JP2716146B2 - 縮合インドール誘導体およびその製造方法 - Google Patents

縮合インドール誘導体およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾリルメチル基で置換される新規な縮
合インドール誘導体およびその製造方法に関するもので
ある。
ベルギー国特許第901576号明細書および欧州特許出願
第8630571.9号（特許出願公告第0210840号）から次式 （式中のR1は水素原子、１〜10個の炭素原子を有するア
ルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、フェニ
ル基若しくはフェニルアルキル基（但しアルキル基の炭
素原子は１〜３個）、またはCO2R5、COR5、CONR5R6若し
くはSO2R5（但しR5およびR6は特にアルキル基若しくは
シクロアルキル基）を示し、R2,R3およびR4の内の１つ
の基は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル基またはフェニル
アルキル基（但しアルキル基の炭素原子は１〜３個）を
示し、他の２つの基は水素原子または１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）で表わされるカルバゾロ
ン化合物は、「ニューロナール」５−オキシトリプタミ
ン（5-HT）レセプタの強力で選択的拮抗物質である。
驚くべきことには、次式 （式中のR0は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
またはアルコキシ基、アルコキシ基の炭素原子が１〜３
個であるフェニルアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、トリフルオルメトキシ基、
トリフルオルメチルチオ基若しくはR7S(O)p但しR7は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ｐは0,1または
２、或いはR0はR8R9N、R8R9N-CO-CH2-若しくはR8R9-N-C
-O-基、但しR8およびR9は水素原子若しくは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基またはR8R9Nは飽和の５若
しくは６員環を形成し、ｎは0,1または２、ＺはＺが結
合する炭素原子および窒素原子並びに中間の炭素原子と
一緒に５〜８員環原子から成る複素環式基を形成し、こ
の場合既に存在している窒素原子の他にCO基またはＮ、
Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｏ若しくはSO2の群から選ばれた第２のヘ
テロ原子が存在していてもよく、環は１〜４個の炭素原
子を有する１〜３個のアルキル基、フェニル基若しくは
２〜５個の炭素原子を有するスピロアルキル基で置換さ
れる場合があるか、または環は５〜６員環原子から成り
ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
またはアルコキシ基で置換される場合がある飽和若しく
は不飽和の炭素環または複素環式環と縮環化することが
でき、ｍは１〜５、R2,R3およびR4の一つの基は水素原
子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル基またはアルキル基の炭素原子
が１〜３個であるフェニルアルキル基を示し、他の２つ
の基は個々に水素原子若しくは１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基を示す）で表わされる化合物およびその
医薬として許容し得るその酸付加塩は、式１の既知化合
物と同様であるが著しく長い持続作用を有し、毒性が低
い。
本発明の式２の化合物が医薬として許容し得る酸付加
塩を形成し得る適当な酸は、例えば塩化水素酸、硫酸、
燐酸、硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、パラトルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸等である。
イミダゾリルメチル基が結合する炭素原子は、キラリ
ティーの中心である。またキラリティーは、環が置換さ
れる場合に起り得る。式２の化合物の個々の鏡像体およ
びラセミ化合物は本発明に属する。
式２の化合物の、5-HT若しくは２−メチル−5-HTによ
り誘導される応答に対する拮抗作用を、ラットでベツォ
ルト・ヤリッシュ反射試験で測定し、評価した。化合物
は、この試験で100μg/kg以下の薬量で静脈内投与した
場合、良好な拮抗作用を有することが明らかになった。
また「ニューロナール」5-THレセプタに対する親和力
を神経芽細胞腫細胞で（3H）GR38032Fの置換により測定
し、評価した。この試験で7.0以上のpki値が見出され
た。
この形の5-THレセプタに対する拮抗作用に基づき、化
合物はａ）胃腸系（外因性因子、例えば癌治療または内
因性因子、例えば胃のうっ滞および片頭痛、潰瘍、消化
不良等の結果として嘔気および嘔吐）またはｂ）中枢神
経系（幻覚、妄想、躁病、不安、苦痛、覚醒軽減等）、
或いはｃ）心臓脈管系、例えば脈管の痙縮、不整脈等、
またはｄ）呼吸系（鼻の疾病および気管支および肺にお
ける疾病を含む）における上記レセプタの過刺激により
起される症状の治療に用いることができる。
本発明の化合物およびその塩はこの目的に従来使用さ
れている方法により、適当な助剤、例えば固体若しくは
液体担体物質を使用して、投与に適する形態、例えば、
丸薬、錠剤、被覆錠、カプセル剤、散錠、注射液等に形
成することができる。
本発明の化合物を使用し得る薬量は、治療すべき病気
の性質および激しさ並びに投与方法により決まる。一般
に投与量は、活性物質を一日当り0.05〜20mg、好ましく
は0.1〜10mgである。
本発明の化合物は疑似化合物につき知られている方法
で製造することができる。この型の化合物の適当な製造
方法は、例えば欧州特許出願公告第0210840号に記載さ
れている。
特に式２の化合物は、次式 （式中のR0,n,mおよびＺは前記のものと同じものを示
し、Ｘは活性基、好ましくは＝CH2若しくは-CH2N(CH3)2
基を示す）で表わされる化合物を、次式 （式中のR2,R3およびR4は前記のものと同じものを示
す）で表わされるイミダゾール化合物若しくはその塩と
反応させることにより好収率で得ることができる。
反応は適当な溶媒、例えば水、アルコール、ジメチル
ホルムアミド等の中で20〜150℃の温度で行なうのが好
ましい。
この反応で使用する式３の出発化合物は、例えば次式 （式中のR0,n,mおよびＺは前記のものと同じものを示
す）で表わされる化合物を、好ましくは有機溶媒中、例
えば酢酸またはアルコール中で、加熱しながら反応させ
ることにより得ることができる。
式５の出発物質は、疑似化合物につき知られている方
法で、次式 （式中のR0,n,mおよびＺは前記のものと同じものを示
す）で表わされる化合物を、好ましくは適当な溶媒中、
例えば水、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、
適当な酸化剤、例えば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
1,4−ベンゾキノン（DDQ）または二酸化セレンで酸化す
ることにより製造することができる。特に式５の出発物
質は、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー、42、（1977）第1213頁に同様の化合物につき記載さ
れているように、式６の疑似化合物のDDQによる酸化に
より好収率で得ることができる。式６の化合物は既知化
合物であるかまたは既知化合物と同様に得ることができ
る。
更に式５の出発化合物は、それ自体既知の方法で次式 （式中のR0,n,mおよびＺは前記のものと同じものを示
す）で表わされる化合物の閉環により得ることができ
る。この閉環反応は、例えば有機溶媒、例えば酢酸中で
酸触媒、例えば濃塩化水素酸または硫酸の存在下で沸騰
させることにより行なうことができる。
式７の化合物は、既知化合物であるかまたは既知化合
物と同様に得ることができる。
本発明を次の実施例により説明する。
実施例１ 4,5,6,8,9,10−ヘキサヒドロ−10−〔（２−メチル−1H
−イミダゾール−１−イル）メチル〕−11H−ピリド−
〔3,2,1-jk〕−カルバゾール−11−オン ａ）式７の化合物の製造。
46.3g（313ミリモル）の１−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリンおよび38g（329ミリモル）のシクロヘ
キサンジオン−1,3の混合物を150mlの無水アルコール中
でかきまぜながら１時間沸騰させた。次いで反応混合物
を蒸発乾固し、残留物を100mlのメタノールに溶解し
た。生成した溶液に200mlの酢酸エチルを添加し、然る
後混合物から晶出させた。０℃で一夜放置し、吸引濾過
した後、48.3gの純粋な生成物を得た。更に、母液から1
9.8gの生成物を回収した。全収量は68.1（90％）で融点
は153〜156℃であった。
ｂ）化合物７の閉環による化合物５の製造。
ａ）で得た66.1gのヒドラゾン７′を600mlの酢酸およ
び100mlの濃塩化水素酸と混合した。この混合物を、窒
素雰囲気下で１時間かきまぜながら沸騰させた。混合物
は、一夜放置した後、結晶化を始めた。一日室温で、更
に０℃で一夜放置し、吸引濾過し、エタノールおよび水
で洗浄し、乾燥した後、23.5gの生成物を得た（融点173
〜174℃）。更に母液からクロマトグラフィー処理して1
3.1gの純粋な生成物を得た。全収量36.6g（60％）。
ｃ）化合物５から化合物３の製造。
6.75g（30ミリモル）の式５′のケトンを、1.8g（60
ミリモル）のパラホルムアルデヒド、5.4g（66ミリモ
ル）のジメチルアミンヒドロクロリドおよび90mlの酢酸
と混合し、得られた混合物を100℃の浴で３時間加熱し
た。蒸発乾固した後残留物を2N NaOHでアルカリ性に
し、水中に供給し、ジクロロメタンと一緒に振とうし、
蒸発乾固し、クロマトグラフィー処理した。良好な画分
を蒸発させた後5.1gの化合物３の遊離塩基を得た。この
塩基を25mlの沸騰エタノール中に溶解し、これに2mlの
濃塩化水素酸を添加した。晶出した塩化水素酸塩３′
を、一夜０℃で放置した後、吸引濾過し、エタノールで
洗浄し、乾燥し、5.1g（53％）の生成物を得た（融点20
8〜209℃）。
ｄ）化合物３と化合物４の反応。
ｃ）により得た3.2g（10ミリモル）の塩３′を2.5g
（30ミリモル）の２−メチルイミダゾールおよび30mlの
水と混合した。生成した混合物を窒素雰囲気下でかきま
ぜながら20時間沸騰させた。生成物を０℃に冷却した
後、かきまぜながら晶出させた。０℃に冷却し、吸引濾
過し、乾燥し、クロマトグラフィー処理した後、式２′
の所望混合物の2.8g（87％）を得た（融点183〜184
℃）。
実施例２ ａ）4H,8H-5,6,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−シクロヘプ
タ−〔4,5〕−ピロロ〔3,2,1-ij〕−キノリン−12−オ
ン 25gの2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノリン（110ミリモル）を250mlのテトラヒドロフランに
溶解した溶液を、12.2gの4H,8H-5,6,9,10,11,12−ヘキ
サヒドロシクロヘプタ−〔4,5〕−ピロロ−〔3,2,1-i
j〕−キノリン（54ミリモル）を500mlのテトラヒドロフ
ランと50mlの水に溶解した溶液に−５〜０℃でかきまぜ
ながら1.5時間で滴下した。全量を滴下した後、かきま
ぜを０℃で更に２〜３時間継続した。次いで約200mlの
シリカゲルを添加し、全体を蒸発乾固した。クロマトグ
ラフィーを２回行ない、良好な画分を蒸発させた後2.7g
（21％）の生成物を得た（融点141〜143℃）。
ｂ）4H,8H-5,6,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−11−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕シクロヘプタ−〔4,5〕−ピロ
ロ〔3,2,1-ij〕−キノリン−12−オン塩化水素酸塩 2.7g（11.3ミリモル）の4H,8H-5,6,9,10,11,12−ヘキ
サヒドロシクロヘプタ−〔4,5〕−ピロロ−〔3,2,1-i
j〕−キノリン−12−オンを、0.68g（22.6ミリモル）の
パラホルムアルデヒド、2.0g（25ミリモル）のジメチル
アミン塩化水素酸塩および50mlの酢酸と混合し、混合物
を100℃の浴中で１時間加熱した。蒸発乾固した後、残
留物を2N NaOHでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽
出し、蒸発乾固し、クロマトグラフィーした。良好な画
分を蒸発させた後、2.37gの遊離塩基を得た。この塩基
を7.5mlの無水エタノールに溶解し、これに1mlの濃塩化
水素酸を添加した。晶出した塩化水素酸塩を０℃で一夜
放置した後、吸引濾過し、少量の低温無水エタノールで
洗浄し、乾燥した。収量は2.0g（53％）、融点は198〜1
99℃（分解）であった。
ｃ）4H,8H-5,6,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−11−〔（２
−メチル）−1H−イミダゾール−１−イル）−メチル〕
−シクロヘプタ−〔4,5〕−ピロロ−〔3,2,1-ij〕−キ
ノリン−12−オン 2.0g（６ミリモル）の4H,8H-5,6,9,10,11,12−ヘキサ
ヒドロ−11−〔（ジメチルアミノ）−メチル〕−シクロ
ヘプタ−〔4,5〕−ピロロ−〔3,2,1-ij〕−キノリン−1
2−オン塩化水素酸塩を、1.6g（20ミリモル）の２−メ
チルイミダゾール、25mlの水および25mlのｎ−プロパノ
ールと混合した。生成した混合物を窒素雰囲気下でかき
まぜながら48時間沸騰させた。冷却後反応混合物を2N N
aOH中に注入し、ジクロロメタンで抽出し、蒸発し、ク
ロマトグラフィー処理した。良好な画分を蒸発させた
後、1.78g（89％）の所望化合物を得た。融点は159〜16
1℃であった。
次の表に示す式２の化合物を夫々実施例１および２の
方法に従って製造した。
実施例３ （−）−4,5,6,8,9,10−ヘキサヒドロ−10−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾール−１−イル）メチル−11H−ピ
リド−〔3,2,1-jk〕−カルバゾール−11−オン．塩化水
素酸塩 12.5gの（＋）−ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸一水
和物を125mlの温メタノールに溶解した溶液を、9.8gの
（R,S）−4,5,6,8,9,10−ヘキサヒドロ−10−〔（２−
メチル−1H−イミダゾール−１−イル）メチル〕−11H
−ピリド−〔3,2,1-jk〕−カルバソール−11−オンを21
0mlの温メタノールに溶解した溶液に添加した。混合物
を室温で一夜かきまぜた。このようにして得られた懸濁
液を次いで１時間０〜５℃でかきまぜた。固体物質を吸
引濾過し、冷メタノール、石油エーテルで洗浄し、乾燥
した。収量は18.7gであった。
得られた塩を、加熱しながら465mlのジメチルホルム
アミド（DMF）に溶解した。230mlの温水を緩徐に添加
し、混合物をかきまぜながら室温まで冷却した。室温で
一夜放置した後、固形物質を吸引濾別し、冷DMF/水（2:
1）、無水エタノール、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収率は14.6gであった。
この晶出操作を、上記塩1g当り25mlのDMFと水の混合
物（2:1）を用いて繰返した。収量7.9g、融点155〜157
℃（分解）、▲〔α〕25 D▼＝＋76°（ｃ＝0.3;メタノ
ール）であった。
1.6mlの塩化アセチルを15mlの無水アルコールに溶解
した溶液を、上記の生成塩7.8gの75ml無水アルコールの
懸濁液に添加した。このようにして得た溶液を減圧下、
45℃以下の温度でほぼ蒸発乾固した。残留物を酢酸エチ
ル中でかきまぜた。固体物質を吸引濾別し、酢酸エチル
で洗浄した。次いで固形物をイソプロパノール中でかき
まぜ、吸引濾別し、イソプロパノールおよび石油エーテ
ルで洗浄し、乾燥した。収量3.6g、融点226〜228℃、▲
〔α〕25 D▼＝−5.0°（ｃ＝1.8;メタノール）であっ
た。
実施例４ （＋）−4,5,6,8,9,10−ヘキサヒドロ−10−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾール−１−イル）メチル〕−11H−
ピリド−〔3,2,1-jk〕−カルバゾール−11−オン、塩化
水素酸塩 実施例３に記載したと同様の方法で15.0gの（R,S）−
4,5,6,8,9,10−ヘキサヒドロ−10−〔（２−メチル−1H
−イミダゾール−１−イル）メチル〕−11H−ピリド−
〔3,2,1-jk〕−カルバゾール−11−オンから、19.0gの
（−）−ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸一水和物を使用
して反対回転を有する異性体を得た。223〜225℃（分
解）の融点および▲〔α〕25 D▼＝＋4.4°（ｃ＝1.7;メ
タノール）を有する所望の塩化水素酸塩を収量4.15gで
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＡＮ ＡＢＱ ＡＢＱ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＥＮ ＡＥＮ 31/435 ＡＣＪ 31/435 ＡＣＪ 31/535 ＡＣＬ 31/535 ＡＣＬ 31/54 ＡＡＨ 31/54 ＡＡＨ 31/55 ＡＣＰ 31/55 ＡＣＰ (72)発明者 ウォーテル・ウォーテルス オランダ国ウエースプ セー イエー ファン ホウテンラーン36

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式 （式中のR0は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基ま
    たはアルコキシ基、アルコキシ基の炭素原子が１〜３個
    であるフェニルアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、
    トリフルオルメチル基、トリフルオルメトキシ基、トリ
    フルオルメチルチオ基若しくはR7S(O)p但しR7は１〜４
    個の炭素原子を有するアルキル基、ｐは0,1または２、
    或いはR0はR8R9N、R8R9N-CO-CH2-若しくはR8R9-N-C-O-
    基、但しR8およびR9は水素原子若しくは１〜４個の炭素
    原子を有するアルキル基またはR8R9Nは飽和の５若しく
    は６員環を形成し、ｎは0,1または２、ＺはＺが結合す
    る炭素原子および窒素原子並びに中間の炭素原子と一緒
    に５〜８員環原子から成る複素環式基を形成し、この場
    合既に存在している窒素原子の他にCO基またはN,O,S,S
    −Ｏ若しくはSO2の群から選ばれた第２のヘテロ原子が
    存在していてもよく、環は１〜４個の炭素原子を有する
    １〜３個のアルキル基、フェニル基若しくは２〜５個の
    炭素原子を有するスピロアルキル基で置換される場合が
    あるか、または環は５〜６員環原子から成りハロゲン原
    子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはアル
    コキシ基で置換される場合がある飽和若しくは不飽和の
    炭素環または複素環式環と縮環化することができ、ｍは
    １〜５、R2,R3およびR4の一つの基は水素原子、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子
    を有するシクロアルキル基、２〜６個の炭素原子を有す
    るアルケニル基またはアルキル基の炭素原子が１〜３個
    であるフェニルアルキル基を示し、他の２つの基は個々
    に水素原子若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を示す）で表わされる縮合インドール誘導体および
    医薬として許容し得るその酸付加塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の縮合インドール誘導体を製
    造するに当り、次の一般式 （式中のR0,n,Zおよびｍは請求項１に記載のものと同じ
    ものを示し、Ｚは活性基を示す）で表わされる化合物
    を、次の一般式 （式中のR2,R3およびR4は請求項１に記載のものと同じ
    ものを示す）で表わされる化合物と反応させることを特
    徴とする縮合インドール誘導体の製造方法。
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