JPS62294637A - 粗イブプロフエンの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 ［産業上の利用分野］ 本発明は、解熱剤や鎮痛剤などの医薬品として使用され
る粗イブプロフェンの精製方法に関するものである。更
に詳しくは、合成過程から得ら九る粗イブプロフェン中
に含まれる不純物を除去し、使用目的に合った純度まで
効率よく精製する方法を提供するものである。

［従来の技術およびその問題点］ 従来から、イブプロフェンの合成については、種々の方
法が提案されている。

例えば、イソブチルベンゼンを塩化アルミニウム触媒の
存在下で塩化アセチルによってアセチル化したイソブチ
ルアセトフェノンを出発原料とする方法としては、クロ
ロ酢酸と反応させるタルツエン反応を組合わせた特公昭
４７−２４５５０号、特公昭５：ｌ−：１５０６９号お
よびフランス特許第１５４９７５８号公報等に記載され
た方法がある。また、最終製品であるイブプロフェンに
するための酸化方法としては、銀化合物を用いる特開昭
４９−９５９３１１号、特開昭５８−３５１４０号およ
びフランス特許第１５４５２７０号公報、過マンガン酸
塩を用いる特開昭５１−１０００４２号、特開昭５１−
１０１９４９号および特開昭５２−９７９３０号公報、
ならびにクロム酸などの酸化剤を用いる特開昭５１−１
００４２号、特開昭５３−７６４３号および特開昭５４
−３９０４３号公報、およびヒドロキシルアミンを用い
る特開昭５２−１３１５５３号公報等が例として挙げら
れる。

医薬品として使用されるイブプロフェンは、高い純度と
高い安全性とが要求されており、このために、日本薬局
方、米国薬局方などには薄層クロマトグラフィによる純
度試験が厳密に規定されている。従って、医薬品として
使用できる品質にするためには、微量不純物の除去が重
要なこととなる。

前記のイブプロフェンの合成に関する従来技術は、いず
れも化学的な意味でイブプロフェンを与えるものであり
、医薬品としての精製にまで完成された技術は言えない
。

通常は、精製操作として再結晶が行なわれているが、し
かし再結晶による精製では、濾別された結晶に不純物の
濃縮された濾液が付着残留することは避けられない。従
って、結晶純度を上げるだに回収率を犠牲にしても、再
結晶操作を繰り返すか、改めて結晶を洗浄するなどの手
段が採用されている。

従って、高純度イブプロフェンを効率よく得るための方
法が望まれている。本発明者らは、合成工程で得られた
粗イブプロフェンの効率的な絹製法について検討した結
果、効率のよい方法を見出し本発明を完成したものであ
る。

［問題点を解決するための手段］ すなわち、本発明は粗イブプロフェンを、比表面積５０
　ｍ’／ｇ以上の５１．　ＡｌおよびＭｇの酸化物から
なる群の少なくとも一種の無機酸化物と接触させること
を特徴とする粗イブプロフェンの精製方法を提供するも
のである。

本発明で使用する酸化物は、シリカ、アルミナまたはマ
グネシアからなる無機酸化物である。これらの無機酸化
物は合成無機鉱物あるいは天然無機鉱物である。合成無
機鉱物として、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネ
シアおよびシリカアルミナ、シリカマグネシア、合成ゼ
オライト等が挙げられる。また、天然無機鉱物の例とし
ては、活性白土、酸性白土、天然ゼオライトのような粘
土鉱物が挙げられる。これらの無機酸化物の中では酸性
活性のあるいわゆる固体酸か好ましい。

本発明の無機酸化物としては、比表面積が５０ＩＩ＋２
７ｇ以上のものを使用する。比表面積が５０　ｒｎ２／
ｇ未満のものでは、精製の効果が著しく低下するので好
ましくない。

精製のための接触はイブプロフェンを溶媒に溶解した状
態で行う。これらの溶媒としては、イブプロフェンを溶
解するものであれば適宜に選択できるか、脂肪族炭化水
素、脂環族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化
水素などのような非極性溶媒中で接触させるこヒか好ま
しい。このような溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサ
ン、メチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、
デカリンなどの脂環族炭化水素；ヘンゼン、トルエン、
キシレンなとの芳香族炭化水素；クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロルメタン、トリクレンなとのハロゲン化炭
化水素が例示される。これらの中ても精製物からの分離
の容易さの点から低沸点の溶媒がより好ましい。

接触させる時間および無機酸化物の添加量は、反応工程
で得られた粗イブプロフェンに含まれる不純物の量によ
り適宜選択できる。

しかしながら、無機酸化物の添加量は、粗イブプロフェ
ンに対して、通常１〜５０重量％であり接触時間は１０
分以上であればよい。また接触温度は常温から１５０℃
であるか、加熱することか好ましく、溶媒を還流させつ
つ無機酸化物と接触させることが適当である。接触圧力
は、処理温度で液相を保つ圧力であれば十分である。

無機酸化物と粗イブプロフェンを接触させる方法として
は、バッチ式または固定床流通式のいずれの方法による
こともできる。

なお、本発明の方法においては、従来公知の方法による
粗イブプロフェンの再結晶の方法を適宜組合せることも
可能である。

［発明の効果］ 本発明の方法によれば、反応工程から得られた徂イブプ
ロフェンから、簡単な操作によって純度の高いイブプロ
フェンを得ることかできる。

［実施例］ 以下、実施例によって本発明を説明する。

〔粗イブプロフェンの製造例〕

（１）２−　（４−イソブチルフェニル）プロピオンア
ルデヒド（以下ＩＰＮという）の合成＝（ａ）特公昭４
７−２４５５０号公報に記載された方法に準じて行なっ
た。

ナトリウムを乾ｙＡ＝囲気中でイソプロパツールに溶解
し、これを冷却する。その溶液に４−イソブチルアセト
フェノンとクロル酢酸エチルの混合物を滴下する。次に
温度を高め、これを還流する。

イソプロパツールの一部を蒸発除去した後、トルエンと
水を加え、攪拌冷却し静置した後トルエン層を分離する
。これを水洗し、トルエンを蒸発分離する。残留物に対
してエタノールおよびＮａＯＨを加え還流する。エタノ
ールの一部を蒸発除去して冷却し、３−（４−イソブチ
ルフェニル）−２，３−エポキシ酪酸ナトリウムの結晶
を得た。

特開昭５７−３１６３９号公報に記載された方法に準じ
て、前記結晶を希塩酸と共に炭酸ガスの発生が停止する
まで還流させた。冷却後、有機層をジクロロメタンおよ
び水で洗浄し、乾燥後減圧蒸留によってＩＰＮを得た。

（ｂ）特開昭５２−５１３３１３号および特開昭５２−
９７９３０号公報に記載された方法に準じて行なった。

２−（４−イソブチルフェニル）エチルアルコールにジ
メチルスルホキシドと重合禁止剤としてｍ−ジニトロベ
ンゼンを加えて加熱攪拌した。反応液を冷却し、水で希
釈した後ベンゼンで抽出し、減圧で蒸留し、４−イソブ
チルスチレンを得た。

４−イソブチルスチレン、キシレン、ヒドリドカルボニ
ルトリストリフェニルフォスフインロジウムを耐圧容器
に入れ、（：０／Ｈ２（１：　１モル比）でカルボニル
化しＩＰＮを得た。

（２）ＪＰＮの酸化 （イ）特開昭５３−１８５：１４号公報に記載さ九た方
法に準じて行なった。

製造例（１）の（ａ）で得ら九たＩＰＮをアセトンに溶
解し、酢酸を加え、冷却しなからＮａ０（：１の１２％
水溶液を滴下した。反応終了後アセトンを蒸発除去し、
Ｎａ０）１水溶液でｐｌ＝　１０にし、ヘキサンで洗浄
した後、ｐｌ＝３になるように硫酸を加え分離したイブ
プロフェンをヘキサンで抽出し、水洗した。ヘキサンを
蒸発除去して粗イブプロフェンの結晶を得た。

（ロ）特開昭５２−１：１１５５３号公報に３己載され
た方法に準じて行なった。

製造例（１）の（ｂ）で得られたＪＰＮをエタノールに
溶解し、攪拌しつつＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌを常温で添加し
た。添加終了後、Ｎａ叶氷水溶液加えて中和し油層を分
離した。この油層を予め調製したＫＯＨ水溶液に加え、
加熱して分解させた。アンモニアの発生が終った時点で
、水およびトルエンを加え水層を分離した。水層をトル
エンで洗浄し、ｐＨ＝２になるように硫酸を加えて分離
したイブプロフェンをヘキサンで抽出し、水洗後ヘキサ
ンを除去して粗イブプロフェンの結晶を得た。

（ハ）特開昭５２−９７９３０号公報に記載された方法
に準じて行なった。

製造例（１）の（ｂ）で得られたＩＰＮを希硫酸に入れ
冷却し、激しく攪拌しなからＫＭｎＯｎ粉末を加えた。

反応終了後ベンゼンを加え、油分を水洗した。に２Ｃ０
３水溶液で酸性部を抽出し、酸性にした後、更にベンゼ
ンで抽出した。その後ベンゼンを蒸発除去し粗イブプロ
フェンを得た。

（比較例） ヘキサン５０ｍ１に、製造例（２）の（イ）、（ロ）お
よび（ハ）で得られた粗イブプロフェン５ｇを溶解させ
た後、０℃に放置して結晶を析出させた。結晶を濾別し
減圧で乾燥した。続いてこの操作を繰り返し、精製イブ
プロフェンの結晶について、日本薬局方のイブプロフェ
ンの項に規定されている方法で薄層クロマト試論を行な
った。

クロマトの結果を第１表に示す。

〔実施例〕

ヘキサン１００ｍ１に、製造例（２）の（イ）、（ロ）
および（ハ）で得られた粗イブプロフェン５ｇと第２表
に示す無機酸化物０．２５　ｇとを加えて３時間還流し
た。冷却後、無Ｒ酸化物を濾別し、ヘキサンを５０〜５
５ｍ１蒸発分離し、残ったヘキサン溶液を０℃に放置し
て結晶を析出させた。

結晶を濾別し、減圧で乾燥した。

結晶の収率については、上記各比較例および本実施例に
おいてほぼ同一であった。

得られた結晶について同様に日本薬局方に従って薄層ク
ロマト試験を行なった。その結果を第２表に示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）粗イブプロフェンを、比表面積５０ｍ＾２／ｇ以
   上のＳｉ、ＡｌおよびＭｇの酸化物からなる群の少なく
   とも一種の無機酸化物と接触させることを特徴とする粗
   イブプロフェンの精製方法。
2. （２）前記無機酸化物が固体酸活性を有する無機酸化物
   である特許請求の範囲第１項記載の粗イブプロフェンの
   精製方法。