JPH05345787A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたはアシルアミノ、Ｒ² はカル
ボキシまたは保護されたカルボキシ、Ｒ³ は適当な置換
基を有していてもよい３〜８員飽和複素単環基等をそれ
ぞれ示す］で示される新規セフェム化合物および医薬と
して許容されるその塩。 【効果】 この化合物は高い抗菌活性を有するので抗菌
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】目的化合物であるセフェム化合物は新規
であり、下記の一般式（Ｉ）で表わされる。

【化２】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたはアシルアミノ、Ｒ² はカル
ボキシまたは保護されたカルボキシ、Ｒ³ は適当な置換
基を有していてもよい３〜８員飽和複素単環基、適当な
置換基を有していてもよい３〜８員飽和複素単環（低
級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、保護されたア
ミノ（低級）アルキル、Ｎ−（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキル、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−アミノ
保護基置換アミノ（低級）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル、または保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキルをそれぞれ示す］目的のセフェム化合物（Ｉ）
は、以下に示す諸方法によって製造できる。 方法（１）

【化３】

【０００５】方法（２）

【化４】

【０００６】方法（３）

【化５】

【０００７】方法（４）

【化６】

【０００８】方法（５）

【化７】

【０００９】方法（６）

【化８】 式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は各々上に定義した通りで
あり、Ｒ¹ _aはアシルアミノを、Ｒ¹ _bは保護されたヒドロ
キシ基を有するアシルアミノを、Ｒ¹ _cはヒドロキシ基を
有するアシルアミノを、Ｒ² _aは保護されたカルボキシ
を、Ｒ³ _aは、少なくとも１個の窒素原子を含有するとこ
ろの、Ｎ−イミノ保護基置換３〜８員飽和複素単環基、
Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−アミノ保護基置換アミノ
（低級）アルキルまたは保護されたアミノ（低級）アル
キルを、Ｒ³ _bは、少なくとも１個の窒素原子を含有する
ところの、３〜８員飽和複素単環基、Ｎ−（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキルまたはアミノ（低級）アル
キルを、Ｘ¹ は脱離基を表わす。

【００１０】出発化合物（ＩＩＩ）は、後記の製造例に
示した方法と同様にして、または常法に従って、製造で
きる。本明細書の上記および後記の説明において、本発
明がその範囲内に包含せんとする種々の定義の好適な
例、具体例を、以下に詳細に説明する。「低級」なる語
は、特に断わらない限り、炭素原子数１〜６を意味する
ものとする。「高級」なる語は、特に断わらない限り、
炭素原子数７〜２０を意味するものとする。「アシルア
ミノ」、「保護されたヒドロキシ基を有するアシルアミ
ノ」および「ヒドロキシ基を有するアシルアミノ」なる
表現における好適な「アシル」部分としては、有機カル
ボン酸、有機炭酸、有機スルホン酸または有機カルバミ
ン酸から導かれたカルバモイル、脂肪族アシル基、芳香
環含有アシル基（芳香族アシルと呼ぶ）または複素環含
有アシル基（複素環アシルと呼ぶ）などが挙げられる。

【００１１】該アシルの好適な例を以下に具体的に示
す：カルバモイル；低級または高級アルカノイル（とえ
ばホルミル、アセチル、スクシニル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、バレリル、ステアロイルなど；低級または
高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ
−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニ
ルなど）；低級または高級アルカンスルホニル（たとえ
ばメタンスルホニル、エタンスルホニルなど）；低級ま
たは高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスル
ホニル、エトキシスルホニルなど）などの脂肪族アシ
ル；アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイルなど）；フェニル（低級）アルカノイル（たとえ
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニルなど）など
のアル（低級）アルカノイル；アリールオキシカルボニ
ル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ
ルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノイル
（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニ
ルなど）；アリールグリオキシロイル（たとえばフェニ
ルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルな
ど）；アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニ
ル、ｐ−トリルスルホニルなど）などの芳香族アシル；

【００１２】複素環カルボニル；複素環（低級）アルカ
ノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイ
ル、複素環ブタノイルなど）；複素環グリオキシロイル
などの複素環アシル；上記「複素環カルボニル」、「複
素環（低級）アルカノイル」および「複素環グリオキシ
ロイル」なる表現中の好適な複素環部分は、より詳細に
は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子と
少なくとも１個含有する単環式まは多環式飽和または不
飽和複素環基を意味する。特に好ましい複素環基として
は、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員（より好ま
しくは５または６員）不飽和複素単環基、たとえばピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たと
えば４Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，
３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルな
ど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜４個の窒素原子を含
有する３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複
素単環基、たとえばピロリジニル、ピラゾリジニル、イ
ミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；１〜
４個の窒素原子を含有する縮合不飽和複素環基、たとえ
ばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベン
ゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１
〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましく
は５または６員）不飽和複素単環基、たとえばオキサゾ
リル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；

【００１３】１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）
飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドニルな
ど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する縮合不飽和複素環基、たとえばベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ま
しくは５または６員）不飽和複素単環基、たとえばチア
ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；１〜２個
の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員
（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、たと
えばチアゾリジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有す
る３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複素
単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒ
ドロジチオニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する縮合不飽和複素環基、たとえばベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；１〜２個
の酸素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５〜６
員）不飽和複素単環基、たとえばフリル、ジオキソリル
など；１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員（より好
ましくは５または６員）飽和複素単環基、たとえばテト
ラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルなど；１〜２個
の硫黄原子を含有する３〜８員（より好ましくは５また
は６員）飽和複素単環基、たとえばテトラヒドロチエニ
ルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有
する３〜８員（より好ましくは５または６員）不飽和複
素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；１〜
２個の硫黄原子を含有する縮合不飽和複素環基、たとえ
ばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；

【００１４】１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを
含有する縮合不飽和複素環基、たとえばベンゾオキサチ
イニルなどなどの複素環基が挙げられる。上記複素環基
に関して、次の点を注記しておかなければならない。す
なわち、該複素環基がとりわけその分子内に置換基とし
てアミノまたは保護されたアミノを有するチアゾリルま
たはチアジアゾリルである場合には、該チアゾリルまた
はチアジアゾリル基は、チアゾール環またはチアジアゾ
ール環の特異的挙動がもたらす互変異性体を包含する。
すなわち、たとえば、該アミノまたは保護されたアミノ
置換チアゾリルまたはチアジアゾリル基は、式

【化９】 （式中、Ｒ⁴ はアミノまたは保護されたアミノ、ＺはＣ
ＨまたはＮである）で表わされ、式（Ｑ）の基が式

【化１０】 （式中のＲ⁴ およびＺは各々上に定義した通りである）
をとる場合には、該式（Ｑ’）の基はその互変異性式

【化１１】 （式中、Ｚは上に定義した通りであり、Ｒ^4’はイミノ
または保護されたイミノを表わす）によって表わすこと
もできる。すなわち、該式（Ｑ’）および（Ｑ’’）の
基双方が下記平衡式によって表わしうる互変異性平衡の
状態にある。

【化１２】 （式中、Ｒ⁴ 、ＺおよびＲ^4’は各々上に定義した通り
である。）

【００１５】上述のごとき２−アミノチアゾールまたは
５−アミノチアジアゾール化合物と２−イミノチアゾリ
ンまたは５−イミノチアジアゾリン化合物との間のこれ
らタイプの互変異性は、当該技術分野において周知であ
り、両互変異性体が平衡状態にあって、相互に変換可能
な状態にあることは、当業者にとって自明であり、従っ
て、かかる異性体が同じカテゴリーの化合物それ自体に
包含されることが理解される。従って、両互変異性形態
が本発明の範囲内に包含されることは明らかである。本
明細書では、かかる互変異性体の基を含有する目的化合
物および出発化合物は、便宜上、それら表現法の一方、
すなわち２−アミノ（または保護されたアミノ）チアゾ
ールまたは５−アミノ（または保護されたアミノ）チア
ジアゾリルおよび式

【化１３】 のみを用いて表現することとする。上述のアシル部分
は、低級アルキル、低級アルコキシ（たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど）、低級アルキルチオ
（たとえばメチルチオ、エチルチオなど）、低級アルキ
ルアミノ（たとえばメチルアミノなど）、シクロ低級ア
ルキル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、シクロ低級アルケニル（たとえばシクロヘキセニ
ル、シクロヘキサジエニルなど）、ハロゲン、アミノ、
保護されたアミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキ
シ、スルホ、スルファモイル、イミノ、オキソ、アミノ
（低級）アルキル（たとえばアミノメチル、アミノエチ
ルなど）、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル（たとえばヒドロキシメチル、１−または２−ヒ
ドロキシエチル、１−または２−または３−ヒドロキシ
プロピルなど）、シアノ（低級）アルケニルチオ（たと
えばシアノビニルチオなど）、式＝Ｎ−ＯＲ⁵ （式中の
Ｒ⁵ は水素または下記例示の有機基である）の基など
の、１〜１０個の同一または異なる適当な置換基を有し
ていてもよい。

【００１６】これに関連して、アシル部分が式＝Ｎ−Ｏ
Ｒ⁵ （Ｒ⁵ は上に定義した通り）の基を置換基として有
するときには、二重結合の存在による幾何異性体（シン
およびアンチ異性体）が存在する。たとえば、シン異性
体は、式

【化１４】 の基を有する一方の異性体を意味し、対応するアンチ異
性体は、式

【化１５】 の基を有する他の幾何異性体を意味する。好適な「低級
アルキル」ならびに「３〜８員飽和複素単環（低級）ア
ルキル」、「アミノ（低級）アルキル」、「保護された
アミノ（低級）アルキル」、「Ｎ−（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル」、「Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ
−アミノ保護基置換アミノ（低級）アルキル」、「Ｎ，
Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル」、
「ヒドロキシ（低級）アルキル」および「保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル」中の好適な「低級アルキ
ル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、それらのう
ちでより好ましい例はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルである。好適
な「保護されたアミノ」ならびに「保護されたアミノ
（低級）アルキル」中の好適な「保護されたアミノ」部
分としては、上述した通りのアシルアミノあるいは、適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル
（たとえばベンジル、トリチルなど）などの慣用の保護
基で置換されたアミノが挙げられる。

【００１７】「アミノ保護基」としては、上述した通り
のアシルあるいは、適当な置換基を有していてもよいア
ル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、トリチルな
ど）などが挙げられる。好適な「有機基」としては、低
級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなど）、
モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキル（たとえ
ばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、
ブロモメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリク
ロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルな
ど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニ
ル、アリル、１−メチルアリル、１−または２−または
３−ブテニル、１−または２−または３−または４−ペ
ンテニル、１−または２−または３−または４−または
５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチ
ニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロ
パルギル、１−または２−または３−ブチニル、１−ま
たは２−または３−または４−ペンチニル、１−または
２−または３−または４−または５−ヘキシニルな
ど）、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、
フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピルなど）などのアル（低級）アル
キル、下に例示したヒドロキシ保護基、カルボキシ（低
級）アルキル（低級アルキル部分としては上に例示した
ものを挙げうる）、保護されたカルボキシ（低級）アル
キル（低級アルキル部分としては上に例示したものを、
保護されたカルボキシ部分としては下に例示したものを
それぞれ挙げうる）などが挙げられる。

【００１８】好適な「保護されたカルボキシ」ならびに
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」なる表現中
の好適な「保護されたカルボキシ部分」としては、エス
テル化されたカルボキシなどが挙げられる。該エステル
の好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえば
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔ−
ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級アル
ケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエス
テルなど）、低級アルキニルエステル（たとえばエチニ
ルエステル、プロピニルエステルなど）、低級アルコキ
シアルキルエステル（たとえばメトキシメチルエステ
ル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエ
ステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエ
チルエステルなど）、低級アルキルチオアルキルエステ
ル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピ
ルチオメチルエステルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨー
ドエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエス
テルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロパノイル
オキシエチルエステル、２−アセトキシエチルエステ
ル、２−プロピオニルオキシエチルエステルなど）、シ
クロ低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキル
エステル（たとえば１−（シクロペンチルオキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルなど）、シクロ
低級アルキルカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル（たとえば１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）
エチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニルオキ
シ（低級）アルキルエステル（たとえば、メトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチル
エステル、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１
−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、２−エト
キシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエステル、２−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエステルなど）、適当な置
換基を有していてもよいジオキソリル（低級）アルキル
エステル（たとえば、５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソリルメチルエステルなど）、低級アルカンス
ルホニル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメ
チルエステル、２−メチルエチルエステルなど）、１個
以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル、たとえばフェニル（低級）アルキルエ
ステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステ、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，
５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなど）、１個以上
の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル、
たとえば置換または無置換フェニルエステル（たとえば
フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メ
トキシフェニルエステルなど）、トリ（低級）アルキル
シリルエステル、低級アルキルチオエステル（たとえば
メチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などが
ある。

【００１９】好適な「ヒドロキシ保護基」、「保護され
たヒドロキシ」ならびに「保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル」中の好適な「保護されたヒドロキシ」部
分中の好適な「保護基」としては、前記と同様のアシ
ル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニ
ル低級アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベン
ジルなど）、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
好適な「３〜８員飽和複素単環基」ならびに「３〜８員
飽和複素単環（低級）アルキル」中の好適な「３〜８員
飽和複素単環基」としては、１〜４個の窒素原子を含有
する３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和複素
単環基、たとえばピロリジニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；１〜２
個の酸素原子を含有する３〜８員（より好ましくは５ま
たは６員）飽和複素単環基、たとえばテトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロピラニルなど；１〜２個の硫黄原子を
含有する３〜８員（より好ましくは５または６員）飽和
複素単環基、たとえばテトラヒドロチエニルなど；１〜
２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜
８員（より好ましくは５または６員）飽和複素単環基、
たとえばモルホリニル、シドノニルなど；１〜２個の硫
黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）飽和複素単環基、たとえば
チアゾリジニルなど；などが挙げられる。「少なくとも
１個の窒素原子を含有するところの、３〜８員飽和複素
単環基」および「少なくとも１個の窒素原子を含有する
ところの、Ｎ−イミノ保護基置換３〜８員飽和複素単環
基」なる表現中の好適な「３〜８員飽和複素単環基」と
しては、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員（より
好ましくは５また６員）飽和複素単環基、たとえばピロ
リジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３
個の窒素原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５
または６員）飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、
シドノニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素
原子とを含有する３〜８員（より好ましくは５または６
員）飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；な
どが挙げられる。

【００２０】好適な「イミノ保護基」としては、上記と
同様のアシルが挙げられる。好適な「脱離基」として
は、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、沃素など）、スル
ホニルオキシ（たとえばベンゼンスルホニルオキシ、ト
シルオキシ、メシルオキシなど）、低級アルカノイルオ
キシ（たとえばアセチルオキシ、プロピオニルオキシな
ど）などのアシルオキシなどが挙げられる。「適当な置
換基を有していてもよい３〜８員飽和複素単環基」およ
び「適当な置換基を有していてもよい３〜８員飽和複素
単環（低級）アルキル」なる表現中の好適な「置換基」
としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキ
シルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第
三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、
第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級ア
ルケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、
１−メチルアリル、１−または２−または３−ブテニ
ル、１−または２−または３−または４−ペンテニル、
１−または２−または３−または４−または５−ヘキセ
ニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−
プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、
１−または２−または３−ブチニル、１−または２−ま
たは３−または４−ペンチニル、１−または２−または
３−または４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル
など）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃
素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニ
ル、ナフチルなど）、フェニル低級アルキル（たとえば
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）などの
アル低級アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護
されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、
保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえ
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミ
ノ、エチルイソプロピルアミノなど）、上に例示したよ
うなアシル、アシル（低級）アルキル（アシル部分およ
び低級アルキル部分は上に例示したものを挙げうる）、
上に例示したようなイミノ保護基、ヒドロキシ（低級）
アルキル（たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チルなど）、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、
シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオなど）、イミノなどが挙げられる。

【００２１】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる
好適な塩は、慣用的な無毒性の塩であって、アルカリ金
属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アル
カリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩
（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機
酸塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸
塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど）、アミノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化例は次の通りであ
る。

【００２２】目的化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通
りである。Ｒ¹ はアミノ、低級アルコキシカルボニルア
ミノまたは式：

【化１６】 ［式中、Ｒ⁴ はアミノまたは保護されたアミノ（より好
ましくはアシルアミノ）Ｒ⁵ は水素または有機基（より
好ましくは低級アルキルまたはアシル；最も好ましくは
低級アルキルまたは低級アルカノイル）、ＺはＣＨまた
はＮ、をそれぞれ示す］で表わされる基、Ｒ² はカルボ
キシ、またはエステル化されたカルボキシ［より好まし
くはアル（低級）アルコキシカルボニル（より好ましく
は適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）ア
ルコキシカルボニル；最も好ましくはベンズヒドリルオ
キシカルボニル）、適当な置換基を有していてもよいジ
オキソリル（低級）アルコキシカルボニル（より好まし
くはオキソおよび低級アルキルを有するジオキソリル
（低級）アルコキシカルボニル；最も好ましくは５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソリルメトキシカル
ボニル）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシ
カルボニル、シクロ（低級）アルキルオキシカルボニル
オキシ（低級）アルコキシカルボニル、または低級アル
コキシカルボニルオキシ（低級）アルコキシカルボニ
ル］、Ｒ³ は、ピロリジニル、ピペリジルまたはテトラ
ヒドロフリル、これらはおのおの適当な置換基を１ない
し３個有していてもよい［より好ましくは、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはテトラヒドロフリル、これらはお
のおの低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護された
カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
ール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アル
キル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニト
ロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、アシル、アシル（低級）アルキル、イミノ保護
基、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル、シアノ、メルカプト、低級アルキ
ルチオおよびイミノからなる群より選ばれる置換基を１
ないし２個有していてもよい；最も好ましくは、低級ア
ルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル
およびジ（低級）アルキルカルバモイルからなる群より
選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよいピロリ
ジニル；低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
アシルオキシ（低級）アルキル、カルバモイル（低級）
アルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群よ
り選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよいピペ
リジル；またはテトラヒドロフリル］、適当な置換基を
１ないし３個有していてもよいピロリジニル（低級）ア
ルキル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボ
キシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボ
キシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低
級）アルキルアミノ、アシル、アシル（低級）アルキ
ル、イミノ保護基、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル、シアノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群より選ば
れる置換基を１ないし２個有していてもよいピロリジニ
ル（低級）アルキル；最も好ましくは低級アルキルを有
していてもよいピロリジニル（低級）アルキル］、アミ
ノ（低級）アルキル、アシルアミノ（低級）アルキル
（より好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノ（低
級）アルキル）、Ｎ−（低級）アルキルアミノ（低級）
アルキル、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−アシルアミノ
（低級）アルキル［より好ましくは、Ｎ−（低級）アル
キル−Ｎ−（低級）アルコキシカルボニルアミノ（低
級）アルキル］、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、テト
ラヒドロピラニルオキシ（低級）アルキル、またはアシ
ルオキシ（低級）アルキル（より好ましくはカルバモイ
ルオキシ（低級）アルキル）。

【００２３】本発明の目的化合物の製造法を以下に詳細
に説明する。 方法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させること
により製造できる。この反応は、通常、水、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホル
ム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒、その他
反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。こ
れらの慣用の溶媒は水との混合物として用いてもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は、冷却ないし加
温下に反応を行う。反応は、通常、アルカリ金属水酸物
（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、
アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（た
とえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ低級
アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカ
リ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、ア
ルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン類（た
とえばピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノ
ピリジンなど）、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アニ
リンなどの無機または有機塩基の存在下に実施する。上
記塩基および／または出発化合物が液状であるときは、
それらを溶媒としても使用できる。

【００２４】方法（２） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩を脱アシル化反応に付すことにより製造できる。
この反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの
常法を挙げることができる。 （ｉ）加水分解の場合 加水分解は、塩基あるいはルイス酸を含めての酸の存在
下に実施することが好ましい。好適な塩基としては、ア
ルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、ア
ルカリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムな
ど）、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、
トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリ
エチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの無機塩基およ
び有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機酸
（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）が挙
げられる。トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いての脱離
は、カチオン補捉剤（たとえばアニソール、フェノール
など）の存在下に行うことが好ましい。反応は、通常、
水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールな
ど）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混
合物などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意
の溶媒中で実施する。液状の塩基または酸を溶媒として
用いてもよい。反応温度は特に限定されないが、通常
は、冷却ないし加温下に反応を行う。

【００２５】（ｉｉ）還元の場合 還元は、化学還元および接触還元を含めての常法により
実施する。化学還元に用いるべき好適な還元剤として
は、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合
物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸ま
たは無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水
素酸など）との組合せが挙げられる。接触還元に使用す
べき好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状
白金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線な
ど）、パラジウム触媒（たとえば海綿状パラジウム、パ
ラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイド
状パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム
／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバル
ト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトな
ど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触
媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）など
の慣用のものである。還元は、通常、水、メタノール、
エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、これらの混合物などの、反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒中で行う。なお、化学還元に使用すべき上
記の酸が液状であるときは、それらを溶媒としても使用
できる。この還元の反応温度は特に限定されないが、通
常は、冷却ないし加温下で反応を行う。本発明は本反応
中にＲ² における保護されたカルボキシがカルボキシに
変わる場合あるいはＲ³ における保護されたヒドロキシ
（低級）アルキルがヒドロキシ（低級）アルキルに変わ
る場合も本発明の範囲に包含される。

【００２６】方法（３） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
そのアミノ基における反応性誘導体あるいはそれらの塩
をアシル化反応に付すことにより製造できる。化合物
（Ｉｂ）のアミノ基における好適な反応性誘導体として
は、化合物（Ｉｂ）とアルデヒド、ケトンなどのカルボ
ニル化合物との反応によって形成されるシッフ塩基のイ
ミノ型またはその互変異性体のエナミン型異性体、化合
物（Ｉｂ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメ
チルシリル）尿素などのシリル化合物との反応によって
形成されるシリル誘導体、化合物（Ｉｂ）と三塩化リン
またはホスゲンとの反応によって形成される誘導体など
が挙げられる。本アシル化反応に使用すべき好適なアシ
ル化剤としては、慣用のものが挙げられ、式 Ｒ⁶−ＯＨ
（ＩＶ）（式中のＲ⁶ はアシルである）で示すことので
きるもの、その反応性誘導体あるいはそれらの塩が挙げ
られる。化合物（ＩＶ）の好適な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなどが挙げられる。該反応性誘導体の好適な例とし
ては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（たとえばジアル
キル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫
酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（たとえばメタンスル
ホン酸など）、脂肪族カルボン酸（たとえば酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イ
ソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）
または芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）など
の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまた
はテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（たとえ
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、メシルフェニルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル、ベンゾチアゾリルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステルなど）、Ｎ−ヒド
ロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）
とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体
は、使用すべき化合物（ＩＶ）の種類に応じて、これら
のうちから適宜選択することができる。

【００２７】反応は、通常、水、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメルチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶
媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中
で実施する。これら慣用の溶媒は水と混合して用いても
よい。この反応において、化合物（ＩＶ）を遊離酸また
はその塩の形で使用するときには、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ’−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エ
トキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イ
ソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、三塩化
燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級アル
キル（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロ
ピルなど）、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７
−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などとの反応
によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの
慣用の縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。反
応はまた、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキ
ルアミン、ピリジン類、Ｎ−低級アルキルモルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機
または有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特
に限定されないが、通常は、冷却ないし加温下に反応を
行う。

【００２８】方法（４） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩をイミノ保護基またはアミノ保護基の脱離反応に
付すことにより製造できる。この反応は、前記の方法
（２）と同様にして実施することができ、従って、使用
すべき試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度な
ど）については、方法（２）のそれらを引用することが
できる。 方法（５） 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。この反応は、前記の方法（２）と同様にし
て実施することができ、従って、使用すべき試薬および
反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、
方法（２）のそれらを引用することができる。

【００２９】方法（６） 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）または
その塩にカルボキシ保護基を導入することにより製造で
きる。この反応に使用すべきカルボキシ保護基導入剤と
しては、アルコールまたはその反応性均等物（たとえば
ハロゲン化物、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジ
アゾ化合物など）などの慣用のエステル化剤が挙げられ
る。この反応は、通常、塩基の存在下で行う。好適な塩
基としては、たとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ
土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸
化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、ア
ルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金
属（低級）アルカン酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢
酸カリウムなど）、アルカリ土類金属燐酸塩（たとえば
燐酸マグネシウム、燐酸カルシウムなど）、アルカリ金
属燐酸水素塩（たとえば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水
素二カリウムなど）などの無機塩基およびトリアルキル
アミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン
など）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］
オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デセン−５などの有機塩基が挙げられる。

【００３０】この反応は、通常、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、
塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムなどの溶
媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実
施する。反応温度は特に限定されないが、通常は、冷却
ないし加熱下に反応を行う。方法（１）〜（６）におけ
る目的化合物およびそれらの反応性誘導体の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）について例示したとおりのものを
挙げることができる。目的化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩は新規であり、かつ高い抗菌活性を
有し、グラム陽性ならびにグラム陰性菌を含む広範囲の
病原菌の生育を阻止し、抗菌剤として有用であり、特に
経口剤として有用である。いま、目的化合物（Ｉ）の有
用性を示すために、化合物（Ｉ）に属する代表的な化合
物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験データを以下に示
す。 試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数１０⁸ 個／ｍｌ）を、
各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
μｇ／ｍｌで表わした。

【００３１】試験化合物 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
｛（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 試験結果

【表１】 本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩を治療目的に使用する場合、当該化合物を活性成
分として、経口投与、非経口投与ないしは外用に適した
有機または無機の固形または液状の賦形剤などの医薬と
して許容される担体と配合した通常の製剤として投与す
る。これらの製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤
などの固形の投与形態であってもよく、あるいは溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液状の投与
形態であってもよい。必要に応じ、上記の製剤には各種
助剤、安定剤、湿潤剤、その他一般に使用される添加
剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、白陶土、蔗糖、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオバター、エチレングリコールなどを
添加することができる。化合物（Ｉ）の投与量は、年令
その他の患者の条件、疾病の種類、使用化合物の種類な
どによって異なるが、一般に各患者について１日当り約
１ｍｇから約４，０００ｍｇ、あるいはそれ以上を投与
することができる。病原菌による感染症の治療には目的
化合物（Ｉ）を平均一回当り投与量として約５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇあ
るいは２０００ｍｇを投与することができる。

【００３２】以下の製造例および実施例は、本発明をよ
り詳しく説明するために挙げるものである。 製造例１ （Ｓ）−１−ホルミル−３−アセチルチオピロリジン
（５０．９０ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）溶液
に、５℃で、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液（５１．９ｍｌ）を滴下し、混合物を５℃で２．５
時間撹拌する。この混合物に、６Ｎ塩酸（４５ｍｌ）を
注意して加え、混合物を酢酸エチルと氷水との混合物中
に注ぎ、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整する。分離した
有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−１−ホ
ルミル−３−メルカプトピロリジン（１８．５０ｇ）が
褐色油状物として得られる。 IR（フィルム）: 3450, 2930, 2860, 2510, 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.75-2.0 および 2.2-2.4 (2H,m),
2.95-4.0 (5H,m),8.16 (1H,s)

【００３３】製造例２ ３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１００ｇ）のテト
ラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、５℃で、窒素雰
囲気下に、トリエチルアミン（１２５．８ｇ）を滴下
し、つぎに、これに、塩化メタンスルホニル（１４２．
４ｇ）を４時間かけて滴下する。混合物を５℃で１時間
撹拌後、不溶物を濾別し、テトラヒドロフランで洗う。
濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると、３−メチルスルホニ
ルオキシテトラヒドロフラン（１８７．１ｇ）が油状物
として得られる。 IR（フィルム）: 2930, 2860, 1330 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.0-2.3 (2H,m), 3.22 (3H,s), 3.
7-3.9 (4H,m),5.2-5.4 (1H,m)

【００３４】製造例３ ３−メチルスルホニルオキシテトラヒドロフラン（２０
８．０ｇ）のアセトニトリル（３ｌ）溶液に、チオ−Ｓ
−酢酸カリウム（１７１．３ｇ）を加え、混合物を窒素
雰囲気下に４時間加熱還流させる。冷却後、不溶物を濾
別し、アセトニトリルで洗う。濾液を減圧下に濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、３−アセチルチオテトラヒドロフラン（１３
３．４ｇ）が油状物として得られる。 IR（フィルム）: 2960, 2910, 2850, 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.65-1.8 および 2.2-2.4 (2H,m),
2.32 (3H,s), 3.45-4.0 (5H,m)

【００３５】製造例４ ３−アセチルチオテトラヒドロフラン（８２．７ｇ）の
アセトニトリル（１６５ｍｌ）溶液に、５℃で、窒素雰
囲気下に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶
液（１０３．８ｍｌ）を１時間かけて滴下する。混合物
を５℃で３．６時間撹拌する。この混合物に、６Ｎ塩酸
（９０ｍｌ）を滴下し、混合物を酢酸エチルと氷水との
混合物中に注ぎ、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整する。
分離した有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−メ
ルカプトテトラヒドロフラン（３０．１３ｇ）が油状物
として得られる。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.6-1.8 および 2.2-2.4 (2H,m),
3.3-4.1 (5H,m)

【００３６】実施例１ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキ
シ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（７５．５６ｇ）および（Ｓ）−１−ホルミル−３−メ
ルカプトピロリジン（１８．０１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液に、５℃で、ジイソ
プロピルエチルアミン（１４．７４ｇ）を滴下し、混合
物を５℃で１．５時間、室温で３時間撹拌する。混合物
を氷水（３ｌ）中に注ぎ、沈殿を濾取し、氷水で洗う。
この粉末をテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合物
に溶かし、溶液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ジフェ
ニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−ホルミルピロリ
ジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシラート（５０．０５ｇ）が無定形固体として
得られる。 IR（ヌジョール）: 1770, 1700, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.8-2.0 および 2.2
-2.4 (2H,m), 3.2-3.9(7H,m), 5.16 (1H,d,J=4.6Hz),
5.47 (1H,dd,J=9.0 および 4.6Hz), 6.83(1H,d,J=15.9H
z), 6.91 (1H,s), 7.14 (1H,d,J=15.9Hz), 7.3-7.6 (10
H,m), 8.05 (1H,d,J=9.0Hz), 8.14 および 8.16 (1H,s
x 2)

【００３７】実施例２ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキ
シ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（６６．３ｇ）および３−メルカプトテトラヒドロフラ
ン（１５．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
００ｍｌ）溶液を５℃に冷却する。この溶液に、ジイソ
プロピルエチルアミン（１７．４ｍｌ）を３０分かけて
滴下する。混合物を５℃で１．５時間、室温で４時間撹
拌する。反応混合物を氷水（３．５ｌ）中に滴下する。
沈殿を濾取し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー
に付すと、ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−［（テトラヒドロ
フラン−３−イル）チオ］ビニル］−３−セフェム−４
−カルボキシラート（１８．６９ｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 1765, 1700, 1500 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.6-1.8 (1H,m), 2.
1-2.3 (1H,m), 3.4-4.0 (7H,m), 5.15 (1H,d,J=5Hz),
5.46 (1H,dd,J=5, 9Hz), 6.76 および6.79 (あわせて 1
H,d,J=16Hz), 6.90 (1H,s), 7.16 (1H,d,J=16Hz),7.3-
7.6 (10H,m), 8.05 (1H,d,J=9Hz)

【００３８】実施例３ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−ホルミル
ピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム
−４−カルボキシラート（５０．０２ｇ）のジクロロメ
タン（２００ｍｌ）−アニソール（４０ｍｌ）混合物溶
液に、５℃でトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を滴下し、
混合物を室温で３．２時間撹拌する。混合物を減圧下に
濃縮し、イソプロピルエーテルを用いて粉末化すると、
７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−
ホルミルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（３
９．６１ｇ）が得られる。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.2-2.4 (2H,m),
3.3-4.0 (7H,m),5.10 (1H,d,J=4.7Hz), 5.23 (1H,d,J=
4.7Hz), 7.1-7.4 (2H,m), 8.18(1H,s)

【００３９】実施例４ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−［（テトラヒドロフラン−３
−イル）チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（１８．０ｇ）およびアニソール（１８ｍｌ）
の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を５℃に冷却する。こ
の混合物に、トリフルオロ酢酸（３６ｍｌ）を加え、混
合物を室温で４時間撹拌する。塩化メチレンおよびトリ
フルオロ酢酸を減圧下に蒸発させて除去する。残留物を
ジイソプロピルエーテル（６００ｍｌ）中に滴下する。
沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下
で乾燥すると、７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−
［（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ］ビニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（１０．９４ｇ）が得られる。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.9 (1H,m), 2.2-2.4 (1H,m),
3.5-4.2 (7H,m),4.84 (1H,d,J=5Hz), 5.05 (1H,d,J=5H
z), 6.84 および 6.89 (あわせて1H,d,J=16Hz), 7.00
(1H,d,J=16Hz)

【００４０】実施例５ ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−
ホルミルピロリジン−３−イル）チオ］ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（９．
３８９ｇ）を、塩化メチレン（１４０ｍｌ）に、３５℃
でビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１２．２１
ｇ）を加えることによって溶かす。得られた溶液に、５
℃で２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）
（６．１４７ｇ）を加え、混合物を５℃で１．８時間撹
拌する。混合物をイソプロピルエーテル（１．６ｌ）中
に注ぎ、沈殿をろ濾取し、減圧下に乾燥する。この粗生
成物をダイヤイオンＨＰ−２０（商標；三菱化成社製）
（４００ｍｌ）を用いてのカラムクロマトグラフィーに
より精製する。１０％イソプロピルアルコール水溶液で
溶出する。溶出液を凍結乾燥すると、７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１
−ホルミルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（４．５０
３ｇ）が得られる。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.2-2.4 (2H,m),
3.2-4.0 (7H,m), 3.84(3H,s), 5.03 (1H,d,J=4.8Hz),
5.57 (1H,dd,J=8.1 および 4.8Hz), 6.33(1H,d,J=15.8H
z), 6.74 (1H,s), 7.12 (1H,d,J=15.8Hz), 7.24 (2H,br
s), 8.16 (1H,s), 9.55 (1H,d,J=8.1Hz)

【００４１】実施例６ ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（２．３７ｇ）の塩化
メチレン（５０ｍｌ）中懸濁液に、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（３．９７ｍｌ）を加える。混合物
を室温で１０分間撹拌し、５℃まで冷却する。この溶液
に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）
（１．６５ｇ）を加える。混合物を５℃で２時間撹拌す
る。反応混合物をイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）
中に滴下する。沈殿を濾取し、イソプロピルエーテルで
洗い、減圧下に乾燥すると、粗生成物（３．４ｇ）が得
られる。粗生成物（３．４ｇ）の水（２５０ｍｌ）中懸
濁液をｐＨ７に調整する。溶液をｐＨ５に調整し、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（１００ｍｌ）を用いてのクロマト
グラフィーに付し、３０％イソプロピルアルコール水溶
液で溶出する。溶出液を濃縮する。沈殿を濾取し、減圧
下に五酸化燐の存在下で乾燥すると、７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（テトラヒドロ
フラン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体）（８４７ｍｇ）が得られ
る。 IR（ヌジョール）: 1755, 1650, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.9 (1H,m), 2.2-2.5 (1H,m),
3.5-4.2 (7H,m),3.84 (3H,s), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.
72 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.77 (1H,s), 6.84 および 6.88
(あわせて 1H,d,J=16Hz), 7.01 (1H,d,J=16Hz),7.23
(2H,br s), 9.62 (1H,d,J=8Hz)

【００４２】実施例７ ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（４．４２ｇ）の塩化
メチレン（９０ｍｌ）中懸濁液に、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（７．４ｍｌ）を加える。混合物を
室温で１０分間撹拌し、５℃まで冷却する。この溶液
に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性
体）（３．４１ｇ）を加える。混合物を５℃で３時間撹
拌する。反応混合物をイソプロピルエーテル（８００ｍ
ｌ）中に滴下する。沈殿を濾取し、イソプロピルエーテ
ルで洗い、減圧下で乾燥すると、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）（７．１３ｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 1780, 1740, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.8 (1H,m), 2.15 (3H,s), 2.
2-2.4 (1H,m), 3.4-4.1 (7H,m), 5.17 (1H,d,J=5Hz),
5.72 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.80 および6.84 (あわせて 1
H,d,J=16Hz), 6.98 (1H,d,J=16Hz), 7.12 (1H,s),9.91
(1H,d,J=8Hz)

【００４３】実施例８ ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−
ホルミルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（９．
３８９ｇ）を、ジクロロメタン（１９０ｍｌ）に、３５
℃でビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１２．２
１ｇ）を加えることによって溶解させる。この溶液に、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）
（５．６８２ｇ）を５℃で加え、混合物を５℃で４０分
間、室温で２．２時間撹拌する。混合物をイソプロピル
エーテル（１ｌ）中に注ぎ、沈殿を濾取し、減圧下に乾
燥する。この粗生成物をダイヤイオンＨＰ−２０（３５
０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。１
０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。溶出液
を体積１５０ｍｌまで濃縮し、５℃に冷却し、１Ｎ塩酸
を加えてｐＨ３に調整する。沈殿を濾取し、氷水で洗
い、減圧下に乾燥すると、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−ホルミ
ルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（４．３５ｇ）が得
られる。 IR（ヌジョール）: 1750, 1635, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.2-2.4 (2H,m),
2.18 (3H,s), 3.2-4.0(7H,m), 5.22 (1H,d,J=4.7Hz),
5.78 (1H,dd,J=8.1 および 4.7Hz),6.88 (1H,d,J=15.8H
z), 7.04 (1H,d,J=15.8Hz), 7.10 (1H,s), 7.40(2H,br
s), 8.17 (1H,s), 9.90 (1H,d,J=8.1Hz)

【００４４】実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
｛（（３Ｓ）−１−ホルミルピロリジン−３−イル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）（４．４８ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液
に、１０℃で、濃塩酸（１０．４ｍｌ）を加え、混合物
を室温で５．５時間撹拌する。混合物を氷水（３００ｍ
ｌ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨ１．８に調整し、メタノールを減圧下に蒸発させて
除く。残留物をｐＨ２．３に調整し、ダイヤイオンＨＰ
−２０（３００ｍｌ）でのカラムクロマトグラフィーに
より精製する。１０％イソプロピルアルコール水溶液で
溶出すると、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（１．３５ｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 3300, 1750, 1660, 1580, 1520 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.2-2.4 (2H,m),
3.1-3.9 (7H,m),3.84 (3H,s), 5.06 (1H,d,J=4.8Hz),
5.63 (1H,dd,J=8.2 および 4.8Hz),6.47 (1H,d,J=15.8H
z), 6.75 (1H,s), 6.95 (1H,d,J=15.8Hz), 7.23 (2H,br
s), 9.56 (1H,d,J=8.2Hz)

【００４５】実施例１０ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アセトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２
−｛（（３Ｓ）−１−ホルミルピロリジン−３−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（９８５ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）中懸濁
液に、１０％で、濃塩酸（３．２７ｍｌ）を加え、混合
物を室温で２０時間撹拌する。生じた溶液を氷水（１０
０ｍｌ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ３．５に調整する。混合物を減圧下に蒸発させ
てメタノールを除去し、ｐＨ２．９に調整し、ダイヤイ
オンＨＰ−２０（１００ｍｌ）でのカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。１０％イソプロピルアルコール
水溶液で溶出し、溶出液を凍結乾燥すると、７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３
Ｓ）−ピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（４９６ｍｇ）
が得られる。 IR（ヌジョール）: 1750, 1660, 1610, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-2.0 および 2.2-2.4 (2H,m),
2.8-3.8 (7H,m), 5.06(1H,d,J=4.8Hz), 5.66 (1H,dd,J=
8.2 および 4.8Hz), 6.44 (1H,d,J=15.8Hz), 6.66 (1H,
s), 6.97 (1H,d,J=15.8Hz), 7.13 (2H,br s),9.40 (1H,
d,J=8.2Hz)

【００４６】実施例１１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アセトキシイミノアセトアミド］−３［（Ｅ）−２−
｛（（３Ｓ）−１−ホルミルピロリジン−３−イル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍ
ｌ）−メタノール（５ｍｌ）混合物中懸濁液に、塩化ア
ンモニウム（２８２ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を室温で２時間、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
の添加によってｐＨを８に保ちながら、撹拌する。混合
物を、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ６．５に調整し、減圧下に
メタノールを蒸発させ、除去する。残留物を、１Ｎ塩酸
を加えてｐＨ５．１に調整し、ダイヤイオンＨＰ−２０
（１００ｍｌ）を用いてのカラムクロマトグラフィーに
より精製する。１０％イソプロピルアルコール水溶液で
溶出し、溶出液を減圧下に体積３０ｍｌまで濃縮し、５
℃に冷却し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調整する。沈殿
を濾取し、減圧下に乾燥すると、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−
ホルミルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（４０２ｍ
ｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 1750, 1640, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.2-2.4 (2H,m),
3.2-4.0 (7H,m),5.17 (1H,d,J=4.7Hz), 5.73 (1H,dd,J=
8.1 および 4.7Hz), 6.68 (1H,s),6.88 (1H,d,J=15.8H
z), 7.02 (1H,d,J=15.8Hz), 7.13 (2H,br s), 8.17(1H,
s), 9.47 (1H,d,J=8.1Hz), 11.31 (1H,s)

【００４７】実施例１２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アセトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２
−｛（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ｝ビニル］
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（７．
０１ｇ）の水（２００ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）
中懸濁液に、塩化アンモニウム（２．０９ｇ）を加え
る。混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により
ｐＨ８に調整し、室温で２．５時間撹拌する。反応混合
物をｐＨ６に調整する。反応混合物のメタノールを減圧
下に蒸発させる。混合物をｐＨ７に調整し、不溶物を濾
去する。濾液をｐＨ５．５に調整し、ダイヤイオンＨＰ
−２０（２００ｍｌ）でのクロマトグラフィーに付し、
１０〜１５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る。溶出液を濃縮し、凍結乾燥する。凍結乾燥物をｐＨ
７の水（５０ｍｌ）に溶かす。溶液をｐＨ３に調整し、
沈殿を濾取し、減圧下、五酸化燐の存在下に乾燥する
と、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）
−２−｛（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（１．３７ｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 3400-3200, 1760, 1640, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.9 (1H,m), 2.2-2.4 (1H,m),
3.5-4.2 (7H,m),5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.73 (1H,dd,J=
5, 8Hz), 6.68 (1H,s), 6.84, 6.88(あわせて 1H,d,J=1
6Hz), 7.01 (1H,d,J=16Hz), 7.14 (2H,br s), 9.47(1H,
d,J=8Hz), 11.3 (1H,s)

【００４８】実施例１３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
｛（（３Ｓ）−１−ホルミルピロリジン−３−イル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）（１．０７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍｌ）溶液に、粉末化炭酸カリウム（１５２ｍ
ｇ）を５℃で加え、混合物を５℃で４０分間撹拌する。
混合物に、５℃で、ヨードメチル＝ピバラート（４８４
ｍｇ）を加え、混合物を５℃で３時間撹拌する。混合物
を酢酸エチルと氷水との混合物中に注ぎ、分離した有機
層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発濃縮する。残留物をイソプロピルエー
テルを用いて粉末化すると、ピバロイルオキシメチル＝
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
｛（（３Ｓ）−１−ホルミルピロリジン−３−イル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（７１０ｍｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 1770, 1690, 1615, 1515 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.16 (9H,s), 1.8-2.0 および 2.2
-2.4 (2H,m), 3.2-4.0(7H,m), 3.87 (3H,s), 5.22 (1H,
d,J=4.6Hz), 5.76 (1H,dd,J=8.1 および4.6Hz), 5.80
および 5.90 (2H,ABq,J=5.9Hz), 6.78 (1H,s), 6.79(1
H,d,J=15.7Hz), 7.19 (1H,d,J=15.7Hz), 7.23 (2H,br
s), 8.18 (1H,s), 9.62 (1H,d,J=8.1Hz)

【００４９】実施例１４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
｛（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ｝ビニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（３０７
ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液
に、粉末化炭酸カルシウム（４６ｍｇ）を加える。混合
物を室温で１０分間撹拌し、５℃に冷却する。混合物
に、ヨードメチル＝ピバラート（１４５ｍｇ）を加え
る。混合物を５℃で４５分間撹拌する。反応混合物を酢
酸エチルおよび氷水の中へ注ぐ。有機層を分離し、水、
希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、溶液にイソプ
ロピルエーテル（１００ｍｌ）を加える。沈殿を濾取
し、減圧下に乾燥すると、ピバロイルオキシメチル＝７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
｛（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ｝ビニル］−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（３１２ｍｇ）が得られる。 IR（ヌジョール）: 3200, 1760, 1665, 1605, 1520 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.16 (9H,s), 1.7-1.9 (1H,m), 2.
2-2.5 (1H,m), 3.5-4.2 (7H,m), 3.84 (3H,s), 5.22 (1
H,d,J=5Hz), 5.75 (1H,dd,J=5,8Hz), 5.85 および 5.90
(2H,ABq,J=6Hz), 6.76 および 6.80 (あわせて1H,d,J=
16H), 6.78 (1H,s), 7.18 (1H,d,J=16Hz), 7.24 (2H,br
s),9.63 (1H,d,J=8Hz)

【００５０】製造例５ 水素化アルミニウムリチウム（１８．９８ｇ、５００ｍ
ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液の懸
濁液に室温で２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
エタンチオール（８５．６３ｇ、５００ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）を滴下する。混合
物を窒素雰囲気中４．５時間還流して５℃に冷却する。
混合物にフッ素化ナトリウム（８３．７８ｇ、２ｍｏ
ｌ）を加え、続いて冷水（２７．０２ｇ、１．５ｍｏ
ｌ）を滴下して室温で１．１時間強く撹拌する。不溶物
を濾取してテトラヒドロフランで洗浄する。濾液を減圧
濃縮してジクロロメタンを残渣に加える。不溶物を濾過
して減圧濃縮して油状物の粗２−（メチルアミノ）エタ
ンチオール（２７．４２ｇ）を得る。 IR（フィルム）: 2210, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.26 (3H,s), 2.5-2.8 (4H,m), 3.
3-3.55 (1H,m)

【００５１】製造例６ 粗２−（メチルアミノ）エタンチオール（２７．４０
ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）
溶液にトリエチルアミン（３３．４５ｇ、３３１ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、続いて５℃でジ第三級ブチルジカーボ
ナート（７２．２６ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１００ｍｌ）溶液を滴下して加える混合物を室温
で６２時間撹拌して減圧濃縮する。残渣に酢酸エチルと
水を加え、混合物に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整す
る。有機層を分別して、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製してＮ，Ｓ−ビス（第三級ブトキシカル
ボニル）−２−（メチルアミノ）エタンチオール（２
５．７９ｇ）を得る。この化合物をアセトニトリル（２
００ｍｌ）に懸濁して２８％ナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液（１７．１ｍｌ）を５℃で滴下して混合物
を２．５時間５℃で撹拌する。混合物に酢酸エチルと冷
水を加え６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整する。有機層を分別し
て水、食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して２−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エタンチオール（１３．０６ｇ）を得
る。 IR（フィルム）: 2960, 2930, 2550, 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.39 (9H,s), 2.28 (1H,t,J=7.9H
z), 2.5-2.7 (2H,m),2.79 (3H,s), 3.29 (2H,t,J=7.6H
z)

【００５２】製造例７ ジフェニルメチル＝７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−
｛ｐ−トリルスルホニルオキシ｝ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（１３．７５ｇ、２４．４ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液にビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．９３ｇ、４
８．８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間室温で撹拌する。こ
の溶液に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異
性体）（８．３３１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を５℃で加
え混合物を５℃で１．５時間続いて室温で１．５時間撹
拌する。この混合物を酢酸エチルと冷水の混合物に注
ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整す
る。有機層を分別して、水、食塩水で洗浄して、硫酸マ
グネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、ジイソプロピルエ
ーテルで粉砕してジフェニルメチル＝７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルス
ルホニルオキシ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）（１６．０９ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3250, 1770, 1710, 1640, 1530 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.16 (3H,s), 2.41 (3H,s), 3.64
および 3.94 (2H,ABq,J=17.8Hz), 5.28 (1H,d,J=4.8H
z), 5.93 (1H,dd,J=8.1 & 4.8Hz),6.51 (1H,d,J=12.1H
z), 6.90 (1H,s), 7.12 (1H,s), 7.3-7.5 (13H,m),7.49
(2H,d,J=8.1Hz), 7.84 (2H,d,J=8.1Hz), 9.94 (1H,d,J
=8.1Hz)

【００５３】製造例８ 製造例７と同様にして下記化合物を得る。 （１） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニルオ
キシ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1770, 1715, 1660, 1515 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.41 (3H,s), 3.61 および 3.88
(2H,ABq,J=18.6Hz),3.84 (3H,s), 5.23 (1H,d,J=4.8H
z), 5.88 (1H,dd,J=8.2 & 4.8Hz), 6.50(1H,d,J=12.1H
z), 6.76 (1H,s), 6.89 (1H,s), 7.2-7.5 (11H,m), 7.4
9(2H,d,J=8.2Hz), 7.84 (2H,d,J=8.2Hz), 9.66 (1H,d,J
=8.2Hz) （２） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1765, 1655, 1630, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.43 (3H,s), 3.63 および 3.82
(2H,ABq,J=17.7Hz),3.87 (3H,s), 5.18 (1H,d,J=4.8H
z), 5.79 (1H,dd,J=8.0 & 4.8Hz),6.65 (1H,d,J=12.1H
z), 6.79 (1H,s), 7.21 (1H,d,J=12.1Hz), 7.51 (2H,d,
J=8.2Hz), 7.88 (2H,d,J=8.2Hz), 9.67 (1H,d,J=8.0Hz)

【００５４】製造例９ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキ
シ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（１００ｇ、１５１ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（３
００ｍｌ）とアニソール（１００ｍｌ）の混合物との溶
液にトリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）を５℃で滴下して
混合物を室温で３．１時間撹拌する。その混合物をジイ
ソプロピルエーテル（３ｌ）に注ぎ、沈殿物を濾取し
て、ジイソプロピルエーテルで洗浄して減圧濃縮して７
β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニ
ルオキシ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸・
トリフルオロ酢酸塩（６６．１８ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1780, 1610, 1590, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.43 (3H,s), 3.58 および 3.82
(2H,ABq,J=17.5Hz),4.92 (1H,d,J=5.1Hz), 5.07 (1H,d,
J=5.1Hz), 6.67 (1H,d,J=12.2Hz),7.21 (1H,d,J=12.2H
z), 7.51 (2H,d,J=8.4Hz), 7.88 (2H,d,J=8.4Hz)

【００５５】製造例１０ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキ
シ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（７５．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４５０
ｍｌ）とエタノール（１１２ｍｌ）の混合物溶液に４Ｎ
塩酸−１，４−ジオキサン（１１３ｍｌ）溶液を滴下し
て室温で１７時間撹拌する。その混合物をテトラヒドロ
フラン（４５０ｍｌ）、冷水（２ｌ）と炭酸水素ナトリ
ウム（３７．９７ｇ）との混合物に注ぐ。不溶物を濾去
して、有機層を分別し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製してジフェニルメチル＝
７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホ
ニルオキシ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（２６．４９ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1755, 1710 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (2H,br s), 2.41 (3H,s), 3.
55 および 3.87 (2H,ABq,J=17.9Hz), 4.87 (1H,d,J=5.1
Hz), 5.05 (1H,d,J=5.1Hz), 6.45(1H,d,J=12.1Hz), 6.8
9 (1H,s), 7.24 (1H,d,J=12.1Hz), 7.3-7.6 (10H,m),
7.48 (2H,d,J=8.6Hz), 7.88 (2H,d,J=8.6Hz)

【００５６】製造例１１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（ｐ−トリルスルホニルオキシ）ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（１８．６８ｇ、３
２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
に炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加
えて、５℃で１．５時間撹拌する。混合物にヨードメチ
ルピバラート（７．７９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を滴下
して５℃で３．６時間撹拌する。混合物を水（６５０ｍ
ｌ）に注ぎ、沈殿物を濾取して水洗する。その粉末をテ
トラヒドロフランと酢酸エチルに溶かして、水を加え
る。有機層を分別して、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製してピバロイルオキシメチル
＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２
−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（９．２１
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3280, 1780, 1760, 1665, 1620, 15
25 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.13 (9H,s), 2.44 (3H,s), 3.62
および 3.93 (2H,ABq,J=18.0Hz), 3.83 (3H,s), 5.20
(1H,d,J=4.8Hz), 5.82 (1H,dd,J=8.1 &4.8Hz), 5.75 お
よび 5.88 (2H,ABq,J=6.0Hz), 6.53 (1H,d,J=12.0Hz),
6.75 (1H,s), 7.32 (1H,d,J=12.0Hz), 7.24 (2H,br s),
7.52 (2H,d,J=8.2Hz), 7.88 (2H,d,J=8.2Hz), 9.63 (1
H,d,J=8.1Hz)

【００５７】製造例１２ ４−ヒドロキシピペリジン（５．０６ｇ、５０．０ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液にエチルブロモア
セタート（５．５４ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下す
る。混合物を２時間還流する。反応混合物を５℃に冷却
する。その溶液にトリエチルアミン（６．９７ｍｌ、５
０．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を減圧濃縮する。
その残渣にテトラヒドロフランを加える。不溶物を濾去
して、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して１−エトキシカルボニルメチ
ル−４−ヒドロキシピペリジン（６．１６ｇ、３２．９
ｍｍｏｌ）を得る。 IR（フィルム）: 3300, 2800, 1730 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.18 (3H,t,J=7Hz), 1.2-1.4 (2H,
m), 1.6-1.8 (2H,m),2.21 (2H,dt,J=3, 11Hz), 2.6-2.8
(2H,m), 3.15 (2H,s), 3.41 (1H,m),4.07 (2H,q,J=7H
z), 4.54 (1H,d,J=4Hz)

【００５８】製造例１３ １−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシピペリ
ジン（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）とトリフェニル
ホスフィン（１４．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にジエチルアゾジカル
ボキシラート（８．４ｍｌ、５３．４ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を５℃で滴下する。混
合物を５℃で２０分間撹拌する。その混合物にチオ−Ｓ
−安息香酸（６．２ｍｌ、５３．４ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液を滴下する。混合物を室温で２０時間
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸−ジイ
ソプロピルエーテル（１：１）を加える。不溶物を濾去
して濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て黄色油状を得る。室温で一夜放置した後、黄色の結晶
を濾取して、ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン
（１：２）で洗浄して乾燥して１−エトキシカルボニル
メチル−４−ベンゾイルチオピペリジン（４．９５ｇ）
を得る。 IR（フィルム）: 2800, 1730, 1655 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 1.6-1.8 (2H,
m), 1.9-2.0 (2H,m),2.4-2.5 (2H,m), 2.7-2.9 (2H,m),
3.24 (2H,s), 3.5-3.7 (1H,m), 4.09(2H,q,J=7Hz), 7.
5-7.6 (2H,m), 7.7-7.8 (1H,m), 7.9-8.0 (2H,m)

【００５９】製造例１４ 製造例１３と同様にして下記化合物を得る。 １−カルバモイルメチル−４−ベンゾイルチオピペリジ
ン IR（ヌジョール）: 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.6-1.8 (2H,m), 1.9-2.2 (2H,m),
2.2-2.4 (2H,m),2.7-2.8 (2H,m), 2.87 (2H,s), 3.63
(1H,m), 7.14 (1H,br s), 7.21(1H,br s), 7.5-7.6 (2
H,m), 7.6-7.7 (1H,m), 7.9-8.0 (2H,m)

【００６０】製造例１５ 水素化アルミニウムリチウム（２．１７ｇ、５７．２ｍ
ｍｏｌ）とテトラヒドロフランの懸濁液に５℃で１−エ
トキシカルボニルメチル−４−ベンゾイルチオピペリジ
ン（１１．７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（３５ｍｌ）を加える。混合物を５℃で１時
間、室温で２時間撹拌する。反応混合物にフッ化ナトリ
ウム（９．６１ｇ、２２９ｍｍｏｌ）と水（３．０９ｍ
ｌ、１７２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５℃で１時間
撹拌する。不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、１
−（２−ヒドロキシエチル）−４−メルカプトピペリジ
ン（１．４９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を得る。 IR（フィルム）: 3300, 2800 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-1.6 (2H,m), 1.8-2.1 (4H,m),
2.34 (3H,t,J=6Hz),2.7-2.8 (3H,m), 3.3-3.5 (3H,m),
4.35 (1H,br s)

【００６１】製造例１６ ４−ヒドロキシピペリジン（１００ｇ、９８９ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（７５０ｍｌ）溶液にヨードアセトア
ミド（１８３ｇ、９８９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を
室温で２日間撹拌する。反応混合物の沈殿物を濾取して
エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減
圧乾固して１−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシピ
ペリジン・ヨウ化水素酸塩（２１４ｇ、７４８ｍｍｏ
ｌ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.5-1.7 (2H,m), 1.8-2.0 (2H,m),
3.0-3.4 (4H,m),3.88 (2H,s), 4.98 (1H,br s), 7.68
(1H,s), 7.91 (1H,s), 9.43(1H,br s)

【００６２】製造例１７ １−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシピペリジン・
ヨウ化水素酸塩（１９５ｇ、６８２ｍｍｏｌ）とエタノ
ール（３ｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（９５ｍｌ、
６８２ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で一夜撹拌
する。反応混合物を減圧濃縮する。残渣をジクロロメタ
ンで洗浄して、濾取し減圧乾固して１−カルバモイルメ
チル−４−ヒドロキシピペリジン（１００．４ｇ、６３
５ｍｍｏｌ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 3200, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-1.6 (2H,m), 1.6-1.8 (2H,m),
2.32 (2H,m), 2.7-2.9 (2H,m), 3.02 (2H,s), 3.4-3.6
(1H,m), 4.65 (1H,d,J=4Hz), 7.22(1H,s), 7.28 (1H,
s)

【００６３】製造例１８ １−カルバモイルメチル−４−ベンゾイルチオピペリジ
ン（１．９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（９．５ｍｌ）溶液に５℃で２８％ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液（１．３ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）
を加える。混合物を１時間撹拌する。反応混合物に６Ｎ
塩酸（１．１ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）を加える。その
混合物を酢酸エチルと水の混合物に注ぎ、ｐＨ２に調整
する。水層を分別して、ｐＨ７に調整して、減圧濃縮す
る。残渣にクロロホルム−メタノール（１０：１）を加
え、不溶物を濾去する。濾液を減圧濃縮してその残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して１−カル
バモイルメチル−４−メルカプトピペリジン（３１８ｍ
ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 3200, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-1.7 (2H,m), 1.8-2.0 (2H,m),
2.0-2.2 (2H,m),2.7-2.8 (3H,m), 2.81 (2H,s), 7.10
(2H,br s)

【００６４】製造例１９ 製造例１８と同様にして下記化合物を得る。 ２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタ
ンチオール IR（フィルム）: 2930, 2860, 1715 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-1.8 (6H,m), 2.3-2.4 (1H,m),
2.6-2.7 (2H,m),3.4-3.8 (3H,m), 4.55-4.65 (1H,m)

【００６５】製造例２０ カリウム第三級ブトキシド（５１．７５ｇ、４６１ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）
溶液に窒素雰囲気下室温でチオ−Ｓ−安息香酸（６３．
７１ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を滴下してその混合物を４０
分間同温で撹拌する。この混合物に１時間かけて２−
［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルブ
ロミド（８７．６６ｇ、４１９ｍｍｏｌ）を加えて、混
合物を２．５時間室温で撹拌する。混合物を酢酸エチル
と冷水の混合物に注ぎ有機層を分別して水および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して赤
色油状の粗１−ベンゾイルチオ−２−［（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ］エタン（７６．９２ｇ）を
得る。 IR（フィルム）: 2940, 2860, 1655, 1590, 1575 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-1.8 (6H,m), 3.2-3.8 (6H,m),
4.6-4.7 (1H,m),7.5-8.0 (5H,m)

【００６６】実施例１５ 実施例３および４と同様にして下記化合物を得る。 （１） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（１−メ
チルピペリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸・２トリフルオロ酢酸塩IR（ヌジ
ョール）: 1765, 1660, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.1 および 2.2-2.4 (4H,m),
2.70 (3H,s), 3.0-3.9 (7H,m), 5.09 (1H,d,J=4.8Hz),
5.22 (1H,d,J=4.8Hz), 7.0-7.4(2H,m) （２） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（３
Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸・２トリフルオロ
酢酸塩 IR（ヌジョール）: 1770, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.1 および 2.5-2.7 (2H,m),
2.88 (3H,s), 3.6-4.0(7H,m), 5.09 (1H,d,J=4.8Hz),
5.21 (1H,d,J=4.8Hz), 6.98 (1H,d,J=12.8Hz), 7.11 (1
H,d,J=12.8Hz) （３） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−［｛２−
（ジメチルアミノ）エチル｝チオ］ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸・２トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.89 (6H,s), 3.1-3.45 (4H,m),
3.7-3.85 (2H,m),5.11 (1H,d,J=4.8Hz), 5.22 (1H,d,J=
4.8Hz), 6.9-7.3 (2H,m) （４） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（２
Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチルチオ｝
ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸・２トリフル
オロ酢酸塩 IR（ヌジョール）: 1770, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.70-2.13 (3H,m), 2.16-2.40 (1
H,m), 2.91 (3H,s),3.0-3.25 (2H,m), 3.54-3.64 (2H,
m), 3.7-3.8 (3H,m), 5.10 (1H,d,J=4.8Hz), 5.22 (1H,
d,J=4.8Hz), 7.13 (1H,d,J=15.9Hz), 7.29 (1H,d,J=15.
9Hz)

【００６７】（５） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２
−［｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝チオ］ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸・２トリフルオロ
酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.1 (2H,m), 2.78 (6H,s), 2.
9-3.0 (2H,m), 3.1-3.2 (2H,m), 3.7-3.8 (2H,m), 5.08
(1H,d,J=4.7Hz), 5.21 (1H,d,J=4.7Hz), 7.08 (1H,d,J
=15.8Hz), 7.16 (1H,d,J=15.8Hz) （６） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（１−
（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸・２トリ
フルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 (2H,m), 2.1-2.3 (2H,m),
2.9-3.5 (8H,m),3.5-3.9 (2H,m), 5.11 (1H,d,J=5Hz),
5.23 (1H,d,J=5Hz), 7.11 (1H,d,J=16Hz), 7.23 (1H,
d,J=16Hz) （７） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（１−カ
ルバモイルメチルピペリジン−４−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸・２トリフルオロ
酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 (2H,m), 2.1-2.3 (2H,m),
3.0-3.6 (4H,m),3.74 (2H,s), 3.8-3.9 (1H,m), 3.8-
4.0 (2H,m), 5.11 (1H,d,J=5Hz),5.23 (1H,d,J=5Hz),
7.0-7.2 (2H,m), 7.72 (1H,br s), 7.99 (1H,br s) （８） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（２−ヒ
ドロキシエチル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩 IR（ヌジョール）: 1765, 1605, 1505 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.89 (2H,t,J=6.5Hz), 3.21 (2H,
t,J=6.5Hz), 3.61 および 3.81 (2H,ABq,J=17.1Hz), 4.
58 (1H,t,J=6.3Hz), 4.81 (1H,d,J=4.9Hz), 5.04 (1H,
d,J=4.9Hz), 6.86 (1H,t,J=15.9Hz), 6.99 (1H,d,J=15.
9Hz) （９） ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（２−カ
ルバモイルオキシエチル）チオ｝ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩 IR（ヌジョール）: 3300, 3160, 1780, 1700, 1610, 15
90, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.03 (2H,t,J=6.3Hz), 3.62 およ
び 3.84 (2H,ABq,J=17.2Hz), 4.10 (2H,t,J=6.3Hz), 4.
86 (1H,d,J=4.9Hz), 5.06 (1H,d,J=4.9Hz), 6.5-6.7 (2
H,br s), 6.70 (1H,d,J=15.9Hz), 7.00 (1H,d,J=15.9H
z)

【００６８】実施例１６ 実施例５、６、７および８と同様にして下記化合物を得
る。 （１） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−
３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1715, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.4-2.6 (2H,m),
2.56 (3H,s), 2.8-3.2および 3.4-3.6 (5H,m), 3.52 お
よび 3.72 (2H,ABq,J=17.4Hz), 3.84(3H,s), 5.11 (1H,
d,J=4.7Hz), 5.66 (1H,dd,J=8.1 & 4.7Hz), 6.66(1H,d,
J=15.8Hz), 6.75 (1H,s), 6.93 (1H,d,J=15.8Hz), 7.22
(2H,br s), 9.58 (1H,d,J=8.1Hz) （２） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−
３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.1 (1H,m), 2.3-2.5 (1H,m),
2.23 (3H,s), 2.75(3H,t-様), 2.9-3.1 (2H,m), 3.4-
3.9 (4H,m), 5.18 (1H,d,J=5Hz),5.73 (1H,dd,J=5, 8H
z), 6.85 (1H,d,J=16Hz), 7.10 (1H,s), 7.13(1H,d,J=1
6Hz), 9.90 (1H,d,J=8Hz) （３） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 1745, 1650, 1590, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.95 および 2.0-2.25 (4H,
m), 2.61 (3H,s), 2.7-3.0 および 3.1-3.4 (5H,m), 3.
51 および 3.73 (2H,ABq,J=17.2Hz),3.84 (3H,s), 5.10
(1H,d,J=4.8Hz), 5.66 (1H,dd,J=8.1 & 4.8Hz), 6.63
(1H,d,J=15.8Hz), 6.76 (1H,s), 6.96 (1H,d,J=15.8H
z), 7.25 (2H,br s), 9.59 (1H,d,J=8.1Hz) （４） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 (4H,m), 2.12 (3H,s), 2.
64 (3H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.1-4.0 (5H,m), 5.17 (1
H,d,J=5Hz), 5.72 (1H,dd,J=5, 8Hz),6.9-7.3 (5H,m),
9.86 (1H,d,J=8Hz) （５） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝チ
オ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体） IR（ヌジョール）: 3280, 1750, 1655, 1590, 1525 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.47 (6H,s), 2.8-3.0 (4H,m), 3.
53 および 3.71 (2H,ABq,J=17.1Hz), 3.84 (3H,s), 5.1
1 (1H,d,J=4.7Hz), 5.66 (1H,dd,J=8.1 & 4.7Hz), 6.67
(1H,d,J=15.8Hz), 6.76 (1H,s), 6.94 (1H,d,J=15.8H
z), 7.24 (2H,br s), 9.59 (1H,d,J=8.1Hz) （６） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−
２−イル）メチルチオ｝ビニル］−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3275, 1755, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.6-1.92 (3H,m), 2.0-2.18 (1H,
m), 2.50-2.72 (1H,m), 2.59 (3H,s), 2.85-3.03 (2H,
m), 3.10-3.40 (2H,m), 3.52 および3.69 (2H,ABq,J=1
7.1Hz), 5.11 (1H,d,J=4.7Hz), 5.67 (1H,dd,J=8.1Hz,
4.7Hz), 6.70 (1H,d,J=15.7Hz), 6.98 (1H,d,J=15.7H
z), 7.14 (2H,brs), 9.43 (1H,d,J=8.1Hz), 11.33 (1H,
br s)

【００６9】（７） ７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−｛（（２Ｓ）−１−メチルピロリ
ジン−２−イル）メチルチオ｝ビニル］−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1755, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.68-1.99 (3H,m), 2.08-2.22 (1
H,m), 2.80 (3H,s),2.92-3.07 (2H,m), 3.21-3.78 (5H,
m), 3.84 (3H,s), 5.16 (1H,d,J=4.7Hz), 5.70 (1H,dd,
J=8.1Hz, 4.7Hz), 6.77 (1H,s), 6.87 (1H,d,J=15.7H
z), 6.97 (1H,d,J=15.7Hz), 7.24 (2H,br s), 9.60 (1
H,d,J=8.1Hz) （８） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノセアトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝
チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 1740, 1650, 1575, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 (2H,m), 2.61 (6H,s), 2.
75-3.05 (4H,m),3.50 および 3.69 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.84 (3H,s), 5.09 (1H,d,J=4.7Hz), 5.64 (1H,dd,J=
8.2 & 4.7Hz), 6.58 (1H,d,J=15.8Hz), 6.88(1H,d,J=1
5.8Hz), 7.24 (2H,br s), 9.57 (1H,d,J=8.2Hz) （９） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝
チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1635, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.1 (2H,m), 2.14 (3H,s), 2.
65 (6H,s), 2.7-3.1(4H,m), 3.60 および 3.74 (2H,AB
q,J=18Hz), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.71(1H,dd,J=8 & 5H
z), 6.8-7.3 (5H,m), 9.88 (1H,t,J=8Hz) （１０） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
リジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1750, 1650, 1590, 1525 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.9 (2H,m), 2.0-2.2 (2H,m),
2.7-3.0 (4H,m),3.1-3.4 (3H,m), 3.53 および 3.82
(2H,ABq,J=17Hz), 3.7-3.8 (2H,m),5.11 (1H,d,J=5H),
5.65 (1H,dd,J=8 & 5Hz), 6.65 (1H,d,J=16Hz),6.76 (1
H,s), 7.00 (1H,d,J=16Hz), 7.23 (2H,br s), 9.59 (1
H,d,J=8Hz) （１１） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（１−カルバモイルメチルピペリジン
−４−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1750, 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.9 (2H,m), 2.0-2.2 (2H,m),
2.6-2.8 (2H,m),3.0-3.2 (3H,m), 3.14 (2H,s), 3.61
および 3.85 (2H,ABq,J=17Hz),3.84 (3H,s), 5.18 (1H,
d,J=5Hz), 5.71 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.77 (1H,s), 6.90
(1H,d,J=16Hz), 7.00 (1H,d,J=16Hz), 7.24 (2H,br
s),7.42 (1H,s), 7.58 (1H,s), 9.62 (1H,d,J=8Hz) （１２） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（２−ヒドロキシエチル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3260, 1745, 1650, 1580, 1520 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.78 (2H,t,J=6.7Hz), 3.3-3.6 (2
H,m), 3.56 (2H,t,J=6.7Hz), 3.84 (3H,s), 5.02 (1H,
d,J=4.7Hz), 5.55 (1H,dd,J=8.2 &4.7Hz), 6.33 (1H,d,
J=15.9Hz), 6.74 (1H,s), 7.04 (1H,d,J=15.9Hz),7.24
(2H,br s), 9.56 (1H,d,J=8.2Hz) （１３） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（２−カルバモイルオキシエチル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体） IR（ヌジョール）: 3250, 1740, 1655, 1590, 1520 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 (2H,t,J=6.4Hz), 3.30 およ
び 3.50 (2H,ABq,J=17.0Hz), 3.84 (3H,s), 4.06 (2H,
t,J=6.4Hz), 5.01 (1H,d,J=4.8Hz),5.56 (1H,dd,J=8.1
& 4.8Hz), 6.29 (1H,d,J=15.9Hz), 6.74 (1H,s),7.08
(1H,d,J=15.9Hz), 7.24 (2H,br s), 9.56 (1H,d,J=8.1H
z) （１４） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（２−カルバモイルオキシエチル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.14 (3H,s), 2.97 (2H,t,J=6Hz),
3.59 および 3.81(2H,ABq,J=17Hz), 4.00 (2H,t,J=6H
z), 5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.71 (1H,dd,J=8 & 5Hz), 6.8
4 (1H,d,J=16Hz), 6.97 (1H,d,J=16Hz), 9.91 (1H,d,J=
8Hz)

【００７０】実施例１７ 実施例１および２と同様にして下記化合物を得る。 （１） ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−
メチルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボキシラート IR（ヌジョール）: 1760, 1710, 1555 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.4-1.6 および 2.1
-2.3 (2H,m), 2.3-2.8(4H,m), 3.3-3.5 (1H,m), 3.64
および 3.80 (2H,ABq,J=16.8Hz), 5.16(1H,d,J=4.5Hz),
5.45 (1H,dd,J=8.9 & 4.5Hz), 6.77 (1H,d,J=15.8Hz),
6.90 (1H,s), 7.16 (1H,d,J=15.8Hz), 7.3-7.6 (10H,
m), 8.05 (1H,d,J=8.9Hz) （２） ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（１−メチルピペ
リジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４
−カルボキシラート IR（ヌジョール）: 1765, 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.4-1.5 および 1.8
-2.2 (4H,m), 2.49(3H,s), 3.0-3.5 (5H,m), 3.65 およ
び 3.88 (2H,ABq,J=17.0Hz), 5.15(1H,d,J=4.6Hz), 5.4
5 (1H,dd,J=9.0 & 4.6Hz), 6.86 (1H,d,J=15.8Hz),6.89
(1H,s), 7.12 (1H,d,J=15.8Hz), 7.3-7.5 (10H,m), 8.
05 (1H,d,J=9.0Hz) （３） ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（（２Ｓ）−１−
メチルピロリジン−２−イル）メチルチオ｝ビニル］−
３−セフェム−４−カルボキシラート IR（ヌジョール）: 3350, 1770, 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.48-1.70 (3H,m),
1.78-1.95 (1H,m),2.1-2.3 (1H,m), 2.24 (3H,s), 2.72
-2.83 (2H,m), 2.83-3.0 (2H,m),3.64 および 3.78 (2
H,ABq,J=16.6Hz), 5.15 (1H,d,J=4.5Hz), 5.41(1H,dd,J
=4.5Hz, 9.0Hz), 6.91 (1H,d,J=14.1Hz), 6.88 (1H,s),
7.22(1H,d,J=14.1Hz), 7.2-7.51 (11H,m), 8.04 (1H,
d,J=9.0Hz) （４） ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチル
アミノ）エチル｝チオ］ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシラート NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 2.13 (6H,s), 2.4-
2.5 (2H,m), 2.8-2.9(2H,m), 3.64 および 3.80 (2H,AB
q,J=16.7Hz), 5.14 (1H,d,J=4.5Hz),5.43 (1H,dd,J=9.1
& 4.5Hz), 6.86 (1H,d,J=15.7Hz), 6.89 (1H,s),7.2-
7.5 (11H,m), 8.05 (1H,d,J=9.1Hz)

【００７１】（５） ジフェニルメチル＝７β−第三級
ブトキシカルボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−［｛３
−（ジメチルアミノ）プロピル｝チオ］ビニル］−３−
セフェム−４−カルボキシラート IR（ヌジョール）: 1760, 1690 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.7-1.8 (2H,m), 2.
24 (6H,s), 2.4-2.5(2H,m), 2.7-2.8 (2H,m), 3.64 お
よび 3.81 (2H,ABq,J=16.6Hz), 5.15(1H,d,J=4.5Hz),
5.43 (1H,dd,J=9.0 & 4.5Hz), 6.87 (1H,d,J=15.7Hz),
6.89 (1H,s), 7.14 (1H,d,J=15.7Hz), 7.3-7.6 (10H,
m), 8.05 (1H,d,J=9.0Hz) （６） ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（１−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペリジン−４−イル）チオ｝ビニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.5-1.7 (2H,m), 1.
9-2.0 (2H,m), 2.2-2.4 (2H,m), 2.8-3.0 (2H,m), 3.4-
3.6 (3H,m), 3.65 および 3.86 (2H,ABq,J=17Hz), 4.12
(1H,br s), 5.15 (1H,d,J=5Hz), 5.45 (1H,dd,J=9 &5H
z), 6.86 (1H,d,J=16Hz), 6.89 (1H,s), 7.19 (1H,d,J=
16Hz), 7.2-7.5(10H,m), 8.05 (1H,d,J=9Hz) （７） ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（１−カルバモイ
ルメチルピペリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−
セフェム−４−カルボキシラート IR（ヌジョール）: 1760, 1690, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.5-1.7 (2H,m), 1.
8-2.0 (2H,m), 2.0-2.3 (2H,m), 2.6-2.8 (2H,m), 2.9-
3.0 (1H,m), 2.83 (2H,s), 3.65 および 3.85 (2H,ABq,
J=17Hz), 5.14 (1H,d,J=5Hz), 5.30 (1H,dd,J=5, 9Hz),
6.8-7.0 (1H,d,J=16Hz), 6.89 (1H,s), 7.0-7.5 (11H,
m), 8.04 (1H,d,J=9Hz) （８） ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカル
ボニル−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシエチル｝チオ］ビニル］−３−
セフェム−４−カルボキシラート IR（ヌジョール）: 1760, 1695 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 1.4-1.8 (6H,m), 2.
94 (2H,t,J=6.2Hz),3.4-3.8 (6H,m), 4.55-4.65 (1H,
m), 5.15 (1H,d,J=4.5Hz), 5.41 (1H,dd,J=8.9 & 4.5H
z), 6.89 (1H,s), 6.91 (1H,d,J=15.5Hz), 7.2-7.6(11
H,m), 8.04 (1H,d,J=8.9Hz)

【００７２】実施例１８ ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｅ）−２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）ビ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）（１２．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）
−１−第三級ブトキシカルボニル−３−メルカプトピロ
リジン（３．９９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に５℃でジイソプ
ロピルエチルアミン（２．１２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）
を滴下して、５℃で２時間室温で１時間撹拌する。混合
物を冷水（４００ｍｌ）に注ぎ沈殿物を濾取して、テト
ラヒドロフランに溶かす。その溶液に酢酸エチルと水を
加え、有機層を分別して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製してジフェニルメチル＝７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
｛（（３Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルピロリジ
ン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）（５．３６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3280, 1770, 1670, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.39 (9H,s), 1.75-1.95 および
2.05-2.25 (2H,m),3.2-3.9 (7H,m), 3.86 (3H,s), 5.26
(1H,d,J=4.6Hz), 5.82 (1H,dd,J=8.2 & 4.6Hz), 6.79
(1H,d,J=15.7Hz), 6.81 (1H,s), 6.92 (1H,s),7.15 (1
H,d,J=15.7Hz), 7.2-7.6 (12H,m), 9.67 (1H,d,J=8.2H
z)

【００７３】実施例１９ 実施例１８と同様にして下記化合物を得る。 （１） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−第三
級ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）チオ｝ビ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体） IR（ヌジョール）: 1770, 1665, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.39 (9H,s), 1.6-1.9 (1H,m), 2.
1-2.3 (1H,m), 3.1-3.9 (7H,m), 5.25 (1H,d,J=5Hz),
5.83 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.71 (1H,s),6.78 (1H,d,J=16
Hz), 6.91 (1H,s), 7.14 (2H,s), 7.14 (1H,d,J=16Hz),
7.2-7.6 (10H,m), 9.52 (1H,d,J=8Hz), 11.3 (1H,s) （２） ピバロイルオキシメチル＝７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−
第三級ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3380, 3280, 1760, 1670, 1610, 15
20 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.16 (9H,s), 1.40 (9H,s), 1.8-
2.0 および 2.2-2.4(2H,m), 3.2-3.9 (5H,m), 3.65 お
よび 3.95 (2H,ABq,J=17.5Hz), 3.84(3H,s), 5.21 (1H,
d,J=4.7Hz), 5.76 (1H,dd,J=8.1 & 4.7Hz), 5.80 およ
び 5.90 (2H,ABq,J=5.9Hz), 6.78 (1H,s), 6.77 (1H,d,
J=15.7Hz),7.18 (1H,d,J=15.7Hz), 7.23 (2H,br s), 9.
63 (1H,d,J=8.1Hz) （３） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（１−第三級ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1670, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.40 (9H,s), 1.3-1.5 および 1.8
-2.0 (4H,m), 2.8-3.0および 3.6-3.9 (7H,m), 3.85 (3
H,s), 5.25 (1H,d,J=4.6Hz), 5.80(1H,dd,J=8.2 & 4.6H
z), 6.80 (1H,s), 7.2-7.5 (12H,m), 9.65 (1H,d,J=8.2
Hz) （４） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（１−第三級ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1770, 1760, 1740, 1670, 15
25 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.40 (9H,s), 1.8-2.0 (2H,m), 2.
7-2.9 (2H,m), 3.6-3.9 (7H,m), 5.25 (1H,d,J=5Hz),
5.82 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.72 (1H,s), 6.91 (1H,s),
7.1-7.6 (12H,m), 9.50 (1H,d,J=8Hz) （５） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−２−｛２−（第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ）エチルチオ｝ビニル］−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.37 (9H,s), 2.7-2.9 (2H,m), 3.
0-3.2 (2H,m), 3.6-3.7 (2H,m), 3.85 (3H,s), 5.25 (1
H,d,J=5Hz), 5.79 (1H,dd,J=5, 8Hz),6.81 (1H,s), 6.9
1 (1H,s), 7.0-7.5 (14H,m), 7.82 (1H,d-様), 9.65(1
H,d,J=8Hz) （６） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｅ）−２−｛２−（第三級ブトキシ
カルボニルアミノ）エチルチオ｝ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.37 (9H,s), 2.79 (2H,t-様), 3.
14 (2H,m), 3.64 および 3.82 (2H,ABq,J=17Hz), 5.25
(1H,d,J=5Hz), 5.81 (1H,dd,J=5, 8Hz),6.72 (1H,s),
6.91 (1H,s), 7.0-7.5 (12H,m), 7.79 (1H,d-様), 9.50
(1H,d,J=8Hz), 11.3 (1H,s)

【００７４】（７） ジフェニルメチル＝７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−［｛２−
（ジメチルアミノ）エチル｝チオ］ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3350, 1755, 1650, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.12 (6H,s), 2.3-2.5 (2H,m), 2.
6-2.8 (2H,m), 3.65および 3.82 (2H,ABq,J=17.1Hz),
5.25 (1H,d,J=4.6Hz), 5.80 (1H,dd,J=8.3 & 4.6Hz),
6.72 (1H,s), 6.83 (1H,d,J=15.8Hz), 6.90 (1H,s),7.0
-7.6 (13H,m), 9.50 (1H,d,J=8.3Hz), 11.32 (1H,s) （８） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｒ）−１−第三級
ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体） IR（ヌジョール）: 1770, 1675, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.39 (9H,s), 1.8-2.0 および 2.1
-2.3 (2H,m), 3.0-3.9(7H,m), 3.85 (3H,s), 5.25 (1H,
d,J=4.6Hz), 5.80 (1H,dd,J=8.3 &4.6Hz), 6.5-7.2 (2
H,m), 6.80 (1H,s), 6.91 (1H,s), 7.2-7.6 (12H,m),9.
67 (1H,d,J=8.3Hz) （９） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｒ）−１−第三
級ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）チオ｝ビ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体） IR（ヌジョール）: 3280, 3170, 1760, 1665, 1600, 15
20 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.39 (9H,s), 1.7-1.9 および 2.1
-2.3 (2H,m), 3.0-3.9(7H,m), 5.24 (1H,d,J=4.7Hz),
5.83 (1H,dd,J=8.4 & 4.7Hz), 6.71 (1H,s), 6.91 (1H,
s), 6.8-7.1 (2H,m), 7.3-7.6 (12H,m), 9.52 (1H,d,J=
8.4Hz), 11.34 (1H,s) （１０） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（２Ｓ，４Ｓ）−１
−第三級ブトキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイ
ルピロリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）IR（ヌジョー
ル）: 1770, 1660, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.31 (9H,s), 1.37 (9H,s), 1.5-
1.7 および 2.1-2.3(2H,m), 2.81 および 2.84 (3H,s),
2.89 (3H,s), 3.4-4.0 (5H,m),3.85 (3H,s), 4.7-4.8
(1H,m), 5.25 (1H,d,J=4.6Hz), 5.81 (1H,d,J=8.2 & 4.
6Hz), 6.7-7.6 (14H,m), 6.92 (1H,s), 9.67 (1H,d,J=
8.2Hz) （１１） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１
−第三級ブトキシカルボニル−２−ジメチルカルバモイ
ル−ピロリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.31 (9H,s), 1.37 (9H,s), 1.5-
1.7 および 2.0-2.2(2H,m), 2.8 および 2.84 (3H,s),
3.00 (3H,s), 3.4-4.0 (5H,m),4.5-4.8 (1H,m), 5.25
(1H,d,J=4.7Hz), 5.83 (1H,dd,J=8.2 & 4.7Hz),6.71 (1
H,s), 6.91 (1H,s), 7.0-7.6 (14H,m), 9.52 (1H,d,J=
8.2Hz),11.33 (1H,s) （１２） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（２−（Ｎ−第三級
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.37 (9H,s), 2.75 (3H,s), 2.7-
2.9 (2H,m), 3.2-3.4(2H,m), 3.6-3.9 (2H,m), 5.25 (1
H,d,J=5Hz), 5.81 (1H,dd,J=8 & 5Hz),6.72 (1H,s), 6.
87 (1H,d,J=16Hz), 6.90 (1H,s), 7.0-7.6 (13H,m),9.5
1 (1H,d,J=8Hz), 11.33 (1H,s) （１３） ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシエチル｝チオ］ビニル］−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3270, 1750, 1660, 1605, 1510 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-1.8 (6H,m), 2.9-2.95 (2H,
m), 3.2-3.8 (6H,m),4.59 (1H,s), 5.25 (1H,d,J=5Hz),
5.80 (1H,dd,J=8 & 5Hz), 6.72(1H,s), 6.90 (1H,s),
7.0-7.6 (14H,m), 9.51 (1H,d,J=8Hz), 11.34(1H,s)

【００７５】実施例２０ ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−｛（２−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシラート（シン異性体）（１．４ｇ、１．９０
ｍｍｏｌ）とアニソール（１．４ｍｌ）のジクロロメタ
ン（７ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．８ｍｌ）を
加える。混合物を５℃で１時間、室温で２時間撹拌す
る。反応物をジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）に
注ぐ。沈殿物を濾取し減圧濃縮する。沈殿物（１．３
ｇ）の水（１２０ｍｌ）溶液に懸濁液をｐＨ７続いてｐ
Ｈ２．５に調整する。不溶物を濾過する。濾液をダイア
イオンＨＰ−２０（５０ｍｌ）を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、５〜１０％イソプロパノール水溶液
で溶出する。溶出液を凍結乾燥して７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（２−アミノエ
チル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（４８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を得
る。 IR（ヌジョール）: 3200, 1760, 1600, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.02 (4H,br s), 3.46 および 3.6
5 (2H,ABq,J=17Hz),5.08 (1H,d,J=5Hz), 5.68 (1H,dd,J
=5, 8Hz), 6.49 (1H,d,J=16Hz), 6.66(1H,s), 6.98 (1
H,d,J=16Hz), 7.14 (2H,br s), 9.42 (1H,d,J=8Hz)

【００７６】実施例２１ 実施例２０と同様にして下記化合物を得る。 （１） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルカルバ
モイルピロリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1640, 1580, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.6-1.8 および 2.2-2.4 (2H,m),
2.88 および 2.98(6H,s), 2.8-4.0 (5H,m), 4.42 (1H,
t,J=8.1Hz), 5.11 (1H,d,J=4.7Hz),5.66 (1H,dd,J=8.1
& 4.7Hz), 6.67 (1H,d,J=15.8Hz), 6.76 (1H,s),6.89
(1H,d,J=15.8Hz), 7.24 (2H,br s), 9.59 (1H,d,J=8.1H
z) （２） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1655, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.3-2.5 (2H,m),
3.1-3.9 (7H,m), 3.84(3H,s), 5.10 (1H,d,J=4.8Hz),
5.66 (1H,dd,J=8.0 & 4.8Hz), 6.63 (1H,d,J=15.8Hz),
6.75 (1H,s), 6.98 (1H,d,J=15.8Hz), 7.24 (2H,br s),
9.59 (1H,d,J=8.0Hz) （３） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（ピペリジン−４−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3200, 1750, 1650, 1610, 1580, 15
20 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.72 (2H,m), 2.09 (2H,m), 2.92
(2H,m), 3.2-3.6(3H,m), 3.47 および 3.65 (2H,ABq,J=
17Hz), 5.07 (1H,d,J=5Hz), 5.66(1H,dd,J=5, 8Hz), 6.
45 (1H,d,J=16Hz), 6.66 (1H,s), 7.00 (1H,d,J=16Hz),
7.14 (2H,br s), 9.43 (1H,d,J=8Hz) （４） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
｛（Ｅ）−２−｛（ピペリジン−４−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1660, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.6-1.9 および 2.0-2.2 (4H,m),
2.8-3.9 (7H,m), 3.84(3H,s), 5.07 (1H,d,J=4.8Hz),
5.62 (1H,dd,J=8.1 & 4.8Hz), 6.43(1H,d,J=15.7Hz),
6.74 (1H,s), 7.01 (1H,d,J=15.7Hz), 7.22 (2H,brs),
9.56 (1H,d,J=8.1Hz) （５） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1750, 1580, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 (1H,m), 2.2-2.4 (1H,m),
3.0-3.8 (7H,m),5.07 (1H,d,J=5Hz), 5.66 (1H,dd,J=
5, 8Hz), 6.47 (1H,d,J=16Hz), 6.66(1H,s), 6.95 (1H,
d,J=16Hz), 7.15 (2H,br s), 9.43 (1H,d,J=8Hz)

【００７７】（６） ７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−ピロリジン−３−
イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1660, 1580, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 および 2.25-2.45 (2H,
m), 3.05-3.9 (7H,m),3.84 (3H,s), 5.07 (1H,d,J=4.8H
z), 5.63 (1H,dd,J=8.1 & 4.8Hz),6.45 (1H,d,J=15.9H
z), 6.75 (1H,s), 6.95 (1H,d,J=15.9Hz), 7.23(2H,br
s), 9.56 (1H,d,J=8.1Hz) （７） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（２−アミノエチル）チオ｝ビニル］
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3200, 1760, 1660, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.03 (4H,br s), 3.51 および 3.7
1 (2H,ABq,J=17Hz),3.84 (3H,s), 5.11 (1H,d,J=5Hz),
5.67 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.60 (1H,d,J=16Hz), 6.75 (1
H,s), 6.98 (1H,d,J=16Hz), 7.24 (2H,br s), 9.59(1H,
d,J=8Hz) （８） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛２−（メチルアミノ）エチル｝チ
オ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.57 (3H,s), 2.5-2.7 (2H,m), 3.
0-3.2 (2H,m), 3.50および 3.70 (2H,ABq,J=18Hz), 5.1
0 (1H,d,J=5Hz), 5.69 (1H,dd,J=8& 5Hz), 6.60 (1H,d,
J=16Hz), 6.67 (1H,s), 6.95 (1H,d,J=16Hz), 7.15(2H,
br s), 9.45 (1H,d,J=8Hz) （９） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 3170, 1745, 1660, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-2.0 および 2.2-2.5 (2H,m),
3.0-3.9 (7H,m),5.10 (1H,d,J=4.8Hz), 5.68 (1H,dd,J=
8.1 & 4.8Hz), 6.58 (1H,d,J=15.8Hz), 6.67 (1H,s),
6.98 (1H,d,J=15.8Hz), 7.15 (2H,br s),9.44 (1H,d,J=
8.1Hz) （１０） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルカル
バモイルピロリジン−４−イル）チオ｝ビニル］−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3270, 1755, 1645, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.5-1.7 および 2.1-2.3 (2H,m),
2.88 および 2.98(6H,s), 2.6-4.0 (8H,m), 5.11 (1H,
d,J=4.8Hz), 5.09 (1H,dd,J=8.1 &4.8Hz), 6.67 (1H,
s), 6.66 (1H,d,J=15.8Hz), 6.89 (1H,d,J=15.8Hz),7.1
4 (2H,br s), 9.45 (1H,d,J=8.1Hz)

【００７８】実施例２２ ピバロイルオキシメチル＝７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−第三級ブ
トキシカルボニルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（４９０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（５ｍｌ）とアニソール（０．５ｍｌ）の混合溶液
に５℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて、混合物
を５℃で２．５時間、室温で３０分間撹拌する。混合物
をジイソプロピルエーテルに注ぎ沈殿物を濾取し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥してピバロイル
オキシメチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
・２トリフルオロ酢酸塩（４１９ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1750, 1675, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.17 (9H,s), 1.8-2.0 および 2.3
5-2.55 (2H,m), 3.1-3.8 (5H,m), 3.65 および 3.96 (2
H,ABq,J=18.2Hz, 2Hz), 3.85 (3H,s),5.23 (1H,d,J=4.7
Hz), 5.75 (1H,dd,J=8.0 & 4.7Hz), 5.81 および 5.91
(2H,ABq,J=6.0Hz), 6.76 (1H,d,J=15.7Hz), 6.80 (1H,
s), 7.16 (1H,d,J=15.7Hz), 9.18 (2H,br s), 9.65 (1
H,d,J=8.0Hz)

【００７９】実施例２３ 実施例１３および１４と同様に下記化合物を得る。 （１） ピバロイルオキシメチル＝７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−
メチルピロリジン−３−イル）チオ｝ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1770, 1740, 1655, 1605, 1510 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.16 (9H,s), 1.55-1.7 および 2.
25-2.35 (2H,m), 2.26(3H,s), 2.3-2.65 (3H,m), 2.8-
3.0 および 3.35-3.5 (2H,m), 3.65 および 3.89 (2H,A
Bq,J=18.7Hz), 3.84 (3H,s), 5.21 (1H,d,J=4.6Hz), 5.
73(1H,dd,J=8.2 & 4.6Hz), 5.81 および 5.89 (2H,ABq,
J=5.9Hz), 6.78(1H,d,J=15.7Hz), 6.78 (1H,s), 7.18
(1H,d,J=15.7Hz), 7.23 (2H,brs), 9.62 (1H,d,J=8.2H
z) （２） （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチル＝７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルアミノ）
エチル｝チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1805, 1770, 1660, 1520 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.18 (3H,s), 2.18 (6H,s), 2.5-
2.6 (2H,m), 2.94 (2H,t,J=6Hz), 3.63 および 3.90 (2
H,ABq,J=17Hz), 3.84 (3H,s), 5.0-5.2(3H,m), 5.75 (1
H,dd,J=8 & 5Hz), 6.76 (1H,d,J=16Hz), 6.77 (1H,s),
7.13 (1H,d,J=16Hz), 7.24 (2H,br s), 9.62 (1H,d,J=8
Hz) （３） １−プロピオニルオキシエチル＝７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（ジ
メチルアミノ）エチル｝チオ］ビニル］−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1670, 1605, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.9-1.1 (3H,m), 1.46 および 1.4
7 (合計 3H,d,J=5Hz),2.17 (6H,s), 2.36 (2H,q,J=7H
z), 2.5-2.6 (2H,m), 2.9-3.0 (2H,m),3.63 および 3.9
2 (2H,ABq,J=17Hz), 3.84 (3H,s), 5.19 および 5.21
(合計 1H,d,J=5Hz), 5.7-5.8 (1H,m), 6.7-7.0 (3H,m),
7.1-7.3 (3H,m),9.61 および 9.63 (合計 1H,d,J=8Hz) （４） １−アセトキシエチル＝７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルア
ミノ）エチル｝チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3270, 3120, 1755, 1655, 1610, 15
30 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.45 および 1.47 (合計 3H,d,J=5
Hz), 2.06 (3H,s),2.17 (6H,s), 2.4-2.5 (2H,m), 2.9-
3.0 (2H,m), 3.63 および 3.92 (2H,ABq,J=17Hz), 3.84
(3H,s), 5.19 および 5.21 (合計 1H,d,J=5Hz), 5.7-
5.8 (1H,m), 6.7-7.0 (3H,m), 7.1-7.3 (3H,m), 7.61
および 7.63(合計 1H,d,J=8Hz) （５） １−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝チ
オ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3280, 1750, 1665, 1610, 1525 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.47 (3H,d,J=5Hz), 1.5-1.9 (8H,
m), 2.17 (6H,s),2.4-2.5 (2H,m), 2.9-3.0 (2H,m), 3.
65 および 3.92 (2H,ABq,J=18Hz),3.84 (3H,s), 5.0-5.
1 (1H,m), 5.19 および 5.22 (合計 1H,d,J=5Hz),5.7-
5.8 (1H,m), 6.7-6.9 (3H,m), 7.1-7.3 (3H,m), 9.61
および 9.62(合計 1H,d,J=8Hz)

【００８０】（６） １−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝
チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3290, 1750, 1660, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.24 (6H,d,J=6Hz), 1.48 (3H,d,J
=5Hz), 2.17 (6H,s),2.4-2.6 (2H,m), 2.8-3.0 (2H,m),
3.64 および 3.92 (2H,ABq,J=17Hz),3.84 (3H,s), 4.7
-4.9 (1H,m), 5.19 および 5.22 (合計 1H,d,J=5Hz),5.
7-5.8 (1H,m), 6.7-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (3H,m), 9.60
および 9.62(合計 1H,d,J=8Hz) （７） １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝チ
オ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1665, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-1.6 (6H,m), 1.48 (3H,d,J=5.
4Hz), 1.6-1.7 (2H,m), 1.8-2.0 (2H,m), 2.17 (6H,s),
2.4-2.5 (2H,m), 2.8-3.0 (2H,m),3.64 および 3.92
(2H,ABq,J=17.1Hz), 3.87 (3H,s), 4.5-4.6 (1H,m),5.1
9 および 5.22 (合計 1H,d,J=4.8Hz), 5.7-5.85 (1H,
m), 6.8-7.2(4H,m), 7.24 (2H,br s), 9.59 および 9.6
4 (合計 1H,d,J=8.2Hz) （８） １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−
２−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ｝ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体） IR（ヌジョール）: 3280, 3110, 1750, 1655, 1605, 15
25 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.24 (6H,d,J=6.1Hz), 1.47 およ
び 1.48 (合計 3H,d,J=5Hz), 1.4-1.65 (2H,m), 1.8-2.
05 (4H,m), 2.15 (3H,s), 2.6-2.8(2H,m), 3.0-3.2 (1
H,m), 3.64 および 3.97 (2H,ABq,J=17.2Hz), 3.84(3H,
s), 4.75-4.9 (1H,m), 5.19 および 5.21 (合計 1H,d,J
=4.7Hz),5.65-5.85 (1H,m), 6.8-7.0 (3H,m), 7.23 (2
H,br s), 9.60 および9.63 (合計 1H,d,J=8.1Hz) （９） １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3290, 3100, 1750, 1660, 1605, 15
25 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.1-2.0 (14H,m), 1.47 および 1.
48 (合計 3H,d,J=5Hz), 2.17 (3H,s), 2.6-2.8 (2H,m),
3.0-3.2 (3H,m), 3.63 および3.96 (2H,ABq,J=17.1H
z), 3.84 (3H,s), 4.5-4.7 (1H,m), 5.19 および5.21
(合計 1H,t,J=4.7Hz), 5.7-5.9 (1H,m), 6.7-6.9 (4H,
m), 7.24(2H,br s), 9.59 および 9.64 (合計 1H,t,J=
8.0Hz) （１０） １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−
３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3280, 3100, 1750, 1665, 1605, 15
25 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.1-2.0 (12H,m), 1.48 および 1.
49 (合計 3H,d × 2J=5Hz), 2.25 (3H,s), 2.2-2.7 (3
H,m), 2.8-3.0 (1H,m), 3.5-3.7(1H,m), 3.64 および
3.92 (2H,ABq,J=17Hz), 3.84 (3H,s), 4.5-4.6(1H,m),
5.20 および 5.22 (合計 1H,d,J=5Hz), 5.7-5.8 (1H,
m), 6.8-6.9 (3H,m), 7.1-7.2 (1H,m), 7.24 (2H,br
s), 9.61 および 9.63(合計 1H,d,J=8Hz)

【００８１】実施例２４ 実施例１１および１２と同様にして下記化合物を得る。 （１） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（１−メチルピペリジン−４−イル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1745, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.6-2.0 (2H,m), 2.0-2.2 (2H,m),
2.65 (3H,s), 2.8-3.0 (2H,m), 3.1-3.4 (3H,m), 3.52
および 3.73 (2H,ABq,J=17Hz),5.11 (1H,d,J=5Hz), 5.
69 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.65 (1H,d,J=16Hz),6.67 (1H,
s), 6.96 (1H,d,J=16Hz), 7.14 (2H,s), 9.46 (1H,d,J=
8Hz),11.4 (1H,br s) （２） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−
３−イル）チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3200, 1750, 1650, 1590, 1520 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.87 (1H,m), 2.40 (1H,m), 2.59
(3H,s), 2.9-3.2(3H,m), 3.43 (1H,m), 3.51 および 3.
71 (2H,ABq,J=17Hz), 3.80 (1H,m), 5.11 (1H,d,J=5H
z), 5.68 (1H,dd,J=5, 8Hz), 6.66 (1H,d,J=16Hz),6.67
(1H,s), 6.92 (1H,d,J=16Hz), 7.13 (2H,br s), 9.43
(1H,d,J=8Hz), 11.3 (1H,br s) （３） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛３−（ジメチルアミノ）プロピル］
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 1745, 1650, 1580, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.0 (2H,m), 2.57 (6H,s), 2.
75-3.0 (4H,m), 3.48および 3.66 (2H,ABq,J=16.9Hz),
5.08 (1H,d,J=4.8Hz), 5.65 (1H,dd,J=8.0 & 4.8Hz),
6.55 (1H,d,J=15.7Hz), 6.69 (1H,s), 6.86 (1H,d,J=1
5.7Hz), 9.42 (1H,d,J=8.0Hz), 11.33 (1H,br s) （４） ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−｛（２−カルバモイルオキシエチル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体） IR（ヌジョール）: 3280, 1750, 1650, 1595, 1530 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.03 (2H,t,J=6Hz), 3.60 および
3.82 (2H,ABq,J=17Hz), 4.10 (2H,t,J=6Hz), 5.16 (1H,
d,J=5Hz), 5.73 (1H,dd,J=8 &5Hz), 6.58 (2H,br s),
6.69 (1H,s), 6.88 (1H,d,J=16Hz), 7.00 (1H,d,J=16H
z), 7.14 (2H,br s), 9.48 (1H,d,J=8Hz), 11.31 (1H,
s)

【００８２】実施例２５ １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２
−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝チオ］ビニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（４００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１
２ｍｌ）溶液に室温で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（０．
２９ｍｌ）を加え、５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾
取して酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄
して減圧乾固して、１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルアミノ）エチ
ル｝チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸・
２塩酸塩（４２１ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1750, 1660, 1625, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-1.5 (6H,m), 1.4-1.5 (3H,m),
1.6-1.8 (2H,m),1.8-2.0 (2H,m), 2.77 および 2.79
(合計 6H,s), 2.7-2.9 (2H,m),3.1-3.3 (2H,m), 3.69
および 3.97 (2H,ABq,J=17Hz), 3.91 (3H,s),4.5-4.6
(1H,m), 5.23 および 5.26 (合計 1H,d,J=5Hz), 5.8-5.
9 (1H,m), 6.8-7.0 (3H,m), 7.22 (1H,d,J=16Hz), 9.76
(1H,d,J=8Hz)

【００８３】実施例２６ 実施例２５と同様にして下記化合物を得る。 （１） １−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝チ
オ］ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート・
２塩酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1660, 1625, 1550 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.03 (3H,d,J=6Hz), 1.5-1.9 (8H,
m), 2.77 および2.80 (合計 6H,s), 3.1-3.3 (4H,m),
3.67 および 3.94 (2H,ABq,J=18Hz), 3.90 (3H,s), 5.0
-5.1 (1H,m), 5.23 および 5.26 (合計 1H,d,J=5Hz),
5.7-5.8 (1H,m), 6.7-6.9 (3H,m), 7.19 (1H,d,J=16H
z), 9.74(1H,d,J=8Hz) （２） １−アセトキシエチル＝７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−２−｛｛２−（ジメチルア
ミノ）エチル｝チオ］ビニル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート・２塩酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1660, 1620, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.46 および 1.48 (合計 3H,d,J=5
Hz), 2.06 および2.07 (合計 3H,s), 2.77 および 2.79
(合計 6H,s), 3.1-3.4 (4H,m),3.68 および 4.03 (2H,
ABq,J=18Hz), 3.92 (3H,s), 5.23 および 5.26(合計 1
H,d,J=5Hz), 5.7-5.9 (1H,m), 6.8-7.0 (3H,m), 7.20
(1H,d,J=16Hz), 9.80 (1H,d,J=8Hz) （３） １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル＝７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−
２−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝チオ］ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート・２塩酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1755, 1670, 1620, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.24 (6H,d,J=6Hz), 1.48 および
1.49 (合計 3H,d,J=5Hz), 3.1-3.4 (4H,m), 3.68 およ
び 3.97 (2H,ABq,J=18Hz), 3.91(3H,s), 4.7-4.9 (1H,
m), 5.23 および 5.26 (合計 1H,d,J=5Hz), 5.7-5.9 (1
H,m), 6.7-6.9 (3H,m), 7.21 (1H,d,J=16Hz), 9.76 (1
H,d,J=8Hz)

【００８４】実施例２７ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシエチル｝チオ］ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（５．０ｇ、７．０６ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に室温で６Ｎ塩
酸（２．５５ｍｌ）を加えて、同温で４５分間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルと冷水の混合物に注ぎ有機層を
分別して水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製してジフェニルメチル＝７β−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−
｛（２−ヒドロキシエチル）チオ｝ビニル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（２．４１ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1760, 1695, 1500 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 2.82 (2H,t,J=6.3H
z), 3.56 (2H,t,J=6.3Hz), 3.63 および 3.79 (2H,ABq,
J=16.7Hz), 4.93 (1H,br), 5.14(1H,d,J=4.5Hz), 5.42
(1H,dd,J=9.0 & 4.5Hz), 6.89 (1H,s), 6.90 (1H,d,J=1
5.7Hz), 7.23 (1H,d,J=15.7Hz), 7.3-7.5 (10H,m), 8.0
4 (1H,d,J=9.0Hz)

【００８５】実施例２８ ジフェニルメチル＝７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｅ）−２−｛（２−ヒドロキシエチル）
チオ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（１７．８３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１８０ｍｌ）溶液に５℃でトリクロロアセチルイソシ
アナート（７．１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（２０ｍｌ）溶液を滴下して、１．６時間同温で
撹拌する。混合物を減圧濃縮して、残渣をクロロホルム
（１６７ｍｌ）とメタノール（３３ｍｌ）の混合物に溶
かす。その混合物にシリカゲル（３０ｇ）を加え、混合
物を室温で１．６時間撹拌する。シリカゲルを濾去し
て、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付すことにより精製してジフェニルメ
チル＝７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［（Ｅ）−２−｛（２−カルバモイルオキシエチル）チ
オ｝ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（１６．７５ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1760, 1690, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 2.94 (2H,t,J=6.2H
z), 3.64 および 3.82(2H,ABq,J=16.8Hz), 4.05 (2H,t,
J=6.2Hz), 5.14 (1H,d,J=4.6Hz), 5.45(1H,dd,J=8.9 お
よび 4.6Hz), 6.5-6.7 (2H,br s), 6.86 (1H,d,J=15.3H
z), 6.90 (1H,s), 7.18 (1H,d,J=15.3Hz), 7.3-7.5 (10
H,m),8.05 (1H,d,J=8.9Hz)

【００８６】実施例２９ ジフェニルメチル＝７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−［｛２−（テトラヒドロピラン−
２−イル）オキシエチル｝チオ］ビニル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（８．０５
ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）
とアニソール（８ｍｌ）の混合物溶液にトリフルオロ酢
酸（１６ｍｌ）を滴下して室温で５時間撹拌する。混合
物をイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）に注ぎ沈殿物
を濾取してイソプロピルエーテルで洗浄し減圧乾固す
る。粉末をｐＨ７で水（３００ｍｌ）に溶かし不溶物を
濾去する。濾液を１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４に調整して３
０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出するダイアイ
オンＨＰ−２０（１００ｍｌ）を用いるカラムクロマト
グラフィーに付して精製する。溶出液を凍結乾燥して、
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２
−｛（２−ヒドロキシエチル）チオ｝ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１４８ｍｇ）
を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1745, 1640, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.89 (2H,t,J=7Hz), 3.4-3.6 (2H,
m), 3.58 および 3.79(2H,ABq,J=17Hz), 4.95 (1H,br
s), 5.16 (1H,d,J=5Hz), 5.71 (1H,dd,J=8 & 5Hz), 6.6
9 (1H,s), 6.87 (1H,d,J=16Hz), 7.02 (1H,d,J=16Hz),
7.14 (2H,br s), 9.47 (1H,d,J=8Hz), 11.31 (1H,s)

【００８７】実施例３０ 実施例２９と同様にして下記化合物を得る。 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２
−［｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝チオ］ビニル］
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1645, 1580, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.63 (6H,s), 3.08 (4H,br s), 3.
54 および 3.74(2H,ABq,J=17.2Hz), 5.13 (1H,d,J=4.7H
z), 5.71 (1H,dd,J=8.1 &4.7Hz), 6.68 (1H,s), 6.74
(1H,d,J=15.8Hz), 6.94 (1H,d,J=15.8Hz),7.14 (2H,br
s), 9.45 (1H,d,J=8.1Hz)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたはアシルアミノ、 Ｒ² はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、 Ｒ³ は適当な置換基を有していてもよい３〜８員飽和複
   素単環基、適当な置換基を有していてもよい３〜８員飽
   和複素単環（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
   ル、保護されたアミノ（低級）アルキル、Ｎ−（低級）
   アルキルアミノ（低級）アルキル、Ｎ−（低級）アルキ
   ル−Ｎ−アミノ保護基置換アミノ（低級）アルキル、
   Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、
   ヒドロキシ（低級）アルキル、または保護されたヒドロ
   キシ（低級）アルキルをそれぞれ示す］で表わされる新
   規セフェム化合物およびその医薬として許容される塩。