JPS6156239B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌性を有する一連の新規セフアロス
ポリン、さらに詳しくは、７位にα−オキシイミ
ノアセトアミド基および３位にスルホ置換テトラ
ゾールチオメチル基が結合した構造を有するセフ
アロスポリンに関する。 該化合物は、ことに非経口投与により、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して抗菌性
を有する。さらに、本発明は該化合物を細菌感染
症の患者に投与して抗菌作用を生じさせる方法お
よび該化合物を含有する医薬組成物に関する。 従来、種々の特許、例えば、ドイツ国特許第
2223375号および第2204060号には多数のオキシイ
ミノ化合物、とりわけ、セフアロスポリン核の７
位にα−オキシイミノアセトアミド基、３位にテ
トラゾールメチルチオ基を有する化合物が開示さ
れているが、３位にスルホ基含有テトラゾール基
を有するものは開示されていない。 本発明の化合物は式： 〔式中、Ｒはフリルまたはフエニル；R₁は水素ま
たは低級アルキル；R₂は水素；ｎは０〜４；Ｘ
はスルホ（−SO₃H）、スルフアミル（−
SO₂NH₂）またはスルフアミノ（−NHSO₃H）；
Ｙは水素を意味する〕 で示される。 好ましい化合物は、Ｒがフリル、R₁が水素ま
たはメチルの式〔〕のSyn化合物である。 本発明にはまた、式〔〕の化合物の医薬上許
容される非毒性誘導体も包含する。かゝる誘導体
には塩、容易に加水分解されるカルボキシ、スル
ホまたはヒドロキシ基いずれかの部分のエステ
ル、水化物またはアルコレートである。これらは
公知の方法で製造でき、例えば、ナトリウム塩ま
たはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩のようなアルカリ土金属塩、アンモニウム
塩、プロカインまたはジベンジルエチレンジアミ
ンとの塩のような有機アミン塩、ｔ−ブチル、ピ
バロイルオキシメチル、トリクロロエチル、アセ
トキシメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、グリシルオキシメチル、インダニルまたはベ
ンジルオキシメチルのエステルのような容易に加
水分解されるエステルが挙げられる。他の可能な
誘導体はドイツ国特許第2204060号に記載されて
いる。 アルカリ金属塩、ことにナトリウム塩またはカ
リウム塩の水化物が好ましい。式〔〕の化合物
は当然、そのイミノの部分がsyn（Ｚ）または
anti(E)の異性体、あるいはそれらの混合物として
存在する。一般に、syn異性体の方がより活性で
好ましい。通常、該オキシムのsynまたはanti配
置は置換グリオキサル酸出発物質からの合成過程
において生じる。フリルはαまたはβ位で結合
し、α位が好ましい。フエニル置換基はパラ位が
好ましい。 式〔〕の化合物は、式： 〔式中、Ｙ、R₂およびｎは前記式〔〕と同じ；
Ｘはスルフアミル；R₃は水素またはカルボキシ
保護エステル基を意味する〕 で示される７−アミノ−３−（スルホ置換テトラ
ゾールチオメチル）セフアロスポ核を、適当な公
知のα−アリール−α−オキシイミノ酢酸の酸塩
化物、混酸無水物または活性エステルのような反
応性誘導体でＮ−アシル化して製造される。別法
として、他の部分のカルボキシル基をベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、トリクロロエチル、ベンジ
ル、ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロフエニ
ル、ｐ−メトキシフエニル、ｐ−ニトロベンジル
エステルのような公知の容易に離脱できる保護基
で保護して該酸とジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたはカルボニルジイミダゾールのような試薬
を用いることもできる。また該オキシイミノアシ
ル化剤のヒドロキシ基はジクロロアセチル基のよ
うな基で保護してもよい（ドイツ国特許第
2204060号参照）。 式〔〕の７−アミノ−３−スルホアルキルテ
トラゾリルチオメチルセフアロスポリン出発物質
は、７−アミノセフアロスポラン酸をギ酸および
無水酢酸と反応させて得られる７−ホルムアミド
セフアロスポラン酸を、後記式〔〕で示される
置換テトラゾールチオールと反応させ、ついで塩
酸のような酸で処理してホルミル基を離脱させて
製造される。 別法として、式〔〕の化合物は、公知の７−
（α−オキシイミノアリールアセトアミド）セフ
アロスポラン酸（ドイツ国特許第2223375号参
照）の３位を所望のスルホ置換テトラゾールチオ
ールで置換反応させ、ついで存在する保護基を離
脱させて製造される。 該スルホ置換テトラゾールチオールは式： 〔式中、R₂、ｎおよびＸは前記と同じである〕 で示される。 これらの反応に用いられる保護基は、ｔ−ブチ
ル保護基を用いる場合、トリフルオロ酢酸による
ような、公知の方法に従つて離脱できる。 出発物質として用いるアシル化剤は公知である
か、公知の方法で製造できる。 前記のように、７−アミノ−３−スルホ置換テ
トラゾールチオメチルセフアロスポリン出発物質
は７−アミノセフアロスポラン酸と式〔〕のス
ルホ置換テトラゾールチオールの置換反応により
製造される。 Ｘがスルホ、低級アルキルまたはジ（低級）ア
ルキルスルフアミルの式〔〕のスルホ置換テト
ラゾールチオールは、２−スルホエチルジチオカ
ルバミン酸エチルまたは３−（Ｎ−ｔ−ブチルス
ルフアミルプロピル）ジチオカルバミン酸メチル
またはその対応するナトリウムもしくはカリウム
塩のようなＮ−アルキルジチオカルバミン酸エス
テルをナトリウムアジドのようなアジドと反応さ
せて製造される。Ｎ−アルキルジチオカルバミン
酸エステルは、例えば、２−アミノエタンスルホ
ン酸のようなアミノアルカンスルホン酸または３
−アミノプロパン−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミ
ドのようなアミノ（Ｎ−アルキルまたはＮ・Ｎ−
ジアルキル）スルホンアミドまたはその対応する
塩を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
ような塩基の存在下、二硫化炭素およびヨウ化メ
チルのようなハロゲン化アルキルで処理して製造
される。 アミノ（Ｎ−アルキルまたはＮ・Ｎ−ジアルキ
ル）スルホンアミドは、Ｎ−アルキルまたはＮ・
Ｎ−ジアルキルフタルイミドアルキルスルホニル
ハライド、好ましくはクロライドを、アルキルま
たはジアルキルアミン、ついでヒドラジンと反応
させて製造される。フタルイミドアルキルスルホ
ニルハライドは公知であり、また、ウインターボ
トムら〔Winterbottom et al.、J.Amer.Chem.
Soc.、69巻、1393頁（1947年）〕およびグリフイ
ンおよびヘイ〔GriffinおよびHey、J.Chem.Soc.
、3334頁（1952年）〕の方法に従つて製造でき
る。 Ｘがスルフアミルの式〔〕の化合物は、対応
するＮ−アルキルスルフアモイルアルキルテトラ
ゾール−５−チオール、好ましくは、Ｎ−ｔ−ブ
チルスルフアモイルアルキルテトラゾール−５−
チオールから、例えば、アニソールおよびトリフ
ルオロ酢酸でＮ−アルキル基（この基はアミン保
護基としての役目もする）を離脱させて製造され
る。 式〔〕のスルフアミルアルキルテトラゾール
チオールは、２・４−ジニトロフルオロベンゼン
と１−アセトアミドアルキルテトラゾール−５−
チオールを反応させ、ついでそのアセトアミド基
を加水分解して得られる対応する１−アミノアル
キル−５−（２・４−ジニトロフエニルチオ）テ
トラゾール化合物を三酸化硫黄−トリメチルアミ
ン錯化物と反応させ、ついで２・４−ジニトロフ
エニル保護基を開裂させて製造される。１−アセ
トアミドアルキルテトラゾール−５−チオールは
２−アセトアミドエチルジチオカルバミン酸メチ
ルのようなアセトアミドアルキルジチオカルバミ
ン酸エステルをナトリウムアジドのようなアジド
と反応させて製造される。アセトアミドアルキル
ジチオカルバミン酸エステルは、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）アセトアミドのようなＮ−アミノアル
キルアセトアミドを、トリエチルアミンのような
塩基の存在下、二硫化炭素およびヨウ化メチルの
ようなハロゲン化アルキルで処理して製造され
る。 前記のように、本発明の化合物はグラム陽性菌
およびグラム陰性菌に対し、強い抗菌作用を有す
る。特に、グラム陰性菌に対して活性である。フ
リル同族体が特に活性である。 つぎの第１表に代表的な化合物の最少阻止濃度
（MICμｇ/ml）を標準的な薬剤と対比させて示
す。表中、菌名のつぎの（＋）および（−）は、
各々、グラム陽性およびグラム陰性を意味する。

【表】

【表】 標準的なin vivoマウス保護テストにおいて、
第１表における化合物Ｃはクレブシエラ・ニウモ
ニアエ4200に対して4.4mg/Kg、イー・コリ12140
に対して25mg/Kgの、また、化合物Ｂはクレブシ
エラ・ニウモニアエ4200に対して45mg/Kg、イ
ー・コリ12140に対して43、＞50mg/KgのED₅₀（皮
下）を示した。 つぎに実施例を挙げ本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 １ Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド20.4ｇ
（0.20モル）の95％エタノール200ml中溶液にトリ
エチルアミン27.9ml（0.20モル）および二硫化炭
素12.0ml（0.20モル）を加える。発熱反応により
還流が起り、ついで1.5時間を要して室温まで冷
却する。ヨウ化メチル28.4ｇ（0.20ml）を加え、
再び発熱反応させる。1.75時間後、反応混合液を
蒸発乾固させ、固体残渣を水200mlに溶解させ
る。この水性溶液を酢酸エチル250mlづつで２回
抽出する。抽出液を合し、チオ硫酸ナトリウムで
振とうし、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
して２−アセトアミドエチルジチオカルバミン酸
メチルを得る。 ２−アセトアミドエチルジチオカルバミン酸メ
チル38.4ｇ（0.198モル）を95％エタノール100ml
中溶液に、ナトリウムアジド13.5ｇ（0.208モ
ル）の水100ml中溶液を加える。反応混合液を24
時間還流させ、冷却し、減圧下で約半量に濃縮す
る。この溶液を15℃に冷却し、6N硫酸50mlを加
える。この酸性溶液を過し、液を100mlに濃
縮し、５℃に冷却して１−（２−アセトアミドエ
チル）テトラゾール−５−チオールを結晶させ、
取する。融点139〜139.5℃ 液を酢酸エチルで連続的に抽出してさらに生
成物を得る。 ２・４−ジニトロフルオロベンゼン9.3ｇ
（0.050モル）のアセトン50ml中溶液を１−（２−
アセトアミドエチル）テトラゾール−５−チオー
ル9.35ｇ（0.050モル）およびトリエチルアミン
6.85ml（0.050モル）のアセトン100ml中溶液に加
え、この反応混合物を１時間撹拌する。固体を
取し、アセトニトリルから再結晶させて１−（２
−アセトアミドエチル）−５−（２・４−ジニトロ
フエニルチオ）テトラゾールを得る。融点197〜
198℃ １−（２−アセトアミドエチル）−５−（２・４
−ジニトロフエニルチオ）テトラゾール6.5ｇ
（0.02モル）、12N塩酸100mlおよび95％エタノー
ル100mlの混合液を4.5時間還流させる。この混合
液を蒸発乾固し、ガム状残渣を得、エタノールを
加えて結晶させて１−（２−アミノエチル）−５−
（２・４−ジニトロフエニルチオ）テトラゾール
塩酸塩を得る。融点217〜219℃（分解） １−（２−アミノエチル）−５−（２・４−ジニ
トロフエニルチオ）テトラゾール塩酸塩3.5ｇ
（0.01モル）の乾燥ジメチルホルムアミド30ml中
溶液に三酸化硫黄−トリメチルアミノ錯化物1.4
ｇ（0.01モル）、ついでトリエチルアミン1.4ml
（0.01モル）を加える。この混合液を0.5時間撹拌
し、ついで過する。液を真空下で蒸発させ、
残渣にアセトンを加え、沈澱を去し、液を蒸
発乾固させる。スクラツチングにより生じた固体
を去する。この液を５％メタノール性ナトリ
ウムメトキシドを添加してPH11.3とし、1.25時間
撹拌し、過し、エーテル300mlで希釈する。生
じた固体を去し、液を蒸発乾固させ、残渣を
95％エタノールでトリチユレートして結晶させ
る。固体を取し、メタノールに溶解し、この溶
液を10mlに濃縮し、95％エタノール75mlで希釈
し、５mlに再濃縮して１−（２−スルフアミノエ
チル）テトラゾール−５−チオールジナトリウム
塩を得る。融点122〜127℃ 元素分析、C₃H₅N₅O₃S₂・2Na・1.5H₂Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、12.16；Ｈ、2.72；Ｎ、23.64 実測値（％）：
Ｃ、12.25；Ｈ、2.98；Ｎ、23.77 １−（２−スルフアミノエチル）テトラゾール
−５−チオールジナトリウム塩の水溶液をスルホ
ン酸型ポリスチレンイオン交換樹脂（アンバーラ
イトIR−120H）に通し、凍結乾燥して１−（２−
スルフアミノエチル）テトラゾール−５−チオー
ルを得る。 ７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−フリル
アセトアミド〕セフアロスポラン酸3.05ｇ（7.2
ミリモル）および１−スルフアミノエチルテトラ
ゾール−５−チオールジナトリウム塩1.94ｇ
（7.2ミリモル）の重炭酸ナトリウム0.61ｇ（7.2ミ
リモル）を含有する水50ml中溶液を、稀重炭酸塩
でPH7.4〜7.6に保持しながら数時間65〜70℃で加
熱する。室温まで冷却した後、反応混合液を酢酸
エチルで抽出し（捨てる）、水層を稀塩酸でPH2.0
に調整し、酢酸エチルで抽出する。酸性水層を稀
重炭酸ナトリウムでPH7.0に中和し、スチレン−
ジビニルベンゼン架橋コポリマー（XAD−４、
Rohm and Haas Co、Philadelphia、Pa.）上で
クロマトグラフイーに付す。水性メタノールで溶
出させ、薄層クロマトグラフイーにより生成物を
含有することが示されたフラクシヨンを凍結乾燥
して７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−α−
フリルアセトアミド〕−３−〔１−（２−スルフア
ミノエチル）テトラゾール−５−イルチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウ
ム塩を得る。融点125℃（分解） 実施例 ２ 水酸化カリウム112ｇ（2.0モル）およびアミノ
メタンスルホン酸111ｇ（1.0モル）の水250ml中
溶液（25℃）に二硫化炭素71mlを加える。反応混
合液を12時間撹拌し、エタノール250mlを加え
る。反応容器に還流冷却器をつけ、ヨウ化メチル
62ml（1.0モル）を加える。発熱反応がやみ、室
温まで冷却したら、固体生成物を取する。この
固体を熱エタノールで抽出し、抽出液を濃縮し、
スルホメチルジチオカルバミン酸メチルのカリウ
ム塩を得る。 スルホメチルジチオカルバミン酸メチルカリウ
ム塩45.3ｇ（0.19モル）およびナトリウムアジド
16.9ｇ（0.26モル）の水425ml中混合液を80℃で
4.75時間加熱する。反応混合液をアンバーライト
IR−120Hイオン交換樹脂カラムに通し、溶出液
のPHが3.5となるまで水で溶出させる。溶出液を
エーテルで抽出し、水層を蒸発乾燥させて１−ス
ルホメチルテトラゾール−５−チオールを得る。
イソプロパノール中、ナトリウムメトキシド−メ
タノールを用いてジナトリウム塩を生成させ、こ
れを沈澱させて取する。 ７−（２−ヒドロキシイミノ−２−フエニルア
セトアド）セフアロスポラン酸5.25ｇ（0.013モ
ル）および１−スルホメチルテトラゾール−５−
チオールジナトリウム塩2.4ｇ（0.01モル）の重
炭酸ナトリウム1.25ｇ（0.015モル）を含有する
水75ml中溶液を68℃で4.5時間加熱する。1.5時間
後、さらに７−（２−ヒドロキシイミノ−２−フ
エニルアセトアミド）セフアロスポラン酸1.0ｇ
を加える。PHは、時々、稀重炭酸ナトリウム溶液
を加えて7.4〜7.6に保持する。室温まで冷却後、
反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水層を稀塩酸
でPH2.0の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。こ
の酸性水層を稀重炭酸塩でPH7.0に中和し、XAD
−４樹脂上でクロマトグラフイーに付す。80％水
性メタノールで溶出して７−（syn−２−ヒドロ
キシイミノ−２−フエニルアセトアミド）−３−
（１−スルホメチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナト
リウム塩を得る。融点130℃（分解） 元素分析、C₁₈H₁₅Na₂N₇O₈S₃・1.5H₂Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、35.00；Ｈ、3.19；Ｎ、14.90 実測値（％）：
Ｃ、34.50；Ｈ、2.89；Ｎ、15.64 ７−（anti−２−ヒドロキシイミノ−２−フエ
ニルアセトアミド）セフアロスポラン酸を出発物
質として用いてanti異性体を得る。また、代りに
当モル量の７−（syn）−２−ヒドロキシイミノ−
２−α−フリルアセトアミド）セフアロスポラン
酸を用いてα−フリル同族体を得る。これらの置
換セフアロスポラン酸はドイツ国特許第2223375
号に記載されている。 実施例 ３ ７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−フエニ
ルアセトアミド〕セフアロスポラン酸5.42ｇ
（0.013モル）および１−スルホメチルテトラゾー
ル−５−チオールジナトリウム塩2.4ｇ（0.01モ
ル）の重炭酸ナトリウム1.25ｇ（0.015モル）を
含有する水75ml中溶液を、稀重炭酸塩溶液を時々
加えてPH7.4〜7.6に保持しながら68℃で4.5時間加
熱する。混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで
抽出する。水層を分離し、稀塩酸でPH2.0の酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。酸性の水層を稀重
炭酸塩でPH7.0に中和し、XAD−４樹脂カラムに
通す。80％水性メタノールで溶出させ、凍結乾燥
して７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−フエ
ニルアセトアミド〕−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ジナトリウム塩1.26ｇを得る。
融点68℃（分解） 元素分析、C₁₉H₁₇Na₂N₇O₈S₃・H₂O・0.2CH₃OH
として、 計算値（％）：
Ｃ、36.14；Ｈ、3.12；Ｎ、15.36 実測値（％）：
Ｃ、36.60；Ｈ、3.57；Ｎ、14.74 実施例 ４ ７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−フリル
アセトアミド〕セフアロスポラン酸3.05ｇ（7.2
ミリモル）および１−スルホメチルテトラゾール
−５−チオールジナトリウム塩1.73ｇ（7.2ミリ
モル）の重炭酸ナトリウム0.61ｇ（7.2ミリモ
ル）を含有する水50ml中溶液を、稀重炭酸塩でPH
を7.4〜7.6に保持しながら、68℃で６時間加熱す
る。冷却した反応混合液を酢酸エチルで抽出し、
水層を稀塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽
出する。この酸性水層を稀重炭酸塩でPH7.0に調
整し、XAD−４樹脂上でクロマトグラフイーに
付す。 50％水性メタノールで溶出させ、凍結乾燥して
７−〔syn−２−メトキシイミノ−２−フリルア
セトアミド〕−３−（１−スルホメチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ジナトリウム塩0.9ｇを得る。融点93
〜97℃（分解） 元素分析、C₁₇H₁₅Na₂N₇O₈S₃・H₂Oとして、 計算値（％）：
Ｃ、32.64；Ｈ、2.73；Ｎ、15.67 実測値（％）：
Ｃ、32.79；Ｈ、2.96；Ｎ、14.67 実施例 ５ ２−フタルイミドエタンスルホニルクロライド
2.73ｇ（0.01モル）のクロロホルム20ml中溶液を
５℃でｔ−ブチルアミン2.19ｇ（0.03モル）のク
ロロホルム20ml中溶液に滴下する。反応混合液を
室温まで加温し、３時間撹拌する。沈澱を去
し、液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（19：１）で溶出して２−Ｎ−ｔ−ブチルフ
タルイミドエタンスルホンアミドを得る。 ２−Ｎ−ｔ−ブチルフタルイミドエタンスルホ
ンアミド2.10ｇ（6.78ミリモル）をエタノール20
mlに懸濁させ、ヒドラジン水化物0.344ｇを加え
る。反応混合液を３時間還流し、ついで蒸発乾固
させる。残渣を水45mlに懸濁させ、稀塩酸でPH
3.0の酸性とする。この酸性溶液を過し、液
を蒸発乾固させて２−アミノエチル−Ｎ−ｔ−ブ
チルスルホンアミド塩酸塩を得る。 ２−アミノエタン−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンア
ミド塩酸塩1.25ｇ（5.78ミリモル）をトリエチル
アミン1.17ｇ（11.56ミリモル）のエタノール20
ml中溶液に加える。二硫化炭素0.44ｇ（5.78ミリ
モル）を加え、混合液を25℃で1.5時間撹拌し、
ついでエタノール５ml中、ヨウ化メチル0.82ｇ
（5.78ミリモル）を加え、得られた混合液を1.5時
間撹拌する。この混合液を蒸発乾固し、残渣を水
に溶解し、稀塩酸でPH2.0の酸性とする。酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固して２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルフア
ミル）エチルジチオカルバミン酸メチルを得る。 前記実施例１と同様に、２−（２−ｔ−ブチル
スルフアミル）エチルジチオカルバミン酸メチル
をナトリウムアジドで処理して１−（２−Ｎ−ｔ
−ブチルスルフアミルエチル）テトラゾール−５
−チオールを得る。 １−（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルフアミルエチ
ル）テトラゾール−５−チオール1.0ｇをアニソ
ール10mlに懸濁させ、トリフルオロ酢酸20mlを加
える。この溶液を56℃で3.5時間加熱し、冷却す
る。沈澱を取し、石油エーテルで洗浄し、１−
（２−スルフアミルエチル）テトラゾール−５−
チオールを得る。 重炭酸ナトリウム0.210ｇ（2.5ミリモル）の水
５ml中溶液を15℃で７−アミノセフアロスポラン
酸0.272ｇ（１ミリモル）の水５mlおよびアセト
ン2.5ml中懸濁液に加える。この溶液を45℃で加
熱し、１−（２−スルフアミルエチル）テトラゾ
ール−５−チオール0.314ｇ（1.5ミリモル）のア
セトン10ml中溶液を加え、反応混合液を、重炭酸
塩溶液を添加してPHを7.4〜7.6に保持しながら２
時間還流させる。この混合液を冷却し、稀塩酸で
PH4.0の酸性とする。沈澱を取し、７−アミノ
−３−〔１−（２−スルフアミルエチル）テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸を得る。 syn−２−メトキシイミノ−２−フリルアセチ
ルクロライド2.8ｇ（0.015モル）のアセトン100
ml中溶液を、７−アミノ−３−〔１−（２−スルフ
アミルエチル）テトラゾール−５−イルチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸5.1ｇ
（0.012モル）の重炭酸ナトリウム3.3ｇ（0.039モ
ル）を含有する水200mlおよびアセトン200ml中撹
拌冷溶液（−10℃）にゆつくりと加える。−10℃
で30分間、室温1.5時間撹拌し、アセトンを蒸発
させ、水性残渣を酢酸エチルで抽出する（捨て
る）。水層を稀塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて７−〔syn−２−メトキシイ
ミノ−２−フリルアセトアミド〕−３−〔１−（２
−スルフアミルエチル）テトラゾール−５−イル
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸を
得る。この化合物をシリカゲル上でクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム−メタノール−ギ酸
（90：10：１）で溶出させて精製する。融点105℃
（分解） 実施例 ６ ７−〔syn−２−メトキシ−２−α−フリルア
セトアミド〕−３−〔１−（２−スルフアミノエチ
ル）テトラゾール−５−イルチオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩400mgを
滅菌水または滅菌食塩水２mlに加えて注射用医薬
組成物を得る。 この組成物は、細菌感染症の患者に対し非経口
的、好ましくは、筋注により１日２〜５回投与す
る。 本発明の他の化合物も同様に処理できる。 本発明の化合物は主として注射用組成物として
用いられるので、最終製品にはナトリウムまたは
カリウム塩のような水溶性形のものが有利であ
る。勿論、酸形のものもこれらの塩や他の溶解性
誘導体の製造に有用である。投与単位量は50〜
500mgの範囲である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒはフリルまたはフエニル；R₁は水素ま
   たは低級アルキル；R₂は水素；ｎは０〜４；Ｘ
   はスルホ、スルフアミルまたはスルフアミノ；Ｙ
   は水素を意味する〕 で示される化合物、その塩またはエステル。 ２ ７−〔Syn−２−メトキシイミノ−２−α−
   フリルアセトアミド〕−３−〔１−（２−スルフア
   ミノエチル）テトラゾール−５−イルチオメチ
   ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸またはその
   アルカリ金属塩である前記第１項の化合物。 ３ ７−（Syn−２−ヒドロキシイミノ−２−フ
   エニルアセトアミド）−３−（１−スルホメチルテ
   トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸またはそのアルカリ金属塩で
   ある前記第１項の化合物。 ４ ７−〔Syn−２−メトキシイミノ−２−フエ
   ニルアセトアミド〕−３−（１−スルホメチルテト
   ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
   −４−カルボン酸またはそのアルカリ金属塩であ
   る前記第１項の化合物。 ５ ７−〔Syn−２−メトキシイミノ−２−フリ
   ルアセトアミド〕−３−（１−スルホメチルテトラ
   ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
   ４−カルボン酸またはそのアルカリ金属塩である
   前記第１項の化合物。 ６ ７−〔Syn−２−メトキシイミノ−２−フリ
   ルアセトアミド〕−３−〔１−（２−スルフアミル
   エチル）テトラゾール−５−イルチオメチル〕−
   ３−セフエム−４−カルボン酸またはそのアルカ
   リ金属塩である前記第１項の化合物。 ７ 非毒性有効量の式： 〔式中、Ｒはフリルまたはフエニル；R₁は水素ま
   たは低級アルキル；R₂は水素；ｎは０〜４；Ｘ
   はスルホ、スルフアミルまたはスルフアミノ；Ｙ
   は水素を意味する〕 で示される化合物、その塩またはエステルと医薬
   上許容される担体からなることを特徴とする抗菌
   剤組成物。