JPS5919959B2 - トリフルオルメチルニルカプトアセトアミドセフアロスポリン類の製法 - Google Patents

トリフルオルメチルニルカプトアセトアミドセフアロスポリン類の製法

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JPS5919959B2
JPS5919959B2 JP48082606A JP8260673A JPS5919959B2 JP S5919959 B2 JPS5919959 B2 JP S5919959B2 JP 48082606 A JP48082606 A JP 48082606A JP 8260673 A JP8260673 A JP 8260673A JP S5919959 B2 JPS5919959 B2 JP S5919959B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７ーアシル基を有するセフアロスポリン
類、とくに７ートリフルオルメチルメルカプトアセトア
ミドセフアロスポリン類の製法に関する。
これらの化合物は抗菌性を有する。従来より７位に種々
のアシル基を有するセフアロスポリン類について報告さ
れている。たとえば、７ーアルキルメルカプトアセトア
ミドセフアロスポラン酸類は米国特許３２９７２９８号
などに報告されている。また、７ーメチルメルカプトア
セトアミド一３−〔Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（２′−ジエ
チルアミノエチル）アミノチオカルボニルチオメチル〕
−３−セフエム一４−カルボン酸およびその他の類似化
合物は米国特許３３２９５１５号、３３２９５１６号お
よび３５７３２９８号に報告されている。しかしながら
、７ーアシル置換基にトリフルオルメチルメルカプト基
を有するセフアロスポリン類については何ら報告されて
いない。本発明にかかる新規な化合物は以下の式で示さ
れる。る； Ｈｅｔはテトラゾール、チアジアゾール、トリアゾール
およびオキサジアゾールからなる群から選ばれる置換ま
たは非置換の異項環基（置換基は炭素数１〜４の低級ア
ルキルまたはヒドロキシ）を意味する。
好ましい化合物は上記式中のＡがＳ−Ｈｅｔである化合
物である。
前記のセフアロスポリン酸を薬学的に受容しうる塩基と
反応させて得られるその薬学的に受容しうる塩類も本発
明の範囲に含まれる。
異項環基上の置換基がヒドロキシまたはメルカプトであ
る場合には、この置換基が一種以上の互変異性形、すな
わちヒドロキシまたはオキソならびにメルカプトまたは
チオノ形で存在しうることが理解されるであろう。これ
らの化合物はすべてが一方の互変異性体で、あるいは他
方の形との平衡状態で存在してさしつかえないが、これ
らはすべて本発明の範囲に含まれる。これらの化合物は
適当な７ーアミノセフアロスポリン、たとえば７ーアミ
ノセフアロスポラン酸（７一ＡＣＡ）、７ーアミノデス
アセトキシセフアロスポラン酸（７一ＡＤＣＡ）または
７ーアミノ一３一異項環チオメチル−３−セフエム一４
カルボン酸をトリフルオルメチルメルカプト酢酸でアシ
ル化して製造される。
この酢酸のカルボキシル基は、公知の方法により、混酸
無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルなどの形に
活性化される。さらに、このセフアロスポリン核のエス
テルのアシル化はシンクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）またはＮ−Ｎ′一カルボニルジイミダゾールのご
ときカップリング剤を用いて行なうことができる。トリ
フルオルメチルメルカプト酢酸はヨード酢酸を銀トリフ
ルオルメチルメルカプタンで処理して製造する。
このトリフルオルメチルメルカプト酢酸は、ＤＣＣを縮
合剤として用い、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドと縮合
させて活性エステルに変換される。この活性エステルを
適当な７ーアミノセフアロスポリンのアシル化に用いる
。別法として、トリフルオルメチルスルフエニルクロラ
イドとケテンから製造したトリフルオルメチルメルカプ
トアセチルクロライド〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３７
巻、１３４０頁（１９７２）〕もアシル化剤として用い
ることができる。本発明の各化合物はグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌の双方に対して抗菌性を有する。
最小阻止濃度（ＭＩＣで表わす）は、多種類の菌に対す
る試験管内試験において、０．１〜〉２００μ７／ｍｌ
の範囲にあるが；このＭＩＣの大部分は５０μ７／ｍｌ
以下である。
７ートリフルオルメチルメルカプトアセトアミドセフア
ロスポラン酸（１）、７ートリフルオルメチルメルカプ
トアセトアミド一３−（１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（）
および７ートリフルオルメチルメルカプトアセトアミド
一３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾール一２
−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（
）の代表的な菌に対するＭＩＣ値を表１に示す。
さらに、これらの化合物は皮下投与した生体内試験にお
いても抗菌性を示す。これらの化合物は他のセフアロス
ポリン化合物と同じ方法によつて、処方し投与される。
投与量ならびに投与方法も従来のものと同じである。以
下に本発明を実施例によつて説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。実施例 １ Ｎ−ヒドロキシサクシンイミジル・トリフルオルメチル
メルカプトアセテートの製法：トリフルオルメチルメル
カプト酢酸はトリフルオルメチルメルカプタン銀塩およ
びヨード酢酸の各等モル量をアセトンに加え、室温で１
１日間放置して製造する。
生成した固体を捕集し、アセトンで洗浄する。合併した
沢洗液を活性炭で脱色し、蒸発すれば油を得、これを蒸
留する；沸点９０〜１００℃／２〜３ｍｍ０上記のごと
くして得たトリフルオルメチルメルカプト酢酸４．８７
（０．０３モル）およびＮ−ヒドロキシサクシンイミド
３．４５７（０，０３モル）のテトラヒドロフラン５０
ｍ１溶液を撹拌し、ついで０℃に冷却したのち、シンク
ロヘキシルカルボジイミド６、２ｙ（０．０３１モル）
を一度に加える。
反応混合物を０℃で１時間、ついで室温で一夜攪拌する
。沈殿を沢過し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄
する。沢液を蒸発すれば油を得、これは放置すれば結晶
化する。生成した固体をエーテルに加え、活性炭を加え
て煮沸し、ｆ過すれば溶液を得、これを蒸発すれば黄色
の固体を生成する。四塩化炭素から再結晶すれば純粋な
生成物を得る；融点１３０℃。類似の方法によつて、ト
リフルオルメチルメルカプト酢酸を他のヒドロキシ化合
物と反応させれば、２・４−ジニトロフエニルエステル
のごとき他の活性エステルを得ることができる。
実施例 ２ ７−トリフルオルメチルメルカプトアセトアミドセフア
ロスポラン酸の製法：Jメ[アミノセフアロスポラン酸５
４４η（２ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）１０ｍ１中に懸濁し、そして溶液化するまでトリ
エチルアミンを加える。
実施例１で得た活性エステル５１４ｍｇ（２ミリモル）
を加え、この反応物を室温で２．５時間攪拌する。この
混合物を水５０ｍ１中に注加し、得た水溶液を酸性化し
、ついで酢酸エチルで抽出する。乾燥した抽出層を蒸発
すれば油を得、これは結晶化する。この固体生成物を捕
集し、エーテルでトリチユレートし、乾燥する；融点１
３９℃（分解）。実施例 ３ ７−トリフルオルメチルメルカプトアセトアミド−３−
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸の製法：Jメ[ア
ミノデスアセトキシセフアロスポラン酸１．０７ｒ（５
ミリモル）を乾燥ＤＭＦ２５Ｔ！１１中に懸濁し、これ
に１・５−ジアゾビシクロ〔４・３・０〕ノン−５−エ
ンを僅かな濁りが残る程度まで加える。
実施例１で得た活性エステル１．２８ｒ（５ミリモル）
を加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。この反応
物を水２００ｍ１中に注加し、酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。抽出層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すれば生
成物を得、これは放置すると結晶化する。この生成物を
クロロホルムから再結晶する；融点１０８℃（分解）。
実施例 ４７−トリフルオロメチルメルカプトアセトア
ミド−３−（５−メチル−１・３・４−チアジゾール一
２−イルチオメチル）−３−セフエム４−カルボン酸の
製法：Jメ[アミノ一３−（５−メチル−１・３・４チア
ジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸６２８Ｗ１９（２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ
２Ｏｄ中の！Ｗ燭物にトリエチル了ミた活性エステル５
１４η（２ミリモル）を一度に加え、そして反応混合物
を室温で３時間攪拌する。
反応物を氷水１００Ｔ！Ｌｌ中に注加し、この水溶液を
３Ｎ塩酸でＰＨｌ，５に酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。合併した抽出層を水、つぎに飽和食塩水で洗浄する
。標記の化合物を含む乾燥有機層を約２０ｍ１まで濃縮
する。ナトリウム２−エチルヘキサノエートの３０％イ
ソプロパノール溶液を滴下すれば標記の化合物のナトリ
ウム塩が沈殿し、これを捕集し、乾燥する。実施例 ５ ７−トリフルオルメチルメルカプトアセトアミド−３−
（１−メチル−テトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸の製法：実施例４と同じ
方法によつて、７ーアミノ一３（１−メチル−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸９８４η（３ミリモル）および実施例１で得た活
性エステルJモV１η（３ミリモル）を反応させる。
洗浄し乾燥した抽出層を蒸発すれば標記の化合物を得る
。生成物を酢酸エチルに溶解し、活性炭を加えて１５分
間加熱し、▲過し、ナトリウム２−エチルヘキサノエー
トの３０％イソプロパノール溶液で処理する。エーテル
を加えて標記の化合物のナトリウム塩を沈殿させ、これ
を捕集し、乾燥する。この乾燥粉末を室温でアセトニト
リルに溶解し、ついで放置する。標記の化合物のナトリ
ウム塩の白色結晶が析出する，融点１６５℃（分解）。
実施例 ６７−トリフルオルメチルメルカプトアセトア
ミド−３−（５−メチル−１・２・４−トリアゾール−
３−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
の製法：実施例４の方法に従つて、７ーアミノ一３（５
−メチル−１・２・Ａ−ト１１了ゾール−２イルチオメ
チル）−３−セフエム一４−カルボン酸１．１４Ｖ（３
．５ミリモル）および実施例１で得た活性エステル０，
８９７（３．５ミリモル）を反応させる。
酢酸エチル抽出層を蒸発すればゴム状残留物を得、これ
を放置すれば結晶化する。この生成物をアセトニトリル
から再結晶すれば純粋な標記の化合物を得る。融点〉１
２８゜Ｃ０実施例 ７ Jメ[トリフルオルメチルメルカプトアセトアミド一３−
（５−ヒドロキシ−１・２・４−トリアゾール−３−イ
ルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸の製法
：Jメ[アミノ一３−（５−ヒドロキシ−１・２・４−ト
リアゾール−３−イルチオメチル）−３セフエム一４−
カルボン酸３，３９７（０．０１モル）をアセトン６２
．５ｍ１および３％ＮａＨＣＯ３水溶液６２．５ｍ１の
混合物にとかした冷（−２０℃）溶液に、トリフルオル
メチルメルカプトアセチルクロライド２．２４ｙ（０．
０１２モル）のアセトン２０ｍ１溶液を３０分間かかつ
て滴下する。
この溶液を必要に応じ１０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えてＰＨ８に保つ。この反応物を−１５〜一２０℃で
２０分間撹拌し、ついで室温まで放置加温する。この溶
液をエーテルで洗浄し、酢酸エチルでおおい、ついでＰ
Ｈ２まで酸性化する。水溶液層を分離し、酢酸エチルで
抽出する。酢酸工チル層を合併し、水で洗浄し、乾燥し
、蒸発すれば標記の化合物を得る。実施例 ８ 実施例４の方法において、７ーアミノ一３（５−メチル
−１・３・４−チアジアゾール一２イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸のかわりに、７ーアミノ
一３−（テトラゾール−５−イルチオメチノ（へ）−３
−セフエム一４−カルボン酸、７ーアミノ一３−（４−
メチル−１・２・４トリアゾール−３−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸、７ーアミノ一３−
（４−エチル−１・２・４トリアゾール−３−イルチオ
メチル）−３−セフエム一４−カルボン酸、の当量を用
いれば、各々、 ７ートリフルオルメチルメルカプトアセトアミド一３−
（テトラゾール−５−イルチオメチル）３−セフエム一
４−カルボン酸７ートリフルオルメチルメルカプトアセ
トアミド一３−（４−メチル−１・２・４−トリアゾー
ル−３−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸７ートリフルオルメチルメルカプトアセトアミド一
３−（４−エチル−１・２・４−トリアゾール−３−イ
ルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸フ を得る。
実施例 ９ 注射用医薬組成物はナトリウムJメ[トリフルオルメチル
メルカプトアセトアミド一３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３一セフエム一４−カルボ
キシレート５００ηを滅菌水または滅菌生理食塩水（１
〜２ａ）に溶解して調製する。
本発明の他のセフアロスポリン類も類似の方法によつて
調製する。抗菌性カプセル剤は以下の成分よりなつてい
る：セフアロスポリン ５００ゴ ラクトース ２５０〜 ステアリン酸マグネシウム ７５ｍｙ 実施施 １０ 実施例４の方法に従つて、７ーアミノ一３− 」（１−
エチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸、７ーアミノ＝３ −（１・ ２
・ ３ −トリアゾール−４−イルチオメチル一 ３
−セフエム一４−カルボン酸、７ーアミノ一 ３ −
（１−メチル−１・ ２ ・ ３ −トリアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム一４一カルボン酸お
よび７ーアミノ一 ３ −（ ５ −メチル−１・ ３
・ ４ −オキサジアゾール−３−イルチオメチル）
− ３ −セフエム一 ４ −カルボン酸の当量をトリ
フルオルメチルメルカプト酢酸でアシル化すれば、それ
ぞれ以下に示す化合物を得る：メ[トリフルオルメチル
メルカプトアセトアミド一 ３ −（１−エチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル）− ３ −セフエム一４
−カルボン酸元素分析：Ｃｌ５Ｈｌ５Ｆ３Ｎ，Ｏ４ｓ３
Ｎａ・ １．５Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ） ３３
．９０；Ｈ） ３．２２；Ｎ）１２．１７ 測定値（％）：Ｃ） ３４．０６：Ｈ）２．８７；Ｎ）
１２．２７ ７−トリフルオルメチルメルカプトアセトアミド− ３
−（１・ ２ ・ ３ −トリアゾール−４−イルチ
オメチル）− ３ −セフエム一４−カルボン酸元素分
析：Ｃｌ３Ｈｌ２Ｆ３Ｎ，Ｏ４Ｓ３・ ０．１Ｃ４Ｈ８
０２として 計算値（％）：Ｃ） ３４．７０；Ｈ）２．７６；Ｎ）
１５．１０ 測定値（％）：Ｃ） ３５．１５；Ｈ）２．９９；Ｎ）
１４．８０７ −トリフルオルメチルメルカプトアセトアミド− ３
−（１−メチル−１・ ２ ・ ３ −トリアゾール−
５−イルチオメチル）− ３ −セフエム一４一カルボ
ン酸 元素分析：Ｃｌ４Ｈｌ３Ｆ３Ｎ，Ｏ４ｓ３Ｎａとして計
算値（％）：Ｃ）３４．２２；Ｈ）２．６７；Ｎ） １
４．２５ 測定値（％）：Ｃ、３４．１９；Ｈ）２．９７；Ｎ、１
３．１２ ７−トリフルオルメチルメルカプトアセトアミド− ３
−（ ５ −メチル−１・ ３ ・ ４ −オキサジ
アゾール−２−イルチオメチル）− ３ −セフエム一
４−カルボン酸 元素分析：Ｃｌ４Ｈｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ，Ｓ３Ｎａ−Ｈ２Ｏ
として計算値（％）：Ｃ） ３２．９４；Ｈ）２．７６
；Ｎ） １０．９８ 測定値（％）：Ｃ）３２．８２；Ｈ、２．５６；Ｎ）
１０．１９ 本発明の化合物で式中のＡがＳ−Ｈｅｔであるものは、
別法として、７一ＡＣＡをトリフルオルメチルメルカプ
ト酢酸でアシル化し、ついで得たアセトキシ基を既知方
法によつて適当なメルカプト異項環化合物で置換するこ
とによつても製造することができる。
実施例 １１ 実施例２の生成物である７ートリフルオルメチルメルカ
プトアセトアミドセフアロスポラン酸のナトリウム塩４
．３６ｔ（ ０．０１モル）を、１−メチルテトラゾー
ル−５−チオール１．１６Ｖ（ ０．０１モル）および
炭酸水素ナトリウム０．８４ｙ（０．０１モル）の水１
００ゴ中溶液に加える。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、式 ＣＦ＿３ＳＣＨ＿２ＣＯＯＨ で示される化合物の反応性または活性誘導体を用いてア
    シル化することを特徴とする、式▲数式、化学式、表等
    があります▼ で示されるトリフルオルメチルメルカプトアセトアミド
    セフアロスポリン類の製法。 〔各式中、 Ａは水素、アセトキシまたはＳ−Ｈｅｔを意味する；Ｈ
    ｅｔはテトラゾール、チアジアゾール、トリアゾールお
    よびオキサジアゾールからなる群から選ばれる置換また
    は非置換の異項環基（置換基は炭素数１〜４の低級アル
    キルまたはヒドロキシ）を意味する〕。 ２ ７−アミノセフアロスポラン酸を、式ＣＦ＿３ＳＣ
    Ｈ＿２ＣＯＯＨ で示される化合物の反応性または活性誘導体を用いてア
    シル化し、ついで、得られた生成物のアセトキシ基を、
    式ＨＳ−Ａ で示される化合物で置換することを特徴とする式▲数式
    、化学式、表等があります▼で示されるトリフルオルメ
    チルメルカプトアセトアミドセフアロスポリン類の製法
    。 〔各式中、 ＡはＳ−Ｈｅｔを意味する； Ｈｅｔはテトラゾール、チアジアゾール、トリアゾール
    およびオキサジアゾールからなる群から選ばれる置換ま
    たは非置換の異項環基（置換基は炭素数１〜４の低級ア
    ルキルまたはヒドロキシ）を意味する〕。
JP48082606A 1972-07-20 1973-07-18 トリフルオルメチルニルカプトアセトアミドセフアロスポリン類の製法 Expired JPS5919959B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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US00273571A US3828037A (en) 1972-07-20 1972-07-20 Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
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