CS257777B2 - Method of syringe oxytetracycline solutions preparation - Google Patents

Description

2S7777

Vynález se týká způsobu přípravy injekč-ních oxytetracyklinových roztoků. Oxytetra-cyklin jako takový není stálý ve vodnýchroztocích. Kromě toho je špatně rozpustnýve vodě. Přijatelné roztoky se mohou získatpřidáním určité látky. Je například známé,že přidáním hořečnatých sloučenin se vy-tvoří komplex, který se lépe rozpouští nežsamotný oxytetracyklin. Dále je známé, žese zlepší rozpustnost přidáním polyvinylpyr-rolidonu a/nebo organického rozpouštědla.Bylo zjištěno, že přípravky s hořčíkem apolyvinylpyrrolidonem jsou velmi uspokoji-vé v praxi, jak popsáno v holandském pa-tentu 134 511. Jejich jedinou nevýhodou jeto, že obsah oxytetracyklinu je omezen vpraxi viskozitou. Při 10% nebo větším ob-sahu viskozita vzrůstá do takové míry, žeje ztížena aplikace.

Je však zapotřebí přípravků s vyšší kon-centrací oxytetracyklinu pro veterinární ú-čely. Za prvé proto, že je výhodné udržovatobjem injekce co nejmenší (zejména důle-žité pro zvířata s hmotností větší než 100kilogramů} a za druhé proto, že bylo zjiš-těno, že při použití vyšších dávek s kon-centrovanějšími roztoky se dosáhne značnědelšího terapeutického účinku.

Dosud bylo pouze možné připravit rozto-ky s vyšší koncentrací oxytetracyklinu přinízké viskozitě za použití určitého organic-kého rozpouštědla jako propylenglykolu, di-methylacetamidu, 2-pyrrolidonu, polyethy-lenglykolu a N-methylpyrrolidonu, ke kte-rému se také někdy přidal polyvinylpyrro-lidon. Tyto roztoky jsou popsány napříkladv DOS č. 2 501 805. Všechna použitá roz-pouštědla mají nevýhodu, že závažně dráždítkáň na místě vpichu, což může vést i k vi-ditelnému narušení masa v tomto místě atím i ztrátě hodnoty.

Když se aplikuje polyvinylpyrrolidon, zvo-lí se typ průměrné molekulové hmotnostiv rozmezí 10 000 až 40 000. USA patent č. 3 957 972, francouzský pa-tent č. 233 937 a britský patent č. 1 592 053uvádějí, že se pro přípravu oxytetracyklino-vých roztoků může také použít polyvinyl-pyrrolidon s nízkou průměrnou molekulo-vou hmotností, avšak ve všech případechpředstavuje polyvinylpyrrolidon kvantitativ-ně menší množství vzhledem k vyšší kon-centraci dalšího organického rozpouštědla.

Nyní bylo zjištěno, že se může dosáhnoutvyšší koncentrace oxytetracyklinu při dobréstálosti, přijatelné viskozitě a minimálnímdráždění tkáně za použití polyvinylpyrroli-donu s poměrně nízkou molekulovou hmot-ností a při dostatečném množství.

Způsob přípravy injekčních oxytetracykli-nových roztoků obsahujících polyvinylpyr-rolidon, se vyznačuje tím, že se rozpustí vevodě oxytetracyklin jako sůl nebo báze soxidem hořečnatým nebo hořečnatou solív množství 1 až 1,5 molu horečnaté slouče- niny na mol oxytetracyklinu a polyvinylpyr-rolidonu při hmotnostně-objemové (hmot.//o.) koncentraci v rozmezí 18 až 40 % připH v rozmezí 8,0 až 9,5, přičemž se použijepolyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnos-ti v rozmezí 500 až 10 000.

Polyvinylpyrrolidon se použije s výhodouo molekulové hmotnosti v rozmezí 1 000 až5 000.

Koncentrace polyvinylpyrrolidonu je s vý-hodou alespoň 18% (hmot./o.J, protože setakto mohou získat roztoky, které obsahují10 % hmot. nebo i více oxytetracyklinu.Podle vynálezu se mohou získat roztoky ažs 20 % (hmot./o.J oxytetracyklinu. K tomu jezapotřebí maximálně 40 % (hmot./o.J poly-vinylpyrrolidonu. Druh a množství hořečna-té sloučeniny může být stejné jak popsánov holandské patentní přihlášce 134 511. Na-příklad je vhodný oxid hořečnatý a chloridhořečnatý (hexahydrátj. pH se může upravit na žádanou hodnotupomocí fyziologické nezávadné báze, jakoamoniaku, ethylendiaminu nebo ethanolami-nu.

Ke zlepšení stálosti se vzduch v baňkáchnebo ampulích obsahujících oxytetracykli-nové roztoky podle vynálezu může nahraditinertním plynem, s výhodou dusíkem. Je ta-ké výhodné pro zlepšení stálosti přidat kroztoku malé množství redukčního činidla,jako metabisulfitu sodného, siřičitanu sod-ného nebo formaldehydsulfoxylátu sodného. Předpokládalo se, že substituce polyvinyl-pyrrolidonu běžně používaného ve známýchpřípravcích polyvinylpyrrolidonem nižší mo-lekulové hmotnosti by vedla ke drážděnítká iě, avšak nestalo se tak. Nemohl se před-vídat účinek snížení molekulové hmotnostipolyvinylpyrrolidonu na stálost injekčníhoroztoku a hladinu oxytetracyklinu v krvi. Jeproto nečekané, že směsi podle vynálezumají uspokojivou stálost a při vyšších dáv-kách projevují prodlouženou terapeutickouhladinu oxytetracyklinu v krvi.

Na rozdíl od uvedeného stavu technikyprojevují oxytetracyklinové roztoky připra-vené způsobem podle vynálezu lepší roz-pustnost, stálost a mohou se získat ve vyššíkoncentraci, aniž by se podstatně zvýšilajejich viskozita. Přitom se může použít po-lyvinylpyrrolidon s nízkou molekulovouhmotností a ve větším množství, protože ne-ní zapotřebí dalšího organického rozpouš-tědla. Při použití nízkomolekulárního polyvinyl-pyrrolidonu bude také výhodou minimálnípravděpodobnost vytvoření nádorů oprotipoužití polyvinylpyrrolidonu s vyšší mole-kulovou hmotností. Příprava oxytetracyklinových roztoků po- dle vynálezu je objasněna v následujících příkladech, ve kterých uváděná procenta jsou hmot./o. 257777 5 Příklad 1 Příprava 10% oxytetracyklinového roztokus 18 % vinylpyrrolidonu (K-hodnota 11—14).

Pod dusíkovou atmosférou se přidají po-stupně k 200 ml vody neobsahující pyrogennásledující složky: 90 g póly vinylpyrrolidonu (K-hodnota 11—14, molekulová hmotnost 2 000 až 3 500), 3 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 4,34 g oxidu hořečnatého, 11 g ethanolaminu a roztok 56,7 g hydro-chloridu oxytetracyklinu ve 100 ml vody ne-obsahující pyrogen.

Po krátkém míchání se vytvoří čirý roz-tok. Roztok se upraví na objem 500 ml vo-dou neobsahující pyrogen, čímž se získároztok o pH 8,7 a viskozitě 1,7 Pa. s při22 °C. Roztok obsahuje 100 mg oxytetracy-klinu na ml. Tento roztok se filtruje steri-lačním filtrem, a potom se provede stano-vení stálosti. Při 50 °C byl roztok stálý po 3až 4 týdny, avšak při 37 C zůstal roztok stá-lý dokonce po 6 měsících. Pro test stálostise použil roztok bez sraženiny. Příklad 2 Příprava 10% oxytetracyklinového roztokus 20 % polyvinylpyrrolidouu (K-hodnota11—14)

Pod dusíkovou atmosférou se přidají po-stupně k 200 ml vody neobsahující pyrogennásledující složky: 100 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14, molekulová hmotnost 2 000 až 3 500), 3 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 4,34 g oxidu hořečnatého, 11 g ethanolaminu, a roztok 56,7 g hyd-rochloridu oxytetracyklinu v 10 ml vody ne-obsahujíce pyrogen.

Po krátkém míchání se vytvoří čirý roz-tok, který se upraví na 500 ml vodou neob-sahující pyrogen. Získaný roztok obsahuje100 mg oxytetracyklinu na ml a má pH 8,8a viskozitu 2,1 Pa . s při 22 °C. Po sterilnífiltraci zůstane roztok stabilní při 50 °C asi8 týdnů a při 37 °C byla stálost delší než 6měsíců. Po 6 měsících při 37 °C si udrželroztok světlou barvu. Příklad 3 Příprava 10% oxytetracyklinového roztokus 20 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14) při použití oxytetracyklinové báze. a) Příprava oxytetracyklinové báze 60 g hydrochloridu tetracyklinu se roz- pustí v 800 ml vroucí vody neobsahujíce py- rogen. Pomocí 4N hydroxidu sodného, který se také připraví za použití vody neobsahují- > cí pyrogen, se pH upraví za míchání na5,35, čímž se vysráží oxytetracyklinová bá-ze. Sraženina se odfiltruje a důkladně pro-myje vodou bez pyrogenu. b) Příprava roztoku oxytetracyklin/polyvi-nylpyrrolidon

Pod dusíkovou atmosférou se přidají po-stupně k 200 ml vody neobsahující pyrogennásledující složky: 100 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14, molekulová hmotnost 2 000 až 3 500), 2,5 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 4,34 g oxidu hořečnatého, a oxytetracykli-nová báze získaná v postupu a). Pomocíethanolaminu se pH upraví na hodnotu vrozmezí 8,5 až 9,0. Vytvoří se čirý roztok,který se upraví vodou bez pyrogenu na ob-jem 500 ml a potom se filtruje sterilačnímfiltrem. Získaný roztok obsahuje 100 mgoxytetracyklinu na ml, má pH 8,9 a visko-zitu 2,2 Pa . s při 22 °C. Roztok zůstal stálýpři 50 C po více než 8 týdnů a při 37 °Cvíce než 6 měsíců. Příklad 4 Příprava 10% oxytetracyklinového roztokus 25 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14).

Stejným způsobem jako v příkladu 2 sepřipraví roztok, obsahuje 250 mg polyvinyl-pyrrolidonu na ml. Avšak místo 100 g poly-vinylpyrrolidonu (K-hodnota 11—14) se při-dá 125 g. Sterilně filtrovaný roztok má pH 8,7 a viskozitu 3,1 Pa. s při 22 CC. Stálostpři 50 °C byla více než 8 týdnů, avšak roz-tok měl tmavou barvu. Při 37 °C měl roztokpo 6 měsících stále světlou barvu a nevy-tvořila se žádná sraženina. Příklad 5 Příprava se provádí stejným způsobem jakov příkladu 2. Avšak místo 150 g polyvinyl-pyrrolidonu s K-hodnotou 11—14 se použije100 g. Po filtraci sterilačním filtrem mároztok pH 8,7 a viskozitu 4,8 Pa . s při 22 °C.Stálost při 50 °C byla více než 8 týdnů a při37 °C více než 6 měsíců. Příklad 6 Příprava 10% oxytetracyklinového roztokus 30 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14) za použití oxytetracyklinové báze. Báze se připraví stejným způsobem jakopopsáno v příkladu 3 pod a). Postupuje sestejně jako v příkladu 3 pod b), s rozdílemže se použije místo 100 g polyvinylpyrroli-donu (K-hodnota 11—14) 150 g. Po filtracisterilačním filtrem se získá roztok, který 257777 obsahuje 100 mg oxytetracyklinu na ml. Hod-nota pH byla 8,8 a viskozita při 22 °C 4,3Pa. s. Při 50 L'C zůstal roztok čirý více než8 týdnů a při 37 °C více než 6 měsíců. Příklad 7 Příprava 10% oxytetracyklinového roztokuse 40 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14) za použití oxytetracyklinové báze. Příprava je stejná jako v příkladu 3, srozdílem, že se použije místo 100 g polyvi-nylpyrrolidonu s K-hodnotou 11—14 200 g.Po filtraci sterilačním filtrem měl roztokhodnotu pH 8,9 a viskozitu při 20 °C 10,0Pa . s. Roztok zůstal stálý při 50 °C více než8 týdnů a při 37 °C více než 6 měsíců. Příklad 8 Příprava 15% oxytetracyklinového roztokus 20 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota I— 14).

Pod dusíkovou atmosférou se postupněpřidají ke 200 ml vroucí vody neobsahujícípyrrogen následující složky: 100 g polyvinylpyrrolidonu 2.5 g formaldehydsulfoxylátu 6.5 g oxidu hořečnatého 85,1 g oxytetracyklin hydrochloridu a 17,9 g ethanolaminu.

Roztok se upraví na objem 500 ml a po-tom se filtruje sterilačním filtrem, pH roz-toku bylo 9,0 a viskozita při 22 °C 8,0 Pa . s. Příklad 9 Příprava 15% oxytetracyklinového roztokus 20 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota II— 14) za použití oxytetracyklinové báze.

Nejprve se připraví báze z 90 g hydro-chloridu oxytetracyklinu stejným způsobemjak popsáno v příkladu pod a). Potom sepostupně přidají ke 200 ml vody neobsahu-jící pyrogen pod dusíkovou atmosférou ná-sledující složky: 100 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11-14), 2.5 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 6.5 g oxidu hořečnatého a oxytetracykli-nové báze.

Pomocí ethanolaminu se pH upraví nahodnotu v rozmezí 8,5 až 9,0 a poté se ob-jem doplní na 500 ml. Čirý roztok se filtrujesterilačním filtrem. Získá se roztok o pH 8,8 a viskozitě 7,1 Pa . s při 22 °C. Příklad 10 Příprava 15% oxytetracyklinového roztoku s 30 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14).

Pod. dusíkovou atmosférou se přidají po-stupně ke 200 ml vroucí vody neobsahujícípyrogen následující složky: 150 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11-14), 2.5 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 6.5 g oxidu hořečnatého, 85,1 g oxytetracyklin hydrochloridu a 17,9 g ethanolaminu.

Roztok se doplní na 500 ml vodou bezpyrogenu a filtruje se sterilačním filtrem.Získá se roztok, který obsahuje 150 mg oxy-tetracyklinu na ml. Roztok měl pH 9,0 aviskozitu 18,0 Pa . s při 22 CC. Příklad 11 Příprava 15% oxytetracyklinového roztokus 30 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14) za použití oxytetracyklinové báze.

Způsobem popsaným v příkladu 3 pod a)se připraví báze z 19 g hydrochloridu oxy-tetracyklinu. Ke 200 ml vody bez pyrogenuse postupně přidají pod dusíkovou atmosfé-rou následující složky: 150 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14), 2.5 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 6.5 g oxidu hořečnatého, a výše uvedenáoxytetracyklinová báze.

Objem se upraví na 500 ml a roztok sefiltruje sterilačním filtrem. Získaný roztokobsahuje 150 mg oxytetracyklinu na ml. pHroztoku bylo 8,9 a viskozita při 22 °C 12,0Pa . s. Příklad 12 Příprava 20% oxytetracyklinového roztokus 20 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14).

Ke 200 ml vody bez pyrogenu se přidajípostupně pod dusíkovou atmosférou násle-dující složky: 100 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14), 2.5 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 8,7 g oxidu hořečnatého, 113,4 g oxytetracyklinu hydrochloridu, a 23,8 g ethanolaminu.

Objem se upraví na 500 ml vodou bez py- rogenu. Získaný roztok obsahuje 200 mg oxytetracyklinu na ml a má pH 9,0. Visko- zita byla při 22 °C 42,5 Pa . s. 257777 Příklad 13 10

TABULKA I Příprava 20% oxytetracyklinového roztokus 30 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14).

Ke 200 ml vody neobsahující pyrogen sepřidají postupně pod dusíkovou atmosférounásledující složky: 150 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota11—14), 2,5 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 8,7 g oxidu horečnatého, 113,4 g oxytetracyklin hydrochloridu a 23,8 g ethanolaminu.

Objem se upraví na 500 ml vodou bez py-rogenu. Získaný roztok obsahuje 200 mgoxytetracyklinu na ml. pH roztoku bylo 9,0a viskozita při 22 C'C byla 65,0 Pa. s. V následujícím příkladu je popsána prosrovnání příprava roztoku s polyvinylpyrro-lidonem s vyšší molekulovou hmotností(Kl7). Příklad 14 Příprava 10% oxytetracyklinového roztokus 25 % polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota15-17).

Pod dusíkovou atmosférou se postupněpřidají ke 200 ml vody neobsahující pyrogennásledující složky: 125 g polyvinylpyrrolidonu (K-hodnota15—17, průměrná molekulová hmotnost10 000), 3 g formaldehydsulfoxylátu sodného, 4,34 g oxidu hořečnatého, 11 g ethanolaminu a roztok 56,7 g oxy-tetracyklinu hydrochloridu ve 100 ml vodybez pyrogenu.

Po krátkém míchání se vytvoří čirý roz-tok, který se upraví na objem 500 ml vo-dou bez pyrogenu. Získaný roztok obsahuje100 mg oxytetracyklinu na ml. pH roztokubylo 8,7 a viskozita při 22 CC 15,6 Pa . s. Ten-to roztok bylo velice obtížné filtrovat přessterilační filtr. Stálost při 50 °C byla asi 6týdnů a při 37 °C byla delší než půl roku. Přípravek podle vynálezu se podal intra-muskulárně selátkům a telátkům (skupiny6 zvířat). V následujících tabulkách je uve-den průměr získané koncentrace v séru.

Selátka, tělesná hmotnost cca 24 kg,dávka 8 mg/kg

Hodiny oxytetracyklinová po léčení koncentrace (<ug/ml) 1 3,0 3 2,9 5 3,1 7 2,4 14 0,97 24 0,39 28 0,31 31 0,19 48 0,008 TABULKA II Telátka, tělesná hmotnost cca 190 kg,dávka 8 mg/kg Hodiny oxytetracyklinová po léčení koncentrace (jUg/ml) 1 1,7 3 2,4 5 2,1 7 2,5 12 1,9 24 0,85 28 0,55 31 0,41 48 0,13 55 0,10 TABULKA III Selátka, tělesná hmotnost cca 24 kg,dávka 20 mg/kg Hodiny oxytetracyklinová po léčení koncentrace (jag/ml) 1 5,1 3 5,5 5 5,2 7 4,1 12 3,0 24 1,2 28 0,76 32 0,64 48 0,18 56 0,12

Claims (2)

1. 257777 11 12 TABULKA IV Telátka, tělesná hmotnost cca 175 kg,dávka 20 mg/kg Hodiny oxytetracyklinová po léčení koncentrace (<ug/ml) 1 4,8 4 5,6 5 4,9 7 5,1 12 4,7 24 1,6 28 1,2 31 0,90 48 0,26 55 0,19 78 0,06 předmět .1. Způsob přípravy injekčních oxytetra-cyklinových roztoků obsahujících polyvinyl-pyrrolidon, vyznačený tím, že se rozpustíve vodě oxytetracyklin jako sůl nebo bázes oxidem horečnatým nebo horečnatou solív množství 1 až 1,5 molu horečnaté slouče-niny na mol oxytetracyklinu a polyvinyl-pyrrolidinem při hmotnostně-objemové kon- vynalezu centraci v rozmezí 18 až 40 % při pH v roz-mezí 8,0 až 9,5, přičemž se použije polyvi-nylpyrrolidon o molekulové hmotnosti vrozmezí 500 až 10 000.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím,že se použije polyvinylpyrrolidon o moleku-lové hmotnosti v rozmezí 1 000 až 5 000.