JPS5896092A - ７−アシルアミノ−３−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗菌作用を有する、下記一般式中で示され
る新規な７−アシ〜アミノ−８−置換セファロスボラン
酸誘導体または医薬として許容されるその塩およびそれ
らの製造法に関する。

上記式中、Ｒ１は一般式： で示される基（ここでＲ，４は低級アルキｌし、几５は
アミノまたは保護されたアミノである）、Ｒ２は低級ア
ルコキシメチル、低級アルキフレチオメチルまたは低級
アルケニルチオメチル、Ｒ３はカルボキシまたは保護さ
れたカルボキシ、Ａは、アミ・′、保護されたアミノ、
ヒドロキシ、オキソおよび式：＝Ｎ〜０ｆｔ６の基より
なる群から選ばれた置換基を有していてもよい低級アル
キレン（ここで、Ｒ６は水素、低級アルヶニｖ１低級ア
ルギニル、低級アルキＩしまたは力！レボキシ、保護さ
れた力！レボキシ、アミノ、保護されたアミノおよび複
素環式基から選ばれたｌまたは２以−にの置換基で１６
換された低級アルキルである）をそれぞれ意味する。

目的化分物中ならびに後述の方法１および７における対
応する出発化合物（Ｊｌ）〜Ｏｖ）において、これらの
分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光学およ
び幾何異性体のような１種またはそれ以上の立体異性俸
対が存在しつるが、このような異性体はこの発明の範囲
内に包含される。

目的化合物および出発化合物における幾何異性体に関し
ては、たとえはＡが式・＝Ｃ＝Ｎ〜ＯＲ６の基を意味す
る目的化合物は、シン異性体、アンチ異性体およびこれ
らの混合物を含み、シン異性体は、式：ｉｔ’−ｃ−（
式中、ル１と几６はそＮ−０−几６ れぞれ上記定義のとおり）で表わされる部分構造のとお
り）で表わされる部分構造を有する幾何異性体を意味す
る。

他の目的化合物および出発化合物についても、シン異性
体およびアンチ異性体とは化合物（Ｉ）に対して例示し
たのと同様の幾何異性体を意味する。

好適な医薬として許容される目的化合物（１）の塩は、
塩基との塩および酸付加塩を包含しつる慣用の無毒な塩
であり、具体的には、無機塩基との塩、シウム塩、マグ
ネシウム塩なト）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、
たとえば、有機アミン塩（例、トリエチ！レアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、ジシクロへキシＶアミンｍ、Ｎ、Ｎ
〆−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸
付加塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩
など）；有機カルホン酸またはスルホン酸付加塩（例、
ぎ酸塩、酢酸塩、トリフＩレオロ酢酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、メタンヌＩレホン酸塩、ベンゼンヌＶホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）：塩基性もしく
は峻性アミノ酸との塩（例、アルギニン塩、アスパラギ
ン酸塩、グルタミン酸塩など）；分子間もしくは分子内
第四級塩などが挙げられる。上記の分子間第四級塩は、
化合物ｔｅｌのＲ６における複素環式基が窒素原子を含
有するもの（例、ピリジルなど）である場合に形成する
ことができ、好適な分子間第四級塩にはｌ−低級アルキ
シピリジニウム低級アルキルサ！レフエート（例、■−
メチセビリジニウムメチルサＩレフエート、ｌ−エチＶ
ピリジニウムエチ々サルフェートなど）、ｌ−低級アＶ
キルピリジニウムハライド（例、■−メチルピリジニウ
ムヨータイドなど）などがある。上記の分子内塩は、化
合物１１１の孔における複素環式基が窒素原子を含有し
く例、ビリジ？しなト）、シかもＲ”がカルボキシであ
る場合に形成することができる。好適な分子内塩には、
■−低級２８− アｌレキルピリジニウム力ルポキシレート（例、■−メ
チルピリジニウム力！レボキシレート、■−エチシピリ
ジニウムカＶボキシレート、■−プロビルピリジニウム
カＶポキシレート、■−イソプロビルビリジニウム力ル
ポキシレート、■−ブチ！レビリジニウムカＶボキシレ
ートなど）などがある。

この発明によれば、目的化合物ｔＴ）と医薬として許容
されるその塩は、■記の反応図式により示される方法に
よって製造することができる。

ｉ１１方法ｌ： （２）方法２： （３）方法３： （１−０）　　　　　　　　　　　　　　　（＋−ｒｉ
）またはその塩　　　　　　　　　　またはその塩（４
）方法４ またはその塩　　　　　　　　　　またはその塩（５）
方法５： （Ｔ−ｆ）　　　　　　　　　　　　（＋−ｆ３）また
はその塩　　　　　　　　またはその塩上記式中、凡１
．１（，２，几８　、　Ｒ５およびＡはそれぞれＪ：記
定義のとおりであり、 （式中、Ｒ８は保護されたアミノ）で示される基、で示
される基、 顯は保護されたカルボキシ、 弗は保護されたアミノと保護されたカルボキシとで置換
された低級アフレコ上シカｌレボニル、棹はアミノと力
Ｖポキシとで置換された低級アルコキシカルボ二Ｍ、 Ｒ７は低級アルキＶ、 Ａ１は保護されたアミノを有する低級アルキレン、Ａは
アミノを有する低級アルキレン、 Ａ８はオキソを有する低級アルキレン、Ａ４はヒドロキ
シ基を有する低級アルキレン、Ａ５は式゛＝Ｎ〜０Ｒ６
（式中、Ｒ６は上記定義のとおり）の基を有していても
よい低級アｌレキレン、６４− Ａ６は式：＝Ｎ〜ｏｋＬ二（式中、べは保護されたカル
ボキシで置換された低級アルギル）の基を有する低級ア
ルキレン、 Ａ７は式：＝Ｎ〜ｏｋＬｒ　（式中、叫はカルボキシで
置換された低級アルキル）の基を有する低級アルキレン
、 Ａ８は式：　−Ｎ、ＯＲ３（式中、埠は保護されたアミ
ノと深護された力！レボキシとで置換された低級アｌレ
コキシカルポニ７しく低級）アルキｌし、またけ保護さ
れたアミノと保護されたカルボキシとで置換された低級
アｌレキルノの基を有する低級アルキレン、 Ａ９は式：＝Ｎ、０ＲＢ（式中、楯はアミノと力ｌレボ
キシとで置換された低級アルコキシカルボニル（低ｉ）
アルキル、またはアミノとカルボキンとで置換された低
級、アＩレキル）の基を有する低級アルキレン、 で示される基で置換された低級アルギル）の基を有する
低級アルキレン、 ３５− で示される姑で置換された低級ア！レキルであって、１
（、′は上記定義のとおり）の基を有する低級アルキレ
ン、 １の Ｂ、７ で示されるカチオンで置換された低級アＩレキルであっ
て、Ｒ７は上記定義のとおり）の基を有する低級アルキ
レン、 Ｘｌはハロゲンをそれぞれ意味する。

方法ｌおよび７で使用する出発化合物ｔ■ｔ、ｔｍ＋お
よび（１ｖ）の一部は新規であり、丁記一般式で表わす
ことができる、。

上記式中、イはアミノまたは保護されたアミノ、几ｂ′
は低級ア・レゲニル、Ｘは−８−または−Ｓ〇−を意味
し、ｋＬ８は前記定義のとおりである。

上記一般式の出発化合物の塩も本発明に包含され、好適
な塩は目的化合物（ｒ）に対して例示したものと同様で
ある。

ト記一般式の出発化合物およびその仙の出金化合物は、
たとえば、Ｆ記の反応図式の方法により既知化合物から
・ｊ・〕βすることができ、他の出発化合物もこれと同
様の方法により、或いは富法Ｇこより製造することがで
きる。

またはその塩　　　　　　　　　　　またはその塩（Ｂ
１方法Ｂ：出発化合物面の一部の製造環−Ａ８−茫 （ＩＩＩ−ａ） ＢＡ−Ａ１８ＲＣ還　　元　　　　　　ｆ（、％、　−
Ａ　”　−１ｔ’（方法Ｂ”）（Ｉｌｌ−（、） （ＩＩＩ−ｂ） またはその塩 ！ Ｒ１１，−Ａ２−把　　　　　　　　　　　現−Ａ　Ｉ
　−ＨＣ。

（ＩＩ−ｆ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ−ｄ
）またはその塩 Ｒ４−Ａ”ＣＹｆｌ（”’保’　　　　　　ＢＡ−Ａ　
ＩＡＸ−ＸＪＨ基の導入 （ＩＩＩ−ｇ）　　　　　　（方法Ｂ−６）　　　　　
　＜　１ｉｔ−りまたはその塩　　　　　　　　　　　
　　またはその塩−ｌ− （０）方法Ｃ出発化合物（１ｖ）の一部の製造（Ｉ）１
方法Ｄ　化合物（Ｉｌｌの一部の！！！！造またはその
塩 −４０−、。

８９− （均方法Ｅ：方法ｌにおける化合物（ＩＩＤの一部の製
造（Ｉｌｌ−ｋ　）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
ＩＩ−Ｊ）またはその塩 （…−４） ｔたはその塩 ４１− （Ｆ）方法Ｆ　方法Ｂ−１で用いる試薬の一部の製造０ Ｌ−１２Ｎ　−ｒ、）−顯 （ＸＩＶ−ｒつ またはその塩 上記式中、几ａ、Ｒｈ、几　、　Ｒ、ｉ（４，、凡　、
Ａ　　、Ａ　。

Ａ８．Ａ５およびＸｌけそれぞれＦ記定義のとおりであ
り、 几　は保護されたアミノ、 Ｒは低級アルキルまたは低級アルケニル、孔　は保護さ
れたカルボキシまだ１はカルボキシ、義のとおり）で示
される化合物の残基（−８Ｒ）により置換されうる慣用
の肌、 Ａｌ１は式、−Ｎ〜０几（式中、几は上記定義のとおり
）の基を有する低級アルキレン、 Ｒｈは保護されたカルボキシで置換された低級アルキル
、保護されたアミノと保護されたカルボキシとで置換さ
れた低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、また
は保護されたアミノと保護さｆｌ、′＃、カルボキシと
で置換された低級アルキル、をそれぞれ意味する。

この明細書の上記および下記の記載において言及される
、この発明の範囲内に包含される各種用語の定義とその
適当な例について次に詳細に説明する。

この明細書において「低級」とは、特に指定のない限り
、炭素数１〜６の基を意味するものである。

適当な「低級アルキル」基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルヘキシルなどの直鎖状
または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましいのは
０１〜Ｃ３アルキルである。

適当な「低級アルケニル」基としては、ビニル、１−プ
ロペニル、アリル、１−１．Ｌｌ、２−もしくは３−）
ブテニル、１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４
−）ペンテニル、１−（もしくは２−もしくは３−もし
くは４−もしくは５−）へキセニル、２−メチル−２−
ｊロペニルナトの直鎖状゛または分岐鎖状のアルケニル
基が挙げられ、好ましいのはＣ２〜Ｃ５アルケニルであ
る。

適当な「低級アルキニル」基としては、プロパルギル、
２−（もしくは３−）ブチニル、２−（もしくは３−も
しくは４−）ペンテニル、２−（もしくは３−もしくは
４−もしくは５−）ヘキシニルなどの直鎖状または分岐
鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましいのはＣ２〜Ｃ
５アルキニルである。

適当な「低級アルコキシメチル」基としては、メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、インプロ
ポキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルコキシ置
換メチル基が挙げられ、好ましいのはＣ１−０３アルコ
キシ置換メチルである。

適当な「低級アルキルチオメチル」基としては、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、
インブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシル
チオメチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル
チオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのはＣ１−０３
アルキルチオ置換メチルである。

適当な「低、吸アルケニルチオメチル」基トシては、ビ
ニルチオメチル、１−プロペニルチオメチル、アリルチ
オメチル、２−メチル−２−プロペニルチオメチル、■
−（もし／　Ｉ７−’ｒ　２−もしくは３−）ブテニル
チオメチル、■−（もしくハ２−４゜しくは：（−もし
くは４−）ペンテニルチオメチル、１−（もしくは２−
もしくは３−もしくは４−）へキセニルチオメチルなど
の直鎖状またけ分岐鎖状の低級アルケニルチオ置換メチ
ル基が挙ケラれ、好ましいのは０２〜０５アルケニルチ
オメチルである。

適当な「保護さＦ′したアミノ成」としてｊハ、ペニシ
リン場・よびセファロスポリン系化合物で用いられる慣
用のアミノ保護基、たとえば後述するアシル、モノ−（
もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級）アルキル（
例、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルナト）、低級
アルコキシカルボニル（低１吸）アルキリデンもしくは
そのエナミン型互変異性体（例、１−メトキシカルボニ
ル−１−プロペン−２−イルなど）、ジ（低級）アルキ
ルアミノメチレン（例、ジメチルアミノメチレンなど）
などで置換されたアミン基が挙げられる。

適当な「アシル」には脂肪族アシル、芳香族アシル、複
素環アシルならびに芳香族基もしくは複素環式基で置換
された脂肪族アシルがある。

脂肪族アシルとしては、低級アルカノイル（代ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、
バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルな
ど）、低級アルカンスルホニル（例、メシル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニルなど）、低級アルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポ午ジカルボニル、ブトキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニルなど）、低級アルケノイル（例
、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）
、（０３〜Ｃｖ　　）シクロアルカンカルボニル（例、
シクロヘキサンカルボニルナト）アミジンなどの飽和ま
たは不飽和、非環式または環式の基が挙げられる。

芳香族アシルとしては、アロイル（例、ベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイルなど）、アレーンスルホニル（例
、ベンゼンスルホニル、トシルなど）などが挙げられる
。

複素環アシルとしては、複素環カルボニル（例、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチリ ノイル、チアゾタルカルボニル、チアジアゾリルカルボ
ニル、テトラゾリルカルボニルなど）などが挙げられる
。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
（低級）アルカノイル（例、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、フェニルヘキサノイルなト）、フェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、フェ
ノキシ（低級）アルカノイル（１列、フェノキシアセチ
ル、フェノキシプロピオニルなど）などが挙げられる。

複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプ＝４８− ロピオニル、チアジアゾリルプロピオニルなどが挙げら
れる。

これらのアシル基はさらに１または２以−、ヒの適当な
置換基、たとえば低級アルキル（例、メチルエチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）、
低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなど）、低級アルキルチオ（例、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチす、ヘキシルチオなど）、ニトロなど
、で置換されていてもよい。このような置換基を有する
アシルの好ましい例は、モノ（もしくはジもしくハトリ
）ハロ（低級）アルカノイル（例、クロロアセチル、ブ
ロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ルなど）、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級
）アルコキシカルボニル０例、クロロメトキシカルボニ
ル、ジクロロメトキシカルボニル、２，２．２−）リ４
９− クロロエトキシカルボニル）、ニトロ（モジくハハロモ
シくハ低級アルコキシ）フェニル（低（＆）アルコキシ
カルボニル シカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、メト
キシベンジルオキシカルボニル ある。

適当な「保護されたりルボキシ基」には、ペニシリン訃
よびセファロスポリン系化合物の３位もしくは４位に慣
用されているエステル化されたカルボキシ基がある。

「エステル化されたカルボキシ基」に訃ける適当な「エ
ステル詔分」としては、低級アルキルエステル（　’ｔ
”Ｌ　メチルエステル プロピルエステル、イソプロピルエステル、メチルエス
テル、イソブチルエステル、第３扱ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステルなト）、低級アルケニルエステルＣ例、ビニルエ
ステル、アリルエステルナト）、イ氏扱アルキニルエス
テル（１列、エチニルエステル、プロピニルエステルナ
ト）、低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（例、
メシルエチルエステル、エトキシメチルエステル、イソ
プロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステ
ル、１−エトキシエチルエステルなト）、低級アルキル
チオ（低級）アルキルエステル（例、メチルチオメチル
エステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチ
ルエステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）、
アミンおよびカルボキシ置換低級アルキルエステル（列
、２−アミノ−２−カルボキシエチルニスデル、３−ア
ミノ−３−カルボキシプロピルエステルなど）、保護さ
力，たアミノと保護されたカルボキシとで置換されｆｔ
低ａアル＋ルエステル、たとえば、低級アルコキシカル
ボニルアミノおよびモノ（もしくはジモシくハトリ）フ
ェニル（低級）アルコキシカルボニルｆｔ　ｍ　低級ア
ルキルエステル（例，２−４Ｘ３級ブトキシカルボニル
アミノ− ルオキシカルボニルエチルエステル、３−第３ｆ＆ブト
キシカルボニルアミノ− オキシカルボニルプロピルエステルなト）、モノ（もし
くはジもしくｕトＩＪ）ハロ（低級）アルキルエステル
（例、２−ヨードエチルエステル、２。

２、２−）リクロロエチルエステルナト）、低級アルカ
ノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例、アセトキ
シメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル
、ブチリルオキシメチルエステル、インブチリルオキシ
メチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチ
ルエステル、２−アセト千ジエチルエステル、２−プロ
ピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキシプロピ
ルエステルなト）、低級アルカノスルホニル（低級）ア
ルキルエステル（ｔｌＬ　メシルメチルエステル、２−
メシルエチルエステルなど）、１または２以上の適当な
置換基を有していてもよいモノ（もしくはシイ、シフは
トリ）フェニル（低級）アルキルエステル（ｍＬベンジ
ルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニト
ロベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒド
リルエステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェ
ニル）メチルエステル、３．４−’）メトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジーＷ’ｒ　３　
ｍブチルベンジルエステルなど）、１または２以上の１
肉当なＲ挽茶を有していてもよいアリールエステル（例
、フェニルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフ
ェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル
、クメニルエステル、サリチルエステルなど）、複素環
エステル（例、フタリジルエステルなど）などが挙げら
れる。

適当な「低級アルキレン」基と１−では、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、
ヘキサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状のものが挙
げられ、好ましいのはＣｌ〜Ｃ２アルキレンであり、最
も好ましいのはメチレンである。

適当な「複環式先に（叡酸素、硫黄、窒素原子札単環式
または多環式の複素環式基が含まれる。

特に好ましい複素環式基としては、１〜４個の窒素原子
を含有する不飽和３〜８員環（より好ましくは５または
６員環）単環複素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
Ｎ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例、４ｆ（−１
，２，４−トリアゾリル、ＬＨ−１，２，３−トリアゾ
リル、２ｆ（−１，２，３−１−リアゾリルなど）、テ
トラゾリル（例、１［−テトラゾリル、２■−テトラゾ
リルなど）など：１〜４個の窒素原子を含有する飽和３
〜８肖【電（より好ましくは５または６＠環）単環複素
環式基、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピペリジノ、ピペラジニルなど；１〜４個の窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環式基、たとえば、インドリル
、イソインドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリ
ル、キノリル、インキノリル、イミダゾリル、ベンゾト
リアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素
原子を倉荷する不飽和３〜８＠環（より好ましくは５ま
だは６員環）眼ト菫複素環式基、たとえば、オキサシリ
ル、インオキサシリル、オキサジアゾリル（例、１．２
．４−オキサジアゾリル、１．３．４−オキサジアゾリ
ル、１，２．５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２
個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜
８＠環（よす好寸しくは５または６員環）１１ｉ環複素
環式基、たとえばモルホリニル、シトノニルナト；１〜
２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和
縮合複素環式基、たとえばベンズオキサシリル、ベンズ
オキサジアゾリルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個
の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環（より好ましく
は５または６目環）単環複素環式基、たとえば、チアゾ
リル、インチアゾリル、チアジアゾリル（例、１，２．
３−チアジアゾリル、１．２．４−チアジアゾリル、１
゜３．４−チアジアゾリル、１，２．５−チアジアゾリ
ルなど）、ジヒドロチアジニルなど；１〜２個の硫黄原
子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環（よ
り好ましくは５または６＠環）単環複素環式基、たとえ
ばチアゾリジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する
不飽和３〜８＠環（より好ましく　ｉｄ　５または６＠
環）単環複素環式基、たとえ（ゲチェニル、ジヒドログ
チイニルナト；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素１
東予を含有する不飽和縮合複素環式基、たとえば、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子１
個を含有する不飽和３〜８＠環（より好ましくＩｌよ５
−または６ｍ＃）単環複素環式４５、たとえばフリルな
ど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不
飽和３〜８員Ｌｉ＃（より好ましくは５または６１ｉｊ
、Ｌ’１ｔ）ｌ環複素環式基、たとえばジヒドロオキサ
チイニルなど；］〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮
合複素環式基、たとえばベンゾチェニル、ベンゾシナイ
ニルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有
する不・均相縮合複素環式基、たとえばペンゾオキサチ
イニなど、その他が挙げら：Ｉ″Ｌ乙。

Ｌ記のような複素環式基は、場合によって、１〜１０個
の同一または異別の適当な置換基で置換されていてもよ
く、このような置換基の例と［７ては、低級アルキル（
例、メチル、エチルナト）、低級アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシなど）、低級アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオなど）低級アルキルアミ
ノ（列、メチルアミノなど）、シクロ（低級）アルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシルナト）、シクロ
（低級）アルケニル（例、シクロへキセニル、シクロへ
キサジェニルなト）、ヒドロキシ、ハロゲン（例、塩素
、臭素など）、アミノ、前述したような保護されたアミ
ノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、前述したような保護
されたカルボキシ、スルホ、スルファモイル、イミノ、
オキソ、アミノ（低級）アルキル（例、アミノメチル、
アミノエチルなど）等が挙げられる。

適当な「低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル」
基としては、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカ
ルボニルメチル、１−または２−エトキシカルボニルエ
チルなどが挙ケラれる。

適当な「低級アルコキシカルボニル」部分としては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げら
れる。

適当す「ハロゲン」にハ、クロロ、ブロモ、ヨードなど
が含まれる。

［式：　ＨＳ　−Ｒ′ｃ示される化合物の残基（−８几
５）により置換されつる慣用の基」の適当な例としては
、上に例示したハロゲンが挙げられる。

適当な「トリ八日￥φメチル」には、トリクロロメチル
などがある。

目的化合物中のもル’Ａ−”、％Ｒ２＃および”ｌｌｔ
”′の特に好ましい例は次のように表わすことができる
。

５Ｒ−Ａ−’は下記■〜■の一般式により表わされうる
。

■几−Ｃ− ＼ＯＲ６ で示される堰であって、ここでｔはアミノまたはアシル
アミノ〔より好ましくは低級アルカンアミド（例、ホル
ムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど）また
はモノもしくはジもしくはトリハロ（低ｉ）アルカンア
ミド（例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド
、トリフルオロアセトアミドなど）〕、 几１ま低級アルキル（例、メチル、エチｌし、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）；
カルボキシ（低級）アルキル（例、カルボキシメチル、 」→＜１−４１しくは２−カルボキシエチル、１−もし
くｌｌＪ：２−もしくは３−カルボキシプロピルト）：
またはエステル化されたカルボキシ（低級）アルキル〔
より好ましくは低級アルコキシカルボニル（低級）アル
キル（例、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、第３＠ブトキシカルボニルメチル、第３級
ブト牛ジカルボニルエチルなど）またはモノもしくはジ
本しくけトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（
低ｒ＆）アルキル（例、ベンジルオキシカルボニルメチ
ル、ペンズヒドリルオキシカルボニ？レメチル、ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルエチルなど）〕或いは、 ■　Ｒ−Ａ−、式中 で示される基であって、ここでｔはアミノまたハアシル
アミノ〔より好ましくは低級アルカンアミドＣ例、ホル
ムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど）〕、 Ａはメチレン、アミノメチレン、アシルアミノメチレン
〔よす好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノメチ
レン（例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキ
シカルボニルアミノメチレン、第３級ブトキシカルボニ
ルアミノメチレンなど）〕、ヒドロキシメチレンまたは
カルボニル、或いは ■　ｉ−Ａ−、式中 ４　　　　　　に）貧ｊ１噌Ｖ−１１マここでＲ４は低
級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチルなど） Ａはアミノメチレンまたはアシルアミノメチレン〔よす
好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノメチレン（
例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキシカル
ボニルアミノメチレン、第８級ブトキシカルボニルアミ
ノメチレンなど）〕 Ｓ　Ｒ’　”の例としては、低級アルコキシメチル（例
、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル
、インプロポキシメチルなど）、低級アルキルチオメチ
ル（例、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピ
ルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど）、または
低級アルケニルチオメチル（例、ビニルチオメチル、ア
リルチオメチル、ブテニルチオメチルなど）がある。

％Ｒ８＃の例としては、カルボキシまたはエステル化さ
れたカルボキシ〔よシ好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、工トキシカルボニル、
第３級ブトキシカルボニルなど）またはモノもしくはジ
もしくけトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（
例、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）〕があ
る。

この発明の目的化合物（１）の製造方法１−１３につ　
−いて次に詳述する。

（１）方法ｌ： 化合物（１）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）もしくは
アミン基における反応性誘導体またはこれらの塩に、化
合物（１）もしくはカルボキシ基における反応性誘導体
またはこれらの塩を作用させることにより製造できる。

出発化合物（ＩＩ）および（１）の適当な塩としては化
合物（１）に対して例示したのと同じものが挙げられる
。

化合物（ｎ）のアミノ基における反応性誘導体の適当な
例としては、たとえば、化合物（ＩＩ）とシリル化合物
〔例、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミドなど〕との反応により形成され
たシリル誘導体；イソシアネート；イソチオシアネート
；アミノ基とカルボニル化合物〔たとえば、アルデヒド
化合物（例、アセトアルデヒド、イソベントアルデヒド
、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルア
セトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−ク
ロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェ
ンカルボアルデヒドなど）またはケトン化合物（例、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなど）〕との反
応により形成されるシッフ塩基またはそのエナミン型互
変異性体などの慣用のものが挙げられる。

化合物（１）の適当な反応性誘導体には、たとえば酸ハ
ライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが含
まれ、好ましい例としては、酸塩化物および酸臭化物；
置換りん酸（例、ジアルキルりん酸、フェニルりん酸、
ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん
酸など〕、ジアルキル叱りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、炭酸アルキル（例、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸
プロピルなど）、脂肪族カルボン酸（例、ビバルメ酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリク
ロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（例、安息香酸など
）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミノ基
を含む複素環化合物（例、イミダゾール、４−置換イミ
ダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくは
テトラゾール）との活性酸アミド：活性エステル（例、
ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニ
ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニ
ルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−
ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステル
、ピペリジニルエステル、８−キノリルチオエステル、
またＨＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、ｌ−ヒド
ロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ
ベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエ
ステル）などが挙げられる。

また、Ａがアミノメチレンである化合物（ＩＩＤの反応
性誘導体として、下記一般式の化合物も使用できる。

１ 適当な反応性誘導体は、上記の中から、実際に使用する
化合物（ＩＩ）および（Ｉ［Ｄの種類に応じて任意に選
択できる。

この反応は、有機または無機塩基〔たとえばアルカリ金
属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アル
カリ土類金属（例、カルシウム々ど）、アルカリ金属水
素化物（例、水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類金
属水素化物（例、水素化カルシウムなど）、アルカリ金
属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属ア
ルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第８級ブトキシドなど）、トリアル
キルアミン（例、トリエチルアミンなど）、ピリジン化
合物（例、ピリジン、ルチジン、ピコリンなど）、キノ
リンなど０１）を使用する場合には、反応を縮合剤の存
在下に行なうのが好寸しい。縮合剤としては、カルボジ
イミド化合物〔例、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド、Ｎ−シフロンキシル−Ｎ’−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミンプロピル）カルボジイミド等〕、ケテンイミン
化合物〔例、Ｎ、Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイ
ミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミンなど〕、オレフィン系またはアセチレン系エーテル
化合物（例、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエ
チルエーテルなど）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル誘導体のスルホン酸エステルＣ例、］、　−（］４−
クロロベンゼンスルホニルオキシ−６−クロロ−Ｉ　Ｈ
−ベンゾトリアゾールなど〕、トリアルキルホスファイ
トもしくハトリフェニルホスフィンと四塩化炭素、ジス
ルフィドもしくはジアゼＶジカルボキシレート（例、ジ
アゼンジカルボン酸ジエチルなど）との混合物、りん化
合物（例、ポリりん酸エチル、ボＩＪ　ＩＪん酸イソプ
ロピル、塩化ホスホリル、三塩化りんなど）、塩化チオ
ニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソオキサゾ
リウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウ
ム−３−スルホネート、いわゆるピルスマイアー試薬と
呼ばれる試薬（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホル
ムアミドなどのアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホス
ホリル、ホスゲンなどのハロゲン化合物との反応によっ
て形成される）が挙げられる。

この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミドなどの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
溶媒混合物中で一般に実施される。

これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合して使用し
てもよい。

反応温度は特に制限されないが、一般に反応は冷却下な
いし加温下に実施される。

（２）方法２： 化合物（Ｉ−ｂ）捷たけその塩は、化合物（■−ａ）ま
たはその塩をＡ１中のアミノ保睡基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。

この脱離反応に適した方法としては、加水分解、還元な
どの慣用法が挙げられる。

（ｉ）加水分解 加水分解ｉｌ−を酸の存在下で行なうのが好ましい。

適当な酸としては、無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫
酸など）、有機酸（例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸など）、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる
。この反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応を
カチオン捕捉剤（例、アニソールなど）の存在下に行う
のが好ましい。

この加水分解に適した酸は、脱離させる保護基の種類に
応じて選択することができる。たとえば、この加水分解
法は、好ましくは置換もしくは非置換低級アルコキシカ
ルボニルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルの
ようなアミノ保護基の脱離に適用できる。

加水分解は通常水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、また上記の
酸が液体である場合には溶媒としても使用できる。

この加水分解の反応温度は特に制限されないが、反応は
通常は冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。

（ｉｉ）還元 還元は化学的還元と接触還元を含む常法により行なわれ
る。

化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属（例、スズ
、亜鉛、鉄など）またけ金属化合物（例、塩化クロム、
酢酸クロムなど）と有機または無機酸（例、ぎ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せによるもの
が挙げられる。

接触還元に使用される適当な触媒は、白金触媒（例、白
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など）、パラジウム触媒（例、スポンジパラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素
、コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（例、還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなト）、コバ／
Ｌ／）触媒（例、還元コバルト、ラネーコバルトなど）
、鉄触媒（例、還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例、
還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）その他の慣用のも
のである。

還元法は、脱離すべき保護基の種類に応じて選択でき、
たとえば、化学還元はハロ（低級）アルコキシカルボニ
ルなどのＡ１のアミン保護基の脱離に、また接触還元は
置換もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
などのＡエアミノ保護基の脱離に好ましくけ適用できる
。

還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。さらに、化学還元で用いる上記の酸が液体
である場合には、それも溶媒として使用できる。また、
接触還元に使用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
７０− どの他の慣用の溶媒、またはこれらの混合物でもよい。

この還元の反応温度は特に制限されないが、反応は通常
は冷却ないし加温下に行なわれる。

この発明は、この反応中に　Ｒ１中の保護されたアミノ
基および／またはＰの保護されたカルボキシ基がそれぞ
れ遊離アミノ基および／または遊離カルボキシ基に変換
される場合もその範囲内に包含する。

（３）方法８： 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−Ｃ）ま
たはその塩をＲ’ａ中のアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法、反応条件（例、反応温度、溶媒
など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−ａ）のアミノ保
護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。

この発明は、この反応中にＡにおける保護され７１− たアミノ基および／または几およびＡの保護されたカル
ボキシ基がそれぞれ遊離アミノ基および／または遊離カ
ルボキシ基に変換される場合もその範囲内に包含する。

／Ｈ”、Ｉ；ニー、 以下余゛１゛１ （４）方法４： 化合物（Ｉ−ｆ　）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ　
）−＋たけその塩をＲａのカルボキシ保護基の脱離反応
に付すること１てより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により実施できる
。

加水分解と還元の方法、および反応条件（例、反応温度
、溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−ａ）のア
ミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であ
るので、その説明を援用する。

この発明はその節囲内に、ＲおよびＡにおける保護さｎ
たγミノ基および／またはＡに２ける保護されたカルボ
キシ基がこの反応中１（それぞれ遊離アミノ基および／
または遊離カルボキシ基に変換される場合も包含する。

（５）方法５： 化合物（１−ｅ）またはその塩は、化合物（■−ｆ）ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。

この反応に使用されるカルボキシ保護基の導入剤として
は、アルコールまだはその反応性均等物（例、カロゲン
化物、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジアゾ化合
物など）その他の慣用のエステル化剤がある。

この反応は塩基の存在下でも実施でき、その適当な例は
方法１の説明で例示したものと同様である。反応１は今
頃ヨウ化物（例、ヨウ化ナトリウムなど）の存在下で実
施するのが好ましい。

この反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど
、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中で通常は行なわハ、る。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常は冷却ない
しやや加温下に行なわれる。

カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを使用する
１２合、反応は方法１で例示したような縮合剤の存在下
で行なうことができる。

（６）方法６： 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｇ）ｔ
たけその塩を還元することによって製造できる。

還元は還元剤を用いる還元、接触還元などの常法によシ
実施できる。

適当な還元剤としては、カルボニル基からヒドロキシメ
チル基への転化に繁用されるもの、たとえば、水素化（
・なう素金属（例、水素化はう素ナト）、水素化リチウ
ムアルミニウムなど、ジボランその他が挙げられる。

接触還元に使用される触媒としては方法２の接触還元に
対して例示したものと同様のものが挙げられる。

この反応は一般に、水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反Ｉ；５は通常冷却な
いし加温下に実施される。

（７）１迭ノ： 化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は、化合物（■）または
その塩に化合物■を作用させることにより製造できる。

出発化合物側の適当な塩としては化合物（Ｉ）に対して
述べたような塩基との塩が含まれる。

この反応は、通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフランジオキサン、
水など、またはこれらの混合物のような、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は峙に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

（８）方法８： 化合物（Ｉ−］　）またはその塩は、化合物（ニーｋ）
またはその塩１＆：Ａ中のカルボキシ保護基の脱離反応
に付することにより製造できる。

この反応は、加水分解、還元などの常法により行なわれ
る。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は方法２で述べた化合物（■−ａ）のアミノ
保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるの
で、その説明を援用する。

この発明はその範囲内に、Ｗ中の保護されたアミノ基お
よび／−またけＷ中の保護されたカルボキシ基が、この
反応中に遊離アミノ基および／または遊離カルボキシ基
にそれぞれ変換される場合も包含する。

（９）方法９： 化合物（Ｉ−ｎ）まだはその塩は、化合物（■−ｍ）ま
だはその塩を］、ｂ中のアミノ保護基とカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は加水分解、趙元などの常法により実施される
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ　−ａ　）の
アミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。

この反応においては、アミノ保護基とカルボキシ保護基
は同時にまたＩは別に脱離させることができる。

（１０方７夫１（）　： 化合物（Ｔ−ｐＬＥたはその塩は、化合物（■−〇）ま
たはその塩をＲ中のアミン保護基とカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
ＯＶ媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−−ａ）の
アミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。

この反応では、アミノ保護基とカルボキシ保護基は同時
またｊは別個に脱離させることができる。

αη方法１１： 化合物（■−ｋ）またはその塩は、化合物（ニー１）ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。

この反応は、方法５で述べた化合物（Ｉ−ｆ）へのカル
ボキシ保護基の導入に対する方法と実質的に同様の方法
により行なわれ、しだがって反応条件（例、反応温度、
溶媒など）もその説明を援用する。

（２）方法１２： 化合物（Ｉ−ｒ）またはその塩は、化合物（ニーｑ）ま
たはその塩に化合物〜Φを作用させることにより製造で
きる。

この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオれる。

反応温度は特に制限されないが、この反応は一般に室温
ないし加熱下に行なわれる。

（至）方法１３： 化合物（Ｉ−ｓ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｒ）ま
たはその塩に塩基を作用させるととにより製造できる。

この方法で使用する適当な鳴基と１−では、方法１で例
示したものが硲げられろ。

この反応は、水、メタノール、エタノールなど、またｊ
ｒｉこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒中で一般に行なわね、る。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

上に説明した方法１〜１３により得られた目的化合物Ｃ
Ｉ）の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈殿、分別
結晶、再結晶、り１−１マドグラフなどにより実施でき
る。

出発化合物（ｉｆ−ｄ）、（ＩＴ−ｇ）、（Ｉｌｌ　−
ｂ）ないしく１’−６）、（［−ｇ）、（ト暑）、Ｇり
および（Ｘｆｆ−４３）の製造法Ａ−Ｆについて、次に
詳述する。

う 以下余、′白 ）、１−５−一 −Ｐ／− 方法Ａ−１＝ 化合物（１−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）ま
たはその塩に、化合物幅またはメルカプト基における反
応性誘導体を作用させることにより製造できる。

化合物（Ｉｔ−ａ）および（１−ｂ）の適当な塩として
は、化合物（Ｉ）に対して例示されたような塩基との塩
がそのまま挙げられろ。

化合物（ホ）の適当な「メルカプト基における反応性誘
導体」としては、化合物（Ｉ）に対して例示されたよう
な塩基との塩が挙げられる。

この反応は好ましくは塩基の存在下に行なわれ、その適
当な例は、方法１の説明中に述べたものと同じである。

反応は通常は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、クロロホル
ムなど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、この反応は選方法Ａ−
２： 化合物（１−０）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｂ）ま
たはその塩を還元することにより製造できる。

化合物（Ｉｆ−ｅ）の適当な塩としては、化合物（Ｄに
対して例示した塩基との塩がそのまま挙げられる。

この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たスズなど）、ハ
ロゲン化けい素（例、四塩化けい素など）、過剰量のハ
ロゲン化低級アルカノイル（例、臭化アセチμ、塩化ア
セチμなど）のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハ
ロゲン化物（例、ヨウ化ナトリウムなど）とハロ（低級
）アルン カＶ酸無水物（例、無水トリフルオロ酢酸など）のよう
な酸無水物との組合せなどが挙げられる。

反応は通常、低級アルケン（例、２−メチル−２−ブテ
ンなど）、低級アルキレンオキシド（例。

エチレンオキシド、プロピレンオキシドなど）その他の
酸捕捉剤の存在下に行なわれる。

反応はまた、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に行な
われる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。

方法Ａ−３＝ 化合物（Ｊｌ−ｄ）またはその塩は、化合物（ｌ［−ｃ
）またはその塩を几８のアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造できる。

化合物（Ｉｔ−ｄ）の適当な塩としては、化合物中に対
して例示したものがそのまま挙げられる。

この脱離反応に適した方法としては、イミノハロゲン化
とイミノエーテル化からなり、場合によってその後に加
水分解を行なうという結合法などの慣用の方法が挙げら
れる。

この方法の第一および第二工程は無水溶媒中で一？〆一 行なうのが好ましい。第一工程（すなわち、イミ　　　
　゛ノハロゲン化）に適した溶媒は、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの非プロトン性溶媒であり、第二工程（
すなわち、イミノエーテル化）に適した溶媒は通常第一
工程と同じものである。この両工程とも通常冷却下に行
なわれる。この両工程と最終工程（すなわち、加水分解
工程）は、最も好ましくは１バッチ方式で実施される。

適当なイミノハロゲン化剤としては、りんハロゲン化合
物（例、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五臭化
りん、オキシ塩化りんなど）、塩化チオニル、ホスゲン
などが挙げられる。

適当なイミノエーテル化剤としては、アルカノ−／ｌ／
（例、メタノール、エタノール、プロパノ−μ、イソプ
ロパツール、ブタノ−μなど）もしくはアルコキシを■
する上記アルカノ−）Ｖ（例、２−メトキシエタノール
、２−エトキシエタノールなど）のようなアルコール、
ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属
のアルコキ鍬−が− シト（例、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド
、マグネシウムエトキシド、リチウムメトキシドなど）
その他が挙げられる。

こうして得られた反応生成物は、必要ならば、常法によ
り加水分解する。加水分解は室温または冷却下に行なう
のが好ましく、単に反応混合物を水、または水で湿らせ
たもしくは水と混和したアルコ−ｙｖ（例、メタノール
、エタノールなど）のような親１水性溶媒に投するだけ
で進行する。この溶媒には、必要により、方法１および
２で例示したような酸または塩基を添加してもよい。

方法Ｂ−１： 化合物１−ｂ）は、化合物（ＩＩ−８）に化合物■また
はその塩を作用させることにより製造できる。

化合物■の適当な塩としては、化合物（１）に対して例
示したものがそのまま挙げられる。

この反応は方法１で例示したような塩基の存在下に行な
うのが好ましい。

この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒト応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれろ。

方法Ｂ−２： 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩は、化合物（■−ｂ）を
還元することにより製造できる。

化合物（Ｉ−Ｃ）の適当な塩としては、化合物（１）に
対して例示したような酸付加塩がその才ま挙げられる。

この還元は化学還元、接触還元などの常法により実施で
きる。

化学還元と接触還元の方法および反応条件（例。

反応温度、溶媒など）は方法２で説明したものと実質的
に同様であるので、その説明を援用する。

方法Ｂ−３： 化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩に
アミノ保護基を導入することにより製造できる。

この反応で使用するアミノ保護基導入剤としては、慣用
のアＶ／Ｉ／化剤、たとえば、前述のアシル基に対応す
る酸またはその反応性誘導体（例、酸ハロゲン化物、酸
無水物など）、２−低級アルコキシカルボニルオキシイ
ミノ−２−フェニルアセトニトリル（例、２−第三級ブ
トキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニ
トリルなど）、低級アルコキシカルボニルで置換された
アルキルケトン（例、アセト酢酸メチルなどのアセト酢
酸低級アルキルエステルなど）その他が挙げられる。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、才たは
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で行なわれる。

この反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、その適
当な例は、方法１の説明に示されているものである。

反応温度は特に制限されないが、番常接反応は通常冷却
ないし加温下に行なわれる。

方法Ｂ−４： Ｉｌｌ　− 化合物（１−ｅ）またはその塩は、化合物（ｌｌＩ−ｄ
）をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造
できる。

化合物（１−ｅ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に
対して例示された塩基との塩が挙げられる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例２反応温度、
溶媒など）は方法２で述べたアミノ保護基の脱離反応に
対する説明と実質的に同様であるので、その説明を援用
する。また、加水分解は塩基の存在下でも実施でき、そ
の適当な例は方法１の説明中に列挙されているものと同
じものである。

方法Ｂ−５： 化合物（ＩＩ−ｇ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｆ）
またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。

適当な塩としては化合物中で例示したような堆がそのま
ま挙げられる。

この反応は方法Ｂ−４と実質的に同じであるので、反応
法、反応条件（例１反応温度、溶媒など）はその説明を
援用する。

方法Ｂ−６； 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩は、化合物（■−ｇ）ま
たはその塩にアミノ保護基を導入することにより製造で
きる。

この反応は方法Ｂ−３と実質的に同じであるので、反応
法と反応条件（例２反応温度、溶媒など）はその説明を
援用する。

方法　Ｃ： 化合物面またはその塩は、化合物（ＩＶ−１１）もしく
はアミノ基における反応性誘導体またはこれらの塩に、
化合物（１）もしくはカルボキシ基における反応性誘導
体またはこれらの塩を作用させることにより製造できる
。

化合物１−４）の適当な塩としては、化合物（Ｄに対し
て例示したものがそのまま挙げられ、化合物（１）の適
当な塩としては、上述したような塩基この反応は方法１
と実質的に同じ方法であるので、反応法、反応条件（例
１反応温度、溶媒、塩基など）はその説明を援用する。

この方法には、力〃ボニル均等物、たとえばＡ５がオキ
ソを有する低級アルキレンである化合物■のアセタール
もこの反応に使用でき、このようなアセタールは、反応
後に常法（例、加水分解など）によりオキソ基に容易に
転換できる。

方法Ｄ−１： 化合物（１−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ）も
しくは力μボキシ基における反応性誘導体またはこれら
の塩に、保護されたアミンと保護されたカルボキシとで
置換された低級アルカノ−／ｌ／［Ｆ］を作用させるこ
とにより製造できる。

化合物（１−８）と（Ｉｔ−ｆ）の適当な塩としては、
化合物（Ｉ）に対して例示されたものがそのまま挙げら
れる。

化合物（ＩＩ−６）の力μポキン基における反応性誘導
体の適当な例としては、方法１で述べた化合物Ｉと同じ
ものが挙げられる。

質的に同じ方法により行なわれるので、反応条件（例２
反応温度、溶媒など）についてもその説明を援用する。

方法Ｄ−２＝ 化合物（１−ｇ）またはその塩は、化合物（夏−ｆ）ま
たはその塩をＲ８のアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。

化合物（Ｎ−ｇ）の適当な塩としては、化合物（１）に
対して例示したものがそのまま挙げられる。

この反応は方法Ａ−３において化合物（１−Ｃ，）のア
ミノ保護基の脱離反応に関して説明したのと実質的に同
じ方法によって実施され、したがって、反応条件（例２
反応温度、溶媒など）についてもその説明を援用する。

方法Ｅ−１＝ 化合物（ｌ−ｉ）は化合物（ｌ！Ｉ−ｈ）にヒドロキシ
ルアミンまたはその塩を作用させることによ９ｚ− り製造できる。

ヒドロキシルアミンの適当な塩としては、化合物（Ｉ）
に対して例示したのと同じ酸付加塩が挙げられる。

ヒドロキシルアミンの塩を試剤として使用する場合には
、反応は方法１で列挙したような塩基の存在下に行なう
のが普通である。

反応はメタノール、エタノールなど、またはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
一般に行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、通常は反応を冷却ない
し加温下に行なう。

方法Ｅ−２： 化合物（ｌ［−、ｉ）は、化合物（Ｉ−ｉ）に化合物」
もしくはカルボキシ基における反応性誘導体またはこれ
らの塩を作用させることにより製造できろ。

化合物１り適当な塩としては化合物中に対して例示した
のと同じような塩基との塩が挙げられる。

化合物（２）のカルボキシ基における適当な反応性−り
Ｊ− 誘導体としては、方法１において化合物（ＩＩＤに対し
て例示したのと同様のものが挙げられる。

この反応は方法１と実質的に同じ方法により実施される
ので、反応条件（例１反応温度、溶媒など）については
その説明を援用する。

方法Ｅ−３： 化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は、化合物（■−ｊ＞ま
たはその塩にアンモニアを作用さセることにより製造で
きる。

化合物（Ｉ−１（）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）
に対して例示したのと同様の酸イ１加塩が挙げられる。

この反応は、ジオキサンなどの反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる
が、通常は溶媒を存在させずに反応を行なう。

反応温度は特に制限されないが、一般には冷却ないし加
温下に反応を行なう。

化合物（１−ｋ）が幾何異性体の一方である場合、これ
を常法により他方の異性体に転化することができる。

方法Ｅ−４： 化合物（ｉｆｆ−１）またはその塩は、化合物（■−ｋ
）またはその塩をＲｏのカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造できる。

化合物（Ｉ−１）の適当な塩としては、化合物（１）に
対して例示されたものがそのまま挙げられる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれろ
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例１反応温度、
溶媒など）は、方法２で述べた化合物（１−８）のアミ
ノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。

方法Ｆ−１： 化合物（ＩＩＶ−ｂ）は、化合物ωＶ−８）またはヒド
ロキシ基における反応性誘導体にＮ−ヒドロキシフタル
イミドを作用させることにより製造できる。

ヒドロキシ基における適当な反応性誘導体としては、塩
化物、臭化物などのハロゲン化物が挙げられる。

この反応は、方法１において例示したような塩基の存在
下に行なうのが好ましい。

化合物（ｆｆ−８）を遊離の状態で使用する場合、反応
は一般に方法１で例示したような縮合剤の存在下に丈施
できる。

この反応は通常テトヲヒドτ１フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなど、またはこれらの混合物のような反
応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特にｒｌｉ、ｌ限されないが、通常冷却ない
し加温下に反応を行なう。

方法Ｆ−２＝ 化合物（Ｘｌ’ｌ’−Ｃ）またはその塩は、化合物（Ｙ
ＩＶ−ｂ）をフクロイル基の脱離反応に付すことにより
製造できる。

化合物（ＸＴ’ｉ’−Ｃ）の適当な塊としては、化合物
（１）に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられ
る。

この反応は加水分解などの常法により実施される。

一θＺ− 加水分解の方法および反応条件（例２反応温度、溶媒な
ど）は、方法２で述べた化合物（１−ａ）のアミノ保護
基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であるので、
その説明を援用する。

このようにして製造された出発化合物（Ｊｌ、−ｄ）Ｃ
Ｉ−ｇ）、（ｉｌｌ−ｂ）ないしくＩ−ｅ）、（ｌｆｔ
−、Ｉ）、■および０ＩＹ−０）の単離は、この発明の
目的化合物に関して述べたような常法により蒼なうこと
ができる。

上述した方法１〜１３およびＡ−Ｆの反応中または反応
混合物の後処理中に、出発または目的化合物が光栄およ
び／または髪何異性体である場合に、これが他方の光学
および／または幾何異性体に転化されることがあるが、
このような場合もこの発明の範囲内に包含される。

目的化合物がその４位または７位に遊離カルボキシ基ま
たは遊離アミノ基を有している場合には、常法により医
薬として許容される樵に転化してもよい。

この発明の目的化合物（Ｉ）とその医薬として許容−タ
と される塩は新規化合物であって、抗菌作用を有し、ダラ
ム陽性菌とダラム陰性菌の両方を含む多様な病原菌の発
育を阻害し、特にｎ１０投与用の抗菌剤として有用であ
る。

次に、目的化合物（１）の有用性小水すために、この発
明のいくつかの代表的化合吻（１）の試験管内抗菌活性
の試験データを下記に水オ。

試験：試験管内抗菌活性 試験化合物 Ａニア−［２−（２−アミノチアゾ−、Ｉ＋／−４−イ
／Ｌ／　）　−Ｄ　Ｌ−グリコールアミド］−３−メチ
ルチオメチ／Ｌ／−８−セフェム−４−力μボン酸。

Ｂニア−［２−（８−メタンスμホンアミドフェニ／ｌ
／）Ｄ−グリシンアミド］−３−メチルチオメチ／ｌ／
−Ｒ−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

０ニア−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニ／Ｌ
、）−Ｄ−グリシンアミドヨー３−アリ〃チオメチＡ／
−８−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

Ｄニア−［２−（８−メタンスルホＹアミドフェニ）ｖ
　）　−Ｄ−グリシンアミドツー３−メトキシメチ＃−
３−セフェム−４−カルボン酸。

試験法 下記の２倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌活性を求
めた。

各試験菌種をトリプチケースソイブロス中で１晩培養し
た試験菌株（生存細菌数：約１０８／１ｓｌ）の１白金
耳を、各種濃度の抗菌剤を含有するハート・インフユー
ジヲン寒天（ＩＩＩＩ寒天）に接種し、３７°Ｃで２０
時間培養後、最低発育附ＩＩ：、濃度（Ｍ工Ｃ）をμｇ
／ｍｌの単位で測定した。

（退→、ら） 試験結果　　　　　Ｍ　Ｉ　Ｃ（１ｔｇＡｔｌ　）この
発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容され
る塩を予防峻び治療の目的で投与するにあたって、この
化合物を有効成分として含有し、これに経口、非経口お
よび外用投与に適した有機または無、残、固体または液
体の賦形剤のような医薬として許容される担体を混合し
た慣用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆粒
、散剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、　
濁液、シロップ、乳剤、レモネードなへ体形態でよい。

必要ｔｃｒｊ５じて、上記の製剤に、補助物ノσ、安定
剤、湿＠刑、ならびにその他の慣用の添加剤、−〃ρ− たとえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、山内上、シ
ョ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ
脂、エチレングリコールなどを混入してもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年令、状態、病気らに
はそれ以上の量が患者に投与できる。病原菌感染症の治
療には、この発明の目的化合物ＣＩ）の１回当りの平均
投与量として約５０ダ、１（１０ｑ。

２５０ｑ、５００η、１０００．岬、２０００ｑの訃が
使用できる。

次にこの発明を実施例により説明する。

（上”ｘ’ｐ＠ｂ　＞ ゝ５・１−″ −／ρ／− 出発化合物の製造 製造例１ ７−（２−フェニルアセト７ミド）−３−クロロメチフ
レー８−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシドベン
ズヒドリｌしく２５１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５０ｒＱｅ）ｇ液Ｑこ、トリエチＶアミン（６，４
２ｆｆｉｆりと２−プロペン−１−チオール（８，ＱＩ
ｎｅ）を加え、この混合物を２５℃で３時間攪拌した。

反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１，５ｔ）に
投じた後、析出した固体を戸数し、水とジイソプロピフ
レエーテルで洗１争し、乾燥して、７−（２−フェニル
アセト７ミ）−）−３−アリ７レチオメチ／ｌ／　−３
−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシドベンズヒド
リＶ（２４，２５’）を得た。

１、Ｒ，（ヌジョール）：１７７５，１７１５，１６４
４，１１７０゜１０１０３Ｏ’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：８．００（２
■、ｄ　、Ｊ＝７Ｈ２）。

８．６　（５Ｈ，ｍ）　、　５．０　＜　１１（、ｄ　
、　Ｊ＝５１（Ｚ　Ｊ　。

５．９Ｑ（ｌＪｄｄ　、、１　＝５Ｉ（ｚ、８Ｈｚ）、
４．８−８　）　、　８．４．０　（ＩＪ　ｄ　、　Ｊ
＝８Ｈ７）製造例２ 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−フェニルア
セトアミド）−３−クロロメチｒｖ−３−セフェム−４
−力Ｖボン酸−１−オキシドベンズヒドリル（１５Ｆ）
をメタンチオ−Ｖの３０係メタノ−に溶液（１５ｍ１）
と反応させることにより、７−（２−７エニルアセトア
ミド）−３−メ千Ｍチオメチルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸−ｌ−オキシドベンズヒドリル（１Ｂ、７ｆ）
を得た。

１、Ｒ，（ヌジョール）：３ａ００，１７７５，１７１
０，１６５０゜１１７２．１０２７ｃｒｎ’ ＮＭＲδｐｐｍ（１）Ｍ２Ｏ−ｄ　６）　−１，８０（
８１（、Ｓ）　、　３．３−４．０（６Ｈ，ｍ）　、５
．０２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５ｔ（Ｚ）　、５．９３（１）
Ｊ、、ｄｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈ，ｚ）　、７．０２（
１）ｉ。

Ｓ）、７．５０（１５Ｈ，Ｓ）、８．４０（１１＝Ｉ、
ｄ、　Ｊ＝ｇ［ｚ　） 製造例３ 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−フェニルア
セトアミド）−３−クロロメチル−３−七フ二ムー４−
カルボン酸−１−オキシドベンス゛ヒドリル（１５９）
をエタンチオ−ＩＶ　（４，Ｑ　５−）と反応させるこ
とにより、７−（２−フェニルアセトアミド）−３−エ
チルチオメチｖ−３−セフェム−４−力Ｖボン酸−１−
オキシドベンズヒドリ／Ｌ／（１４，１？）を得た。

１、Ｒ，（ヌジョール）：８２８０，１７７６．１７０
８，１６４７゜１１７２、’１０１５σ−１ ＮＭ几δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　０．９５　（
８１（、ｔ　、　Ｊ＝７ＬＬｚ　）　。

２．２８（２Ｊｑ　、Ｊ＝７ＥＩｚ）　、３．６−４．
０（６旺。

ｍ）　、５４）２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ）　、５．
９３（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５１（ｚ　、８１ｉｚ）　、７．０２（ＩＩ
（、Ｓ）　、７．５（１５１（、Ｓ）　、８．４３（１
１，ｄ　、Ｊ＝８ｆ−ＩＺ）製造例４ ７−（２−７エニルアセトアミド）−３−アリＶチオメ
チＡ／−３−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシド
ベンズヒドリル（２６９）の塩化メチレン（５００ｄ）
溶液に、５℃で攪拌しなから三塩化リン（２０ｗｔｔ’
）を滴丁し、攪拌を１時間続けた。この混合物を塩化メ
チレン（２００ｄ）と水（４００ｍｌ’）との混合物に
投入し、有機層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液
（２００ｍｇ）で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジイソブ
ロヒ！レエーテＭで粉末化して、７−（２−７エニルア
セトアミド）−３−アリＶチオメチルー３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（２２９）を得た。

ｍ）　、５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ７）　、５．６
７（１１゜ｄｄ　、　Ｊ＝５Ｅｆｚ　、　８１（ｚ　）
　、　４．８−５．５　（８Ｈ，ｍ）　。

６．９０（ｌＨ，Ｓ）　、７．４０（１５Ｈ，ｍ）　、
９．１０　（ｌｆｌ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例５ ７−（２−７エニルアセトアミド）−３−メチルチオメ
チｖ−３−セフェム−４−力Ｍポン酸−１−オキシドベ
ンズヒドリルエステ”（１５，ｔｒ）の塩化メチレン（
１５０ｆｆｌｆり溶液に、２−メチｌシー２−ブテン（
５，７ｍｅ）を添加し、次に水冷下に臭化アセチル＜５
．２ｍｅ）を滴丁し、攪拌を３０分間続けた。水を加え
た後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＥ（約５
に調整し、塩化ナトＩＪウム水溶液で３回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムテ乾燥し、減圧蒸発させて、７−（２
−７エニルアセトアミド）−３−メチルチオメチフレー
３−セフェム−４−力Ｉレボン酸ベンズヒドリル（１ｇ
、５２）を得た。

Ｉ、Ｌ（ヌジョＪす：３３８０，１７８５，１７１５．
１６５２ｃｍ　’ＮＭＲＪｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：Ｌ１２　（ａｌｅ、　ｓ　）　、８．６０（４１゜ブ
リード　Ｓ　）　、　３．６６　（２［、ブロードＳ）
、５．２１（１ｔＬ、ｄ、Ｊ＝５Ｈ７）、５．７５（ｌ
ｆｌ、ｄｄ、　Ｊ＝５）１ｚ　、８１ｉｚ）　、６．９
７（１１ｍ１．、　ｑ）　、７．４８（１５１−Ｉ。

Ｓ）、９．１７（ｌＪｄ、Ｊ＝８Ｌ（ｚ）製造例６ 製造例５と実質的に同様の方法により、７−（２−７，
エニＩレアセトアミド）−３−エチルチオメチル−３−
七フエムー４−カルボン酸−１−オキシドベンズヒドリ
ル（ａｏｒ）を２−メチル−２−ブテン（１１，１ｍｌ
りの存在下に臭化アセチル（１０，２ｄ）と反応させて
、７−（２−フェニルアセトアミド）−３−エチルチオ
メチＶ−３−セフェム−４−力Ｉレボン酸ベンズヒドリ
ル（２８５’）を得た。

１、Ｒ，（ヌジョール）：３８００，１７７２，１７０
１．１６５０ｍ　　’ＮＭＲＪｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　：１．ＱＱ（３Ｉ（、ｔ、Ｊ＝７Ｉ（ｚ）。

２．８８　（２）Ｉ、　ｑ　、　Ｊ＝７ｆ（ｚ　）　、
　８．５６　（６１（、７”ｌ：１−ドＳ）、５．１７
（１１，ｄ、Ｊ＝５１（７，）、５．７６（ＩＨ２ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈ２，８Ｈ２）、７、ＱＱ（ＩＨ２ｓ）。

９．１３　（ｌｆｌ、　ｄ　、　Ｊ＝８１：［ｚ　）製
造例７ 五塩化リン（１６，ｌｆ）とピリジン＜６．３ｍｅ）の
塩化メチレン（１００ｆｆｌり＠濁液に、５℃で７−（
２−フェニルアセトアミド）−３−アリルチオメチ／ｌ
／−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリＩしく
２２９）と塩化メチレン（１００ｄ）を加え、混合物を
同温度で１時間攪拌した。−２０℃に冷却後、メタノー
ル（２０ｍ１）をこれに加え、−１０℃で３０分間攪拌
した。この混合物に水（１０ｄ）を加え、１０分間攪拌
した。分取した塩化メチレン轡に、水溶液のＰＬ（値が
５．０になるまで炭酸水素す１．　ＩＪウム水溶液を加
え、この混合物を振とうした３、有機響を分取し、これ
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をジイソプロ
ビルエーテｌしで粉末化して、７−アミノ−８−アリル
チオメチＡ／　−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒトＩＪ　ｒｖ　（６，５’ｌ　）を得た。

■、凡、（ヌジｇ−１し）：１７７０，１７１０　ｃａ
ｒ　　’ＮＭＢ、δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２
．９３　（２ｆ：ｆ、　ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

８．３−８．７　（４１ｉ、ｍ）　、　５．００　（１
１４，ｄ　、　Ｊ＝５　Ｈｚ）、５．６Ｑ（ＩＬｆ、ａ
、Ｊ＝５１（ｚ）、４．５−５．６（３１＝Ｉ、ｍ）　
、６．９１（１１（、Ｓ）　、７．５（１０１（、ｍ）
製造例８ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−フェ
ニルアセトアミド）−３−メ千〇チオメチＩレー３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１８，５Ｆ）
を五塩化リン（７，７４１、ピリジン（３ｍｅ　）およ
びメタノール（１００ｍ／）と反応させて、７−アミノ
−３−メチルチオメチルー３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（５，０グ）を得た。

■、几、（ヌジョ−ＩＶ）＋１７６５．１７２５　ｃｍ
　　’ＮＭ几　Ｊｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．８
１（ＢＴ（、Ｓ）、８．５２（２Ｈ。

７”ａ−ドＳ）、８．６０（２ｆ（、ブロードＳ　）　
、　４．８Ｂ。

５．１８（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝５Ｈｚ　）　、６．９
７（ＩＦ（。

Ｓ）、７．４０（１０［、ｓ） 製造例９ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−７ヱ
ニＶアセトアミド）−３−エチＶチオメチルー３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ７Ｌ／（２８，０２
）を五塩化リン（１２，９０ｆ）、ピリジン（５，Ｑ＋
＋ｄりおよびメタノール（１６５１ｎりと反応させて、
７−アミノ−３−エチルチオメチ７１／−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１０，０２）を得た
。

１、Ｒ，（、Ｚショールっ：　１７７０．１７２０　ｃ
ｍ−””ＲＳ　ｐ　ｐｍ（ＤＭ８０　ｄ　６）　’　０
．９６　（８Ｈ９ｔ、Ｊ＝７１（ｚ）　。

２．８０（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７［ｚ）　、３．５０（２
Ｈ，７’Ｏ−ドＳ　）　、　８．６０　（２ｆｌ、ブロ
ードｓ　）　、　４．８０　　＋５．１７（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．００（ＬＨ。

Ｓ）、７．４３（１０）Ｉ、Ｓ） 製造例１０ ジケテン（１，３ｒｎｅ）の塩化メチレン（ｌ　Ｏｍｅ
　）溶液に臭素（１，２４１）の塩化メチレン（１０Ｗ
ｄり溶液を一３０℃で攪拌ドに滴下し、攪拌を一２０℃
で３０分間続けて、４−ブロモアセトアセチルブロマイ
ドの溶液を調製した。この溶液を、−３０〜−２０℃で
攪拌下に７−アミノ−３−メチ７レチオメチルー３−セ
フェム−４−力Ｉレボン酸ベンズヒドリル（４，４４Ｆ
）とトリメチルシリフレアセトアミド＜５．４６９）と
の塩化メチレン（ｌＱＱｍｌり溶液に５分間かけて滴下
し、攪拌を一１０℃で３０分間続けた。水を加えた後、
得られた混合物を炭酸水素すｈ　ＩＪウム水溶液でＰｌ
（７，５Ｇこ調整した後、有機層を分取し、これを水と
塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸ｔｊ乾固して、７−（４−ブロモアセト
アセトアミド）−３−メチＩレチオメチＩレー３−セフ
ェム−４−力Ｖボン酸ベンズヒドリＩしく６．Ｏｆ）を
得た。

Ｊ、Ｒ，（ヌジョ−１し）：　１７７０．１７１０．１
６２５　　ｃｍ　　’ＮＶＬＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　：１．７７（８Ｈ，Ｓ）　、８．６（６１（。

ｍ）　、４．８８（２１４，Ｓ）、５．１５（ＩＴ（、
ｄ　、Ｊ＝　４Ｈｚ）　、５．７８（１１，ｄｄ　、Ｊ
＝４Ｈｚ　、８Ｈｚ）　。

６．８６（１，Ｈ，Ｓ）、７．３（１１，ｍ）、９．１
（ｌｒ（。

ｄ、Ｊ＝８Ｈ７） 製造例■１ ２−（２−ホルムアミドチアゾ−Ｉシー４−イＩし）−
２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１９Ｖ）のメ
タノール（２０ｏｍｅ）溶液に、５０％ギ酸（２００ｍ
ｌ）と亜鉛（２９ｊ）を加え、コノ混合物を５〜１０℃
で６時間攪拌した。濾過後、反応混合物を蒸発させ、残
渣を水（１５０ｍｅ　）に溶解した。得られた水溶液を
４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でＰＨ６，５に調整した後
、エタノール　（１５０ｍｌり、２−第３級−プトキシ
力ルポニルオキシイミノ−２−フエニＶアセトニトリル
（１＆２１）およびトリエチＭアミン（８，Ｏｒ）を加
えた。

室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濾過し、有機溶媒
を除去した。残留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、Ｉ
Ｏ係塩酸でＰ１ｆ４に調整した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を塩化ナトＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固し、得ら
れた残渣をジエチにエーテルで洗浄して、Ｎ−第３級−
ブトキシカＶボニル−２−（２−ホルムアミドチアゾ−
Ａ／−４−イν）グリシン（３，３Ｆ）を得た。

Ｉ、Ｒｏ（ヌジョールつ：３２５０，８１８０，１７２
０，１７００゜１６７０．１６４０．１５４０，１５１
０ｃｒｎＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．
４０　（９１（、ｓ　）　、　５．１８　（ＬＬ（。

ｒｉ、Ｊ＝８ｈｚ）、７．１７（ＬＨ，ｓ）、８．４３
（ＬＨ。

Ｓ） 製造例１２ プロ七酢酸（１０，４５ｆ）をメタノール（３０ｍｌ　
）に溶解した。この溶液に、酢酸エチＩしに溶解した等
量のジフェニ！レジアゾメタンを４５℃で加え、反応混
合物を同温度で１時間攪拌した。得られた溶液を５係炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトＩＩウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を次に減
圧蒸発して、油状生成物を得た。この油状物をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（６０ｄ）Ｇこ溶解した。この溶
液に、Ｎ−ヒドロキシフタＶイミド（１１，７７）とト
リエチ〃アミン（１５，１ｍｆｆ）を加え、反応混合物
を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（５００ｍｌりに投入し、析出した沈澱
を戸数し、水洗した後、塩化メチレン　（７００ｍｅ　
）に溶解した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させ
て、２−フタ！レイミドオキシ酢酸ベンズヒドリル（２
０，４ｆ）、融点１７８〜１７５℃を得た。

１、Ｒ，（ヌジＢ−１し）：１７５４．１７３０　ｃｍ
　　’ＮＭＲδｐｐｍ（ＯＤＣｌｓＪ）　：　４．９８
　＜２Ｉ（、ｓ　）　、　７．０　（ＩＨ。

Ｓ）、７．８（１０１＝Ｉ、Ｓ）、７．７８（４Ｆ（、
Ｓ）。

製造例１Ｂ ２−フタシイミドオキシ酢酸ベンズヒドリル（１０ｆ）
の塩化メチレン（１００ｄ）溶液に、ヒドラジン水化物
（６，０８ｆ）のメタノール（７ｍｅ）溶液を加えた。

反応混合物を室温で１時間攪拌した後、析出した沈澱’
Ｅ−Ｆ別し、塩化メチレンで洗浄した。ＦＭと洗液を合
わせ、濃塩酸でＰ　１１７−Ｑに調整し、飽和塩化ナト
ＩＪウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネジ噂アムで乾
燥した。この溶液を減圧蒸発して、２−アミノオキシ酢
酸ベンズヒドリル　（６，ＯＶ　）　　を得た。

■」、（液膜）　：３３２０　、１７５０　ｔ：ｍ　’
ＮＭ几δｐｐｍ（ＣＤＣ１３Ｊ　）　：４．８３　（２
１（：、　Ｓ　）　、　５．８６（２［。

ブロード　！’ｉ）、７．００（１ｈＩ、９　）、７．
３（ＩＯＬＩ。

Ｓ） 製造例１４ （２−ホルムアミドチアゾ−／Ｉ／−４−イル）グリオ
キシｌし酸＜６．Ｏｙ）の水＜６０町ｅ）およびピリジ
ン（６Ｊ　）　懸濁液に、２−アミノオキシ酢酸ベンズ
ヒドリル（９，Ｏｆ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ
　）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌
した。ｆ等られた溶液に酢酸エチル（２００ｍｅ）を加
え、有機層を分取し、これを５係塩酸（１００＋＋＋ｔ
り、飽和炭酸水素ナトＩＪウム水溶酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して、２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イｌし）−２−ベンズヒドリルオキシカｌ
ボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１ａ、ｏｙ
）、串点１４３〜１５１℃を得た。

１、Ｒ，（ヌジョーＩし）：８１５０，１７３Ｂ、１６
９２　ｃｔｎ−’ＮＭＲδｐｐｍ（１）ＭＳＯ−ｄ６）
：５．０（２Ｈ，ブｏ−）−ｓ）。

６．９７（ＩＥＩ、　ｓ　）、７．４０（２０１（、＋
ｎ）　　、７．５６　　（１！：（、Ｓ　）　、８．６
０（ＬＨ，Ｓ　）　、　１２．７７（ＬＥＥ、ブロード
Ｓ） 製造例１５ ２−ペンス′ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−１’ｌ’）
ｆｆｌ［２（シンａｔｅＪｔ、体）　（７，５ｙ　）の
テトラヒドロフラン（４０ｍｅ　）溶液に、−１６℃で
１０分間かけて無水トリフＩレオロ酢酸（７，９２）を
加エタ。反応混合物に一１０℃でトリエチルアミン（５
，ａｍｅ）を加えた後、この混合物を０〜５℃で９０分
間攪拌した。この混合物に酢酸エチル　（１００ｍｅ）
と水（１，０Ｏｆｉ／）を加え、飽和炭酸水素ナト１１
ウム水溶液でＰ　ＦＩ７．５に調整した。水１を濃塩酸
でＰ　Ｈ２，０に調整し、酢酸エチ７しく２００ｍ１　
）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトＩＪウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発
により除去して油状物を得た。これに魯−ヘキせン企加
え、析出物な戸数して、結晶性の２−ベンズヒドリルオ
キシカｌレボニルメトキシイミノ−２［２−（２，２，
２−トリフＩレオロアセトアミド）チアゾ−２レ−４−
イル）ｌ（シン異性体）（６，ｏｒ）、融点１７８〜１
８０℃を得た、。

Ｉ　、Ｒ，（ヌジョール）：１７５２．１７２６　　ｃ
ｍ　　’ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：４．９
８（２Ｌ（、Ｓ）　、６．９２（１１４゜Ｓ）、７．ｇ
２（１ｏＫ、ｍ）、７．６９（ｌＨ，ｓ）目的化合物の
製造 実施例１ Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メタンスル
ホンアミドフェニνＪ−Ｄ−グリシン（８，３１７’）
とトリエチルアミン（１，３４ｍ’りのテトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ　）　／１１液に、−１０〜−７℃ｒ：
ｔＪ’Ｊしながら、クロロぎ酸エチハ／（０，９１ｍｔ
）のテトラヒドロフラン（１０ｖ＋／）溶液を滴下し、
同温度で攪拌を４０分間続けて、上記の活性酸の溶液を
得た。この溶液を、７−アミノ−３−メチルチオメチフ
レー３−セフェム−４−力ｌレボン酸ベンズヒドリｌし
く８．Ｏｆ）の塩化メチレン＜１０ｏｍｅ）溶液に、−
３０℃で攪拌しながら５分間かけて滴下し、同温度で攪
拌を１時間続けた。水を加えた後、反応混合物を３０分
間攪拌し、次に塩化に千しン（１，Ｏｏ　ｍｅ　）で抽
出した。抽出液を５係炭峻水素ナトリウム水？容液（５
０町ｅ）で２回と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、７−〔Ｎ
−第３級プトキシカ！レボニ／Ｌ／−２−（３−メタン
スｌレホンアミドフェニＩし）−１）−グリシンアミド
〕−３−メ千！レチオメチル−３−セフェム−４−力ｌ
レポン酸ベンズヒドリル（６，５Ｆ）を得た。

１、Ｉｌ、、（ヌジョール）：１７８Ｑ、１７１０，１
６８０．Ｌ１５２ｃ１ｎＮＭＩ（δｐｐｍ（、ｌＪＭ、
５Ｏ−ｄ６）　：Ｃ８６（９１（、Ｓ　）　、　１．７
６（８Ｌ：ｌ。

Ｓ）、２．９８（８ｔｉ、Ｓ）、１Ｂ−８，８（４１（
、ｍ）。

５．１２（１１，ｒｌ、Ｊ＝５１（ｚ）、５．７３（Ｉ
Ｉ（、ｄｄ。

Ｊ＝５１（Ｚ、８１（ｚ）、６．９３（１１，Ｓ）、７
．１−７．４（１４［、ｆｆ１）　、９．９３（１，Ｅ
（、ｄ　、Ｊ＝３Ｌ（ｚ）実施例２ 実施例１と実質的に同様の方法Ｇこより、７−アミノ−
３−エチルチオメチｌシー３−セフェム−４＝カルボン
峻ベンズヒドリＩしく８．０８２）をＮ−第３吸プトキ
シカルポニＩＩ／−２−（８−メタンスルホンアミドフ
ェニル）−Ｄ−グリシン（８，８Ｆ）と反応させて、７
−［Ｎ−第３級ブトキシカ！レボニルー２−（８−メタ
ンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシンアミドシー
３−エチルチオメチ１ｖ−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（５，４９）を得た。

■　、■、（ヌジョーＩし）：８２５０，１７８０，１
７００．１５８０゜１４９０　、１４５５　ｃｍ　’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ８（Ｊ−ｄ６）　：０．９８（ａ
ｎ、　ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．８８（９ＪＳ）、２．２８（２１，ｑ、Ｊ＝７１（
ｚ）。

２．９７（３１（、ＳＪ　、３．４−８．８（４）Ｉ、
ｍ）　、　５．１２（ＩＪｄ、Ｊ＝５ｆｉｚ）、５．２
４（ｌＨ２ｍ）、５．７３（ｌｔＬ、ｄｄ、Ｊ＝５１ｚ
、７Ｈｚ）、６．９３（１１＝Ｉ。

Ｓ）　、７．０−７．７（１４ｔ（、ｍ）　、９．８９
（１１４，ｄ　。

Ｊ＝８１（Ｚ、ｌ　、１０．４８（ＬＬ（、Ｓ）実施例
３ ｆｉ＋　　７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−力Ｖホン酸第３級プチνのトシレート（ｔａ
、ｔｌ）の塩化メチレン（２００ｄ　）懸濁液に水（１
００Ｗｄりを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液でＰ
ｉ（約６に調整した。塩化メチレン層を分取した後、残
った水溶液を塩化メチレン（５０ｍｅ　）で抽出した。

合わせた塩化メチレン溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、活性炭処理
し、減圧蒸発させて、７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−力Ｖボン酸第３級ブチル（５，７
１を得た。

［、Ｌ（ヌジョ−’ｌ’）：３８７０．１７６０，１７
４０．１７１０ｍＮＭ凡　δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　：１．５（９ＬＩ、Ｓ）　、２．８（２Ｈ。

）゛ロード　Ｓ）、８．２４（３１：Ｉ、Ｓ）、８．５
１（２Ｈ。

Ｓ）　、４．１５（２ｔｌ、ｓ）、　　４．８（１１（
、ｄ、Ｊ＝５ｕｚ）、　　５．０４（ＩＬ［、ｄ、Ｊ＝
５）［２）＋２＋　　一方、Ｎ−第３級ブトキシカルボ
ニル−２−（３−メタンスルホンアミドフヱニｌし）−
Ｄ−グリシン（８，８９ｒ）とトリエチルアミン（２，
６１ｆ」の乾燥テトラヒドロフラン（９５ｍｌ）溶液に
、クロロキ酸エチル（２，８Ｓ’）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２５ｍｔ’）溶液を−１０〜−７℃で攪拌しな
がら１０分間かけて滴下し、攪拌を同温度で４０分間続
けて、上記の活性酸の溶液を調製した。

（３）実施例ａ−ｔｔ＋により得られた化合物（５，６
５ｆ）の乾燥塩化メチレン（１９０，Ｊ）溶液に、上で
調製した活性酸の溶液を一３０℃で攪拌しながら１０分
間かけて滴Ｆし、攪拌を同温度で１時間続けた。水（ｌ
ｏｏｍ／）を加えた後、反応混脅物を３０分間攪拌した
１、これから塩化メチレン智を分取し、残留する水溶液
を塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン溶液
を５係炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｙｎｅ）で２
回と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、活性炭処理した後、減圧蒸発させて、７
−〔Ｎ−第３級グトキシカＭポニ／Ｌ’−２−（３−メ
タンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシンアミドヨ
ー３−メトキシメチ１ｖ−３−士フ二ムー４−カルボン
酸第３級−ブチル（１７，８Ｆ）を得た。

１、Ｒ，、（ヌジョール）：３２５０，１７８０，１７
１０．１６８０ｚＮＭＲ％　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：１．８６（９Ｒ，ｓ）、　　１．４６　（９１（、ｓ
）、　　２．９７（８Ｅ［，８）、　　８．１８（８Ｅ
（。

Ｓ）、　　　８．４（２Ｅｆ、）゛ロード　Ｓ）、　　
　４．０７（２Ｅｉ。

ブロード！り、　　５．０８（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝５ＦＩ
ｚ）。

５．２４（ｌｉ（、ｄ、Ｊ＝ｓＨｚ）、　　５．７８（
ｔｌ（。

ｄｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ、　８）１ｚ）、　　　６．９３−
７．４８（４Ｌ（。

ｍ）、　　７．５（１１：ｆ、ｄ、Ｊ＝ｇＨｚ）、　　
９．１６（１１゜ｄ、Ｊ＝８Ｌ（ｚ）、　　９．７８（
ＬＨ，ブリードＳ）下記の実施例４〜７Ｇ、：記載の化
合物は、実施例３と実ｆｆ的に同様にして２−（３−メ
タンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシンに、相当
する７−アミツセフアロスホラン酸誘導体を反応させる
ことにより得られた。

実施例４ ７−［２−（３〜メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシンアミド〕−３−メチルチオメチｒレー３−セ
フェム−４−カルホンツ。

■、凡、（ヌジョール）＋１７５８．１６８７（肩）、
１６６６．１１４４゜９７←Ｃ１ 実施例５ ７−（２−（３−メタンスルホンアミドフェニｖ）−Ｄ
−グリシンアミド〕−３−工千ｌレチオメチｆｖ−３−
＋フＸムー４−力シホンｆ俊。

■、孔、（スジョー７１’）：３５００．８１５０．１
７８０，１６８５゜１４６０ｒｒｎ’ 実施例６ ７−［２−（Ｒ−メタンスルホンアミドフェニル）−１
）−クリシンアミド〕−３−メトキシメチ１ｖ−３−セ
フェム−４−力Ｉレポン酸、。

■、凡、（ヌジョール）＋８５００．８１５０．＋７６
０，１６８５ｒｒｎ実施例７ ７−（２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ
−グリシンアミトコ−３−アリルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸トリフ／Ｌ／オロ酢酸塩。

■、几、（ヌジョール）：１７６０，１６８０，１６０
０．１１４０ｍ＋実施例８ ７　　［Ｎ−第８級ｙ”トキシカルポニル−２−（３−
メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシンアミド
〕−３−メチＶチオメチル−３−セフ　。

エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル＜６．５ｆ）とア
ニソールＣ５，ｏｍｐ）とトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ
　）との混合物を２５℃で１５分間攪拌した。反応後、
反応混合物をジイソプロピルニー？／Ｌ／（３００ｍｅ
　）に滴下し、析出した固体を戸数し、ジイソプロピル
エーテルで洗浄した後、水（５０ｍｅ　）と酢酸エチ／
７　（５０ｄ　）との混合物に溶解させた１、水−を分
取した後、これを酢酸エチルで洗浄し、さらに水溶液か
ら酢酸エチルを減圧丁で完全に除去した。得られた水溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶ｇでｐｕａ、ｓに調整し、
ダイヤイオンぽＰ−２０（商標、三菱化成社製）（９０
ｄ）を用いてカラムクロマトグラフに付した。、水（１
８０ｍｅ　）で洗浄後、溶離を３０幅イソプロピ！レア
ｌレコールで行ない、目的化合物を含有する両分を集め
、凍結乾燥して、７−（２−（８−メタンスルホンアミ
ドフェニν）−Ｄ−グリシンアミドツー３−メチθチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（４゜８２）を
得た。

１、ｆＬ、（ヌジョール）：１７５８，１６８７　（肩
）、　　１６６６゜１１４４．９７４ｍ　’ ＮＭＲδｐ　ｐ　ｎｌ（Ｊ）２０＋υＣ１）：１．９８
（８ｔ（、Ｓ）、　　８．１５（３Ｈ，ｓ）、　　８．
４５（２＃ｉ、ブロードＳ）、　　８．５６（２Ｈ，ブ
ロードＳ）、　　５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１：ｆｚ
）、　　５．８０（ＩＥＩ、ｓ）、　　５．７０（１１
（、ｄ。

Ｊ＝５１：Ｌｚ）、　　７．４５（４ｔ（、！’り実施
例９ 実施例８と実質的に同じようにして、７−〔Ｎ−第８級
ブトキシカルボニル−２−（８−メタンスルホンアミド
フェニｒｖ）−Ｄ−グリシンアミド〕−３−エチＶチオ
メ千１ｖ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンヌ゛ヒド
リ１ｖ（８，７ｒ）をアニソール（７，４ｍｅ）の存在
Ｆにトリフルオロ酢酸（７，４４）と反応させることに
より、７−［２−（８−メタンスジホンアミド９フエニ
ル アミド〕−３−エチルチオメチＶ　−３−セフェム−４
−力Ｉレポン酸（１，６ｆ）を得た。融点１８８℃（分
解）、。

Ｉ　、　Ｒ，、（ヌジョール）：８５００，３１５０，
１７８０，１６８５゜１４６０ロー１ ＮＭＲ８９９ｍ（Ｄ２０　＋　Ｉ）Ｃ１）　：　ｔ、ｔ
　３　（８１（、ｔ　、　Ｊ＝７ｔ（ｚ　）　。

２．４８（２ｉ（、ｑ、Ｊ＝７Ｈ７）、　　８．１１（
８Ｈ，ｓ）。

８．８−８．８（４Ｉ（、ｍ）、　　５．８０（１１：
［、ｓ）。

５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　７．４８（４
１（、Ｓ）実施例１０ ７−〔Ｎ−第８級ブトキシカルボニルー２−（３−メタ
ンスジホンアミド９フエニル）−Ｄ−グリシンアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−力紗ボン酸
第３級−プチル（ｌ　ｆＭ’）のアニソ−Ｉ′Ｌ／（１
１，２５ｍ／）溶液に、１５℃以Ｆで攪拌′Ｆに１０分
間かけてトリフルオロ酢酸　（８８゜７５ｍｅ）を滴下
し、攪拌を１５〜２０℃で３０分間続けた。反応混合物
をジイソプロピルエーテル（７５０−ｎｅ　）に投入し
、室温で２０分間攪拌した。

析出した固体をＰ取し、シイツブ゛−１ビルニー７１Ｌ
／で洗浄した後、これを酢酸エチル（１００ｒｎｅ）と
水（１０（１ｍｅ　）との・狂合物に投じ、しばらく攪
拌した。１これから水溶液を分１１’Ｍ　Ｌ、、残って
いる有機すを水で抽出した。合わせた水溶液を減Ｉｆａ
縮し、ａ＠液を炭酸水素すｈ　１１ウム水溶液でＰＨ約
３．８に調整した後、非イオン性吸着樹脂のタイヤイオ
ンｔ（Ｐ−２０（２２５ｍｅ）を用いてカラムクロマト
グラフ処理した１、カラムを水（４５０ｍｅ　）で洗浄
した後、３０循イソプロピルアル：１−ルで溶離した３
、目的化合物を含有する両分を集め、威圧蒸＠させ、残
渣を凍結乾燥して、７−Ｃ２−（：３−メタンスルホン
アミドフェニル）ｌ）−グリシンアミド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸＜４．４５Ｙ
）全得た。

１ ■、凡、（スジョール）：３５００，８１５０．１７６
０，１６８５／Ｍ＋ＮＭＲδｐｐｍ（Ｄ２Ｕ＋１）Ｃ１
）：８．１８（３ｕ、Ｓ）、　　３．２Ｇ（８Ｈ，Ｓ）
、　８．４２（２１１，ｑ、Ｊ＝１８Ｈ，ｚ）。

、１２５　（２）１．　Ｓ　）　、　５．０５　（］、
ｔＩ、　ｄ　、　Ｊ＝５Ｈ：ｚ）。

５．２７（１１１，Ｓ）、　　５．７３（ｌＬＩ、ｄ、
、１５１１ｚＪ。

７．４２（４Ｈ，Ｓ） 実施例１１ ７−アミノ−３−アリｌレチオメチノンー３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒトすＩしく３．３５’）とＮ
−第３級プトキシ力！レボニＩｖ−２−（８−メタンス
ルホンアミドフェニル）−１）−グリシン（８，４４’
ｌ）を、実施例１と実質的に同様に処理して、油状生成
物（６，５ｆ）を得た。この油状物とトリ７７レオロ酢
酸（１５ｍｅ）とアニソール（１５ｍｌ　）との混合物
を２０℃で３０分間攪拌した後、ジイソプロピＩレエー
テルＯこ滴下した。析出した固体を戸数し、ジイソプロ
ピ！レエーテルで洗浄後、水（５０ｍｅ　）と酢酸エチ
”（５０ｍｅ）との混合物Ｇこ溶解ぎせた。水留を分取
し、ジエチルエーテルで洗浄した後、これから有機溶媒
を完全に除去した。得られた水溶液を凍結乾燥して、７
−［２−（８−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−
グリシンアミドクー８−アリルチオメチル−３−セフェ
ム−４−力ルポン酸トリフルオロ酢酸塩（ｚ２）を得た
。

１、Ｒ，（スジョールつ：１７６０．１６８０．１６０
０．１１４０ａｎＮＭ几　δｐｐｍ（１）２０＋１）０
１）：８．２０（２ＬＩ−、ｍ）、　　３．２８（３ｔ
Ｉ、ｓ）、　　３．６（７１４，ｍ）、　　５．２（１
，Ｅ［、（＋。

Ｊ＝５）（、Ｚ）、　　５．４５（ｌｔｆ、Ｓ）、　　
５．８０（ｌｉ［。

ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ）、　　　７．５５（３）［２ｍ）実
施例１２ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−８−メチＩレ
チオメチルー３−セフェム−４−力ｌレボン酸ベンズヒ
ドリＩしく６．Ｏｆ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ
　）溶液に、２５℃で攪拌し４Ｃがらテトラヒドロ７ラ
ン（３０−ｎｆりと水（２４ｍｅ　）にチオ尿素（０，
８５ｒ）と炭酸水素ナトリウム（０，９４１）をとかし
た溶液を簡Ｆｔ、、攪拌を２８〜３０℃で１時間続けた
１１反ルδ混合物を酢酸エチＩしく１００ｍｅ）と水（
ＩＱ□＋＋＋ｅ）との混合物に投じ、有機−を分取し、
これを塩化ナトＩＪウム水溶液で２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、７−［２−（
２−アミノチアゾ−Ｉシー４−イル）アセトアミド］−
３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルホン峻
ベンズヒドリル（４，Ｏｆ）を得た。

Ｉ　、ｌ’、。（スジョール）：１７７Ｂ、１７１５，
１６５８ｃｆｎ　’Ｎｆｖｔ几　δｐｐｒｒ＋（ＤＭ８
０−ｄ６）　：　１．８５　（３ｔ（、Ｓ）　、　　３
．３−３．８（６ＬＩｍ）　＋　　５．２５　（ＩＦｌ
ｌ、　（１、Ｊ＝＝５）（ｚ　）。

５．１３Ｑ（ｌＪｄｄ、Ｊ＝５［ｚ、８Ｈｚ）、　　６
．３２（ＩＨ，ｓ）、　　７．００（ｌＥｉ、９）、　
　７．４３（Ｌｏｔ（。

Ｓ）、　　８．９５（ＩＪｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１３ ７セｈン（４０Ｗｄりと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１５Ｗｄりとの混合物に７−アミノ−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸第３級ブチ？しの
トシレート（２，Ｏｒ）を溶解し、これに、テトラヒド
ロ７ラン（ｌＱｍｌり中の２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イν）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）（１，０６Ｆ）、オキシ塩化りん（０，８５Ｆ）
およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド責０．４１９）か
ら調製された活性酸の溶液を、０〜５℃で１０分間かけ
て滴下した。添加中、反応混合物のＰ■は飽和炭酸ナト
リウム水溶液でＰｔ１７．Ｑ〜７．５に維持した。１時
間攪拌した後、反応混合物を水（５９ｍｅ　）で希釈し
、次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を５
循炭酸水素ナト１１ウム水溶液と水で洗浄し、乾燥した
後、減化−ドに蒸発乾固し、得られた残渣ヲジエ千ｌレ
エーテルで粉末化して、７−［２−（２−ホルムアミド
チアゾ−Ｊレ−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−力
θボンｅａｓ級ブチｌしくシン異性体）（１，１４Ｓ’
）を得た。。

Ｌ、Ｒ，（スジョーＩし）：３２５０，３１００．１７
９０，１７１０゜１６６０ｚ’ Ｎへ［δｐ　ｐｍ　（ＤＭＳＯ−（１、、）：１．４９
（９１−Ｌ、Ｓ）、　　　３．２１（３１（、Ｓ）、　
　３．２８（２Ｈ，ブロードＳ）、８．８９Ｂｉｔｌ、
ｌ、　　４．１（２ｔ−（、ｓ）、　　５．１６（ＩＩ
（。

ｄ　、　Ｊ　＝５Ｈ，ｚ　）　、　　５，８Ｑ　（１１
４，ｄｄ　、　Ｊ−５ｉ：Ｉｚ。

８ｊ−ｌｚ　）　　、　　　７．８６　　（１１（、Ｓ
　　ン　、　　　８．４８（１１（、Ｓ）。

ｇ、６（ＩＨ，ｄ’、Ｊ−８）１ｚ）、　１２．６６（
ＬＨ，ブロードＳン 実施例１４ 実施例１８と実′ａ的に同１〉’Ｑの方法により、７−
アミノ−３−メ千Ｖチオメチ／Ｉ／−３−セフェム−４
−力ｌＶボン酸第３級ブチ１ｖ（０，９０ｆ１’）を２
−（２−ホルムアミド９チアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（９７１４体）　（０，８５９）と
反応させて、７−［２−（２−ホＩレムアミドチアゾー
ルー４−イｌし）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−メチＩレチオメチルー３−セフェム−４−カルボ
ン酸第り汲ブチル（シン異性体）（０，９ｔｌｉ’）を
得た。

ｉ　、Ｒ，（スジョール）＋　３２５０．３０５０．１
７８０．１６９０　ｃｍＮＭＲａｐｐｍ　（ＤＭ、５Ｏ
−ｃ１６）　：　１．４７　（９Ｌ（、Ｓ　）　、　１
．９７　（３１（。

Ｒ）、　　　８．２９（２１−［、ブロード　Ｓ）、　
　　８．５５（２，１：Ｉ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８ＲＺ）、　　３．８７（８Ｆｌ、ｌ、
５２１（ｌＨ９＋Ｉ、コ＝５１：［７，）、　　５．７
６（ｌｆＪ、、ｄｄ　、Ｊ＝＝５Ｈｚ、８１Ｊ、ｚ）、
　７．８８（ｌ）（、Ｓ）、　　８．４９（１１：Ｉ、
ｓ）、　　９．６６（ＬＨ，Ｊ、Ｊ＝８Ｒｚ）。

１２．５６　（ｌｕ　、）゛ロード　Ｓ）次の実施例１
５・〜１７に記載の化合物は、実施１９Ｉｌ　ｉ　３　
ト同Ｋｍにして７−アミノセファロスポラン酸誘導体を
、相当する酸と反応させることにより得られた。

実施例１５ ７−（２−（２−アミノチアゾ−Ｉシー４−イル）アセ
トアミドクー３−メチルチオメチｌレ−３−セフェム−
４−力ｌレボン酸。

ＩＲ（スジョー７し）：１７６８．１６５４　　ｃｍ　
　’実施例１６ ７−［２−（２−アミノチアゾ−７レー４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチＩ
レー８−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体
）。

ＩＲ（スジョーｌし）：８３００，１７８０，１７２０
，１６６０゜１６４０鏑−１ 実施例１７ ７−［２−（２−アミノチアゾ−ｌシー４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチＩレチオメ
チルー３−セフェム−４−力シボン酸（シン異性体）。

■几　（スジョール）：３３５０．１７７０．１６７０
　ｃｍ−’実施例１８ 塩化メチレン（１０ｍｅ）中の７−［２−（２−アミノ
チアゾ−ｌシー４−イＶ）アセトアミド〕−３−メチｌ
レチオメチ／Ｉ／−３−セフェム−４−力Ｉレポン酸ベ
ンズヒト１す１しく８．８ｉ’）、ｈリフＶオロ酢酸（
１０ｍｌ！　）およびアニソ−１ｖ（１０ｍｌ＞の混合
物を１０℃で１時間攪拌した。反応混合物にベンゼン（
５ｏ　ｍｅ　）を加えた後、混合物中のトリフルオロ酢
酸を減圧丁に共沸蒸留により除去した。

残留する水層を酢酸エチル（ｌｏｏｍ／）と水　（１０
０ｍ／）との混合物中に投じた後、炭酸水素ナトリウム
でＰ　ｌ＝［７，５に調整した。水溶液を分取した後、
これから有機溶媒を減圧蒸発により完全に除去し、１０
９Ｇ塩酸でＰＨ３，Ｑに調整した。析出した固体を戸数
し、乾燥して、７−（２−（２−アミノチアゾ−／ｌ／
　−４−イル）アセトアミドツー３−メチルチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（０，９５ｆ）を得た
。

ＩＲ（スジョーＩし）：１７６３．１６５４　　ｃｍ−
’ＮＭｆｔ　ａｐｐｍ（ＤＩＶＬＳＯ−ｄ６）：２．０
１（８１（、Ｓ）、　　８．４８（２０、Ｓ）、　　８
．６５＜４■、ブロードＳ）、　　５．１７（ｌＬ（、
ｄ、Ｊ＝５ｔＬｚ）、　　５．６７（Ｉｆｌ、ｄｄ、　
Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．８８（ＩＩ（、、Ｓ）、９
．００（ｌＨ２ｄ、、１冨３）（ｚ　） 実施例１９ ７−Ｃ２−（２−ホｌレムアミドチアゾールー４−イ／
Ｉ／）−２−メトキシイミノアセトアミド８〕−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸第３級ブ
チｌしくシン異性体）（１，Ｏｇ）の塩化メチレン＜２
ｏｍｅ＞冷ＷＪａｗにトリフルオロ酢酸（４，４９）と
７二’／−Ｉｖ（Ｑ、２ｍｅ）を加え、混合物を４０℃
に徐々に加温した後、１０℃で３時間攪拌した。反応混
合物を蒸発させた後、残渣に酢酸エチ／ｌ／（２０ｄ）
を加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した１
、得られた水溶液を希塩酸でＰ　１１２．０に調整し、
酢酸エチにで抽出した。

抽出液を飽和炭酸水素すｈ　１１ウム水溶液、水および
塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後、減圧Ｆで
蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で３０分間攪
拌し、残留する固体を戸数して、７−（２−（２−ホル
ムアミドチアゾ−Ｉｖ−４−イ／Ｌ／）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルホン酸（シン異性体）（０，５６９）を
得た。

■几　（スジョール）：８２５０．１７８０．１６６０
　ｃｍ　　’ＮＭＲ’ｉ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：８．２２（８Ｂ−、Ｓ　）　、　　８．５５　（２Ｈ
，ブロード　Ｓ）、　　　８．９０（３ｔｉ、Ｓ）、　
　４．１９（２１（、ｓ）、　　５．１７（ＩＩ−Ｉ、
（１，Ｊ　＝５１（ｚ）。

５．８１（Ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ　＝５．Ｈｚ、８Ｌ（ｚ）
、　　７．４３（Ｉｆ（、Ｓ）、　　８．５１（１１４
，ｌ、　　９．６７（１１（。

ｄ、４＝＝８Ｌ（ｚ）、　　１２．５８（１１（、プｏ
−Ｍ　ｓ）実施例２０ 実施例■９と同様の方法により、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾ−Ｉシー４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−メチルチオメチ１ｖ−３−セフ
ェム−４−力〃ポン酸第３級ブチル（シン異性体）（０
，９９）をアニソ−ν（０９ｉ）の存在Ｆにトリフルオ
ロ酢酸（５，８ｇりと反応させて、７−（２−（２−ホ
Ｖムアミドチアゾールー４−イｌし）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフ
ェム−４−力Ｉレボン酸（シン異性体）（０，６４１を
得た。

ＩＲ（スジョール）：８２５０．１７８０．１６６０　
ｃｍ　　’ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９
９（３Ｈ，Ｓ）、　　８．８８−４、ｔ（４１（；ｍ）
、　１９３（ａＪｓ）、　５．２５（１１−Ｌ、ｄ、Ｊ
＝５ｔ４ｚ）、　５．７９（Ｉｔ（、ｒｌｄ、　Ｊ＝５
［ｚ、８Ｈｚ）＋　　７．４５（１１（、、Ｓ）、　８
．４８　（１１（、ｓ）、　９．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈ２）。

１２．６８（ｌｔｉ、）゛ロード　Ｓ）次の実施例２１
と２２に記載の化合物は、実施例１９と同様の方法によ
り、アニソールの存在Ｆで相当するセファロスポラン酸
誘導体の第３級ブチルエステルをトリフルオロ酢酸と反
応させることにより得られた。。

実施例２１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）。

ＩＲ（スジョール）＋３３００．１７８０，１７２０，
１６６０゜１６４０１Ｍ−’ 実施例２２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチルチオメチＡ
／−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

ＩＨ（スジョール）：８３５０．１７７０，１６７０鋪
−１実施例２８ メタノール＜８ｄ）とテトラヒドロフラン（２Ｗｄり）
混合物中（７）７−［２−（２−ホ／ｌ／ムアミドチア
ゾπＭ−４−イル〕−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）（０，５２？）の懸濁液に濃塩酸（０
，１８グ）を添加し、この混合物を３０℃で４時間攪拌
した。反応混合物を冷却後、ジイソプロピＶエーテルで
希釈し、析出した結晶を戸数し、ジイソプロピＶエーテ
Ｖで洗浄し、乾燥して、７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
塩酸塩（シン異性体）（０，４５１を得た。

１Ｉｔ（スジョーＩし）：３３（１０，１７８０，１７
２０，１６６０゜１６４０Ｉ？ＦＦ＋’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ、５（Ｊ−ｄ６）’８．２６（８
Ｊｓ）＋　　８．５８　（２Ｈ，ブロードＳ）、　　４
．ｏ（３Ｈｔｌ＋　　４．２４（２Ｌ（、Ｓ）、　　５
．２４（ｌｉ（、ｄ、Ｊ＝５ｕＺ）、５．８２（１１（
、ｄｄ、、Ｉ＝５１（、ｚ、８ＬＩｚ）、　７．旧（ｌ
）［。

Ｓ）、　　　９．８７（１１４＋　ｄ　　、Ｊ−８Ｈｚ
　）実施例２４ 実施例２３と同様の方法により、？−ｒ２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イｌし）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）＜０．６９）をメタ
ノール（３ｍｅ　）とテトラヒドロフラン（１ｍｃ）の
混合物中で濃塩酸（０，４７）と反応させて、７−（２
−（２−アミノチアゾ−ｖ−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−メチルチオメチフレー３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，２ｆ（
ｒ）を得た。

ＩＲ（スジョール）：３３５０，１７７０．１６７０６
ｎ−”ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ６）　＋２．０１
　（８Ｈ，Ｓ　）　、　　８．２−４．１（４Ｈ，ｍ）
、　　８．８８（ａｔ（、Ｒ）、　　５．２５（］＃ｉ
、ｄ、Ｊ　＝５ｆｉｚ）、　　５．７８（ｌ［（、ｄｄ
、Ｊ　＝５ｔｉｚ、３ｔ（ｚ）、　　６．８２（１１（
、Ｓ）、　　７．２４　（２ｔ＝ｔ、ブリードＳ）、９
．６４（ｌ）（、ｄ、、Ｔ＝剖ｂ）実施例２５ 塩化メチレン（１００ｍｌ’）中の７−アミノ−３−メ
チルチオメチＡ／−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（１（１）とトリメチＶシリルアセトアミド
（１８，４２）の溶液に、（２−ホルムアミドチアゾ−
／ｌ／−４−イ々）グリオキシＶ酸（６，５６５’）、
Ｎ、Ｎ−シフ１チルホＶ　ム７　ミ）”δよびオキシ塩
化リンＣＢ、４６ｄ）から常法により調製された活性酸
を一１５℃で加え、この混合物を−２０〜−１５℃で１
５分間攪拌した。反応混合物を水に投じた後、酢酸エチ
ルで抽出した。

抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を除去して得た残渣（１８，４ｆ）ヲ、ベンゼンと
酢酸エチｌしの５：１混合物（容積比）を溶離剤として
シリカゲル（ｌｏｏｍｅ）でクロマトグラフに付した１
、目的化合物を含有する両分を集め、蒸発乾固して、７
−（（２−ホＩレムアミドチアゾーｌレー４−イＶ）グ
リオキシルアミドシー３−メチにチオメチル−３−セフ
ェム−４−力Ｉレポン酸ベンズヒドリル（７，１９）を
得た。。

１几（スジョール）：８３００，１７８０，１７００，
１６５６ｃｒｎ　’ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ、５Ｏ−ｄ６
）：１．８３（３）ｉ、　ｓ）　、　８．５８　（２Ｈ
１）゛ロード　Ｓ）、　　　８．６７（２１（、ブロー
ド　Ｓ）。

５．３３（１１（、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８７（
ｔＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｅｉｚ）、　　６．９０（ｌ）［、Ｓ）
、７．４０（１０１（、Ｓ）、　　８．４７（ｌＵ、、
Ｓ）、　　８．５８　（１”＋　Ｓ）　＋　　９．８８
　（１”＋　ｄ＋　Ｊ＝８Ｈ７）　＋１２．６８（ＩＩ
−Ｌ、ブロードＳ） 実施例２５と同様の方法により、７−アミノ−３−置換
セファロスポラン峻誘導体を、相当する酸と反応させて
、下記の化合物を得た。

実施例２６ ７−（（２−アミノチアゾール−４−イｎ／）グリオキ
シルアミド〕−３−メチルチオメチｔＶ　−３−セフェ
ム−４−カルボン酸。

■１ｔ（スジョ−１Ｌ／）：８３００．１７６２．１５
２２　ｃｍ　　’実施例２７ ７−［２−（２−アミノチアゾ−／ｌ／　−４−イル）
−ＤＬ−グリシンアミドクー３−メチジチオメチｖ　−
３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（スジョール）：８３００，１７５５，１６８６．
１６００ｍ−１実施例２８ 塩化メチレン（１００ｍｆ）とテトラヒドロフラン（８
０ｍｌ　）中の７−アミノ−３−メチルチオメチ／Ｌ／
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ”（４，
９２ｒ）とＮ−第３級ブトキシカｖボニルー２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イ！し）−ＤＬ−グリシ
ン（４，Ｏｒ）との混合物に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シフレカルポジイミド（２，８９２）を加え、この混合
物を室温で１時間攪拌した。

不溶物を炉去した後、炉液を蒸発乾固し、得られた残渣
を酢酸エチルに溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウ
ムの水溶液と塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、７
−〔Ｎ−第３級ブトキシカ！レボニルー２−（２−ホル
ムアミドチアゾ−７１／−４−イル）　−Ｄ　Ｌ−クリ
シンアミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフェム−
４−力Ｉレボン酸ベンズヒドリル（９，４ｆ）が得られ
た。

ＩＲ（スジョール）：８３００，１７７０，１７１０，
１６８０゜１６１５ｒｒｎ’ ＮＭＲδｐ　ｐｍ　（ＤＭ８０−へ）：１．８６（９１
（、Ｓ）、　　１．８０　（５，８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８１（Ｚ）、　　５．６−５．９（１１４゜ｍ）、　６
．９０口Ｌ（、ｓ）　、　７．１３（１，８’、、ｌ　
。

７、ａａ（ｌｏｔｌ、ブロードＳ）、　　８．４７（Ｉ
ＦＩＩ８）＋９．０８　（ｌ）ｉ、　ｄ　、　Ｊ＝ＢＨ
２）実施例２９ メタノ−／Ｌ／（５０ｍｅ　）中の７−（（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イＩし）グリオキシルアミド〕
−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸Ｃ８，Ｏ？）と濃塩酸（３ｍｅ　）との混金物を室温
で灸時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの
水溶液でＰＨ５〜６に調整した後、減圧濃縮した。濃縮
液中の析出した結晶を戸数して、７−（（２−アミノチ
アゾ−ｎ／−４−イル）グリオキシルアミド〕−３−メ
チジチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（１，
１１を得た。

■几（スジョール）：８８００，１７６２．１５２２　
ｃｍ−”ＮＭＲＪｐｐｍ（”ＤＭ’５Ｏ−ｄ６）　：　
２．００　（３１（、Ｓ）　、　　８．６５　（４１（
、７”ｏ−ト”　　Ｓ　）、　　　５．２２　（ＩＨ，
ｄ、、Ｊ＝５１４ｚ）。

５．６８（ｌ）Ｉ、ｄｄ、、Ｉ＝５Ｉ（ｚ、８１（ｚ）
、　　７．３７（２Ｈ，）゛ロード　Ｓ）、　　　７．
８８（１１（、Ｓ）、９．７３（１１（、ｄ、Ｊ−８■
Ｚ） 実施例３０ メタノール（１００ｍｐ）とテトラヒドロフラン（２５
ｍｅ　）中の７−〔Ｎ−第３級−ブトキシカルボ二Ｉレ
ー２−（２−ホＶムアミドチアゾールー４−イ！し）−
ＤＬ−グリシンアミドツー３−メチｌレチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（９，４ｒ
）と濃塩酸（４，１６ｍｅ　）との混合物を３０〜３５
℃で５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム
でＰ　Ｌ（４，５に調整した後、蒸発乾固し、得られた
残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を塩化ナトＩＩ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて、７−〔Ｎ−第３級ブトキシ力Ｍボ＝ｖ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｊ）Ｌ−グリ
シンアミド〕−３−メチＩレチオメチｌレー３−セフェ
ム−４−力ｌレボン酸ベンズヒドリｌしく　７．４　ｆ
　）　ヲ得た。

ＩＲ（スジョ　’１’）：８３（１０，１７７２，１７
１６，１６８５゜１６２３．１２４４，１１７０，１１
６０ｍ　’ＮＭＲＪｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ６）：１．４
０（９Ｈ，Ｓ）、１．８０　＜３［、Ｓ）、　　３．６
（４Ｒ，ｍ）、　　５．０−５．４（２１−Ｉ。

”Ｌ　　５．６−５．９（２［ｌ、”Ｌ　　６．９Ｂ（
ｌＨ＋Ｓ）＋７．３０（１１−１，！ｌ）、　　７．ａ
ａ（ｔｏＨ，ブロードＳ）。

８．９３（１）ｉ、ｄ、Ｊ＝８１（ｚ　）下記化合物は
、ホルムアミド基を有する７−アシルアミノ−３−置換
セファロスボラン酸誘導体を実施例３０と同様にして塩
酸と反応させることにより得られた。

実施例３１ ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イＩし）−Ｄ
Ｌ−グリシンアミド〕−３−メチＭチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（スジョール）：３３００，１７５５，１６８６，
１６００ｒｙｎ−’実施例３２ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ＤＬ
−グリコ−Ｉレアミド〕−３−メチＶチオメチＩｖ−３
−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（スジョール）：３３００，１７５２，１６７５．
１６００　ｃｍ　　’実施例３３ 塩化メチレン（７０ｄ）、アニソール（７−）およびト
リフルオロ酢酸（１４ｄ）からなる溶液に７−（（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イｌし）グリオキシルア
ミドクー３−メチＩレチオメチル−３−セフェム−４−
力Ｖポン酸ベンズヒドリｌしく　７．　Ｏｆ　）を溶解
し、この溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去
した後、残渣を水に溶解し、濃塩酸でＰ　Ｌ（２，０に
調整し、酢酸エチＶで抽出した。抽出液を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣をジイソプロビルエーテｌしで粉末化して、
７−［（２−ホＩレムアミドチアゾーＩレー４−イル）
グリオキシ！レアミド〕−３−メチルチオメチ７レー３
−セフェム−４−力ｌレボンＭ　（８，８ｆ／　）　ｔ
ｉＡ＊り。

ＩＲ（スジョーν）：３１２０，１７６２，１７８１，
１６７７ｃｒｎ−１ＮＭＲδｐｐｍ（，０Ｍ８０−ｄ６
）　：　２．０＋１　（８Ｈ，ｓ　）　、　　８．６３
　（４１（，７−ロード　Ｓ）、　　　５．２４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．７８（１１（、ｄｄ　、Ｊ　＝５）１ｚ　、８１（
ｚ）　、　　８．４８（１ｔｉ、ｓ）、　　８．５７（
ＩＨ，ｓ）、　　ｇ、９Ｑ（ｌｌ＝Ｉ。

ｄ、Ｊ＝８ト■Ｚ）、　　　１２．８０（ＩＨ，，７℃
−ド　Ｓ）下記化合物＋１．７−アシ？レアミノ−８ｍ
換セを実質例３３と同様にアニソールの存在Ｆに２゜２
．２−トリフルオロ酢酸と反応させることにより得られ
た。

実施例３４ ７−［（２−アミノチアゾール−４−イ／Ｌ／）グリオ
キンルアミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフェム
−４−力ｌレボン酸。

■ｌｔ　（スジョール）：３３００．１７６２，１５２
２　ｒｙｎ−’実施例３５ ７−（２−（２−アミノチアゾ−ｌレ−４−イル）−Ｄ
Ｌ−グリコ−Ｖアミド〕−３−メ千Ｉレチオメチルー３
−セフェム−４−カルボン酸。

■几（スジョール）＋３３００．１７５２，１６７５，
１６００ｃｒｎ実施例３６ ？−（Ｎ、４３級ブトキシカルボニル−２−（２−アミ
ノチアゾ−ｖ−４−イル）−ＤＬ−グリシンアミ）’］
−３−メチｌレチオメチルー３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（７，ＯＳ’　）、−ｙ＝ソーｔｖ
（７ｍｌ）およびＬ２．２−トリフルオロ酢酸（２１ｍ
ｅ）からなる混合物を５℃で３０分間攪拌した。反応混
合物にジイソプロビルエーテ７＋／（３００ｍｅ　）を
滴下し、析出物をか取し、ジイソブロピルエーテｌしで
洗浄した後、酢酸エチル（５０ｍｅ　）と水（１００ｍ
Ｚ）との混合物に溶解した。

水留を分取し、水切中の酢酸エチルを完全に除去した後
、残っている水溶液を５婆炭酸水素ナトリウム水溶液で
Ｐ　Ｅｉ　４．２に調整した。得られた水溶液を非イオ
ン性吸着樹脂のダイヤイオンｕ　Ｐ　−２０（１００Ｔ
ｎｌりでクロマトグラフに付した。水（２５０ｄ）で洗
浄後、３０係イソプロピルア！レコーＩし水溶液で溶離
を行なった。目的化合物を含有する両分を集め、蒸発さ
せた後、凍結乾燥して、７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イｌし）　−ＤＬ−グリシンアミド〕−３−
メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２
，９ｔ　）　ヲ得り。

１且（スジ−ａ　　”）＋　３３００．１７５５，１６
８６．１６００ｔｙｎ−’ＮＭＲδｐｐｍ（１）２０　
＋ＤＯＩ　）　：２．０７（３Ｌ１．　Ｓ　）　、　　
８．５−４．０（４，）１．ｍ）、　　５．２７（ｌＩ
＝［、ｄ、Ｊ＝５ｔ１．ｚ）。

５．５０　（“′”パ９・丑（ｄ：：Ｉ訓：；）（ｔＨ
）。

７．２７　（ｌ［、ｓ　） 実施例３７ ７−（（２−アミノチアゾール−４−イｌし）グリオキ
シｌレアミド〕−３−メチルチオメチＩレー３−／り２
− 一セフェムー４−カルボン酸（１，１グンのメタノ−Ｉ
Ｉ／（８０ｍｅ）溶液に、５〜１０℃で水素化はう素す
ｈ　ＩＩウム（１５（１１５１）を加え、この混合物を
同温度で３０分間攪拌した。反応混合物を１０係塩酸で
Ｉ’　Ｉ：］：　５．０に調整した後、溶媒を留去した
。

残渣Ｇこ水（５Ｑ　ｍｅ　）を加え、次いで１０％塩酸
でＰＨ５，０に調整した０、得られた水溶液を非イオン
性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ　　２０（５０ｍｌりでク
ロマトグラフに付した。水（１００ｍｌりで洗浄した後
、３０係イソアロビルアルコール水溶液で溶離を行なっ
た。目的化合物を含有する両分を集め、蒸発乾固後、凍
結乾燥して、７−４２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−ＤＬ−グリコールアミド〕−３−メチルチオメ
チＡ／　−Ｂ−セフェム−４−カルボン酸（０，７５Ｓ
’）を得た。

ＩＲ［スジョール）：ａａｏｏ　、１７５２．１６７５
．１６００ｔＭ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：２．００（ＩＩＪｓ）、　　３．４８　（２Ｈ，ブロ
ードＳ）、　　８．６７（２Ｌ（、ブロードＳ）。

４．９８（ｌｔ（、Ｓ）、　　５．０７（１ｆ１．ｄ、
Ｊ＝５１４７．）。

５．５７（１，ｔ（、ｍＬ　　６．５０（１１（、Ｓ）
、　　７．０３実施例３８ オキシ塩化リン［１，，２３ｍｆ）とＮ、Ｎ−ジメチＶ
ホＭムアミド（１，ｔｍｌ）から調製したビＩレヌマイ
ヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｄ）に懸濁さ
せた。この懸濁液Ｇこ２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）　−２Ｑ　ａ　１ｆＪｋブトキシ力Ｍボ
ニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（４、Ｏｆ）を
水冷下に攪拌しながら加え、混合物を同温度で５０分間
纜押して、活性酸の溶液を調製した。一方、７−アミノ
−３−メチＶチオメチルー３−セフヱム−４−力ｌレボ
ン峻ベンズヒドリｋ（４，６６９）とトリメチ７レシリ
ルアセトアミド（８，６ｆ）を塩化メチノン（５ｏ　−
ｎｅ　）に溶解した。

この溶液に、上記の活性酸溶液を一２０℃で１度に加え
、混合物を同１品度で１時間攪拌した。得られた溶液に
水（１００ｒｎｅ）と酢酸エチｕ（２００ｍｅ　）を加
え、有機層を分取し、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液と
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧蒸発させて、７−（２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−第ｓ級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノアセトアミド〕−８−メチルチオメチ
／Ｌ／−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリＩ
しくシン異性体）（８，Ｏｆ）、融点１３２〜１３８℃
を得た７ ＩＲ（スジョール）：８２６０．１７８３．１７２５．
１６８７　ｃｍ　　’ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６
Ｊ）：１．４７（９Ｈ，ｓ）、　　＋、５ａ（３ｉ（、
ｓ）、　　８．６０（２）Ｉ、ブロードＳ　）　、　８
ｆｔ６（２■、ブロードＳ）、　　４．９８（２１＝［
。

７−ロードＳ）、　　５Ｊ２（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝５１１
Ｚ）。

５．９２（１１（、ｄｄ、Ｊ＝５１−１２，８ＥＩ７．
）、　　６．９５（１１，ｓ）、　　７．４（１０１＝
Ｉ、ｍ）、　　７．４８（ｔｔ（。

Ｓ）、　　８．５４（１［、Ｓ）、　　９．６８（１［
、ｄ、Ｊ＝８ｔ（ｚ）、　　１２．６５（ｌｔｉ、ブロ
ードＳ〕実施例３９ 実施例３８と同様の方法により、７−アミノ−３−メ千
Ｖチオメ千ルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリ／Ｌ／（４，Ｏｆ）を、２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−ベンズヒドリルオキシカル
ボ二Ｍメトキシイミノ酢酸（シン１４性体）　（６，１
８ｙ　）　、オキシ塩化リン（１，４２ｆｆｉｐ）およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホＭムアミド（Ｌ２１ｍｅ）から調
製された活性酸の溶液と反応させて、７−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イｌし）−２−ベンズヒ
ドリルオキシカｌレボニルメトキシイミノアセトアミド
〕−３−メチ〃チオメチＩレー３−セフェム−４−力ｌ
レポン酸ベンズヒドリ７しくシン異性体）（７，８ｇ）
、融点１３５〜１４２℃ヲ’ｆ！’）　ｅ。

ＩＲ（スジョーＩし）：８２５０，１７８０，１７２２
．１６８５ｚ　　’ＮＭＲδｐｐｍｊＤＭ８０−ｄ６）
　：　１．８８　（３Ｈ，ｓ　）　、　　８．６８　（
４Ｈ，ｍ）、　　５．０（２Ｈ，ブロードＳ）、　　５
．８５（］、Ｈ，ｄ、Ｊ＝５１（ｚ）、　　５．９８（
ｉｔ（、ｄｄ、　Ｊ＝５１４ｚ、８Ｈｚ）、　　６．９
５（ｌｕ、Ｓ）、　　６．９８　（ｉｔ（、ｓ）、　　
７Ｊ７（２０Ｈ，ｍ）、　　７．５０（１１（。

Ｓ）、　　８．５７（ｉｆ（、ｓ）、　　９．８２（ｉ
ｌｌ、ｄ、　Ｊ＝８ｔ（７，）、　　１２．７３（１）
ｉ、ブロードＳ）実施例４０ 実施例３８と同様の方法により、７−アミノ−３−メチ
ルチオメチｒｖ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（８，Ｏｆ）を、２−ベンズヒドリルオキシカ
Ｖボニルメトキシイミノ−２−［２−（２，２，２−ト
リフＶオロアセトアミド）チアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）　（８゜６８ｆ）、オキシ塩化リン（０
，８９ｍ１）およびＮ。

Ｎ−ジメチルホＭムアミド＜ｏ、ｒ５ｍｅ）から調製さ
れた活性酸の溶液と反応させて、７−〔２−ベンス°ヒ
ドリ！レオキシカルボニＭメトキシイミノ−２−（２−
（２，２，２−１−リフルオロアセトアミド）チアゾ−
ｎ／−４−イル）アセトアミドクー３＝メチルチオメチ
ｖ−３−セフェム−４−力Ｉレポン酸ベンズヒドリｌし
くシン異性体）（５，６９）を得た。融点１６５〜１６
９℃ ＩＲ（スジョール）：８３００．１７８６．１７３Ｂ、
１６７５゜１６１０ｃｒｎ’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ、５Ｏ−ｄ６）　：　２．００　
（：１１１（、Ｓ）　、　　８．５６　（４Ｊｍ）、　
４．８４（２Ｊｓ）、　５．２６（Ｉｆ（。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８６（ｔＲ，ｄｄ、Ｊ　＝
５１：ｌｚ。

８１＝ＩＺ）、　　　６．８４（ＩＩ：Ｉ、Ｓ）、　　
　６．８８（ＬＥＥ、９）。

７．３（２０ｔ−、（、ｍ）、　　９．６２（ＩＥ（、
ｄ、Ｊ＝８１（Ｚ）実施例４１ ７−ｒ：２−（２−ホルムアミド′チアゾール−４−１
Ｍ）−２−＠Ｊ級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミｌ−”　）　−３−メチフレチオメチル−３−
セフェム−４−力Ｖボン酸ベンズヒドリル（シン異ｉ生
体）（８，Ｏｙ）のメタノ−＃（１６０−）懸濁液に濃
塩酸＜５．６ｍｅ）を加え、混合物を３５℃で１時間攪
拌した。得られた溶液を飽和炭酸水素すｈ　ＩＪウム水
溶液でＰＨ５，Ｑに調整した。

メタノールを減圧留去した後、残渣を水（１０〇−）と
酢酸エチＩしく２００Ｔｎｅ）に溶解した。酢酸エチル
１を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、７−［２−（２−ア
ミノチアゾ−／Ｌ／−４−イル）−２−第３級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオメチＩレー３−セフェム−４−力Ｖポン酸ベンズヒ
ドリｌしくシン異性体）（７，Ｏｒ）、融点１４０〜１
４５℃を得た。

■凡　（スジョール）：８２５０，１７８０．１７２３
．１６８０ｃｍ−’ＮＭＲ’Ｅ　ｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ
６　）　：　］、、４３　（９）１．　Ｓ　）　、　　
１．８８　（３Ｈ，ｓ）、　８．６８（４ｆｌ、ｍ）、
　４．６（２１，ブロードＳ）、　　５．２９（１１（
、ｄ、Ｊ＝５ばＺ）。

５．８７（１日、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ７，８Ｈ２）、６．８
８（ｔ”＋ＳＬ　　６．９５（ｌ旺、Ｓ）、　　７．４
（１０１−１゜ｍ）、　　９．５２（ＩＬＩ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈ，ｚ）実施例４２ 実施例４１と同様の方法により、７−［２−（２−ホＶ
ムアミドチアゾールー４−イル）−２−ベンヌ°ヒドリ
ルオキシカＶポニルメトキシイミノア士ドアミド〕−３
−メチルチオメチルー３−セフヱム−４−力Ｖボン酸ベ
ンズヒドリル（シン異性体）（７，５ｒ）を濃塩酸（８
，９ｍｅ）と反応させて、７−［２−（２−アミノチア
ゾ−／ｌ／−４−イル）−２−ベンズヒト”　＋７　ｎ
／オキシカＶボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３
−メチルチオメチル−３−セフェム−４−力Ｍポン酸ベ
ンズヒドリル（シン異性体）（７，Ｏｒ）、融点１４８
〜１５５℃を得た。

一／＆知 ＮＭＲｌ　ｐｐｒｎ（ＤＭＳＣ）−ｄ６）：１．８８（
３目、ｓ）、８．６０（４ｆ（、ｍ）、　　　４．９０
（２１（，７’ロードｑ）、　　　５．３０（ＩＬＬ、
ｄ、Ｊ＝５日Ｚ）、　　５．８７（Ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、８−Ｈｚ）、６．８６（ＩＨ，ｓ）、６．９８
（１，Ｈ，、ｓ）、　　６．９７（ＩＨ，、ｑ）、７．
４（２０Ｅｒ。

Ｉｎ）、９．６７（１１（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例４
３ ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−（２
，２，２−１リフ〜オロアセトアミト０）千アゾールー
４−イル）アセトアミド〕−３−メチルチオメチＡ／　
−３−セフェム−４−力Ｖボン酸（シン異性体）（４，
１７）と酢酸ナトリウム（９，５６ｇ）との水溶液（４
１ｍｅ）を室温で１９．５時間攪拌した。得られた溶液
を濃塩酸でＰ　［２，ｏに調整した。析出物を戸数し、
五酸化リンで乾燥して、？−（２−カルボキシメトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾ−Ａ／　−４−イＩＬ
／）アセトアミドツー８−メチルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１，８５’）、
融点１７８〜１７６℃（分解うを得た。

−んｔ− ＮＬ　（スジｇ−／し）：ａ８７０．１７７２．１６７
０（）゛ロード）ｃｎＩ’ＮＭ几δｐｐｍ（ＤＭ８０−
（１６）：２．００（３Ｌｆ、Ｓ）　、　　８．５７　
（４１４、ｍ）、４．６０（２Ｍ、ブロードｓＬ５．ｔ
’；’（ｌＪｄ、Ｊ＝５Ｌｉｚ）、　　５．Ｌｌｌ（１
１（、ｄｄ、　Ｊ＝５）１ｚ、８Ｈｚ）、　　６．７７
（１，ｉ：Ｉ、ｓ）、　　９．４５（１１４，ｄ　、　
Ｊ　＝８１４ｚ　）実施例４４ ７−（２−ベンズヒドリ！レオキンカ！レボニルメトキ
シイミノ−２−＋２−（２，２，２−トリフＩレオロア
セトアミド）チアゾ−ｖ−４−イル）アセトアミドシー
３−メチルチオメチＩＬ／−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリ／Ｌ／（シン異性体）＜６．６９）と
アニソ−Ｉしく５．６ｍ１）との塩化メチノン（１１，
２ｍｔ’）溶液に、１０℃でトリフルオロ酢酸（１１，
２＋＋＋ｅ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間
攪拌した後、ジイソプロピ？レエーテＶＣ４００ｍｅ）
と石油−ｒ−−テＩｖ（１００ｍｅ）　ト（ｒ）１１合
物に投じた。析出物を戸数し、石油エーテＶで洗浄して
、７−（２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−（
２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−メチルチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）＜４．’２
？）、融点１８３〜１８６℃（分解）を得た。

ＩＬＬ（スジョール）：８３００，１７７８，１７２８
．１６６０副−１ＨＭＲδｐｐｍ（］）ＭＳＯ−ｄ６）
　：　２．００　（３Ｈ，Ｓ　）　、　　８．６２　（
４ｕ、ｍ）、　　４．７０（２Ｈ，、ｓ）、　　５．２
４（１１４゜（１，Ｊ＝５１−（、Ｚ）、　　５．ｌ’
ｔｆ）（ＩＪｄｄ、Ｊ＝５１（ｚ。

８Ｈｚ）、　　７．６０（１１（、ｓ）、　　９．６８
（ｌＨ，ｄ。

Ｊ＝８）１ｚ、） 特許出願人　藤沢薬品工業株式会社 □゛−１７ −ｔｔｊ／− 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８０年４月２１田３イギリス（ＧＢ
）■８０１２９９１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｒ８ 〔式中、ｉｔ’は一般式” で示される基（ここでｆＬ４は低級ア！レキＩし、Ｒ５
   はアミノまたは保護されたアミノである）、ｌｔ２は低
   級アルコキシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低
   級アルケニルチオメチル、Ｒ８はカルボキシまたは保護
   されたカルボキシ、 −’　　　　　　　　　　　　　　　”ｔＰｒＡは、ア
   ミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソおよび式
   ：＝Ｎ〜０Ｒ１６の基よりなる群から選ばれた置換基を
   有していてもよい低ｉフルギレン（ここで、凡６は水素
   、低級アルケニル、低級アＩレキニル、低級アｌレギル
   、または力Ｖポキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、
   保護されたアミノおよび複素環式基から遺ばれたｌまた
   は２以上の置換基で置換された低級アｌレキにである）
   をそれぞれ意味する〕で示される化合物または医薬とし
   て許容されるその塩。 ２、式：ｌｉ’−Ａ−が一般式： Ｒ’　−Ｃ− ノ ０Ｒに こでＲ５はアミノまたはアシルアミノである）、凡６は
   低級アルキル、カルポキ、シ（低級）アノレキｌしまた
   はエステル化されたカルボキシ（２− 低級）アルキルである〕で示される基であり、Ｒ８がカ
   ルボキシまたはエステＶ化された力Ｉレボキシである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、　シン異性体である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４、几５がアミノである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ５、Ｒ２が低級アルコキシメチルまたは低級アｌレキル
   チオメチル、Ｂ−８がカルボキシ　Ｒ６が低級アノレキ
   Ｉしまたはカルボキシ（低級）アＩレキルである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 ６、　７−［２−（２−アミノチアゾ−／Ｉ／−４−イ
   １ｖ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチ
   ルチオメチル−３−セフェム−４−力ルボン酸、または ７−（２−（２−アミノチアゾ−Ｉレ−４−イル）−２
   −メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシム−ル
   −３−セフ二ムー４−カルボン酸もしくはその塩酸塩、
   または ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   力νボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
   チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸である特許
   請求の範囲第５項記載の化合物。 ミノまたはアシルアミノである）で示される基、Ａがメ
   チレン、アミノメチレン、アシにアミノメチレン、ヒド
   ロキシメチレン、または力にボニＡ／、ＩＬ８が力Ｍボ
   キシまたはエステル化された力Ｖポキシである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ８、　　Ｒ５がアミノである特許請求の範囲第７項記載
   の化合物。 ９、　ル２が低級アＭキＶチオメチル、几８がカルボキ
   シである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０．７−（２−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ
   ル）アセトアミド〕−３−メチＶチオメチル−３−セフ
   ェム−４−カルボン酸または７−（２−（２−アミノチ
   アゾール−４−イＶ）グリシンアチオクー３−メチル千
   オメチル−３−セフェム−４−カルボンｅ　ｔ　ｔ、ニ
   ー　ハフ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イＩし
   ）グリコ−！レアミド〕−３−メ千Ｖチオメチル−３−
   セフェム−４−力ｌレポン酸または７−（２−（２−ア
   ミノチアゾ−／ｌ／−４−イＶ）グリオキシルアミド］
   −３−メチルチオメチｖ　−Ｂ−セフェｌ、−４−カル
   ボン酸である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 Ｒ４は特許請求の範囲第１項に定義されたとおり）で示
   される屑、ＡがアミノメチレンまたはアシＶアミノメチ
   レン、凡８が力Ｉレボキシまたはエステル化されたカル
   ボキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物１、 比４は上記定義と同じ意味）で示される基である特許請
   求の範囲第１■項記載の化合物。 １３、凡８がカルボキシである特許請求の範囲第１２項
   記載の化合物。 １４．７−［２−（８−メタンスルホンアミドフェニル
   ）グリシンアミドツー３−メチにチオメチ／ｌ／−Ｂ−
   セフェム−４−カルボン酸または７−（２−（３−・メ
   タンスルホンアミドフェニ７し）グリンンアミド〕−３
   −エチル千オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ま
   たは７−［２−（８−メタンスルホンアミドフェニル ３−セフェム−４−力Ｖボン酸または ７−１２−１−メタンスルホンアミドフェニル）グリシ
   ンアミド〕−３−アリ！レチオメチＶ−３−セフェム−
   ４−カルボン酸もしくはそのトリフルオロ酢酸塩である
   特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５、一般式： Ｒ８ 〔式中、凡は一般式： で示される基（ここで凡は低級アルキル、Ｒ５はアミノ
   または保護されたアミノである）、几２は低級アルコキ
   シメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アルケニ
   ルチオメチル、Ｒ８はカルボキシまたは保護された力Ｖ
   ボキシ、Ａは、アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ
   、オキソおよび式：＝Ｎ〜０几６の基よりなる群から選
   ばれた置換基を有していてもよい低級アＶキレン（ここ
   で、几は水素、低級アルケニＩし、低級ア７レキニル、
   低級アルキル、または力Ｖボキシ、保護されたカルボキ
   シ、アミノ、保護されたアミノおよび複素環式基から選
   ばれた■または２以上の置換基で置換された低級アＩレ
   アー キルである）をそれぞれ意味する〕 で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
   製造するに際し、 （１）　　一般式 ） で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
   誘導体またはこれらの塩に、一般式孔’　−Ａ−ＣＯＯ
   ［（式中、■とＡはそれぞれ上記定義のとおり） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体またはこれらの塩を作用させて、一般式： （式中、）（、、Ｒ，ＲおよびＡはそれぞれ上記定義の
   とおり）で示される化合物またはその塩を得るか、或い
   は （２）　　一般式： （式中、Ａ１は保護されたアミノを有する低級アルキレ
   ンであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記定義の
   とおりである） で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反
   応に付して、一般式： （式中　Ａ２はアミノを有する低級アルキレンであり、
   凡１．凡２およびＲ８はそれぞれ上記定義のとおりであ
   る） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは ８− （３）　　一般式： （式中、塊は一般式。 で示される基であって、ここでＢ、８は保護されたアミ
   ノであり、Ｒ２，凡８およびＡはそれぞれ上記定義のと
   おりである） で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反
   応に付して、一般式： （式中、鳥は一般式： で示される基であり、Ｒ２，Ｒ３およびＡはそれぞれ上
   記定義のとおりである） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （４）　　一般式： ％式％ （式中、几几は保護されたカフレボキシであり、几１゜
   Ｒ２およびＡはそれぞれ上記定義のとおりである）で示
   される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反
   応に付して、一般式。 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記定義のとお
   り） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （５）一般式： ％式％） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記定義のとお
   り） で示される化合物またはその塩に力！レボキシ保■ｑ （式中、■”　＋　Ｒ２＋几ユおよびＡはそれぞれ上記
   定義のとおり） で示される化合物捷たはその塩を得るか、或ｌ／）は （６）　　一般式： あり、Ｒ１、Ｒ２および几３はそれぞれ上記定義のとお
   り） で示される化合物またはその塩を還元して、一般式： （式中、Ａはヒドロキシを有する低級アルキレンであり
   、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８はそれぞれ上記定義のとおり） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （７）　　一般式： （式中、Ａ５は式゛＝Ｎ〜ＯＲ６の基を有していてもよ
   い低級アルキレンであって、ここでＲ６は上記定義のと
   おりであり、Ｘｌはハロゲンであり、１ｌｔ２と几８は
   それぞれ上記定義のとおりである） で示される化合物またはその塩に、一般式：％式％ （式中、Ｒ５は上記定義のとおり） で示される化合物を作用させて、一般式：（式中、几２
   　、　Ｒ８、Ｒ５およびＡ５はそ才ｔぞれ上記定義のと
   おり） で示される化合物またはその塩を得る力）、或し）は （８）一般式： （式中、Ａ６は式：＝Ｎ〜ＯＲｉの基を有する低級アル
   キレンであって、ここでｌＬ二は保護されたカルボキシ
   で置換された低級アＩレキルであり、Ｒ１、Ｒ２および
   几８はそれぞれ上記定義のとおりである） で示される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱
   離反応に付して、一般式： （式中、Ｒ７は式　＝Ｎ〜０几れの甚を有する低級アＩ
   レキレンであって、ここで１和まカルボキシで置換され
   た低級アルキＩしであり、Ｒ’　、　ｉｔ２および几８
   はそれぞれ上記定義のとおりである）で示される化合物
   またはその塩をイ４るか、或いは、 縄 （式中、Ｒうは保護されたアミノと保護されたカルボキ
   シとで１ｇ換された低級アルコキシカＭボニ１しであり
   、Ｉｔ’　、　Ｒ２およびＡはそれぞれ上記定で示され
   る化合物またはその塩を、アミノ保護基と力ｌレボキシ
   保護基の脱離反応に付して、一般式： （式中、現はアミノと力νポキシとで置換されり低級ア
   ルコキシカルボ二Ｍであり、凡１．Ｒ２およびＡはそれ
   ぞれ上記定義のとおり）で示される化合物またはその塩
   を得るか、或いは （１Ｇ　　一般式： （式中、Ｒ８は式：＝Ｎ〜０几工の基を有する低級アル
   キレンであって、ここで現は保護されたアミノと保護さ
   れた力ｌレボキシとで置換された低級アルコキシ力ルホ
   ニル（低級）アルキル、または保護されたアミノと保護
   された力ｌレボキシとで置換された低級アｌレキｌしで
   あり、Ｉｔ’　、　Ｒ２および凡８はそれぞれ上記定義
   のとおりである）で示される化合物またはその塩を、ア
   ミノ保護基とカルボキシ保護典の脱離反応に付して、一
   般式： （式中、Ｒ９は式ニ用Ｎ−０川の基を有する低級アルキ
   レンであって、ここで昭はアミノとカルボキシとで置換
   された低級アルコキシカルボニル（低級）アルギルまた
   はアミノとカルボキシとで置換された低級アルキＶであ
   り、Ｒ１，ル２およびＲ８はそれぞれ上記定義のとおり
   である）で示される化合物またはその塩を得るか、或い
   は （式中、ＦＬｌ　、　Ｒ２，Ｒ”およびＲ７はそれぞれ
   上記定義のとおり） で示される化合物またはその塩にカルホキシ保、γｉ基
   を導入して、一般式： （式中、Ｒ’　、　ＩＬ”　、　１も３およびＲ６はそ
   れぞれ上記定義のとおり） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは Ｏ （式中、Ａ　１０は式：＝Ｎ〜ｏＲ３の基を有する低級
   ア？レキレンであって、ここでＲ工は式（ンで示される
   基で置換された低級アルキルであり、Ｒ１、Ｈ，２およ
   びＲ８はそれぞれ上記定義のとおりである） で示される化合物またはその塩に、一般式。 （Ｒ７）２８０４ （式中、Ｒ７は低級アルキル）で示される化合物を作用
   させて、一般式： （式中、Ａ　Ｉ　＋は式、＝Ｎ〜０吋の基を有する低級
   （式中、ｆＬ７は上記定義のとおり）でボされる基で置
   換された低級ア！レキルであり、Ｒ’　、　Ｒ２および
   Ｒ８はそわぞれ１記定義のとおりである）で示される化
   合物またはその塩を得るか、或いは （式中、几１．凡２およびＡ　ｌ　ｌはそれぞれ上記定
   義のとおり） で示される化合物またはその塩に塩基を作用させて、一
   般式。 （式中、Ｉｔ７は上記定義のとおり）で示されるカチオ
   ンで置換された低級アルキルであり、几１とＲ２はそれ
   ぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物または
   その塩を得る、ことからなる方法。 １６、一般式： 〔式中、凡１は一般式： アミノまたは保護されたアミノである）、Ｒ２は低級ア
   ルコキシメチル、低級アルキルチオメグルまたは低級ア
   ルケニルチオメチル、Ｒはカルボキンまたは保護された
   カルボキシ、 Ａ［アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソお
   よび式：＝Ｎ〜ＯＲの基よりなる群から選ばれた置換基
   を有していてもよい低級アルキレン（ここで　Ｒ６は水
   素、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル、
   またはカルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保
   護されたアミノおよび複素環式基から選ばれた１’ｔた
   は２以上の置換基で置換された低級アルキルである）を
   それぞれ意味する〕 で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
   有効成分とする感染症予防治療剤。