JPH08176138A - イソクマリン誘導体 - Google Patents
イソクマリン誘導体Info
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- JPH08176138A JPH08176138A JP6333769A JP33376994A JPH08176138A JP H08176138 A JPH08176138 A JP H08176138A JP 6333769 A JP6333769 A JP 6333769A JP 33376994 A JP33376994 A JP 33376994A JP H08176138 A JPH08176138 A JP H08176138A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式、
【化１】
（式中、ｎは０〜１の整数、Ｒは水素原子または低級ア
ルキル基を表す。）で示されるイソクマリン誘導体。 【効果】 本発明の化合物は、コラーゲン誘発関節炎に
対する抑制作用を示すので、自己免疫疾患に適用するこ
とが期待できる。
ルキル基を表す。）で示されるイソクマリン誘導体。 【効果】 本発明の化合物は、コラーゲン誘発関節炎に
対する抑制作用を示すので、自己免疫疾患に適用するこ
とが期待できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫調節作用を有する
新規なイソクマリン誘導体に関する。さらに本発明は、
イソクマリン誘導体を含有する免疫調節剤に関する。
新規なイソクマリン誘導体に関する。さらに本発明は、
イソクマリン誘導体を含有する免疫調節剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より自己免疫疾患の治療に使用され
ているステロイドホルモン剤、金製剤、Ｄ−ペニシラミ
ン、レバミゾール、サラゾスルファピリジンなどの薬剤
は、副腎機能不全、感染症、腎障害、造血障害または胃
腸障害など、時として重篤な副作用を起こすので、使用
にあたって大きな制約となっている。このため、免疫調
節作用が優れ、かつ低毒性で安全に使用できる薬剤が望
まれており、イソクマリン誘導体である、３−ヒドロキ
シメチル−６−メトキシ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−オンなどが提案されている（特開平
６−１８３９６６号）。
ているステロイドホルモン剤、金製剤、Ｄ−ペニシラミ
ン、レバミゾール、サラゾスルファピリジンなどの薬剤
は、副腎機能不全、感染症、腎障害、造血障害または胃
腸障害など、時として重篤な副作用を起こすので、使用
にあたって大きな制約となっている。このため、免疫調
節作用が優れ、かつ低毒性で安全に使用できる薬剤が望
まれており、イソクマリン誘導体である、３−ヒドロキ
シメチル−６−メトキシ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−オンなどが提案されている（特開平
６−１８３９６６号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、イソクマリ
ン誘導体を含有する免疫調節剤を提供するものである。
さらに本発明は、優れた免疫調節作用を有する新規なイ
ソクマリン誘導体を提供するものである。
ン誘導体を含有する免疫調節剤を提供するものである。
さらに本発明は、優れた免疫調節作用を有する新規なイ
ソクマリン誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のイ
ソクマリン誘導体の生理活性について、鋭意研究してい
たところ、一般式（Ｉ−ａ）
ソクマリン誘導体の生理活性について、鋭意研究してい
たところ、一般式（Ｉ−ａ）
【化３】 （式中、ｎは０〜１の整数、Ｒは水素原子または低級ア
ルキル基を表す。）で示されるイソクマリン誘導体が、
抗リウマチ活性をはじめとする免疫調節活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。
ルキル基を表す。）で示されるイソクマリン誘導体が、
抗リウマチ活性をはじめとする免疫調節活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００５】上記一般式（Ｉ−ａ）において、低級アル
キル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしく
はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしく
はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−
ヘキシル基などが挙げられる。一般式（Ｉ−ａ）の化合
物の代表例を例示すれば、次のとおりである。 ・８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−３−カルボン酸 ・（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ
−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸 ・２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸 ・２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酪酸 ・２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）吉草酸
キル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしく
はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしく
はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−
ヘキシル基などが挙げられる。一般式（Ｉ−ａ）の化合
物の代表例を例示すれば、次のとおりである。 ・８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−３−カルボン酸 ・（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ
−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸 ・２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸 ・２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酪酸 ・２−（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）吉草酸
【０００６】一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、３
位側鎖および８位にカルボキシル基および水酸基を有し
ているので、これを利用してこれらの部位が修飾された
薬理学的に活性の優れた有用な化合物に誘導することも
できる。
位側鎖および８位にカルボキシル基および水酸基を有し
ているので、これを利用してこれらの部位が修飾された
薬理学的に活性の優れた有用な化合物に誘導することも
できる。
【０００７】一般式（Ｉ）に示す化合物のうち、ｎ＝０
で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される８−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２
−ベンゾピラン−１−オンをＪｏｎｅｓ試薬（クロム酸
−硫酸−水）により酸化させて製造することができる。
で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される８−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２
−ベンゾピラン−１−オンをＪｏｎｅｓ試薬（クロム酸
−硫酸−水）により酸化させて製造することができる。
【０００８】
【化４】
【０００９】式（ＩＩ）の化合物とＪｏｎｅｓ試薬との
反応は、一般に不活性な有機溶媒、例えばアセトン、エ
チルメチルケトン、ジエチルケトンなどの溶媒中、ほぼ
室温またはそれ以下、好ましくは約０〜５０℃の比較的
温和な条件下で行うことができる。この反応により出発
原料である式（ＩＩ）の化合物の３位のヒドロキシメチ
ル基が酸化され、カルボキシル基に変換される。
反応は、一般に不活性な有機溶媒、例えばアセトン、エ
チルメチルケトン、ジエチルケトンなどの溶媒中、ほぼ
室温またはそれ以下、好ましくは約０〜５０℃の比較的
温和な条件下で行うことができる。この反応により出発
原料である式（ＩＩ）の化合物の３位のヒドロキシメチ
ル基が酸化され、カルボキシル基に変換される。
【００１０】また一般式（Ｉ−ａ）に示す化合物のう
ち、ｎ＝１で示される化合物は、本発明者らにより見出
された新規化合物であり、以下の方法により合成するこ
とができる。 （ａ）式（ＩＩ）で示される化合物をトリフェニルホス
フィンの存在下、四塩化炭素、四臭化炭素などと反応さ
せ、下記の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工
程、
ち、ｎ＝１で示される化合物は、本発明者らにより見出
された新規化合物であり、以下の方法により合成するこ
とができる。 （ａ）式（ＩＩ）で示される化合物をトリフェニルホス
フィンの存在下、四塩化炭素、四臭化炭素などと反応さ
せ、下記の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工
程、
【化５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）、
【００１１】（ｂ）工程（ａ）に引続き、得られた一般
式（ＩＩＩ）で得られる化合物を、シアン化アルカリ金
属塩と反応させ、下記の式（ＩＶ）で示される化合物を
得る工程、
式（ＩＩＩ）で得られる化合物を、シアン化アルカリ金
属塩と反応させ、下記の式（ＩＶ）で示される化合物を
得る工程、
【化６】
【００１２】（ｃ）さらに必要により、得られた式（Ｉ
Ｖ）で得られる化合物をシリル化剤と反応させ、８位の
水酸基を保護し、これを塩化メチレン−水系などの反応
溶媒中、相間移動触媒およびアルカリ金属水酸化物の存
在下、ハロゲン化アルキルを反応させ、下記一般式
（Ｖ）で示される化合物を得る工程、
Ｖ）で得られる化合物をシリル化剤と反応させ、８位の
水酸基を保護し、これを塩化メチレン−水系などの反応
溶媒中、相間移動触媒およびアルカリ金属水酸化物の存
在下、ハロゲン化アルキルを反応させ、下記一般式
（Ｖ）で示される化合物を得る工程、
【化７】 （式中、Ａは水酸基の保護基、Ｒは低級アルキル基を表
す。）、
す。）、
【００１３】（ｄ）工程（ｂ）または工程（ｃ）により
得られる式（ＩＶ）または一般式（Ｖ）で示される化合
物のシアノ基を加水分解し、カルボキシル基に変換する
工程、を経て製造することができる。
得られる式（ＩＶ）または一般式（Ｖ）で示される化合
物のシアノ基を加水分解し、カルボキシル基に変換する
工程、を経て製造することができる。
【００１４】工程（ａ）の反応は、例えば、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエンなどの有機溶媒中、式（ＩＩ）で示される化合物
１モルに対して、１〜２モルのトリフェニルホスフィン
の存在下、１モル〜大過剰の四塩化炭素、四臭化炭素な
どと１０分〜２時間加熱還流すればよい。この反応によ
り、出発原料である式（ＩＩ）の化合物における３位の
水酸基が離脱し、代わりにハロゲン原子が導入される。
ロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエンなどの有機溶媒中、式（ＩＩ）で示される化合物
１モルに対して、１〜２モルのトリフェニルホスフィン
の存在下、１モル〜大過剰の四塩化炭素、四臭化炭素な
どと１０分〜２時間加熱還流すればよい。この反応によ
り、出発原料である式（ＩＩ）の化合物における３位の
水酸基が離脱し、代わりにハロゲン原子が導入される。
【００１５】工程（ｂ）の反応は、例えば、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンなどの極性有機溶媒中、窒素雰囲気下で、一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、シアン化ナト
リウム、シアン化カリウムなどのシアン化アルカリ金属
塩１〜１０モルと０〜３０℃、好ましくは１０〜２０℃
で１０分〜５時間撹拌することにより進行する。この反
応により、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物における
３位のハロゲン原子が離脱し、代わりにシアノ基が導入
される。
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンなどの極性有機溶媒中、窒素雰囲気下で、一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、シアン化ナト
リウム、シアン化カリウムなどのシアン化アルカリ金属
塩１〜１０モルと０〜３０℃、好ましくは１０〜２０℃
で１０分〜５時間撹拌することにより進行する。この反
応により、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物における
３位のハロゲン原子が離脱し、代わりにシアノ基が導入
される。
【００１６】工程（ｃ）の反応は、一般式（Ｉ−ａ）で
示される化合物のうち、ｎ＝１であり、Ｒが低級アルキ
ル基である化合物を製造する場合に必要となるものであ
る。工程（ｃ）における第一の反応であるシリル化反応
は、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ト
ルエンなどの有機溶媒中、式（ＩＶ）の化合物１モルに
対して１〜６モルのイミダゾール、ジメチルアミノピリ
ジンなどの有機塩基の存在下、１〜３モルの塩化ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルトリフレートなどのシリル化試薬と０〜１００℃
で０．５〜１０時間撹拌することにより進行する。この
反応により化合物における８位の水酸基が保護される。
示される化合物のうち、ｎ＝１であり、Ｒが低級アルキ
ル基である化合物を製造する場合に必要となるものであ
る。工程（ｃ）における第一の反応であるシリル化反応
は、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ト
ルエンなどの有機溶媒中、式（ＩＶ）の化合物１モルに
対して１〜６モルのイミダゾール、ジメチルアミノピリ
ジンなどの有機塩基の存在下、１〜３モルの塩化ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルトリフレートなどのシリル化試薬と０〜１００℃
で０．５〜１０時間撹拌することにより進行する。この
反応により化合物における８位の水酸基が保護される。
【００１７】工程（ｄ）の反応は、式（ＩＶ）または一
般式（Ｖ）で示される化合物を例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩酸、硫
酸、リン酸などの無機酸中で、５０〜１５０℃、１〜２
０時間撹拌することにより進行する。この反応により、
上記化合物におけるシアノ基が加水分解され、カルボキ
シル基に変換される。
般式（Ｖ）で示される化合物を例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩酸、硫
酸、リン酸などの無機酸中で、５０〜１５０℃、１〜２
０時間撹拌することにより進行する。この反応により、
上記化合物におけるシアノ基が加水分解され、カルボキ
シル基に変換される。
【００１８】なお、本発明の化合物を合成するための出
発原料である式（ＩＩ）で示される８−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−オンは、ストレプトバーチシリウム属に属
し、式（ＩＩ）で示される化合物を生産する能力を有す
る微生物、例えばストレプトバーチシリウム・ユーロシ
ディクムＭＩ４３−３７Ｆ１１株（ＦＥＲＭ ＢＰ−２
７８３）を栄養培地で培養し、その培養液中から採取す
ることにより得られる（特開平３−２１７７号）。また
この原料化合物は、２−ベンゾピラン誘導体、例えば３
−ベンジルオキシメチル−６，８−ジメトキシ−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−１−オンを窒素雰囲気下で三臭化ホ
ウ素と反応させることにより製造することもできる（特
開平４−１１２８８４号）。
発原料である式（ＩＩ）で示される８−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−オンは、ストレプトバーチシリウム属に属
し、式（ＩＩ）で示される化合物を生産する能力を有す
る微生物、例えばストレプトバーチシリウム・ユーロシ
ディクムＭＩ４３−３７Ｆ１１株（ＦＥＲＭ ＢＰ−２
７８３）を栄養培地で培養し、その培養液中から採取す
ることにより得られる（特開平３−２１７７号）。また
この原料化合物は、２−ベンゾピラン誘導体、例えば３
−ベンジルオキシメチル−６，８−ジメトキシ−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−１−オンを窒素雰囲気下で三臭化ホ
ウ素と反応させることにより製造することもできる（特
開平４−１１２８８４号）。
【００１９】一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、以
下に示すとおり、コラーゲン誘発関節炎に対する抑制作
用を示し、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、全身性硬化症、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎お
よび若年性糖尿病などの自己免疫疾患あるいは悪性腫
瘍、重症感染症などの予防または治療に適用することが
期待できる。また毒性もほとんど見られず、有効かつ安
全に使用に供することができる。
下に示すとおり、コラーゲン誘発関節炎に対する抑制作
用を示し、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、全身性硬化症、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎お
よび若年性糖尿病などの自己免疫疾患あるいは悪性腫
瘍、重症感染症などの予防または治療に適用することが
期待できる。また毒性もほとんど見られず、有効かつ安
全に使用に供することができる。
【００２０】（ａ）コラーゲン誘発関節炎抑制作用 コラーゲン誘発関節炎の発症予防効果を１群５〜８匹の
ＤＢＡ／１Ｊマウスを用い調べた。すなわち、タイプＩ
Ｉコラーゲンを等容量のフロイントのコンプリート・ア
ジュバントと共に乳化して１ｍｇ／ｍｌの投与液を調製
した。これをマウスの尾根部の皮内に０．１ｍｌ投与し
感作した。２１日後に同様の操作方法で乳化したタイプ
ＩＩコラーゲンの０．１ｍｌをマウスの腹腔内に投与し
て追加免疫を行い関節炎を誘発させた。
ＤＢＡ／１Ｊマウスを用い調べた。すなわち、タイプＩ
Ｉコラーゲンを等容量のフロイントのコンプリート・ア
ジュバントと共に乳化して１ｍｇ／ｍｌの投与液を調製
した。これをマウスの尾根部の皮内に０．１ｍｌ投与し
感作した。２１日後に同様の操作方法で乳化したタイプ
ＩＩコラーゲンの０．１ｍｌをマウスの腹腔内に投与し
て追加免疫を行い関節炎を誘発させた。
【００２１】８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキ
ソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸を１０お
よび３０ｍｇ／ｋｇ、それぞれ１日１回、タイプＩＩコ
ラーゲンの１回目の感作日より４３日間経口投与した。
また（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸および２−（８
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸を１および１０
ｍｇ／ｋｇ、それぞれ同様に１日１回、４３日間腹腔内
投与した。コラーゲン誘発関節炎の抑制効果は、デジタ
ルノギスを用いて後肢の足蹠の厚さを定期的に測定する
ことにより評価した。結果を表１に示す。
ソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸を１０お
よび３０ｍｇ／ｋｇ、それぞれ１日１回、タイプＩＩコ
ラーゲンの１回目の感作日より４３日間経口投与した。
また（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸および２−（８
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸を１および１０
ｍｇ／ｋｇ、それぞれ同様に１日１回、４３日間腹腔内
投与した。コラーゲン誘発関節炎の抑制効果は、デジタ
ルノギスを用いて後肢の足蹠の厚さを定期的に測定する
ことにより評価した。結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキ
ソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸は、１０
および３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与で、また（８−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン−３−イル）酢酸および２−（８−ヒドロキシ
−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン
−３−イル）プロピオン酸は、１および１０ｍｇ／ｋｇ
／日の腹腔内投与でコラーゲン誘発関節炎による後肢の
腫張を有意に抑制した。
ソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸は、１０
および３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与で、また（８−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン−３−イル）酢酸および２−（８−ヒドロキシ
−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン
−３−イル）プロピオン酸は、１および１０ｍｇ／ｋｇ
／日の腹腔内投与でコラーゲン誘発関節炎による後肢の
腫張を有意に抑制した。
【００２４】（ｂ）急性毒性 ＤＢＡ／１Ｊマウス８匹に８−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボ
ン酸を１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与したが死亡した個体
はなく、また毒性症状も全く認められなかった。また同
様に（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸および２−（８
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸を各々１００ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内投与したがこれも死亡した個体はな
く、また毒性症状も全く認められなかった。一般式（Ｉ
−ａ）で示される化合物の温血動物に対する毒性は非常
に低い。
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボ
ン酸を１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与したが死亡した個体
はなく、また毒性症状も全く認められなかった。また同
様に（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸および２−（８
−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸を各々１００ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内投与したがこれも死亡した個体はな
く、また毒性症状も全く認められなかった。一般式（Ｉ
−ａ）で示される化合物の温血動物に対する毒性は非常
に低い。
【００２５】一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、免
疫調節剤として有用であり、その医薬製剤は、公知の充
填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、
表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製することができる。この医薬製剤としては各種の
形態がその治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁シロップ剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤など）などが挙げられる。
疫調節剤として有用であり、その医薬製剤は、公知の充
填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、
表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製することができる。この医薬製剤としては各種の
形態がその治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁シロップ剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤など）などが挙げられる。
【００２６】錠剤の形態に成型するに際しては、担体と
して公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩
化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥澱粉、アルギン
酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖などの崩壊剤、白糖、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、澱粉などの保湿剤、澱粉、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着
剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
して公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩
化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥澱粉、アルギン
酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖などの崩壊剤、白糖、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、澱粉などの保湿剤、澱粉、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着
剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
【００２７】さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコ
ーティング錠、二重錠、多層錠とすることができる。丸
剤の形態に成型するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳
糖、澱粉、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タル
クなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、寒天など
の崩壊剤などが例示できる。
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコ
ーティング錠、二重錠、多層錠とすることができる。丸
剤の形態に成型するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳
糖、澱粉、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タル
クなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、寒天など
の崩壊剤などが例示できる。
【００２８】坐剤の形態に成型するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、ポリエ
チレングリコール、カカオバター、高級アルコール高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド
などを挙げることができる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、ポリエ
チレングリコール、カカオバター、高級アルコール高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド
などを挙げることができる。
【００２９】注射剤として調製される場合は、液剤およ
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるものが好ま
しく、これら液剤、懸濁剤の形態に調製するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されるもの全て
を使用でき、例えば水、エタノール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類を挙げることができる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに十分な量の塩化
ナトリウム、ぶどう糖あるいはグリセリンを該製剤中に
含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを用いてもよい。また経口投与用には必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他
の医薬品を該製剤中に含有させてもよい。
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるものが好ま
しく、これら液剤、懸濁剤の形態に調製するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されるもの全て
を使用でき、例えば水、エタノール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類を挙げることができる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに十分な量の塩化
ナトリウム、ぶどう糖あるいはグリセリンを該製剤中に
含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを用いてもよい。また経口投与用には必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他
の医薬品を該製剤中に含有させてもよい。
【００３０】本発明の免疫調節剤中に含有される本発明
の化合物の量は特に限定されず、広範囲に選択される
が、通常、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形剤の場
合は、全組成物の１〜７０重量％、このましくは５〜５
０重量％であり、液剤、注射剤、懸濁剤などの液剤の場
合は、０．１〜１０重量％である。
の化合物の量は特に限定されず、広範囲に選択される
が、通常、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形剤の場
合は、全組成物の１〜７０重量％、このましくは５〜５
０重量％であり、液剤、注射剤、懸濁剤などの液剤の場
合は、０．１〜１０重量％である。
【００３１】本発明の化合物の投与方法は、特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例え
ば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁シロップ剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射
剤の場合には単独でまたはぶどう糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じ
て単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には、直腸内投与される。
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例え
ば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁シロップ剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射
剤の場合には単独でまたはぶどう糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じ
て単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には、直腸内投与される。
【００３２】本発明の化合物の投与量は、用法、患者の
年齢、性別、その他の条件、疾患の程度などにより適宜
増減することができるが、経口投与の場合、１日当り
０．３〜３００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合、０．０
３〜３０ｍｇ／ｋｇが適当である。
年齢、性別、その他の条件、疾患の程度などにより適宜
増減することができるが、経口投与の場合、１日当り
０．３〜３００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合、０．０
３〜３０ｍｇ／ｋｇが適当である。
【００３３】以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
【００３４】
実施例１ ８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸の製造
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸の製造
【化８】
【００３５】８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
３．６０ｇ（１６．２０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍ
ｌに溶解し、氷冷下にＪｏｎｅｓ試薬１４ｍｌを加え、
０℃で１０分間撹拌した。反応液に水５００ｍｌを加
え、酢酸エチル１０００ｍｌ、５００ｍｌで抽出した。
有機層を２０％食塩水２００ｍｌで３回洗浄した。水層
を酢酸エチル２００ｍｌで再抽出し、２０％食塩水１０
０ｍｌで２回洗浄した。抽出層および再抽出層を合わせ
た後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌで４
回、逆抽出した。水を加え、全体を１４００ｍｌとした
後、濃塩酸を加え、ｐＨ３．０に調整した。生じた白色
沈澱を濾取し真空乾燥した後、熱アセトンに溶解、濾過
して不溶物を除去し、濾液を濃縮した。得られた固体を
１０％メタノール水溶液４０ｍｌに懸濁し、１０分間加
熱還流した後、氷冷した。生成した白色結晶を濾過し、
減圧乾燥して、標記化合物２．３６ｇ（収率６２％）を
得た。
６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
３．６０ｇ（１６．２０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍ
ｌに溶解し、氷冷下にＪｏｎｅｓ試薬１４ｍｌを加え、
０℃で１０分間撹拌した。反応液に水５００ｍｌを加
え、酢酸エチル１０００ｍｌ、５００ｍｌで抽出した。
有機層を２０％食塩水２００ｍｌで３回洗浄した。水層
を酢酸エチル２００ｍｌで再抽出し、２０％食塩水１０
０ｍｌで２回洗浄した。抽出層および再抽出層を合わせ
た後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌで４
回、逆抽出した。水を加え、全体を１４００ｍｌとした
後、濃塩酸を加え、ｐＨ３．０に調整した。生じた白色
沈澱を濾取し真空乾燥した後、熱アセトンに溶解、濾過
して不溶物を除去し、濾液を濃縮した。得られた固体を
１０％メタノール水溶液４０ｍｌに懸濁し、１０分間加
熱還流した後、氷冷した。生成した白色結晶を濾過し、
減圧乾燥して、標記化合物２．３６ｇ（収率６２％）を
得た。
【００３６】以下に８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１
−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸の
理化学的性状を示す。 （１）外観：白色粉末 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ １９１［Ｍ+−
Ｈ−ＣＯ2］、２３５［Ｍ+−Ｈ］、２３６［Ｍ+］、２
３７［Ｍ+＋Ｈ］ （３）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１６１６、１６９１、１７２３ （４）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），１０．８９
（１Ｈ，ｓ）
−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−カルボン酸の
理化学的性状を示す。 （１）外観：白色粉末 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ １９１［Ｍ+−
Ｈ−ＣＯ2］、２３５［Ｍ+−Ｈ］、２３６［Ｍ+］、２
３７［Ｍ+＋Ｈ］ （３）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１６１６、１６９１、１７２３ （４）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），１０．８９
（１Ｈ，ｓ）
【００３７】実施例２ ３−クロロメチル−８−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ランの製造
キシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ランの製造
【化９】
【００３８】８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
５．００ｇ（２２．５０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホス
フィン１０．０ｇ（３８．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン５０ｍｌに溶解し、四塩化炭素３０ｍｌ（２４
４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣１８．４６ｇにエタノール４
７ｍｌを加え溶解して再結晶化し、標記化合物４．７２
ｇ（収率８７％）を得た。
６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
５．００ｇ（２２．５０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホス
フィン１０．０ｇ（３８．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン５０ｍｌに溶解し、四塩化炭素３０ｍｌ（２４
４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣１８．４６ｇにエタノール４
７ｍｌを加え溶解して再結晶化し、標記化合物４．７２
ｇ（収率８７％）を得た。
【００３９】以下に３−クロロメチル−８−ヒドロキシ
−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン
の理化学的性状を示す。 （１）外観：白色針状結晶 （２）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．３３
（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｓ）
−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン
の理化学的性状を示す。 （１）外観：白色針状結晶 （２）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．３３
（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｓ）
【００４０】実施例３ ３−シアノメチル−８−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ランの製造
キシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ランの製造
【化１０】
【００４１】実施例２で得た３−クロロメチル−８−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン５．００ｇ（２０．７８ｍｍｏｌ）をジメチル
スルホキシド７０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム
４．２９ｇ（８３．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気
下、１５℃で３０分間撹拌した。反応液に水３００ｍｌ
を加え、酢酸エチル６００ｍｌ、２５０ｍｌ×３で抽出
した。有機層を２０％食塩水３００ｍｌで３回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約３００ｍｌまで減
圧濃縮した。この溶液に活性炭３ｇを加え、１０分間加
熱還流した。セライト濾過により活性炭を除去し、濾液
と洗液を約１００ｍｌまで濃縮した。析出した結晶を加
熱還流して溶解した後、氷冷し、再析出した結晶を濾過
して、標記化合物４．０８ｇ（収率８４％）を得た。
ドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン５．００ｇ（２０．７８ｍｍｏｌ）をジメチル
スルホキシド７０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム
４．２９ｇ（８３．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気
下、１５℃で３０分間撹拌した。反応液に水３００ｍｌ
を加え、酢酸エチル６００ｍｌ、２５０ｍｌ×３で抽出
した。有機層を２０％食塩水３００ｍｌで３回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約３００ｍｌまで減
圧濃縮した。この溶液に活性炭３ｇを加え、１０分間加
熱還流した。セライト濾過により活性炭を除去し、濾液
と洗液を約１００ｍｌまで濃縮した。析出した結晶を加
熱還流して溶解した後、氷冷し、再析出した結晶を濾過
して、標記化合物４．０８ｇ（収率８４％）を得た。
【００４２】以下に３−シアノ−８−ヒドロキシ−６−
メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの理化
学的性状を示す。 （１）外観：淡黄色針状結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ２３２［Ｍ+＋
Ｈ］ （３）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１６１８、１６６１、１６８２ （４）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１
Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）
メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの理化
学的性状を示す。 （１）外観：淡黄色針状結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ２３２［Ｍ+＋
Ｈ］ （３）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１６１８、１６６１、１６８２ （４）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１
Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）
【００４３】実施例４ （８−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）
酢酸の製造
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）
酢酸の製造
【化１１】
【００４４】実施例３で得た３−シアノ−８−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン １．５０ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）を酢酸８ｍｌおよ
び濃塩酸８ｍｌに懸濁し７０℃で５．５時間撹拌した。
反応液を濃縮し、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。有
機層を２０％食塩水５０ｍｌで３回洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで真空乾燥し
て黒色粉末を得た。これにエタノール２０ｍｌ、活性炭
０．３ｇを加え、３０分間加熱還流した。活性炭を除
き、冷却して生成した白色結晶を濾過し、減圧乾燥し
て、標記化合物１．３０ｇ（収率８０％）を得た。
シ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン １．５０ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）を酢酸８ｍｌおよ
び濃塩酸８ｍｌに懸濁し７０℃で５．５時間撹拌した。
反応液を濃縮し、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。有
機層を２０％食塩水５０ｍｌで３回洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで真空乾燥し
て黒色粉末を得た。これにエタノール２０ｍｌ、活性炭
０．３ｇを加え、３０分間加熱還流した。活性炭を除
き、冷却して生成した白色結晶を濾過し、減圧乾燥し
て、標記化合物１．３０ｇ（収率８０％）を得た。
【００４５】以下に（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−
１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸
の理化学的性状を示す。 （１）外観：白色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ+−
Ｈ−ＣＯ2］、２４９［Ｍ+−Ｈ］、２５０［Ｍ+］、２
５１［Ｍ+＋Ｈ］ （３）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１２３８、１５７４、１６２６、１６５１、
１６９０、１７２３（４）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：主要な吸収は、下記の
とおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８６
（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６
６（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）酢酸
の理化学的性状を示す。 （１）外観：白色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ+−
Ｈ−ＣＯ2］、２４９［Ｍ+−Ｈ］、２５０［Ｍ+］、２
５１［Ｍ+＋Ｈ］ （３）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１２３８、１５７４、１６２６、１６５１、
１６９０、１７２３（４）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：主要な吸収は、下記の
とおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８６
（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６
６（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
【００４６】実施例５ ８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３−シアノメチル−６−メトキシ−１−
オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの製造
シリルオキシ−３−シアノメチル−６−メトキシ−１−
オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの製造
【化１２】
【００４７】実施例３で得た３−シアノメチル−８−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン２．７０ｇ（１１．６８ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド２５ｍｌに溶解し、氷冷下、イミダゾール
１．５９ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル２．８２ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を順
次加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエ
ンを加え、１０％食塩水５０ｍｌで１回、２０％食塩水
５０ｍｌで２回洗浄した。トルエン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで真空乾燥して得られ
た残渣４．０８ｇをエタノール２０ｍｌより再結晶化し
て、標記化合物３．７７ｇ（収率９３％）を得た。
ドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン２．７０ｇ（１１．６８ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド２５ｍｌに溶解し、氷冷下、イミダゾール
１．５９ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル２．８２ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を順
次加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエ
ンを加え、１０％食塩水５０ｍｌで１回、２０％食塩水
５０ｍｌで２回洗浄した。トルエン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで真空乾燥して得られ
た残渣４．０８ｇをエタノール２０ｍｌより再結晶化し
て、標記化合物３．７７ｇ（収率９３％）を得た。
【００４８】以下に８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３−シアノメチル−６−メトキシ−１−オキ
ソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの理化学的性状を示す。 （１）外観：白色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ+＋
Ｈ］ （３）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：０．２８（６Ｈ，ｓ），１．０５
（９Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．４５（３Ｈ，ｍ）
ルオキシ−３−シアノメチル−６−メトキシ−１−オキ
ソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの理化学的性状を示す。 （１）外観：白色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ+＋
Ｈ］ （３）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：０．２８（６Ｈ，ｓ），１．０５
（９Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．４５（３Ｈ，ｍ）
【００４９】実施例６ ８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３−（１−シアノエチル）−６−メトキ
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの製造
シリルオキシ−３−（１−シアノエチル）−６−メトキ
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの製造
【化１３】
【００５０】実施例５で得た８−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−シアノメチル−６−メトキシ−
１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン ２．５０ｇ
（７．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍｌに溶解
し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、０
℃に冷却した。激しく撹拌しながら、フッ化テトラブチ
ルアンモニウム５８４ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を加
え、次いでヨウ化メチル０．９２ｍｌ（１４．４７ｍｍ
ｏｌ）を含む塩化メチレン１０ｍｌを加え、０℃で１時
間撹拌した。さらにヨウ化メチル０．９２ｍｌ（１４．
４７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン１０ｍｌを加え、３
０分間撹拌した。反応終了後、塩化メチレン層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、１３０ｇ、展開系：ヘキサン／酢酸エチル
＝５／１）にて精製し、標記化合物１．０１ｇ（収率３
９％）を得た。
チルシリルオキシ−３−シアノメチル−６−メトキシ−
１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン ２．５０ｇ
（７．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍｌに溶解
し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、０
℃に冷却した。激しく撹拌しながら、フッ化テトラブチ
ルアンモニウム５８４ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を加
え、次いでヨウ化メチル０．９２ｍｌ（１４．４７ｍｍ
ｏｌ）を含む塩化メチレン１０ｍｌを加え、０℃で１時
間撹拌した。さらにヨウ化メチル０．９２ｍｌ（１４．
４７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン１０ｍｌを加え、３
０分間撹拌した。反応終了後、塩化メチレン層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、１３０ｇ、展開系：ヘキサン／酢酸エチル
＝５／１）にて精製し、標記化合物１．０１ｇ（収率３
９％）を得た。
【００５１】以下に８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３−（１−シアノエチル）−６−メトキシ−
１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの理化学的性状を
示す。 （１）外観：白色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ３６０［Ｍ+＋
Ｈ］ （３）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：０．２８（６Ｈ，ｓ），１．０５
（９Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８
７（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４
８（１Ｈ，ｓ）
ルオキシ−３−（１−シアノエチル）−６−メトキシ−
１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピランの理化学的性状を
示す。 （１）外観：白色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ３６０［Ｍ+＋
Ｈ］ （３）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：０．２８（６Ｈ，ｓ），１．０５
（９Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８
７（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４
８（１Ｈ，ｓ）
【００５２】実施例７ ２−（８−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イ
ル）プロピオン酸の製造
トキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イ
ル）プロピオン酸の製造
【化１４】
【００５３】実施例６で得た８−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−（１−シアノエチル）−６−メ
トキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン １．６
３ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）を酢酸５ｍｌおよび濃塩酸５
ｍｌに溶解し７０℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却
し、水１０ｍｌを加え、結晶を析出させた。これを濾
取、水洗し、減圧乾燥して標記化合物の粗結晶１．２１
ｇを得た。これにエタノール８ｍｌを加え、加熱還流し
た後、冷却して生成した淡黄色結晶を濾過し、減圧乾燥
して、標記化合物１．０４ｇ（収率８０％）を得た
チルシリルオキシ−３−（１−シアノエチル）−６−メ
トキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン １．６
３ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）を酢酸５ｍｌおよび濃塩酸５
ｍｌに溶解し７０℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却
し、水１０ｍｌを加え、結晶を析出させた。これを濾
取、水洗し、減圧乾燥して標記化合物の粗結晶１．２１
ｇを得た。これにエタノール８ｍｌを加え、加熱還流し
た後、冷却して生成した淡黄色結晶を濾過し、減圧乾燥
して、標記化合物１．０４ｇ（収率８０％）を得た
【００５４】以下に２−（８−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）
プロピオン酸の理化学的性状を示す。 （１）外観：淡黄色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ+−
Ｈ−ＣＯ2］、２６３［Ｍ+−Ｈ］、２６４［Ｍ+］、２
６５［Ｍ+＋Ｈ］ （３）ＵＶ吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定し
た極大吸収は下記のとおりである（単位：ｎｍ）。 λｍａｘ：２４４．４、３２８．８ （４）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１５７２、１６２６、１６５３、１６８６、
１７１９ （５）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．
８６（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６
８（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
シ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）
プロピオン酸の理化学的性状を示す。 （１）外観：淡黄色結晶 （２）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ+−
Ｈ−ＣＯ2］、２６３［Ｍ+−Ｈ］、２６４［Ｍ+］、２
６５［Ｍ+＋Ｈ］ （３）ＵＶ吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定し
た極大吸収は下記のとおりである（単位：ｎｍ）。 λｍａｘ：２４４．４、３２８．８ （４）ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：特徴的な吸収
は、下記のとおりである（単位：ｃｍ-1）。 νｍａｘ：１５７２、１６２６、１６５３、１６８６、
１７１９ （５）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：主要な吸収は、下記のとおりである。 δＴＭＳ（ｐｐｍ）：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．
８６（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６
８（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）
【００５５】実施例８ カプセル剤の製造例 実施例１に記載した方法で調製した８−ヒドロキシ−６
−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３
−カルボン酸を２０ｍｇ、乳糖を１８０ｍｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム１ｍｇ（いずれも１カプセル当り）の
割合で均一に混合し、得られた混合物を１カプセル当り
約２００ｍｇ、３号硬ゼラチンカプセルにつめる。
−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３
−カルボン酸を２０ｍｇ、乳糖を１８０ｍｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム１ｍｇ（いずれも１カプセル当り）の
割合で均一に混合し、得られた混合物を１カプセル当り
約２００ｍｇ、３号硬ゼラチンカプセルにつめる。
【００５６】実施例９ 錠剤の製造例 実施例４に記載した方法で調製した（８−ヒドロキシ−
６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
３−イル）酢酸を１０ｍｇ、乳糖を１２０ｍｇ、とうも
ろこし澱粉５７ｍｇ（いずれも１錠当り）をよく混合す
る。混合物を１０％澱粉糊液と混ぜて粒状化し、これに
とうもろこし澱粉６０ｍｇとステアリン酸マグネシウム
３ｍｇ（いずれも１錠当り）を加えてよく混合し、直径
８ｍｍ、重量約２５０ｍｇの錠剤に成型する。
６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
３−イル）酢酸を１０ｍｇ、乳糖を１２０ｍｇ、とうも
ろこし澱粉５７ｍｇ（いずれも１錠当り）をよく混合す
る。混合物を１０％澱粉糊液と混ぜて粒状化し、これに
とうもろこし澱粉６０ｍｇとステアリン酸マグネシウム
３ｍｇ（いずれも１錠当り）を加えてよく混合し、直径
８ｍｍ、重量約２５０ｍｇの錠剤に成型する。
【００５７】実施例１０ 懸濁シロップ剤の製造例 実施例７に記載した方法で調製した２−（８−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−３−イル）プロピオン酸を１００ｍｇ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、パラオキシ安
息香酸メチル１４ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル６ｍ
ｇ、単シロップ４０ｍｌ、精製水１０ｍｌ（いずれも１
瓶当り）をよく混合、懸濁化し、投薬瓶に入れる。
シ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−３−イル）プロピオン酸を１００ｍｇ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、パラオキシ安
息香酸メチル１４ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル６ｍ
ｇ、単シロップ４０ｍｌ、精製水１０ｍｌ（いずれも１
瓶当り）をよく混合、懸濁化し、投薬瓶に入れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 直樹 神奈川県横浜市港南区日限山４−52−11 (72)発明者 吉岡 武男 神奈川県綾瀬市上土棚南３−３−３−3102 (72)発明者 刀根 弘 神奈川県横浜市金沢区並木３−７−４− 1003 (72)発明者 熊谷 博行 静岡県沼津市東椎路1388 (72)発明者 石塚 雅章 静岡県三島市西若町６番５号 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11 701− Ａ
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ−ａ） 【化１】 （式中、ｎは０〜１の整数、Ｒは水素原子または低級ア
ルキル基を表す。）で示されるイソクマリン誘導体を含
有する免疫調節剤。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ−ｂ） 【化２】 （式中、ｎは１を表し、Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基を表す。）で示されるイソクマリン誘導体。
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|---|---|---|---|
| JP6333769A JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1994-12-19 | イソクマリン誘導体 |
| ES96917702T ES2190469T3 (es) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Derivados de isocumarina y su uso en farmacos. |
| AT96917702T ATE235482T1 (de) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Isocumarinderivate und deren verwendung in medikamenten |
| EP96917702A EP0930310B1 (en) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs |
| CA002259621A CA2259621C (en) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Isocoumarin derivatives and their use in medicines |
| JP50264698A JP3150709B2 (ja) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | イソクマリン誘導体およびその医薬への使用 |
| DE69627042T DE69627042T2 (de) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Isocumarinderivate und deren verwendung in medikamenten |
| US09/202,606 US6020363A (en) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs |
| AU60172/96A AU6017296A (en) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs |
| PCT/JP1996/001657 WO1997048693A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Derives d'isocoumarine et utilisation de ces derniers dans des medicaments |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6333769A JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1994-12-19 | イソクマリン誘導体 |
| CA002259621A CA2259621C (en) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Isocoumarin derivatives and their use in medicines |
| PCT/JP1996/001657 WO1997048693A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | Derives d'isocoumarine et utilisation de ces derniers dans des medicaments |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176138A true JPH08176138A (ja) | 1996-07-09 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP6333769A Pending JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1994-12-19 | イソクマリン誘導体 |
| JP50264698A Expired - Fee Related JP3150709B2 (ja) | 1994-12-19 | 1996-06-17 | イソクマリン誘導体およびその医薬への使用 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| AU (1) | AU6017296A (ja) |
| CA (1) | CA2259621C (ja) |
| DE (1) | DE69627042T2 (ja) |
| ES (1) | ES2190469T3 (ja) |
| WO (1) | WO1997048693A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001122870A (ja) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法 |
| US6664401B2 (en) | 2001-07-06 | 2003-12-16 | Ilex Products, Inc. | Process for preparing isocoumarins |
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|---|---|---|---|---|
| KR20010001270A (ko) | 1999-06-03 | 2001-01-05 | 복성해 | 혈관신생을 억제하는 새로운 이소쿠마린 유도체 |
| CN1214021C (zh) * | 1999-07-22 | 2005-08-10 | 美露香株式会社 | 制备异香豆素及其中间体的方法 |
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| US20040166248A1 (en) * | 2000-12-15 | 2004-08-26 | Sheng-Hsin Hu | Coated activated carbon |
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| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
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| KR101677790B1 (ko) | 2010-06-25 | 2016-11-18 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제 |
| MX2013009931A (es) | 2011-04-18 | 2013-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agentes terapeuticos contra tumores. |
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