NO166617B - Fremgangsmaate for fremstilling av injiserbare oksytetracyklinopploesninger. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av injiserbare oksytetracyklinopploesninger. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166617B NO166617B NO841839A NO841839A NO166617B NO 166617 B NO166617 B NO 166617B NO 841839 A NO841839 A NO 841839A NO 841839 A NO841839 A NO 841839A NO 166617 B NO166617 B NO 166617B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- solution
- value
- polyvinylpyrrolidone
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims abstract 4
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 42
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 41
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 48
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 11
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av injiserbare oppløsninger av oksytetracyklin.
Oksytetracyklin, (QTC), er som sådan ikke stabil i vandig oppløsning. Videre er forbindelsen dårlig oppløselig i vann. Akseptable oppløsninger kan oppnås ved tilsetning av visse drøyemidler. Det er for eksempel kjent at det ved tilsetning av magnesiumforbindelser dannes et magnesiumkompleks som bedre oppløses enn oksytetracyklin selv. Det er videre kjent å tilsette polyvinylpyrrolidon, PVP, og/eller organiske oppløsningsmidler for å forbedre oppløseligheten. Preparater med magnesium og PVP som beskrevet i NL-søknad nr. 134511, er funnet å være tilfredsstillende i praksis. Deres eneste mangel er at oksytetracyklininnholdet er begrenset på grunn av den begrensning som oppstår i praksis på grunn av viskositeten. Med et innhold på 10 % eller mer øker viskositeten i en slik grad at anvendelsen hindres.
Det foreligger derfor et behov for preparater med en høyere konsentrasjon av oksytetracyklin for veterinærformål. For det første fordi man foretrekker å holde injeksjonsvolumet så lite som mulig, (spesielt viktig for dyr med en vekt på mer enn 100 kg), og for det andre fordi det er funnet at ved å bruke høyere doser med høyere konsentrerte oppløsninger, oppnås en betydelig lengre terapautisk virkning.
Opp til nå var det kun mulig å fremstille oppløsninger med høyere pksytetracyklinkonsentrasjon med lav viskositet ved å benytte visse organiske oppløsningsmidler som propylenglykol, dimetylacetamid, 2-pyrrolidon, polyetylenglykol og N-metylpyrrolidon, til hvilke oppløsningsmidler enkelte ganger PVP ogaå ble tilsatt. Slike oppløsninger er beskrevet i GB-PS 1,427,882, NL-søknad 7,804,455, BE-PS 861,885, DE-PS 2,001,604, 2,501,805 og 3,104,233 og US-PS 4,018,889. Alle de oppløsningsmidler som benyttet har den vesentlige mangel at de forårsaker en sterk vevirritasjon på injeksjonsstedet, noe som sågar kan føre til synlige abnormaliteter i kjøttet på dette sted, med et ledsagende verditap.
Når PVP anvendes velges det fortrinnsvis en type med en midlere molekylvekt mellom 10 000 og 40 000.
Det er nå funnet at man kan nå høyere konsentrasjoner av oksytetracykliner med god stabilitet, aksepterbar viskositet og minimal vevirritasjon, ved å benytte PVP med relativt lav molekylvekt.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av injiserbare oksytetracyk-linoppløsninger omfattende oppløsning i vann av oksytetracyklin som et salt eller en base med en egnet mengde av en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon og justering av pH-verdien til området 8,0 til 9,5, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man oppløser et polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt mellom 50 og 10 000 i vann til en sluttkonsentrasjon på minst 18 % vekt/volum og tilsetter oksytetracyklin til en sluttkonsentrasjon på minst 10 vekt/- volum.
PVP-konsentrasjonen er fortrinnsvis minst lik 18 % (vekt/- volum) fordi det således kan oppnås oppløsninger som inneholder 10 eller mer vekt-# oksytetracyklin. I henhold til oppfinnelsen kan det oppnås oppløsninger med OTC opp til 20 %
(vekt/volum). For dette er det maksimalt nødvendig med 40 %
(vekt/volum) PVP. Typen og mengden magnesiumforbindelser kan være den samme som beskrevet i NL-søknad 1134,511. Magnesiumoksyd og magnesiumklorid 6aq er for eksempel egnet.
For å fremstille stabiliteten, kan luften i flasker eller ampuller som inneholder oksytetracyklinoppløsningene, erstattes av en inertgass, fortrinnsvis nitrogen. Det er også fordelaktig for stabiliteten å tilsette til oppløsningen en liten mengde av et reduserende middel som natriummeta-bisulfitt, natriumsulfitt eller natriumformaldehydsulfoksylat.
Det var å forutse at erstatning av den PVP som vanligvis ble benyttet i kjente preparater, med en PVP med lavere molekyl-, vekt, ville føre til vevirritasjon. Overraskende er dette i tilfelle. Virkningen av å redusere molekylvekten av PVP på stabiliteten for injeksjonsoppløsningen og nivået av oksytetracyklin i blodet kunne ikke forutsies. Det er derfor ikke fagmessig at preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en tilfredsstillende stabilitet og ved høyere dosering viser et lengevarende terapautisk blodnivå av oksytetracyklin
En ledsagende fordel ved bruken av lavmolekylvekt-PVP er at sannsynligheten for at tumorer skal dannes, slik tilfellet er med PVP med høyere molekylvekt, vil være minimal.
Fremstillingen av oksytetracyklinoppløsningene er illustrert ved de følgende eksempler, hvori prosentandelene som nevnes er vekt/volum-5É.
Eksempel 1
Fremstilling av en 10 Æ-ig oksytetracyklinoppløsning med 18 it polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Under en nitrogenatmpsfære ble følgende tilsatt suksessivt til 200 ml pyrogenfritt vann: 90,00 g plyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14, molekylvekt 2 000-3 500),
3,00 g natriumformaldehydsulfoksylat,
4,3.4 g magnesiumoksyd,
11,00 g etanolamin, samt en oppløsning av 56,7 g oksytetra-cykl inhydroklor id i 100 ml pyrogenfritt vann.
Ef ter omrøring en tid, dannet det seg en klar oppløsning. Oppløsningen ble fylt opp til 500 ml med pyrogenfritt vann, noe som ga en oppløsning med en pH-verdi på 8,7, og en viskositet på 17 cP ved 22°C. Oppløsningen innehold 100 mg oksytetracyklin pr. ml. Denne oppløsning ble filtrert gjennom et steriliserende filter, hvorefter stabilitetsstudier ble gjennomført. Ved 50"C var oppløsningen stabil selv efter 6 måneder. Som prøve på oppløsningens stabilitet benyttet man fraværet av et bunnfall.
Eksempel 2
Fremstilling av en 10 #-ig oksytetracyklinoppløsning med 20 % polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Under en nitrogenatmosfære ble følgende tilsatt suksessivt til 200 ml pyrogenfritt vann:
100,00 ml polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14), molekylvekt
2 000-3 500),
3,00 g natriumformaldehydsulfoksylat,
4,34 g magnesiumoksyd,
11,00 g etanolamin samt en oppløsning av 56,7 g oksytetra cyklinhydroklorid i 10 ml pyrogenfritt vann.
Efter omrøring i en tid ble det oppnådd en klar oppløsning som ble fylt opp til 500 ml pyrogenfritt vann. Oppløsningen som ble oppnådd inneholdt 100 mg oksytetracyklin pr. ml og hadde en pH-verdi på 8,8 og en viskositet på 21 cP ved 22°C. Efter steril filtrering forble oppløsningen stabil i ca. 8 uker ved 50°C og ved 37°C var stabiliteten mer enn 6 måneder. Efter 6 måneder ved 37°C hadde oppløsningen beholdt sin lyse farge.
Eksempel 3
Fremstilling av en 10 %- ig oksytetracyklinoppløsning med 20 Sé polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14) fra oksytetracyklinbase.
a) Fremstilling av oksytetracyklinbase
60 g oksytetracyklinhydroklorid ble oppløst i 800 ml kokende
pyrogenfritt vann. Ved hjelp av 4 N natriumhydroksyd, som
også var preparert med kokende pyrogenfritt vann, ble pH-verdien bragt til 5,35 under omrøring, noe som gjorde at oksytetracyklinbasen ble felt ut. Utfellingen ble filtrert av og vasket grundig med pyrogenfritt vann. b) Fremstilling av oksytetracyklin/polyvinylpyrrolidon-oppløsning.
Under en nitrogenatmosfære ble følgende tilsatt suksessivt til 200 ml pyrogenfritt vann.
100,00 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14), molekylvekt
2 000-3 500),
2,5 g natriumformaldehydsulfoksylat,
4,34 g magnesiumoksyd, og oksytetracyklinbase oppnådd ved fremgangsmåte a).
Ved hjelp av etanolamin ble pH-verdien bragt til 8,5 til 9,0. Det ble dannet en klart oppløsning. Pyrogenfritt vann ble tilsatt til 500 ml og derefter ble oppløsningen filtrert gjennom et steriliseringsfilter. Den oppnådde oppløsning inneholdt 100 mg oksytetracyklin pr. ml, hadde en pH-verdi på 8,9 og en viskositet på 22 cP ved 22° C. Oppløsningen forble stabil ved 50°C i mer enn 8 uker og ved 37°C i mer enn 6 måneder.
Eksempel 4
Fremstilling av en 10 %- lg oksytetracyklinoppløsning med 25 polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
På samme måte som i eksempel 2 a) ble det fremstilt en oppløsning som inneholdt 250 mg polyvinylpyrrolidon pr. ml. I stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon med en K-verdi på 11-14 ble det tilsatt 125 g. Den sterile filtrerte oppløsning som ble oppnådd hadde en pH-verdi på 8,7 og en viskositet på 31 cP ved 22°C. Stabiliteten ved 50°C var mer enn 8 uker, men oppløsningen antok en mørk farge. Ved 37°C hadde oppløsningen fremdeles en lys farge etter 6 måneder og det var ikke dannet noe bunnfall.
Eksempel 5
Fremstilling av en 10 %- ig oksytetracyklInoppløsning med 30 polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Fremstillingen ble gjennomført på samme måte som i eksempel 2. Imidlertid ble det i stedet for 150 g polyvinylpyrrolidin med en K-verdi på 11-14, benyttet 100 g. Efter filtrering gjennom et steriliseringsfilter hadde oppløsningen en verdi på 8,7 og en viskositet på 48 cP ved 22°C. Stabiliteten ved 50°C var mer enn 8 uker og ved 37°C mer enn 6 måneder.
Eksempel 6
Fremstilling av en 10 %- ig oksytetracyklinoppløsning med 30 % polyvinylpyrrolidon med K-verdi 11-14 fra oksytetracyklinbase. Basen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksemepel 3 under punkt a). Prosedyren ble så fortsatt som beskrevet i eksempel 3 under b), bortsett fra at man i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon med K-verdi 11-14, benyttet 150 g. Efter filtrering gjennom et steriliserende filter ble det oppnådd en oppløsning som inneholdt 100 mg oksytetracyklin pr. ml. PH-verdien var 8,8 og viskositeten 43 cP ved 22°C. Ved 50°C forble oppløsning klar i mer enn 8 uker og ved 37°C i mer enn 6 måneder.
Eksempel 7
Fremstilling av en 10 %- ig oksytetracyklinoppløsning med 40 % polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Fremstillingen var identisk med det som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at det i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidin med en K-verdi på 11-14, ble benyttet 200 g. Efter filtrering gjennom et steriliserende filter hadde opp-løsningen en pH-verdi på 8,9 og en viskositet på 66 cP ved 22°C. Oppløsningen forble stabil ved 50°C i mer enn 8 uker og ved 37°C i mer enn 6 måneder.
Eksempel 8
Fremstilling av en 10 #-ig oksytetracyklinoppløsning med 40 polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14) fra oksytetracyklinbase.
Fremstillingen var identisk med det som er beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at man i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon med en K-verdi på 11-14, benyttet 200 g. Efter filtrering gjennom et steriliserende filter, hadde opp-løsningen en pH-verdi på 8,9 og en viskositet på 100 cP ved 20°C. Ved 50°C forble oppløsningen stabil i mer enn 8 uker og ved 37°C i mer enn 6 måneder.
Eksempel 9
Fremstilling av en 15 &-ig oksytetracyklinoppløsning med 40 polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Det følgende ble tilsatt suksessivt under en nitrogenatmosfære til 200 ml kokt pyrogenfritt vann:
100,00 g polyvinylpyrrolidon,
2,5 g natriumformaldehydsulfoksylat,
6,5 g magnesiumoksyd,
85,1 g oksytetracyklinhydroklorid, og
17,9 g etanolamin.
Oppløsningen ble fylt opp til 500 ml og ble deretter filtrert gjennom et steriliserende filter. PH-verdien i oppløsningen var 9,0 og viskositeten 80 cP ved 22°C.
Eksempel 10
Fremstilling av en 15 #-ig oksytetracyklinoppløsning med 20 polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14) ut fra oksytetracyklinbase .
Ut fra 90 g oksytetracyklinhydroklorid, ble basen først fremstilt.
Fremstillingen var identisk med den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3 under a. Derefter ble det følgende tilsatt suksessivt under en nitrogenatmosfære til 200 ml pyrogenfritt vann:
100,00 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14),
2,5 g natriumformaldehydsulfoksylat,
6,5 g magnesiumoksyd og oksytetracyklinbase.
Ved hjelp av en etanolamin ble pH-verdien bragt til 8,9 til 9,0, hvorefter volumet ble gjort opp til 500 ml. Den klare oppløsning ble filtrert gjennom et steriliserende filter. Det ble oppnådd en oppløsning med en pH-verdi på 8,8 og en viskositet på 71 cP ved 22°C.
Eksempel 11
Fremstilling av en 15 #-ig oksytetracyklinoppløsning med 30 polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Under en nitrogenatmosfære ble det følgende tilsatt suksessivt til 200 ml kokt pyrogentfritt vann:
150,00 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14),
2,5 g natriumformaldehydsulfoksylat,
6,5 g magnesiumoksyd,
85,1 g oksytetracyklinhydroklorid, og
17,9 g etanolamin.
Oppløsningen ble fylt opp til 500 ml med pyrogefritt vann, og filtrert gjennom et steriliserende filter. Det ble oppnådd en oppløsning som inneholdt 150 mg oksytetracyklin. pr. ml. Oppløsningen hadde en pH-verdi på 9,0 og en viskositet på 180 cP ved 22°C.
Eksempel 12
Fremstilling av en 15 5é_ig oksytetracyklinoppløsning med 30 % polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14) fra oksytetracyklinbase. Ut fra 19 g oksytetracyklinhydroklorid ble basen fremstilt på den måten som er beskrevet i eksempel 3 under punkt a. Det følgende ble tilsatt suksessivt til 200 mg pyrogenfritt vann under en nitrogenatmosfære:
150,00 g polyvinylpyrrolidon, (K-verdi 11-14),
2,5 g natriumformaldehydsulfoksylat,
6,5 g magnesiumoksyd, og oksytetracykllnbasen som beskrevet ovenfor.
Det hele ble fylt opp til 500 ml og oppløsningen filtrert gjennom et steriliserende filter. Oppløsningen som ble oppnådd inneholdt 150 mg oksytetracyklin pr. ml. PH-verdien i oppløsningen var 8,9 og viskositeten ved 22°C var 120 cP.
Eksempel 13
Fremstilling av en 20 #-ig oksytetracyklinoppløsning med 20 % polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Det følgende ble tilsatt suksessivt under en nitrogenatmosfære til 200 ml pyrogenfritt vann:
100,00 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14),
2,5 g natriumformaldehydsulfoksylat,
8,7 g magnesiumoksyd,
113,4 g oksytetracyklinhydroklorid, og
23,8 g etanolamin. -
Volumet ble fylt opp til 500 ml med pyrogenfritt vann. Den oppnådde oppløsning inneholdt 200 mg oksytetracyklin pr. ml og hadde en pH-verdi på 9,0. Viskositeten ved 22°C var 425 cP.
Eksempel 14
Fremstilling av en 20 #-ig oksytetracyklinoppløsning med 30 # polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14).
Det følgende ble suksessivt tilsatt under en nitrogenatmosfære til 200 ml pyrogenfritt vann:
150,00 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi 11-14),
2,5 g natriumformaldehydsulfoksylat,
8,7 g magnesiumoksyd,
113,4 g oksytetracyklinhydroklorid, og
23,8 g etanolamin.
Volumet ble fylt opp til 500 ml med pyrogenfritt vann. Den oppnådde oppløsning inneholdt 200 mg oksytetracyklin pr. ml. PH-verdien i oppløsningen var 9,0 og viskositeten ved 22°C var 650 cP.
I det neste eksempel fremstilles fremstillingen som sammen-ligning av en oppløsning med polyvinylpyrrolidon med en høyere molekylvekt ( K^).
Eksempel 15
Fremstilling av 10 56-ig oksytetracyklinoppløsning med 25 % polyvinylpyrrolidon (K-verdi 15-17).
Under en nitrogenatmosfære ble følgende tilsatt suksessivt til 200 ml pyrogenfritt vann: 125,00 g polyvinylpyrrolidon (K-verdi 15-17, midlere molekylvekt 10 000),
3,0 g natriumformaldehydsulfoksylat,
4,34 g magnesiumoksyd,
11,0 g etanolamin, samt en oppløsning av 56,7 g oksytetracyklinhydroklorid i 100 ml pyrogenfritt vann.
Efter omrøring i en tid, ble det dannet en klar oppløsning som ble oppfylt opp til 500 ml med pyrogenfritt vann. Den oppnådde oppløsning inneholdt 100 mg oksytetracyklin pr. ml og hadde en pH-verdi på 8,7 og en viskositet på 156 cP ved 22°C. Denne oppløsning var først meget vanskelig å filtrere gjennom et steriliserende filter. Stabiliteten ved 50°C var ca. 6 uker og ved 37°C mer enn et halvt år.
Preparatet ifølge eksempel 4 ble inngitt intramuskulært til smågriser og kalver (grupper på 6 dyr). I de følgende tabeller er vist de midlere oppnådde serumkonsentrasjoner.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av injiserbare oksytetracyk-linoppløsninger omfattende oppløsning i vann av oksytetracyklin som et salt eller en base med en egnet mengde av en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon og justering av pH-verdien til området 8,0 til 9,5, karakterisert ved at man oppløser et polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt mellom 500 og 10.000 i vann til en sluttkonsentrasjon på minst 18* vekt/volum og tilsetter oksytetracyklin til en sluttkonsentrasjon på minst 10% vekt/- volum.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt mellom 1.000 og 5.000.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8301633A NL8301633A (nl) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | Oxytetracycline-oplossingen. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841839L NO841839L (no) | 1984-11-12 |
| NO166617B true NO166617B (no) | 1991-05-13 |
| NO166617C NO166617C (no) | 1991-08-21 |
Family
ID=19841828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841839A NO166617C (no) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av injiserbare oksytetracyklinopploesninger. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0125725B1 (no) |
| JP (1) | JPS6011413A (no) |
| KR (1) | KR840009032A (no) |
| AT (1) | ATE27771T1 (no) |
| AU (1) | AU553275B2 (no) |
| CA (1) | CA1217425A (no) |
| CS (1) | CS257777B2 (no) |
| DE (1) | DE3464207D1 (no) |
| DK (1) | DK165166C (no) |
| FI (1) | FI82378C (no) |
| GR (1) | GR82085B (no) |
| HU (1) | HU191687B (no) |
| IE (1) | IE58060B1 (no) |
| NL (1) | NL8301633A (no) |
| NO (1) | NO166617C (no) |
| NZ (1) | NZ208091A (no) |
| PH (1) | PH20720A (no) |
| PT (1) | PT78554B (no) |
| ZA (1) | ZA843449B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608044B1 (fr) * | 1986-12-10 | 1992-09-11 | Sogeval | Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire |
| WO2015093924A1 (es) * | 2013-12-19 | 2015-06-25 | CASTRO ALDRETE, Jorge Issac | Vehículo para la administración de compuestos farmacéuticos |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957972A (en) * | 1966-05-31 | 1976-05-18 | Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. | Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation |
| JPS5010373A (no) * | 1973-05-31 | 1975-02-03 | ||
| EP0012495B1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-06-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition |
| US4259331A (en) * | 1979-04-16 | 1981-03-31 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
| JPS586700B2 (ja) * | 1979-06-21 | 1983-02-05 | アトム化学塗料株式会社 | 流動性プラスタ−組成物 |
| GB2063669B (en) * | 1979-11-27 | 1984-02-15 | Beecham Group Ltd | Injectable solutions of sodium dicloxacillin |
-
1983
- 1983-05-09 NL NL8301633A patent/NL8301633A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-05-02 CS CS843254A patent/CS257777B2/cs unknown
- 1984-05-03 AU AU27635/84A patent/AU553275B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 FI FI841776A patent/FI82378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 PT PT78554A patent/PT78554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 PH PH30649A patent/PH20720A/en unknown
- 1984-05-07 KR KR1019840002507A patent/KR840009032A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-08 AT AT84200652T patent/ATE27771T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 NO NO841839A patent/NO166617C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DE DE8484200652T patent/DE3464207D1/de not_active Expired
- 1984-05-08 GR GR74637A patent/GR82085B/el unknown
- 1984-05-08 NZ NZ208091A patent/NZ208091A/en unknown
- 1984-05-08 ZA ZA843449A patent/ZA843449B/xx unknown
- 1984-05-08 DK DK228084A patent/DK165166C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 EP EP84200652A patent/EP0125725B1/en not_active Expired
- 1984-05-08 HU HU841793A patent/HU191687B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 IE IE113384A patent/IE58060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 CA CA000453935A patent/CA1217425A/en not_active Expired
- 1984-05-09 JP JP59092709A patent/JPS6011413A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165166C (da) | 1993-03-01 |
| FI841776A (fi) | 1984-11-10 |
| PH20720A (en) | 1987-03-30 |
| AU2763584A (en) | 1984-11-15 |
| GR82085B (no) | 1984-12-13 |
| NZ208091A (en) | 1987-01-23 |
| FI841776A0 (fi) | 1984-05-04 |
| FI82378B (fi) | 1990-11-30 |
| HU191687B (en) | 1987-03-30 |
| NO841839L (no) | 1984-11-12 |
| JPS6011413A (ja) | 1985-01-21 |
| NO166617C (no) | 1991-08-21 |
| DK228084D0 (da) | 1984-05-08 |
| AU553275B2 (en) | 1986-07-10 |
| JPH0254803B2 (no) | 1990-11-22 |
| HUT37566A (en) | 1986-01-23 |
| CA1217425A (en) | 1987-02-03 |
| ZA843449B (en) | 1984-12-24 |
| CS257777B2 (en) | 1988-06-15 |
| DE3464207D1 (en) | 1987-07-23 |
| PT78554A (en) | 1984-06-01 |
| PT78554B (en) | 1986-07-14 |
| ATE27771T1 (de) | 1987-07-15 |
| IE58060B1 (en) | 1993-06-30 |
| NL8301633A (nl) | 1984-12-03 |
| DK228084A (da) | 1984-11-10 |
| KR840009032A (ko) | 1984-12-24 |
| EP0125725A1 (en) | 1984-11-21 |
| IE841133L (en) | 1984-11-09 |
| DK165166B (da) | 1992-10-19 |
| EP0125725B1 (en) | 1987-06-16 |
| FI82378C (fi) | 1991-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0143478B1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| US4020162A (en) | Oxytetracycline solution for parenteral, peroral and local administration and processes for the production thereof | |
| CA1302278C (en) | Injection solutions of torasemide which are ready to use and processes for their preparation thereof | |
| NO141478B (no) | Stigekonstruksjon eller lignende rammeverk | |
| EP0233615B1 (en) | Aqueous preparation and method of preparation thereof | |
| US4128632A (en) | Solubilization of Rafoxanide | |
| NO166617B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av injiserbare oksytetracyklinopploesninger. | |
| US6310053B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| NO153916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil, injiserbar opploesning av et oksytetracyklin-chelat. | |
| JPS6245524A (ja) | ナトリウムフエニトイン水性製剤 | |
| EP0318906B1 (en) | Lyophilized preparation of platinum compound | |
| NO180475B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat | |
| KR100486089B1 (ko) | 암프롤륨, 설파퀴녹살린, 및 에토파베이트를 함유하는액상제제의 제조방법 | |
| US4327084A (en) | Aqueous solution for intravenous administration | |
| DK155144B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af stabile oploesninger af en blanding af hydrogenerede ergotalkaloider og heparin | |
| FI72650B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfadimetoxin. | |
| JPS6310730A (ja) | 安定な水性液剤 | |
| US4742082A (en) | Solution of luprostiol and 1,2,-propanediol and methods of preparation and use | |
| US4089968A (en) | Stable solutions of ipronidazole | |
| US5484785A (en) | Salts of a quinolone-carboxylic acid | |
| EA007919B1 (ru) | Средство, обладающее противовирусной активностью, и способ его получения | |
| USRE26541E (en) | Stable aqueous glycol solution of tetracycline aluminum calcium gluconate complex having a ph of about | |
| KR820000291B1 (ko) | 불용성 약제의 가용화 방법 | |
| KR100486090B1 (ko) | 암프롤륨 및 설파퀴녹살린을 함유하는 액상제제의 제조방법 | |
| JPH05170741A (ja) | トロンボキサンａ▲２▼拮抗剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003 |