JPH0655728B2 - ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents
ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なヒスタミン誘導体、その製造方法、及び
それを含んで成る医薬組成物に関する。
それを含んで成る医薬組成物に関する。
特願昭61-203900）（特開昭62-123174）明細書には、活
性成分として次の式（Ｉ）： （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ４のそれぞれは水素もしくは
メチル基であり、又はＲ１とＲ２は一緒になってメチレ
ン基を表わし、そしてＲ３は水素、メチル基又はカルボ
キシル基であり、但しＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は同時
に水素ではない） で表わされる化合物と、医薬として許容されるキャリヤ
ー又は稀釈剤とを含んで成る医薬組成物が開示されてい
る。
性成分として次の式（Ｉ）： （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ４のそれぞれは水素もしくは
メチル基であり、又はＲ１とＲ２は一緒になってメチレ
ン基を表わし、そしてＲ３は水素、メチル基又はカルボ
キシル基であり、但しＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は同時
に水素ではない） で表わされる化合物と、医薬として許容されるキャリヤ
ー又は稀釈剤とを含んで成る医薬組成物が開示されてい
る。
さらに詳しくは、この出願公開はそれ自体既知の化合物
に関するものであるが、ヒスタミンの放出及び合成を誘
導するＨ３受容体に対するその作動(agonist)性が見出
された。
に関するものであるが、ヒスタミンの放出及び合成を誘
導するＨ３受容体に対するその作動(agonist)性が見出
された。
本発明は、ヒスタミン誘導体であって、新規な化合物を
提供しようとするものである。
提供しようとするものである。
本発明は、上記式（Ｉ）に属するがまだ開示されていな
いエリスローα，β−ジメチルヒスタミンが、この構造
を有する他の化合物よりも選択的で且つ高い、Ｈ３受容
体に対するアゴニスト(agonist)活性を有するという知
見に基くものである。
いエリスローα，β−ジメチルヒスタミンが、この構造
を有する他の化合物よりも選択的で且つ高い、Ｈ３受容
体に対するアゴニスト(agonist)活性を有するという知
見に基くものである。
本発明は次の式： により表わされるエリスローα，β−ジメチルヒスタミ
ン及び該化合物の医薬として許容される酸付加塩に関す
る。
ン及び該化合物の医薬として許容される酸付加塩に関す
る。
その側鎖中に２個の不斉炭素原子を有するこの化合物
は、４つの光学異性体形で存在する。
は、４つの光学異性体形で存在する。
本発明の化合物の製造方法は、金属水素化物により２−
アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酪酸
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを２−アミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−ブタノールに還元し、このブ
タノール誘導体を塩素化剤により２−アミノ−１−クロ
ロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタンに
転換し、そしてこのクロロ誘導体を触媒的に還元するこ
とを特徴とする。
アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酪酸
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを２−アミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−ブタノールに還元し、このブ
タノール誘導体を塩素化剤により２−アミノ−１−クロ
ロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタンに
転換し、そしてこのクロロ誘導体を触媒的に還元するこ
とを特徴とする。
この方法における出発物質である２−アミノ−３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酪酸アルキル（例えば
メチル）は、例えば、（１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）カルバルデヒドからＪ．
Ｌ．Ｋｅｌｌｅｙ，Ｃ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ及びＥｄ．
Ｗ．Ｍｃ Ｌｅａｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，７
２１（１９７７）の方法に従って製造することができ、
後者の化合物は（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタ
ノールからＰ．Ｄｚｉｕｒｏｎ及びＷ．Ｓｃｈｕｎａｋ
ｃ，Ａｒｃｈ．Ｐａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，西独）
３０９，３４７（１９７３）並びにＭ．Ｂａｒｎａｂｅ
及びＡ．Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４，
８８３（１９７１）の方法に従って得られる。
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酪酸アルキル（例えば
メチル）は、例えば、（１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）カルバルデヒドからＪ．
Ｌ．Ｋｅｌｌｅｙ，Ｃ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ及びＥｄ．
Ｗ．Ｍｃ Ｌｅａｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，７
２１（１９７７）の方法に従って製造することができ、
後者の化合物は（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタ
ノールからＰ．Ｄｚｉｕｒｏｎ及びＷ．Ｓｃｈｕｎａｋ
ｃ，Ａｒｃｈ．Ｐａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，西独）
３０９，３４７（１９７３）並びにＭ．Ｂａｒｎａｂｅ
及びＡ．Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４，
８８３（１９７１）の方法に従って得られる。
本発明はまた、本発明の化合物の立体特異的製造方法を
提供し、この方法は、イミダゾール部分が保護されてい
る（例えば、トリフェニルメチル基による）（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−カルボン酸（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルをエリスロ−α，β−ジメチルヒスタミンに転換
し、そしてこのエリスロ化合物の（＋）エナンチオマー
及び（−）エナンチオマーを光学活性酸により分離する
ことを特徴とする。
提供し、この方法は、イミダゾール部分が保護されてい
る（例えば、トリフェニルメチル基による）（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−カルボン酸（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルをエリスロ−α，β−ジメチルヒスタミンに転換
し、そしてこのエリスロ化合物の（＋）エナンチオマー
及び（−）エナンチオマーを光学活性酸により分離する
ことを特徴とする。
次に、例により本発明のラセミ形の化合物の合成から示
す。
す。
例 〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブツ−２
−イル〕アミン又はα，β−ジメチルヒスタミンの製造 ａ）（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール 52.06ｇ（0.5ｍｏ）の酢酸ホルムアミジン及び45.04
ｇ（0.5ｍｏ）の１，３−ジヒドロキシプロパン−２
−オンを250ｍの液体アンモニアに少しずつ加える。
この混合物をスチールボンベに入れ、そして40℃、10バ
ールにて12時間反応せしめる。次に、蒸発により混合物
からアンモニアを除去する。生ずる黄色のシロップ状物
を500ｍの２−プロパノールに溶解しそして乾燥ＨＣ
ガスによりpH２にする。多量の沈澱を濾過し、500ｍ
の熱２−プロパノールにより３回に分けて抽出する。
一緒にした濾液への200ｍのジエチルエーテルの添
加、及び−25℃での貯蔵により57.1ｇ（84.9％）の（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール塩酸塩の明褐
色結晶を得る。融点102℃。
−イル〕アミン又はα，β−ジメチルヒスタミンの製造 ａ）（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール 52.06ｇ（0.5ｍｏ）の酢酸ホルムアミジン及び45.04
ｇ（0.5ｍｏ）の１，３−ジヒドロキシプロパン−２
−オンを250ｍの液体アンモニアに少しずつ加える。
この混合物をスチールボンベに入れ、そして40℃、10バ
ールにて12時間反応せしめる。次に、蒸発により混合物
からアンモニアを除去する。生ずる黄色のシロップ状物
を500ｍの２−プロパノールに溶解しそして乾燥ＨＣ
ガスによりpH２にする。多量の沈澱を濾過し、500ｍ
の熱２−プロパノールにより３回に分けて抽出する。
一緒にした濾液への200ｍのジエチルエーテルの添
加、及び−25℃での貯蔵により57.1ｇ（84.9％）の（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール塩酸塩の明褐
色結晶を得る。融点102℃。
C4H6N2O・ＨＣ（134.6） ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝98（Ｍ＋．，47）， 97(53),70(15),69(44),17(100)。1 H-NMRデータ：δ＝4.51(s)2H， （［Ｄ６］DMSO，内部標準 7.47(d)1H， としてTMS） 9.02(d)1H,ppm。
ｂ）（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メタノール 140ｍのジメチルホルムアミド及び５０ｍのトリエ
チルアミン中18.8ｇ（140ｍｍｏ）の（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メタノールの撹拌された溶液に、30
0ｍのジメチルホルムアミド中40.5ｇ（145ｍｍｏ）
のトリフェニルメチルクロリドを滴加する。周囲温度に
おいて２時間撹拌した後、反応混合物を２kgの砕氷上に
注ぐ。沈澱を水で洗浄し、そして400ｍの温ジオキサ
ンと共につぶすことにより不純物を除去する。収集、ジ
エチルエーテルによる洗浄、及び真空乾燥により41ｇ
（86％）の（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メタノールを白色粉末として得る。
融点224℃〜227℃。
４−イル）メタノール 140ｍのジメチルホルムアミド及び５０ｍのトリエ
チルアミン中18.8ｇ（140ｍｍｏ）の（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メタノールの撹拌された溶液に、30
0ｍのジメチルホルムアミド中40.5ｇ（145ｍｍｏ）
のトリフェニルメチルクロリドを滴加する。周囲温度に
おいて２時間撹拌した後、反応混合物を２kgの砕氷上に
注ぐ。沈澱を水で洗浄し、そして400ｍの温ジオキサ
ンと共につぶすことにより不純物を除去する。収集、ジ
エチルエーテルによる洗浄、及び真空乾燥により41ｇ
（86％）の（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メタノールを白色粉末として得る。
融点224℃〜227℃。
C23H20N2O(340.4) ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝340（Ｍ＋．，＜
１） 243(100),165(64)。1 H-NMRデータ：δ＝3.14(br)1H,D2Oによ （［Ｄ６］DMSO，内部 り置換可能 標準としてTMS） 4.56(s)2H， 6.77(d)1H， 7.20-7.40(m)15H， 7.55(d)1H,ppm。
１） 243(100),165(64)。1 H-NMRデータ：δ＝3.14(br)1H,D2Oによ （［Ｄ６］DMSO，内部 り置換可能 標準としてTMS） 4.56(s)2H， 6.77(d)1H， 7.20-7.40(m)15H， 7.55(d)1H,ppm。
ｃ）（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）カルバルデヒド 68.1ｇ（0.2ｍｏ）の（１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール及び117.9
ｇ（２ｍｏ）の二酸化マンガンを1.3のジオキサン
中で３時間撹拌する。熱懸濁液を、ブフナー漏斗中100
ｍのセライト上で濾過し、そして0.5の熱ジオキサ
ンにより３回に分けて洗浄する。溶液を真空蒸発せし
め、白色固体残渣を真空乾燥する。収量49.1ｇ（72.5
％）。融点188℃〜193℃。
４−イル）カルバルデヒド 68.1ｇ（0.2ｍｏ）の（１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール及び117.9
ｇ（２ｍｏ）の二酸化マンガンを1.3のジオキサン
中で３時間撹拌する。熱懸濁液を、ブフナー漏斗中100
ｍのセライト上で濾過し、そして0.5の熱ジオキサ
ンにより３回に分けて洗浄する。溶液を真空蒸発せし
め、白色固体残渣を真空乾燥する。収量49.1ｇ（72.5
％）。融点188℃〜193℃。
C23H18N2O(338.4) ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝338（Ｍ＋．，＜
１）， 243(100),165(56)。
１）， 243(100),165(56)。
1H-NMRデータ：δ＝7.01-7.43(m)15H， （［Ｄ６］DMSO，内部 7.53(d),1H， 標準としてTMS） 7.61(d)1H， 9.87(s)1H,ppm。
ｄ）１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エタノール 700ｍのジエチルエーテル中290ｍｍｏのメチルマグ
ネシウムイオジドの新しく調製した溶液に、200ｍの
テトラヒドロフラン中49.1ｇ（145ｍｍｏ）の（１−
トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−カルバルデヒドを滴加する。この混合物を周囲温度に
て２時間反応せしめ、次に70ｍの水中19.4ｇ（0.36ｍ
ｏ）の塩化アンモニウムの溶液を加える。一夜撹拌し
た後、沈澱を濾過し、そして300ｍのテトラヒドロフ
ランで洗浄する。一緒にした濾液を300ｍのジエチル
エーテルで稀釈し、そして水で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥する。蒸発により46.5ｇ（90.4％）の
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−エタノールを白色粉末として得る。融点15
6℃〜157℃。
ル−４−イル）エタノール 700ｍのジエチルエーテル中290ｍｍｏのメチルマグ
ネシウムイオジドの新しく調製した溶液に、200ｍの
テトラヒドロフラン中49.1ｇ（145ｍｍｏ）の（１−
トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−カルバルデヒドを滴加する。この混合物を周囲温度に
て２時間反応せしめ、次に70ｍの水中19.4ｇ（0.36ｍ
ｏ）の塩化アンモニウムの溶液を加える。一夜撹拌し
た後、沈澱を濾過し、そして300ｍのテトラヒドロフ
ランで洗浄する。一緒にした濾液を300ｍのジエチル
エーテルで稀釈し、そして水で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥する。蒸発により46.5ｇ（90.4％）の
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−エタノールを白色粉末として得る。融点15
6℃〜157℃。
C24H22N2O(354.5) ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝354（Ｍ＋．，＜
１）， 243(100),165(50)。
１）， 243(100),165(50)。
ｅ）１−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）エタン 46.1ｇ（130ｍｍｏ）の１−（１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノールを500
ｍの２Ｎ塩酸に溶解し、そして70℃１時間加熱する。
沈澱を濾去する。溶液を300ｍのジエチルエーテルに
より２回に分けて洗浄し、そして真空蒸発せしめること
により１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノー
ル塩酸塩３）をわずかに黄色の油状物として得る。０℃
にてこの油状物に100ｍの塩化チオニルを滴加し、そ
してこの溶液を周囲温度にて一夜反応せしめる。蒸発、
及びジエチルエーテル／エチレングリコールジメチルエ
ーテルを用いる結晶化により19.1ｇ（８８％）の１−ク
ロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタン塩
酸塩が得られる。黄色結晶。融点101℃〜104℃。
ル）エタン 46.1ｇ（130ｍｍｏ）の１−（１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノールを500
ｍの２Ｎ塩酸に溶解し、そして70℃１時間加熱する。
沈澱を濾去する。溶液を300ｍのジエチルエーテルに
より２回に分けて洗浄し、そして真空蒸発せしめること
により１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノー
ル塩酸塩３）をわずかに黄色の油状物として得る。０℃
にてこの油状物に100ｍの塩化チオニルを滴加し、そ
してこの溶液を周囲温度にて一夜反応せしめる。蒸発、
及びジエチルエーテル／エチレングリコールジメチルエ
ーテルを用いる結晶化により19.1ｇ（８８％）の１−ク
ロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタン塩
酸塩が得られる。黄色結晶。融点101℃〜104℃。
C5H7ＣＮ２・ＨＣ（167） ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝130（Ｍ＋．，
１）， 95(72),94(74),38(100)。1 H-NMRデータ：δ＝1.88(d)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 5.51(q),1H， 標準としてTMS） 7.77(d)1H， 9.19(d)1H,ppm。
１）， 95(72),94(74),38(100)。1 H-NMRデータ：δ＝1.88(d)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 5.51(q),1H， 標準としてTMS） 7.77(d)1H， 9.19(d)1H,ppm。
ｆ）２−アセタミド−２−〔１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）エチル〕プロパン−１，３−ジカルボン酸
ジエチル 11.9ｇ（55ｍｍｏ）のアセタミドマロン酸ジエチル
を、100ｍのエタノール中105ｍｍｏのナトリウムエ
チラートの溶液に加える。２時間撹拌した後、この溶液
を０℃に冷却し、そして8.4ｇ（50ｍｍｏ）の１−ク
ロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタン塩
酸塩を加える。この混合物を２時間撹拌し、真空濃縮
し、そして100ｍの２％塩酸に溶解する。この溶液を5
0ｍのジエチルエーテルで抽出し、炭酸ナトリウムを
添加してpHを８にし、そして200ｍの塩化メチレンに
より４回に分けて抽出する。塩化メチレン相を一緒に
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発せしめることに
より13.8ｇ（88.7％）の２−アセタミド−２−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕プロパン−
１，３−ジカルボン酸ジエチルを明褐色油状物として得
る。
−４−イル）エチル〕プロパン−１，３−ジカルボン酸
ジエチル 11.9ｇ（55ｍｍｏ）のアセタミドマロン酸ジエチル
を、100ｍのエタノール中105ｍｍｏのナトリウムエ
チラートの溶液に加える。２時間撹拌した後、この溶液
を０℃に冷却し、そして8.4ｇ（50ｍｍｏ）の１−ク
ロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタン塩
酸塩を加える。この混合物を２時間撹拌し、真空濃縮
し、そして100ｍの２％塩酸に溶解する。この溶液を5
0ｍのジエチルエーテルで抽出し、炭酸ナトリウムを
添加してpHを８にし、そして200ｍの塩化メチレンに
より４回に分けて抽出する。塩化メチレン相を一緒に
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発せしめることに
より13.8ｇ（88.7％）の２−アセタミド−２−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕プロパン−
１，３−ジカルボン酸ジエチルを明褐色油状物として得
る。
C14H21N3O5(311.3） ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝311（Ｍ＋．，4
8）， 252(60),283(43),196(54),174(42),160(56),148
(61),96(79),95(90),29(100)。１ Ｈ−MMRデータ：ｄ＝0.99-1.44(m)9H， （［Ｄ６］DMSO，内部 1.95(s)3H， 標準としてTMS） 3.62-4.14(m)5H， 6.84-6.96(m)1H， 7.69(d)1H， 7.98(br)1H,D2Oにより置換可能， ppm。
8）， 252(60),283(43),196(54),174(42),160(56),148
(61),96(79),95(90),29(100)。１ Ｈ−MMRデータ：ｄ＝0.99-1.44(m)9H， （［Ｄ６］DMSO，内部 1.95(s)3H， 標準としてTMS） 3.62-4.14(m)5H， 6.84-6.96(m)1H， 7.69(d)1H， 7.98(br)1H,D2Oにより置換可能， ppm。
ｇ）２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）酪酸 13.1ｇ（42ｍｍｏ）の２−アセタミド−２−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕プロパン−
１，３−ジカルボン酸ジエチルを100ｍの濃塩酸中で1
2時間還流加熱する。冷却、及び真空蒸発の後、9.8ｇ
（96％）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）酪酸二塩酸塩を泡状物として得る。
ル）酪酸 13.1ｇ（42ｍｍｏ）の２−アセタミド−２−〔１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕プロパン−
１，３−ジカルボン酸ジエチルを100ｍの濃塩酸中で1
2時間還流加熱する。冷却、及び真空蒸発の後、9.8ｇ
（96％）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）酪酸二塩酸塩を泡状物として得る。
C7H11N3O2・２ＨＣ（242.1）１ Ｈ−MMRデータ：δ＝1.32-1.42(m)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 3.61-3.69(m)1H， 標準としてTMS） 4.36-4.46(m)1H， 7.54(d)1H， 8.5-9.1(br)3H,D2Oにより置換可 能、 9.16(d)1H， 14.75(br)2H,D2Oにより置換可能、 ppm。
ｈ）２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）酪酸メチル 9.40ｇ（38.9ｍｍｏ）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）酪酸二塩酸塩を100ｍのメタ
ノールに溶解する。還流加熱しながらこの溶液を通して
乾燥ＨＣガスを４時間泡立てる。冷却後、過剰の塩酸
を真空蒸発により除去する。収量：9.89(98％）２−ア
ミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酪酸メチ
ル塩酸塩。非晶質固体。
ル）酪酸メチル 9.40ｇ（38.9ｍｍｏ）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）酪酸二塩酸塩を100ｍのメタ
ノールに溶解する。還流加熱しながらこの溶液を通して
乾燥ＨＣガスを４時間泡立てる。冷却後、過剰の塩酸
を真空蒸発により除去する。収量：9.89(98％）２−ア
ミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酪酸メチ
ル塩酸塩。非晶質固体。
C8H13N3O22HC（256.1） ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝183（Ｍ＋．，＜
１）， 124(20),109(6),(94),95(100)。１ Ｈ−NMRデータ（塩基）：δ＝1.09-1.27(m)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 2.89-3.72(m)5H， 標準としてTMS） 5.84(br)2H,D2Ｏにより置換可能 6.76(d)1H， 7.49(d)1H,ppm。
１）， 124(20),109(6),(94),95(100)。１ Ｈ−NMRデータ（塩基）：δ＝1.09-1.27(m)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 2.89-3.72(m)5H， 標準としてTMS） 5.84(br)2H,D2Ｏにより置換可能 6.76(d)1H， 7.49(d)1H,ppm。
ｉ）２−アミノ−３（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ブタノール 7.7ｇ（30ｍｍｏ）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）酪酸メチル塩酸塩を０℃におい
て、125ｍのテトラヒドロフラン中3.4ｇ（90ｍｍｏ
）の水素化リチウムアルミニウムの撹拌された懸濁液
に加える。次に、この混合物を３時間還流し、０℃に冷
却し、そして15ｍのテトラヒドロフラン中6.5ｍの
水を加えて加水分解する。20ｍの５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液と共に撹拌することにより粗粒沈澱を得、これを
濾過し、そして100ｍのエタノールにより３回にわけ
て抽出する。抽出液の濃縮により油状物を得、これを無
水エタノールで処理して無機物を分離する。濾過及び蒸
発により４ｇ（85.9％）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブタノールを得、これを油状の
二塩酸塩に転換する。分析サンプルを二ピクリン酸塩に
変え、そしてエタノール／水から再結晶化する。黄色結
晶が得られる。融点168℃。
ブタノール 7.7ｇ（30ｍｍｏ）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）酪酸メチル塩酸塩を０℃におい
て、125ｍのテトラヒドロフラン中3.4ｇ（90ｍｍｏ
）の水素化リチウムアルミニウムの撹拌された懸濁液
に加える。次に、この混合物を３時間還流し、０℃に冷
却し、そして15ｍのテトラヒドロフラン中6.5ｍの
水を加えて加水分解する。20ｍの５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液と共に撹拌することにより粗粒沈澱を得、これを
濾過し、そして100ｍのエタノールにより３回にわけ
て抽出する。抽出液の濃縮により油状物を得、これを無
水エタノールで処理して無機物を分離する。濾過及び蒸
発により４ｇ（85.9％）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブタノールを得、これを油状の
二塩酸塩に転換する。分析サンプルを二ピクリン酸塩に
変え、そしてエタノール／水から再結晶化する。黄色結
晶が得られる。融点168℃。
C7H13N3O・2C6H3N3O7(613.4)Molar mass 155(FAB-MS) 計算値：Ｃ37.20 Ｈ3.12 Ｎ20.55 測定値：Ｃ37.23 Ｈ3.08 Ｎ20.40１ Ｈ−NMRデータ：δ＝1.32(m)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 3.26-3.79(M)5H,1H 標準としてTMS） D2Oにより置換可能、 7.49-7.56(m)1H， 7.87(br)3H,D2Oにより置換可能、 8.63(s)4H， 9.12(d)1H,ppm。
ｊ）２−アミノ−１−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）ブタン ３ｇ（13.2ｍｍｏ）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）ブタノール二塩酸塩を、25ｍの
テトラメチレンスルホンと10ｍの塩化チオニルとの混
合物に溶解し、そして室温にて12時間撹拌する。200ｍ
のクロロホルムを滴加することにより２−アミノ−１
−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ
ン二塩酸塩を得る。収量：2.87ｇ（88.2％）の吸湿性沈
澱物。
ル−４−イル）ブタン ３ｇ（13.2ｍｍｏ）の２−アミノ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）ブタノール二塩酸塩を、25ｍの
テトラメチレンスルホンと10ｍの塩化チオニルとの混
合物に溶解し、そして室温にて12時間撹拌する。200ｍ
のクロロホルムを滴加することにより２−アミノ−１
−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ
ン二塩酸塩を得る。収量：2.87ｇ（88.2％）の吸湿性沈
澱物。
C7H12ＣＮ３・２ＨＣ(246.6) ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝173（Ｍ＋．，＜
１）， 137(7),96(98),95(100)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝1.37(d)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 3.42-3.55(m)1H， 標準としてTMS） 3.77-3.86(m)1H， 4.03(d)2H， 7.49-7.56(m)1H， 8.75(br)3H,D2Ｏにより置換可能 9.15(d)1H， 14.7(br)2H,D2Oにより置換可能、pp
m。
１）， 137(7),96(98),95(100)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝1.37(d)3H， （［Ｄ６］DMSO，内部 3.42-3.55(m)1H， 標準としてTMS） 3.77-3.86(m)1H， 4.03(d)2H， 7.49-7.56(m)1H， 8.75(br)3H,D2Ｏにより置換可能 9.15(d)1H， 14.7(br)2H,D2Oにより置換可能、pp
m。
分析サンプルを二ピクリン酸塩の黄色結晶に変える。エ
タノール／水からの結晶：融点196℃〜198℃。
タノール／水からの結晶：融点196℃〜198℃。
C7H12ＣＮ３・2C6H3N3O7（６３１．９） 計算値：Ｃ36.12 Ｈ2.87 Ｎ19.95 測定値：Ｃ36.25 Ｈ2.76 Ｎ19.86 ｋ）〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブツ−２
−イル〕アミン（Ｒ，Ｓ：Ｒ，Ｓ） ２ｇ（8.1ｍｍｏ）の２−アミノ−１−クロロ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン二塩酸塩、1.
3ｇ（16.2ｍｍｏ）の酢酸ナトリウム及び100ｍの10
％酢酸の混合物を、活性炭素上10％パラジウム0.5ｇに
より、10バール及び周囲温度にて10日間水素化する。結
晶を濾別し、そして濃塩酸の添加により濾液をpH１にす
る。蒸発の後、油状残渣を乾燥エタノールに溶解し、そ
して濾過により無機物を除去する。石油エーテルを添加
することにより標記化合物を二塩酸塩として結晶化す
る。メタノール／アセトニトリルからの再結晶化により
0.72ｇ（40.4％）の〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）ブツ−２−イル〕アミン・２ＨＣ・0.25メタノ
ールを無色結晶として得る。融点249℃〜254℃（分
解）。
−イル〕アミン（Ｒ，Ｓ：Ｒ，Ｓ） ２ｇ（8.1ｍｍｏ）の２−アミノ−１−クロロ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン二塩酸塩、1.
3ｇ（16.2ｍｍｏ）の酢酸ナトリウム及び100ｍの10
％酢酸の混合物を、活性炭素上10％パラジウム0.5ｇに
より、10バール及び周囲温度にて10日間水素化する。結
晶を濾別し、そして濃塩酸の添加により濾液をpH１にす
る。蒸発の後、油状残渣を乾燥エタノールに溶解し、そ
して濾過により無機物を除去する。石油エーテルを添加
することにより標記化合物を二塩酸塩として結晶化す
る。メタノール／アセトニトリルからの再結晶化により
0.72ｇ（40.4％）の〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）ブツ−２−イル〕アミン・２ＨＣ・0.25メタノ
ールを無色結晶として得る。融点249℃〜254℃（分
解）。
C7H13N3・２ＨＣ0.25CH4O(220.1) 計算値：Ｃ39.56 Ｈ7.33 Ｎ19.09 測定値：Ｃ39.50 Ｈ7.40 Ｎ19.15 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝140(11),139(M+.,
1)),124(14),96(95),81(35),44(100)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝1.10-1.36(m)6H， （［Ｄ６］DMSO，内部 3.28(m)1H， 標準としてTMS） 3.40(m)1H， 7.51-7.58(m)1H， 8.36(br)3H,D2Oにより置換可能、 9.12(d)1H， 14.76(br)3H,D2Oにより置換可能 ppm。
1)),124(14),96(95),81(35),44(100)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝1.10-1.36(m)6H， （［Ｄ６］DMSO，内部 3.28(m)1H， 標準としてTMS） 3.40(m)1H， 7.51-7.58(m)1H， 8.36(br)3H,D2Oにより置換可能、 9.12(d)1H， 14.76(br)3H,D2Oにより置換可能 ppm。
例２（−）−及び（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミンの製造 ）（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボン酸メチ
ル 112.09ｇ（１ｍｏ）の（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）カルボン酸を1.3のメタノールに加える。この混
合物を４時間還流加熱しながら乾燥ＨＣ−ガスを泡立
てる。室温に冷却しそして300ｍまで蒸発せしめるこ
とにより98ｇの標記化合物を白色結晶として得る。蒸発
を反復することにより46.5ｇの追加の物質を得る（合計
144.5ｇ；88.9％）。分析サンプルをメタノールから再
結晶化する。融点173℃〜174℃（Ref(1)融点156℃）。
ミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミンの製造 ）（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボン酸メチ
ル 112.09ｇ（１ｍｏ）の（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）カルボン酸を1.3のメタノールに加える。この混
合物を４時間還流加熱しながら乾燥ＨＣ−ガスを泡立
てる。室温に冷却しそして300ｍまで蒸発せしめるこ
とにより98ｇの標記化合物を白色結晶として得る。蒸発
を反復することにより46.5ｇの追加の物質を得る（合計
144.5ｇ；88.9％）。分析サンプルをメタノールから再
結晶化する。融点173℃〜174℃（Ref(1)融点156℃）。
C5H6N2O2・ＨＣ(162.6) 計算値：Ｃ36.94 Ｈ4.34 Ｎ17.23 測定値：Ｃ36.93 Ｈ4.44 Ｎ17.23 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝126(M+.,63),95(10
0),67(41),40(68)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝12.97(br)2H,D2O （［Ｄ６］DMSO，内部 により置換可能、 標準としてTMS） 9.29(d)1H， 8.37(d)1H， 3.90(s)3H,ppm。
0),67(41),40(68)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝12.97(br)2H,D2O （［Ｄ６］DMSO，内部 により置換可能、 標準としてTMS） 9.29(d)1H， 8.37(d)1H， 3.90(s)3H,ppm。
ｍ）（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）カルボン酸メチル １の塩化メチレン中151.79ｇ（1.5ｍｏ）のトリエ
チルアミンの溶液に97.55ｇ（0.6ｍｏ）の（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）カルボン酸メチルを添加する。
周囲温度にて１時間撹拌した後、この混合物に500ｍ
の塩化メチレン中183.99ｇ（0.66ｍｏ）のトルフェニ
ルメチルクロリドの溶液を滴加し、これを１時間反応せ
しめる。反応が完了した時、混合物を200ｍの水で４
回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして蒸発乾
固する。生ずる油状物を一夜放置して結晶化する。
４−イル）カルボン酸メチル １の塩化メチレン中151.79ｇ（1.5ｍｏ）のトリエ
チルアミンの溶液に97.55ｇ（0.6ｍｏ）の（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）カルボン酸メチルを添加する。
周囲温度にて１時間撹拌した後、この混合物に500ｍ
の塩化メチレン中183.99ｇ（0.66ｍｏ）のトルフェニ
ルメチルクロリドの溶液を滴加し、これを１時間反応せ
しめる。反応が完了した時、混合物を200ｍの水で４
回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして蒸発乾
固する。生ずる油状物を一夜放置して結晶化する。
200ｍの温ジエチルエーテルを用いて粉砕及び洗浄を
３回行うことにより210.2ｇ（95.1％）の（１−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボ
ン酸メチルをわずかに黄色の結晶として得る。分析サン
プルをメタノールから再結晶化して白色結晶を得る。融
点147℃〜152℃ 〔Ref(2)145℃〜146℃〕。
３回行うことにより210.2ｇ（95.1％）の（１−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボ
ン酸メチルをわずかに黄色の結晶として得る。分析サン
プルをメタノールから再結晶化して白色結晶を得る。融
点147℃〜152℃ 〔Ref(2)145℃〜146℃〕。
C24H20N2O2(368.5) 計算値：Ｃ78.24 Ｈ5.47 Ｎ7.60 測定値：Ｃ77.96 Ｈ5.23 Ｎ7.66 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝368(M+.,30),258(10
0)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.58(d)1H， （ＣＤＣ３、内部 7.47-7.01(m)16H， 標準としてTMS） 3.85(s)3H,ppm。
0)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.58(d)1H， （ＣＤＣ３、内部 7.47-7.01(m)16H， 標準としてTMS） 3.85(s)3H,ppm。
ｎ）３−オキソ−３−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル 202.65ｇ（0.55ｍｏ）の（１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボン酸メチルを0.
8の乾燥トルエンに溶解し、44ｇ（1.1ｍｏ）の水素
化ナトリウム（鉱油中60％分散体）に加える。この撹拌
された混合物に96.92ｇ（1.1ｍｏ）の酢酸エチルを２
時間にわたって滴加する。混合物を70℃にて16時間反応
せしめる。次に、トルエンを減圧除去する。得られた混
合物を精製することなく次の段階に導入する。分析のた
め、少量の褐色油状残渣を塩化メチレン中に溶解し、塩
化アンモニウム水溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして蒸発によって油状にする。ジエチ
ルエーテルによる結晶化及びエタノール／ジエチルエー
テルからの再結晶化により標記化合物を白色結晶として
得る。融点136℃〜139℃。
−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル 202.65ｇ（0.55ｍｏ）の（１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボン酸メチルを0.
8の乾燥トルエンに溶解し、44ｇ（1.1ｍｏ）の水素
化ナトリウム（鉱油中60％分散体）に加える。この撹拌
された混合物に96.92ｇ（1.1ｍｏ）の酢酸エチルを２
時間にわたって滴加する。混合物を70℃にて16時間反応
せしめる。次に、トルエンを減圧除去する。得られた混
合物を精製することなく次の段階に導入する。分析のた
め、少量の褐色油状残渣を塩化メチレン中に溶解し、塩
化アンモニウム水溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして蒸発によって油状にする。ジエチ
ルエーテルによる結晶化及びエタノール／ジエチルエー
テルからの再結晶化により標記化合物を白色結晶として
得る。融点136℃〜139℃。
C27H24N2O3(424.5) 計算値：Ｃ76.39 Ｈ5.70 Ｎ6.60 測定値：Ｃ76.30 Ｈ5.66 Ｎ6.47 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝424(M+.,<1),244(1
9),243(100)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.62(d)1H， （ＣＤＣ３、内部 7.55-6.99(m)16H， 標準としてTMS） 4.61(q)2H， 3.99(s)2H， 1.24(t)3H,ppm。
9),243(100)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.62(d)1H， （ＣＤＣ３、内部 7.55-6.99(m)16H， 標準としてTMS） 4.61(q)2H， 3.99(s)2H， 1.24(t)3H,ppm。
ｏ）１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エタノン 前記段階ｎ）からの残渣を、75ｇの水酸化カリウム、14
0ｍの水及び1.3のエタノールの混合物に溶解する。
この溶液を10分間還流加熱する。固体物質を濾別する。
蒸発及び塩化メチレンへの溶解の後、それを400ｍの
水により３回洗浄し（２−プロパノールの添加により相
が分離する）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せ
しめる。撹拌及びジエチルエーテルの添加により115.3
ｇの１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エタノン〔ｍ）の生成物に対して59.5
％〕を明黄色結晶として得る。分析試料をエタノールか
ら再結晶化して白色結晶を得る。融点164℃〜165℃。
ル−４−イル）エタノン 前記段階ｎ）からの残渣を、75ｇの水酸化カリウム、14
0ｍの水及び1.3のエタノールの混合物に溶解する。
この溶液を10分間還流加熱する。固体物質を濾別する。
蒸発及び塩化メチレンへの溶解の後、それを400ｍの
水により３回洗浄し（２−プロパノールの添加により相
が分離する）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発せ
しめる。撹拌及びジエチルエーテルの添加により115.3
ｇの１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エタノン〔ｍ）の生成物に対して59.5
％〕を明黄色結晶として得る。分析試料をエタノールか
ら再結晶化して白色結晶を得る。融点164℃〜165℃。
C24H20N2O(352.4) 計算値：Ｃ81.79 Ｈ5.72 Ｎ7.95 測定値：Ｃ81.67 Ｈ5.64 Ｎ8.03 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝352(M+.,<1),244(2
2),243(100),183(85)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.45-7.20(m)17H， （ＣＤＣ３、内部 3.06(s)3H,ppm。
2),243(100),183(85)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.45-7.20(m)17H， （ＣＤＣ３、内部 3.06(s)3H,ppm。
標準としてTMS） ｐ）（Ｚ）−２−メチル−３−（１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−酪酸エチル 11.7ｇ（0.3ｍｏ）のナトリウムアミドを窒素のもと
で300ｍのテトラヒドロフランに懸濁する。71.47ｇ
（0.3ｍｏ）の２−ホスホノプロピオン酸トリエチル
を、周囲温度に保持された撹拌された前記混合物に２時
間にわたって滴加する。30.5ｇ（86.5ｍｍｏ）の１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）エタノンを加え、そしてこの混合物を16時間還流
する。蒸発及びクロロホルム／２−プロパノール（３：
１）１中への溶解の後、水で３回洗浄する。硫酸ナト
リウムによる乾燥及び蒸発により油状物が得る、この油
状物はもとしてＥ−２−メチル−３−（１−トリフェニ
ルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）２−酪酸エ
チルから成る。この残渣をジエチルエーテルで処理する
ことにより、主としてＺ−異性体から成る固形物約10.9
ｇを得る。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル63-2
00μｍ、溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル
（２：２）〕により5.6ｇ（14.8％）の標記化合物が白
色固体として得られる。分析サンプルをジエチルエーテ
ル／エタノールから再結晶化して無色の結晶を得る。融
点166℃〜168℃。
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−酪酸エチル 11.7ｇ（0.3ｍｏ）のナトリウムアミドを窒素のもと
で300ｍのテトラヒドロフランに懸濁する。71.47ｇ
（0.3ｍｏ）の２−ホスホノプロピオン酸トリエチル
を、周囲温度に保持された撹拌された前記混合物に２時
間にわたって滴加する。30.5ｇ（86.5ｍｍｏ）の１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）エタノンを加え、そしてこの混合物を16時間還流
する。蒸発及びクロロホルム／２−プロパノール（３：
１）１中への溶解の後、水で３回洗浄する。硫酸ナト
リウムによる乾燥及び蒸発により油状物が得る、この油
状物はもとしてＥ−２−メチル−３−（１−トリフェニ
ルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）２−酪酸エ
チルから成る。この残渣をジエチルエーテルで処理する
ことにより、主としてＺ−異性体から成る固形物約10.9
ｇを得る。カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル63-2
00μｍ、溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル
（２：２）〕により5.6ｇ（14.8％）の標記化合物が白
色固体として得られる。分析サンプルをジエチルエーテ
ル／エタノールから再結晶化して無色の結晶を得る。融
点166℃〜168℃。
C29H28N2O2(436.6) 計算値：Ｃ79.79 Ｈ6.46 Ｎ6.43 測定値：Ｃ79.49 Ｈ6.43 Ｎ6.34 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝436(M+.,2),244(2
0),243(100),165(23)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.58-7.11(m)16H， （ＣＤＣ３、内部 6.76(d)1H， 標準としてTMS） 4.07(q)2H， 1.98(s)6H， 1.17(t)3H,ppm。
0),243(100),165(23)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝7.58-7.11(m)16H， （ＣＤＣ３、内部 6.76(d)1H， 標準としてTMS） 4.07(q)2H， 1.98(s)6H， 1.17(t)3H,ppm。
ｑ）エリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
２−メチル酪酸エチル 10.2ｇ（23.4ｍｍｏ）のＺ−２−メチル−３−（１−
トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
２−酪酸エチルを350ｍのテトラヒドロフランに溶解
し、活性炭素上10％パラジウム1.5ｇを加える。この混
合物を、周囲温度にて10バールで３日間水素化する。触
媒を濾去した後、溶液を蒸発乾固する。残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル63-200μｍ、溶離剤１：
ジエチルエーテル；溶離剤２：アンモニアで飽和された
クロロホルム／メタノール（１：１）〕により精製して
3.9ｇ（84.9％）のエリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）２−メチル酪酸エチルを無色の油状物と
して得る。少量を水素マレイン酸塩に転換して白色結晶
を得る。融点91℃〜94℃（エタノール／ジエチルエーテ
ル）。
２−メチル酪酸エチル 10.2ｇ（23.4ｍｍｏ）のＺ−２−メチル−３−（１−
トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
２−酪酸エチルを350ｍのテトラヒドロフランに溶解
し、活性炭素上10％パラジウム1.5ｇを加える。この混
合物を、周囲温度にて10バールで３日間水素化する。触
媒を濾去した後、溶液を蒸発乾固する。残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル63-200μｍ、溶離剤１：
ジエチルエーテル；溶離剤２：アンモニアで飽和された
クロロホルム／メタノール（１：１）〕により精製して
3.9ｇ（84.9％）のエリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）２−メチル酪酸エチルを無色の油状物と
して得る。少量を水素マレイン酸塩に転換して白色結晶
を得る。融点91℃〜94℃（エタノール／ジエチルエーテ
ル）。
C10H16N2O2・C4H4O4(312.3) 計算値：Ｃ53.84 Ｈ6.45 Ｎ8.97 測定値：Ｃ53.72 Ｈ6.60 Ｎ8.82 ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝196(M+.,11),123(3
0),95(100)；ｑ：ＨＣのサンプルから得られたもの。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝8.88(s)1H， （［Ｄ６］DMSO、内部 7.46(s)1H， 標準としてTMS） 6.05(s)2H， 4.08(q)2H， 3.10(dq)1H， 2.70(dq)1H， 1.22-1.13(m)6H， 0.95(d)3H,ppm。
0),95(100)；ｑ：ＨＣのサンプルから得られたもの。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝8.88(s)1H， （［Ｄ６］DMSO、内部 7.46(s)1H， 標準としてTMS） 6.05(s)2H， 4.08(q)2H， 3.10(dq)1H， 2.70(dq)1H， 1.22-1.13(m)6H， 0.95(d)3H,ppm。
ｒ）エリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
２−メチル酪酸 3.8ｇ（19.4ｍｍｏ）のエリスロ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）２−メチル酪酸エチルを60ｍの
６Ｍ塩酸中に溶解し、そして５時間にわたり還流加熱す
る。蒸発によりエリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）２−メチル酪酸塩酸塩が吸湿性油状物として
得られ、これを精製しないで次の段階に導入する。
２−メチル酪酸 3.8ｇ（19.4ｍｍｏ）のエリスロ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）２−メチル酪酸エチルを60ｍの
６Ｍ塩酸中に溶解し、そして５時間にわたり還流加熱す
る。蒸発によりエリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）２−メチル酪酸塩酸塩が吸湿性油状物として
得られ、これを精製しないで次の段階に導入する。
C8H12N2O2・ＨＣ(204.7) ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）＝168(M+.,17),123(1
9),95(100),68(10)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝9.04(s)1H， （［Ｄ６］DMSO、内部 7.51(s)1H， 標準としてTMS） 3.10(m)1H， 2.63(m)1H， 1.24(d)3H， 0.93(d)3H,ppm。
9),95(100),68(10)。１ Ｈ−NMRデータ：δ＝9.04(s)1H， （［Ｄ６］DMSO、内部 7.51(s)1H， 標準としてTMS） 3.10(m)1H， 2.63(m)1H， 1.24(d)3H， 0.93(d)3H,ppm。
ｓ）エリスロ〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ブツ−２−イル〕アミン 20ｍの濃硫酸中エリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）２−メチル酪酸塩酸塩の溶液に125ｍの
クロロホルムを添加する。混合物を撹拌し、そして5.85
ｇ（90ｍｍｏ）のナトリウムアジドを０℃にて１時間
にわたって添加する。次に、反応混合物を45℃にて14時
間保持する。幾らかの氷を添加した後、有機相を除去す
る。水相をpH8.5にし、そして蒸発乾固する。得られた
固形物を２−ブタノールによりソックスレーを用いて処
理して標記化合物を粗製油状物として得、これをカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル63-200μ、溶離剤：
アンモニアで飽和したクロロホルム／メタノール（85：
15）〕で精製して2.32ｇ〔ｑ〕の生成物に対して85.9
％〕のエリスロ〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）ブツ−２−イル〕アミンを無色油状物として得る。
分析サンプルを二ピクリン酸塩に転換して黄色結晶を得
る。融点228℃〜232℃（エタノール）。
ブツ−２−イル〕アミン 20ｍの濃硫酸中エリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）２−メチル酪酸塩酸塩の溶液に125ｍの
クロロホルムを添加する。混合物を撹拌し、そして5.85
ｇ（90ｍｍｏ）のナトリウムアジドを０℃にて１時間
にわたって添加する。次に、反応混合物を45℃にて14時
間保持する。幾らかの氷を添加した後、有機相を除去す
る。水相をpH8.5にし、そして蒸発乾固する。得られた
固形物を２−ブタノールによりソックスレーを用いて処
理して標記化合物を粗製油状物として得、これをカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル63-200μ、溶離剤：
アンモニアで飽和したクロロホルム／メタノール（85：
15）〕で精製して2.32ｇ〔ｑ〕の生成物に対して85.9
％〕のエリスロ〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）ブツ−２−イル〕アミンを無色油状物として得る。
分析サンプルを二ピクリン酸塩に転換して黄色結晶を得
る。融点228℃〜232℃（エタノール）。
C7H13N3・2C6H3N3O7(597.4) 計算値：Ｃ38.20 Ｈ3.21 Ｎ21.10 測定値：Ｃ38.22 Ｈ3.15 Ｎ21.14１ Ｈ−NMRデータ：δ＝9.09(s)1H， （［Ｄ６］DMSO、内部 8.60(s)4H， 標準としてTMS） 7.81(br)3H,D2Oにより置換可能、 7.55(s)1H， 3.40(m)1H， 3.15(m)1H， 1.30(d)3H， 1.09(d)3H,ppm。
ｔ）ジ〔（＋）−２Ｓ，３Ｓ−ジ−Ｏ−（４−トルイ
ル）酒石酸水素〕（−）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和
物 0.56ｇ（４ｍｍｏ）エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミンを熱エタノ
ール／水（１：１）30ｍに溶解し、そして熱エタノー
ル／水（１：１）80ｍ中3.13ｇ（8.1ｍｍｏ）の
（＋）−２Ｓ，３Ｓ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）酒石
酸の熱溶液に加える。室温にて３日間放置した後、得ら
れる白色結晶を、融点及び旋光度が一定になるまで、エ
タノール／水（１：１）から再結晶化し、0.79ｇ（42.5
％）の標記化合物を白色結晶として得る。融点181℃。
ル）酒石酸水素〕（−）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和
物 0.56ｇ（４ｍｍｏ）エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミンを熱エタノ
ール／水（１：１）30ｍに溶解し、そして熱エタノー
ル／水（１：１）80ｍ中3.13ｇ（8.1ｍｍｏ）の
（＋）−２Ｓ，３Ｓ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）酒石
酸の熱溶液に加える。室温にて３日間放置した後、得ら
れる白色結晶を、融点及び旋光度が一定になるまで、エ
タノール／水（１：１）から再結晶化し、0.79ｇ（42.5
％）の標記化合物を白色結晶として得る。融点181℃。
C7H13N3・2C20H18O8・H2O(929.9) 計算値：Ｃ60.71 Ｈ5.53 Ｎ4.52 測定値：Ｃ60.39 Ｈ5.41 Ｎ4.76 ▲［α］20 D▼＋110.6(2)0（ｃ＝0.1,MeOH)。
ｕ）（−）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）ブツ−２−イル〕アミン ジ〔（＋）−２Ｓ，３Ｓ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）
酒石酸水素〕（−）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和物0.
77ｇ（0.83ｍｍｏ）をエタノール／水（２：１）60ｍ
に溶解し、そして0.5ｍの臭化水素酸（47％）を加
える。水溶液を蒸発せしめ、そしてエタノールへの溶解
及び蒸発を繰り返すことにより過剰の臭化水素酸を除去
する。ジエチルエーテル及び２−プロパノールを添加し
次に撹拌することにより0.18ｇ（72％）の（−）−エリ
スロ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブツ−
２−イル〕アミン二臭化水素塩を白色結晶として得る。
融点207℃〜230℃。
４−イル）ブツ−２−イル〕アミン ジ〔（＋）−２Ｓ，３Ｓ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）
酒石酸水素〕（−）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和物0.
77ｇ（0.83ｍｍｏ）をエタノール／水（２：１）60ｍ
に溶解し、そして0.5ｍの臭化水素酸（47％）を加
える。水溶液を蒸発せしめ、そしてエタノールへの溶解
及び蒸発を繰り返すことにより過剰の臭化水素酸を除去
する。ジエチルエーテル及び２−プロパノールを添加し
次に撹拌することにより0.18ｇ（72％）の（−）−エリ
スロ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブツ−
２−イル〕アミン二臭化水素塩を白色結晶として得る。
融点207℃〜230℃。
C7H13N3・2HBr(301.0） 計算値：Ｃ27.93 Ｈ5.02 Ｎ13.96 測定値：Ｃ27.80 Ｈ5.05 Ｎ13.65１ Ｈ−NMRデータ：δ＝14.22(br)2H,D2O （［Ｄ６］DMSO、内部 により置換可能、 標準としてTMS 9.14(s)1H， 7.98(br)3H,D2Oにより置換可能、 7.59(s)1H， 3.37(m)1H， 3.23(m)1H， 1.32(d)3H， 1.12(d)3H,ppm。
▲［α］20 D▼−6.2(1)0（ｃ＝0.5,H2O）。
ｖ）ジ〔（−）−２Ｒ，３Ｒ−ジ−Ｏ−（４−トルオイ
ル）酒石酸水素〕（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和
物 前記段階ｔ）における第一の結晶化の濾液を蒸発乾固
し、そしてｔ）におけるのと同様にして二臭化水素塩に
転換する。乾燥エタノールに溶解し、当量のtert−酪酸
カリウムを添加し、濾過し、そして蒸発せしめることに
より、0.17ｇ（1.2ｍｍｏ）のエリスロ−〔３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン
を遊離塩基として得る。この塩基を熱エタノール／水
（１：１）10ｍに溶解し、そして熱エタノール／水
（１：１）30ｍ中1.07ｇ（2.5ｍｍｏ）の（−）−
２Ｒ，３Ｒ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）酒石酸の溶液
に加える。周囲温度にて３日間置いた後、生ずる白色結
晶を、融点及び旋光度が一定になるまでエタノール／水
から再結晶化して0.21ｇ〔ｔ）の生成物に対して11.3
％〕の白色結晶を得る。融点181℃。
ル）酒石酸水素〕（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和
物 前記段階ｔ）における第一の結晶化の濾液を蒸発乾固
し、そしてｔ）におけるのと同様にして二臭化水素塩に
転換する。乾燥エタノールに溶解し、当量のtert−酪酸
カリウムを添加し、濾過し、そして蒸発せしめることに
より、0.17ｇ（1.2ｍｍｏ）のエリスロ−〔３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン
を遊離塩基として得る。この塩基を熱エタノール／水
（１：１）10ｍに溶解し、そして熱エタノール／水
（１：１）30ｍ中1.07ｇ（2.5ｍｍｏ）の（−）−
２Ｒ，３Ｒ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）酒石酸の溶液
に加える。周囲温度にて３日間置いた後、生ずる白色結
晶を、融点及び旋光度が一定になるまでエタノール／水
から再結晶化して0.21ｇ〔ｔ）の生成物に対して11.3
％〕の白色結晶を得る。融点181℃。
C7H13N3・2C20H18O8・H2O(929.9） 計算値：Ｃ60.71 Ｈ5.53 Ｎ4.52 測定値：Ｃ60.52 Ｈ5.34 Ｎ4.69 ▲［α］20 D▼−109.4(2)0（ｃ＝0.1,MeOH）。
ｗ）（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）ブツ−２−イル〕アミン ジ〔（−）−２Ｒ，３Ｒ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）
酒石酸水素〕（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和物0.
2ｇ（0.22ｍｍｏ）を、段階ｕ）において記載した方
法により二臭化水素塩に転換し、60mg(86.7％）の
（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）ブツ−２−イル〕アミンを白色結晶として得る。
融点範囲209℃〜230℃（ジエチルエーテル／２−プロパ
ノール）。
４−イル）ブツ−２−イル〕アミン ジ〔（−）−２Ｒ，３Ｒ−ジ−Ｏ−（４−トルオイル）
酒石酸水素〕（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）ブツ−２−イル〕アミン−水和物0.
2ｇ（0.22ｍｍｏ）を、段階ｕ）において記載した方
法により二臭化水素塩に転換し、60mg(86.7％）の
（＋）−エリスロ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）ブツ−２−イル〕アミンを白色結晶として得る。
融点範囲209℃〜230℃（ジエチルエーテル／２−プロパ
ノール）。
C7H13N3・2HBr(301.0) 計算値：Ｃ27.93 Ｈ5.02 Ｎ13.96 測定値：Ｃ27.65 Ｈ5.07 Ｎ13.60 ▲［α］20 D▼＋5.7(1.5)0（ｃ＝0.5,H2O）。
薬学的研究 本発明の化合物をラセミ体及び立体異性体の形で研究し
た。
た。
ａ）ラットの脳の切片の分極消失により誘導されるヒス
タミンの放出をＡｒｒａｎｇ等（Ｎａｔｕｒｅ，１９８
３，３０２，８３２−８３７）により記載されている方
法に従って検討した。本発明の化合物により誘導される
最大阻害はヒスタミン（これは完全なアゴニストであ
る）により誘導されるそれと同じである。50％阻害濃度
(IC50)は次の通りである。
タミンの放出をＡｒｒａｎｇ等（Ｎａｔｕｒｅ，１９８
３，３０２，８３２−８３７）により記載されている方
法に従って検討した。本発明の化合物により誘導される
最大阻害はヒスタミン（これは完全なアゴニストであ
る）により誘導されるそれと同じである。50％阻害濃度
(IC50)は次の通りである。
α，β−ジメチルヒスタミン ラセミ形 ：12×10−９Ｍ エリスロ形 ：６×10−９Ｍ （＋）エリスロ異性体 ：3.4±2.0×10−９Ｍ （−）エリスロ異性体 ：48±31×10−９Ｍ スレオ形 ：200×10−９Ｍ α，α−ジメチルヒスタミン：20±10×10−９Ｍ β，β−ジメチルヒスタミン：50±20×10−９Ｍ Ｈ３受容体に対する本発明の化合物の活性は４種類の立
体異性体の内の１つ、すなわち（＋）エリスロ・エナン
チオマーにより選択的に与えられる。（−）エリスロ・
エナンチオマーは約85％の純度でありそして幾らかの
（＋）エリスロ・エナンチオマーを含有しているから、
（−）エリスロ・エナンチオマーの活性はおそらく上記
の活性より低いであろう。
体異性体の内の１つ、すなわち（＋）エリスロ・エナン
チオマーにより選択的に与えられる。（−）エリスロ・
エナンチオマーは約85％の純度でありそして幾らかの
（＋）エリスロ・エナンチオマーを含有しているから、
（−）エリスロ・エナンチオマーの活性はおそらく上記
の活性より低いであろう。
ｂ）モルモットの摘出された回腸の収縮：この化合物は
完全なアゴニストであるがヒスタミンの活性の1/100未
満を有する。
完全なアゴニストであるがヒスタミンの活性の1/100未
満を有する。
ｃ）モルモットの摘出された心耳（ａｕｒｉｃｌｅ）の
収縮：この化合物は部分的アゴニストであり（最大効果
はヒスタミンのそれる60％である）、そしてヒスタミン
に比べて約1000倍低い活性を有する。
収縮：この化合物は部分的アゴニストであり（最大効果
はヒスタミンのそれる60％である）、そしてヒスタミン
に比べて約1000倍低い活性を有する。
結果を次の表にまとめる。
さらに、本発明の化合物は20mg/kg（ラセミ体）の経口
投与においてラット脳におけるヒスタミンの合成を阻害
する（Ａｒｒａｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ，１９８７，３２
７：１７７の方法に従って測定）から、該化合物は生体
内においても活性であることが見出された。
投与においてラット脳におけるヒスタミンの合成を阻害
する（Ａｒｒａｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ，１９８７，３２
７：１７７の方法に従って測定）から、該化合物は生体
内においても活性であることが見出された。
この研究が示すところによれば、本発明の化合物は非常
に高く且つ特に選択的なＨ３活性を有し、他方Ｈ１受容
体及びＨ２受容体に対するその活性は有意でなく、特開
昭62-123,174中の最もよい化合物のそれに比べて約10〜
100分の１である。従って、該化合物は、より良い安全
条件下で使用され得る強力で且つ選択的なＨ３アゴニス
トであり得る。
に高く且つ特に選択的なＨ３活性を有し、他方Ｈ１受容
体及びＨ２受容体に対するその活性は有意でなく、特開
昭62-123,174中の最もよい化合物のそれに比べて約10〜
100分の１である。従って、該化合物は、より良い安全
条件下で使用され得る強力で且つ選択的なＨ３アゴニス
トであり得る。
従って、消化管並びに神経、心臓血管及び免疫系におけ
るヒスタミン作動性伝達を低下させるようである。この
ものは医薬において、鎮静効果を有する薬物として、睡
眠調節剤として、鎮痙剤として、視床下部−脳下垂体分
泌の調節剤として、及び他の用途に使用することができ
る。
るヒスタミン作動性伝達を低下させるようである。この
ものは医薬において、鎮静効果を有する薬物として、睡
眠調節剤として、鎮痙剤として、視床下部−脳下垂体分
泌の調節剤として、及び他の用途に使用することができ
る。
さらに、例えば、種々のアレルギー状態（例えば、ゼン
ソク）における炎症伝達物質の放出の抑制が肺のＨ３受
容体の刺激から生ずると予想される。
ソク）における炎症伝達物質の放出の抑制が肺のＨ３受
容体の刺激から生ずると予想される。
胃腸系において、胃ヒスタミンの放出の抑制が抗−分泌
効果及び抗−潰瘍効果を惹起するようである。免疫応答
の伝達物質の放出の調節が免疫応答を調節するようであ
る。
効果及び抗−潰瘍効果を惹起するようである。免疫応答
の伝達物質の放出の調節が免疫応答を調節するようであ
る。
主として（＋）エリスロ異性体の形の本発明の化合物
は、これらの新規な予想外の効果のため、ヒト及び動物
体におけるヒスタミン合成及び放出を伴う疾患の治療の
ために使用することができる。従って、本発明は、本発
明の化合物の療法的有効量を投与することによる、前記
の疾患を有する患者の治療方法を提供する。その使用機
構、その多様な薬理学的効果及び動物におけるその低い
毒性から、医学及び獣医学の両方において、特に経口的
又は非経腸的投与で0.1〜10mg/kgのオーダーの投与量で
本発明の誘導体を用いることが予想される。
は、これらの新規な予想外の効果のため、ヒト及び動物
体におけるヒスタミン合成及び放出を伴う疾患の治療の
ために使用することができる。従って、本発明は、本発
明の化合物の療法的有効量を投与することによる、前記
の疾患を有する患者の治療方法を提供する。その使用機
構、その多様な薬理学的効果及び動物におけるその低い
毒性から、医学及び獣医学の両方において、特に経口的
又は非経腸的投与で0.1〜10mg/kgのオーダーの投与量で
本発明の誘導体を用いることが予想される。
特に、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、エーロゾル、注
射溶液又は坐薬の形で提供される。
射溶液又は坐薬の形で提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン―ミッシェル アラン フランス国，91190 ジフ スール イブ ット，アベニュ デュ ジェネラル レク レルク，160，レジダンス デュ シャト ー ク―ルセレ バディマン 11 (72)発明者 モニク ガルバーグ フランス国，75017 パリ，リュ テオド ール ドゥ バンビーユ，10 (72)発明者 バルター シュナック ドイツ連邦共和国，デー‐1000 ベルリン 33，ケーニギン‐ルイゼ‐シュトラーセ ２＋４，インスティテュト フュア フ ァルマツィ （ベーエー １），フライ ウニバージテート ベルリン―ファッハベ ライヒ ファルマツィ（エフベー ファー ム，) (72)発明者 シャン―シャルレ シュワルツ フランス国，75014 パリ，ビラ スーラ, ９ (72)発明者 ラルフ オルヒトビン リップ ドイツ連邦共和国，デー‐1000 ベルリン 33，ケーニギン‐ルイゼ‐シュトラーセ ２＋４，インスティテュト フュア フ ァルマツィ (56)参考文献 特開 昭62−123174（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】エリスロ−α，β−ジメチルヒスタミン又
はその医薬として許容される酸付加塩。 - 【請求項２】（＋）エリスロ−α，β−ジメチルヒスタ
ミン又はその医薬として許容される塩。 - 【請求項３】請求項１又は２に記載の化合物又はその医
薬として許容される酸付加塩を含んで成る、Ｈ３ヒスタ
ミン受容体を選択的に刺激するための医薬組成物。 - 【請求項４】エリスロ−α，β−ジメチルヒスタミン又
はその医薬として許容される酸付加塩の製造方法におい
て、 １）（Ｚ）−エチル−２−メチル−３−（１−トリフェ
ニル−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−ブ
テネートを立体特異的に水素化し、 ２）得られたエステルを塩酸により対応するカルボン酸
に転換し、 ３）前記カルボン酸を、酸の存在下でナトリウムアジド
で処理し、 ４）得られた化合物を目的とするエリスロ−α，β−ジ
メチルヒスタミンに転換し、そして所望にあり ５）得られた化合物を対応する酸付加塩に転換し又は得
られた酸付加塩を対応する化合物に転換する、 ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8805399A FR2630328B1 (fr) | 1988-04-22 | 1988-04-22 | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique |
| FR8805399 | 1988-04-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH037264A JPH037264A (ja) | 1991-01-14 |
| JPH0655728B2 true JPH0655728B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=9365603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1100383A Expired - Lifetime JPH0655728B2 (ja) | 1988-04-22 | 1989-04-21 | ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0338939B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0655728B2 (ja) |
| AT (1) | ATE85051T1 (ja) |
| DE (1) | DE68904586T2 (ja) |
| ES (1) | ES2046500T3 (ja) |
| FR (1) | FR2630328B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| NZ238688A (en) * | 1990-06-28 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof |
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| NZ246441A (en) * | 1991-12-18 | 1996-02-27 | Schering Corp | Imidazol or imidazolalkyl substituted with a 4 or 5 membered nitrogen containing heterocycle, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
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| USRE37303E1 (en) * | 1992-01-10 | 2001-07-31 | Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale | Imidazole compounds and their therapeutic applications |
| CA2133461A1 (en) * | 1992-04-01 | 1993-10-14 | Graham J. Durant | 4-[4'piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof |
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| US5486526A (en) * | 1992-04-01 | 1996-01-23 | The University Of Toledo | Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof |
| US5648355A (en) * | 1994-02-09 | 1997-07-15 | Kos Pharmaceutical, Inc. | Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin |
| US5905152A (en) * | 1996-08-08 | 1999-05-18 | Schering Corporation | Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles |
| AU3033100A (en) | 1999-01-18 | 2000-08-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| US6908926B1 (en) | 1999-04-16 | 2005-06-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| US6437147B1 (en) | 2000-03-17 | 2002-08-20 | Novo Nordisk | Imidazole compounds |
| US6610721B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-08-26 | Novo Nordisk A/S | Imidazo heterocyclic compounds |
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|---|---|---|---|---|
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-
1988
- 1988-04-22 FR FR8805399A patent/FR2630328B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-21 ES ES198989401143T patent/ES2046500T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 JP JP1100383A patent/JPH0655728B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 DE DE8989401143T patent/DE68904586T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 EP EP89401143A patent/EP0338939B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 AT AT89401143T patent/ATE85051T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 US US07/414,923 patent/US5034539A/en not_active Expired - Lifetime
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| FR2630328B1 (fr) | 1990-08-24 |
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| FR2630328A1 (fr) | 1989-10-27 |
| ES2046500T3 (es) | 1994-02-01 |
| US5034539A (en) | 1991-07-23 |
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