KR900001166B1 - 마크로라이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

마크로라이드 유도체의 제조방법
본 발명은 특정 C-20-아미노-치환된 마크로라이드 항생물질의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 이들 유도체는 모 화합물인 마크로라이드의 C-20알데하이드 그룹을 환원적으로 아미노화시켜 생성하는데 이전에는 나트륨 보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 제조하였다[참조 : 미합중국 특허 제4,440,759호 및 유럽 특허 제103,465호].
본 발명의 개선된 방법에서는 환원제로서 포름산을 사용한다. 신규 방법은 금속 시아노보로하이드라이드를 사용하므로 선택성을 지니기는 하나, 상업적 유용량의 유도체를 생산하는 대규모 생산에 맞는 더욱 안전한 방법이다. 또한 신규한 방법은 원가 및 폐기물 처리과정의 측면에서 재래방법보다는 비용을 절감할 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식(3)의 아미노화제 및 환원제로서 포름산을 사용하여 일반식(2)의 알데하이드를 환원적으로 아미노화시켜 일반식(1)의 C-20-아미노-치환된 유도체 또는 이의 산 부가염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서 R은 일반식
Figure kpo00003
의 그룹이고 여기에서 (i)R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, C3-10사이클로알킬, 또는 -(CH2)nPh(여기서, n은 0,1 또는 2이며 Ph는 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이다)그룹이고 단, R3와 R4가 둘다 수소일 수 없거나, (ii)R3및 R4가 인접한 질소원자와 함께 5 내지 12개의 환원자를 함유하는 모노사이클릭환, 또는 8 내지 20개의 환원자를 함유하는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환시시템을 형성하며, 이때 다른 환원자중 하나는 산소, 황, 또는 질소일 수 있고 하나 이상의 탄소원자는 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 하이드록실, 할로, 할로-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -N(CH2)m,
Figure kpo00004
시아노, 에틸렌디옥시, 벤질, 페닐, 또는 할로, C1-4-알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐로 치환될 수 있으며, m은 4 내지 7의 정수이고 ; R1은
Figure kpo00005
또는 OH이며 ; R2는 수소 하이드록실 또는
Figure kpo00006
이다.
본 명세서에서 나타낸 구조는 입체화학적으로 도시되어 있지 않지만, 입체화학은 이 화합물을 제조하기 위한 항생물질, 예를 들면 티로신의 입체화학과 동일하다.
R3와 R4가 인접한 질소원자와 함께 모노사이클릭 환을 형성하는 일반식(I)화합물의 아그룹은 특히 유용한 그룹이다.
대표적인 모노사이클릭 환은 피롤리딘-1-일, 피페피딘-1-일, 모폴린-4-일, 피페라진-1-일, 헥사하이드로아제핀-1-일, 옥타하이드로아조신-1-일, 옥타하이드로-1H-아조닌-1-일, 아자사이클로트리데칸-1-일 등이 있다.
대표적인 비사이클릭 및 트리사이클릭 환은 데카하이드로퀴놀린-1-일, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-1-일, 데카하이드로사이클로헵타[c]피롤-2-일, 데카하이드로사이클로펜트[c]아제핀-2-일, 데카하이드로사이클로펜트[d]아제핀-3-일, 아자비사이클로헵타닐그룹(예, 3-아자비사이클로[3,2,0]헵탄-3-일), 아자비사이클로옥타닐그룹(예 : 6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-일), 아자비사이클로노나닐그룹(예, 3-아자비사이클로[3,2,2]-노난-3-일), 아자비사이클로데카닐그룹(예, 4-아자비사이클로[5,3,0]데칸-4-일), 아자트리사이클로그룹(예, 2-아자트리사이클로[6,2,2,2,3.6]테트라데칸-2-일 또는 도데카하이드로카바졸-9-일) 및 스피로-융합 시스템(예, 1-아자스피로[4,5]데칸-1-일)이 있다.
탄소원자에 하나 이상의 치환체를 갖는 대표적인 환은 1,3,3-트리메틸-6-아자비사이클로[3,2,1]옥탄-6-일, 4-피페리디노피페리딘-1-일, 3,3,5-트리메틸 헥사하이드로아제핀-1-일, 4-페닐-피페리딘-1-일, 3,5,-디메틸피페리딘-1-일, 3-(N,N-디에틸카바모일)피페리딘-1-일 등이다.
알킬 그룹은 특정한 수의 탄소원자를 함유하며 직쇄, 측쇄 또는 환상일 수 있다. 알케닐 및 알키닐 그룹은 이중 또는 삼중결합을 각각 함유하는 탄화수소 그룹이다.
할로 치환체는 Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
미합중국 특허 제4,440,759호 및 유리 특허 제103,465호에는 (IA 족 금속 또는 암모늄)시아노보로하이드라이드나 보로하이드라이드 중에서 선택된 환원제와 일반식(3)의 아민을 사용하여 일반식(2)의 알데하이드를 환원성 아미노화시켜 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 반응에 있어서는 금속 시아노보로하이드라이드가 금속 보로하이드라이드에 비해 더욱 더 선택적이기 때문에 바람직하다. 그러므로 금속 시아노보로하이드라이드를 사용함으로써 마크로라이드환에 존재하는 디에논이나 C-20일데하이드가 알코올로 환원되는 것을 최소로 할 수 있다. 그러나 금속 시아노보로하이드라이드는 값이 비싸며 매우 다량으로 이용하기가 어렵다. 또한, 시아노보로하이드라이드를 사용하면 반응이 진행되는 동안에 대단한 독성물질인 시아나이드가 방출될 수 있으므로 대규모 공정시 이들의 사용은 폐기처리 문제를 야기시킨다.
본 발명자들은 환원제로서 포름산을 사용하여 마크로라이드의 환원성 아미노화가 성취될 수 있음을 밝혀냈다. 이러한 발견은 상응하는 일반식(2)의 화합물을 환원적으로 아미노화시켜 일반식(1)의 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공해 준다. 포름산을 사용함으로써 많은 감응성 부위, 예를 들면 C-9의 카보닐그룹, 이중 결합, C-20의 알데하이드, 당그룹 및 락톤은 포함하는 마크로라이드의 잔기가 변하지 않고 C-3에서 탈수반응이 일어나지 않으면서 효과적으로 환원성 아미노화가 이루어진다. 이외에도, 포름산은 금속 시아노하이드라이드나 하이드라이드에 비해 값이 저렴하며 더욱 더 쉽게 다량으로 이용할 수 있다. 따라서, 포름산을 사용하여 일반식(1)의 화합물을 시판할 수 있을 정도의 양으로 더욱 용이하게 생산할 수 있다. 포름산의 또다른 잇점은 시아노보로하이드라이드를 사용할 경우에 당면하는 폐기처리의 문제점이 발생되지 않는 점이다.
본 발명의 방법이 사용되는 용매로는 통상적으로 불활성 극성 유기용매, 예를들면 아밀 아세테이트 또는 아세토니트릴이 있다.
본 발명의 방법에 대표적인 온도는 약35℃ 내지 80℃로 변화하지만, 약 60℃ 내지 약 75℃의 온도범위가 바람직하다.
본 발명의 방법에 사용된 포름산 용액의 농도는 한정되어 있지는 않지만, 90% 이상의 농도가 바람직하며 95%이상의 농도는 더욱 특히 바람직하다. 본 발명의 방법에서는 포름산 약 1 내지 2당량을 사용하여야 하며 포름산 1당량보다 약간 더 많은 양이 바람직하다.
본 발명의 방법은 아미노화반응이 완결될 때까지 수행한다. 반응의 완결에 소요되는 시간은 예를 들어 온도, 사용된 아미노화제 등과 같은 여러 가지 인자들에 따라서 달라진다. 반응의 진행과정은 표준기술 예를 들어, 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 및 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 점검할 수 있다.
다음의 실시예로 본 발명의 방법을 상세히 설명하며, 이들로 본 발명은 제한하는 것은 아니다. 이들 실시예에서 약어＂20-DH-DO＂는 ＂20-디하이드로-20-데옥시＂를 의미한다.
[실시예 1]
[20-DH-DO-20-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)
데스마이코신의 제조방법]
데스마이코신(15.44g, 0.02몰), 3,5-디메틸-피페리딘(2.26ml), 아세토니트릴(80ml)과 K2CO3(2.76g)를 혼합하여 실온에서 한시간 동안 교반시킨다. 다음에는, 여과하여 K2CO3를 제거하고, 잔류용액에 아세토니트릴(20ml)과 95 내지 97% 포름산(0.917g, 0.021몰)의 혼합물을 적가한다. 이 혼합물을 발생된 가스방출이 중지될 때까지 약 65℃로 가열하고 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 용액의 pH를 6.5로 조정한다. 형성된 침전물을 여과하여 분리한 다음 물(400ml)중에 용해시킨다. 이 용액의 pH를 11 내지 12로 조정한다. 이 혼합물을 교반시키고 형성된 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음 진공오븐에서 약 60℃로 건조시켜 표제 화합물 12.64g(수율 90%)을 수득한다.
[실시예 2]
[20-DH-DO-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)데스
마이코신의 다른 제조방법]
디클로로메탄(40ml), 95 내지 97% 포름산(1.97g, 0.04몰)과 3,5-디메틸피페리딘 유리염기(2.76ml)를 함께 혼합하여 환류하에 가열한다.
CH2Cl2(60ml)중의 데스마이코신(15.44g)의 용액을 42℃의 온도에서 약1시간에 걸쳐 환류반응혼합물에 적가한다. 약 1.5시간 후에 물(100ml)을 가한다. pH가 약5.9인 용액에 농염산을 가하여 pH를 4.3로 조정한다. 수층을 분리하여 물(300ml)을 가하고 용액에 20%수산화나트륨을 가하여 pH 11로 조정한다. pH를 조정할 때 침전되는 고체를 여과하여 분리시키고 물로 세척한 다음 건조시켜 생성물 14.6g(수율 92.3%)을 수득한다.
[실시예 3]
[틸로신으로부터 20-DH-DO-20-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)데스마이코신의 제조방법]
물중의 틸로신포스페이트(399mg/ml, 91.0ml, 0.04몰)를 35℃로 서서히 가열하면서 황산을 가하여 용액의 pH를 1.6으로 조정한다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 이 혼합물에 아밀 아세테이트(80ml)를 가하고 5N수산화나트륨을 가하여 pH11로 조정한 다음 아밀 아세테이트층을 분리한다. 3,5-디메틸피페리딘(4.52g, 0.04몰)을 실온에서 아밀 아세테이트 용액에 가하고 반응 혼합물을 70℃로 가열한다.
아밀 아세테이트(20ml)중의 포름산(96%, 2.01g, 0.042몰)을 아밀 아세테이트 용액에 서서히 가한다. 2시간 후에, 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 물(100ml)을 첨가하고 농염산을 가하고 용액의 Ph를 약 4.5로 조정한다. 수층은 분리하여 물(700ml)로 희석시킨다. 이 용액을 실온에서 교반시키면서 5N수산화나트륨을 가하여 pH약 11 증가시킨다. 형성된 백색의 침전물을 여과하여 분리하고 진공하에 건조시켜 생성물 28.86g(수율 87.3%)을 수득한다.
[실시예 4]
[20-DH-DO-20-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)틸로신 및 20-DH-DO-20-(3,4-디메틸피페리딘-1-일)데스마이코신의 제조방법]
물중의 틸로신 포스페이트(91.0ml, 399mg/ml)에 아밀 아세테이트(100ml)을 가한다. 이 용액에 5N수산화나트륨을 가하여 pH11로 조정하고 유기층을 분리한다. 이 용액에 3,5-디메틸피페피딘(4.52g)을 가한 다음 반응 혼합물을 70℃로 가열한다. 이 혼합물에 아밀 아세테이트(30ml)중의 포름산(96%, 1.96g)을 20분에 걸쳐 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨다. 다음에는, 물(60ml)을 가하고 용액의 pH를 3.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 버리고, 20-DH-DO-20-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)틸로신을 함유한 수층은 60%황산을 가하여 pH 1.5 내지 1.6으로 조정한다. 가수분해를 1.5시간 내에 완결진 다음 물(600ml)을 가하고 이 용액에 5N수산화나트륨을 가하여 pH11로 조정한다. 형성된 백색의 침전물을 여과하여 분리하고 물(120ml)로 세척한 다음 건조시켜 20-DH-DO-20-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)데스마이코신 25.09g(수율77%)을 수득한다.
[실시예 5]
[탈로신으로부터 20-(디-n-프로필아미노)데스마이코신의 제조방법]
물중의 틸로신 포스페이트의 용액(369mg/ml, 100ml, 0.04몰)에 60%황산(2.2ml)을 가하여 pH1.6으로 조정한다. 생성된 용액응 1.75시간 동안 35 내지 40℃로 가열한다 ; 이 시점에서 HPLC하면 가수분해가 완결되었음을 알수 있다.
이 용액에 아밀 아세테이트(80ml)를 가하고 혼합물의 pH를 5N수산화나트륨(25ml)을 가하여 pH를 11로 조정한 다음 아밀 아세테이트층을 분리하여 MgSO4를 통해 여과시킨다. 이어서(디-n-프로필)아민(4.08gm 0.04몰)을 가하여 생성된 용액을 70℃로 가열한다. 아밀 아세테이트(10ml) 및 포름산(2g)을 함유하는 용액을 가하고 반응혼합물을 20 시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(100ml)을 가하고 60%황산을 가하여 pH 4.1로 조정한 다음 아밀아세테이트 층을 분리하고 물(100ml)로 추출한다. 수층을 합하여 물(600ml)로 희석하고 이 용액에 5N NaOH를 가해 pH11로 조정한다. 생성된 침전물을 여과하여 분리하고 물로 세척한 다음 40℃에서 진공-건조시켜 표제 화합물 24.1g(수율 64%)을 수득한다. UVmax(에탄올) : 283 ; nm(ε24,988) ; FDMS : M+=856
[실시예 6]
[20-DH-DO-20-(디-이소부틸아미노)-데스마이코신의 제조방법]
상술한 실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 틸로신(369mg/ml, 100ml, 0.04몰)을 가수분해하여 데스마이코신을 수득한다. 아밀 아세테이트(67ml)와 디이소부틸아민(2.6g, 0.02몰)중의 생성된 데스마이코신을 70℃로 가열한다. 다음에는 아밀 아세테이트(5ml)와 포름산(1g)을 함유한 용액을 적가하고 생성된 용액을 70℃에서 21시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 이어서 물(100ml)을 첨가하고 60%황산을 가하여 혼합물의 pH를 4.1로 조정한 다음 수층을 분리하여 물(300ml)로 희석한다. 생성된 용액에 5N 수산화나트륨을 가해 pH 11로 조정한 후 형성된 침전물을 여과로 회수하여 물로 세척한 다음 40℃에서 진공-건조시켜 표제 화합물 15.8g(수율 80.3%)을 수득한다 ; UVmax(에탄올) : 281nm(ε23, 105) ; FDMS : M+=885.
[실시예 7]
[20-DH-DO-20-(3-아자비사이클로[3,2,2]노난 -3-일)-데스마이코신의 제조방법]
실시예 5의 방법에 따라 제조된 아밀 아세테이트중의 데스마이코신(67ml)과 3-아자비사이클로[3,2,2]노난(2.5g, 0.02몰)을 70℃로 가열하고 아밀 아세테이트(5ml) 및 포름산(1g)을 함유한 용액을 적가한다. 생성된 용액을 70℃에서 1.33시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(100ml)을 가하고 60%황산을 가하여 혼합물의 pH를 4.0로 조정한 다음 수층을 분리하여 물(300ml)로 희석시킨다. 이 용액에 5N 수산화나트륨을 가하여 pH로 조정한 후 형성된 침전물을 여과하여 분리하고 물로 세척한 다음 40℃에서 진공-건조시켜 표제 화합물 16.2g(수율 92%)을 수득한다. UVmax(에탄올) : 281nm(ε22, 711) ; FDMS : M+=880.
[실시예 8]
상술한 실시예 5와 동일한 방법에 따라 틸로신(389mg/ml, 100ml, 약 0.04몰)을 가수분해하여 데스마이코신을 수득한다. 아밀 아세테이트중의 생성된 데스마이코신에 n-헥실아민(4.0g)을 가하고, 용액을 70℃로 가열한 다음 아밀 아세테이트(10ml) 및 포름산(12g)을 함유한 용액을 가한다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 물(100ml)을 가하고 60%황산을 가하여 혼합물의 pH를 4.1로 조정한다. 아밀 아세테이트층을 분리하여 물(100ml)로 추출한다. 수층과 수 추출물을 합하여 물(600ml)로 희석한다. 생성된 용액의 pH를 5N NaOH(12ml)에 의해 pH 11로 조정한다. 형성된 침전물을 여과하여 분리하고 물로 세척한 다음 40℃에서 진공 건조시켜 총15.1g의 표제 화합물을 수득한다 ; UVmax(EtOH) : 282nm(ε17, 318) ; FDMS : M+=857. ; 66%DMF 수용액 중, 7.3 및 10에서 적정가능한 그룹.

Claims (2)

  1. 일반식(3)의 아미노화제와 환원제로서 포름산을 사용하여 일반식(2)의 알데하이드를 환원적으로 아미노화시켜 일반식(1)의 C-20-아미노-치환된 유도체 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R은 다음 일반식
    Figure kpo00009
    의 그룹이고, 여기에서 (i) R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, C3-10사이클로알킬 또는 -(CH2)nPh (여기서, n는 0,1 또는 2이며 Ph는 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이다)그룹이고 단, R3와 R4가 둘다 수소일 수 없거나, (ii) R3및 R4가 인접한 질소원자와 함께 5 내지 12개의 환원자를 함유하는 모노사이클릭 환, 또는 8 내지 20개의 환원자를 함유하는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성하며, 여기에서 다른 환원자 중 하나는 산소, 황 또는 질소일 수 있고 하나 이상의 탄소원자가 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 하이드록실, 할로, 할로-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -N(CH2)m,
    Figure kpo00010
    시아노, 에틸렌디옥시, 벤질, 페닐, 또는 할로, C1-4-알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐로 치환될 수 있으며 m은 4 내지 7의 정수이고 ;
    Figure kpo00011
    또는 OH이며 ; R2는 수소, 하이드록실 또는
    Figure kpo00012
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 데스마이코신을 3,5-디메틸 피페리딘 및 포름산과 반응시켜 20-디하이드로-20-데옥시-20-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)데스마이코신을 제조하는 방법.
KR1019870002839A 1986-03-31 1987-03-27 마크로라이드 유도체의 제조방법 KR900001166B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/846,446 US4921947A (en) 1986-03-31 1986-03-31 Process for preparing macrolide derivatives
US846,446 1986-03-31
US846446 1986-03-31

Publications (2)

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