KR950011412B1 - 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법 - Google Patents

신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법 Download PDF

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내용 없음.

Description

신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법
본 발명은 신규한 화합물인 일반식(I) 및 그 염들은 물론 이들 화합물을 포함하고 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
단, 이 식에서 R은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알콕시 그룹이고; R1은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R2는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R3는 수소 또는 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹으로 선택 치환될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹; 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이고; R4는 수소; 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹으로 선택 치환될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹; 또는 C4-7시클로 알킬그룹; 또는 R3및 R4는 질소원자에 함께 결합하여 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알킬그룹으로 선택치환될 수 있는 4~8개의 원자로 이루어진 환식(cyclic)그룹을 형성하며,
이때 고리를 이루는 탄소원자(ring carbon atom)는 산소나 황원자 또는 N-R5그룹으로 치환될 수 있고(단, 이 식에서 R5은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6지방족 알킬그룹임), 상기 4~8개의 원자로 이루어진 환식그룹은 벤젠고리와 축합될 수 있으며; R6는 수소 또는 C1-10아실 그룹이다.
본 발명은 또한 상기의 신규 화합물 및 그 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물은 현재까지 문헌상에 기재되어 있지 아니하다.
R이 알콕시 그룹일 때에는 특히 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시 그룹을 의미한다.
R1및 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급부틸, 2급부틸, 펜틸 또는 이소펜틸 그룹을 의미한다.
R3및 R4는 특히 R1또는 R2의 그룹들은 물론 2-히드록시에틸 또는 시클로헥실 그룹을 의미한다.
는 특히 피페리디닌·피페라지닐·4-메닐-1-피레라지닐·모로폴리닐 헥사메틸렌이미노 또는 1-파이롤리디닐 그룹이며, R6는 아세틸 또는 벤조일 그룹을 나타낸다.
알레르기 특히 기관지 천식의 발발빈도는 계속 증가하고 있는 추세이다.
상기 병에는 사회 경제적 및 환경조건들, 치료방법의 효과증진 및 적절한 치료요법 결핍 등이 그 배후에 있다. 약의 소비가 증가함에도 불구하고 사망율은 계속 증가하는 추세를 보이고 있다.
대부분의 다양한 자극이 주어지면 호흡계의 평활근의 감수성을 향상시켜 가역적으로 기도(airways)를 수축시키거나 방해하는 것이 천식의 특징이다. 그런데, 만성천식은 점점 비가역적으로 기도를 차단시키는 결과를 가져온다.
본 발명의 배후에는 호흡관이 조절되지 못하여 생기는 염증과정이 있다.
상기의 염증과정에 영향을 주거나 억제하지 않고, 기관지 확장에만 그 근거를 둔 치료방법은 본질적으로 유해하고 사망율을 증가시킬수도 있는 단순한 증상의 치료일 뿐이다.
이와는 반대로 항염증 치료방법은 염증의 생성을 방지하고, 유해한 배후진행을 최소로 낮추게 하며, 동시에 사용된 기관지 확장 치료에 필요한 요구조건의 수를 감소시킨다.
현재 이용 가능한 약제의 경우, 또 하나의 문제가 그들의 이용성을 많이 감소시키는 반대효과들이다. 따라서, 가장 유리한 치료방법은 호흡계의 평활근의 경련을 일으키는 조정기(mediators)에 대하여 효험이 있으며, 동시에 어떠한 반대의 부작용도 없는 항염증 또는 항 알레르기 효과를 가지는 약제를 사용하여 이루어질 수 있다.
기관지 천식의 병리적 특성, 즉 수축성 또는 심지어 염증을 일으키는 특성 때문에, 다수의 조정기(mediators)에 대한 효과는 매우 중요한데 이는 여러종류의 내인성 물질들이 동시에 작용하기 때문이다. 어떤 성분만의 뛰어난 기능을 논한다는 것은 사실 독단에 빠질수도 있을 것이다. 따라서 상기에 언급한 효과들이 각각 동시에 존재한다는 것은 이들 약제들이 기관지 천식치료에 효과적이라는 점에서 중요하다.
본 발명들을 일반식(I)의 화합물에 관한 약제학적 연구를 하는 동안, 이들 물질들이 수축기 유형의 조정기(constrictor-type mediators)(예컨대, 히스타민, 아세틸콜린, 세로토닌 등)의 효과에 반대로 작용하며, 또한 항 알레르기 작용 및 항 염증 효과를 가지고 있음을 발견하였다.
따라서 일반식(I)의 화합물들은 (β2길항제 또는 테오필렌(theophylline)과 유사한)기관지 확장-유형의 효과 및 (클루코코르티코이즈, 크로몰린 또는 네오크로밀 등과 유사한)항 알레르기 또는 항 염증 효과가 있다.
따라서 일반식(I)의 화합물들은 유해한 부작용(반대의 효과들)없이 유용한 독성을 가지고 기관지확장, 항 알레르기 및 항 염증 효과들과 결부되어 있기 때문에 상기에서 언급한 치료요법적 요구 조건들을 널리 만족시키게 된다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 신규 화합물과 그 염의 제조방법에 관한 것으로서, (이때, 상기 식에서, R은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알콕시 그룹이고; R1은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R2는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R3는 ; 수소 또는 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹으로 선택 치환될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹; 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이고; R4는 수소; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹으로 선택 치환될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹; 또는 C4-7시클로 알킬그룹; 또는 R3및 R4는 질소원자에 함께 결합하여 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알킬그룹으로 선택 치환될 수 있는 4~8개의 원자로 이루어진 환식(cyclic)그룹을 형성하며,
이때 고리를 이루는 탄소원자는 산소나 황원자 또는 N-R5그룹으로 치환될 수 있고(단, 이 식에서 R5은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6지방족 알킬그룹임). 상기 4~8개의 원자로 이루어진 환식그룹은 벤젠 고리로 축합될 수 있으며; R6는 수소 또는 C1-10아실 그룹을 나타낸다.)
상기의 제조방법은, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해 시킨 후,
(단, 이 식에서 R, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고, X는 할로겐 이온임.)
수득된 일반식(Ⅲ)의 유도체를
(단, 이 식에서 R, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고, Me는 금속원자를 나타냄)
a) 일반식 (Ⅳ)의 라세미 또는 광학 활성있는 아미노 알콜 유도체와 반응시키거나,
(단 이 식에서그룹은 상기에서 정의한 바와 동일하고 Y는 할로겐 또는 아릴술로포닐 그룹을 나타냄)
b) 일반식(V)의 에폭시프로필 아민 유도체와 반응시킨 후,
(단 이 식에서그룹은 상기에서 정의한 바와 동일함)
필요한 경우, 일반식(I)의 수득된 활성 화합물(단, 이식에서 R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하고 R6는 수소를 나타냄)을 공지의 방법으로 아실화시켜서 일반식(I)의 화합물(단, 이식에서 R6가 수소이외의 것이고 나머지는 상기에 정의한 바와 동일함)을 얻거나, 또는 공지의 방법으로 일반식(I)의 라세미 화합물들을 분할시키거나, 또는 일반식(I)의 라세미 또는 광학적으로 활성있는 화합물들을 그들의 염으로 전환시키거나, 또는 일반식(I)의 화합물들의 염으로 부터 이들 유리 화합물들을 유리시키는 것으로 구성되어 있다.
본 발명의 방법에 의하면 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 수용성 유기용매 특히 수용성 지방족 알콜에서 염기 특히 알칼리 금속 수산화물을 가함으로써 가수분해된다.
상기 반응의 구체적인 예에 의하면 반응은 알칼리 금속 수산화물 또는 수용액을 반응 혼합물에 가한 후, 용매 화합물의 비등점에서 이루어진다. 그러나 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 보다 낮은 온도에서도 가수분해되기 때문에, 실온에서 교반할 때 가수분해 될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물들의 가수분해가 1몰 당량의 알칼리를 가한 후에야 시작한다 할지라도, 이 반응은 상대적으로 느리므로 과량의 알칼리를 사용하는 것이 적절하다. 일반식(Ⅲ)의 화합물들이 일반식(Ⅳ)의 화합물들이나 그 염과 또는 일반식(V)의 화합물들의 염들과 반응할 때, 후자의 염으로 부터 염기를 방출하는데 필요한 알칼리 양은 일반식(Ⅱ)의 화합물들을 가수분해하는 동안, 이미 반응 혼합물에 가해질 수도 있다.
일반식(Ⅲ)의 티올(thiols)이 일반식(Ⅳ)의 화합물들의 염들과 반응할 때에는, 2 내지 6몰의 알칼리 존재하에서 반응을 하는 것이 적당하다. 사용된 염기의 양은 일반식(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물들이 반응 혼합물에 그들의 염기 형태로 첨가되는 것에 비례하여 감소한다.
일반식(Ⅱ)의 티올들은 가수분해 후 용액에서 그들의 염들 존재하에서 분리되지 않고 일반식(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물들과 반응되는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물들은 그들의 고형상 염 형태로 반응 혼합물에 첨가될 수 있지만, 물에서 또는 물과 수용성 유기용매(특히 알콜)의 혼용매에서 일반식(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물들의 염들이 분해된 후, 그들의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 상기의 적가는 반응 혼합물을 환류시키는 동안 할수도 있지만 보다 저온에서 할 수 있다. 일반식(Ⅳ) 또는 (V)의 물질들은 그들의 유리된 염기형태로 사용할 수 있으며, 상기의 적가는 용매의 사용여부에 관계없이 할 수 있다.
일반식(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물을 첨가한 후 환류 콘덴서에서 비등시키거나 보다 낮은 온도, 필요하다면 냉각하에서 교반시킨다. 반응에서 형성된 일반식(I)의 화합물들은 용액에서 그들의 유리된 염기 형태로 남아 있다. 반응 종결 후 일반식(I)의 생성물들을 통상적인 공지의 방법에 의하여 분리한다.
유기용매는, 바람직하게는 감압하에 증발되며, 따라서 일반식(I)의 생성물은 잔여 수용액으로 부터 유상(oily)또는 결정상 형태로 분리된다. 일반식(I)의 어떠한 결정상 염기는 여과작용을 통하여 모액으로 부터 분리되는데 반해, 유상의 조(crude) 생성물들은 수용액 상으로 부터 추출된다. 상기의 추출과정은 물과 섞일수 없는 용매들, 즉 에테르, 탄수화물, 할로겐 탄수화물, 그리고 이 목적을 위하여 보통 사용되는 용매들을 사용함으로서 행해진다. 추출과정 이후에는 감압하에는 용액을 건조시키고, 용매는 증발시킨다. 증발과정중 잔사물은 유상 생성물이며, 일반식(I)의 염기들은 결정상 및 유상의 물질이 될 수 있으므로, 방치하거나 마찰시키면 결정상이 되는 경우도 있다.
일반식(I)의 조 생성물들은 조(crude) 염기들로서 정제될 수 있으며 또는 조 염기들은 무기산 또는 유기산과 반응하여 그들의 염으로 바뀌며, 필요한 경우 수득된 염들은 계속해서 정제시킬 수도 있다. 정제시킬 때에는 재결정, 크로마토그래피 방법 등 합성 유기화학에서 통상적으로 사용되는 방법들을 사용할 수 있다. 바람직하게는 및 약제학적으로 수용가능한 염들은 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산 또는 인산등과 같은 무기산 및 구연산, 초산, 포름산(개미산), 호박산, 유산, 말론산, 말레산, 프로피온산, 푸마르산 및 아스코르빈산등과 같은 유기산들을 사용하여 만들 수 있다. 그 외의 유기산 또는 무기산들도 적절하게 사용될 수 있다.
광학적으로 활성있는 광학이성질체(antipodes)의 분할 가능성은 광학적으로 활성있는 산으로 일반식(I)의 화합물의 염을 형성하고 이렇게 얻어진 염을 결정화하는 것을 포함한다.
이 방법은 통상적으로 널리 사용되는 광학적으로 활성있는 산들, 즉 디-티르타르산 및 그 유도체, 디-캄포르술폰산, 디-캄포르산 등을 사용하므로서 일반적인 분해 조건들하에서 행해질 수 있다. 염은 유기용매들 또는 그 혼합물에서도 형성될 수 있다.
침전하는 결정상 염들은 유기용매들, 바람직하게는 알콜(예컨대, 에탄홀, 이소프로판올)들로부터 재결정 과정에 의하여 정제된다. 분할 후에는 알칼리를 첨가함으로서 광학적으로 활성있는 염기들을 유리시킨다. 무기산으로 만들어진 광학이성질체(antipodes)의 염들은 염기들을 유리시키지 않고 무기산을 가하여 얻을 수 있으며, 또는 광학적으로 활성 있는 염기들을 무기산들과 반응을 시킴으로서 형성될 수도 있다. R6가 C1-10아시그룹인 일반식(I)의 화합물들을 일반식(I)의 화합물들(단, 이식에서 R6는 수소임)을 아실화시킴으로써 수득된다. 아실화는 아실 할로겐 화합물 또는 무수물을 사용하며, 바람직하게는 공지의 방법에 의해 유기 또는 무기 염기들 존재하에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 용매에서 행해지거나 용매로서 과량의 아실화제(예컨대, 무수초산)을 사용하여 행할 수 있다. 아실화제에 대해 불활성인 모든용매(예컨대, 탄수화물, 할로겐 탄수화물, 피리딘)들이 상기 목적을 위하여 사용된다. 생성물들은 통상적인 방법, 예컨대 증류법 및 재결정법에 의해 분리되어 진다.
일반식(Ⅱ)의 출발 물질들 및 그 제조방법은 독일특허명세서 제2426267호에 기재되어 있다. 일반식(Ⅳ)의 화합물은 공지되었고, J. Org. Chem, 25, 1424(1960)에 의해 제조될 수 있다. 일반식(V)의 화합물들 또한 공지되었고, J. Am. Chem. Soc. 80, 1257(1958)에 의해 제조된다.
본 발명에 의한 화합물들의 약제학적 효과들은 다음에 기재된 방법들을 사용하여 연구되었다.
I. 경련을 일으키는 조정기(mediators)에 대한 효과의 연구
[J. C. 카스틸로 등 ; Exp. Ther. 90. 104(1947)의 변형된 방법]
분할시킨 기관들에 관한 연구를 다음과 같이 행하였다.
무게가 300 내지 400g이면서 양성(both sexes)의 OHF Lt/R9 기니피그(속칭 모르모트)를 펜토바르비탈(최면약)로 마취시켰다. 이들의 호흡관을 제거하고, 평활근 부분의 반대면에서 세로방향으로 절단하였다. 그 후 톱니모양의 절단에 의해 길고 가느다란 조각과 같은 모양을 얻었다.
기관(organ)은 35ml의 크렙스 용액을 함유하며, 37℃에서 카르보겐(산소 95%와 이산화탄소 5%의 혼합물) 기체로 거품을 일으키는 기관의 탕(organ bath)에서 현탁된다. 남아있는 0.5g을 사용하고, 30분을 인큐베이션(incubation)하면서 수회 세척하였다.
호흡관의 평활근의 긴장상태일 때, 그 변화는 같은 크기의 Grass FT-3 유형의 장력계 센서 장치를 사용함으로 측정한다. 1회 세척은 일련의 주어진 조정기(예컨대, 히스타민)를 투여한 후 이루어진다. 실험될 저해물질(항천식)의 주어진 농도를 투여한 후 15분까지, 즉 기본선에 도달한 후 계속하여 일련의 조정기의 양을 투여한다. 저해작용의 경우에 조정기를 두번째 투여 후 효과의 강도는 첫번째의 것(대조용)에 비해 증가하였다.
경쟁하는 길항효과의 강도의 특징에 대하여는 쉴드의 방법[Br. J. Pharmaco1. 4, 277(1949)]에 의하여pA2값을 결정하였다. 비경쟁 길항효과의 특징에 대해서는 pd'2값 [J. M. Vam Rossum : Arch, Int. Pharmacodyn 143, 317(1963)]을 계산 하였다.pA2또는 pd'2값이 높을 수록 길항효과는 더 커진다.
테오필린은 다음의 값들을 가지는 참조 약제로 사용된다.
히스타민에 대한 pd'2값 5.80
아세틸콜린에 대한 pd'2값 6.43
세로토닌에 대한 pd'2값 6.49
본 발명의 일반식(I)의 화합물들을 사용하여 상기 실험에서 얻어진 결과들이 표 1에 기록되어 있다.
[표 1]
Ⅱ. 항 알레르기 효과에 관한 연구.
1) 활성있는 국부의 과민성 반응에 영향을 미치는 효과를 M. 콜타이의 방법 [Arch. 알레르기 App. Immun 71, 181(1983)]에 의하여 측정하였다.
무게가 160 내지 180g인 OFA 암컷쥐들은 보르다텔라(Bordatella)백일해 왁진을 투여함과 동시에 50㎍ Al(OH)3겔에 흡착된 소(牛)과의 혈청 알부민(BSA)으로 자극하였다. 과민성 반응은 14번째되는 날에 100㎍의 BSA를 오른쪽 뒷다리 장치에 주사함으로서 밝혀졌다.
상기 반응이 나타나기 이전과 나타나기 30분후에 시험하였다. BSA를 주사하기 1시간 전에 동물들에게 실험될 화합물을 경구 투여하였다. 그 결과를 대조되는 그룹들에 비교하여 백분율 저해도로 나타내었다. (평규 % ±S.E.M.)
2) 급성 항 염증효과는 카라게닌(Carrageenin)에 의해 발생한 쥐다리의 부종실험 [C.A. 윙커 등 ; Proc.Soc. Exp. Med. 111, 544(1962)]을 통해 측정하였다.
무게가 100 내지 120g인 CFY 암컷 쥐들을 24시간 굶긴 후, 0.1ml의 1% 카라게닌 용액을 오른쪽 뒷다리에 주사하였을 때 염증이 생겼다. 염증의 격렬성 정도를 우고-바실(Ugo-Basile)유형의 혈관 내혈량계를 사용하여 측정하였다.
이 측정은 염증 생성 이전과 생성 후 1.5, 3 및 4.5 시간마다 하였다.
카라게닌을 투여하기 1시간 전에 실험될 물질을 동물에 경구 투여하였다. 그 결과를 대조 표본의 그룹에 관하여 백분율 저해도로 나타내었다.
3) 덱스트란에 의해 발생된 쥐의 다리의 부종 실험.
S. 고우어바이지에르(Gourvaisier) 및 R. 두크로트(Ducrot)의 방법 [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 102, 33(1955)]을 사용하였다.
염증 생성 후 30, 60, 90, 120 및 180분에 측정된 것을 제외하고는 카라게닌 부종 실험에서 기제된 방법을 사용했다. 약제로서의 사용목적으로 일반식(I)의 화합물 및 염들은 계약업계에서 통상적으로 사용하는 방법에 의하여 여러가지 첨가물을 가한 후 약제학적 조성물, 즉 정제, 당의정, 좌약 캡슐, 용액, 분말 혼합물, 주사할 수 있거나 흡입가능한 조성물 등으로 처방 조제된다. 수용액에서 용이하게 용해될 때, 일반식(I)의 화합물들의 염들은 치료요법상 주사 및 흡입 할 수 있는 조성물로 사용될 수 있는 용액을 제조하는데 사용하는 것이 편리하다.
이하 참조물질들은 약리학적 값들과 함께 기재되어 있으며, 상기에서 언급한 연구에서 사용되어진다.
1. 분할시킨 기니피그의 천식 평활근의 경련을 일으키는 조정기에 의해 발생한 수축현상의 저해.
2. 쥐에서 활성적으로 국부에 과민반응에 영향을 미치는 효과
3. 카라게닌에 의해 발생한 쥐 다리의 부종
4. 덱스트란에 의해 발생한 쥐다리의 부종실험
본 발명은 다음의 비제한적 실시예들에 의해 더욱 더 상세하게 설명된다.
[실시예 1]
2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴노리닐리덴)-2-(3-디에틸아미노-2-히드록시 프로필)-메르캅토아세토니트릴 염산염의 제조.
80ml의 에탄올과 20ml의 물의 혼합물에 3.85g의 S-[α-시아노 α-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴노리닐리덴)-메틸] 이소티우로니움 브롬화물(이는 독일 특허 명세서 제2426267호에 기재된 것임)을 가열하면서 용해시킨 후 16.0ml의 10% 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분동안 환류시킨 다음, 10ml의 메탄올에 용해된 1.7g의 1-클로로-3-디에틸-아미노-2-프로판올[이는 J. Org. Chem. 25, 1424(1960)에 의하여 디에틸아민을 메탄올에서 에피클로로히드린과 반응시켜 제조된 것임]을 상기의 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류시키고 감압하에서 유기용매를 증발시킨후, pH5 내지 6이 될 때까지 남아있는 수용액-기름 잔사물에 농도짙은 염산을 적가한다. 그 용액을 활성탄으로 정화 및 여과시키고, 여과물을 100% 수산화 나트륨 용액을 가하여 알카리성으로 만든다.
노란색의 유상(oil) 침전물이 생기고, 그 침전물은 휘저어 마찰시키면 고체가 된다.
여과 및 건조 후, 그 생성물을 20ml의 이소프로판올에 용해시키고, 에탄올 용액에 용해된 염산을 가하여 산성화 하여 1.8g의 표제 화합물(녹는점 = 179℃)을 얻는다.
C20H30Cl N3O3S(분자량 427.99) 분석
계산치 N 9.82 ; Cl 8.28 ; S 7.49%
실험치 N 9.91 ; Cl 8.40 ; S 7.50%
[실시예 2]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-)3-디에틸아미노-2-히드록시프로필)-메르캅토아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에서 기재된 방법으로 행한다. 단, 반응물로서 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-디에틸아미노-2-프로판올을 사용하여 2.1g(녹는점 149℃)의 표제화합물을 얻는다.
C22H34Cl N3O3S(분자량 456.04)의 분석
계산치 N 9.22 ; Cl 7.77 ; S 7.03%
실험치 N 9.08 ; Cl 7.93 ; S 7.31%
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험 결과
덱스트란에 의해 발생한 쥐다리의 부종발생의 저해
[실시예 3]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-이소퀴놀리닐리덴)-2-[3-(N-메틸-N-2-히드록시에틸)-아미노-2-히드록시프로필]-메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니윰 브롬화물 및 1-클로로-3-(N-메틸-N-2-히드록시에틸)-아미노-프로판올을 사용하여 녹는점이 136℃인 2.6mg의 표제화합물을 (순수 에탄올로 부터) 얻는다.
C19H88Cl N3O4S(분자량 429.96)의 분석
[실시예 4]
2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-이소퀴놀리닐리덴)-2-[3-(N, N'-비스-2-히드록시에틸)-아미노-2-히드록시프로필]-메르캅토-아세토니트릴 염산염·이수화물의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니윰 브롬화물 및 1-클로로-3-(N, N'-비스-2-히드록시에틸)-아미노-프로판올을 사용하여, 녹는점이 135℃(96% 에탄올로부터)인 표제 화합물 2.3mg을 얻는다.
C20H34Cl N3O7S(분자량 496.02)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험의 결과
[실시예 5]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[3-(N, N'-비스-2-히드록시에틸)-아미노-2-히드록시프로필]-메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니윰 브롬화물 및 1-클로로-3-(N, N'-비스-2-히드록시에틸)-아미노-프로판올을 사용하여, 녹는점이 165℃인 3.1mg의 표제화합물을 얻는다(순수 에탄올로 부터).
C22H34Cl N3O5S(분자량 488.04)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리 부종 실험의 결과
[실시예 6]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(2-히드록시-3-이소프로필아니노-프로필)메르캅토-아세토니트릴 염산염 반수화물의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-이소프로필아미노-2-프로판올을 사용하여, 녹는점이 176℃인 2.6g의 표제화합물을(이소프로판올로부터)얻는다.
C21H32Cl N3O5SH2O (분자량 422.97)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험의 결과
[실시예 7]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(2-히드록시-3-이소프로필아미노 프로필]-메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-이소프로필아미노-2-프로판올을 사용하여, 녹는점이 185℃인 2.8g의 표제화합물을(이소프로판올로 부터)얻는다.
C21H32Cl N3O5S(분자량 442.01)의 분석
[실시예 8]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(3-터셔리-부틸아미노-2-히드록시프로필)-메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
80ml의 에탄올과 20ml의 물을 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)메틸]이소티우로니움 브롬화물에 첨가한 후, 고체 물질이 용해될 때까지(1~2분동안) 상기 혼합물을 가열한다. 여기에 16.0ml의 10% 수산화나트륨 용액을 가한 후, 90분 동안 그 혼합물을 환류시킨다. 그후 2.02ml 3-터셔리-부틸아미노-1-클로로-2-프로판올 염산염[단, 이는 상기에 인용된 문헌에 기재된 바와 같다. 메탄올에서 터셔리-부틸아민을 에피클로로히드린과 반응시켜 조(crude) 염기의 이소프로판올 용액으로 부터 염을 침전시키며, 에탄올 염산용액을 가하여(단, 염산의 녹는점 160℃) 제조된 것임]을 반응 혼합물에 적가한 후 5시간 동안 환류시킨 다음, 에탄올은 감압하에 증발시킨다. 잔사물은 황색의 유상 조 염기(oily crude base)로, 방치시키는 동안 결정상이 된다.(녹는점은 112℃) 조 염기는 3.6g을 얻는다.
에탄올 염산용액을 조 염기의 이소프로판을 용액에 가하여, 녹는점이 177℃인 표제의 염산염을 얻는다.
C30H30Cl N3O3S (분자량 427.99)의 분석
[실시예 9]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(3-터셔리-부틸아미노-2-히드록시 프로필)-메르캅토-아세토니트릴 염산염 반수화물의 제조.
상기 실시예 8에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 3-터셔리-부틸아미노-1-클로로-2-프로판올 염산염을 사용하여 녹는점이 160℃인 2.4g의 표제화합물을(이소프로판올로 부터)얻는다.
C22H34Cl N3O3SH2O (분자량 427.99)의 분석
[실시예 10]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(3-시클로 헥실아미노-2-히드록시 프로필)-메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-시클로헥실아미노-2-프로판올 사용하여 녹는점이 190℃인 2.7g의 표제생성물을(이소프로판올로 부터)얻는다.
C22H32Cl N3O3S (분자량 454.02)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리 부종 실험의 결과
덱스트란에 의해 발생한 쥐다리의 부종 발생의 저해
[실시예 11]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(3-시클로 헥실아미노-2-히드록시 프로필)-메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]-이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-시클로헥실아미노-2-프로판올을 사용하여 녹는점이 182℃인 2.6g의 표제생성물을(이소프로판올로 부터)얻는다.
C24H36Cl N3O3S (분자량 482.08)의 분석
[실시예 12]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(2-히드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필)-메르캅토-아세토니트릴 염산염 반수화물의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(1-피롤리디닐)-2-프로판올을 사용하여 녹는점이 194℃인 2.1g의 표제생성물을(에탄올로 부터)얻는다.
C20H28Cl N3O3SH2O (분자량 434.98)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험 결과
덱스트란에 의해 발생한 쥐다리의 부종 발생의 저해
[실시예 13]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필)메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(1-피놀리디닐)-2-프로판올을 사용하여 녹는점이 195℃인 2.6g의 표제생성물을(에탄올로 부터)얻는다.
C22H32Cl N3O3S (분자량 454.02)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리 부종 실험의 결과
[실시예 14]
2-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로필)메르캅토-아세토니트릴의 제조.
상기 실시예 8에 기재된 방법을 행한다. 단, 3.25g의 S-[α-시아노-α-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(1-피페리디닐)-2-프로판올을 사용하여 녹는점이 103℃인 2.1g의 표제생성물을(이소프로판올로 부터)얻는다.
C19H25Cl N3OS (분자량 343.48)의 분석
표제 생성물의 염화수소화물은 순수 에탄올에 용해된 염기에 순수에탄올-염화수소 용액을 가하여 얻는다. (녹는점은 187℃)
활성적인 국부 과민 반응의 저해 ; 무게 1kg당 경구 투여량 50mg/kg으로 저해현상은 반응개시 후 30분에 -44.1%이었다.
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리 부종 실험의 결과
[실시예 15]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로필)메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]이소티우로니움 브롬화물을 80ml 에탄올과 20ml물의 혼합물에 가열하여 용해시킨후, 16ml의 10% 수산화나트륨을 가하고, 반응혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이를 실온에서 냉각시키고, 상기의 반응혼합물에 2.2g의 1-클로로-3-(1-피페리디닐)-2-프로판올 염산염을 교반하면서 가한다. 혼합물을 2일동안 실온에서 교반한 후, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험한다. 이 과정에서 녹는점이 210℃인 2.7g의 표제 염산염을(에탄올로 부터)얻는다.
C21H30Cl N3O3S (분자량 440.00)의 분석
[실시예 16]
2-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필)메르캅토-아세토니트릴 염산염 반수화물의 제조.
상기 실시예 15에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.25g의 S-[α-시아노-α-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]-이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(4-모르폴리닐)-2-프로판올 염산염을 사용하여 녹는점이 195℃인 2.7g의 표제생성물을(에탄올로 부터)얻는다.
C18H24Cl N3O3SH2O (분자량 390.93)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리 부종 실험의 결과
[실시예 17]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필)메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 15에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)메틸]-이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(4-모르폴리닐)-2-프로판올 염산염을 사용하여 녹는점이 210℃인 3.3g의 표제화합물을(에탄올로 부터)얻는다.
C20H28Cl N3O4S (분자량 441.97)의 분석
활성있는 국부 과민 반응의 저해; 50mg/kg를 경구투여함으로서 저해현상의 퍼센트는 반응개시 후 30분만에 -53.4%이다.
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리 부종 실험의 결과
덱스트란에 의해 발생한 쥐다리의 부종 발생의 저해
[실시예 18]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필)메르캅토-아세토니트릴의 제조.
4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]-이소티우로니움 브롬화물에 80ml의 메탄올 및 20ml의 물을 가한 후, 반응혼합물이 완전 용해될 때까지 (1~2분) 가열한다. 11.0ml의 10% 수산화나트륨 용액을 가한 후, 그 혼합물을 90분 동안 환류시킨다. 2.2g의 1-클로로-3-(4-모르폴리닐)-2-프로판올 염산염을 가한후, 반응혼합물을 다시 5시간동안 환류시킨다. 그 후 메탄올은 증발되고 잔사물을 냉각시키며, 그것에 의하여 조 염기(crude base)가 결정화되어 녹는점이 97℃인 3.2g의 표제생성물을(순수 에탄올로 부터)얻는다.
C22H31Cl N3O4S (분자량 433.56)의 분석
상기 염기의 염산염은 에탄올-염산 용액을 상기 염기의 순수 에탄올 용액에 가하여 침전시켜 얻는다.(녹는점 203℃) (에탄올로 부터)
LD50i.v. 수컷 들쥐 91.37 mg/kg
암컷 들쥐 132.98 mg/kg
수컷 새앙쥐 165.76 mg/kg
암컷 새앙쥐 150.00 mg/kg
LD50 p.o. 수컷 새앙쥐 1204.59 mg/kg
암컷 새앙쥐 1034.65 mg/kg
활성있는 논제(topic) 국부 과민 반응의 저해현상 50mg/kg을 경구투여함으로 얻는 저해율은 반응개시 후 30분만에 -31%이다.
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리 부종 실험의 결과
덱스트란에 의해 발생한 쥐다리의 부종 발생의 저해
[실시예 19]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-(3-헥사메틸렌 이미노-2-히드록시-프로필)메르캅토-아세토니트릴의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]-이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-헥사메틸렌이미노-2-프로판올을 사용하여 황색 유상인 1.7g의 표제 염기를 얻는다.
상기 염기의 염산염은 에탈올 용액으로 부터 침전된다. 염산염은 1몰의 결정 에탄올 및몰의 결정수와 결정화되며, 녹는점은 110~112℃(에탄올로 부터)이다.
C22H31Cl N3O4S (분자량 433.56)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험의 결과
덱스트란에 의해 발생한 쥐다리의 부종 발생의 저해
[실시예 20]
2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐)프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염수화물의 제조.
상기 실시예 15에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]-이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐)-2-프로판올을 사용하여 녹는점이 140℃인 3.1g의 표제생성물을(에탄올로 부터)얻는다.
C22H30Cl N3O3S H2O (분자량 506.05)의 분석
[실시예 21]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]-이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-프로판올 을 사용하여 녹는점이 243℃인 1.7g의 표제생성물을(90% 에탄올로 부터)얻는다.
C21H32Cl N4O3S (분자량 491.48)의 분석
[실시예 22]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-메틸-피페라지닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 1에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발 물질로서 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-메틸]-이소티우로니움 브롬화물 및 1-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-프로판올 을 사용하여 1.8g의 표제 염산염을 얻으며, 그것은 96% 에탄올로 부터 2.5몰의 결정수로 결정화되며, 녹는점이 220℃ 이다.
C23H36Cl2N4O3SH2O (분자량 564.57)의 분석
[실시예 23]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-아세트옥시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
4.8g의 2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-아세트옥시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토 니트릴에 벤젠 80ml와 아세트산(초산) 32ml을 가한 후, 2시간동안 환류시키고, 감압하에 건조 증발시킨다. 잔사물은 이소프로 판올에 용해시키고 순수 에탄올-염산용액을 가하여 산성화시켜 녹는점이 204℃인 4.72g의 표제 염산염을 (순수 에탄올로 부터)얻는다.
C22H31Cl N3O4S (분자량 433.56)의 분석
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험의 결과
[실시예 24]
2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-아세트옥시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴의 제조.
3.0g의 2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토니트릴에 벤젠 50ml와 초산 20ml을 가하여 1시간 동안 환류시킨 후, 감압하 건조 증발시킨다. 에테르 첨가후, 잔사물을 결정화시켜 녹는점이 133℃인 2.47g의 표제 생성물을 (이소프로판올로 부터)얻는다.
C24H33N3O5(분자량 475.59)의 분석
계산치 N 8.84 ; S 6.74%
실험치 N 8.71 ; S 6.66%
아세틸 콜린의 수축 작용 저해 pd'2; 5.02
세로토닌의 수축 작용 저해 pd'2; 5.05
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험의 결과
[실시예 25]
2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2[2-벤조일옥시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴의 제조.
4.06g의 2-(6, 7-대에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필]메트캅토 아세토니티릴에 벤젠 40ml, 트리에틸아민 1.0g 및 염화벤조일 1.5g을 가하여, 45분 동안 환류 시킨후, 냉각 및 여과시킨다. 여과물을 증발시킨 후, 잔사물은 에틸아세트를 가하여 결정화시켜 녹는점이 144℃인 3.25g의 표제 생성물을(이소프로판올로 부터)얻는다.
C27H31N3O2S (분자량 509.61)의 분석
아세틸콜린의 수축 작용의 저해 pd'2: 4.81
카라게닌에 의해 발생한 쥐다리의 부종 실험의 결과
[실시예 26]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-벤조일옥시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
4.34g의 2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토니트릴에 벤젠 40ml, 트리에틸아민 1.0g 및 염화벤조일 1.5g을 가하여 45분 동안 환류 시킨후, 냉각시킨다. 감압하에 용매를 여과 및 증발시키고, 잔사물은 이소프로 판올에 용해시키며, 순수 에탄올-염산 용액을 가하여 산성화시킨다. 이 과정에서 녹는점이 207℃이며 3.77g의 표제 염산염이 (에탄올로 부터)결정화 된다.
C29H36N3O5S (분자량 574.13)의 분석
아세틸콜린의 수축작용의 저해 pd'2: 4.81
[실시예 27]
(-)-2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토니트릴 d-캄포르 술폰산염의 제조.
순수-에탄올 50ml에 8.0g의 2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필]메르캅토 아세토니트릴 및 3.9g의 d-캄포르 술폰산을 함유하고 있는 혼합물을 몇분 동안 가열하여 고체물질을 모두 용해시킨다.
결정상을 냉각시킨 후 침전물은 여과시키고, 뜨거운 순수 에탄올 40ml로 부터 재결정시켜 녹는점이 172℃인 5.0g의 표제염을 얻는다.
캄포르 술폰산염의 수용액에 수산화나트륨을 가하여 염기를 유리시킨다.
염기는 97℃에서 녹으며, [α]=-11.3°(C=1, 클로로 포름)이다. 생성물 중 염산염은 무수 에탄올 염산용액을 가함으로서 무수 에탄올 용액으로 부터 침전된다.
[실시예 28]
a) (+)-2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 27에서 염분리과정중 에탄올 모액은 감압하 증발 건조시키며, 잔사물에 물을 가한다. 10% 수산화 나트륨 용액에 의해 얻은 용액을 알칼리화한 후, 분리된 황색의 유상물질을 클로로포름으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 클로로포름 용액을 건조시키고 감압하 용매를 증발시킨 후, 잔사물은 순수 에탄올에 용해시키고 에탄올 염산 용액을 가하여 산성화시킨다.
표제의 염산염은 녹는점이 201℃이고, 2.65g(순수 에탄올로 부터)을 얻으며, [α]=7.7°(C=1, 물)이다.
b) (+)-2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토니트릴 1-캄포르 술폰산염의 제조.
상기 실시예 27에 기재된 방법을 행한다. 단, 출발물질로서 8.0g의 2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토 니트릴 및 3.9g의 1-캄포르술폰산을 사용하여 녹는점이 169~170℃인 5.2g의 표제 캄포르 술폰산염을 (순수 에탄올로 부터)얻었다.
[실시예 29]
2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토니트릴 염산염의 제조.
0.48g의 2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-아세트옥시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토 아세토니트릴 염산염(상기 실시예 23의 생성물)에 10% 수산화나트륨용액 4ml와 에탄올 6ml을 가하여 30분동안 환류시키고, 에탄올은 감압하에서 증발시킨다. 유사상의 잔사물은 결정화 및 여과시키고, 물로 세척 후 건조시킨다. 수득된 생성물을 가열하에서 순수에탄올 5ml에 용해시키고, 그 용액은 순수 에탄올-염산용액에 의해 산성화시켜 실시예 17의 생성물과 동일한 녹는점 210℃의 표제 염산염 0.4g을 얻는다.
[실시예 30]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-모르폴리닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
0.48g의 2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-아세트옥시-3-(4-모르폴리닐)프로필]메르캅토 아세토니트릴 (상기 실시예 24의 생성물)에 10% 수산화나트륨 4ml와 에탄올 6ml을 가하여 30분동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨 후, 클로로포름으로 잔사물을 추출한다. 무수 황산 나트륨의 표면에서 유기 용매는 건조된다. 용매 증발 후 잔사물은 가열하에 5ml의 무수 에탄올에 용해되며, 순수 에탄올 염산용액에 의해 산성화되어 실시예 18의 생성물과 동일한 녹는점 203℃인 표제의 염산염 0.38g을 얻는다.
[실시예 31]
2-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(1-피페리디닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
3.85g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)메틸] 이소티우로니움 브롬화물을 메탄올 80ml와 물 20ml의 혼합물에 용해시킨 후, 10% 수산나화나트륨 용액 11.0ml을 가하고 2시간 동안 환류시킨다. 메탄올 5ml에 용해된 1.44g의 1, 2-에폭시-3-(1-피페리디닐)프로판[단, J. Am. Chem. Soc. 80. 1257(1958)에 기재된 대로 제조된 것임]을 함유하고 있는 용액을 뜨거운 용액에 적가한다.
반응 혼합물을 5시간 동안 더 환류시킨다. 감압하 메탄올을 증발시킨 후, 반응 혼합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법대로 실시하여 실시예 15의 생성물과 동일한, 녹는점이 210℃인 표제의 염산염 2.3g을 (무수에탄올로 부터)얻는다.
[실시예 32]
2-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)-2-[2-히드록시-3-(4-피페리디닐)-프로필]메르캅토-아세토니트릴 염산염의 제조.
상기 실시예 31에 기재된 방법대로 행한다. 단, 4.15g의 S-[α-시아노-α-(6, 7-디에톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴)메틸] 이소티우로니움 브롬화물 및 1.41g의 1, 2-에폭시-3-(1-피페리디닐)프로판을 사용하여 녹는점이 192℃인 표제의 염산염 2.6g을 얻는다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 라세미 또는 광학적으로 활성있는 이소퀴놀린 유도체들 및 그 염과 일반식(I)의 유리(free) 화합물들의 수화물 및 그 염.
    단, R은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알콕시그룹이고; R1은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R2는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R3는 수소; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹(들)으로 선택치환 될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹, 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이고; R4는 수소; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹(들)으로 선택치환 될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹, 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이고; 또는 R3및 R4는 질소원자에 함께 결합하여, 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시그룹(들)으로 선택 치환될 수 있는 4~8개의 원자로 이루어진 환식그룹을 형성하며,
    이때, 고리를 이루는 탄소원자는 산소나 황원자 또는 N-R5그룹으로 치환 될 수 있고(단, R5는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6지방족 알킬 그룹임).
    상기 4~8개의 원자로 이루어진 환식그룹은 벤젠고리와 축합될 수 있으며; R6는 수소 또는 C1-10아실 그룹을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 라세미 또는 광학적으로 활성이 있는 것을 특징으로 하는 화합물들, 단 R은 메톡시 또는 에톡시 그룹이고, R1과 R2은 수소이며, R3는 이소프로필 그룹이고, R4는 수소이며,
    또는는 모르폴리닐 그룹이고
    R6은 수소 또는 벤조일 그룹이다.)
  3. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 R, R1, R2및 R6가 제1항에 정의한 바와 동일하고,는 피페리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 헥사메틸렌 이미노 그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는 라세미 또는 광학적으로 활성있는 화합물들.
  4. 일반식(I)의 라세미 또는 광학적으로 활성있는 이소퀴놀린 유도체들 및 그 염들과 일반식(I)의 유리(free)된 화합물들의 수화물 및 그 염들의 제조방법으로서
    (단, 이 식에서, R은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알콕시그룹이고; R1은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R2는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R3는 수소; 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹(들)으로 선택치환 될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹; 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이며; 또는 R4는 수소; 또는 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹(들)으로 선택치환 될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹, 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이며; 또는 R3및 R4는 질소원자에 함께 결합하여, 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알콕시그룹(들)으로 선택 치환될 수 있는 4~8개의 환식그룹을 형성하며,
    이때, 고리를 이루는 탄소 원자는 산소나 황원자 또는 N-R5그룹으로 치환 될 수 있고(단, R5는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6지방족 알킬 그룹임). 상기 4~8개의 환식그룹은 선택적으로 벤젠고리와 축합될 수 있으며; R6는 수소 또는 C1-10아실 그룹임.)
    상기의 제조방법은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시킨 후,
    (단, 이 식에서 R, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 동일하고 X는 할로겐 이온임.)
    일반식(Ⅲ)의 수득된 유도체를
    (단, 이 식에서 R, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 동일하고 Me는 금속원자임)
    a) 일반식(Ⅳ)의 라세미 또는 광학적으로 활성있는 아미노 알콜 유도체와 반응을 시키거나,
    (단, 이 식에서
    그룹은 상기에 정의한 바와 동일하고, Y는 할로겐 또는 아릴술포닐 그룹임.)
    b) 일반식(V)의 에폭시프로필아민유도체와 반응을 시키고,
    (단, 이 식에서
    그룹은 상기에서 정의한 바와 동일함)
    필요하다면, 공지의 방법에 의하여 일반식(I)의 수득된 활성있는 화합물들 (단, 이식에서, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하고, R6는 수소임)을 아실화하여 일반식(I)의 화합물들(단, 이식에서 R6는 수소이외의 것이고, 나머지는 상기와 동일함)을 얻거나; 또는 공지의 방법들에 의하여 일반식(I)의 라세미 화합물들을 분할하거나; 또는 일반식(I)의 라세미 또는 광학적으로 활성있는 화합물들을 그들의 염으로 전환하거나; 또는 일반식(I)의 유리(free) 화합물들을 그들의 염들로 부터 유리시키거나 또는 일반식(I)의 유리된 라세미 또는 광학적으로 활성있는 화합물들을 그들의 염들로부터 유리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물들을 분리시키지 않고 일반식(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물들과 각각 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제약업계에서 통상적으로 사용되는 담체(들) 및/또는 부가물과 함께 일반식(I)의 라세미 도는 광학적으로 활성있는 이소퀴놀린 유도체나 그의 약제학적으로 허용 가능한 부가염 또는 약제학적으로 허용 가능한 일반식(I)의 유리 화합물의 수화물이나 그의 부가염을 활성제로 포함하는 것을 특징으로 하는 항알레르기 효과를 가지는 약제학적 조성물.
    (단, 이 식에서, R은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알콕시그룹이고; R1은 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R2는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬 그룹이고; R3는 수소; 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹(들)으로 선택치환 될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹; 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이고; R4는 수소; 1개 또는 2개의 히드록실 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹(들)으로 선택치환 될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알킬그룹, 또는 C4-7시클로 알킬 그룹이며; 또는 R3및 R4는 질소원자에 함께 결합하고,
    1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-4알콕시 그룹 및/또는 1개 또는 2개의 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6알콕시그룹(들)으로 선택 치환될 수 있는 4~8개의 원자로 이루어진 환식그룹을 형성하며, 이때, 고리를 이루는 탄소 원자는 산소나 황원자 또는 N-R5그룹으로 치환 될 수 있으며(단, R5는 수소 또는 직쇄상 또는 측쇄상 사슬의 C1-6지방족 알킬 그룹임). 상기 4~8개의 환식그룹은 선택적으로 벤젠고리와 축합될 수 있으며; R6는 수소 또는 C1-10아실 그룹임.)
  7. 제1항에 있어서, R은 수소, 메톡시 또는 에톡시 그룹이고; R1과 R2는 수소를 나타내고; R3는 히드록시 그룹 또는 시클로헥실 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 측쇄상의 C1-4지방족 알킬 그룹을 나타내며, R4는 수소를 나타내거나, 또는 R3과 R4는 질소원자와 함께 결합하여 모르포리닐(morpholinyl), 피페리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐리덴, 헥사메틸렌-이미노-또는 4-메틸-1-피페라지닐 그룹을 형성하고; R6은 수소, 아세틸그룹 또는 벤조일 그룹 인 것을 특징으로 하는(라세미 또는 광학적으로 활성인 일반식(I)의 화합물들.
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