JPH03503163A - 新規アミン、その使用及び製法 - Google Patents

新規アミン、その使用及び製法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規アミン、その使用及び製法 本発明は新規な３，３−ジフェニルプロピルアミノ誘導体、それを含有する薬剤 組成物、及びその誘導体の薬剤製造への使用に関する。
スウェーデン特許第２１５４９９号は心臓及び循環系に優れた効果を有するある 種の３，３−ジフェニルプロピルアミンを開示している。これらの薬理活性のあ る３、３−ジフェニルプロピルアミンは第三アミンである。前記スウェーデン特 許はアミン窒素上に芳香族置換基を持つ第三アミンであるある覆の化学的中間体 も開示している。最終産物（第三アミン）及び中間体（第三アミン）のいずれも フェニル、環のオルト位の置換基としてヒドロキシまたはメトキシを全く有して いないが、メタ位及びパラ位の置換基のみが特定的に開示されている。
を有する市販薬であるテロシリンは抗コリン特性を持ち、体内で良く再吸収され ることが知られている。しかしながら、この薬剤の生物学的半減期は非常に長く 、またこれは６蔵に対する強力な作用の他にＣａ−拮抗剤、ノルアドレナリン拮 抗剤としての特性及び抗ヒスタミン特性のような他の薬理特性をも有する多種の 作用を持つ薬剤である。
ＵＳ−Ａ３．４４６．９０１　、ＧＢ−Ａ−１，１６９，９４４及ヒＧＢ−Ａ１ ．１６９．９４５　ハ抗つつ活性を持つ３．３−ジフェニルプロビリアミン誘導 体及び薬剤組成物すなわちＮ、Ｎ−ジメチル−３−（２−メトキシフェニル）− ３−フェニルプロピルアミンを開示しており、化学構造に関してはこれが最も近 い従来技術と考えられる（本明細嘗の最後に報告した比較例も参照されたい）。
ＤＫ−Ａ−１１１，８９４は心臓及び循環系に作用を有するある種のジフェニル アルキルアミンの特定の製法を開示している。具体的に記載されている化合物は 第一または第三アミンであり、これらのいずれもフェニル環のオルト位にヒドロ キシまたはアルコキシ置換基を全く育しｒいない。Ｃ，Ａ、　９７巻（１９８２ ）　＋２０１０５ｎ　Ｉｔ　７　ｚ　二）Ｉ環（Ｄ　＊　ルト位にヒドロキシ置 換基を有しうるある種のＮ−アリールアルキルイソキノリンを開示している。こ れら化合物は交感神経破壊活性を有し、窒素原子上に芳香族置換基を有している 。
本発明の目的は、特にこれらの他の系及び急性毒性に対する作用に関して改善さ れた抗コリン特性を有する新規な種類の３．３−ジフェニルプロピルアミンを提 供することである。
本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ１は水素またはメチルを表し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は独立して水素、 メチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファノイルまたはハロゲン を９表し、Ｘは式■（式中、Ｒ５及びＲ６は同じでも異なっていても、よい、両 者で個の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ及びＲ ６はアミン窒素と共に環を形成しえ、鎖環はアミン窒素以外のへテロ原子は有し ていないのが好ましい）の第三アミノ基を表す］の新規な３．３−ジフェニルプ ロピルアミンを提供する。
式Ｉの化合物は生理学的に許容される有機及び無機酸と塩を形成してもよく、本 発明は塩と同様遊離塩基も含んでいる。このような酸付加塩は塩酸塩、臭化水素 酸塩、ハイドロジエンフマレート等を含んでいる。
新規化合物が光学異性体の形でありうるときには、本発明はこのような個々の光 学対掌体及びラセミ体混合物を包含する。
本発明の好ましいサブクラスは、Ｒ及びＲ６が各々独立しマンチルを表し、Ｒ５ とＲ６を合わせて少なくとも３個、好ましくは少なくとも４個の炭素原子を含ん でいる式■の第三アミンからなる。Ｒ５及びＲ６は１つ以上のヒドロキシ基を有 してよく、アミン窒素原子と共に環を形成してもよい。
〜ｆ）を含み、その各々は一つ以上のヒドロキシ基を有してい現在のところ好ま しい式ｒの具体的な化合物の例を次に示す：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルー３−（２ −ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン及びその（ ＋）異性体、 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）＝３−フェニル プロピルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−フ ェニルプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３，３−ビス−（２−ヒ ドロキシフェニル）プロピルアミン、 Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３，３−ビス−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル アミン、 Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フェニ ルプロピルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フ ェニルプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル ）−３−フェニルプロピルアミン、 Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピル］−２，２，６， ６−チトラメチルピペリジン。
本発明により、一方では、弐■の化合物の製法、特に次の方法が提供される： ［式中、Ｒ１−Ｒ４は上記と同義であり、どのヒドロキシ基もメチル化またはベ ンジル化などにより保護されいてよ＜、ｙｔｔ脱離脱離基口くはハロゲンまたは アルキルもしくはアリール３．３−ジフェニルプロパツールを、式■：たは ｂ）好ましくは錯体金属水素化物を使用して、式Ｖ：［式中、Ｒ−Ｒ及びＸは上 記と同義であり、どのヒドロキシ基も保護されていてよい］の３．３−ジフェニ ルプロピオンアミドを還元するか；または Ｃ）好ましくはホルムアルデヒドまたは蟻酸を使用して、式■：［式中、Ｒ１− Ｒ４は上記と同義であり、どのヒドロキシ基も保護されていてもよく、ｚはメチ ルを除きＲ５及びＲ６と同義であり、好ましくは少なくとも３個の炭素原子を含 むヒドロカンをＮ−メチル化するか；または Ｈａ ［式中、Ｒ１−Ｒ４及びＸは前記と同義であり、どのヒドロキシ基も保護されて いてよく、Ｗはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す］の３．３−ジフェニル プロピルアミンを還元し；そして、 ｉ）必要に応じ、所望であればフェニル環の一方または両方のモノまたはジ−ハ ロゲン化後に、得られた化合物中のヒドロキシ保護基を分離し、及び／または、 百）必要に応じ、得られた式ｌの塩基をその塩に生理学的に許容される酸で変換 し、またはその逆を行い、及び／または、ｉｉｉ　）必要に応じ、得られた光学 異性体混合物を個々の光学対掌体に分離し、及び／または、 ｉマ）必要に応じ、Ｒが水素であり、及び／または、Ｒ４がヒドロキシである、 得られた式■の化合物中のオルト−ヒドロキシ基をメチル化する。
上記の一般的な方法は、所望のアミノ基及びベンゼン環上の置換基を考慮して、 それ自身公知の方法で、及び／または、下記実施例に従って実施できる。
上記ｉ）に従うヒドロキシ保護基の除去は、例えば、臭化水素酸、三臭化ホウ素 で処理して、または接触水素添加により実施できる。
上記ｉｉ）に従う光学異性体混合物のエナンチオマーへの分離は、例えば、キラ ルな酸による塩の分別結晶またはキラルな力［式中、ＲＩ−Ｒ４は上記と同義で ある］の新規化合物及び対応の保護化合物（例えば、保護されたヒドロキシ基を 含んでいる）は、例えば式■の化合物の製造゛の化学中間体として有用であり、 それ自身公知の種々の方法、例えば、アミドナトリウムのような好適な塩基の存 在下で対応の置換ジフェニルメタン（ＩＸ）に酸化エチレンを添加することによ り製造できる：ｉｘ　　　　　ｘ　　　　　　　　　　　　　ｖｏｔ化合物■は 、好ましくは錯体金属水素化物を使用して対応の３．３−ジフェニルプロピオン 酸を還元して製造することもできる。
３．３−ジフェニルプロパツール■は簡便に、例えばハロゲン原子またはアルキ ルもしくはアリールスルホニルオキシ基でヒドロキシ基を置換することによって 、それ自身公知の方法で、対応の反応性を高めるようにエステル化した誘導体■ に変換しうる。
方法ｂ）の出発物質として使用する式Ｖの３．３−ジフェニルアミドは、例えば 上記の３，３−ジフェニルプロピオン酸を適切なアミンと反応させることにより 製造しうる。
方法Ｃ）の出発物質として使用する第二アミンは、上記方法ａ）と同様に第一ア ミンＨ２Ｎ−Ｚ　（ここで、２は上記と同義である）と対応の反応性を高めるよ うにエステル化した３、３−ジフェニルプロパツールと反応させるか、または、 上記方法ｂ）と同様に対応の第二級の３，３−ジフェニルプロピオンアミドを還 元して簡便に製造することができる。第二アミンは、不飽和ヒドロキシアミンＸ Ｉ： （ここで、Ｒ１−Ｒ４及び２は上記と同義である）を接触水素添加により一段階 で還元するか、または、好ましくは水素化アルミニウムリチウムのような錯体金 属水素化物を使用して対応の飽和ヒドロキシアミンを還元し、次に接触還元によ りヒドロキシ基を除去して製造することもできる。あるいは、ヒドロキシ基をま ず水として分離してから形成された不飽和アミンを還元することもできる。
不飽和ヒドロキシアミンＸＩは塩基好ましくはリチウムジイソプロピルアミドの ようなリチウム有機塩基の存在、下で、式（ここで、Ｒ１−Ｒ４は上記と同義で ある）のベンゾフェノンに式刈 ＣＨ３，ＣＨ＝Ｎ−Ｚ　　　　　　　ＸＩ（ここで、２は上記と同義である）の シッフ塩基を添加して簡便に製造できる。
方法ｄ）の出発物質である■ａ１■ｂも、ケトアミンＸＶａまたはＸｖｂに有機 金属化合物ＸＩＶａまたはＸＩｖｂを加えて各々対応のヒドロキシアミンＸＶＩ を形成し、所望に応じ化合物ＸＶＩから水を分離するような、それ自身公知の方 法で製造できる。
式Ｘ　ｒＶ　ａ　、　Ｘ　ＩＴ　ｂ　、　Ｘ　Ｖ　ａ　、　Ｘ　Ｖ　ｂ　、　Ｘ 　ＶＩ　中、Ｒ’−Ｒ’＋１上記と同義であり、Ｍｅはマグネシウムまたはリチ ウムのような金属を表す。
本発明によれば、遊離塩基または生理学上許容される酸との塩の形の式Ｉの化合 物は、許容される製剤手順により経口投与用、注射用等の組成物のような好適な 医薬の形態にすることができる。このような本発明の医薬組成物は式■の化合物 と当業界でよく知られている相容性の薬剤上許容される担体物質または希釈剤と からなる。担体は腸内、経皮または非経口投与に適する任意の有機または無機の 不活性物質、例えば：水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セル ロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリ ン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化シリコン等でありうる。このよ うな組成物は他の薬剤上の活性物質及び慣用の添加剤例えば安定化剤、湿潤剤、 乳化剤、風味剤、バッファ等も含有しうる。
本発明組成物は、例えば、経口投与用に固体または液体状例えば、錠剤、カプセ ル、粉末、シロップ、エリキシル剤等及び非経口投与用の滅菌溶液、懸濁液また はエマルジョン等にすることができる。
本発明化合物及び組成物は尿失禁のようなコリンを媒体とした疾患の治療に使用 できる。よく知られているように、投与量は多くの要素、例えば、選択して特定 した化合物の能力、投与法、患者の年齢及び体重、治療すべき状態の重症度等に 依存する。−日用量は、例えば、体重１ｋｇ当り約０．０５〜約４■であり、例 えば、各回約０．０５〜約２００■を含有するよう１回以上で投与する。
以下の非限定実施例により本発明をさらに説明する。
注　　　釈 ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　ＲスペクトルはＪＥＯＬ　　ＰＭＸ６０分光器を使用し、ＣＤＣ ｊ２３中で実施した。実施例によっては、同定の目的にを用な限られた数のスペ クトルビークのみを示す。
報告した収率はほとんど、次の段階に使用するに十分な純度を有したものに関し てである。
溶媒の略号は下記の通りである： ＩＰＥ＝ＰＥニジイソプロピルエ ーテル＝石油エーテル Ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル アミンの略号は下記の通りである： Ｉ　ＰＡ＝ジイソプロピルアミン ＴＢＡ＝第三ブチルアミン 融点はケフラー（Ｋｏｅ＋Ｉｅ＋　）ベンチで測定した。
温度は℃である。
特記しない限り、洗浄段階には水を使用する。
２−メトキシ−５−メチル桂皮酸（９６，０，ｇ、　　０．５　ｍｏｌ）、ｐ− クレゾール（１０８ｇ、　　１．０■０１）、テトラリンｆ２００　ｍｏｌ）及 び濃硫酸（２０ｇ）からなる混合物をゆっくりと還流温度（１４５−１５０°） まで加熱した。１時間半から２時間後に、混合物を冷却し、エーテルに取り、水 と炭酸ナトリウムで洗い、乾燥させ、蒸発させると　Ｈ８ｇ　（９７％）の粗製 油が得られた。アセトンから２回再結晶させると所望のラクトンの白色結晶（融 点１２６−１２７°）が得られた。
ＣＩ８Ｈ１８０３（２ｇ２．３）の理論値：　Ｃ７６，５７Ｆｌ　６．４３　０ １７．００測定値ニア６．９　　６．４４　　１７．０の収率で製造した。融点 １３８’　　（ＴＰＥ−Ｅｔｈｅｒ）。
ｃ　１５Ｈ１２０３（２４Ｇ、３）の理論値：　Ｃ７４，９９１１５，０４０１ ９，９８測定値：　　７５．０　　５．００　　１９．６ｃ）４−　（２−メト キシ−４−メチルフェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロクマリンは２−メ トキシ−４−メチル桂皮酸とｍ−クレゾールとから同様の方法により５８％の収 率で得られた。融点１４７−　１４８°　（ＩＰＥ−アセトン）。
Ｃｔ８Ｈｕｏ　３（２８２，ｉ）の理論値：　Ｃ７６，５７Ｈ６，４３Ｇ　１７ ．００測定値ニア６．４　　６．３１　　１７．２塩化メチレン５００ｍ１中の 上記ラクトン（９０ｇ１０．３２■ｏｆ）をＢ　Ｂ　ｒ　３（１１５ｇ、０．４ ６　ｍｏｌ）と共に２４時間還流し、溶液を濃縮し、残渣をエーテルに取り、溶 液を炭酸ナトリウムと水で洗い、乾燥させ、蒸発させると８０ｇ　（９３％）の シロップが得られた。それを放置しておくと結晶化した。ＩＰＥ−ＰＥＴから結 晶化させると、 Ｃ１７Ｈ１６０３（１！６８．３）の理論値：　Ｃ７６，１０［１６，０＋　　 ０１７．１１９測定値：　　７６．２　　６．３０　　１７．０ｅ）８−ヒドロ キシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ２７１Ｊ−率で得られた。融点Ｈ６°　 （ＩＰＥ）。
Ｃ１５Ｈ，２０３（２４０，２）の理論値：　Ｃ７４，９９ＩＩ　５．０４　０ 　＋９．９８測定値：　　７５．０　　５．０１　　１９．９の方法により４５ ％の収率で得られた。粗製反応混合物には３−（４−ヒドロキシフェニル）−３ −（２−メトキシフェニル）−プロピオン酸メチルが混在していた。氷冷ＮａＯ Ｈでこの副生成物を除去した後、次のステップに使用するのに十分純粋な油とし て表記化合物が得られた。
ヨ’７　化）　チル（１００ｇ　１０．７　ｍｏｌ）　トに２　ＣＯ３（５５ｇ 、０．４ｎｅｔ　）を含むメタノール１５０ｍ１とアセトン　１５０ｍ１中の７ −メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン（７８ｇ、　Ｇｊ２７■ｏ ｆ　）を２４時間還流し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し 、溶液を水洗し、乾燥させ、蒸発させると８６ｇ（９２％）の粘性油が得られた 。
ＮＭＲ：δＬ６−７．２（１ｇ１）、　　４゜９（ｌ　ＩＨ）、　　３．　Ｉｔ （ｇ　３８）、　　３．５（ｓ　Ｈｌ）。
３．０（ｄ　２Ｈ１，２，２（ｓ　３Ｈ）。
す９６％の収率で得られた。融点８４−８７°　（ＩＰＥ）。
Ｃ１８Ｈ２００４（３００，４）の理論値：　Ｃ７１，９ｇ　　Ｉｔ　６．７１ 　０２１．３測定値：　　７１．４　　６．６７　　２１．６とメタノール中の 塩化ベンジルから同様な方法により定量的収率で得られた。反応混合物はＫ　２ 　ＣＯ３の他にＮａｌもいくらか含んでいた。融点７２°　（ＩＰＥ）。
Ｃ３ｏＨ２８０４（４５２，５）の理論値：　Ｃ７９，６３１＋　６．２４　０ １４．１４゜マリンと塩化ベンジルから同様な方法により粘性油として８１％の 収率で得られた。
ＮＭＲ：δ７．２（ｍ　１４Ｂ）、４．９（ｓ　２Ｈ，１１１）、３．５ｉ　３ Ｈ）、３．０（１２■）。
３．４−ジヒドロクマリンから同様な方法により９６％の収率で得られた。
ＮＭＲ：δ７．４（■８Ｈ）、　　５．０（＋　１８）、　　３．９（ｓ　３旧 、　　３．７（＊　３１１）。
３．２（ｄ　２８）、　　２．４（ｓ　３旧。
ヨウ化メチルから同様の方法により定量的収率で得られた。
ＮＭＲ：δ６．６−７、　ｌ（ｍ　６旧、　　５．＋１１８）、　　３．７（ｓ 　６８）、　　３．５（ｓ　３Ｈ）。
３．０（１２＋１１．２．２（＋　６８）。
と塩化ベンジルから同様の方法により９０％の収率で得られた。
ＮＭＲ：δ６．８−７．４（＊　１ｇ８）、　　５．０（１４Ｉｌ、＋　ＩＨ） 、　　３．７（ｇ　３旧。
３．１（ｄ　２１＋）。
ｈ）３．３−ビス−（２−ベンジルオキシ−４−メチルフエニ（ｍ）と塩化ベン ジルから同様の方法により９５％の収率で得られた。ＧＬＣによると生成物は均 一であり、ＭＳによると正しいＭ、Ｗ、を有している。
桂皮酸エチル（８８ｇ、　　０．５　ｍｏｌ）　、ジメチルレゾルシノール（２ ７６ｇ、　　０．２　ｍｏｌ）及び濃硫酸（５０ｇ）の混合物を沸騰水浴上で２ 時間撹拌し、つぎに真空下で全揮発性物質を留去し、た。
残留した油をエーテルに溶解し、溶液を炭酸ナトリウムで洗い、乾燥させ、蒸発 させると粘性油の形の表記エステルｌｏｔ　ｇ　（６４％）が得られた。
ＮＭＲ：δ６．４−７．２（ｉ　８［１）、　４．９（＋　１８）、　４．０（ ｑ　２８）、　　３．７（＋６８）。
３、０（ｄ　２８）、　ｌ、　ｌ（１３Ｈ）。
メチルレゾルシノールから同様の方法により得られた。このようにして得た生成 物はジメチルレゾルシノールを約２３％含有していた。これを精製せずに次のス テップに使用した。
水（５００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１４０ｇ、　　３．５　ｍｏｌ）の熱 い溶液に６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリン（４３５ｇ、　 １．６８　ｓｏｌ、　　Ｐｒｅｐ＊ｒ＊１ｉｏｎ：　ＴＪ＊ｎｉｍｔｔｓｍ　＆ 　Ｖ、Ｔ。
Ｒ＊ｍ＊に「１ｔｂｏ■、　　ｌａｄ、　　Ｊ、Ｃｈｅｗ、　　１１１１１　ｆ １９ＮＮ２ｇ）を加える。溶液を２５℃まで冷却し、硫酸ジメチル（４４２ｇ、 　　３．５５ｏｌ）を１時間かけて撹拌し、２５−３５°に冷却しながら滴加し た。混合物をさらに２時間撹拌し、そこで水５００ｍ１中の水酸化ナトリウム１ ００ｇの溶液を加え、溶液が透明になるまで混合物を撹拌する。
過剰な濃塩酸を加えてメトキシ酸を沈澱させ、油として分離し、ゆっくりと結晶 化させる。これを濾別し、水洗し、乾燥させる。
２−プロパツールから結晶化させると３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル ）−３−フェニルプロピオン酸の無色の結晶が得られる。融点１４４℃。収量４ ５５ｇ。
濃硫酸５０ｇを含有するメタノール１リツトル中の上記酸（２９１ｇ、　　１． ０■ｏｆ）を８時間還流した。溶媒を留去し、残渣をエーテルに取り、水と炭酸 ナトリウム溶液で洗い、乾燥させ、蒸発させると　３００ｇ　（１００％）の粗 製油が得られた。ＩＰＥから再結晶化させると標記化合物の白色結晶が得られた 。融点６５−６６°。
ＣＨＣＮ　０３（３０４，８）理論値：　Ｃ６７，０１１５，６２ＣＩ　１１． ６３測定値＋　　６８．１　　５．８２　　１１．７無水エーテル３００　ｍＩ 中のＬ　Ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４（１１，３ｇ−Ｄ、２９５　ｍｏｌ）の懸濁液に無水 エーテル１５０ｍ１中の実施例２ａ）のエステル（ＶＴ）　　（１１４ｇ、　　 ０．２９５■ｏｆ）を滴加した。混合物を一晩撹拌し、次に、先ず水１１ｇを注 意深く加えてから、白色の顆粒状沈澱物が形成されるまで１５％ＮａＯＨを加え た。混合物を濾過し、濾液を水洗し、乾燥させ、蒸発させるとｒｉｇ　（９１％ ）の油が得られ、放置すると結晶化した。Ｉ　ＰＥ−ＰＥＴから再結晶させると 白色結晶が得られた。融点８３°。
Ｃ１７８２ｏＯ２（２５６，４）の理論値：　Ｃ７９，６５１’１７．１１８　 ０１２．４８測定値：　　７９．４　　７．８９　　１２．７ｂ）３．３−ビス （２−メトキシフェニル）プロパツールより粘性油として定量的収率で得られた 。
ら同様の方法により粘性油として９６％の収率で得られた。
の方法により油として７８％の収率で得られた。
ら同様な方法により油として定量的収率で得られた。
ＮＭＲ：δ６．８−７．４（ｍ　７Ｈ１，４，７（＋　ＩＮ）、　３．１１（ｔ 　３Ｈ）、　　３．７（＊　２Ｈ）。
２．３（３３８）、　　２．０−２．３（ｍ　２８）から同様な方法により９８ ％の収率で得られた。融点８９゜（ＴＰＥ）。
Ｃ１ｇ）（２４０３（３００，４）の理論値：　Ｃ７５，９７１１８，＋１５　 　Ｇ　１５．９８測定値：　　７５．９　　８．０２　　１ｇ、１ｇ）３−　（ ２，５−ジベンゾイルオキシフェニル）−３−フェニルプロパツール（ＸＸｎ） は、実施例２ｇ）のエステル（ＸＩＩ）から同様の方法により８８％の収率で得 られた。融点７８°　（ＩＰＥ）。
Ｃ２９Ｈ２，０３（４２４，５１の理論値：　Ｃ８２，０５Ｈ６，６５０１１， ３１測定値＋　　８２．０　　６．６２　　　＋１．２ｈ）３．３−ビス−（２ −ベンジルオキシ−４−メチルフェニル）プロパツール（Ｘ　Ｘ　ＩＩＩ）は、 実施例２ｈ）のエステル（ＸＩ［［）から同様の方法により９３％の収率で油と して得られた。
９２％の収率で金色の油として得られた。
ＮＭＲ：δ６．５−７．２（ｇ＋　ＩＩＨＩ、　４．５（電ＩＨ）、　３．８（ ｔ　６Ｈ）、　　３．６（置２Ｈ）。
ら同様な方法により得られた。ＮＭＲによると、生成物は約２０％のジメチルレ ゾルシノールを含有している。
ｋ）３−　（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパツ ール（ＸＸＶＩ） 無水エーテル１００ｍ１中の０−ブロモアニソール（９３，５ｇ。
０．５　ｍｏｌ　）とマグネシウム（１２ｇ　、　　０．５■ｏｆ）から常法で グリニヤール試薬を調製した。この溶液に、エーテル１００ｍ１中のｐ−フルオ ロベンズアルデヒド（６２ｇ、　　９．５■ｏｆ）を滴加した。
約１時間後に、混合物をＮＨ４Ｃｌ２で分解し、仕上げをすると１．００．６　 ｇ　（８７％）の４−フルオロ−２°　−メトキシ−ジフェニルメタノールが得 られた。Ｉ　ＰＥ−ＰＥＴから再結晶させると白色結晶が得られた。融点８８° 。
Ｃ，４Ｈ，３ＦＯ２（２３２，３）　１７）理論値：　Ｃ７２，４０）１５．６ ４測定値：　　７２．９　　５．７５ エタノール６０　Ｇ　＋ａｌ中の得られたカルビノール（４６，２ｇ、　（１， ２■ｏｆ）を、５％Ｐｄ／Ｃ触媒４ｇの存在下で水素添加した。約５−６時間後 に、反応は完了し、混合物の仕上げを行うと透明な油として４０ｇ　（９３％） の４−フルオロ−２°　−メトキシ−ジフェニルメタンが得られた。
ＮＭＲ：　６．８−７．２（ｍ　８８）、　４．０（ｓ　２Ｈ）、　３．１１（ ｓ　３１１）。
エーテル１００ｍ１中の得られたメタン誘導体（７１ｇ、　０．３３　ｍｏｌ） を、約３００ｍ１のＮＨ３中のナトリウム（８，５ｇｉ　Ｏｊ７　ｍｏｌ）から その場で調製したＮ　ａ　Ｎ　Ｈ２の溶液に加えた。約１時間後に、エーテル７ ５ｍ１中の酸化エチレン（１７，５ｇ、　　０．３９５■ｏｆ）の溶液を滴加し た。混合物を２時間撹拌し、次に空気流で大部分のアンモニアを除去した。次に 、固体のＮＨ４Ｃｌ１を加え、ついで水を加えた。有機相を分離し、水と２Ｎ　 　ＨＣｌで洗い、乾燥させ、蒸発させると、標記化合物８１．５ｇ　（９５％） が得られた。
融点６ピ　（ＩＰＥ−ＰＥＴ）である。
Ｃ１６Ｈ，７Ｆ　Ｏ２（２６０，３）の理論値：　Ｃ７３，８２Ｈ６，５ｇ測定 値：　　７４．１　　６．７７ 窒素雰囲気下で、無水エーテル２　Ｄ　Ｄ　ｍｌ中のＬｉＡＪＨ４（１１，４ｇ 、　　０．３鳳ｏｆ）に、無水エーテル５００　ｍｌ中の実施例２ｋ）からのエ ステル（９１，５ｇ、　　０．３　ｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹 拌し、次に、水１１ｇと１５％ＮａＯＨ溶液１１ｇで分解した。仕上げをすると 無色の油７２．５ｇ　（８７，５％）が得られた。
ＩＰＥから再結晶させると標記化合物の白色結晶が得られた。
融点８０°。
ＣＨＣｊ！０２（２７６，８）の 理論値：　Ｃ６９，４３Ｈ６，１９ＣＩ　１２．８１測定値：　　７Ｇ、１　　 ６．４４　　１２．９実施例　４ ３．３−ジフェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネートトルエンスルホネート （Ｘｘ■） ピリジン３０ｍ１を含有しているクロロホルム１００　ｍｌ中の実施例３ｂ）の プロパツール（Ｘ■）　　（３５ｇ、　０．１Ｈ■ｏｌｌを約−１０゜に冷却し 、次に塩化ｐ−トルエンスホニル（２９ｇ、　０．１５　ｍｏｌ）で処理した。
クーラー（約＋５℃）に−晩装置した後、混合物を氷水に注ぎ、有機層を水と冷 ２Ｎ　　ＨＣＩで洗い、乾燥させ、溶媒を〈５０℃で留去すると、定量的収量の 粗製油が得られた。
ＩＰＥから再結晶させると白色結晶が得られた。融点は低く、不定である。
Ｃ２４Ｈ２６０５Ｓ　（４２６，Ｓ）の理論値：　Ｃｇｙ、ｓｇ　　ｕ　６．１ ４　　Ｓ　７．５２測定値：　　６Ｇ、８　　６．２２　　７．７６ｂ）３−　 （２−メトキシ−４−メチルフェニル）−３−フエ二例３ａ）のプロパツール（ ＸＶＩ）から定量的収量で得られた。
３ｃ）のプロパツール（ＸＶＩ）から同様な方法により８８％の収率で粘度の高 い油として得られた。
のプロパツール（ｘｎｃ）から同様の方法により９８％の収率で得３ｅ）のプロ パツール（ＸＸ）から定量的収量で得られた。融点６４°　（ＩＰＥ−ＰＥＴ） 。
Ｃ２３Ｈ２４０４Ｓ　（３９６，Ｓ）の理論値：　Ｃ６９，６７Ｉｔ　６．１Ｏ Ｓ　８．０９測定値：　　６９．８　　６．２０　　７．８５ｆ）３．３−ビス −（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−プロピル−ｐ−１−ルエンスルホネ ート（ＸＸＸＩＩ）は、実施例３ｆ）のプロパツール（ＸＸＩ）から定量的収量 で得られた。
融点１１７’　　（アセトン−ＰＥＴ）。
Ｃ２６Ｈ３ｏＯＳ　Ｓ　（４５４，５）の理論値：　Ｃ６１１，７１１６，６５ Ｓ　７゜０５測定値：　　６ｇ、８　　６．６６　　７．１１例３ｇ）のプロパ ツール（ＸＸＵ）から同様の方法により定量的収量で得られた。
実施例３ｈ）のプロパツール（ＸＸｍ）から同様の方法により８６％の収率で得 られた。
のプロパツール（ＸＸＩＶ）から同じ方法により９６％の収量で得のプロパツー ル（ＸＸＶ）から同じ方法により得られた。生成物にはジメチルレゾルシノール が混在していた。
実施例３ｋ）のプロパツール（ＸＸＶＩ）から同様な方法により８８％の収率で 得られた。融点６７°　（ＩＰＥ）。
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ　Ｏ４Ｓ　（４１４，５）の理論値：　Ｃ６６，６５Ｈ５，５９ Ｓ　７．７４測定値：　　６７．１　　５．６９　　７．７８水分離装置を具備 した装置内で、アニソール（１０８０ｇ、　　１０ｍｏｌ）、ベンジルアルコー ル（２１６ｇ、　　２５ｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４０ｇ）の混合物 を２時間還流した。次に、過剰のアニソールを留去し、油状残渣をエーテルに溶 解し、水及び炭酸ナトリウムで洗い、乾燥させ、分画すると沸点１１５−１１８ ’１０．４Ｔｏｏｒの淡黄色の油３０４ｇ　（７７％）が得られた。ＮＭＲによ ると、０−メトキシ及びｐ−メトキシジフェニルメタンの１：１混合物である。
実施例３ｋ）のプロパツール（ＸＸＶＩ）の製造においてと同様に、酸化エチレ ンと反応させることによりこの物質を対応のプロパツールの混合物に変換した。
欠番こ、上記のように、このプロパツール混合物をｐ−）ルエンスルホネート混 合物に変換し、ＩＰＥから２回再結晶させると３５％の収率で標記化合物を単離 できた。融点１０８゛。
ｃ　２３Ｈ２４０４Ｓ　（３９６，５＞の理論値：　Ｃ６９，６７１１６，１０ Ｓ　１１．０９測定値：　　６９．３　　６．００　　　Ｂ、１７ｍ）３−　（ ５−クロロ−２−１ト＋’ｙフエニル）　−ａ−フェニルプロピル−ｐ−トルエ ンスルホネートピリジン７５ｍ１を含むクロロホルム３００ｍ１中の実施例３１ ）からのアルコール（６６ｇ、　０．２４　ｍａｔ）を少しずつ、冷所で、塩化 ｐ−トルエンスルホニル（５５ｇ、　０．２９■ｏｆ）で処理した。混合物を１ ８時間５℃に維持し、〈５０°、真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに取 り、水及び２Ｎ　　ＨＣｊ！で洗い、乾燥させ、蒸発させると淡黄色シロップ１ ００ｇ　（９７％）が得られた。ＩＰＥから再結晶させると標記生成物が得られ た。融点８９−９０”。
ＣＨＣ１０４Ｓ　（４３０，９６１の 理論値：　Ｃ６４，１０Ｆｌ　５．３８　　Ｓ　７．４４　　ＣＩ　８．２３測 定値：６４．４５．４５　　７．０４　　１１７実施例　５ アセトニトリル　１００ｍ１中の実施例４ａ）のトシレート（ＸＸ■）　　（４ ２，６ｇ、　　０．１　ｍｏｌ）とジイソプロピルアミン　１００ｇ　（１，Ｏ ｍｏｌ）を圧力容器内、８Ｇ”で４−６日加熱した。次に、揮発性物質を蒸発さ せ、残渣を過剰の２Ｎ　　ＮａＯＨで処理し、エーテルで抽出した。抽出物を水 洗し、２ＮＨＣｊ！で抽出した。この抽出物をエーテルで洗い、塩基性とし、エ ーテルで抽出し、水洗し、乾燥させ、脱色し、濾過し、蒸発させると粗製油２４ ．０ｇ　（６８％）が得られた。塩基のアセトン溶液をアセトン中の１等量のシ ュウ酸で処理してこの油をシュウ酸塩に変換した。融点１６Ｇ−１６１’　　（ アセトン）。
Ｃ２５Ｈ３５Ｎ　Ｏａ　（４４５，６）の理論値：Ｃ６７，３９Ｈ７，９２Ｎ　 ３．１４　０２１．５５測定値：　　６７．２　　　Ｂ、２２　　２．９４　　 ２１゜９実施例４ｃ）のトシレート（ＸＸ■）から同様の方法により７５％の収 率で遊離塩基が得られた。
ＮＭＲ：δ６．９−７．２（■１８Ｈ）、　５．０（ｓ　４８）、　０．９（ｄ 　１２１）。
ｃ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３ −フェニルプロピルアミン（ＸＬ）、フマル酸水素塩 実施例４ｅ）のトシレート（ＸＸＸ）日ら６９％の収率で遊離塩基が得られた。
慣用法でこれをフマル酸塩に変換した。融点１７６″″　（アセトン）。
Ｃ２７Ｈ３７Ｎ　Ｏ５（４５５，７）の理論値：　Ｃ７１，１７Ｋ　１２０　　 Ｎ　３．０７　０　＋７．６測定値：　　７１．３　　　ｇ、２７　　３．０４ 　　１？、９ｄ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−４−メチルフ ェニル）−３−フェニルプロピルアミン（ＸＬＴ）フマル酸水素塩 実施例４ｂ）のトシレート（ＸＸＸＩ）から２５％の収率で遊離塩基が得られた 。フマル酸塩の融点は１４７−　１４８＠（アセトン）であった。
Ｃ、Ｈ３，Ｎ　Ｏ５（４５５，７）の 理論値：　Ｃ７１，１７Ｈ８，２０Ｎ　３．０７　　Ｇ　１７．６測定値：　　 ７１．３　　　ｇ、１４　　３．００　　１７．６−５−メチルフェニル）プロ ピルアミン（ＸＬｎ）塩酸塩実施例４ｆ）のトシレート（ＸＸＸＩ［）から７８ ％の収率で遊離塩基が得られた。これを通常の方法でＨＣＩエタノール溶液で塩 酸塩に変換した。融点１６３−　１６４＠（アセトン−エーテル）。
Ｃ２５Ｂ　３８Ｎ　０２　ＣＩ！＋ｎｏ、ｔ）の理論値：　Ｃ７１，４９Ｈ９， １２Ｎ　３．３３　０７．６１　ＣＩ　８．４４測定値：　　７１．６　　９． ０８　　３．２７　　７．９３　　　ｇ、３６ｆ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３ −（２，５−ジベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（Ｘ　 Ｌ　ｍ）実施例４ｇ）のトシレート（ＸＸＸｍ）から７０％の収率で遊離塩基が 得られた。
ＮＭＲ：δ６．６−７、２　（ｍ　１８Ｈ）、　５．０　（ｓ　４８）、　４゜ ５（ｌ　ｌ１１）、１．０（ｄ　１２１１）。
ｇ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−４−メチ ルフェニル）プロピルアミン（ＸＬＩＶ）実施例４ｈ）のトシレート（ＸＸＸＩ Ｖ）から６２％の収率で遊離塩基が得られた。
ＮＭＲ：　　δ　６．８−７．２１ｓ　　１６１）、　　　４゜８（ｓ　　４Ｌ Ｉ　　Ｉｎ）、　　　０．９（ｄ　　１２Ｂ）。
ｈ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−フェ ニルプロピルアミン（Ｘ　Ｌ　Ｖ）実施例４ｉ）のトシレー１−　（ＸＸＸＶ） から５６％の収率で遊離塩基が得られた。
ＮＭＲ：δ６．５−７．３（ｍ　８８）、　４．４（＋　１８）、　３．８（寥 ６１１）、　１．０　（４１２■）。
ｉ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３，３−ビス−（２，４−メトキシフェニル）プ ロピルアミン（ＸＬＶＩ）実施例４ｊ）のトシレート（ＸＸＸＶＩ）から３４％ の収率で遊離塩基が得られた。
ＮＭＲ：δ６．５−７．３（ｍ　６８１．４．６（＋　ＩＨＩ、　３．９（婁　 １２＋１１，１．０（ｄ　１２１’ｌ）。
ｊ）Ｎ、Ｎ〜ジイソプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メト キシフェニル）プロピルアミン（ＸＬ■）実施例４ｋ）のトシレート（ＸＸＸ■ ）から７１％の収率で遊離塩基が得られた。
ｋ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプ ロピルアミン（ＸＬＩＸ）フマル酸水素塩基実施例４１）のトシレート（ＸＬ■ ）から８６％の収率で遊離塩基が得られた。慣用法でこれをフマル酸塩に変換し た。融点１３４−　　Ｈ６°　（アセトン−ＩＰＥ）または　１６３−　１６４ °　（メタノール）。
Ｃ２６Ｈ３，Ｎ　０５（４４１，６）の理論値：　Ｃ７Ｇ、７２　８７．９９　 　Ｎ　３．２１１　０１８．１２測定値：　　７Ｇ、１１　　　？、９３　　３ ．２１１　　１８．１１）Ｎ−Ｃ３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル プロピル］−２，２，６，６−チトラメチルビペリジン（ＬＸＩＶ）この化合物 は実施例４１）のトシレート（ＸＬ■）と２．２゜６．６−チトラメチルプペリ ジンから同じ方法により５４％の収率で得られた。融点１００°　（ＩＰＥ）。
Ｃ２５Ｈ３ＳＮ　Ｏ（３６５−６）の理論値：　Ｃ８２，１４ＩＩ　９．６５　 　Ｎ　３．８３測定値：　　１１２．０　　９．６２　　３．５？実施例４ｍ） からのトシレート（４３，１ｇ、　０．１　ｍｏｌ）を、アセトニトリル１００ ｍ１中のジイソプロピルアミン（５０ｇ、０．５■ｏｆ）と共に４日間、８０° に加熱すると粗製標記化合物２３ｇ　（６４％）が得られた。ＧＣによると純度 は少なくとも９３％である。
ｎ）Ｎ−［３（２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロピル］−２， ２，５，５−テトラメチルピロリジンこの化合物は実施例４ｄ）のトシレート（ ＸＸ■）と２．２゜５．５−テトラメチルピロリジンから同じ方法により製造さ れた。化合物は粘性の油として得られ、さらに精製することなくルプロピル］− ４−ヒドロキシ−２，２，６，６−チトラメチルピベリジン この化合物は、実施例４ｄ）のトシレー）　（ＸＸＩＸ）と４−ヒドロキシ−２ ，２，６，６−チトラメチルプピリジンから同じ方法により製造され、粘性油と して得られた。これはさらに精製することなくヒドロキシ化合物に変換した（実 施例９＊ｃ）。
ｐ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（２−ベンジルオ キシフェニル）−３−フェニルプロピルアん２ この化合物は実施例４ｄ）のトシレート（ＸＸＩＸ）と２−アミノ−２−メチル プロパツールから同じ方法により製造された。
固体生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。これは１０３℃で溶融 した。これを実施例７ｐ）で出発物質として使用した。
０２６Ｈ３１Ｎ　Ｏ２（３８９，ｓ）の理論値：　Ｃ８０，１７ＩＩ　８．０２ 　　Ｎ　３．６０　０８．２２測定値：　　８０．０　　　ｇ、０９　　３．６ ９　　８．５１この化合物は実施例４ｄ）のトシレート（ＸＸＩＸ）と１−アミ ノアダマンタンから同じ方法により製造された。これを実施例７ｑ）で出発物質 として使用した。塩酸塩セミ水和物をアセトニトリル中で製造し、これは２２５ ℃で溶融した。
ＣＨＮＯ，ＨＣｌ、　ｌ／２Ｈ２０（４９７，１）の理論値：　Ｃ７７，３１８ ７，９１Ｎ　２．８２　０４．８３　　ＣＩ　７．Ｈ測定値：　　７７．３　　 ８．２３　　２．６５　　５．０４　　７．１４実施例５に記載のように、非常 に過剰の第三ブチルアミンと共に実施例４ａ）のトシレート（ＸＸ■）を加熱す ると７８％の収率で遊離塩基が得られ、これを常法でシュウ酸塩に変換した。
融点１３５−　　Ｈ６°　（アセトン−エーテル）。
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ　Ｏａ　（３８９，５）　ノ理論値：　Ｃｌｉ６．Ｉ７　　ＩＩ 　７．４１１　　Ｎ　３．３６　０２２．９９測定値：６５．６７．３１　　３ ．３６　　２３．４実施例４ｃ）のトシレート（ＸＸ■）から上記のようにして ７８％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣｌ塩の融点は１８４−１８５°　（ア セトン−メタノール−ＩＰＥ）であった。
Ｃ３３Ｈ３８ＮＯ２ＣＮ　（５１６，１＞の理論値：　Ｃ７６，７９Ｈ７，４２ Ｎ　２．７１　０１ｉ、２０　　Ｃ１６，８７測定値：　　７６．３　　７．３ ０　　２．７２　　６．４２　　　Ｇ。８１冥施例４ｄ）のトシレート（ＸＸＩ Ｘ）から８４％の収率で遊離塩基が得られた。シュウ酸塩の融点は１９８°であ った（アセトン−エーテル）。
Ｃ２８Ｈ３３Ｎ　ＯＳ　（４６３，６１の理論値：　Ｃ７２，５４１（７，１８ Ｎ　３．０’２測定値：　　７１．８　　７．Ｈ２，９５実施例４ｅ）のトシレ ート（ＸＸＸ）から９０％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣＩエタノール溶液 で処理すると、幾分吸湿性の塩が得られ、これは１／４ｍｏｌの水と会合するよ うである。融点１７ビ　（エタノール−エーテル）。
ＣＨＮｏ、　ＨＣｌ　１／４Ｈ２０（３５２，５１の理論値：　Ｃ７１，５５１ １８，７４Ｎ　３．９７　０５．６７　　ＣＩ　１０．０６測定値：　　７１． ８　　　Ｂ、’Ｈ４，０５５，５７１０，１実施例４ｂ）のトシレート（ＸＸＸ Ｉ）から定量的収率で遊離塩基が得られた。Ｉ（Ｃ７０塩の融点はＨ８−１４９ °　（メタノール−イソプロパツール）であった。　３７４　ｍｏｌの水と会合 した。
Ｃ２，Ｈ３ｏＮＯＣ１３／４Ｈ２０（３６１，５）の理論値：　Ｃ６９，７７Ｈ ８，８０Ｎ　３．ＨＣ１９，８１測定値：　　６９．８　　８．７６　　３．９ ３　　９．７５実施例４ｆ）のトシレート（ＸＸＸ■）から定量的収率で遊離塩 基が得られた。ＨＣｌ塩の融点は２４２°　（アセトン）であった。
Ｃ２３Ｈ３４ＮＯＣ１（３９２，０１（７）理論値：Ｃ７Ｇ、４７　　ＩＩ　８ ．７４　　Ｎ　３．５７　　ＣＩ　９．０５測定値コ　７Ｇ、２　　１１．Ｈ３ ，４６［９９実施例４ｇ）のトシレートｃｘｘｘｍ）から８５％の収率で遊離塩 基が得られた。ＨＣｌ塩の融点は１８８°　（エタノール−エーテル）であった 。
Ｃ３３Ｈ３ｓＮ　Ｏ２Ｃ１（５１６，Ｉ）　”理論値：Ｃ７６，７９Ｈ７，４２ Ｎ　２．７１　０６．２０　　ＣＩ　６．８７測定値：　　７７．２　　　’７ ．５０　　２．６４　　６．５３　　６．８５ｈ）Ｎ−第三ブチル−３，３−ビ ス−（２−ベンジルオキシ−実施例４ｈ）のトシレート（ＸＸＸＩＩ）から９４ ％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣＩ！塩の融点は２１０°　（アセトン−エ ーテル）であった。
Ｃ３５Ｈ４２Ｎｏ２Ｃ１（５４４，２）の理論値：　Ｃ７７，２５Ｈ７，７８Ｎ 　２．５７　０５．１１９　　Ｃ’＋　６．５２測定値ニア７゜６　　７．８２ 　　２．３５　　６．０ｇ　　　６．５５実施例４ｉ）のトシレート（ＸＸＸＶ ）から８４％の収率で遊離塩基が得られた。ＭＣＩＩ塩の融点は１９６″″　（ アセトン−エタノール−エーテル）であった。
Ｃ２１Ｈ３ＯＮ　Ｏ２Ｃｆ！（３６３，９）の理論値：Ｃ６９，３１Ｈ８，３１ Ｎ　３．８５　０８．７９　　Ｃ１９，７４測定値：　　６９．３　　　Ｂ、４ ４　　３．８０　　　ｇ、８９　　９．８１実施例４ｊ）のトシレート（ＸＸＸ ＶＩ）から６０％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣｌ１塩の融点は２５１”　 　（メタノール−アセトン）であった。
Ｃ２３Ｈ３４Ｎｏ４Ｃ１（４２４，０）の理論値：　Ｃ６５，＋５　　Ｈ８，０ ８Ｎ　３．３０　０１５．０９　　ＣＩ　８１６測定値：　　６４．５　　８． ０６　　３゜５７　　１ｓ、３　　　８．６７ｋ）Ｎ−第三ブチル−３−（４− フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−プロピルアミン（ＬＸ） 塩酸塩実施例４ｋ）のトシレート（ＸＸＸ■）から８９％の収率で遊離塩基が得 られた。ＨＣｌ塩の融点は１９４°　（エタノール−アセトン）であった。
Ｃ２ｏＨ、Ｎ　ＯＦ　ＣＩ！（３５１，９）の理論値：　Ｃ６ｇ、２６　１１７ ．７３　　Ｎ　３．９８　　ＣＩ　１０．０８測定値：　　６ｇ、９　　７．９ ７　　４．０１　　　９．６９実施例４１）のトシレー１−（ＸＬ■）から８８ ％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣｌ塩の融点は２０５３であった。
Ｃ２ｏＨ２８Ｎ　ＯＣＲ＋３３３．９）の理論値：　Ｃ７１，９４Ｂ　８．４５ 　　Ｎ　４．２０　０４．７９測定値：　　７１．９　　　ｇ、４４　　４．６ ７　　４．７９ｍ）Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル”）−３−（２−メトキシ −５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（ＬＸｎ）塩酸塩 実施例４ｅ）のトシレート（ＸＸＸ）と第三アミルアミンから９５％の収率で遊 離塩基が得られた。ＨＣＩ！塩の融点は１８ｇ−１８９＠（エタノール−アセト ン）であった。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ　ＯＣｊ！　（３６２，０）　ノ理論値二０７３、ＤＯＢ８．９ １　　Ｎ３．８７　０４．４２　　ＣＩ　９．８０測定値：　　７３．４　　８ ．９８　　３．８３　　４．６１　　９．５１実施例４ｆ）のトシレート（ＸＸ ＸＩ）と第三アミルアミンから９４％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣｌ塩の 融点は２１００（エタノール−アセトン）であった。
Ｃ２４Ｈ５ａＮＯ２Ｃｒｔ　［４ｏ６−　Ｄ）の理論値：Ｃ７１，００ＨＩｌ。
９４　　Ｎ　３．４５　０７．８８　　ＣＩ　８．７３測定値：　　７１．１　 　９．０１　　３．６０　　７．９２　　８．７３ｏ）Ｎ−第三ブチル−３−（ ５〜クロロ−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン アセトニトリル　１００ｍ１中の実施例４ｍ）からのトシレート（４３，１ｇ、 　　０．１　ｍｏｌ）を第三ブチルアミンで処理し、混合物を８０°の圧力容器 内で４日間加熱した。通常のように仕上げをすると粗製標記化合物３２ｇ　（１ ００％）が得られた。エーテル−アセトン中の塩基を）ＩＣＪ！エーテル溶液で 処理すると塩酸塩が得られた。融点２１６−２１８＠。
Ｃ２ｏＨ２，ＣＩＩＮＯ，ＨＣ１（３６８，３６）の理論値：　Ｃ６５，２１Ｉ Ｉ　７．３９　　Ｎ　３．８０　　ＣＩ　１９．２５測定値：　　６５．１　　 　？、３９　　３．９０　　１８．７★施例６】）の第二アミン（ＬＸＩ）　　 （２９，７ｇ、　　０．１ｍｏｌ）、ギ酸（Ｈ，８ｇ、　０．３　ｍｏｌ）及び ３７％ホルムアルデヒド溶液（１２，５ｇ、ｏ、１２■ｏｆ）の混合物を１８− ２４時間還流した。次に、混合物を冷却し、ＮａＯＨで塩基性とし、エーテルで 抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させ、蒸発させると粗製油２９．３ｇ　（９４ ％）が得られた。常法により、ＭＣＩエーテル溶液からＨＣｌ塩を製造した。融 点１９９°。
Ｃ２，Ｈ３ｏＮ　ＯＣｐ（３４７，９）の理論値：　Ｃ７２，４９Ｍ　８．６９ 　　Ｎ　４．０３　　Ｃ１１０，１９測定値：　　７１．９　　　ｇ、７９　　 ４．２３　　１０．１実施例６ｄ）のアミン（ＬＩＤ）から同じ方法により８９ ％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣｉｌ塩の融点は１６１’　　（アセトン） であった。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ　ＯＣｌｌ（３６２，Ｏ）の理論値：　Ｃ７３，Ｏｆｌ　　Ｈ８ ，９ｆ　　Ｎ　３．１１７　０４．４２　　ＣＩ　９．ｔｌｌｌ測定値ニア３． ０ｇ、９６　　３．９４　　４．５９　　９．７７ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブ チル−３，３−ビス−（２−メト実施例６ａ）のアミン（Ｌ）から９６％の収率 で遊離塩基が得られた。ＨＣｆ！塩の融点は　１８７−　１９０”　　（アセト ン−エーテル）であった。
Ｃ２２Ｈ３３Ｎ　ＯＣＮ　（３７ｇ、　０）の理論値：　Ｃ６９，９１ＩＩ　８ ．５４　　Ｎ　３．７１　　Ｇ　１１．４７　　ＣＩ　９．３８測定値：　　６ ９．９　　８．５６　　　：１．５３　　　ｇ、９３　　８．９２実施例６ｅ） のアミン（ＬＩＶ）から９６％の収率で遊離塩基が得られた。融点６４”　　（ ＩＰＥ）。
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ　ＯＣ３２５，５）の 理論値：　Ｃ１１１，１？　　Ｈ９，６０Ｎ　４．３０　０４．９２測定値：　 　８１．０　　９．８３　　４．１５　　５．０３実施例６ｆ）のアミン（ＬＶ ）から９７％の収率で遊離塩基が得られた。融点９５°　（ＩＰＥ）。
Ｃ２４Ｈ３５Ｎ　０２（３７０，０）の理論値：　Ｃ７８，００Ｈ９，５５Ｎ　 ３．７９　０　ｇ。６６測定値：　　７Ｂ、１　　９．５７　　３．７０　　８ ．８０実施例６ｋ）のアミン（ＬＸ）から８２％の収率で遊離塩基が得られた。
ＨＣｆ！塩の融点は　２１８°　（エタノール−アセトン）であった。
Ｃ２１Ｈ２，Ｎ　ＯＣＲＦ　（３６５，９）の理論値：　Ｃ８８，９３Ｈ７，９ ９Ｎ　３．８３　　ＣＩ　９．６９測定値：　　６９．０　　　？、９７　　３ ．９５　　９．６０実施例６ｍ）のアミン（ＬＸＩりから９８％の収率で遊離塩 基が得られた。ＨＣＩ！塩の融点は１７６−　１７７°　（アセトン）であった 。
Ｃ２３Ｈ３４Ｎ　ＯＣＩ！＋３７６、０）の理論値：　Ｃ７３，４７Ｈ９，１１ Ｎ　３．７３　　ＣＩ　９．４３測定値：　　７３．４　　９．１５　　３．７ ３　　９゜４１実施例６ｎ）のアミン（ＬＸＩ［［）から８９％の収率で遊離塩 基が得られた。ＨＣｌ塩の融点は１４７°　（アセトン−エーテル）であった。
Ｃ２５Ｈ３７Ｎｏ２Ｃ１（４２０，１）の理論値：　Ｃ７１，４９Ｈ９，１２Ｎ 　３．３’４　０７．６２　　ＣＩ　８．４４測定値：　　７０．８　　９．２ Ｇ　　　３．６３　　７．７４　　８．４２この化合物は実施例６ｉ）のアミン （Ｌ■）から油として定量的収率で得られた。
ＮＭＲ；　６．５−７．３（ｉ　８１（１，４，３（＋　１８）、　３．８（寥 ６８）、　２．３（ｓ、３Ｈ）。
１、Ｏ（ｓ　９Ｈ１。
ｊ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２，５−ジベンジルオキシフェニル） −３−フェニルプロピルアミン（ＬＸＸＩＶ）これは実施例６ｇ）のアミン（Ｌ ＶＩ）から油として９５９６の収率で得られた。
ｋ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−４− メチルフェニル）プロピルアミン（ＬＸＸＶ）塩酸塩 実施例６ｋ）のアミン（Ｌ■）から９２％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣｌ ２塩の融点は１７０−　１７１’　　（アセトン−エーテル）であった。
Ｃ３６Ｈ４４Ｎ　Ｏ２ＣＪ！　（５５ｇ、２）の理論値：　Ｃ７７，４６Ｉ＋　 ７．９５　　Ｎ　２．５１　０５．７３　　ＣＩ　６．３５測定値：　　７７． ６　　７．８６　　２．４２　　５．８９　　６゜３１実施例６ｊ）のアミン（ ＬＩＸ）から９６％の収率で遊離塩基が得られた。ＨＣｌ塩の融点は　１８０− 　１９０”であり、　１／４■０１の水と会合するようである。
ＣＨＮｏ　　Ｃ１１／４Ｈ２０（４４７，０１の理論値：　Ｃ６４，４８Ｈ８， ３４Ｎ　３．Ｎ　　Ｏ１６，１１ＣＩ　７．９３測定値：　　６４．５　　８． ２７　　３．０２　　１６゜２　　　８．１９ｍ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル −３−（２，３−ジベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（ ＬＸＸ■）これは実施例６ｂ）のアミン（ＬＩ）から油として９８％の収率で得 られた。
ＮＭＲ：δ６．９−７．３（ｉ　１ｇＢ）、　　２．１（１３Ｈ）、　　１．０ （慕９Ｈ）。
これは実施例６ｃ）のアミン（Ｌｉｔ）から油として９７％の収率で得られた。
ＮＭＲ：　６．９−７．３（＋　１４８）、　　５．０（ｓ　４Ｈ１，４，５（ １１８）、　　２．２（ｓ　３８３゜０、９１９Ｈ）。
実施例６０）からの第二アミン（２５，３ｇ、　　Ｏ，Ｑ７６■ｏｆ）をギ酸（ ９，２ｇ、　　０．２■ｏｆ）と３５％ホルムアルデヒド溶液（８，５ｇ。
０．１踵０１）と共に１８時間還流した。仕上げをすると２５．５ｇ　（９７， ５％）の粗製塩基が得られた。これをアセトンに溶解し、アセトン中の等モル量 のシュウ酸で処理すると標記化合物、シュウ酸水素塩の薄茶色の結晶が得られた 。融点１６５°。
ＣＨＣｌＮ００Ｃ２Ｈ２０４（４３６，０）の理論値：Ｃ６３，３７Ｈ６，９４ Ｎ　３．２１　　ＣＩ　８．１３測定値二６２．７　　６．８３　　３．１０　 　７．９７この化合物は実施例５ｐ）の化合物から同じ方法で製造された。これ は粘性油として得られ、実施例９ａｄ）の遊離ヒドロキシ化合物に変換した。
この化合物は実施例５ｑ）の化合物から同じ方法で製造された。これは粘性油と して得られ、さらに精製することな〈実施例９ａｅ）の遊離ヒドロキシ化合物に 変換した。
実施例　８ オレフィン性前駆物質からの製造 ａ）Ｎ−第三ブチル−３−（２，６−シメトキシフエニル）−３−ヒドロキシ− ３−フェニルプロピルアミン（ＬＸＸＩＸ）無水エーテル（１００！１１）中の ジイソプロピルアミン（１Ｇ、１ｇ。
０．１ｍｏｌ）の溶液を一１０’　に冷却した。ヘキサン（６５ｍ１．　０．１ ｍｏｌ　）中のプチルリリウム溶液を加え、混合物を一１０°で２０分間撹拌し た。無水エーテル（１００ｍｌ）中のＮ−エチリデン−第三ブチルアミン（１０ ｇ、　　０．１　ｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を０゜で２０分間撹拌した。−３ ０’　に冷却した後、ＴＨＦ３０ｍｌ含有無水エーテル（１００ｍｌ）中の２， ６−シメトキシベンゾフエノン（２４，１ｇ　、　　０．１　ｍｏｌ）溶液を加 えた。次に、混合物を室温で２０時間撹拌し、水で加水分解した。有機相を水洗 いし、乾燥させ、蒸発させると、油として３２ｇ　（９４％）のＮ−［３−（２ ，６−シメトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピリデン］第 三ブチルアミンが得られた。
この油を無水エタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、溶液を−５６に冷却し、　　 ＮａＢＨ４（５，７ｇ、　０．１５５ｏｌ）を少しずつ加えた。
混合物を０度で３０分間、次に室温で３時間撹拌した。溶媒の大部分を真空で留 去し、残渣を水で処理し、エーテルで抽出し、水洗し、２ＮＨＣｊ！で抽出した 。抽出物をエーテルで洗い、ＮａＯＨで塩基性とし、エーテルで抽出し、乾燥さ せ、蒸発させると３０ｇの標記アミンが得られた。
Ｈ（ｌ塩の融点は２０３−２０４’　　（、アセトン−エーテル）であり、Ｉ／ ４＋ｏｌの水と会合すると思われる。
Ｃ２，Ｈ２９Ｎｏ３Ｈ］！　、１／４）（２０（３８４，５）の理論値：　Ｃ６ ５，６０Ｈ１１，０１Ｎ　３．６４　０１３．５２測定値：　　６５．９　　８ ．１１　　３．６４　　１３．７ステツプａ）からの上記アミン（２１ｇ　、　 ’０．０６１　＋ｉｏりを６．３ＮＨ２Ｓ　Ｏ４（２０ｍ１．０．１２６　ｍｏ ｌ）に加えた。混合物を沸騰水浴で２時間撹拌し、冷却し、塩基性とし、エーテ ルで抽出した。
抽出物を洗い、乾燥させ、蒸発させると、透明な油として標記オレフィン１７． Ｉｔｇ　（９０％）が得られた。ＨＣｌ塩の融点は２２（ｊ−２２°であり、こ れは　１．４ＩＩｏｌの水に会合した。
Ｃ２１Ｈ２７Ｎｏ２．ＨＣｌ、１／４Ｈ２０の理論値：　Ｃ６ｇ、８２　　Ｈ７ ，８６Ｎ　３．８２　０９．８２　　ＣＩ　９．６８測定値：　　６８．８　　 　？、８９　　３．９２　　９．１１１　　９．４４ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三 ブチル−３−（２，６−シメトキシフエニル）−３−フェニルプロピルアミン（ ＬＸＸＸＩ）フマル酸水素塩 １Ｇ％Ｐｄ／Ｃ触媒０．５ｇを含有するメタノール（２５０ｍｌ）中のステップ ｂ）からのオレフィン属アミン（１６，３ｇ、　０．０５璽◎Ｉ）を室温、常圧 下で水素添加した。次に、混合物をセラトン（Ｃｅｌ＊１ｏｎ）を通して濾過し 、濾液を乾固させると、Ｎ−第三ブチル−３−（２，６−シメトキシフエニル） −３−フェニルプロピルアミン１６．３ｇ　（１００％）が得られた。ＨＣＩ！ 塩の融点は２４４°　（エタノール）であった。
Ｃ２ＬＨ２９Ｎ　Ｏ２、ＨＣ１（３６３，９）の理論値：　Ｃ６９，３１Ｈ８， ３１Ｎ　３．８５　０８．７９　　ＣＩ　９．７４測定値：　　６９．３　　８ ．２９　　３．８３　　９．２７　　９．７５遊離塩基としての上記第三アミン を、実施例７に記載のようにホルムアルデヒドギ酸でメチル化すると、９６％の 収率で第三アミンが得られた。フマル酸塩の融点は　１８５−１９１１’　　（ アセトン）であった。
Ｃ２６Ｈ３５Ｎ　Ｏａ　（４５７，６）の理論値：　Ｃ５８，２５Ｈ７，７１８ ３，Ｎ　　Ｏ２０，９５測定値：　　６７．１１　　７．５９　　　！、０５　 　２１．６塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の実施例５ｋ）のアミン（ＸＬＩＸ） （２０，８ｇ　、　　０．０６４層ｏｆ）を０１以下に冷却した。次に、ＣＨＣ Ｊ！　２　　（６４ｍ１．０．０６４　ｍｏｌ）中のＩ　Ｎ　　Ｂ　Ｂ　ｒ　ａ 溶液を滴下し、ついで、溶液を２−５日間クーラー（５°）に入れ、＜５０度で 揮発性物質を留去した。残留シロップを塩基性とし、エーテルで抽出し、抽出物 を水洗いし、乾燥させ、蒸発させると粘性のシロップが得られた。ＨＣｌ塩の融 点は２２２′″　（メタノール−エーテル）であり、収率は３１％であった。
Ｃ２１Ｈ２，Ｎｏ、　ＨＣｌ　＋３４７．９＞の理論値：　Ｃ７２，４９ＩＩ　 ８．６９　　Ｎ　４．０３　０４．６Ｄ　　ＣＩ　１０．１９測定値：　　７２ ．０　　　ｇ、７２　　３．７４　　５．０６　　１０．３同じ方法で下記の化 合物が得られた。
実施例５】〕のアミン（ＬＸＩＶ）から。粗製収率７８％。フマル酸の融点は未 確定。
Ｃ２８Ｈ３７０ｓ　（４６７、６）の 理論値：　Ｃ７１，９Ｈ７，９１Ｎ　３．００　０１？、１測定値：　　７１． １１　　　Ｂ、４１　　３．１）ｌ　　　夏６．５実施例５ｃ）のアミン（Ｘ　 Ｌ）から。粗製収率８５％。ＨｃＩ！塩の融点２０９−　２１０°　（アセトン −エーテル）。
Ｃ２２Ｈ３１Ｎｏ、　ＨＣ１，１／４Ｈ２０（３６６，５１の理論値：　Ｃ７２ ，０９１１８，９５Ｎ　３．８２　０５．４６　　ＣＩ　９．６７測定値：　　 ７２．３　　８．９５　　３．７１　　５．６８　　９．６１ｄ）Ｎ−メチル− Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニル プロピルアミン（Ｌ　ＸＸＸＶ）塩酸塩 実施例７ｂ）のアミン（ＬＸＶＩ）から。　粗製収率１００％。
ＨＣＲ塩の融点＞２６０”（エタノール）。
Ｃ２１１（２９Ｎｏ、　ＨＣｌ２（３４７，４）の理論値：　Ｃ７２，４９Ｈ８ ，６９Ｎ　４．０３　　ＣＩ　１０．１９測定値：　　７２．７　　８．５Ｂ　 　　３．’８１　　１０．９５実施例５ａ）のアミン（ＸＸＸ■）から。粗製収 率５７％。
ＨＣＲ塩の融点２５７°　（エタノール−エーテル）。
Ｃ２，Ｈ２，ＮＯ，ＨＣｊ！　（３６３，９）の理論値：　Ｃ６９，３１Ｈ８， ３１Ｎ　！、８５　０１１．７９　　ＣＩ　９．７４測定値：　　６９．３　　 １１．３７　　３．９５　　　Ｇ、２３　　９．４Ｇ実施例７ｃ）のアミン（Ｌ Ｘ■）から。粗製収率１００％。
ＨＣｊ！塩の融点２５２”　　（エタノール）。
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ　Ｏ２、ＨＣｊ！　（３４９，９）の理論値：　Ｃ６１６５１（ ８，０６Ｎ　４．００　　ＣＩ　ｉｏ、Ｈ測定値：　　６Ｂ、４　　　ｇ、０６ 　　４．１７　　　９．５９ｇ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキ シ−４−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（ＬＸＸＸ■）塩酸塩 実施例５ｄ）のアミン（ＸＬＩ）から。粗製収率９０％。
ＨＣＲ塩の融点２１？°　（エタノール）。
ＣＨＮｏ、　ＨＣＲ，１／４Ｈ２０（３６６，５＞の理論値：　Ｃ７２，０９１ ｔ　１１．９１ｉ　　Ｎ　３．８２　０５．４６　　ＣＩ　９．６７測定値：　 　７２．３　　８．９１　　３．９３　　５．２７　　９．４６ｈ）Ｎ、Ｎ−ジ イソプロピル−３，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピ ルアミン（ＬＸＸＸＩＸ）　、塩酸塩 実施例５ｅ）のアミン（ＸＬＩＩ）から。粗製収率９３％、融点１６６°。ＨＣ Ｒ塩の融点２２０”　　（エタノール）。
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ　Ｏ２、ＨＣ１（３９２，０＞の理論値：　Ｃ７０，４７１１８ ，７４Ｎ　３．５７　　ＣＩ　９．０５測定値：　　７０．６　　　ｇ、７８　 　３．７１　　１１．９３ｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３，３−ビス−（ ２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（Ｘ　Ｃ）塩酸塩実施例 ７ｅ）のアミン（ＬＸＩＫ）から。粗製収率７？％、融点１９９−　２０１　（ ＩＰＥ）。ＨＣＲ塩の融点２２Ｇ”　　（アセトン）。
Ｃ２２Ｈ３，ＮＯ２，ＨＣｌ１（３７８，０）の理論値：　Ｃ６９，９１Ｈ８， ５４Ｎ　３．７１　０８．４７　　ＣＩ　９．３！１測定値：　　６９．９　　 ８．７Ｇ　　　３．７５　　８．８１　　９．１５実施例７ｄ）のアミン（ＬＸ ■）から。粗製収率１００％。
ＨＣＲ塩の融点２４０°　（エタノール）。
Ｃ２１）１２９ＮＯ，ＨＣＺ　（３４７，９）の理論値：　Ｃ７２，４９１１８ ，６９Ｎ　４．０３　０４．６０　　ＣＩ　１０．１９測定値：　　７２．５　 　１１．７５　　４．０６　　４．９０　　１０．１実施例５ｊ）のアミン（Ｘ Ｌ■）から。粗製収率７２％。ＨＣｆ！塩の融点１８３°　（アセトン−エタノ ール）。
Ｃ２１Ｈ２７Ｆ　Ｎ　Ｏ、ＨＣｊ！　（３６４，９）の理論値：　Ｃ６９，１， ２Ｉｔ　７．７３　　Ｎ　３．８３測定値：　　６９．１　　　Ｂ、０９　　３ ．８２１）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）− ３−フェニルプロピルアミン（ＸＣｍ）塩酸塩実施例５ｈ）のアミン（Ｘ　Ｌ　 Ｖ）から。粗製収率３１％。ＨＣｆ＋塩の融点２０５−　２１０’　　（エタノ ール−アセトン−エーテル）。
Ｃ２，Ｈ２９Ｎｏ２．　ＨＣＲｆ３６３．９）の理論値：　Ｃ６９，３Ｌ　　Ｈ ８，３１Ｎ　３．８５　０８．７９　　ＣＩ　９．７４測定値＝６９．５　　８ ｉ３　　３．７２　　８．９１　　９．８７ｍ）Ｎ−（１，１−ジメチルプロピ ル）−Ｎ−メチル−３，３−ビス−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プ ロピルアミン（ＸＣ■）塩酸塩 実施例７ｈ）のアミン（ＬＸＸＩ［）から。粗製収率１００％。
融点１９０−１９０’。ＨＣＩ！塩の融点２３５−２４０°　（エタノール−ア セトン−エーテル）。
Ｃ２３Ｈ３３Ｎｏ２．　ＨＣｊ！　（３９２，Ｇ）の理論値：　Ｃ７０，４？　 　Ｈ８，７４Ｎ　３．５７　０８．１６　　ＣＩ　９．０５測定値：　　７０． ０　　８．９６　　３．５４　　　Ｂ、１１　　９．１９ｎ）Ｎ−メチル−Ｎ− 第三ブチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルア ミン（Ｘ　ＣＶ）臭化水素酸塩 実施例７ｉ）のアミン（ＬＸＸｍ）から。粗製収率７８％、融点２６０’　、　 ＨＢ　ｒ塩の融点〉２６０°　（エタノール）。
Ｃ２ｏＨ２５Ｎｏ２．　ＨＣＲ（３９２，０）の理論値：　Ｃ７０，４７Ｈ８， ７４Ｎ　３．５７　０８．１６　　ＣＩ　９．０５測定値：　　１０．０　　　 ｇ、９６　　３．５４　　　ｇ、１１　　９．１９ｏ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル −３，３−ビス−（２，４−ジヒドロキシフェニル）フェニルプロピルアミン（ ＸＣＶＩ）塩酸塩実施例５ｉ）のアミン（ＸＬＶＩ）から。非結晶性褐色粉末か らなるＨＣｊ！塩は不完全燃焼するために十分な元素分析を行え実施例７１）の アミン（ＬＸＸＶＩ）から。粗製収率８７％。融点２６０°。ＨＣｊ！塩は不完 全燃焼するため十分な元素分析は行えなかった。
ｑ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フ ェニルプロピルアミン（ＸＣ■）塩酸塩５％Ｐｄ／Ｃ触媒５ｇを含有するメタノ ール（５ｆｆＧｍｌ）中の遊離塩基の形の実施例５ｆ）のアミン（ＸＬＩ［［） 　　（３２ｇ、　　０．０６３ｍｏｌ）を室温、常圧で水素添加した。２時間後 に反応は終了した。
混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、残渣をアセトンに溶解し、Ｈ（ｌエタノール 溶液で処理すると粗製塩１９．８ｇ　（８７％）が得られた。融点２６０°。メ タノールから再結晶させると白色の結晶が得られた。融点２６０ｍ。
ＣＨＮｏ　、ＨＣｌ、Ｖ４Ｈ２０（３６１ｇ）の理論値：Ｃ６８，４４Ｈ８，３ ６Ｎ　３．８０　０９．７７　　ＣＩ　９．６２測定値：　　６ｇ、４　　８． ４０　　３．６０　１Ｇ、３　　　９．４２下記の化合物を同様に製造した。
ｒ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３ −フェニルプロピルアミン＜ｘｃｒｘ＞塩酸塩実施例７ｊ）のアミン（ＬＸＸｒ Ｖ）から。粗製収率９０％。
ＨＣＩ！塩の融点＞　２７０’　　（メタノール−水）。
Ｃ２ｏＨ，Ｎｏ２．　ＨＣｆｆｉ　（３４９，９）の理論値：　Ｃ６８，６５Ｈ ８，０６Ｎ　４．００　０９．１４　　Ｃ１１０，１３測定値：　　６８．９　 　８．０２　　３．９３　　９．４６　　１０．５実施例５ｇ）のアミン（ＸＬ ＩＶ）から。粗製収率１０Ｇ％。
ＨＣｌ塩の融点２５３°　（メタノール−エーテル）。
Ｃ２３Ｈ３３Ｎｏ２．　Ｈｃｌ　（３９２，１１）の理論値：　Ｃ７０，４７Ｈ ８，７４Ｎ　３．５７　０　Ｂ、１．６　　ＣＩ　９．０５測定値：　　７０． ５　　　ｇ、７４　　３．５５　　８．４７　　８．０３ｔ）Ｎ−メチル−Ｎ− 第三ブチル−３，３−ビス−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロピル アミン（ＣＩ）塩酸塩実施例７ｋ）のアミン（ＬＸＸＶ）から。粗製収率９７％ 。黄色粉末。ＨＣｌ塩の融点２６０’　　（メタノール−アセトン）。
Ｃ２２Ｈ３１Ｎｏ２．　ＨＣｊ！　（３７ｇ、０）の理論値：　Ｃ６９，９１Ｉ Ｉ　８．５４　　Ｎ　３．７１　０８．４７　　ＣＩ　９．３８測定値：　　６ ９．９　　８．６８　　３．６７　　８．１１５　　９．２４ｕ）Ｎ、Ｎ−ジイ ソプロピル−３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルア ミン（ＣＩＩ）塩酸塩実施例５ｂ）のアミン（ＸＸＸＩＸ）から。粗製収率１０ ０％。
ＨＣＩ塩の融点１７４−　　ＩＮｏ　（アセトン）。
Ｃ２，Ｈ２９Ｎｏ２．　ＨＣＩＩ　Ｃ３６３，９）の理論値：　Ｃ６９，３１Ｈ ８，３１Ｎ　３．８５　０１７９　　ＣＩ　９．７４測定値：　　６９．５　　 ８．３３　　３．６６　　９．３７　　９．６３ｗ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチ ル−３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（Ｃ ｍ）塩酸塩実施例７ｍ）のアミン（ＬＸＸ■）から。粗製収率１．　Ｏ０％。
白色粉末。ＨＣＩ塩の融点２０９−２１０”　　、ゆっくりと加熱（メタノール −アセトン）。
Ｃ２ｏＨ２７Ｎｏ２．　ＨＣＩ　、１／４１（２０（３５１９）の理論ｍ：　Ｃ ６６，９２）１８．１４　　Ｎ　３．９０　０１１．１４　　ＣＩ　９．！１ｇ 測定値：　　６Ｇ、９　　８．１２　　３．７６　　１１．８　　　９．７４ｘ ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニ ルプロピルアミン（ＣＩＶ）塩酸塩実施例７ｎ）のアミン（ＬＸＸ■）から。粗 製収率１００％。
ＨＣｌ１塩の融点２５５″　（アセトン−エーテル）。
Ｃ２ｏＨ２７Ｎｏ、　ＨＣｌ１（３３３，９）の理論値：　Ｃ７１，９４Ｈ８， ４５Ｎ　４．２０　　ＣＩ　１０．Ｈ測定値：　　７１．９　　１１．４３　　 ４．０１　　１Ｇ、５実施例８ｃ）のアミン（ＬＸＸＸＩ）とＢ　Ｂ　ｒ　３か ら。低収率。ＨＣｌ２塩の融点１７０’　　（エタノール−エーテル）。
ＣＨＮｏ　、　ＨＣＩＩ／２Ｈ２１３５８，９）のＯＮ２ 理論値：　Ｃ６６，９３Ｂ　８．１４　　Ｎ　３゜４０　０１１．１４　　ＣＩ 　９．８７測定値：　　６７．４　　８．２８　　３．６３　　１Ｇ、９　　　 ９．９９実施例５ｍ）からの塩基（１１，７ｇ、　　０．０３２＋ｅｏｌ）をピ リジン（７，６ｇ、　　０．０９６５ｏｌ）とｍＨｃＲ（１３ｇ）とで処理した 。混合物を真空下で乾燥させ、残渣を２０５−２＋５°の油浴で１時間半加熱し た。溶融物を幾分冷却し、水を加え、混合物を沸騰水浴中で消化し、冷却した。
２Ｎ　　Ｈ１！を加えた。塩を濾別し、２Ｎ　　ＨＣＩＩで洗い、乾燥させると 融点２００°の白色の塩１１．０ｇ（９０％）が得られた。アセトンから再結晶 させると標記化合物の塩酸塩が得られた。融点２０２−２０３°。
Ｃ２１Ｈ２８ＣＩｌＮＯ，ＨＣＩＩ（３ｇ２．４）の理論値：　Ｃ６５，９６Ｉ ＋　７．６４　　Ｎ　３．６６　　ＣＩ　１８．５４測定値：　　６６、（ｌ　 　　Ｔ、８８　　３．６３　　１１１．３ａａ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル− ３−（５−クロロ−２＝ヒドロキシフエニル）−３−フェニルプロピルアミン実 施例７ｏ）からの遊離塩基（１１５ｇ、　０．０３　ｍｏｌ）をピリジン（７， ０ｇ＋　０．０９　ｍｏｌ）と濃ＨＣ１（１２ｇ）とで処理した。混合物を真空 下で乾燥させ、残渣を２０５−２１５°の油浴で１時間半加熱した。溶融物を幾 分冷却し、過剰の２Ｎ　　ＮａＯＨを加えた。混合物をエーテルで抽出し、抽出 物を水洗し、乾燥させ、蒸発させると　７．５ｇ　（８８％）の粗製シロップが 得られた。これをエーテルに溶解し、ＨＣｌ２エーテル溶液で処理すると８ｇ（ ８３％）の塩酸塩が得られた。アセトン−２Ｎ　　Ｈ（ｌから再結晶させると標 記化合物の塩酸塩が得られた。融点２６０°。
Ｃ２ｏＨ２６ＣＩＮＯ，Ｈ（４）　（３６８，４１の理論値：　Ｃ６５，２１Ｈ ７ｊ９　　Ｎ　３．８０　　ＣＩ　１９゜２５測定値：　　６５．０　　　’１ ．３０　　３．１３　　１８．９ａｂ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシフェニル） −３−フェニル実施例５ｎ）からの粗製アミンを、実施例９ｑ）に記載のように 水素添加した。遊離アミンが油として得られた。これを塩酸塩に変換し、２−プ ロパツールから結晶化させた。融点２５０′″。
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ　Ｏ、ＨＣＩ（３７４，０１の理論値：　Ｃ７３，Ｂ６　１１１ ６３　　Ｎ　３．７５　０４．ＨＣ１９，４８測定値：　　７３．８　　８．７ １　　３．５９　　４．８０　　９．４５実施Ｎ　５　ｏ　）からのベンジルオ キシ化合物を、実施例９ｑ）に記載のように水素添加した。遊離アミンを塩酸塩 セミ水化物に変換し、アセトンから結晶化させた。約１５０”で化合物は分解を 伴い溶融した。
ＣＨＮＯ、ＨＣＩ２．Ｉ／２Ｈ２０（４１３，０）の理論値：　Ｃ６Ｌ７９　　 ）１１１．５４　　Ｎ　１３９　０９．６１１　　Ｃ１ｇ、ｓｇ測定値：　　７ ０．０　　　ｇ、６７　　３．４７　　９．９１１　　　ｇ、Ｈａｄ）Ｎ−（２ −ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ フェニル）−３−フェニルプロピルアミン 実施例７ｐ）からのベンジルオキシ化合物を、実施例９ｑ）に記載のように水素 添加した。ガラス状の塊として得られたアミンを塩酸塩に変換した。これは、エ ーテル含有エタノールから沈澱させると非結晶性の固体として得られた。
ｃ　Ｎｌ（２７Ｎ　Ｏ２、ＨＣＮ　＋５４ｓ−９）の理論値：　Ｃ６８，６５Ｈ ８，（１６Ｎ　４．００　０９．１５　　ＣＩ　ＩＯ，Ｈ測定値：　　６８．２ ５　　８．１８　　３．９８　　９．１２　　１０．０ａｅ）Ｎ−１−アダマン チル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルア ミン実施例７ｑ）からのベンジルオキシ化合物を、実施例９ｑ）に記載のように 水素添加した。ガラス状の塊として遊離ヒドロキシアミンが得られた。これを無 水エーテルに溶解し、エーテル中の過剰の塩化水素で処理した。塩酸塩が粉末と して沈澱した。これは約２２０°で分解した。
Ｃ２６Ｈ３３Ｎｏ、　ＨＣｊ！　（４１２，０）の理論値：　Ｃ７５，７９）１ ８．３２　　Ｎ　３．４０　０３．１１１１　　ＣＩ　８．６１測定値：　　７ ５．３　　８．０＋　　　３．２２　　３．４５　　１１．９６実施例　１０ アミドの還元 ３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（１２ ，８ｇ、　　０．０５　ｎｏｆ）　　（Ｊ、Ｄ、５ｉｉｐｓｏｎ　＆　Ｈ，５ｊ ｔｐｈｅｎ。
１、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｔ、　　１９５６　１３８２）及び塩化チオニル（５０ ！Ｉ＋）を水浴上で３時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去する。
残留した粗製塩化３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−７エニルブ ロビオニルをジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、約０１でジクロロメタン　２０ ０　ｍｌ中のジイソプロピルアミン（２０，２ｇ、　０．２０園ｏｆ）の撹拌溶 液に滴加する。溶液を２時間放置し、溶媒を留去し、残留物質を水で処理した。
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フ ェニルプロピオンアミドからなる固体生成物を濾別し、乾燥させ、無水エーテル （７００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（６，０ｇ＋　Ｏ，Ｉｆｉ　１ ｏｔ）の撹拌懸濁液に少量ずつ加える。混合物を２日間還流する。水を注意深く 加えて過剰の水素化物を破壊し、エーテル層を分離して、無水硫酸ナトリウムで 乾燥させる。濾過後、この溶液をエーテル中の過剰なフマル酸溶液に加える。沈 澱した塩を集め、２−プロパツールから結晶化させる。フマル酸水素塩の融点１ ７６℃。
ドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン酢酸（２００ｍｌ）中のＮ− メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロ ピルアミン（２９，７ｇ、　Ｑ、Ｉｏ　１６１）の撹拌溶液に酢酸（５００ｍ＋ ）中の塩素（７，１ｇ。
０．１０　ｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら加える。２時間後に、減圧下で溶媒を 留去し、残った粗製塩酸塩を２−プロパツールから再結晶させる。融点２６０℃ 。
ｂ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−クロロ−２−ヒドロ（±）−Ｎ、Ｎ− ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミ ン（３１，３ｉｉ、　０．１０　ｍｏｌ）をエタノール３００ｍ１に溶解した。
エタノール４００　ｍｌ中のＬ（＋）−酒石酸（ＩＳ、Ｏｇ、　Ｏ，１，Ｏｍｏ ｌ）の溶液を加える。混合物を沸騰水浴中で２−３分加熱し、少量の主溶液を冷 却しスクラッチすることにより得た結晶で結晶させる。混合物を一晩約４℃に冷 却し、そこで、結晶性の沈澱を濾別し、冷エタノールで洗い、エタノールから何 度も結晶化させる。このようにして得た純粋なＣ−’）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ ル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミンＬ−（＋） 酒石酸氷水溶液をアルカリ化し、エーテル中に抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発さ せることにより遊離アミンが得られる。粘性の油であＤ−（−）−酒石酸を使用 して同様に（＋）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル） −３−フェニルプロピルアミンが得られる。Ｄ−Ｃ−）酒石酸水素塩の［α］　 は＋１０，０°である。遊離アミンの［α］２０は＋５，６゜０口 である。両者共メタノール中の５％溶液として測定した。
実施例　１３（実施例１の続き） ４−フェニル−３，４−ジヒドロクマリンの製造２−メトキシ桂皮酸（１７１１ ｇ、　　１．０　ｍａｔ）　、ｐ−クレゾール（１０８ｇ　、　１．０　ｔｅｌ ）及びｐ−トルエンスルホン酸−水塩（４７，５ｇ。
０．２５５ｏｌ）の混合物を沸騰水浴上で約２時間撹拌し、その間に水ポンプで 系で形成された水をくみ出した。次に、固体を粉砕し、大量の水で洗った。１０ ％アセトンを幾らか含有する大量のＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液と共に粒状物質を 撹拌した。生成物を濾別し、洗浄し、乾燥させ、アセトンから再結晶させると所 望のラクトンの白色結晶１６７ｇ　（６２，５％）が得られた。融点１４０″″ 。
Ｃ，７Ｈ１６０３（２６８，３）の理論値：　Ｃ７６，１０Ｈ６，０１０１７， ８９測定値：　　７６．０　　５．９７　　１７．９ｈ）６−クロロ−４−（２ −メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロクマリン（Ｃ■）は、２−メトキシ桂 皮酸とｐ−クロロフェノールから同様の方法により４９％の収率で製造された。
このときの反応温度は１３０′であった。融点１７２−　１７３°　（アセＣ１ ６Ｈ，０３（２８ｇ、　７）の理論値：　Ｃ６６，５６１（４，５４０１６，６ ２測定値：　　６６．８　　４．４５　　１６．５実施例　１４（実施例２の続 き） 例２ａ）のエステル■について記載したと同様の方法により、実施例１３ｇのラ クトンＣｖＩから油として７５％の収率で得らの方法により、実施例１３のラク トンＣ■から油として９７％の収率で得られた。
実施例　１５（実施例３の続き） ３．３−ジフェニルプロパツールの製造プロパツールについて記載した方法で、 但し、Ｌ　Ｉ　Ａ　ｊ！　Ｈ４の代わりに水素化ビス（２−メトキシエトキシ） アルミニウムナトリウムの３．４Ｍトルエン溶液を１０％モル濃度過剰に含むト ルエン中で還元を行うと、実施例１４ｍのエステルＣＩＸから８４％の収率で得 られた。融点７Ｇ−７２°　（ＩＰＥ）。
のエステルＣ■■から定量的収率で得られた。生成物は、ＧＣによる純度が８９ ％の金色の油からな７た。
実施例　１６（実施例４の続き） ３．３−ジフェニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネート５−メチルフェニル） プロピル−ｐ−トルエンスルホネート（ＣＸＩＩ）は、クロロホルムの代わりに ＣＨＣＲ２を溶媒として使用し、実施例４ａ）のトシレートＸＸ■と同じ方法で 、実施例１５　ｎ　）のプロパツールＣＸ■から定量的収率で製造された。融点 １０１°　（エーテル／ＩＰＥ）。
Ｃ２５Ｈ２８０５Ｓ（４４０，５７）ノ理論値：　Ｃ６ｇ、１．６　Ｉ＋　６． ４１　３７．２１１測定値：　　６！１．３　　６．５１　　７．２００）３− 　（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロ ピル−ｐ−トルエンスルホネート（ｃｘｍ）は、実施例１５ｍのプロパツールＣ Ｘから同じ方法により定量的収率で得られた。融点９７−９８’　　（アセトン ／ＩＰ理論値：　Ｃ６２，５４Ｈ５，４？　　Ｓ　６．９４　　ＣＩ　７．ｆｉ ９測定値：　　６３．０　　５．６５　　６．９５　　７．７０実施例　１７（ 実施例５の続き） ジフェニル’）−３−（２−メトキシフェニル）プロピルアミン（ＣＸＩＶ）は 、実施例５ａ）のアミンＸＸＸ■につぃて記載した方法で、実施例１６ｏ）のト シレートｃｘｍから９４％の収率で油として得られた。ＧＣによる純度＝　９９ ．９％。
ｓ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２〜メトキシフエニル）−３−（２−メト キシ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（ＣＸＶ）は、実施例１６ｎ）のト シレートＣＸ■から同じ方法により４９％の粗製収率で得られた。Ｓｉ−ゲル６ ０カラムクロマトグラフイー（軽油で溶離）で精製すると、生成物（油）はＧＣ により　ＩＨ％の純度であった。
実施例５ａ）に示したように、３−（２−ベンジルオキシ−５−メチル−）−３ −フェニルプロピルトシレートと２．２．５゜５−テトラメチルピロリジンとか ら製造した。これは粘性の油として得られ、実施例２０ａｊ）の遊離ヒドロキシ 化合物に変第二３，３−ジフェニルプロピルアミンの製造ｐ）Ｎ−第三ブチル− ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）〜３−（２−メトキシフェニル）プ ロピルアミン（ＣＸ■）は、実施例６ａ）のアミンしについて記載した方法で、 実施例１６ｏ）のトシレートＣＸ■から定量的収率で製造された。
ＨＣｆｌ　塩の融点＞　２６０＠。
ＣＨｃｉＮｏ２Ｈｃ１（３Ｇ８．３８）の理論値：　Ｃ６３，３１１７，３４Ｎ 　３．５２　　ＣＩ　１７．８０測定値：　　６３．２　　７．４６　　３．４ ９　　１７．４ｑ）Ｎ−第三ブチル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２ −メトキシ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（ＣＸ■）は、実施例１６ｎ ）のトシレートｃｘｎから同様の方法により８９％の粗製収率でえられた。塩酸 塩の融点２２５゛。
Ｃ２２Ｈ３，，０２Ｎ、　ＨＣｆｌ（３７７，９７１の理論値：　Ｃ６９，９１ １（１１，５４Ｎ　３．７１　　ＣＩ　９．３１１　０１１．４７測定値：　　 ６９．８　　８．７３　　３．６０　　９．４５　　８．７９実施例　１９（実 施例７の続き） 第二アミンからの第三３．３−ジフェニルプロピルアミントキシフェニル）−３ −（２−メトキシフェニル）プロピルアミン（ＣＸＩＸ）は、実施例７ａ）のア ミンＬＸＩについて記載した方法で、実施例１８ｐ）のアミンＣＸ■から８９％ の収率で製造された。遊離塩基のアセトン溶液を濃塩酸で処理することによりＨ Ｃｆｉ塩を製造した。融点１３０°。
Ｃ２２Ｈ３ｏＣｆｌ０２Ｎ、　ＨＣｊ！　、　Ｈ２Ｏ（４３０，４２）の理論値 ：Ｃ６１，３９Ｈ７，７４Ｎ　３．２５　　ＣＩ　１６．４７測定値：　　６２ ．０　　　？、９３　　３．２６　　１６．５ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル −３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル） プロピルアミン（ＣＸＸ）は、実施例１８ｑ）のアミンＣＸ■から同様の方法に より９８％の収率で製造された。遊離塩基（油）の純度はＧＣにより９６％であ った。
ル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピルアミン（ＣＸＸＩ ） メタノール中ノ実施例１７　ｓ）　０）７ミンＣＸＶ　（２６，５ｇ。
０．０７２　ｍｏｌ）をやや過剰の濃塩酸で処理した。混合物を真空下で乾燥さ せ、塩化ピリジニウム（２５，４ｇ、　０．２２■ｏｆ）を加え、次に、混合物 を　２００−２０５°で１時間半加熱した。混合物を約８０＠　に冷却し、アセ トン（２Ｇｇ）次に少量の水を加えた。塩を濾別し、希塩酸で洗い、乾燥させた 。無水エタノール／エーテルから再結晶させると１７．５ｇ　（６４，３％）の 白色の塩が得られた。
融点〉２５０°。ＧＣによる純度；１００％。
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ　Ｏ２，ＨＣｆｌ（３７７、９７）の理論値：　Ｃ６９，９１） １８．５４　　Ｎ　３．７１　０８．４７　　ＣＩ　９．３８測定値：　　６９ ．８　　８．６５　　３．５７　　　ｇ、７６　　９．５１同じ方法により３７ ％の収率で製造された。Ｉ（ＣＩ！−塩の融点２１４’（エタノール）。
Ｃ２１Ｈ２ｇＮ　Ｏ２、ＨＣｉ’　（３９８，３８）の理論値：　Ｃ６３，３１ Ｈ７，３４Ｎ　３．５２　０８．０３　　ＣＩ　１７．８０測定値：　　６３． １　　７．３４　　３．４０　　　ｇ、１５　　１７．８ら同じ方法により３０ ％の収率で製造された。ＨＣｊ！−塩の融点２４０°　（アセトン）。
ＣＨ２９ＮＯ２，）ｆｃｉ）　（３６３，９４１の理論値：　Ｃ６９，３Ｈ８， ３１Ｎ　３．５８　　ＣＩ　９．７４測定値：　　６９．０　　８．３５　　３ ．６５　　９．７６ら同じ方法により２４％の収率で製造された。融点〉２５０ °。
ＣＨＣＪ２ＮＯ，、ＨＣｆｌ（３１１４，３６）の理論値：　Ｃ６２，５Ｇ　　 Ｈ７，０８Ｎ　３．６５　　ＣＩ　１８．４５測定値：　　６２．５　　７．０ ９　　３．６３　　１ｇ、４ｔ）のＣ−ベンジル化アミンＣＸＶ　Ｉを水素添加 して得られた。
塩酸塩は２４０°で溶融した。
Ｃ２４Ｈ３４ＣＩＩＮ　Ｏ（３８１０）の理論値：Ｃ７４，２９Ｈ８，８３Ｎ　 ３．６１　　ＣＩ　１９．１４測定値：　　７３．９　　　ｇ、９Ｌ　　３．５ ２　　　９．４８実施例　２１（実施例１０の続き） Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピ オンアミド Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピ オンアミドは、実施例１０ａ）のアミドについて記載した方法で、３−（２−メ トキシフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から定量的収率で淡黄色の油とし て得られた。トルエン（５０ｇ）中のこのアミド（２７ｇ、　０．０８　ｍｏｌ ）を、等重量のトルエンで希釈したＳＭＥＡＨ（５０ｇ、０．１７履ｏｆ）の３ ．４Ｍトルエン溶液に室温で滴加した。混合物を６０−７０’で２時間撹拌し、 冷却し、過剰の２Ｎ　　ＮａＯＨで処理した。有機相を分離し、水洗し、２Ｎ　 　ＨＣＪ！で抽出した。酸性抽出物をエーテルで洗い、塩基性とし、エーテルで 抽出し、乾燥させ、蒸発させると遊離塩基１７．１ｇ　（６６％）が得られた。
これをアセトン（７５ｍｌ）に溶解し、メタノールに溶かしたフマル酸６．６ｇ で処理すると２０ｇのフマル酸塩が得られた。融点１６３−１６４°。
ＣＨＯＮ、Ｃ４Ｈ４０４（４４１，５８１の理論値：　Ｃ７０，７ｆｌ　　Ｈ７ ，９９Ｎ　３．１７　　ＣＩ　１８．１２測定値＋　　７０．７　　７．９６　 　３．１３　　１８．０（＋）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキ シ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン酒石酸水素塩 ラセミ体アミン（実施例９ｇのＬＸＸＸ■）　　（４ｇ、ｌ１ｇ、　０．１５履 ｏｆ）を９５％エタノール５００ｍ１に溶解し、エタノール５００ｍ１中のしく ＋）−酒石酸（２２，５ｇ、　０．１５　ｍｏｌ）の溶液と混合した。
混合物を一晩＋４°に置いた。沈澱した塩を濾過して集め、エメタノール）の粗 製塩の収量は３４．３ｇであった。エタノールかＣ２６Ｈ３７ＮＯ？の理論値： 　Ｃ６５，６６ＩＩ　１．８４　　Ｎ　２．９５　０２３．５５測定値：　　６ ５．９　　８．０６　　２．９０　　２３．５（−）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル −３−（２−ヒドロキシ−５１１１１定値Ｃ６５，６Ｈ８，００Ｎ２．８３　０ ２３．６本発明のいくつかの化合物を、抗−コリン作用、抗−ノルアドレナリン 作用及び抗力ルシウム作用、毒性並びに心拍数への影響について調べた。テスト 手順は次に示し、テストの結果は第１表に示す。比較のために、抗うつ剤として 市販のテロシリン（１ｅｒｏｄｉｌｉａｅ）及びＵＳ−＾−３，４４６，９０１ ，Ｇ［１−Ａ−１，１６９，９４４及びＧＢ−＾−１，１６９，９４５に開示さ れている構造上の類似化合物Ｎ、Ｎ−ジメチル−３（２−メトキシフェニル）− ３−フェニルプロピルアミンもテストした。テスト結果から、特に所望の抗−コ リン活性及び望ましくない副作用との間の選択性について本発明化合物は公知の 化合物より優れていることがはっきりと示される。
ａ）単離膀胱に対する抗−コリン活性 体重２５０−３５０　ｇの雄性モルモットの頭を叩き、失血させて殺した。膀胱 を迅速に取り出し、Ｎａ＋−クレブスに入れ、切断する間その中に保持しておい た。膀胱から付着した脂肪及び結合組織を完全に切除してから、下から上に向け て各側を切って切開した。粘膜をはさみで注意深く取り除いた。膀胱の各半分の 縦方向の筋肉繊維に対し平行に切って、約３−５閣の長さの４本のストリップを 調製した。
膀胱片を直ちに、カルボゲン（ｃｘ＋ｂｏｇｅ＋＋ｅ　）ガスを通しｐＨを約７ ．４に維持したＮａ＋クレブス溶液含有組織浴５ｍｌに垂直に載置した。Ｌａｕ ｄａ　　ＭＳ３サーモスタットサーキュレータで温度を自動的に３７℃に調整し た。調製物を２つのフックの間に下げ、その１つをＧｒａｓｓ　　Ｉｎｓｔｒｕ ｍｅｎｔｓＦＴ０３力変換器（ｉｏ＋ｃｔ　ｌｒ＊ｎｚｄｗｃｔｒ）に接続した 。調製物の異性張力（ｉｓｏｓｅｒｉｃ　ｔｅｎｓｉｏｎ）はＧｒａ＠ｓポリグ ラフ７９Ｄ型で記録した。休止張力は約５ｍＮかけた。少な（とも４５分間片を 安定化させた。この間に、休止張力を５ｍＮに調整し、調整物を繰り返し洗った 。
アンタゴニストの阻害の研究での好適なアゴニスト濃度を決定するために、予備 実験でカルバコール（ｃａｒｂ息ｃｏｌ）　　（塩化カルバミルコリン）の濃度 −効果曲線の研究を行った。選択した３　Ｘ　１０　’Ｍのカルバコール濃度で はほぼ最高の反応を示した（７０％）。阻害研究では、１５分毎に片をカルバコ ール（３ｘ１０’Ｍ）で収縮させた。アゴニストを加える度に片を３回洗った。
再現性のある収縮反応が認められるまで、この手順を繰り返した。３回の連続し た収縮で約１０％の変化度があり、再現性ありと認めた。
最初に、異なるモルモットからの２個の膀胱片に１０’Ｍの濃度を使用して各ア ンタゴニストをテストした。３　ｘ　１０　’Ｍのカルバコールで再現性のある 反応が得られたときには、次のカルバコール添加前に片≧！共に１５分間インキ ュベートした。アンタゴニストがカルバコールに対する反応を５０％以上阻害し たときに、完全な濃度−阻害曲線も作成した。完全な阻害曲線内では、次のカル バコール添加前に固定した濃度のアンタゴニストと共に片を６０分間インキュベ ートした。アンタゴニストの作用は最初にアゴニストで誘発した収縮の平均に対 する阻害率として計算した。濃度−阻害曲線を作成するために、６−８段階の濃 度でアンタゴニストを調べ、各濃度については新しい調製物を使用した。すなわ ち、片は捨てる前に１回しかアンタゴニストと接触しなかった。
ラットからの単離間静脈の調製 カス：カルボゲン（９３，５％０２＋６．５％Ｃｏ２）」履員匁：０．５ｇ 首を叩き、首を切り落としてラットを殺した。開腹し、静脈から脂肪を完全に切 り放し、縦方向に切開し、組織基に載置した。増幅器とオシログラフに接続し、 変力器で異性張力の変化を記録する。
選択した用量で最大反応の約７０％の反応が得られる。アゴニストは１０分間隔 で浴に加える。再現性のある収縮が得られたときには、固定した濃度のテスト物 質を浴に加える。１０分間インキュベートした後、ノルアドレナリンを加えル。
アゴニストの本来の反応が得られたときに次の濃度のテスト物質を加える。
物質の拮抗作用は、前の３回のアゴニストの投与における反応の平均に対する阻 害率として計算する。
門静脈でのＣａ−拮抗作用 静脈の自発性筋原性活動を安定化するために、１０ｍ　Ｍのに＋−溶液をクレブ スバッファに加える。筋収縮の強さを測定する。
完全な阻害が得られるまでテスト物質を累加的に浴に加える。
ガ　　ス二カロボゲン（９３，５％Ｏ＋６．５％Ｃ０２）□　　　　　　　　　 　　　　２ 筋肉張カニ０．５ｇ 首を叩き、首を切り落としてモルモットを殺す。開腹し、回盲部の約１５ｃｍ上 で約２ｃｍの回腸を切り離す。回腸片をバッファで洗い、組織基に載置する。増 幅器とオシログラフに接続した変力器で異性張力の変化を記録する。
選択した用量のヒスタミンで最大反応の約７０％の反応が得られる。アゴニスト は３分間隔で浴に加える。再現性のある収縮が得られたときには、固定した濃度 のテスト物質を浴に加える。２−１０分間インキュベートした後、ヒスタミンで 新しい収縮を誘発する。アゴニストの本来の反応が得られたときに次の濃度のテ スト物質を加える。
テスト物質のアゴニスト作用は、前の３回のヒスタミン投与における反応の平均 に対する阻害率として計算する。
ｄ）マウスにおける急性毒性 テストすべきアンタゴニストを０．９％ＮａＣｌに溶解した。
０．９％ＮａＣｌに溶けないときには、２回蒸留した水に溶かした。溶液は実験 当日に調製した。
手　　順 ２５ｇの白色雄性マウスをマウスホルダーに入れた。テスト化合物をマウス体重 １ｇ当り０．０１ｍ１の用量を、４つの尾静脈の１つに一度に静注した。各濃度 の物質は４匹のマウスの群に投与した。アンタゴニストは４−５段階異なる濃度 で調製しテストした。
急性致死量（Ｌ　Ｄ　！＋）はテストした４匹中４匹が、一度に静注（ｂｏｌ■ ｄｏｓｅ）　した後５分以内に死亡した抗コリン剤の最低濃度である。
ＬＤ　　−インターバル：　Ｌ　Ｄ　５Ｇインターバルは、一度に静注しＧ た５分後に４匹のマウスが生存できる最大用量と４匹のマウスが死亡する最低用 量の差であった。
ｅ）意識のあるラットの心拍への影響 エーテルで動物に軽（麻酔し、尾の静脈に注入カニユーレを挿入する。眠ってい る間に、ラットを定位置に固定する粗く幾分伸縮性のあるネットからなる簡単な 装置に入れる。電極を先端に付け、ＥＣＧ−パルスプレアンブリファイア−とＧ ＋ｓｓｔポリグラフに接続する。ＥＣＧを記録することにより心拍数を測定でき る。
ラットに薬剤を投与する前に動物は意識を回復するが、心拍数は少なくとも１５ 分間一定であった。
注入カニユーレで物質を静注し、生理食塩水をかける。
注射完了の０．２５．０．５．１．２．３及び５分後そして本来の心拍数が得ら れるまで５分毎にＥＣＧを記録する。
実施例　Ａ １、表１の化合物１　　　　　　　　　　　　２．。
２、セルロース、微品性　　　　　　　　　　５７．。
３、リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　１５．。
４、でんぷんグリコール酸ナトリウム　　　　　５．　０５、二酸化シリコン、 コロイド状　　　　　　　０．２５本発明の化合物１を成分２．３．４及び５と 約１０分間混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、得られた混合物 を約５分間混合してから、フィルムコーティングし、または、せずに圧縮して錠 剤の形とする。
実施例　Ｂ １、表１の化合物１２ ２、ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　１８６３、コーンスターチ　 　　　　　　　　　　　　　　２０本発明の化合物１を成分２及び３と混合し、 次に粉砕する。
得られた混合物を成分４及び５と混合し、適当な大きさのカプセルにつめる。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条のｌｌ）平成２年７月２０Ｅ 、お、５．あｔ　、７　、　ウ　　　　　　　　　Ａ１、特許出願の表示　　Ｐ ＣＴ／ＳＥ　　８９１０００１６２、発明の名称　　　新規アミン、その使用及 び製法３、特許出願人 住　所　　スウェーデン国、ニス−１１２８７−スドツクホルム、リンドヘゲン スガータン・１３３− 名　称　　カビビトルム・アー・ベー ４、代　理　人　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山田ビル５、補正沓 の提出年月日　　１９９０年４月１９日請　　求　　の　　範　　囲 日 Ｒ５とＲ６はアダマンチルを表わし、Ｒ５とＲ・６は両方合わせて少な之とも３ 個の炭素原子、好ましくは少なくとも４個の炭ニルプロピルアミン、及び該化合 物の生理学的に許容される酸ラセミ混合物及び各光学対掌体。
２、　　Ｒ及びＲ６のうち少なくとも１つが、分枝炭素鎖を有するＣ１−６アル キルである請求項１の３．３−ジフェニルプロピルアミン。
３、　　Ｘが下記の基ａ）−ｆ）のいずれかを表し、その各々はヒドロキシ置換 基を有しうる請求項１又は２の３，３−ジフェニルプロピルアミン： ４、　下記の化合物群から選択した３、３−ジフェニルプロピルアミン、該化合 物の生理学的に許容される酸との塩、並びに可能であればそのラセミ体及び各光 学対掌体である請求項１の３．３−ジフェニルプロピルアミン： Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３− フェニルプロピルアミン。
Ｎ−メチル−Ｎ　−１ｅｒｌ、　　ブチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）− ３−フェニルプロピルアミン。
Ｎ−メチル−Ｎ　−１ｅｔｊ、　ブチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル ）−３−フェニルプロピルアミン。
Ｎ−メチル−Ｎ　−ｊｅｒｆ、ブチル−３，３−ビス−（２−ヒドロキシフェニ ル）プロピルアミン。
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３，３−ビス−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル アミン。
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，５〜ジヒドロキシフエニル）−３−フェニ ルプロピルアミン。
Ｎ−メチル−Ｎ　−ｔｃｒｔ、　　ブチル−３−（２，５−ジヒドロキシフェニ ル）−３−フェニルプロピルアミン。
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピ ルアミン。
Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルフロヒル］−２，２，６， ６−チトラメチルビペリジン。
５、　ＩＲ剤活性物質特に抗コリン剤として使用するための請求項１−４のいず れかの３．３−ジフェニルプロピ鳳ルアミン。
６、　請求項１−４のいずれかの３．３−ジフェニルプロピルアミンと相客性の 薬剤担体とからなる薬剤組成物。
７、　抗コリン剤の製造への請求項１−４のいずれかの３．３−ジフェニルプロ ピルアミンの使用。
０式中、Ｒ−Ｒ’は上記と同義であり、いずれのヒドロキシ基も保護されていて よ＜、Ｙは脱離基である］の反応的にエステル化した３、３−ジフェニルプロパ ツールと式■：Ｈ−Ｘ　　　　　　　　　　　　ｌｙ ［式中、又は上記と同義であるコのアミンとを反応させ、または、 ［式中、Ｒ−Ｒ’及びＸは上記と同義であり、いずれのヒトロキシ基も保護され ていてよい］の３．３−ジフェニルプロピオンアミドを還元し、または、 ３　　　　［式中、Ｒ−Ｒ’は上記と同義であり、いずれのヒト・キシ基も保護 されていてよく、ｚはメチル以外のＲ及びＲ６と、　　同義であるコの　＠ｅｃ 、　　３．　３−ジフェニルプロピルアミン■をＮ−メチル化し、または、 ｄ）式■ａまたは■ｂ： ＶＨａ　　　　　　　　　　　Ｖｌｌｂ［式中、Ｒ１−Ｒ４及びＸは上記と同義 であり、いずれのヒドロキシ基も保護されていてよく、Ｗはヒドロキシ基または ハロを還元し、そして、 ｉ）所望であればフェニル環の一方ま・たは両方を七ノーまたはジ−ハロゲン化 した後、得られた化合物のヒドロキシ保護基を必要に応じて分離し、及び／また は、 または、 １１１）所望であれば、得られた光学異性体混合物を各光学対掌体に分離し、及 び／または、 ｉマ）所望であれば、Ｒ１が水素であり及び／またはＲ４がヒドロキシである得 られた式Ｉの化合物のオルト−ヒドロキシ基をメチル化することからなる請求項 １−４のいずれかの３．３−ジフェニルプロピルアミンの製法。
田公謹杏翰牛 ｒ−＝−・拳−＾ｅｅ−・ｃ＊＋、＊−Ｎ１１．ＰＣＴ／５Ｅ８９１０００１６ −１．　　　　　　＋ｍｗａｓ−＋ａ−ｍｉｘ’＊Ｐ（Ｔ／５Ｅ８９１０００１ ６　コ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１は水素またはメチルを表し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は独立して水素、 メチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、スファノイルまたはハロゲンを 表し、Ｘは式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ５及びＲ６は非芳香族ヒドロカルピル基を表し、これらは同じでも 異なっていてもよく、両方合わせて少なくとも３個の炭素原子を含有し、そして 、Ｒ５とＲ６はアミン窒素と共に環を形成してもよい）の第三アミノ基を表す］ の３，３−ジフェニルプロピルアミン、及び該化合物の生理学的に許容される酸 との塩、及び該化合物が光学異性体の形態をとるときにはそのラセミ混合物及び 各光学対掌体。 ２．各Ｒ５及びＲ６が独立して飽和ヒドロカルピル基、特に飽和脂肪族ヒドロカ ルピル基例えばＣ１−８−アルキル特にＣ１−６−アルキル、またはアダマンチ ルであり、Ｒ５とＲ６が合わせて少なくとも３個好ましくは少なくとも４個の炭 素原子を含んでいる請求項１の３，３−ジフェニルプロピルアミン。 ３．Ｒ５及びＲ６が一緒になってアミン窒素と共に環を形成する請求項１または ２の３，３−ジフェニルプロピルアミン。 ４．Ｒ５及び／またはＲ６が少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有しているる 請求項１、２または３の３，３−ジフェニルプロピルアミン。 ５．Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが分枝炭素鎖を有している請求項１から４の いずれかの３，３−ジフェニルプロピルアミン。 ６．Ｘが下記の基ａ）−ｆ）のいずれかを表し、その各々は少なくとも１つヒド ロキシ置換基を有しうる請求項１から５のいずれかの３，３−ジフェニルプロピ ルアミン：ａ）▲数式、化学式、表等があります▼，ｂ）▲数式、化学式、表等 があります▼，ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼，ｄ）▲数式、化学式、 表等があります▼，ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼，ｆ）▲数式、化学 式、表等があります▼７．下記の化合物群から選択した３，３−ジフェニルプロ ピルアミン、該化合物の生理学的に許容される酸との塩、並びに可能であればそ のうセミ体及び各光学対掌体である請求項１の３，３−ジフェニルプロピルアミ ン： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３− フェニルプロピルアミン，Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２−ヒドロキシ フェニル）−３−フェニルプロピルアミン， Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−フ ェニルプロピルアミン，Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３，３−ピス−（２−ヒ ドロキシフェニル）プロピルアミン， Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３，３−ピス−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル アミン， Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フェニ ルプロピルアミン， Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−３−フ ェニルプロピルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル ）−３−フェニルプロピルアミン， Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロピル〕−２，２，６， ６−テトラメチルピペリジン，（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１３−（２− ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン。 ８．薬剤活性物質特に抗コリン剤として使用するための請求項１−７のいずれか の３，３−ジフェニルプロピルアミン。 ９．請求項１−７のいずれかの３，３−ジフェニルプロピルアミンと相容性の薬 剤担体とからなる薬剤組成物。 １０．抗コリン剤の製造への請求項１−７のいずれかの３，３−ジフェニルプロ ピルアミンの使用。 １１．ａ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ１−Ｒ４は上記と同義であ り、いずれのヒドロキシ基も保護されていてよく、Ｙは脱離基である〕の反応的 にエステル化した３，３−ジフェニルプロパノールと式ＩＶ：Ｈ−Ｘ　ＩＶ ［式中、Ｘは上記と同義である〕のアミンとを反応させ、または、 ｂ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｒ１−Ｒ４及びＸは上記と同義であり、いずれのヒドロキシ基も保護さ れていてよい］の３，３−ジフェニルプロピオンアミドを還元し、または、 ｃ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ［式中、Ｒ１−Ｒ４は上記と同義であり 、いずれのヒドロキシ基も保護されていてよく、Ｚはメチル以外のＲ５及びＲ６ と同義である］の第二３，３−ジフェニルプロピルアミンＶＩをＮ−メチル化し 、または、 ｄ）式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩａ▲数式、化学式、表等があります▼ ＶＩＩｂ［式中、Ｒ１−Ｒ４及びＸは上記と同義であり、いずれのヒドロキシ基 も保護されていてよく、Ｗはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表している］の ３，３−ジフェニルプロピルアミンを還元し、そして、 ｉ）所望であればフェニル環の一方または両方をモノ−またはジ−ハロゲン化し た後、得られた化合物のヒドロキシ保護基を必要に応じて分離し、及び／または 、 ｉｉ）所望であれば、生理学的に許容される酸により、得られた式Ｉの塩基をそ の塩に変換し、またはその反対を行い、及び／または、 ｉｉｉ）所望であれば、得られた光学異性体混合物を各光学対掌体に分離し、及 び／または、 ｉｖ）所望であれば、Ｒ１が水素であり及び／またはＲ４がヒドロキシである得 られた式Ｉの化合物のオルト−ヒドロキシ基をメチル化することからなる請求項 １−７のいずれかの３，３−ジフェニルプロピルアミンの製法。
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