższe alkilowe sole amoniowe, takie jak sole metyloamoniowe, sole etyloamoniowe, i podobne; sole pirydyniowe; lub sól z zasadowym aminokwasem, taką jak sól z lizyną, i podobne). Związek (I) moż na przekształ cać w znany sposób w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Najkorzystniejszym związkiem, który można wytwarzać sposobem według wynalazku jest kwas (aS) -a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy.
Związek (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole nie tylko wykazują silne działanie inhibitujące wobec adhezji komórkowej, w której pośredniczy integryna α4, lecz także wykazują doskonałą biodostępność po doustnym podaniu, co znajduje odzwierciedlenie w ogólnej poprawie trwałości metabolicznej, wiązaniu białek osocza i trwałości w wodzie. Dlatego, związek (I) jest przydatny w leczeniu chorób powodowanych przez adhezję komórkową, w której pośredniczy integryna α4, obejmujących reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, łuszczycę, astmę, zapalenie oskrzeli,
PL 211 046 B1 stwardnienie rozsiane, zapalenie jelit, doświadczalne autoimmunizacyjne zapalenie mózgu i rdzenia, i podobne.
W sposobie wytwarzania pochodnych fenyloalaniny przydatne są zastrzegane zwią zki o wzorach (IV) i (V), przy czym korzystny jest związek o wzorze (IV), którym jest a-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy-(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu lub jego sól, zwłaszcza w postaci S.
Związek (V) można wytwarzać w następujący sposób.
Najpierw alkiluje się grupę hydroksylową związku o wzorze (VII):
w którym symbol Q ma wyżej podane znaczenie, lub w związku o wzorze (VIII):
w którym symbol Q ma wyżej podane znaczenie. Powstały związek poddaje się następnie litowaniu z następną reakcją z niższym trialkiloboranem. Otrzymany związek hydrolizuje się, uzyskując związek (V).
Alkilowanie można prowadzić, stosując środek alkilujący w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności zasady. Przykładowe środki alkilujące obejmują niższe siarczany dialkilu, takie jak siarczan dimetylu, siarczan dietylu, i podobne, i halogenki niższych alkili, takie jak jodek metylu, jodek etylu, i podobne. Przykładowe zasady obejmują zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, i podobne), i wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, i podobne), i zasady organiczne, takie jak alkiloaminy (trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne) i pirydyny (pirydyna, dimetyloaminopirydyna, i podobne). Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji, i na przykład można stosować wodę, acetonitryl, amidy (N,N-dimetyloformamid, i podobne), etery (tetrahydrofuran, i podobne), węglowodory aromatyczne (toluen, i podobne), chlorowcowane węglowodory (dichlorometan, i podobne), lub ich mieszaniny. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od około 0°C do około 100°C, korzystnie od temperatury pokojowej do temperatury około 70°C. Przebieg reakcji można przyspieszyć przez dodanie katalitycznej ilości katalizatora przenoszenia fazy, takiego jak chlorek trietylobenzyloamoniowy.
Litowanie i reakcję z niższym trialkiloboranem można prowadzić, poddając związek litowaniu alkilolitem a następnie reakcji z niższym trialkiloboranem w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnym alkilolitem może być metylolit, n-butylolit, t-butylolit, i podobne. Korzystnym niższym trialkiloboranem może być boran trimetylu, boran trietylu, i podobne. Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji, i na przykład korzystne są rozpuszczalniki organiczne, takie jak etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, i podobne) i ich mieszaniny. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od temperatury w warunkach chłodzenia (na przykład -100°C) do temperatury pokojowej.
Hydrolizę można prowadzić kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładowe kwasy obejmują kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i kwas cytrynowy, i kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas azotowy. Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji, i, na przykład można stosować rozpuszczalniki organiczne, takie jak etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, i podobne) i ich mieszaniny.
(aS) metyloetoksy)karbonylo]amino}-4-hydroksybenzenopropionian etylu i (aS)-a- {[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino}-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzenopropionian etylu opisano, odpowiednio, w J. Med. Chem., 33: 1620 (1990) i w japońskim opisie patentowym JP-A-7-157472. Alkohol 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowy opisano na przykład w J. Med. Chem., 20: 299 (1977), i można go wytwarzać także w następujący sposób.
PL 211 046 B1
Najpierw metyluje się kwas 4-bromo-3,5-dihydroksybenzoesowy, otrzymując 4-bromo-3,5-dimetoksybenzoesan metylu, który następnie redukuje się, otrzymując alkohol 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowy. Reakcję metylowania można prowadzić w reakcji z siarczanem dimetylu w obecności zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład w octanie etylu). Redukcję można prowadzić w reakcji ze środkiem redukującym (na przykład wodorkiem litowoglinowym, borowodorkiem sodu i borowodorkiem wapnia) w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład tetrahydrofuranie).
W cał ym opisie okreś lenie „niż szy alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, korzystnie 1 do 4 atomach węgla, na przykład metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i podobne.
Określenie „niższa grupa alkoksykarbonylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową o 2 do 7 atomach węgla, korzystnie 2 do 5 atomach węgla, na przykład grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, propoksykarbonylową, izopropoksykarbonylową, butoksykarbonylową, i podobne.
Określenie niższa grupa alkenylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową o 2 do 7 atomach węgla, korzystnie 2 do 4 atomach węgla, na przykład grupę winylową, allilową, izopropenylową, i podobne.
Określenie „niższa grupa alkinylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkinylową o 2 do 7 atomach węgla, korzystnie 2 do 4 atomach węgla, na przykład grupę etynylową, 2-propynylową i podobne.
Ponadto, „t-butoksy oznacza grupę 1,1-dimetyloetoksylową.
W celu dalszego zilustrowania sposobu wytwarzania według wynalazku podano następujące przykłady. W przykładach tych niektóre związki mogą być określane różnymi nazwami, w zależności od stosowanej nomenklatury, jak to zilustrowano poniżej.
(aS)-a-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu
Inna nazwa: (2S)-2-amino-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)fenylo]propanian etylu (aS)-[[1,1-dimetyloetoksy]karbonylo]amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu
Inna nazwa 1: (2S)-2-[(t-butoksykarbonylo)-amino]-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)fenylo]propanian etylu
Inna nazwa 2: N-(t-butoksykarbonylo)-4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalanina (aS) -a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu
Inna nazwa 1: (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)fenylo]propanian etylu
Inna nazwa 2: N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalanina
Kwas (aS)-a-[(2,6-Difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy
Inna nazwa 1: kwas (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)fenylo]propanowy
Inna nazwa 2: N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalanina.
P r z y k ł a d 1 (1) Do roztworu (aS)-a-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-hydroksybenzenopropionianu etylu (170,0 g) w dichlorometanie (1,7 litra) wkroplono w atmosferze azotu w temperaturze 10°C lub niższej pirydynę (130,3 g) i bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (170,4 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, do mieszaniny wkroplono wodę (850 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Warstwę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (aS)-a- [[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzenopropionian etylu (242,5 g) w postaci oleju.
MS (m/z): 441 (M+).
PL 211 046 B1 (2) W atmosferze azotu do mieszaniny (aS)-a-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzenopropionianu etylu (66,2 g), kwasu 4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylborowego (54,0 g), trifenylofosfiny (9,83 g) i N-metylopirolidonu (330 ml) dodano octan palladu (1,68 g) i diizopropyloaminę (24,9 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, mieszaninę ochłodzono i dodano toluen i wodę. Warstwy organiczne przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem NaCl i suszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (aS)-a-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (90,1 g) w postaci oleju.
Produkt rozpuszczono w etanolu (330 ml) i po dodaniu monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (28,5 g), mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 75°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę sączono na węglu drzewnym i filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu z ogrzewaniem. Po ochłodzeniu, krystaliczny osad zebrano przez filtrację i suszono, otrzymując p-toluenosulfonian (aS)-a-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionianu etylu (63,4 g).
MS (m/z): 387 (M+-kwas p-toluenosulfonowy), temperatura topnienia 127 - 129°C.
(3) Do mieszaniny p-toluenosulfonianu (aS)-a-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionianu etylu (29,0 g), wodorowęglanu sodu (15,2 g), wody (290 ml) i octanu etylu (290 ml) w temperaturze 15°C lub niższej wkroplono chlorek 2,6-difluorobenzoilu (9,6 g) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i suszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość re krystalizowano z mieszaniny izopropanol-woda otrzymując (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (26,4 g).
MS (m/z): 527 (M+), temperatura topnienia 87-89°C.
(4) Do roztworu wodorotlenku sodu (2,9 g) w mieszaninie woda-tetrahydrofuran (317 ml - 159 ml) dodano w temperaturze 15°C (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (31,7 g) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 4 godziny. Po zobojętnieniu 1N HCl, rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwę wodną ochłodzono, krystaliczny osad zebrano przez filtrację i rekrystalizowano z mieszaniny etanol - woda, otrzymując kwas (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy (28,8 g).
MS (m/z): 499 (M+), temperatura topnienia 154 - 155°C.
P r z y k ł a d 2 (1) W atmosferze azotu, mieszano w ciągu 50 minut w temperaturze 80°C mieszaninę (aS)-a-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-bromobenzenopropanianu etylu (11,17 g), kwasu 4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenyloborowego (10,80 g), octanu palladu (0,34 g), trifenylofosfiny (1,57 g), bezwodnego węglanu potasu (12,44 g), N-metylopirolidonu (56 ml) i wody (11 ml). Po zakończeniu reakcji, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (aS)-a-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (20,4 g) w postaci oleju.
Produkt rozpuszczono w etanolu (100 ml) i po dodaniu monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (5,7 g), mieszaninę mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 75°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę filtrowano na węglu drzewnym a filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w toluenie z ogrzewaniem. Po ochłodzeniu, krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując p-toluenosulfonian (aS)-a-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionianu etylu (13,80 g).
(2) Związek otrzymany w powyższym etapie (1) traktowano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1 (2) do (4) otrzymując kwas (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy. Właściwości fizykochemiczne były takie same jak otrzymane w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Do roztworu (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionianu etylu (500 mg) w wodzie (12,6 ml) i dioksanie (50 ml) dodano kwas chlorowodorowy
PL 211 046 B1 (12,4 g) i mieszaninę mieszano w ciągu 60 godzin w temperaturze 60°C. Usunięto rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym ciśnieniem i warstwę wodną ochłodzono. Krystaliczny osad zebrano przez filtrację i re krystalizowano z mieszaniny etanol-woda, otrzymując kwas (aS)-a-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy (426 mg). Właściwości fizykochemiczne były takie same jak otrzymane w przykładzie 1.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1 (1) . Do mieszaniny alkoholu 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowego (44,5 g), chlorku benzylotrietyloamoniowego (2,05 g) i 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (288 g) w warunkach chłodzenia lodem dodano siarczan dietylu (41,7 g) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 25 - 30°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 70°C, mieszaninę ochłodzono i ekstrahowano toluenem. Warstwę toluenową przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl i osuszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując eter 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowoetylowy (49,5 g) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (m/z): 276 (M++2), 274 (M+) (2) . W atmosferze azotu do roztworu eteru 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowoetylowego (440,0 g) w tetrahydrofuranie (4,0 litry) wkroplono w temperaturze -60°C n-butylolit (1,6 M roztwór w n-heksanie, 1,1 litra). Po mieszaniu w ciągu 15 minut w tej samej temperaturze, dodano boran trimetylu (249,3 g). Temperaturę mieszaniny stopniowo podwyższano, po czym mieszano ją przez 1 godzinę w warunkach chłodzenia lodem. Następnie do mieszaniny wkroplono 10% wodny roztwór kwasu siarkowego (835 g). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodę i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, ogrzewając, rozpuszczono w eterze izopropylowym i ochłodzono. Krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując kwas 4-etyloksymetylo-2,6-dimetoksyfenyloborowy (312,9 g). Temperatura topnienia 59 - 61°C.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2 (1) . Do zawiesiny kwasu 4-bromo-3,5-dihydroksybenzoesowego (95,0 kg) w octanie etylu (950 litrów) dodano bezwodny węglan potasu (270,8 kg) i siarczan dimetylu (174,7 kg). Mieszaninę ogrzewano przez około 4 godziny w temperaturze 50 - 80°C i rozdzielono przez dodanie wody. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w metanolu, mieszano w warunkach ogrzewania i ochłodzono. Krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując 4-bromo-3,5-dimetoksybenzoesan metylu (98,8 kg) w postaci jasnożółtych kryształów.
MS (m/z): 277 (M+ + 2), 275 (M+), temperatura topnienia 120 - 122°C.
(2) . Do roztworu chlorku wapnia (46,5 kg) w etanolu (336 litrów) dodano tetrahydrofuran (672 litry) i 4-bromo-3,5-dimetoksybenzoesan metylu (96,0 kg), otrzymując zawiesinę. Do tej zawiesiny dodano porcjami w temperaturze pokojowej borowodorek sodu (31,7 kg) i mieszaninę mieszano w ciągu około 9 godzin w temperaturze od temperatury pokojowej do 45°C. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do wodnego roztworu HCl i mieszano przez około 16 godzin w temperaturze pokojowej. Usunięto rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (1440 litrów) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując alkohol 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowy (83,3 kg) w postaci bezbarwnych kryształów.
MS (m/z): 249 (M++2), 247 (M+), temperatura topnienia 100 - 102°C.
Sposób wytwarzania według wynalazku umożliwia otrzymywanie pochodnych fenyloalaniny o wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, o wysokiej czystości, tanio i z dużą wydajnością i dlatego sposób według wynalazku jest bardzo użyteczny przemysłowo.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o wzorze (I):PL 211 046 B1 w którym Xi oznacza atom chlorowca, X2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CH2)2-, a Y oznacza grupę Ci-6 alkilową, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze (VI):w którym Z oznacza grupę opuszczającą, RiNH oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w której Ri oznacza grupę Ci-6 alkoksykarbonylową, a CO2R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę Ci-6 alkilową, ze związkiem o wzorze (V):w którym symbole Q i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub związku fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeśli jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól, otrzymując związek o wzorze (IV):w którym symbole R, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, lub jego sól, i kondensuje się związek o wzorze (IV) lub jego sól ze związkiem o wzorze (III):w którym symbole Xi i X2mają wyżej podane znaczenie, jego solą lub halogenkiem kwasowym, w obecności wodorowęglanu sodu, w mieszaninie wody i octanu etylu w temperaturze i5°C lub niższej, otrzymując związek o wzorze (II):PL 211 046 B1 w którym symbole X1 i X2, R, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, i usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy karboksylowej związku (II), i jeśli jest to konieczne, przekształca się powstały związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X1 oznacza atom chloru lub atom fluoru, X2 oznacza atom chloru lub atom fluoru, Y oznacza grupę C1-4alkilową, a grupa CO2R oznacza grupę C2-7 alkoksykarbonylową.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że Q oznacza grupę o wzorze -CH2-, Y oznacza grupę metylową, grupę etylową lub grupę n-propylową, a grupa CO2R oznacza grupę metoksykarbonylową, grupę etoksykarbonylową lub grupę t-butoksykarbonylową.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X1 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę metylową lub grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X1 oznacza atom fluoru, X2 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę etoksykarbonylową.
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X1 oznacza atom fluoru, X2 oznacza atom chloru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina.
- 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IV):w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CH2)2-, Y oznacza grupę C1-6 alkilową, a grupa CO2R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C1-6 alkilową, lub jego soli, znamienny tym, że związek o wzorze (VI):w którym Z oznacza grupę opuszczającą, R1NH oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w której R1 oznacza grupę C1-6 alkoksykarbonylową, a grupa CO2R ma wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o wzorze (V):PL 211 046 B1 w którym symbole Q i Y mają wyż ej podane znaczenie, w obecnoś ci katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeśli jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że Q oznacza grupę o wzorze -CH2-, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę etoksykarbonylową.
- 10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina.
- 11. Związek o wzorze (IV):w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CH2)2-, Y oznacza grupę C1-6 alkilową, a grupa CO2R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C1-6 alkilową, lub jego sól.
- 12. Związek według zastrz. 11, w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2-, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO2R oznacza grupę etoksykarbonylową.
- 13. Związek o wzorze (V):w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CH2)2-, a Y oznacza grupę C1-6 alkilową.
- 14. Związek według zastrz. 13, w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH2-, a Y oznacza grupę etylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002052605 | 2002-02-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371386A1 PL371386A1 (pl) | 2005-06-13 |
| PL211046B1 true PL211046B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=27764341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371386A PL211046B1 (pl) | 2002-02-28 | 2003-02-27 | Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny, związki pośrednie stosowane w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7476758B2 (pl) |
| EP (1) | EP1478619B1 (pl) |
| KR (1) | KR100681224B1 (pl) |
| CN (2) | CN100480233C (pl) |
| AR (1) | AR038624A1 (pl) |
| AT (1) | ATE495147T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003208618B2 (pl) |
| BR (1) | BR0308027A (pl) |
| CA (1) | CA2476022C (pl) |
| DE (1) | DE60335704D1 (pl) |
| ES (1) | ES2359302T3 (pl) |
| HK (1) | HK1069382A1 (pl) |
| IL (1) | IL163429A (pl) |
| MX (1) | MXPA04008359A (pl) |
| MY (1) | MY140707A (pl) |
| NO (1) | NO331001B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ534957A (pl) |
| PL (1) | PL211046B1 (pl) |
| RU (1) | RU2280641C2 (pl) |
| TW (1) | TWI327996B (pl) |
| WO (1) | WO2003072536A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200406747B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| CN1290846C (zh) | 2001-04-27 | 2006-12-20 | 卫材株式会社 | 吡唑并[1,5－a]吡啶化合物及其药物 |
| PL374971A1 (pl) * | 2002-08-09 | 2005-11-14 | Transtech Pharma, Inc. | Związki arolo-i heteroarylowe oraz sposoby modulowania krzepnięcia |
| US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
| ES2322143T3 (es) * | 2002-10-22 | 2009-06-17 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos de 7-fenilpirazolopiridina. |
| US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| WO2005014532A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| DE602006019731D1 (de) | 2005-06-09 | 2011-03-03 | Ucb Pharma Sa | 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| MX2010011089A (es) | 2008-04-15 | 2010-11-05 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto de 3-fenilpirazolo[5,1,-b]tiazol. |
| AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| WO2011048091A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a phenylalanine derivative |
| EP3873900A1 (en) | 2018-10-30 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
| CR20210213A (es) | 2018-10-30 | 2021-06-24 | Gilead Sciences Inc | Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7 |
| WO2020092401A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN |
| EP3873897B1 (en) | 2018-10-30 | 2024-08-14 | Gilead Sciences, Inc. | N-benzoyl-phenylalanine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for treating inflammatory diseases |
| CN114222730B (zh) | 2019-08-14 | 2024-09-10 | 吉利德科学公司 | 用于抑制α4β7整合素的化合物 |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3508251A1 (de) | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Dipeptide |
| GB8625941D0 (en) | 1986-10-30 | 1986-12-03 | Sandoz Ltd | Substituted alpha-amino acids |
| NZ228855A (en) | 1988-04-25 | 1992-08-26 | Hoffmann La Roche | Tyrosine analogues and peptides containing them especially cholecystokinin (cck) analogues |
| JP2868914B2 (ja) | 1991-03-04 | 1999-03-10 | 日本ケミファ株式会社 | α−アミノ酸誘導体 |
| US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
| US5455260A (en) | 1993-05-21 | 1995-10-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| RU2126418C1 (ru) | 1993-11-01 | 1999-02-20 | Циба-Гейги Джапан Димитед | Антагонисты рецепторов эндотелина |
| US5432186A (en) | 1993-11-16 | 1995-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclic amino acid derivatives |
| IL112759A0 (en) | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
| CA2183767A1 (en) | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Thomas Fruh | Antagonists of endothelin receptors |
| US5505244A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-09 | Thumann; Pierce A. | Retractable covering for a door opening |
| WO1996018606A1 (fr) | 1994-12-14 | 1996-06-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives 1,3-dialkyluree |
| US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
| US5977075A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Novartis Ag | N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors |
| GB9518553D0 (en) | 1995-09-11 | 1995-11-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New urea derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JPH0987291A (ja) | 1995-09-26 | 1997-03-31 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 新規なアラニン誘導体 |
| WO1997011960A1 (en) | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Japat Ltd. | Antagonists of endothelin receptors |
| IT1277737B1 (it) | 1995-12-28 | 1997-11-12 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| US5849293A (en) * | 1996-01-11 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of human transferrin in controlling insulin levels |
| FR2745571B1 (fr) | 1996-03-04 | 1998-06-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| CA2252508A1 (en) | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Peptide Therapeutics Limited | Substrates and inhibitors of proteolytic enzymes |
| JPH1036587A (ja) * | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Chisso Corp | 二軸延伸ポリプロピレンフィルム |
| SE9700934D0 (sv) * | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | New formulation |
| US6221888B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamides as cell adhesion inhibitors |
| EP1001764A4 (en) | 1997-05-29 | 2005-08-24 | Merck & Co Inc | Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors |
| US6291511B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
| WO1998054207A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Celltech Therapeutics Limited | Anti-inflammatory tyrosine derivatives |
| US6127341A (en) | 1997-06-20 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| EP0991619B1 (en) | 1997-06-23 | 2003-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of alpha 4-beta 1 mediated cell adhesion |
| PL338373A1 (en) | 1997-07-31 | 2000-10-23 | Elan Pharm Inc | Dipeptide and its affinite compounds inhibiting adhesion of leucocytes occurring through mediation of vla-4 |
| AR016133A1 (es) | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
| DE69834642T2 (de) | 1997-07-31 | 2007-05-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren |
| WO1999006435A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| EP1001973A1 (en) | 1997-07-31 | 2000-05-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| CN1133648C (zh) | 1997-07-31 | 2004-01-07 | 伊兰药品公司 | 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物 |
| US6489300B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-03 | Eugene D. Thorsett | Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| BR9811573A (pt) | 1997-07-31 | 2000-09-19 | Elan Pharm Inc | Compostos de benzila que inibem a adesão de leucócitos mediada por vla-4 |
| US6455550B1 (en) | 1997-08-22 | 2002-09-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
| US6229011B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| US5988980A (en) * | 1997-09-08 | 1999-11-23 | General Electric Company | Blade assembly with splitter shroud |
| US6069163A (en) | 1997-10-21 | 2000-05-30 | Merck & Co., Inc. | Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors |
| US6191171B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
| US6090841A (en) | 1997-11-21 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
| US6645939B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
| JP2001523711A (ja) | 1997-11-24 | 2001-11-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸誘導体 |
| US6197794B1 (en) | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| DE69926994T2 (de) | 1998-01-19 | 2006-06-22 | Takara Bio Inc., Otsu | Substanzen, welche apoptose einleiten können |
| MY153569A (en) * | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| EP1056714B1 (en) | 1998-02-26 | 2004-08-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins |
| US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO1999064395A1 (en) | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| US6685617B1 (en) | 1998-06-23 | 2004-02-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion |
| NL1009753C2 (nl) | 1998-07-28 | 2000-02-01 | Royalty Bugaboo S A R L | Buggy. |
| DK1144365T3 (da) | 1998-12-22 | 2004-06-28 | Upjohn Co | Inhibitorer af alfa4beta1-medieret celleadhæsion |
| WO2000043372A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders |
| GB2354440A (en) | 1999-07-20 | 2001-03-28 | Merck & Co Inc | Aryl amides as cell adhesion inhibitors |
| AU6903200A (en) | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors |
| WO2001014328A2 (en) | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas as cell adhesion inhibitors |
| IL148544A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Genentech Inc | Tyrosine derivatives |
| MY129000A (en) * | 2000-08-31 | 2007-03-30 | Tanabe Seiyaku Co | INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION |
| US6489511B1 (en) * | 2001-08-16 | 2002-12-03 | Eastman Kodak Company | Azomethine compound manufacture |
-
2003
- 2003-02-21 MY MYPI20030607A patent/MY140707A/en unknown
- 2003-02-25 TW TW092103857A patent/TWI327996B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 DE DE60335704T patent/DE60335704D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-27 CA CA002476022A patent/CA2476022C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-27 EP EP03707122A patent/EP1478619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-27 KR KR1020047013246A patent/KR100681224B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 AU AU2003208618A patent/AU2003208618B2/en not_active Ceased
- 2003-02-27 RU RU2004128935/04A patent/RU2280641C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 ES ES03707122T patent/ES2359302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-27 CN CNB200610003782XA patent/CN100480233C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-27 WO PCT/JP2003/002181 patent/WO2003072536A1/en active Application Filing
- 2003-02-27 MX MXPA04008359A patent/MXPA04008359A/es active IP Right Grant
- 2003-02-27 NZ NZ534957A patent/NZ534957A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 AT AT03707122T patent/ATE495147T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 PL PL371386A patent/PL211046B1/pl unknown
- 2003-02-27 CN CNB038089904A patent/CN100522930C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-27 BR BR0308027-7A patent/BR0308027A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 US US10/505,723 patent/US7476758B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-28 AR ARP030100662A patent/AR038624A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-08-10 IL IL163429A patent/IL163429A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-25 ZA ZA2004/06747A patent/ZA200406747B/en unknown
- 2004-09-27 NO NO20044087A patent/NO331001B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-07 HK HK05102898.4A patent/HK1069382A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY140707A (en) | 2010-01-15 |
| IL163429A (en) | 2012-07-31 |
| BR0308027A (pt) | 2004-12-28 |
| CN1817853A (zh) | 2006-08-16 |
| RU2280641C2 (ru) | 2006-07-27 |
| AU2003208618A1 (en) | 2003-09-09 |
| TW200303854A (en) | 2003-09-16 |
| ES2359302T3 (es) | 2011-05-20 |
| PL371386A1 (pl) | 2005-06-13 |
| WO2003072536A1 (en) | 2003-09-04 |
| KR20040091665A (ko) | 2004-10-28 |
| AU2003208618B2 (en) | 2008-06-19 |
| AR038624A1 (es) | 2005-01-19 |
| DE60335704D1 (de) | 2011-02-24 |
| EP1478619A1 (en) | 2004-11-24 |
| EP1478619B1 (en) | 2011-01-12 |
| NZ534957A (en) | 2006-11-30 |
| CA2476022C (en) | 2008-07-15 |
| NO20044087L (no) | 2004-09-27 |
| US7476758B2 (en) | 2009-01-13 |
| HK1069382A1 (en) | 2005-05-20 |
| CN1646482A (zh) | 2005-07-27 |
| TWI327996B (en) | 2010-08-01 |
| KR100681224B1 (ko) | 2007-02-09 |
| ZA200406747B (en) | 2005-08-31 |
| CA2476022A1 (en) | 2003-09-04 |
| MXPA04008359A (es) | 2004-11-26 |
| CN100522930C (zh) | 2009-08-05 |
| NO331001B1 (no) | 2011-09-05 |
| CN100480233C (zh) | 2009-04-22 |
| RU2004128935A (ru) | 2006-02-20 |
| US20050165107A1 (en) | 2005-07-28 |
| ATE495147T1 (de) | 2011-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL211046B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny, związki pośrednie stosowane w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania | |
| Egbertson et al. | Non-peptide fibrinogen receptor antagonists. 2. Optimization of a tyrosine template as a mimic for Arg-Gly-Asp | |
| HU211893A9 (en) | Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP5863789B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
| CA2914381A1 (en) | An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine | |
| CZ2015233A3 (cs) | Způsob přípravy Ixazomib citrátu | |
| KR20120084771A (ko) | 브래디키닌 수용체 길항제로서 유용한 2-아릴-프로피온아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JP2012521352A (ja) | ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 | |
| WO2010032261A1 (en) | Process for preparation of bosentan | |
| DK172032B1 (da) | (S)-enantiomere glutaramidderivater og disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og (S)-enantiomere glutarsyrederivater, der er anvendelige som mellemprodukter ved fremstilling af disse forbindelser | |
| JP2002538132A (ja) | コリン作用活性の強化作用を有するアミド化合物 | |
| JP4258227B2 (ja) | フェニルアラニン誘導体の製法およびその合成中間体 | |
| EP3784655B1 (en) | Process for preparing 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-yl)benzoic acid | |
| KR910000034B1 (ko) | 하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| TW200412946A (en) | Synthesis of pyrrolidine derivatives and their salts | |
| JPH06247965A (ja) | ピペラジン−及びピペリジンイソオキサゾール誘導体 | |
| EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| JP2003238500A (ja) | 含フッ素３級アミン化合物及び含フッ素４級アンモニウム塩の製造方法 | |
| WO2019200114A1 (en) | Methods for preparing substituted dihydroindene-4-carboxamide compounds | |
| JPH10291979A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法 | |
| JPH0374227B2 (pl) | ||
| JP2002114765A (ja) | ３−アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物の製造方法 | |
| JPWO2005035493A1 (ja) | アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物 | |
| JPWO2004058710A1 (ja) | 新規ベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JPS6136287A (ja) | 含リンペプチド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |