DE2336345A1 - Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2336345A1 DE19732336345 DE2336345A DE2336345A1 DE 2336345 A1 DE2336345 A1 DE 2336345A1 DE 19732336345 DE19732336345 DE 19732336345 DE 2336345 A DE2336345 A DE 2336345A DE 2336345 A1 DE2336345 A1 DE 2336345A1
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
" Cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 20. Juli 1972, V.St.A., Wr. 273 571
Cephalosporinverbindungen mit den verschiedensten Acylgruppen · in der 7-Stellung sind bekannt. Beispielsweise werden 7-Alkylmercaptoacetaraid'ocephalosporansäuren in der US-PS 3 297 298 beschrieben, während 7-Methylmercaptoacetamido-3-ZN~n~t)utyl-N-(2·-diäthylaminoäthyl)-aminothiocarbonylmercaptomethyl/-^- cephem-4-carbonsäure und ähnliche Verbindungen aus den US-PS 3 329 515, 3 329 516 und 3 573 298 bekannt sind.
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I
CFoSCH0COIiH
COOH
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und ihre Salze, in der A ein Wasserstoff atom, eine Acetoxy-, Pyridinium-, Methoxy- oder Methylmercaptogruppe oder einen Het-S-Rest bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder . Schwefelatomen im Ring bedeutet, der unsubstituiert oder mit einem oder zwei Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylresten mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxyl-, Mercapto- oder Trifluormethylgruppen oder (R)2N-ReSten substituiert ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bevorzugt sind Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I, in'der A einen Het-S-Rest bedeutet. Besonders bevorzugt sind Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls substituierte Tetrazol-, Thiadiazol-, Oxadiazol- oder Triazolgruppe bedeutet.
Die Salze der Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung der freien Säure mit einer Base hergestellt. Falls der heterocyclische Rest noch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe trägt, kann diese Gruppe in tautomeren Formen vorliegen, d.h. die Hydroxylgruppe in der Ketoform und die Mercaptogruppe in der Thioketoform. Dabei können die Verbindungen ausschließlich in einer tautomeren Form vorliegen oder in einem Tautomerie-Gleichgewichtsgemisch. Alle tautomeren Formen liegen im Rahmen der Erfindung.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) ein 7-Aminocephalosporin der allgemeinen Formel II
:ooH
in der A die vorstehende Bedeutung hat und die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Trifluormethylmercaptoessigsäure der Formel III
CF3-S-CH2-COOH (III)
oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert oder (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A den Het-S-Rest bedeutet, eine 7-Trifluormethylmercaptoacetamidöcephalosporansäure der Formel IV
CE^CH9CONH-T f ^l
COOH
mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
Het-SH (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Pyridiniumgruppe bedeutet, mit Kaliumrhodanid und Pyridin umsetzt und
gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base in ihr Salz überführt.
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Bei der Verfahrensvariante (a) wird die Carboxylgruppe der eingesetzten Trifluormethylraercaptoessigsäure in an sich bekannter Weise aktiviert, z.B. durch Überführen in das gemischte Anhydrid, Säurehalogenid oder einen aktivierten Ester. Schließlich kann auch ein Ester des 7-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel II unter Verwendung eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol acyliert werden.
Die Trifluormethylmercaptoessigsäure wird durch Umsetzung von Jodessigsäure mit dem Silbersalz von Trifluormethylmercaptan hergestellt. Sie wird durch Kondensation mit N-Hydroxysuccinimid unter Verwendung von DCC als Kondensationsmittel in den aktivierten Ester übergeführt. Der aktivierte Ester wird sodann zur Acylierung des 7-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel II verwendet. Es kann auch Trifluormethylmercaptoacetylchlorid als Acylierungsmittel verwendet v/erden, das aus Trifluormethylsulfenylchlorid und Keten nach dem in J. Org. Chem., Bd. 37 (1972), S. 13^0, beschriebenen Verfahren hergestellt wird.
Die Cephalosporinerbindungen der allgemeinen Formel I zeigen antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Organismen. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) bei in-vitro-Untersuchungen gegenüber einer Vielzahl von Bakterien liegt im Bereich von 0,1 bis mehr als 200 ug/ml, meist jedoch unterhalb 50 ug/ml. Die minimalen Hemmkonzentrationen für 7-Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporansäure (i), 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (II) und 7-Trifluormethylmer-
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captoacetamido-3-(5-raethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercap-fcome-t3hyl)-3-cephem-4-carbonsäure (III) gegenüber einigen repräsentativen Bakterien sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Cephalosporin* verbindungen zeigen bei subkutaner Verabfolgung auch in invivo eine antibakterielle Wirkung.
Tabelle I Bakterien 34358 * ΐ MIC (jug«,/ml,} C 4
S. aureus HH 127 · 0 ^ II - III 1
Strep ο pyog-. C 203 0 ,4 0;4 5
Strepo faecalis HH 63 25 ,1 0,1 °t 1
E. coli. HH 33779 6 25 .* 12, 6
K. pneumoo SK 4200 0 7* · lf6 h
Pseudomonas sp. HH >2Q0 0,8 3
Entere, aerogenes . 50 ■ >200 >200
Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I werden auf die gleiche Weise zu Arzneimitteln verarbeitet und verabfolgt wie die bekannten Cephalosporinverbindungen. ·
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispie 11
Trifluormethvlmercaptoessigsaure-N-hydroxysuccinimidylester Trifluormethylmercaptoessigsäure wird aus äquimolaren Mengen des Silbersalzes von Trifluormethylmercaptan und Jodessigsäure in Aceton durch Htägige Umsetzung bei Raumtemperatur herge- _stellt. Das Silberjodid wird abfiltriert und mit Aceton ausge-
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waschen. Sodann werden die vereinigten Filtrate und Waschlö-•sungen mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird destilliert; Kp. 90 bis .100°C/2 bis 3 Torr.
4,8 g (0,03 Mol) der erhaltenen Trifluormethylmercaptoessigsäure und 3,45 g (0,03 Mol) N-Hydroxysuccinimid werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird gerührt, auf 0°C gekühlt und sodann auf einmal mit 6,2 g (0,031 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei O0C und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wird vereinigt und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das beim Stehen kristallisiert. Die Kristalle werden in Diäthyläther gelöst, die Lösung mit Aktivkohle versetzt, aufgekocht und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats wird eine gelbe Substanz erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man die Titelverbindung als reines Produkt vom Fp. 130°C.
Trifluormethylenmercaptoessigsäure kann auf ähnliche Weise mit deren Hydroxylverbindungen, wie 2,4-Dinitrophenol, zu anderen aktivierten Estern umgesetzt werden,
Beispiel 2
y-Trifluormethvlmercaptoacetamidocephalosporansäure Eine Suspension von 544 mg (2 mMol) 7-Aminocephalosporansäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit Triäthylamin Versetzt, bis sich alles gelöst hat. Sodann wird die Lösung mit 514 mg (2 mMol) des aktivierten Esters aus Beispiel 1 versetzt
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und 2 i/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser eingegossen, die wäßrige Lösung wird angesäuert und mit Esqigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylester-Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das beim Stehen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther digeriert und getrocknet; Fp. 139°C (Zers.).
Beispiel 3
T-Trifluomethylmercaptoacetamido^-methvl^-cephem-^carbonsäure ....
Eine Suspension von 1,07 g (5 mMol) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 1,S-Diazobicyclo-/^,3,o7-non-5-en versetzt, bis gerade eine leichte Trübung bestehen bleibt. Nach Zugabe von 1,28 g (5 mMol) des aktivierten Esters aus Beispiel 1 wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen, angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylester-Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das beim Stehen kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform schmilzt die Titelverbindung bei 1080C (Zers.).
Beispiel 4
7-Trifluormethvlmercaptoacetamido-3-(5-methvl-1,3^4-thiadiazol-2-vlmercaptomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure Eine Suspension von 628 mg (2 mMol) 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in
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— ο —
20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit Triäthylamin versetzt, bis eine leichte Trübung bestehen bleibt. Sodann wird die Lösung mit 514 mg (2 mMol) des aktivierten Esters aus Beispiel 1 auf einmal versetzt, und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingegossen, die wäßrige Lösung mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylester-Extrakt wird mit Wasser und anschließend mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, getrocknet und auf etwa 20 ml eingeengt. Beim Zutropfen einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol fällt -das Natriumsalz der Titelverbindung aus, das abgetrennt und getrocknet wird.
Beispiel 5
7-Trifluormethvlmercaptoacetamido-3-(i-methyl-tetrazol-5·- ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure Das Verfahren wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt, jedoch werden 984 mg (3 mMol) 7-Amino-3-(1-methyl-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 771 mg (3 mMol) des aktivierten Esters aus Beispiel 1 umgesetzt. Nach dem Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Extrakts erhält man die Titelverbindung. Sie wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle 15 Minuten erhitzt, filtriert und mit einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol versetzt. Sodann wird die Lösung zur Ausfällung des Natriumsalzes der Titelverbindung mit Diäthyläthor versetzt. Das Natriumsalz wird abgetrennt, getrocknet und in Acetonitril bei Raumtemperatur gelöst. Beim Stehen fallen voiße Kristalle des Notrium-
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— y —
salzes der Titelverbindung vom Fp. 165°C (Zers.) aus.
Beispiel 6 ■■·.,.
7-Trifluormethvlmercaptoacetamido-3^(5-methvl-1,2,4-triazol-'3-ylmercaptomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure Das Verfahren wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt, jedoch- werden 1,14 g (3,5 mMol) 7-Amino-3-(5-methyl-1,2,4-triazql-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure und 0,89 g (3,5 mMol) des aktivierten Esters aus Beispiel 1 eingesetzt. Nach dem Eindampfen des Extrakts wird ein klebriger Rückstand erhalten, der beim Stehen kristallisiert. Das Produkt wird zur Reinigung aus Acetonitril umkristallisiert.
Beispiel 7
7-Trifluormethvlmercaptoacetamido-3-(5-hydroxy-1,2,4-triazol~ 3-ylmercaptomethyl)-3-cepheni-4-carbonsäure Eine -200C kalte Lösung von 3,39 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(5-hydroxy-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl) ^-cephem^-carbonsäure in einem Gemisch aus 62,5 ml Aceton und 62,5 ml einer 3prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wird im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,24 g (0,012 Mol) TrifluormethylmercaptoacetylChlorid in 20 ml Aceton versetzt. Dabei wird die Lösung durch Zugabe von 1Oprozentiger Natronlauge auf einem pH-Wert von 8 gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei -15 bis -200C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wird mit Diäthyläther gewa-
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sehen, mit Essigsäureäthylester über schichtet und auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 8
Das Verfahren wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt, jedoch wird anstelle von ^-Amlno-^-C^-metiryl-^,3>4~thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure eine äquivalente Menge einer der nachstehenden 7-^in°-3-keterocyclo-mercaptomethyl-3-cepheiii-4--carbonsäuren eingesetzt. Man erhält jeweils die entsprechende 7-TrifXuormethylmercaptoacetamido~3-heterocyclo-mercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyI )-3-cephem-zJ— carbonsäure
7-Amino-3-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure
7-Amino-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl )-3-„cephem-4-carbonsäure
7-Amino-3-(5-n-buty 1-1,3»4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure
7-Amino-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl )=-
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7-Amino-3-(5-mercapto-1,314—thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4— carbonsäure 7-Amino-3-(3-methylmercapto-'1,2,4— thiadiazol-^-ylmercaptomethyl )« 3-cephem-4—carbonsäure 7-Amino-3-(3-methyl~1, 2,4—thiadIazol-5-ylmercaptoineth.yl)-3~ cephem-4— c arb ons äur e 7-Amino-3-(tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure 7-Amino-3-(1,2,4—triazol-3-ylmercaptomethy1 )-3-cephem-4— carbon-
7-Amino-3-(4—methyl-1,2,4—triazol-3-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4— c arb ons äur e 7-Amino-3-(4-, 5-dimethyl-1,2,4—triazol-3-ylmercaptomethyl )-3-cepheni-4—carbonsäure 7-Amino—3~(^ ? 3~dimet;hyl—1,2,4—triazol-^-ylEtsrcapiJomethyl )-3~ cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-methyl-5-trif luorme thy 1-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethy1)-3-cephem-4—carbonsäure 7-Amino-3-(5-äthyl-1,2,4— triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4—äthyl-1,2,4— triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure 7-Amino-3-(1-methyl-1,2,4—t-riazol-5-ylniercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(-1-methyl-1,2,4—triazol-3-ylmercaptomethyl )-3~cephem-4 -carbonsäure 7-Amino-3-(1-äthyl-1,2,4—triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
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7-Amino-3-(1-äthyl-1,2,4-triazol-3-yliiiercaptomethyl )-3-cephem-4~carbonsäure
7-Amino-3-(zi—allyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4~carbonsäure
7-Amino-3-(5-metlioxyinetliyl-'1,2,4— triazol-3-yliaercaptometliyl )-3-c epliem-^- c arb ons äur e 7-Αΐιιίηο-3-(5-θ3?ο1ορΓορ3Ί-1,2,4-ti-iazol^-ylmercaptomethyl )-3-cephern—^-carlDonsäure .
7-Amino-3-(5-"brom-1,2,4~triazol-3-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure
7-Amino-3-(5-h.ydroxy-4—me thy 1-1, 2,4-triazol-3-ylmercaptometliyl )-3-cephem-4-c arb ons äure 7-iüEino-3-(5-hydroxy-4- äthyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl )-3-c epheni-4-c arbo η s äure 7-Amino-3-(1 ·, 2,3-triazol-4- ylmercaptomethyl )-3-cephem-4~car'bon-
7-Amino-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-Amino-3-(1, 3iZl·--oxadiazol-2-ylπlercaptometllyl )-3-ceplacin-/4— carbonsäure
7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylmercaptomethyl )-3-cephem—4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-pyrimidylmercaptomethyl)-3-cephem-zl-carbonsäure 7-Amino-3-(2-pyrazinylmercaptomethyl)-3-cepliera-zl—carbonsäure 7-Amino-3-(3-pyridylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-pyridylmercaptometliyl )-3-cephem-4-carbonsäiire.
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B e i s ρ i e 1 9
Das Verfahren wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt, -jedoch wird eine äquivalente Henge an V-Amino-J
carbonsäure eingesetzt* Man erhält y^ ämido-3^iaethoxymethyl-3-cephem-4--carbonsäure.
Durch Acylierung der 7~
carbonsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 erhält man 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-J-methylmercaptomethyl-J-ceph-eHi-* 4—carbonsäure.
Beispiel 10
7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-C'1-pyi'idiniummethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Losung von 4,36 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der 7-Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporansäure in 25 ml Wasser wird mit 2,23 S (0>023 Mol) Kaliumrhodanid ' und 2,2 ml (0,028 Mol) Pyridin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden auf 65 bis 700G erhitzt und anschließend abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, und die wäßrige Lösung wird an einer Säule chromatographiert," die mit einem vernetzten Polystyrolpolymeren (Amberlite XAD-2) gefüllt ist. Erst
wird werden dxe anorganischen Salze mit Wasser und dann/das Produkt mit 95prozentigem Äthanol eluiert. Durch Eindampfen des Ithanoleluats erhält man die Titelverbindung.
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Beispiel 11 Das Verfahren wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt, jedoch wird jeweils eine äquivalente Menge der 7--toino-3~(1-äthyltetrazol-5-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure, y-Amlno-^-^, 2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, ^-kmino-J)-^- methyl-1,2,3-triazol-5-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3-(5-methyl-1,3^-oxadiazol-^-ylmercaptomethyl )-3-cephem—^-carbonsäure mit Trifluormethylmercaptoessigsäure acyliert.Man erhält die nachstehenden Verbindungen: 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3--(1-äthyltetrazol-5-ylniercapto· methyl )-3-cephem-4-carbonsäure
C1 H1 P N O4S Na . 1,5 H5O; ber.: C 33,90; H 3,22; N 12,17;
gef. : C 34,06; H 2,87; N 12,2?. 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-(1,2,3-triazol-4-ylmercaptoiaethyl )-3-cepheln-z^-carbonsäure
C1 H12P N5O4S5 . 0,1 C4II8O2; ber.: C 34,70; H 2,76; N 15,10;
gef. : C 33,15; H 2,99; N 14,80.
7-Trif luormethylmercaptoacetamido-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure C H1 P N O4S Na; ber. : C 34,22; H 2,67; N 14,25;
gef. : C 34,19; H 2,97; N 13,12.
7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-(5-methy 1-1,3,4-oxadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
H2O; ber.: C 32,94; H 2,76; N 10,98; gef.: C 32,82; H 2,56; N 10,19.
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Beispiel 12
Ein Injektionspräparat wird durch Auflösung von 500 mg des Natriumsalzes der y-Trifluormethylmercaptoacetamido-S-Cimethyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carlDonsäure in 1 Ms 2 ml sterilem Wasser oder einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung hergestellt. Andere Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I werden in ähnlicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet.
Ein antibakterielles Arzneimittel in Kapselform enthält die folgenden Bestandteile:
Cephalosporinverbindung 500 mg
Lactose 250 mg
Magnesiumstearat 75 mg.
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Claims (12)

Patentansprüche
1. CephalosporinverMndmigen der allgemeinen Formel I
CF-SCH9CQHH
und ihre Salze, in der A ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy-, Pyridinium-, Methoxy- oder Methylmercaptogruppe oder einen
einen
Het-S-Rest bedeutet, wobei Het / 5- oder Ggliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring bedeutet, der unsubstituiert oder mit einem oder zwei Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylresten mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxyl-, Mercapto- oder Trifluormethylgruppen oder (R)pN-Resten substituiert ist, wobei R ein ¥asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Het-S-Rest ist.
3. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen > Formel I und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Het eine Tetrazolyl-, Tbiadiazolyl-, Triazolyl·- oder Oxadiazolylgruppc bedeutet., die .^e^cbenenfal.1 .r.; durch eii?en oder zwei /.l^ylror. rcj mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyl- oder pto/xruppoii .-.ubslituicrt ist.
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4. Trifluormethylmercaptoacetamido-^-O-methyl-i, 3»z^--thiadiazol-2-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäur e.
5. Trifluormethylmercaptoacetamido^-Ci-methyltetrazol-ip-ylmercaptomethyl )~3-cephem-4~carbonsäure.
6. 7-Trifluormethylmercaptoacetamido^-Ci,2,3-triazol~4~ylme reap tome thy 1 )-3-c'ephem-4~ carbonsäure.
7. 7-Irifluormethylmercaptoacetamido-3-(5-methy1-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
8. 7-Trifluormethylmercaptoacetamido-3-(5-iiydroxy-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4—carbonsäur e.
9. 7~^ri
methyl )-3-cephem-4—carbonsäure.
10. 7-^ifluormethylmercaptoacetamido-3-(1-äthyltetrazol-5-ylmercaptoBiethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.
11. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein 7-Aminocephalosporin der allgemeinen Formel II
^ (II)
:ooh 309886/1196
in der A die vorstehende Bedeutung hat und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Trifluormethylmercaptoessigsäure der Formel III
CF3SCH2COOH (III)
oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert oder (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A den Het-S-Rest bedeutet, eine Trifluormethylmercaptoacetamidocephalosporansäure der E'ormel IV
23 (IV) COOH
mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
Het-SH (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Pyridiniumgruppe bedeutet, mit Kaliurnrhodanid und Pyridin umsetzt und
gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base in ihr Salz überführt.
12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2558869A1 (de) * 1974-12-28 1976-07-01 Asahi Chemical Ind Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittelzubereitungen

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793448A (fr) * 1971-12-31 1973-06-28 Roussel Uclaf Procede de preparation de nouveaux derives des cephalosporines et produits obtenus
US3898221A (en) * 1972-07-20 1975-08-05 Smithkline Corp Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
US3898220A (en) * 1972-07-20 1975-08-05 Smithkline Corp Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
US3943128A (en) * 1973-06-18 1976-03-09 Smithkline Corporation 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins
US3880848A (en) * 1973-06-18 1975-04-29 Smithkline Corp 7-Trifluorome thylsulfinylacetamido cephalosporins
US3943127A (en) * 1973-06-18 1976-03-09 Smithkline Corporation 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins
US3998818A (en) * 1973-12-26 1976-12-21 Smithkline Corporation Trifluoroethylmercapto, -sulfinyl or -sulfonyl acetamidocephalosporins
US4013765A (en) * 1973-12-26 1977-03-22 Smithkline Corporation Compositions and methods for treating bacterial infections with substituted acetamidocephalosporins
US3998819A (en) * 1973-12-26 1976-12-21 Smithkline Corporation Trifluoroethyl-mercapto, -sulfinyl or -sulfonyl acetamidocephalosporins
US3957770A (en) * 1973-12-26 1976-05-18 Smithkline Corporation Substituted acetamidocephalosporins
US3907788A (en) * 1974-03-01 1975-09-23 American Home Prod Sulfenyl derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US3965099A (en) * 1974-06-26 1976-06-22 Smithkline Corporation Cephalosporin esters with antibacterial activity
US4286089A (en) * 1974-12-27 1981-08-25 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4093723A (en) * 1976-05-19 1978-06-06 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
US4020057A (en) * 1975-06-18 1977-04-26 Smithkline Corporation 7β-Acyloxy cephalosporins
US4025626A (en) * 1975-12-09 1977-05-24 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins
US4075338A (en) * 1975-12-29 1978-02-21 Smithkline Corporation Substituted acetamidocephalosporins
US4041162A (en) * 1976-03-11 1977-08-09 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins
US4034092A (en) * 1976-05-03 1977-07-05 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins
US4058609A (en) * 1976-06-28 1977-11-15 Smithkline Corporation 7-Dithioacetamido cephalosporins
US4316017A (en) * 1979-03-19 1982-02-16 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
US4316016A (en) * 1979-03-19 1982-02-16 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
US4223135A (en) * 1979-03-19 1980-09-16 Bristol-Myers Company Production of cephalosporins
JPS57109761A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Shionogi & Co Ltd Fluoromethylthioacetic acid compound and its preparation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2018600A1 (de) * 1969-04-18 1970-11-05 Lilly Co Eli 3-Mercatothiazol- oder -Mercaptotetrazoloephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2018600A1 (de) * 1969-04-18 1970-11-05 Lilly Co Eli 3-Mercatothiazol- oder -Mercaptotetrazoloephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Antibiot., 28, 1975, 466 u. 474 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2558869A1 (de) * 1974-12-28 1976-07-01 Asahi Chemical Ind Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittelzubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES416980A1 (es) 1976-03-01
PL85513B1 (de) 1976-04-30
IL42737A (en) 1977-03-31
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IL42737A0 (en) 1973-10-25
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AT324562B (de) 1975-09-10
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IE37916B1 (en) 1977-11-09
US3828037A (en) 1974-08-06
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LU68041A1 (de) 1973-09-26
FI57110B (fi) 1980-02-29
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CS168037B2 (de) 1976-05-28
DE2336345C2 (de) 1982-05-13

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