JPH10218847A - タートラニル酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学分割剤として有用なタートラニル酸を工
業的有利に製造する方法を提供することを目的とする。 【解決手段】 （＋）−、（−）−又は（±）−酒石酸
１モルを３．０〜３．３モルの無水酢酸中、触媒量の有
機スルホン酸又はルイス酸等の存在又は不存在下、７０
〜１００℃に加熱反応させた後、直ちに副生した酢酸及
び過剰の無水酢酸を溜去することによって得られた結晶
性の（＋）−、（−）−又は（±）−ジアセチル酒石酸
無水物を不活性な溶媒の存在下に、室温乃至用いた溶媒
の沸点の温度範囲でアニリン類の１〜１．２モル当量と
反応させて得られるジアセチルタートラニル酸を単離す
ることなく、室温乃至冷却下に３．３〜３．５モルのア
ルカリ水溶液に転溶し、室温放置又は加熱下に加水分解
後酸性とすることを特徴とする結晶状の（＋）−、
（−）−又は（±）−タートラニル酸を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（＋）−タートラ
ニル酸、新規（±）−タートラニル酸、又は新規（−）
−タートラニル酸及びその工業的製造法に関する。
（＋）−、及び（−）−タートラニル酸はラセミ塩基性
有機化合物の光学分割剤として有用である。言うまでも
なく、医薬、農薬、化粧品、液晶材料、あるいは不斉有
機反応や生物活性物質を対象とする研究などの分野で、
光学活性物質を取り扱う機会は益々多くなってきてい
る。光学活性物質を得る手段としての、光学分割剤を用
いるジアステレオマー法は古典的ではあるが、現在もな
お有効な方法として広く用いられている。（＋）−、及
び（−）−タートラニル酸はラセミ塩基性有機化合物の
光学分割剤のみならず、アルコールの光学分割や不斉有
機反応におけるchiral auxiliaryとして利用することも
可能である。

【０００２】

【従来の技術】ラセミ塩基性有機化合物の光学分割剤と
して最も多用されるのは天然酒石酸である。天然酒石酸
は、極めて水溶性が大で光学分割後の回収再使用には煩
雑な操作が必要である。高価な非天然酒石酸では更に経
済的な問題が加わる。又、ジベンゾイル酒石酸、ジトル
オイル酒石酸は、酒石酸に次いで広く用いられている。
これらは回収再使用の問題は少ないと思われるが、比較
的アルカリに不安定なエステル結合を有するので、反復
使用の際に徐々に加水分解が生じ、分割剤の品質低下は
避けられない。その他、天然物由来の光学分割剤、例え
ばカンファースルホン酸、修飾アミノ酸等も高価な物が
多く、それらの対掌体は通常入手困難であり合成上検討
すべき問題もあり、現時点に於いては、工業的規模での
利用は困難である。

【０００３】これらの観点から、（＋）−、及び（−）
−タートラニル酸は、既存の光学分割剤と比較していく
つかの長所をもっている。これらは水には比較的難溶、
アルカリ水溶液に易溶な良結晶性の安定な物質で、通常
の光学分割条件下ではラセミ化、アミド結合の加水分解
等が起こる確率は極めて小さいと考えられる。（＋）
−、及び（−）−タートラニル酸は、光学分割で塩基性
物質を分離した後の母液を酸性にすることによって容易
に結晶として分離回収され回収率も良好である。天然酒
石酸由来の（＋）−タートラニル酸の文献記載は古く(A
rppe,Ann.,93,352(1855),Bischoff,Nastvogel,Ber.,23
、2047(1890), Polikier,Ber.,24,2959(1891),Tingle,
Bates,J.Am.Chem.Soc, 31,1240(1909),Casale,Gazz.Chi
mm.Ital.,471,272(1917),Pressman,et al,J.Am.Chem.So
c.,70,1352(1948)), また、（＋）−タートラニル（Ｎ
−フェニル酒石酸イミド）を用いたアルコールの光学分
割の例もあるが(Barrow,Atkinson,J.Chem.Soc., 1939,6
38),ラセミ塩基性有機化合物の光学分割に用いられた例
は少ない（特公昭57-8102 号公報、Montzka,et al,J.Or
g.Chem.,33,3993(1968),Montzka,U.S.P.3,452,086(196
9))。

【０００４】（±）−、及び（−）−タートラニル酸の
合成、応用に関する文献記載は、２’−クロロ−，又は
２’−ブロモ−（−）−タートラニル酸を除けば未載で
あり、従って、それらは新規物質である。（±）−、及
び（−）−タートラニル酸の原料となる（±）−、及び
（−）−酒石酸は近年工業的規模での生産が行われるよ
うになり、容易に入手可能である。従って（＋）−、及
び（−）−タートラニル酸の合成で得られる一組の光学
分割剤によって、ラセミ塩基性有機化合物の何れの対掌
体も全く同じ操作を行うことで容易に得ることが可能と
なった。（＋）−、及び（−）−タートラニル酸は
（±）−タートラニル酸の光学分割によって得ることも
出来るので該酸の合成も又工業的に有意義である。

【０００５】（＋）−タートラニル酸の製法としては、
酒石酸モノアニリドの加熱脱水による方法が知られてい
る。本発明者らはこの方法を追試した結果、反応生成物
は複雑であり、高温加熱による着色物の生成が多く、目
的物の収率も低く旋光度は文献記載値よりも低かった。
上記文献中Pressman等の方法は、（＋）−酒石酸を無水
酢酸と触媒量の硫酸の作用によりジアセチル酒石酸無水
物に誘導し、この物質にアニリンを反応させて得られる
ジアセチル酒石酸モノアニリド（ジアセチルタートラニ
ル酸）を加水分解して、（＋）−タートラニル酸を得る
と言うものである。上記文献中Montzka 等は、この方法
を用いてベンゼン環に置換基を有するタートラニル酸を
合成している。ジアセチル酒石酸無水物の合成法は、N.
Rabjohn,Ed., Organic Syntheses,Coll.Vol.IV, John W
iley & Sons,INC.,New York N.Y.,1963,p 242 に記載さ
れている。本法によれば、酒石酸と無水酢酸は触媒量の
硫酸存在下に激しく反応し生成した酢酸は沸騰するに至
る。反応物を冷却して析出したジアセチル酒石酸無水物
は濾過し、ベンゼン、エーテルで漏斗上洗浄すれば、７
１〜７７％の収率で得られる。此の物質はやや不安定で
長時間の保存には耐えられないので、必要に応じて調製
するのが望ましいとされている。

【０００６】ジアセチル酒石酸無水物とアニリンの反応
は、メチレンクロライド、クロロホルムの様な不活性な
溶媒に前者を溶解又は懸濁し、この中にアニリンを直
接、又は溶媒に希釈して、室温ないし溶媒の沸騰温度で
添加することによって行われる。反応完結のために、普
通数時間加熱する。生成したジアセチルタートラニル酸
は、３．３モル当量のアルカリ水溶液を用いて抽出し、
抽出層は暫時５０℃程度に保ってアセチル基の加水分解
を行い、冷却後、酸性にして析出したタートラニル酸を
濾過する。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】タートラニル酸を工業
的規模で光学分割剤として利用している例は少ない（特
公昭57-8102 号公報,Montzka,U.S.P.3,452,086(1969))
。しかしながら、本発明者らは（＋）−、又は（−）
−タートラニル酸が、安価な原料、少ない工程数、高い
収率で得られること、又、これらタートラニル酸が極め
て取扱い容易であることを研究の結果知ったので、工業
的規模での製造は、これらによって光学分割して得られ
る光学活性アミン、即ち、医薬、農薬、液晶組成物等、
有用物の生産にとって貢献するところ大であると考え、
工業生産に適する方法を研究し、本発明を完成した。
（±）−タートラニル酸は、（＋）−、又は（−）−タ
ートラニル酸を得る中間体として重要である。本発明は
光学分割剤として有用なタートラニル酸を工業的有利に
製造する方法を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため鋭意研究したところ酒石酸と無水酢酸との
反応においては、従来必要とされて来た硫酸触媒の代わ
りに、無触媒或いは有機スルホン酸、ルイス酸等温和な
触媒を用いることにより、副生する酢酸、過剰の無水酢
酸を直接反応混合物から留去することを可能とし、それ
により不安定なジアセチル酒石酸無水物を単離すること
なく直ちにアニリン類との反応を行うことができること
を発見し本発明に到達した。すなわち、本発明は以下の
各項に要約することができる。

【０００９】（１）（＋）−、（−）−又は（±）−酒
石酸１モルを３．０〜３．３モルの無水酢酸中、触媒量
の有機スルホン酸又はルイス酸等の存在又は不存在下、
７０〜１００℃に加熱反応させた後、直ちに副生した酢
酸及び過剰の無水酢酸を溜去することを特徴とする結晶
性の（＋）−、（−）−又は新規（±）−ジアセチル酒
石酸無水物の製造方法。 （２）上記（１）に記載の方法で得られた結晶性の
（＋）−、（−）−又は（±）−ジアセチル酒石酸無水
物を不活性な溶媒の存在下に、室温乃至用いた溶媒の沸
点の温度範囲でアニリン類（アニリン又はハロゲン置換
誘導体）の１〜１．２モル当量と反応させて得られるジ
アセチルタートラニル酸を単離することなく、室温乃至
冷却下に３．３〜３．５モルのアルカリ水溶液に転溶
し、室温放置又は加熱下に加水分解後酸性とすることを
特徴とする結晶状の（＋）−、新規（−）−又は新規
（±）−タートラニル酸を製造する方法。

【００１０】（３）上記（１）に記載の方法で得られた
結晶性の（＋）−、（−）−又は（±）−ジアセチル酒
石酸無水物を不活性な溶媒の存在下に、室温乃至用いた
溶媒の沸点の温度範囲でアニリン類（アニリン又はハロ
ゲン置換誘導体）の１〜１．２モル当量と反応させて得
られるジアセチルタートラニル酸を単離することなく、
不活性溶媒を留去した後メタノールに置換し、この溶液
に３．３〜３．５モル当量のＫＯＨのメタノール溶液を
加えて加水分解し、結晶状に分離した（＋）−、（−）
−又は（±）−タートラニル酸カリウム水和物を濾取
し、水に溶解後酸性とすることを特徴とする結晶状の
（＋）−、新規（−）−又は新規（±）−タートラニル
酸を製造する方法。

【００１１】（４）結晶性の（＋）−、（−）−又は
（±）−ジアセチル酒石酸無水物を不活性な溶媒の存在
下に、室温乃至用いた溶媒の沸点の温度範囲でアニリン
類の１〜１．２モル当量と反応させて得られるジアセチ
ルタートラニル酸を単離することなく、室温乃至冷却下
に３．３〜３．５モルのアルカリ水溶液に転溶し、室温
放置又は加熱下に加水分解後酸性とすることを特徴とす
る結晶状の（＋）−、（−）−又は（±）−タートラニ
ル酸を製造する方法。

【００１２】（５）結晶性の（＋）−、（−）−又は
（±）−ジアセチル酒石酸無水物を不活性な溶媒の存在
下に、室温乃至用いた溶媒の沸点の温度範囲でアニリン
類の１〜１．２モル当量と反応させて得られるジアセチ
ルタートラニル酸を単離することなく、不活性溶媒を留
去した後メタノールに置換し、この溶液に３．３〜３．
５モル当量のＫＯＨのメタノール溶液を加えて加水分解
し、結晶状に分離した（＋）−、（−）−又は（±）−
タートラニル酸カリウム水和物を濾取し、水に溶解後酸
性とすることを特徴とする結晶状の（＋）−、（−）−
又は（±）−タートラニル酸を製造する方法。

【００１３】（６）下記一般式で表される（−）−又は
（±）−タートラニル酸。

【化２】

【００１４】

【発明の実施の形態】上記Org.Synth.所載のジアセチル
酒石酸無水物の合成法によれば、硫酸の様な強酸性触媒
の使用、生じたジアセチル酒石酸無水物の濾過、ベンゼ
ン洗浄、エーテル処理等現代化学工業上好ましくない副
原料の使用、不安定な目的物を取り扱うには不適当な工
程などが含まれている。本発明者は、この反応を検討し
た結果、酒石酸と無水酢酸の反応によって生ずる酢酸を
留去することを考えた。ところが、硫酸の存在によっ
て、例え低温で濃縮しても、あるいは無水酢酸ナトリウ
ムで中和した後低温で濃縮しても、ジアセチル酒石酸無
水物が著しく着色してしまい、その後の反応によって得
られたタートラニル酸の収量、品質ともに満足できるも
のではなかった。そこで硫酸触媒に代わる、（＋）−、
（−）−又は（±）−酒石酸と無水酢酸の反応触媒を見
出せば課題を解決出来ると考え研究した。

【００１５】上記文献中Pressmanらは、ジアセチル酒石
酸無水物をクロロホルム、メチレンクロライド等の不活
性溶媒中アニリンと反応させ、生じたジアセチルタート
ラニル酸を単離せず、過剰のアルカリ水溶液に抽出しそ
のままアセチル基を加水分解し、塩酸で酸性にして、析
出するタートラニル酸を濾取している。本反応の後処理
として、加える塩酸の量はタートラニル酸に対して３．
３モル当量以上必要である。その結果、酢酸２モル当
量、タートラニル酸１モル当量、塩化アルカリ３．３モ
ル当量が生成する。しかしながら、２モル当量の酢酸の
存在は目的物であるタートラニル酸の溶解度を増大させ
るので、収量が低下し、又、酢酸臭の除去は困難で品質
低下の原因となる。更に、副生する塩化アルカリは目的
物に付着し、タートラニル酸を分析するとハロゲンの反
応が陽性であり、再結晶を繰り返す必要が生じる。本発
明者らはタートラニル酸合成の後処理の段階で、これら
の問題を解決出来れば、目的物タートラニル酸の収量、
品質向上に役立つと考えた。

【００１６】本発明者らは、硫酸触媒を加えない場合で
も、（＋）−、又は（−）−酒石酸と無水酢酸の反応は
約１００℃で容易に進行するが（±）−酒石酸と無水酢
酸の反応は１００℃でも極めて遅いことを見出した。前
述したように、不安定なジアセチル酒石酸無水物を単離
せずに次の工程に用いる為には副生した酢酸、過剰の無
水酢酸を溜去すれば良いが、硫酸触媒が存在するのでジ
アセチル酒石酸無水物が褐変し、更に目的のタートラニ
ル酸の収量、品質も満足できるものではなかった。無触
媒でも反応が進行したので、そのまま副生した酢酸、過
剰の無水酢酸の留去を試みたところ、ジアセチル酒石酸
無水物が無色の結晶状で得られ、収率も定量的であっ
た。

【００１７】そこで、温和な酸性触媒の有無を更に検討
した。その結果、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸等の有機スルホン酸、塩化亜
鉛、塩化錫、塩化アルミニウム、塩化鉄等のいわゆるル
イス酸が酸性触媒として、無触媒の場合よりも極めて顕
著に触媒効果を示し、７０〜１００℃において３〜１０
分で酒石酸が消失し、２０〜３０分の反応後、副生酢
酸、過剰の無水酢酸の溜去においても生成ジアセチル酒
石酸無水物の着色もなく、無色の結晶として目的物が定
量的収率で得られた。反応性の低い（±）−酒石酸と無
水酢酸の反応の場合でも１０〜１５分で原料酒石酸が消
失し、（＋）−、又は（−）−酒石酸におけると全く同
様の結果が得られた。これらの酸性触媒はその後の工程
においても全く影響を与えなかった。上記触媒は一般に
酒石酸に対して０〜１．０重量％の範囲で用いるのが好
ましい（触媒量）。

【００１８】（従来の技術）の項で説明した様にタート
ラニル酸製造工程においては、 １）ジアセチル酒石酸無水物の単離 ２）不活性溶媒中でのジアセチル酒石酸無水物とアニリ
ン類の反応 ３）生成ジアセチルタートラニル酸の苛性アルカリ水溶
液による抽出、加水分解 ４）加水分解後、酸性として分離析出したタートラニル
酸の単離 ５）タートラニル酸の精製 がある。本発明によれば、ジアセチル酒石酸無水物の単
離精製は不要で、副生酢酸の留去後直ちに２）の工程を
行い、更に溶媒留去後ＫＯＨメタノール溶液に置換して
加水分解し、難溶性のタートラニル酸カリウム塩・水和
物を濾過して易溶性の酢酸カリウムと分離、次いで上記
４）、５）の工程を行う。この間、ジアセチル酒石酸無
水物の製造からジアセチルタートラニル酸の加水分解ま
での工程を反応容器を変えることなく１ポットで行うこ
とが出来るので極めて合理的である。

【００１９】すなわち、ジアセチル酒石酸無水物製造工
程で、副生酢酸、過剰の無水酢酸を溜去後、反応容器に
メチレンクロライド、ジクロロエタン、クロロホルム、
トルエン等の不活性溶媒を注入してジアセチル酒石酸無
水物の大部分を溶解し、一部懸濁のまま室温乃至４０℃
で攪拌しながら、１．０５〜１．１モル当量のアニリン
又はハロゲン置換アニリン誘導体、例えば４−クロロア
ニリンをそのまま、又は上記溶媒に溶解してゆっくりと
注入すると一部懸濁していたジアセチル酒石酸無水物は
消失して反応が進行する。この間顕著な発熱は無いが必
要に応じて流水で冷却する。添加後２〜４時間４０℃に
保ち反応を完結させる。次いで溶媒を留去すると、ジア
セチルタートラニル酸が粘稠なオイル状残さとして得ら
れる。ジアセチルタートラニル酸は単離することなく、
これにメタノールを加えて溶解し、さらにＫＯＨ３．３
〜３．５モル当量のメタノール溶液を攪拌しながら水冷
却下に加える。暫くするとカリウム塩が析出し始める。
アルカリ溶液添加後反応温度を６０〜７０℃に保って加
水分解する。

【００２０】この間嵩高な微細結晶が多量析出して来る
が時間と共に重質な結晶に変化する。６０〜７０℃で３
〜４時間反応させた後十分に冷却し、タートラニル酸カ
リウム塩を濾過し、冷メタノールで洗浄、乾燥する。収
率８０〜９０％。少量を取り、メタノール・水から再結
晶するとタートラニル酸カリウム・１．５水和物が得ら
れ、分析一致した。 Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₅ Ｋ・1.5 Ｈ₂ Ｏ（分子量２９０．３０７） 理論値：Ｃ；４１．３８％，Ｈ；４．５１％，Ｎ；４．８２％ 実験値：Ｃ；４１．４３％，Ｈ；４．７９％，Ｎ；４．６０％

【００２１】この工程は次の様に示される。

【化３】

【００２２】即ち、タートラニル酸カリウム塩１モル、
酢酸カリウム２モル及び水１モルが生じるが前者はメタ
ノールに難溶であるのに対して後者は極めて易溶であ
る。従って両者は濾過によって容易に分離することが出
来、次工程のタートラニル酸単離・精製が容易となる。
この工程において、文献に従ってジアセチルタートラニ
ル酸の加水分解をアルカリ水溶液中で行った場合タート
ラニル酸単離に必要な塩酸は３．３モル等量以上とな
り、副生する酢酸はタートラニル酸の回収量を低下さ
せ、且つ品質に悪影響を及ぼす。本発明の方法によれ
ば、タートラニル酸カリウム塩は精製することなく４倍
量の熱水に溶解し、計算量より若干過剰の濃塩酸を加え
るとタートラニル酸が析出してくる。冷後氷水で十分冷
却し濾過、冷水少量で洗い乾燥すると約９０％の収率で
タートラニル酸が得られる。本品はそのまま光学分割に
使用できる純度であるが、必要に応じて４倍量の水から
再結晶すれば回収率８０〜９０％で純粋なタートラニル
酸が得られる。

【００２３】 （＋）−タートラニル酸 (+)-(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ -4-オキソ -4-フェニルアミノブタン酸 Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₅ （分子量２２５．２０） 理論値：Ｃ；５３．３３％，Ｈ；４．９２％，Ｎ；６．２２％ 実験値：Ｃ；５３．２４％，Ｈ；４．９９％，Ｎ；６．１５％ 〔α〕_D ＋１１４．０°（Ｃ ４．０５，ＭｅＯＨ，２５℃） ｍ．ｐ．１７９〜１８２℃

【００２４】 （−）−タートラニル酸 (-)-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシ -4-オキソ -4-フェニルアミノブタン酸 Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₅ （分子量２２５．２０） 理論値：Ｃ；５３．３３％，Ｈ；４．９２％，Ｎ；６．２２％ 実験値：Ｃ；５３．３７％，Ｈ；５．１２％，Ｎ；６．３８％ 〔α〕_D −１１４．６°（Ｃ ４．０３，ＭｅＯＨ，２５℃） ｍ．ｐ．１７９〜１８２℃

【００２５】 （±）−タートラニル酸 (±)-(2RS,3RS)-2,3-ジヒドロキシ -4-オキソ -4-フェニルアミノブタン酸 Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ₅ （分子量２２５．２０） 理論値：Ｃ；５３．３３％，Ｈ；４．９２％，Ｎ；６．２２％ 実験値：Ｃ；５３．１５％，Ｈ；５．０５％，Ｎ；６．２７％ ｍ．ｐ．１７９〜１８２℃

【００２６】 （＋）−４−クロロ−タートラニル酸 (+)-(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ -4-オキソ -4-(4'-クロロフェニルアミノ） ブタン酸 Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₅ （分子量２６９．５） 理論値：Ｃ；４６．２６％，Ｈ；３．８３％，Ｎ；５．４０％ 実験値：Ｃ；４６．０４％，Ｈ；３．５２％，Ｎ；５．４５％ 〔α〕_D ＋１１０．５°（Ｃ ４．００，ＭｅＯＨ，２５℃） ｍ．ｐ．１９２〜１９５℃

【００２７】 （−）−４−クロロ−タートラニル酸 (-)-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシ -4-オキソ -4-(4'-クロロフェニルアミノ） ブタン酸 Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₅ （分子量２６９．５） 理論値：Ｃ；４６．２６％，Ｈ；３．８３％，Ｎ；５．４０％ 実験値：Ｃ；４６．２５％，Ｈ；３．５１％，Ｎ；５．２８％ 〔α〕_D −１１２．１°（Ｃ ４．０１，ＭｅＯＨ，２５℃） ｍ．ｐ．１９２〜１９５℃以上説明したタートラニル酸
の製法は（＋）−、（−）−及び（±）−酒石酸のいず
れの酸を原料としても適応できる。（−）−及び（±）
−タートラニル酸は文献未載の新規化合物であり、
（±）−タートラニル酸から光学分割によって（＋）
−、及び（−）−タートラニル酸を得ることができる。
反応装置、中間生成物の処理、副原料等に問題のあった
従来の方法を工業生産に適するよう触媒の選定、加水分
解法等の研究を行った結果、高品質のタートラニル酸
を、短時間、好収量で得ることを可能にした。

【００２８】

【実施例】以下、実施例を上げて本発明を更に詳しく説
明するが、勿論下記実施例に限定されるものではない。 （実施例１）（＋）−酒石酸 ７５ｇ（０．５ｍｏ
ｌ）、無水酢酸１６０ｍｌ（ｄ＝１．０８，１７２．８
ｇ，１．６９ｍｏｌ，１．１３ｍｏｌ等量）を１Ｌナス
型フラスコに仕込み、ロータリー・エバポレーターに装
着する。沸騰水浴中で攪拌すると約１０分で酒石酸が完
全に消失して無色均一溶液となった。そのまま３０分攪
拌してから浴温を７０℃に下げ、減圧下に副生した酢酸
と過剰の無水酢酸を可及的に留去すると、残留物は固化
し結晶塊となった。冷却後メチレンクロライド５００ｍ
ｌを加えて攪拌すると、大部分のジアセチル酒石酸無水
物は溶解し一部懸濁状態となった。この懸濁液に、攪拌
下アニリン５１ｇ（０．５４７ｍｏｌ）のメチレンクロ
ライド２００ｍｌ溶液を浴温２０〜２５℃で添加した。
不溶物は急速に溶解して淡桃色透明溶液になった。次い
で浴温を４０℃に上げて更に４時間反応させた。メチレ
ンクロライドを減圧留去するとジアセチルタートラニル
酸が淡褐色透明なオイルとして得られた。この物を単離
することなく、メタノール４３０ｍｌを加えて溶解し、
攪拌しながらＫＯＨ １１０ｇ（１．９６ｍｏｌ，１．
３ｍｏｌ当量）のメタノール４００ｍｌ溶液を水で冷却
しながら加えた。この時、中和熱で反応温度が上がり結
晶の析出が始まった。添加後浴温を７０℃に上げて４〜
６時間加熱攪拌を続けた。この間結晶の量が増加して攪
拌効果が低下したが、そのまま攪拌していると結晶の状
態は徐々に変化し、重質の結晶となった。反応後冷却
し、結晶を吸引濾過した。濾斗上冷メタノールで洗い、
乾燥すると無色の（＋）−タートラニル酸カリウム塩１
１７ｇ（１水和物として８３．２％）が得られた。

【００２９】（実施例２）（＋）−酒石酸 １５０ｇ
（１．０ｍｏｌ）、無水酢酸３５０ｍｌ（ｄ＝１．０
８，３７８ｇ，３．７ｍｏｌ，１．２３ｍｏｌ当量）及
び無水塩化亜鉛１ｇを２Ｌナス型フラスコに仕込み、ロ
ータリー・エバポレーターに装着する。沸騰水浴中で攪
拌すると約３分で酒石酸が完全に消失して無色均一溶液
となった。そのまま３０分攪拌してから浴温を７０℃に
下げ、減圧下に副生した酢酸と過剰の無水酢酸を可及的
に留去すると、残留物は固化し結晶塊となった。冷却後
メチレンクロライド１２００ｍｌを加えて攪拌すると、
大部分のジアセチル酒石酸無水物は溶解し一部懸濁状態
となった。この懸濁液に、攪拌下アニリン１０８ｇ
（１．１６ｍｏｌ）のメチレンクロライド４００ｍｌ溶
液を浴温２０〜２５℃で添加した。不溶物は急速に溶解
して淡桃色透明溶液になった。次いで浴温を４０℃に上
げて更に４時間反応させた。メチレンクロライドを減圧
留去するとジアセチルタートラニル酸が淡褐色透明なオ
イルとして得られた。この物を単離することなく、メタ
ノール１０００ｍｌを加えて溶解し、攪拌しながらＫＯ
Ｈ ２２０ｇ（３．９２ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ当量）の
メタノール５００ｍｌ溶液を水で冷却しながら加えた。
この時、中和熱で反応温度が上がり結晶の析出が始まっ
た。添加後浴温を７０℃に上げて４〜６時間加熱攪拌を
続けた。この間結晶の量が増加して攪拌効果が低下した
が、そのまま攪拌していると結晶の状態は徐々に変化
し、重質の結晶となった。反応後冷却し、結晶を吸引濾
過した。濾斗上冷メタノールで洗い、乾燥すると無色の
（＋）−タートラニル酸カリウム塩２５２ｇ（１水和物
として８９．６％）が得られた。

【００３０】（実施例３）（−）−酒石酸 １５ｇ
（０．１ｍｏｌ）、無水酢酸３５ｍｌ（ｄ＝１．０８，
３７．８ｇ，０．３７ｍｏｌ，１．２３ｍｏｌ当量）及
び無水塩化亜鉛０．１ｇを２００ｍｌナス型フラスコに
仕込み、ロータリー・エバポレーターに装着する。沸騰
水浴中で攪拌すると約３分で酒石酸が完全に消失して無
色均一溶液となった。そのまま３０分攪拌してから浴温
を７０℃に下げ、減圧下に副生した酢酸と過剰の無水酢
酸を可及的に留去すると、残留物は固化し結晶塊となっ
た。冷却後メチレンクロライド１２０ｍｌを加えて攪拌
すると、大部分のジアセチル酒石酸無水物は溶解し一部
懸濁状態となった。この懸濁液に、攪拌下アニリン１
０．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）のメチレンクロライド４０
ｍｌ溶液を浴温２０〜２５℃で添加した。不溶物は急速
に溶解して淡桃色透明溶液になった。次いで浴温を４０
℃に上げて更に４時間反応した。メチレンクロライドを
減圧留去するとジアセチルタートラニル酸が淡褐色透明
なオイルとして得られた。この物を単離することなく、
メタノール１００ｍｌを加えて溶解し、攪拌しながらＫ
ＯＨ２２ｇ（０．３９ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ等量）のメ
タノール５０ｍｌ溶液を水で冷却しながら加えた。この
時、中和熱で反応温度が上がり結晶の析出が始まった。
添加後浴温を７０℃に上げて４〜６時間加熱攪拌を続け
た。この間結晶の量が増加して攪拌効果が低下したが、
そのまま攪拌していると結晶の状態は徐々に変化し、重
質の結晶となった。反応後冷却し、結晶を吸引濾過し
た。濾斗上冷メタノールで洗い、乾燥すると無色の
（−）−タートラニル酸カリウム塩２５ｇ（１水和物と
して８９．％）が得られた。

【００３１】（実施例４）（＋）−酒石酸１５ｇ（０．
１ｍｏｌ）、無水酢酸３５ｍｌ（ｄ＝１．０８，３７．
８ｇ，０．３７ｍｏｌ，１．２３ｍｏｌ当量）及びｐ−
トルエンスルホン酸・１水和物０．１ｇを用いて実施例
１と同じ反応を行い、得られたジアセチル酒石酸無水物
をアニリン１０．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）と反応させ
た。反応生成物（ジアセチルタートラニル酸）をメタノ
ール中ＫＯＨ２２ｇ（０．３９ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ当
量）で加水分解し、（＋）−タートラニル酸カリウム塩
２５ｇ（１水和物として８９％）を得た。

【００３２】（実施例５）（＋）−酒石酸１５ｇ（０．
１ｍｏｌ）、無水酢酸３５ｍｌ（ｄ＝１．０８，３７．
８ｇ，０．３７ｍｏｌ，１．２３ｍｏｌ当量）及びメタ
ンスルホン酸０．１ｇを用いて実施例１と同じ反応を行
い、得られたジアセチル酒石酸無水物をアニリン１０．
８ｇ（０．１２ｍｏｌ）と反応させた。反応生成物（ジ
アセチルタートラニル酸）をメタノール中ＫＯＨ２２ｇ
（０．３９ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ当量）で加水分解し、
（＋）−タートラニル酸カリウム塩２３ｇ（１水和物と
して８２％）を得た。

【００３３】（実施例６）（±）−酒石酸１５ｇ（０．
１ｍｏｌ）、無水酢酸３５ｍｌ（ｄ＝１．０８，３７．
８ｇ，０．３７ｍｏｌ，１．２３ｍｏｌ当量及び無水塩
化亜鉛・０．１ｇを用いて実施例１と同じ反応を行い、
得られたジアセチル酒石酸無水物をアニリン１０．８ｇ
（０．１２ｍｏｌ）と反応させた。反応生成物（ジアセ
チルタートラニル酸）をメタノール中ＫＯＨ２２ｇ
（０．３９ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ当量）で加水分解し、
（±）−タートラニル酸カリウム塩２４ｇ（１水和物と
して８５％）を得た。

【００３４】（実施例７）（＋）−酒石酸１５ｇ（０．
１ｍｏｌ）、無水酢酸３５ｍｌ（ｄ＝１．０８，３７．
８ｇ，０．３７ｍｏｌ，１．２３ｍｏｌ当量）及び塩化
第二錫０．１ｇを用いて実施例１と同じ反応を行い、得
られたジアセチル酒石酸無水物をアニリン１０．８ｇ
（０．１２ｍｏｌ）と反応させた。反応生成物（ジアセ
チルタートラニル酸）をメタノール中ＫＯＨ２２ｇ
（０．３９ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ当量）で加水分解し、
（＋）−タートラニル酸カリウム塩２４ｇ（１水和物と
して８５％）を得た。

【００３５】（実施例８）（＋）−酒石酸７５ｇ（０．
５ｍｏｌ）、無水酢酸１６０ｍｌ（ｄ＝１．０８，１７
２．８ｇ，１．６９ｍｏｌ，１．１３ｍｏｌ当量）及び
無水塩化亜鉛０．５ｇを１Ｌナス型フラスコに仕込み、
ロータリー・エバポレーターに装着する。沸騰水浴中で
攪拌すると約１０分で酒石酸が完全に消失して無色均一
溶液となった。そのまま３０分攪拌してから浴温を７０
℃に下げ、減圧下に副生した酢酸と過剰の無水酢酸を可
及的に留去すると、残留物は固化し結晶塊となった。冷
却後メチレンクロライド５００ｍｌを加えて攪拌する
と、大部分のジアセチル酒石酸無水物は溶解し一部懸濁
状態となった。この懸濁液に、攪拌下アニリン５１ｇ
（０．５４７ｍｏｌ）のメチレンクロライド２００ｍｌ
溶液を浴温２０〜２５℃で添加した。不溶物は急速に溶
解して淡桃色透明溶液になった。次いで浴温を４０℃に
上げて更に４時間反応させた。室温に冷却してＫＯＨ１
１０ｇ（１．９６ｍｏｌ，１．３ｍｏｌ当量）の水６０
０ｍｌ溶液でジアセチルタートラニル酸を水層に抽出
し、そのまま４０℃に２時間保って加水分解した。黄褐
色の水溶液に濃塩酸２００ｍｌを加えて酸性とし、氷水
中で十分冷却した後、析出したタートラニル酸を吸収濾
過した。濾斗上冷水少量で洗い乾燥した。収量８１．７
ｇ（７２．６％）。淡褐色で僅かに酢酸臭があり、熱水
溶液はハロゲン試験に対して強陽性であった。本品を３
００ｍｌの水から再結晶して６８ｇ（回収率８３％）の
回収率でハロゲン含有率の低いタートラニル酸を得た。

【００３６】（実施例９）実施例１〜７に準じて合成し
た（＋）−タートラニル酸カリウム塩・１水和物２５２
ｇ（０．８９ｍｏｌ）に水１リットルを加えて加熱溶解
した。この熱水溶液に濃塩酸１００ｍｌを加えると発熱
して反応し、（＋）−タートラニル酸が析出した。氷水
中十分冷却し、結晶を吸引濾過、濾斗上冷水少量で洗い
乾燥した。１８５ｇ（９２％）。本品は殆ど無色の長薄
片状結晶でハロゲン試験に対して微陽性であった。更に
水７５０ｍｌから再結晶して１４９ｇ（８０．５％回収
率）の純（＋）−タートラニル酸が得られた。

【００３７】（実施例１０）実施例９に記載した（＋）
−タートラニル酸再結晶母液（約８５０ｍｌ）に２５
５．５ｇ（０．９１ｍｏｌ）の（＋）−タートラニル酸
カリウム塩・１水和物を加えて加熱溶解し、これに濃塩
酸９０ｍｌを加えた。発熱して反応し、（＋）−タート
ラニル酸が析出した。氷水中十分冷却し、結晶を吸引濾
過、濾斗上冷水少量で洗い乾燥した。２１６ｇ（９２
％）。本品は殆ど無色の長薄片状結晶でハロゲン試験に
対して微陽性であった。更に水８００ｍｌから再結晶し
て１７２ｇ（７９．５％回収率）の純（＋）−タートラ
ニル酸が得られた。

【００３８】（実施例１１）実施例６に準じて、（＋）
−酒石酸１５ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水酢酸３５ｍｌ及
び無水塩化亜鉛０．１ｇを反応させて（＋）−ジアセチ
ル酒石酸無水物を得、４−クロルアニリンと反応させて
４’−クロル−ジアセチルタートラニル酸に誘導した。
この物質をメタノール中ＫＯＨで加水分解して４’−ク
ロルタートラニル酸カリウム塩水和物２７．８ｇ（８８
％）を得た。本品を１５０ｍｌの熱水に溶解し濃塩酸１
１ｍｌを加えて酸性とし、定法に従って処理して（＋）
−４’−クロルタートラニル酸２３．５ｇ（９０％回
収、収率７９．２％）を得た。ｍ．ｐ．１９２〜１９４
℃，〔α〕_D ＋１１１．０°（Ｃ ２．３，ＥｔＯＨ，
２５℃）

【００３９】（実施例１２）実施例４に準じて、（−）
−酒石酸１５ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水酢酸３５ｍｌ及
びｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを反応させてジアセ
チル酒石酸無水物を得、４−クロルアニリンと反応させ
て４’−クロル−ジアセチルタートラニル酸に誘導し
た。この物質をメタノール中ＫＯＨで加水分解して４’
−クロルタートラニル酸カリウム塩水和物２８．４ｇ
（９０％）を得た。本品を１５０ｍｌの熱水に溶解し濃
塩酸１１ｍｌを加えて酸性とし、定法に従って処理して
（−）−４’−クロルタートラニル酸２３．８ｇ（８８
％回収、収率８０．１％）を得た。ｍ．ｐ．１９２〜１
９４℃，〔α〕_D −１１１．０°（Ｃ ２．２，ＥｔＯ
Ｈ，２５℃）。本品を水から再結晶して、ｍ．ｐ．１９
２〜１９５℃，〔α〕_D −１１２．１°（Ｃ ４．０
１，ＥｔＯＨ，２５℃）の純品を得た。

【００４０】（参考例）（＋）−酒石酸７５ｇ（０．５
ｍｏｌ）を無水酢酸１７０ｍｌに加え、これに濃硫酸４
滴を加えて７５℃で攪拌すると約２分で酒石酸が溶解消
失した。そのまま３０分反応させ、これに無水酢酸ナト
リウム０．３ｇを加えて１０分攪拌した。副生した酢酸
及び過剰の無水酢酸を７０〜７５℃で減圧下に留去し
た。反応物は次第に褐色を帯びてきた。この後実施例１
に準じて反応し、茶褐色に着色した（＋）−タートラニ
ル酸カリウム塩・１水和物９６ｇを得た。本品を定法に
従って処理し６０ｇ（５３．３％）の不純なタートラニ
ル酸を得た。

【００４１】

【発明の効果】

i）酒石酸と無水酢酸の反応に於いて、従来必要とされ
て来た硫酸触媒の代わりに、無触媒或いは有機スルホン
酸、ルイス酸等緩和な触媒を用いることにより、副生す
る酢酸、過剰の無水酢酸を直接反応混合物から留去する
ことを可能にした。このことにより不安定なジアセチル
酒石酸無水物を単離することなく直ちにアニリン類との
反応を行うことができる。 ii）ジアセチルタートラニル酸の加水分解をメタノール
中ＫＯＨによって行い、生成したメタノール難溶性のタ
ートラニル酸カリウム塩・１水和物を濾過洗浄するのみ
で易溶性の酢酸カリウム塩から容易に且つ高純度に分離
取得できる。 iii）この結果、タートラニル酸カリウム塩の複分解に
要する塩酸の量を１／３に削減でき、同時に酢酸の副生
を避けることが出来るので、回収タートラニル酸の収率
が向上し、酢酸臭、無機塩の混入が殆ど無い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 洪 南基 神奈川県平塚市須賀2700番地 大東化学株 式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （＋）−、（−）−又は（±）−酒石酸
   １モルを３．０〜３．３モルの無水酢酸中、触媒量の有
   機スルホン酸又はルイス酸等の存在又は不存在下、７０
   〜１００℃に加熱反応させた後、直ちに副生した酢酸及
   び過剰の無水酢酸を溜去することを特徴とする結晶性の
   （＋）−、（−）−又は（±）−ジアセチル酒石酸無水
   物の製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１記載の方法で得られた結晶性の
   （＋）−、（−）−又は（±）−ジアセチル酒石酸無水
   物を不活性な溶媒の存在下に、室温乃至用いた溶媒の沸
   点の温度範囲でアニリン類の１〜１．２モル当量と反応
   させて得られるジアセチルタートラニル酸を単離するこ
   となく、室温乃至冷却下に３．３〜３．５モルのアルカ
   リ水溶液に転溶し、室温放置又は加熱下に加水分解後酸
   性とすることを特徴とする結晶状の（＋）−、（−）−
   又は（±）−タートラニル酸を製造する方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の方法で得られた結晶性の
   （＋）−、（−）−又は（±）−ジアセチル酒石酸無水
   物を不活性な溶媒の存在下に、室温乃至用いた溶媒の沸
   点の温度範囲でアニリン類の１〜１．２モル当量と反応
   させて得られるジアセチルタートラニル酸を単離するこ
   となく、不活性溶媒を留去した後メタノールに置換し、
   この溶液に３．３〜３．５モル当量のＫＯＨのメタノー
   ル溶液を加えて加水分解し、結晶状に分離した（＋）
   −、（−）−又は（±）−タートラニル酸カリウム水和
   物を濾取し、水に溶解後酸性とすることを特徴とする結
   晶状の（＋）−、（−）−又は（±）−タートラニル酸
   を製造する方法。
4. 【請求項４】 結晶性の（＋）−、（−）−又は（±）
   −ジアセチル酒石酸無水物を不活性な溶媒の存在下に、
   室温乃至用いた溶媒の沸点の温度範囲でアニリン類の１
   〜１．２モル当量と反応させて得られるジアセチルター
   トラニル酸を単離することなく、室温乃至冷却下に３．
   ３〜３．５モルのアルカリ水溶液に転溶し、室温放置又
   は加熱下に加水分解後酸性とすることを特徴とする結晶
   状の（＋）−、（−）−又は（±）−タートラニル酸を
   製造する方法。
5. 【請求項５】 結晶性の（＋）−、（−）−又は（±）
   −ジアセチル酒石酸無水物を不活性な溶媒の存在下に、
   室温乃至用いた溶媒の沸点の温度範囲でアニリン類の１
   〜１．２モル当量と反応させて得られるジアセチルター
   トラニル酸を単離することなく、不活性溶媒を留去した
   後メタノールに置換し、この溶液に３．３〜３．５モル
   当量のＫＯＨのメタノール溶液を加えて加水分解し、結
   晶状に分離した（＋）−、（−）−又は（±）−タート
   ラニル酸カリウム水和物を濾取し、水に溶解後酸性とす
   ることを特徴とする結晶状の（＋）−、（−）−又は
   （±）−タートラニル酸を製造する方法。
6. 【請求項６】 下記一般式で表される（−）−又は
   （±）−タートラニル酸。 【化１】