DK172103B1 - Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents

Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK172103B1
DK172103B1 DK172590A DK172590A DK172103B1 DK 172103 B1 DK172103 B1 DK 172103B1 DK 172590 A DK172590 A DK 172590A DK 172590 A DK172590 A DK 172590A DK 172103 B1 DK172103 B1 DK 172103B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
yield
found
phenylpropylamine
hydroxy
Prior art date
Application number
DK172590A
Other languages
English (en)
Other versions
DK172590A (da
DK172590D0 (da
Inventor
Nils Aake Joensson
Bengt Aake Sparf
Lembit Mikiver
Pinchas Moses
Lisbet Nilvebrant
Gunilla Glas
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20371146&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK172103(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Ab filed Critical Pharmacia & Upjohn Ab
Publication of DK172590A publication Critical patent/DK172590A/da
Publication of DK172590D0 publication Critical patent/DK172590D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172103B1 publication Critical patent/DK172103B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 172103 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler samt en fremgangsmåde til frem-5 stilling af forbindelserne.
Svensk patentskrift nr. 215.499 angiver visse 3,3-di-fenylpropylaminer med fordelagtig virkning på hjertet og kredsløbet. Disse farmakologisk aktive 3,3-difenylpropylami-ner er sekundære aminer. Nævnte svenske patentskrift angiver 10 også visse kemiske mellemprodukter som er tertiære aminer og bærer aromatiske substituenter på amin-nitrogenet. Hverken slutprodukterne (sekundære aminer) eller mellemprodukterne (tertiære aminer) har nogen hydroxy- eller metoxygrupper som substituenter i ortostillinger på fenylringene, men kun 15 meta- og para-substituenter er angivet specifikt.
Det er kendt at terodilin, et i handelen gående lægemiddel med den kemiske formel OL · h3 /h
20 X)CH-CH,-CH-N
O XC<CH3>3 har anticholinerge egenskaber og absorberes godt i legemet.
25 Dette lægemiddel har imidlertid en meget lang halveringstid og er et lægemiddel med mange virkninger og således også med andre farmakologiske egenskaber såsom Ca-antagonistisk, nor-adrenalin-antagonistisk og antihistaminiske egenskaber såvel som en udtalt virkning på hjertet.
30 USA patentskrift nr. 3.446.901 og de britiske pa tentskrifter nr. 1.169.944 og 1.169.945 angiver visse 3,3-difenylpropylaminderivater og farmaceutiske præparater med antidepressiv aktivitet, bl.a. N,N-dimetyl-3-(3-metoxyfe-nyl)-3-fenylpropylamin der anses for at være den nærmestlig-35 gende kendte teknik med hensyn til kemisk struktur (se også de sammenligningsforsøg der er rapporteret i slutningen af nærværende beskrivelse). Dansk patentskrift nr. 111.894 an- 2 DK 172103 B1 giver en særlig fremgangsmåde til fremstilling af visse di-fenylalkylaminer med virkning på hjertet og kredsløbet. De specifikt beskrevne forbindelser er primære eller sekundære aminer og ingen af dem indeholder nogen hydroxy- eller alko-5 xysubstituent i orto-stilling på fenylringene. C.A. bind 97 (1982), 120105η angiver visse N-arylalkylisoquinoliner som kan have en hydroxy-substituent i ortostillingen i en fenyl-ring. Disse forbindelser har sympatolytisk virkning og bærer aromatiske substituenter på nitrogenatomet.
10 Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en hidtil ukendt klasse 3,3-difenylpropylami-ner med forbedrede anticholinerge egenskaber, navnlig i forhold til virkningerne på disse andre systemer og akut toxi-citet.
15 Ved opfindelsen er der således blevet tilvejebragt
hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer med den almene formel I
'X^-OR1 20 CH-CH--CH--X i 1 2 3 4
25 hvor R betegner hydrogen eller metyl, R , R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, metyl, metoxy, hydroxy eller halogen og X betegner en tertiær aminogruppe med den almene formel II
30 R5
-N II
^R6 hvor R5 og R6 uafhængigt af hinanden hver betegner al- 35 kyl og kan være indbyrdes forbundet til dannelse af en ring med amin-nitrogenet, hvilken ring ikke indeholder noget andet heteroatom end amin-nitrogenet, eller adamantyl, og 3 DK 172103 B1 c /r hvor R og R tilsammen indeholder mindst 3 kulstofatomer, fortrinsvis mindst 4 kulstofatomer, og salte roed fysiologisk acceptable syrer, samt, såfremt forbindelserne kan være i form af optiske isomerer, såvel 5 den racemiske blanding som de enkelte enantiomerer.
C g R og R kan være ens eller forskellige. Tilsammen indeholder de som nævnt mindst tre kulstofatomer og fortrinsvis mindst fire kulstofatomer, og de indeholder navnlig mindst fem kulstofatomer tilsammen.
10 Forbindelserne med formel I kan danne salte med fysi ologisk acceptable organiske og uorganiske syrer og opfindelsen omfatter de frie baser såvel som saltene deraf. Eksempler på sådanne additionssalte er bl.a. hydrokloridet, hydrobromidet, og hydrogenfumaratet.
15 I tilfælde hvor de omhandlede hidtil ukendte forbin delser kan være i form af optiske isomerer omfatter opfindelsen den racemiske blanding såvel som de enkelte enantiomerer som sådanne.
For tiden foretrukne tertiære aminogrupper X i formel 20 I er bl.a. følgende grupper a)-f): .CH(CH,), /CH, /CH- a) -N 2, b) -N 3 , c) -N 3 ^ch(ch3)2 ^c(ch3)3 ^c(ch3)7ch2ch3 25 CH, CH, CH, CH, >—CH2 /=-¾ TV-/ 30 d) -N^ , e) -NT ^CH2 , f) \> yq—cH2 Λ CH3 ch3 ch3 xch3 4 DK 172103 B1 Følgende eksempler er de for tiden foretrukne særlige forbindelser med formel I: N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamin og dens (+)-isomer, 5 N-metyl-N-tert.-butyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.-butyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-hydroxyfenyl)-propylamin, N,N-diisopropyl-3,3-bis-(2-hydroxyfenyl)-propylamin, 10 N,N-d i isopropy1-3-(2,5-dihydroxyfeny1)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.-butyl-3-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin, N,N-diisopropyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-(3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropyl)-2,2,6,6-tetrametylpipe-15 ridin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved den i krav 9 anførte fremgangsmåde, der ligeledes udgør et aspekt af opfindelsen.
3,3-Difenylpropylaminerne ifølge opfindelsen kan 20 således fremstilles ved at man a) omsætter en reaktivt forestret 3,3-difenylpropanol
med den almene formel III
R2 25 XoVoR1
_^CH-CH,-CH,-Y IH
" 1 4
30 hvor R -R har de ovenfor angivne betydninger og hvor en hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet som fx ved metylering eller benzylering, og hvor Y er en fraspaltelig (leaving) gruppe, fortrinsvis halogen eller en alkyl-eller arylsulfonyloxygruppe, med en amin med den almene for-35 mel IV
H-X IV
5 DK 172103 B1 hvor X har den ovenfor angivne betydning, eller
b) reducerer et 3,3-difenylpropionamid med den almene 5 formel V
*S(oV-OR1
J:CH-CH,-CO-X V
10 14 .
hvor R -R og X har de ovenfor ovenfor angivne betydninger og en hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet, 15 fortrinsvis ved hjælp af et komplekst metalhydrid, eller
c) N-metylerer en sekundær 3,3-difenylpropylamin med den almene formel VI
R2 20 ^X^-OR1 ">:h-ch_-ch7-nh-z vi 25 hvor R1-R4 har de ovenfor angivne betydninger og en hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet, og hvor Z har den samme betydning som R og R undtagen metyl, idet Z fortrinsvis er en kulbrintegruppe indeholdende mindst tre kulstofatomer og N-metyleringen fortrinsvis udfores ved hjælp 30 af formaldehyd eller myresyre, eller d) reducerer en 3,3-difenylpropylamin med formel Vila eller Vllb r2
'(o)-OR1 'Xo)-ORI
35 .C=CH-CH2-X N<CHrCH2-X
3Co>-R w i 2 R>~ riÆO«*
Vila Vflb 6 DK 172103 B1 1 4 hvor R -R og X har de ovenfor angivne betydninger og en hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet, og hvor W betegner en hydroxygruppe eller et halogenatom, fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering og 5 i) om nødvendigt fraspalter hydroxybeskyttelsesgrupper i en vundet forbindelse, om ©nsket efter mono- eller di-halo-genering af den ene af fenylringene eller begge, og/eller ii) om ©nsket omdanner en vundet base med formel I til et salt deraf med en fysiologisk acceptabel syre eller vice 10 versa, og/eller iii) om ønsket opsplitter en vundet blanding af optiske isomerer i de enkelte enantiomerer, og/eller iv) om ønsket metylerer en orto-hydroxygruppe i en vundet 1 4 forbindelse med formel I, hvori R er hydrogen og/eller R 15 er hydroxy.
De ovenfor nævnte generelle metoder kan udføres på i og for sig kendte måder og i overensstemmelse med arbejdsek-semplerne senere i beskrivelsen under passende hensyn til de ønskede aminogrupper og substituenterne på benzenringen.
20 Fjernelse af hydroxybeskyttelsesgrupperne i henhold til i) kan fx ske med brombrintesyre eller bortribromid eller ved katalytisk hydrogenering.
Opsplitningen af blandinger af optiske isomerer i individuelle enantiomerer i henhold til ovenstående punkt 25 ii) kan fx opnås ved fraktioneret krystallisering af saltene med chiral-syrer eller ved kromatografisk adskillelse på chiral-kolonner.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende en 3,3-difenylpropylamin som ovenfor anført og 30 et dermed foreneligt bærestof samt anvendelsen af en sådan 3,3-difenylpropylamin til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel.
Hidtil ukendte forbindelser med formel VIII
r3 ^_^CH-CH2-CH2-°H vm 7 DK 172103 B1 hvor R -R1* har de ovenfor angivne betydninger, samt de tilsvarende beskyttede forbindelser (fx indeholdende beskyttede hydroxygrupper) er nyttige som kemiske mellemprodukter til fremstilling af fx forbindelserne med formel I, og de kan 5 fremstilles ved flere forskellige metoder som er i og for sig kendte, fx ved addition af ætylenoxid (X) til et tilsvarende substitueret difenylmetan (IX) i nærværelse af en passende base såsom natriumamid: 10 R2 R2
^^V-OR1 O <^V-OR
>ch2 ♦ cHpcH2 -SHi^ ~J>ch-ch2-ch2-oh
IX X VIII
20
Forbindelserne VIII kan også fremstillles ved reduktion af de tilsvarende 3,3-difenylpropionsyrer, fortrinsvis ved hjælp af komplekse metalhydrider.
3.3- Difenylpropanolerne VIII kan hensigtsmæssigt om-25 dannes til de tilsvarende reaktivt forestrerede derivater III på i og for sig kendt måde ved udskiftning af hydroxy-grupperne med fx halogenatomer eller en alkyl- eller aryl-sulfonyloxygruppe.
3.3- Difenylamiderne med formel V der bruges som ud-30 gangsmaterialer ved metode b) kan fx fremstilles ved omsætning af de ovennævnte 3,3-difenylpropionsyrer med en passende amin.
De sekundære aminer der bruges som udgangsmaterialer i metode c) kan hensigtsmæssigt fremstilles ved omsætning af 35 en primær amin H2N-Z (hvor Z har den ovenfor angivne betydning) med en tilsvarende reaktivt forestret 3,3-difenylpro-panol i analogi med den ovenfor diskuterede metode a), eller DK 172103 B1 3 ved reduktion af de tilsvarende sekundære 3,3-difenylpropi-onamider i analogi med ovennævnte metode b). De sekundære aminer kan også fremstilles ved reduktion af umættede hydro-xyaminer med den almene formel XI 5 R2 X<JoV-OR1 ^NZ-CH,-CH=N-Z X!
/W
10 Ri-®"** 14 ...
hvor R -R og Z har de ovenfor angivne betydninger, enten i ét trin med katalytisk hydrogenering eller ved reduktion til 15 den tilsvarende mættede hydroxyamin, fortrinsvis ved et komplekst metalhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, efterfulgt af fjernelse af hydroxygruppen ved katalytisk reduktion. Som alternativ kan hydroxygruppen ferst fraspaltes som vand efterfulgt af reduktion af den dannede umættede amin.
20 De umættede hydroxyaminer XI kan hensigtsmæssigt
fremstilles ved at man sætter en schiffsk base med formel XII
CH3-CH=N-Z XII
25
hvor Z har den ovenfor angivne betydning, til en benzofenon med den almene formel XIII
30 "^-OR*
Ri^° 1 4 35 hvor R -R har de ovenfor angivne betydninger og i nærværelse af en base, fortrinsvis en litiumorganisk base såsom li-tiumdiisopropylamid.
9 DK 172103 B1
Også udgangsmaterialerne Vila og Vllb til metode d) kan fremstilles på i og for sig kendte måder som fx ved tilsætning af en organometalforbindelse XIVa eller XlVb R2 r3 5 ^-OR*
Me XIVa XlVb
10 til en ketoamin henholdsvis XVa og XVb til dannelse af en tilsvarende hydroxyamin med formel XVI
^-C-CH,-CH,-X XVI
15 /'OH- 2 samt om ønsket fraspaltning af vand fra forbindelsen XVI.
I formlerne XIVa, XlVb, XVa, XVb og XVI har R1-R^ de 20 foran angivne betydninger og Me står for et metal såsom magnesium eller litium.
Ifølge opfindelsen kan forbindelserne med formel I i form af frie baser eller salte med fysiologisk acceptable syrer bringes i passende galeniske former såsom præparater 25 til oral anvendelse eller injektion i overensstemmelse med anerkendte farmaceutiske fremgangsmåder. Sådanne farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholder en forbindelse med formel I sammen med farmaceutisk acceptable bærematerialer eller fortyndingsmidler soro det er velkendt i teknik-30 ken. Bærematerialerne kan være et hvilket som helst inert materiale, organisk eller uorganisk, som egner sig til enteral, perkutan eller parenteral indgift såsom: vand, gelatine, gummi arabikum, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natriumstivelsesglykolat, kalciumhydrogenfosfat, 35 magnesiumstearat, talkum eller kolloidalt siliciumdioxid. Sådanne præparater kan også indeholde andre farmaceutisk virksomme midler samt konventionelle additiver såsom stabi- 10 DK 172103 B1 liseringsmidler, befugtninsmidler, emulgeringsnidler, aromagivende midler eller bufferstoffer.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan fx fremstilles i fast eller i flydende form til oral indgift såsom tabletter, 5 kapsler, pulvere, saft eller eliksir eller i form af sterile opløsninger, suspensioner eller emulsioner til parenteral indgift, og deslige.
Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan bruges til behandling af cholinmedierede forstyrrelser såsom 10 ufrivillig vandladning (urinær inkontinens). Som det er kendt afhænger dosis af flere faktorer såsom styrken af den valgte særlige forbindelse, indgiftmåden, patientens alder og vægt og hvor alvorlig den tilstand er, som skal behand les. Dagsdosis kan fx være fra ca. 0,05 mg til ca. 4 mg pr.
15 kg legemsvægt, indgivet i en eller flere doser fx hver indeholdende fra ca. 0,05 mg til ca. 200 mg.
Opfindelsen vil i det følgende blive belyst nærmere ved nogle eksempler.
20 Generelt 1H-NMR-spektre blev optaget i CDC13 under anvendelse af et "JEOL”^ PMX60 spektrometer. I nogle tilfælde rapporteres kun et begrænset antal spektraltoppe, nyttige til karakteriseringsformål .
25 De angivne udbytter angår i hovedsagen råmateriale med tilstrækkelig renhed til at blive ført videre til næste trin.
Opløsningsmidler er forkortet som følger: IPE = diisopropylæter 30 PET = petroleumsæter Æter = diætylæter
Aminer er forkortet på følgende måde: IPA * diisopropylamin TBA = tert.-butylamin 35 Smeltepunkter er bestemt på en Koefler-bænk. Tempera turerne er i °C. Der er brugt vand til vasketrinnene med mindre andet er angivet.
11 DK 172103 B1
Eksempel 1
Fremstilling af 4-fenvl-3.4-dihvdrokumariner a) 4-(2-Metoxy-5-metylfenyl)-6-metyl-3,4-dihydrokumarin (I) 5 --------------------------------------------------------
En blanding bestående af 2-metoxy-5-metylkanelsyre (96,0 g, 0,5 mol), p-kresol (108 g, 1,0 mol), 200 ml tetra-lin og 20 g koncentreret svovlsyre opvarmedes langsomt til tilbagesvalingstemperatur (145-150°C). Efter 1/2-2 time blev 10 blandingen afkølet, optaget i æter, vasket med vand og natriumkarbonat, tørret og inddampet og gav 138 g (97%) rå o-lie. To omkrystalliseringer fra acetone gav hvide krystaller af den ønskede lakton med smp. 126-127°C.
Beregnet for C18H1803 (282,3): C 76,57 H 6,43 O 17,00 15 Fundet: C 76,9 H 6,44 O 17,0% b) 6-Hydroxy-4-fenyl-3,4-dihydrokumarin (II) fremstilledes på lignende måde i et udbytte på 97% ud fra 20 kanelsyre og hydroquinon. Smp. 138°C (IPE-æter).
Beregnet for C15H12C>3 (240,3): C 74,99 H 5,04 O 19,98
Fundet: C 75,0 H 5,00 0 19,6% c) 4-(2-Metoxy-4-metylfenyl)-7-metyl-3,4-dihydrokumarin 25 ----------------------------------------------------- vandtes på lignende måde ud fra 2-metoxy-4-metylkanelsyre og m-kresol i et udbytte på 58%. Smp. 147-148°C (IPE-acetone). Beregnet for C18H1803 (282,3): C 76,57 H 6,43 O 17,00
Fundet: C 76,4 H 6,31 0 17,2% 30
Ovennævnte lakton (90 g, 0,32 mol) i 500 ml metylenklorid blev tilbagesvalet med BBr3 (115 g, 0,46 mol) i 24 timer, opløsningen blev koncentreret, remanensen blev optaget i æter, opløsningen blev vasket med natriumbikarbonat og 35 vand og tørret og inddampet hvorved der vandtes 80 g (93%) af en sirup som krystalliserede ved henståen. Krystallisering fra IPE-PET gav hvide krystaller af 12 DK 172103 B1 d) 4-(2-hydroxy-4-metylfenyl) -7-metyl-3,4-dihydrokumarin (III) med snip. 137°C.
5 Beregnet for c17Hlg03 (268,3): C 76,10 H 6,01 O 17,89
Fundet: C 76,2 H 6,30 O 17,0% e) 8-Hydroxy-4-fenyl-3,4-dihydrokumarin (IV) 10 blev vundet på lignende måde ud fra kanelsyre og katekol i et udbytte på 18%. Smp. 136°C (IPE).
Beregnet for C15H1203 (240,2): C 74,99 H 5,04 O 19,98
Fundet: C 75,0 H 5,01 O 19,9% 15 f) 4-(2-Metoxyfenyl)-3,4-dihydrokumarin (V) blev vundet på lignende måde i et udbytte på 45% ud fra me-tyl-2-metoxycinnamat og fenol. Den rå reaktionsblanding var forurenet med metyl-3-(4-hydroxyfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-20 propionat. Efter fjernelse af dette biprodukt med iskoldt NaOH blev den i overskriften angivne forbindelse vundet som en olie med tilstrækkelig renhed til at blive ført videre til næste trin.
25 Eksempel 2
Fremstilling af 3.3-difenvloropionsvreestere a) Metyl-3-(2-metoxy-4-metylfenyl)-3-fenylpropionat (VI) 30 7-Metyl-4-fenyl-3,4-dihydrokumarin (78 g, 0,327 mol) i 150 ml metanol og 150 ml acetone indeholdende metyljodid (100 g, 0,7 mol) og K2C03 (55 g, 0,4 mol) blev tilbagesvalet i 24 timer og filtreret og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev opløst i æter og opløsningen blev vasket med 35 vand, tørret og inddampet og gav 86 g (92%) som en viskos olie.
13 DK 172103 B1 NMR, S: 6,6-7,2 (m, 8H), 4,90 (t, IH), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,0 (d, 2H), 2,2 (S, 3H).
b) Metyl-3,3-bis-(2-metoxyfenyl)-propionat (VII) 5 --------------------------------------------- vandtes på samme måde i et udbytte på 96% ud fra laktonen (V) ifølge eksempel 1 f), smp. 84-87°C (IPE).
Beregnet for C18H2Q04 (300,4): C 71,98 H 6,71 0 21,3
Fundet: C 71,4 H 6,67 O 21,6% 10 c) Metyl-3-(2,3-dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropionat (VIII) vandtes på lignende måde i kvantitativt udbytte ud fra laktonen (IV) i eksempel 1 e) og benzylklorid i metanol. Foru-15 den K2C03 indeholdt reaktionsblandingen tillige noget Nal.
Smp. 72°c (IPE).
Beregnet for C30H2gO4 (452,5): C 79,63 H 6,24 O 14,14
Fundet: C 79,9 H 6,15 0 14,1% 20 d) Metyl-3-(2-benzyloxyfenyl)-3-fenylpropionat (IX) vandtes på lignende måde som en viskos olie i et udbytte på 81% ud fra 4-fenyl-3,4-dihydrokumarin og benzylklorid.
NMR, S: 7,2 (m, 14H), 4,9 (s, 2H, t, IH), 3,5 (s, 25 3H), 3,0 (t, 2H).
e) Metyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropionat (X) vandtes på lignende måde ud fra 6-metyl-4-fenyl-3,4-dihydro-30 kumarin i et udbytte på 96%.
NMR, <S: 7,4 (m, 8H), 5,0 (t, IH), 3,9 (s, 3H), 3,7 (S, 3H) , 3,2 (d, 2H), 2,4 (s, 3H) .
f) Metyl-3,3-bis-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propionat (XI) 35 ---------------------------------------------------- vandtes på lignende måde i kvantitativt udbytte ud fra lakton (I) ifølge eksempel la) og metyljodid.
14 DK 172103 B1 NMR, i: 6,6-7,1 (m, 6H), 5,1 (t, IH), 3,7 (s, 6H), 3,5 (S, 3H), 3,0 (d, 2H), 2,2 (s, 6H).
g) Metyl-3-(2,5-dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropionat (XII) 5 ----------------------------------------------------- vandtes på lignende måde i et udbytte på 90% ud fra laktonen (II) i eksempel 1 b) og benzylklorid.
NMR, S: 6,8-7,4 (m, 18H), 5,0 (s, 4H, t, IH), 3,7 (s, 3H), 3,1 (d, 2H).
10 h) Metyl-3,3-bis-(2-benzyloxy-4-metylfenyl)-propionat (XIII) vandtes på lignende måde i et udbytte på 95% ud fra laktonen (III) ifølge eksempel 1 d) og benzylklorid. Ifølge GLC er 15 produktet homogent og ifølge MS har det korrekt molekylvægt.
i) Ætyl-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylpropionat (XIV)
En blanding af ætylcinnamat (88 g, 0,5 mol), dimetyl-20 resorcinol (276 g, 2,0 mol) og 50 g koncentreret svovlsyre omrørtes på et kogende vandbad i 2 timer hvorefter alt det flygtige materiale blev afdestilleret i vakuum. Den tilbageværende olie opløstes i æter, og opløsningen vaskedes med natriumkarbonat, tørredes og inddampedes og gav 101 g (64%) 25 af den i overskriften angivne ester i form af en viskos olie.
NMR, S: 6,4-7,2 (m, 8H), 4,0 (t, IH), 4,0 (q, 2H), 3,7 (s, 6H), 3,0 (d, 2H), 1,1 (t, 3H).
30 j) Metyl-3,3-bis-(2,4-dimetoxyfenyl)-propionat (XV) vandtes på lignende måde ud fra metyl-2,4-dimetoxycinnamat og dimetylresorcinol. Det på denne måde vundne produkt indeholdt ca. 23% dimetylresorcinol. Det blev ført videre til 35 næste trin uden yderligere rensning.
15 DK 172103 B1 k) Metyl-3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-fenylpropionat 6-Klor-4-fenyl-3,4-dihydrokumarin (435 g, 1,68 mol; fremstilling: T. Manimaran & V.T. Ramakrishnan, Ind. J.
5 Chem. B 18. (1979) 328) sættes til en varm opløsning af natriumhydroxid (140 g, 3,5 mol) i 500 ml vand. Opløsningen afkøles til 25°C og der tilsættes dråbevis dimetylsulfat (442 g, 3,5 mol) i løbet af en time under omrøring og afkøling til 25-35°C. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer 10 hvorefter der tilsættes en opløsning af 100 g natriumhydroxid i 500 ml vand og blandingen omrøres indtil der er vundet en klar opløsning. Der tilsættes overskud af koncentreret saltsyre for at fælde metoxysyren, der udskiller som en olie der krystalliserer langsomt. Den frafiltreres, vaskes med 15 vand og tørres. Krystallisering fra 2-propanol giver farveløse krystaller af 3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-fenylpropion-syre med smp. 144°C. Udbytte 455 g.
Ovennævnte syre (291 g, 1,0 mol) i 1 liter metanol indeholdende 50 g koncentreret svovlsyre tilbagesvales i 8 20 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres, remanensen optages i æter og vaskes med vand og natriumkarbonatopløsning, hvorpå den tørres og inddampes og giver 300 g (100%) rå olie. Omkrystallisering fra IPE giver hvide krystaller af den i o-verskriften angivne forbindelse med smp. 65-66°C.
25 Beregnet for 01?Η170103 (304,8): C 67,0 H 5,62 Cl 11,63 Fundet: C 68,1 H 5,82 Cl 11,7%
Eksempel 3 30 Fremstilling af 3.3-difenvlpropanoler a) 3-(2-Metoxy-4-metylfenyl)-3-fenylpropanol (XVI)
Esteren (VI) fra eksempel 2 a) (84 g, 0,295 mol) i 150 ml tør æter sattes dråbevis til en suspension af LiAlH^ 35 (11,3 g, 0,295 mol) i 300 ml tør æter. Blandingen omrørtes natten over og blev derefter nedbrudt ved forsigtig tilsætning først af li g vand og derpå af 15%s NaOH indtil der 16 DK 172103 B1 dannedes et hvidt kornformigt bundfald. Blandingen filtreredes og filtratet vaskedes med vand og tørredes hvorpå ind-dampning gav 71 g (91%) af en olie som krystalliserede ved henståen. Omkrystallisering fra IPE-PET gav hvide krystaller 5 med smp. 83°C.
Beregnet for C1?H20O2 (256,4): C 79,65 H 7,88 0 12,48 Fundet: C 79,4 H 7,89 O 12,7% b) 3,3-Bis-(2-metoxyfenyl)-propanol (XVII) 10 --------------------------------------- vandtes på lignende måde i et kvantitativt udbytte som en viskos olie ud fra esteren (VII) ifølge eksempel 2 b).
c) 3-(2,3-Dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropanol (XVIII) 15 ----------------------------------------------- vandtes på lignende måde som en viskos olie i et udbytte på 96% ud fra esteren (VIII) i eksempel 2 c).
d) 3-(2-Benzyloxyfenyl)-3-fenylpropanol (XIX) 20 ------------------------------------------ vandtes på lignende måde som en olie i et udbytte på 78% fra esteren (IX) i eksempel 2 d).
e) 3-(2-Metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol (XX) 25 ---------------------------------------------- vandtes på lignende måde som en olie i kvantitativt udbytte ud fra esteren (X) i eksempel 2 e).
NMR, S: 6,8-7,4 (m, 7H), 4,7 (t, IH), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,0-2,3 (m, 2H).
30 f) 3,3-Bis-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propanol (XXI) vandtes på lignende måde i et udbytte på 98% ud fra esteren (XI) fra eksempel 2 f). Smp. 89°C (IPE).
35 Beregnet for ClgH2403 (300,4): C 75,97 H 8,05 0 15,98 Fundet: C 75,9 H 8,02 0 16,1% 17 DK 172103 B1 g) 3-(2,5-Dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropanol (XXII) vandtes på lignende måde i et udbytte på 88% ud fra esteren (XII) fra eksempel 2 g). Smp. 78°C (IPE).
5 Beregnet for C2gH28°3 (424,5): C 82,05 H 6,65 O 11,31 Fundet: C 82,0 H 6,62 O 11,2% h) 3,3-Bis-(2-benzyloxy-4-metylfenyl)-propanol (XXIII) 10 vandtes på lignende måde som en olie i et udbytte på 93% fra esteren (XIII) fra eksempel 2 h).
i) 3-(2,4-Dimetoxyfenyl)-3-fenylpropanol (XXIV) 15 vandtes som en gylden olie i et udbytte på 92% fra esteren (XIV) i eksempel 2 i).
NMR, S: 6,5-7,2 (m, 8H), 4,5 (t, IH), 3,8 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 3H).
20 j) 3,3-Bis-(2,4-dimetoxyfenyl)-propanol (XXV) vandtes på lignende måde ud fra den urene ester (XV) i eksempel 2 j). I henhold til NMR indeholder produktet ca. 20% dimetylresorcinol.
25 k) 3-(4-Fluorfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propanol (XXVI)
Der blev fremstillet et Grignard-reagens på sædvanlig måde ud fra o-bromanisol (93,5 g, 0,5 mol) og magnesium (12 30 g, 0,5 mol) i 100 ml tør æter. Til denne opløsning sattes der dråbevis en opløsning af p-fluorbenzaldehyd (62 g, 0,5 mol) i 100 ml æter. Efter ca. 1 time blev blandingen nedbrudt med NH^Cl og oparbejdet hvorved der vandtes 100,6 g (87%) 4-fluor-21-metoxydifenylmetanol. Omkrystallisering fra 35 IPE—PET gav hvide krystaller med smp. 88°C.
Beregnet for c14H13F02 (232,3): C 72,40 H 5,64 Fundet: C 72,9 H 5,75% 18 DK 172103 B1
Den således vundne karbinol (46,2 g, 0,2 mol) i 600 ml ætanol blev hydrogeneret i nærværelse af 4 g 5%s Pd/C katalysator. Efter ca. 5-6 timer var reaktionen fuldført og blandingen blev oparbejdet hvorved der vandtes 40 g (93%) 4-5 fluor-2·-metoxydifenylmetan som en klar olie.
NMR: 6,8-7,2 (m, 8H), 4,0 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
Det vundne metanderivat (71 g, 0,33 mol) i 100 ml æ-ter blev sat til en opløsning af NaNH2 fremstillet in situ ud fra natrium (8,5 g, 0,37 mol) i ca. 300 ml NH3· Efter ca.
10 1 times forløb blev der dråbevis tilsat en opløsning af ætylenoxid (17,5 g, 0,395 mol) i 75 ml æter. Blandingen omrør-tes i 2 timer og det meste af ammoniakken blev derefter fjernet ved hjælp af en luftstrøm. Der tilsattes derpå fast NH^Cl efterfulgt af tilsætning af vand. Den organiske fase 15 fraskiltes, vaskedes med vand og 2N HC1, tørredes og inddampedes og gav 81,5 g (95%) af den i overskriften angivne forbindelse. Smp. 61°C (IPE-PET).
Beregnet for C16H1?F02 (260,3): C 73,82 H 6,58 Fundet: C 74,1 H 6,77% 20 1) 3-(5-Klor-2-metoxyfenyl)-3-fenylpropanol
Esteren fra eksempel 2 k) (91,5 g, 0,3 mol) i 500 ml tør æter blev sat dråbevis under nitrogen til LiAlH4 (11,4 25 g, 0,3 mol) i 200 ml tør æter. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over og derefter nedbrudt med 11 g vand og 11 g 15%s NaOH-opløsning. Oparbejdning gav 72,5 g (87,5%) farveløs olie. Omkrystallisering fra IPE gav hvide krystaller af den i overskriften angivne forbindelse med 3 0 smp. 8 00 C.
Beregnet for C16H17C102 (276,8): C 69,43 H 6,19 Cl 12,81 Fundet: C 70,1 H 6,44 Cl 12,9% 19 DK 172103 B1
Eksempel 4
Fremstilling af 3.3-difenvlproovl-p-toluensulfonater a) 3,3-Bis-(2-metoxyfenyl)-propyl-p-toluensulfonat (XXVII) 5 -------------------------------------------------------
Propanolen (XVII) fra eksempel 3b) (35 g, 0,128 mol) i 100 ml kloroform indeholdende 30 ml pyridin blev afkølet til ca. -10°C og derefter behandlet med p-toluensulfonylklo-rid (29 g, 0,15 mol). Efter henståen i køleskab (ca. +5®C) 10 natten over blev blandingen udhældt i isvand, den organiske fase blev vasket med vand og koldt 2N HC1 og tørret hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret ved <50eC, hvorved der vandtes en rå olie i kvantitativt udbytte. Omkrystallisering fra IPE gav hvide produkter med lavt og ubestemmeligt smp.
15 Beregnet for C24H2605S (426,5): C 67,58 H 6,14 S 7,52 Fundet: C 66,8 H 6,22 S 7,76% b) 3-(2-Metoxy-4-metylfenyl)-3-fenylpropy1-p-toluensulfonat (XXXI) 20 --------------------------------------------------------- vandtes i kvantitativt udbytte ud fra propanolen (XVI) i eksempel 3 a) .
c) 3-(2,3-Dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl-p-toluensulfonat 25 (XXVIII) vandtes på lignende måde som en tyk olie i et udbytte på 88% ud fra propanolen (XVIII) i eksempel 3 c).
30 d) 3-(2-Benzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl-p-toluensulfonat (XXIX) vandtes på lignende måde i et udbytte på 98% ud fra propanolen (XIX) i eksempel 3 d).
35 20 DK 172103 B1 e) 3-(2-Metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropyl-p-toluensulfonat (XXX) vandtes i et kvantitativt udbytte ud fra propanolen (XX) i 5 eksempel 3 e). Smp. 64°C (IPE-PET).
Beregnet for C23H2404S (396,5): C 69,67 H 6,10 S 8,09
Fundet: C 69,8 H 6,20 S 7,85 f) 3,3-Bis-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propyl-p-toluensulfonat 10 (XXXII) vandtes i kvantitativt udbytte ud fra propanolen (XXI) i eksempel 3 f). Smp. 117°C (acetone-PET).
Beregnet for C26H3Q05S (454,5): C 68,7 H 6,65 S 7,05 15 Fundet: C 68,8 H 6,66 S 7,11% g) 3-(2,5-Dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl-p-toluensulfonat (XXXIII) 20 vandtes på lignende måde i kvantitativt udbytte ud fra propanolen (XXII) i eksempel 3 g).
h) 3,3-Bis-(2-benzyloxy-4-metylfenyl)-propyl-p-toluensulfo-nat (XXXIV) 25 ------------------------------------------------------- vandtes på lignende måde i et udbytte på 86% ud fra propanolen (XXIII) i eksempel 3 h).
i) 3-(2,4-Dimetoxyfenyl)-3-fenylpropyl-p-toluensulfonat 30 (XXXV) vandtes på samme måde i et udbytte på 96% ud fra propanolen (XXIV) i eksempel 3 i).
21 DK 172103 B1 j) 3,3-Bis-(2,4-dimetoxyfenyl)-propyl-p-toluensulfonat (XXXVI) vandtes på samme måde ud fra propanolen (XXV) i eksempel 3 5 j). Produktet var forurenet med dimetylresorcinol.
k) 3-(4-Fluorfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propyl-p-toluensul-fonat (XXXVII) 10 vandtes på lignende måde i et udbytte på 88% ud fra propanolen (XXVI) i eksempel 3 k). Smp. 67°C (IPE).
Beregnet for C23H23FC>4S (414,5): C 66,65 H 5,59 S 7,74 Fundet: C 67,1 H 5,69 S 7,78% 15 1) 3-(2-Metoxyfenyl)-3-fenylpropyl-p-toluensulfonat (XLVIII)
En blanding af anisol (1080 g, 10 mol) benzylalkohol (216 g, 2 mol) og p-toluensulfonsyre (40 g) blev tilbagesva-let i 2 timer i et apparat udstyret med vandfraskiller. O-20 verskydende anisol blev derefter afdestilleret, den olieag-tige remanens blev opløst i æter og vasket med vand og natriumkarbonat, hvorpå den blev tørret og fraktioneret og gav 304 g (77%) af en lysegul olie med kp. 115-118°C/0,4 Torr. I henhold til NMR-analyse var det en 1:1 blanding af o-metoxy-25 og p-metoxydifenylmetan. Dette materiale blev omdannet til en blanding af de tilsvarende propanoler ved omsætning med ætylenoxid som ved fremstillingen af propanolen (XXVI) i eksempel 3 k). Blandingen af propanoler blev derefter omdannet som beskrevet ovenfor til en blanding af p-toluensulfonater, 30 fra hvilken den i oveskriften angivne forbindelse kunne isoleres i et udbytte på 35% efter to omkrystalliseringer fra IPE. Smp. 108°C.
Beregnet for C23H2404S (396,5): C 69,67 H 6,10 S 8,09 Fundet: C 69,3 H 6,00 S 8,17% 35 DK 172103 Bl 22 m) 3-(5-Klor-2-metoxyfenyl)-3-fenylpropyl-p-toluensulfonat
Alkoholen fra eksempel 3 1) (66 g, 0,24 mol) i 300 ml kloroform indeholdende 75 ml pyridin blev behandlet porti-5 onsvis i kulden med p-toluensulfonylklorid (55 g, 0,29 mol). Blandingen holdtes på 5°C i 18 timer, opløsningsmidlet af-dampedes under vakuum ved <50°C og remanensen blev optaget i æter, vasket med vand og 2N HC1, tørret og inddampet til frembringelse af 100 g (97%) af en strågul sirup. Omkrystal-10 lisering fra IPE gav den i overskriften angivne forbindelse med smp. 89-90°c.
Beregnet for C23H23C104S (430,96): C 64,10 H 5,38 S 7,44 Cl 8,23 Fundet: C 64,4 H 5,45 S 7,04 Cl 8,17% 15
Eksempel 5
Fremstilling af tertiære 3.3-difenvlpropvlaminer a) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2-metoxyfenyl)-propylamin 20 (XXXVIII),hydrogenoxalat
Tosylatet (XXVII) fra eksempel 4 a) (42,6 g, 0,1 mol) i 100 ml acetonitril og 100 g (1,0 mol) diisopropylamin blev opvarmet i en trykflaske til 80°c i 4-6 dage. Derefter blev 25 flygtigt materiale afdampet og remanensen blev behandlet med overskud af 2N NaOH og ekstraheret med æter. Ekstrakten blev vasket med vand og ekstraheret med 2N HC1. Ekstrakten blev derefter vasket med æter, gjort basisk, ekstraheret med æ-ter, vasket med vand, tørret, affarvet, filtreret og inddam-30 pet hvilket gav 24,0 g (68%) af en rå olie. Denne olie blev omdannet til oxalsyresaltet ved behandling med en acetoneopløsning af basen med én ækvivalent oxalsyre i acetone. Smp. 160-161°C (fra acetone).
Beregnet for C25H35NOe (445,6): 35 C 67,39 H 7,92 N 3,14 0 21,55
Fundet: C 67,2 H 8,22 N 2,94 0 21,9% 23 DK 172103 B1 b) N,N-Diisopropy1-3-(2,3-dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl-amin (XXXIX)
Den frie base vandtes på samme måde i et udbytte på 5 75% ud fra tosylatet (XXVIII) i eksempel 4 c).
NMR: 6,9-7,2 (m, 18H), 5,0 (s, 4H), 0,9 (d, 12H).
c) N,N-Diisopropyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropyl-amin (XL),hydrogenfumarat 10 --------------------------------------------------------
Den frie base vandtes i et udbytte på 69% ud fra tosylatet (XXX) i eksempel 4 e). Den omdannedes til fumarsyre-saltet på den sædvanlige måde. Smp. 176°C (fra acetone). Beregnet for C2?H37N05 (455,7):C 71,17 H 8,20 N 3,07 O 17,6 15 Fundet: C 71,3 H 8,27 N 3,04 0 17,9% d) N,N-Diisopropyl-3-(2-metoxy-4-metylfenyl)-3-fenylpropyl-amin (XLI),hydrogenfumarat 20 Den frie base vandtes i et udbytte på 25% fra tosyla tet (XXXI) i eksempel 4 b). Fumarsyresaltet havde smp. 147-148°C (acetone).
Beregnet for C^H^NOg (455,7):C 71,17 H 8,20 N 3,07 0 17,6
Fundet: C 71,3 H 8,14 N 3,00 O 17,6% 25 e) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propyl-amin (XLII),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 78% fra tosyla-30 tet (XXXII) fra eksempel 4 f). Den omdannedes til hydroklo-ridet med æterisk HC1 på den sædvanlige måde. Smp. 163-164°C (fra acetone/æter).
Beregnet for C25H38N02C1 (420,1): C 71,49 H 9,12 N 3,33 O 7,61 Cl 8,44 35 Fundet: C 71,6 H 9,08 N 3,27 O 7,93 Cl 8,36% 24 DK 172103 B1 f) N,N-Diisopropyl-3-(2,5-dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl-amin (XLIII)
Den frie base vandtes i et udbytte på 70% ud fra to-5 sylatet (XXXIII) i eksempel 4 g).
NMR, S: 6,6-7,2 (m, 18H), 5,0 (s, 4H), 4,5 (t, IH), 1.0 (d, 12H).
g) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2-benzyloxy-4-metylfenyl)-pro-10 pylamin (XLIV)
Den frie base vandtes i et udbytte på 62% ud fra to-sylatet (XXXIV) i eksempel 4 h).
NMR, S: 6,8-7,2 (m, 16H), 4,8 (s, 4H, t, IH), 0,9 (d, 15 12H).
h) N,N-Diisopropyl-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylpropylamin (XLV) 20 Den frie base vandtes i et udbytte på 56% ud fra to- sylatet (XXXV) i eksempel 4 i).
NMR: 6,5-7,3 (m, 8H), 4,4 (t, IH), 3,8 (s, 6H), 1,0 (d, 12H) .
25 i) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2,4-dimetoxyfenyl)-propylamin (XLVI)
Den frie base vandtes i et udbytte på 34% ud fra tosy latet (XXXVI) i eksempel 4 j).
30 NMR, S: 6,5-7,3 (m, 6H), 4,6 (t, IH), 3,9 (s, 12H), 1.0 (d, 12H).
j) N,N-Diisopropyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-pro-pylamin (XLVII) 35 -------------------------------------------------------
Den frie base vandtes i et udbytte på 71% ud fra to-sylatet (XXXVII) i eksempel 4 k).
25 DK 172103 B1 k) N,N-Diisopropyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin (XLIX),hydrogenfumarat
Den frie base vandtes i et udbytte på 86% ud fra to-5 sylatet (XLVIII) i eksempel 4 1) og omdannedes til fumarsy-resaltet på den sædvanlige måde. Smp. 134-136°C (acetone-IPE) eller 163-164^0 (metanol).
Beregnet for 02βΗ3βΝ0β (441,6): C 70,72 H 7,99 N 3,28 O 18,12 10 Fundet: C 70,8 H 7,93 N 3,28 0 18,1% l) N- (3-(2-Metoxyfenyl)-3-fenylpropyl]-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin (LXIV) 15 Denne forbindelse vandtes på samme måde i et udbytte på 54% ud fra tosylatet (XLVIII) i eksempel 41) og 2,2,6,6,-tetrametylpiperidin. Smp. 100’C (IPE).
Beregnet for C2SH3=NO (365,6): C 82,14 H 9,65 N 3,83 Fundet: C 82,0 H 9,62 N 3,57% 20 m) N,N-Diisopropyl-3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin
Tosylatet fra eksempel 4m) (43,1 g, 0,1 mol) opvar-25 medes i 4 dage til 80°C med diisopropylamin (50 g, 0,5 mol) i 100 ml acetonitril hvilket gav 23 g (64%) af den rå, i o-verskriften angivne forbindelse. I henhold til GC er den mindst 93% ren.
30 n) N-[3-(2-Benzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl]-2,2,5,5-tetra-metylpyrrolidin
Denne forbindelse fremstilledes på lignende måde ud fra tosylatet (XXIX) i eksempel 4 d) og 2,2,5,5-tetrametyl-35 pyrrolidin. Den vandtes som en klæbrig olie som omdannedes til hydroxyanalogen uden yderligere rensning (eksempel 9 ab)) .
26 DK 172103 B1 o) N—[3-(2-Benzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl]-4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidin
Denne forbindelse vandtes på lignende måde ud fra to-5 sylatet (XXIX) i eksempel 4 d) og 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrame-tylpiperidin, og den vandtes som en klæbrig olie som omdannedes til hydroxyforbindelsen uden yderligere rensning (eksempel 9 ac)).
10 p) N-(2-Hydroxy-l,1-dimetylætyl)-3-(2-benzyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin
Denne forbindelse fremstilledes på lignende måde ud fra tosylatet (XXIX) i eksempel 4 d) og 2-amino-2-metylpro-15 panol. Det faste produkt krystalliseredes fra diisopropylæ-ter og smeltede ved 103“C. Det blev brugt som udgangsmateriale i eksempel 7 p).
Beregnet for C^HaiNOa (389,5):C 80,17 H 8,02 N 3,60 O 8,22 Fundet: C 80,0 H 8,09 N 3,69 0 8,51% 20 q) N-(1-Adamantyl)-3-(2-benzyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin
Denne forbindelse fremstilledes på lignende måde ud fra tosylatet (XXIX) i eksempel 4 d) og 1-aminoadamantan.
25 Den anvendtes som udgangsmateriale i eksempel 7 q). Hydro-klorid-semihydratet blev fremstillet i acetonitril og smeltet ved 225 * C.
Beregnet for C32H37NO.HCI. 1/2H=>0 (497,1): C 77,31 H 7,91 N 2,82 O 4,83 Cl 7,13 30 Fundet: C 77,3 H 8,23 N 2,65 0 5,04 Cl 7,14% 27 DK 172103 B1
Eksempel 6
Fremstilling af sekundåre 3.3-difenvlpropvlaminer a) N-tert.-Butyl-3,3-bis-(2-metoxyfenyl)-propylamin (L) , 5 hydrogenoxalat
Tosylatet (XXVII) fra eksempel 4 a) blev opvarmet med stort overskud af tert.-butylamin som beskrevet i eksempel 5 hvorved man vandt den frie base i et udbytte på 78%, og den 10 blev omdannet til oxalsyresaltet på den sædvanlige måde.
Smp. 135-136°C (acetone-æter).
Beregnet for c23H3iN06 (417,5): C 66,17 H 7,48 N 3,36 O 22,99 Fundet: C 65,6 H 7,31 N 3,36 O 23,4% 15 b) N-tert.-Butyl-3-(2,3-dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin (LI),hydroklorid
Den frie base vandtes som ovenfor i et udbytte på 78% 20 fra tosylatet (XXVIII) i eksempel 4 c) HCl-saltet havde smp. 184-185°C (acetone-metanol-IPE).1 Beregnet for C33H38N02C1 (516,1): C 76,79 H 7,42 N 2,71 O 6,20 Cl 6,87 Fundet: C 76,3 H 7,30 N 2,72 O 6,42 Cl 6,81% 25 c) N-tert.-Butyl-3-(2-benzyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin (LII)»hydrogenoxalat
Den frie base vandtes i et udbytte på 84% ud fra to-30 sylatet (XXIX) i eksempel 4 d). Oxalsyresaltet havde smp.
198°C (acetone-æter).
Beregnet for C28H33N05 (463,6): C 72,54 H 7,18 N 3,02 Fundet: C 71,8 H 7,13 N 2,95% 28 DK 172103 B1 d) N-tert.-Butyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropyl-amin (LUI) ,hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 90% fra tosyla-5 tet (XXX) i eksempel 4 e). Ved behandling med æterisk HC1 gav det i nogen grad hygroskopisk salt som syntes at være forbundet med 1/4 mol vand. Smp. 17i°c (ætanol-æter).
Beregnet for c21H29NO.HCl.1/4 H20 (352,5): C 71,55 H 8,74 N 3,97 O 5,67 Cl 10,06 10 Fundet: C 71,8 H 8,72 N 4,05 O 5,57 Cl 10,1% e) N-tert.-Butyl-3-(2-metoxy-4-metylfenyl)-3-fenylpropyl-amin (LIV),hydroklorid 15 Den frie base vandtes i et kvantitativt udbytte ud fra tosylatet (XXXI) i eksempel 4 b). HCl-saltet havde smp. 138-149°C (metanol-isopropanol). Det var forbundet med 3/4 mol vand.
Beregnet for C21H3C)N0C1.3/4 H20 (361,5): 20 C 69,77 H 8,80 N 3,88 Cl 9,81
Fundet: C 69,8 H 8,76 N 3,93 Cl 9,75% f) N-tert.-Butyl-3,3-bis-(2-metoxy-5-metyIfeny1)-propylamin (LV),hydroklorid 25 --------------------------------------------------------
Den frie base vandtes i kvantitativt udbytte ud fra tosylatet (XXXII) i eksempel 4 f). HCl-saltet havde smp.
242°C (acetone).
Beregnet for C23H34N0C1 (392,0): 30 C 70,47 H 8,74 N 3,57 Cl 9,05
Fundet: C 70,2 H 8,81 N 3,46 Cl 8,99% g) N-tert.-Butyl-3-(2,5-dibenzyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin (LVI),hydroklorid 35 --------------------------------------------------------
Den frie base vandtes i et udbytte på 85% ud fra tosylatet (XXXIII) i eksempel 4 g). HCl-saltet havde smp.
29 DK 172103 B1 188°C (ætanol-æter).
Beregnet for C33H38N02C1 (516,1): C 76,79 H 7,42 N 2,71 0 6,20 Cl 6,87 Fundet: C 77,2 H 7,50 N 2,64 O 6,53 Cl 6,85% 5 h) N-tert.-Buty1-3,3-bis-(2-benzyloxy-4-metylfenyl)-propyl-amin (LVII),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 94% fra tosyla-10 tet (XXXIV) i eksempel 4 h). HCl-saltet havde smp. 210°C (acetone-æter).
Beregnet for C35H42N02C1 (544,2): C 77,25 H 7,78 N 2,57 0 5,89 Cl 6,52 Fundet: C 77,6 H 7,82 N 2,35 0 6,08 Cl 6,55% 15 i) N-tert.-Buty1-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylpropylamin (LVIII),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 84% fra tosyla-20 tet (eksempel XXXV) i eksempel 4 i). HCl-saltet havde smp.
196°C (acetone-ætanol-æter).
Beregnet for C21H30NC>2CL (363,9): C 69,31 H 8,31 N 3,85 O 8,79 Cl 9,74 Fundet: C 69,3 H 8,44 N 3,80 O 8,89 Cl 9,81% 25 j) N-tert.-Buty1-3,3-bis-(2,4-dimetoxyfenyl)-propylamin (LIX),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 60% fra tosyla-30 tet (XXXVI) i eksempel 4 j). HCl-saltet havde smp. 251°C (metanol-acetone).
Beregnet for C23H34NC>4C1 (424,0): C 65,15 H 8,08 N 3,30 0 15,09 Cl 8,36 Fundet: C 64,5 H 8,06 N 3,57 O 15,3 Cl 8,67% 35 30 DK 172103 B1 k) N-tert.-Butyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propyl-amin (LX),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 89% ud fra to-5 sylatet (XXXVII) i eksempel 4 k). HCl-saltet havde smp.
194°C (ætanol-acetone).
Beregnet for C20H27NOFC1 (351,9): C 68,26 H 7,73 N 3,98 Cl 10,08 Fundet: C 68,9 H 7,97 N 4,01 Cl 9,69% 10 l) N-tert.-Butyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin (LXI), hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 88% ud fra to-15 sylatet (XLVIII) i eksempel 4 1). HCl-saltet havde smp.
205°C.
Beregnet for c2oH28NOC1 (333,9): C 71,94 H 8,45 N 4,20 O 4,79 Fundet: C 71,9 H 8,44 N 4,67 0 4,79% 20 m) N-(1,1-Dimetylpropyl)-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-propylamin (LXII),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 95% fra tosyla-25 tet (XXX) i eksempel 4 e) og tertiær amylamin. HCl-saltet havde smp. 188-189°C (ætanol-acetone).
Beregnet for C22H32NOCl (362,0): C 73,00 H 8,91 N 3,87 O 4,42 Cl 9,80 Fundet: C 73,4 H 8,98 N 3,83 0 4,61 Cl 9,51% 30 n) N-(1,1-Dimetylpropyl)-3,3-bis-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propylamin (LXIII),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 94% ud fra to-35 sylatet (XXXII) i eksempel 4 f) og tertiær amylamin. HCl-saltet havde smp. 210°C (ætanol-acetone).
31 DK 172103 B1
Beregnet for C24H36N02Cl (406,0): C 71,00 H 8,94 N 3,45 O 7,88 Cl 8,73 Fundet: C 71,1 H 9,01 N 3,60 O 7,92 Cl 8,73% 5 o) N-tert.-Butyl-3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin
Tosylatet fra eksempel 4 m) (43,1 g, 0,1 mol) i 100 ml acetonitril behandledes med tert.-butylamin (37 g, 0,5 mol) og blandingen blev opvarmet i en trykflaske til 80°C i 10 4 dage. Den sædvanlige oparbejdning gav 32 g (100%) rå, i overskriften angiven forbindelsen. Basen behandledes i æteracetone med æterisk HC1 og gav herved hydrokloridsaltet med smp. 216-218°C.
Beregnet for C2()H26ClNO.HCl (368,36): 15 C 65,21 H 7,39 N 3,80 Cl 19,25
Fundet: C 65,1 H 7,39 N 3,90 Cl 18,7%
Eksempel 7 4 20 Fremstilling af tertiære 3,3-difenylpropylaminer ud fra sekundære aminer_ a) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin (LXV),hydroklorid 25 En blanding af den sekundære amin (LXI) i eksempel 6 1) (29,7 g, 0,1 mol), myresyre (13,8 g, 0,3 mol) og 37%s formaldehydopløsning (12,5 g, 0,12 mol) blev tilbagesvalet i 18-24 timer. Derefter blev blandingen afkølet, gjort basisk med NaOH og ekstraheret med æter. Ekstrakten blev vasket med 30 vand, tørret og inddampet og herved vandtes der 29,3 g (94%) af en rå olie. HCl-saltet fremstilledes ud fra æterisk HCl på den sædvanlige måde og havde smp. 199°C.
Beregnet for C2iH3oNocl (347,9): C 72,49 H 8,69 N 4,03 Cl 10,19 35 Fundet: C 71,9 H 8,79 N 4,23 Cl 10,1% 32 DK 172103 B1 b) N-Metyl-N-tert.-buty1-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-propylamin (LXVI),hydroklorid
Den frie base vandtes på samme måde i et udbytte på 5 89% ud fra aminen (LUI) i eksempel 6 d). HCl-saltet havde smp. 161°C (acetone).
Beregnet for C22H32N0C1 (362,0): C 73,00 H 8,91 N 3,87 O 4,42 Cl 9,08 Fundet: C 73,0 H 8,96 N 3,94 O 4,59 Cl 9,77% 10 c) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-metoxyfenyl)-propylamin (LXVII),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 96% ud fra ami-15 nen (L) i eksempel 6 a). HCl-saltet havde smp. 187-190°C (acetone-æter).
Beregnet for c22H33N0Ci· (378,0): C 69,91 H 8,54 N 3,71 O 8,47 Cl 9,38 Fundet: C 69,9 H 8,56 N 3,53 O 8,93 Cl 8,92% 20 d) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2-metoxy-4-metylfenyl)-3-fenyl-propylamin (LXVIII)
Den frie base vandtes i et udbytte på 96% ud fra ami-25 nen (LIV) i eksempel 6 e). Smp. 64°C (IPE).
Beregnet for c22H3iNO (325,5): C 81,17 H 9,60 N 4,30 O 4,92 Fundet: C 81,0 H 9,83 N 4,15 O 5,03% 30 e) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propylamin (LXIX)
Den frie base vandtes i et udbytte på 97% ud fra aminen (LV) i eksempel 6 f). Smp. 95°C (IPE).
35 Beregnet for C24H35N02 (370,0): C 78,00 H 9,55 N 3,79 0 8,66 Fundet: C 78,1 H 9,57 N 3,70 O 8,80% 33 DK 172103 B1 f) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propylamin (LXX),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 82% ud fra ami-5 nen (LX) i eksempel 6 k). HCl-saltet havde smp. 218°C (ætanol-acetone) .
Beregnet for C21H2gNOClF (365,9): C 68,93 H 7,99 N 3,83 Cl 9,69 Fundet: C 69,0 H 7,97 N 3,95 Cl 9,60% 10 g) N-(1,1-Dimetylpropyl)-N-metyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)- 3-fenylpropylamin (LXXI),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 98% ud fra ami-15 nen (LXII) i eksempel 6 m). HCl-saltet havde smp. 176-177°C (acetone).
Beregnet for C23H34N0C1 (376,0): C 73,47 H 9,11 N 3,73 Cl 9,43 Fundet: C 73,4 H 9,15 N 3,73 Cl 9,41% 20 h) N-(1,1-Dimetylpropyl)-N-metyl-3,3-bis-(2-metoxy-5-metyl-fenyl)-propylamin (LXXII),hydroklorid
Den frie base vandtes i et udbytte på 89% ud fra ami-25 nen (LXIII) i eksempel 6 n). HCl-saltet havde smp. 147°C (acetone-æter).
Beregnet for C25H37N02C1 (420,1): C 71,49 H 9,12 N 3,34 O 7,62 Cl 8,44 Fundet: C 70,8 H 9,20 N 3,63 0 7,74 Cl 8,42% 30 i) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylpropylamin (LXXIII)
Denne forbindelse vandtes som en olie i kvantitativt 35 udbytte ud fra aminen (LVIII) i eksempel 6 i).
NMR: 6,5-7,3 (m, 8H), 4,3 (t, IH), 3,8 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 1,0 (s, 9H) .
34 DK 172103 B1 j) N-Metyl-N-tert.-buty1-3-(2,5-dibenzyloxyfenyl)-3-fenyl-propylamin (LXXIV)
Denne forbindelse vandtes som en olie i et udbytte på 5 95% ud fra aminen (LVI) i eksempel 6 g).
k) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-benzyloxy-4-metylfenyl)-propylamin (LXXV),hydroklorid 10 Den frie base vandtes i et udbytte på 92% ud fra ami nen (LVII) i eksempel 6 k). HCl-saltet havde smp. 170-171°C (acetone-æter).
Beregnet for C3gH44N02Cl (558,2): C 77,46 H 7,95 N 2,51 0 5,73 Cl 6,35 15 Fundet: C 77,6 H 7,86 N 2,42 O 5,89 Cl 6,31% l) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2,4-dimetoxyfenyl)-propylamin (LXXVI),hydroklorid 20 Den frie base vandtes i et udbytte på 96% ud fra ami nen (LIX) i eksempel 6 j). HCl-saltet havde smp. 180-190°C og synes at være forbundet med 1/4 mol vand.
Beregnet for C24H36N04C1 1/4H20 (447,0): C 64,48 H 8,34 N 3,13 O 16,11 Cl 7,93 25 Fundet: C 64,5 H 8,27 N 3,02 0 16,2 Cl 8,19% m) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2,3-dibenzyloxyfenyl)-3-fenyl-propylamin (LXXVII) 30 Denne forbindelse vandtes som en olie i et udbytte på 98% ud fra aminen (LI) i eksempel 6 b).
NMR, S: 6,9-7,3 (m, 18H), 2,1 (s, 3H), 1,0 (s, 9H).
n) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2-benzyloxyfenyl)-3-fenylpropyl- 35 amin (LXXVIII)
Denne forbindelse vandtes som en olie i et udbytte på 35 DK 172103 B1 97% ud fra aminen (LII) i eksempel 6 c).
NMR: 6,9-7,3 (m, 14H), 5,0 (s, 4H), 4,5 (t, IH), 2,2 (S, 3H), 0,9 (S, 9H) .
5 o) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-fenyl-propylamin
Den sekundære amin fra eksempel 6 o) (25,3 g, 0,076 mol) blev tilbagesvalet i 18 timer med myresyre (9,2 g, 0,2 10 mol) og 35%s formaldehydopløsning (8,5 g, 0,1 mol). Oparbejdning gav 25,6 g (97,5%) rå base. Denne opløstes i acetone og behandledes med en ækvimolær mængde oxalsyre i acetone, hvorved der vandtes beigefarvede krystaller af hy-drogenoxalatet af den i overskriften angivne forbindelse og 15 med smp. 165°C.
Beregnet for C2iH28ClNO‘C2H2°4 (436,0): C 63,37 H 6,94 N 3,21 Cl 8,13 Fundet: C 62,7 H 6,83 N 3,10 Cl 7,97% 20 p) N-(2-Hydroxy-l,1-dimetylætyl)-N-metyl-3-(2-benzyloxy-fenyl)-3-fenylpropylamin
Denne forbindelse fremstilledes på lignende måde ud fra forbindelsen ifølge eksempel 5 p). Den vandtes som en 25 klæbrig olie der omdannedes til den frie hydroxyforbindelse i eksempel 9 ad).
q) N-l-Adamantyl-N-metyl-3-(2-benzyloxyfenyl)-3-fenylpropylamin 30 --------------------------------------------------------
Denne forbindelse fremstilledes på lignende måde ud fra forbindelsen i eksempel 5 q). Den vandtes som en klæbrig olie og omdannedes til den frie hydroxyforbindelse i eksempel 9 ae) uden yderligere rensning.
35 36 DK 172103 B1
Eksempel 8
Fremstilling ud fra olefiniske forløbere a) N-tert.-Butyl-3-(2,6-dimetoxyfenyl)-3-hydroxy-3-fenylpro-5 pylamin (LXXIX)
En opløsning af diisopropylamin (10,1 g, 0,1 mol) i 100 ml tør æter afkøledes til -10‘C. Der tilsattes en opløsning af butyllitium i hexan (65 ml, 0,1 mol) og blandingen 10 omrørtes ved -10°C i 20 minutter. Der tilsattes en opløsning af N-ætyliden-tert.-butylamin (10 g, 0,1 mol) i 100 ml tør æter og opløsningen omrørtes ved 0°C i 20 minutter. Efter afkøling til -30°C tilsattes der en opløsning af 2,6-dimeto-xybenzofenon (24,1 g, 0,1 mol) i 100 ml tør æter indeholden-15 de 30 ml THF. Blandingen omrørtes derefter ved stuetemperatur i 20 timer og hydrolyseredes med vand. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav 32 g (94%) N-[3-(2,6-dimetoxyfenyl)-3-hydroxy-3-fenylpropyliden)-tert.-butylamin som en olie.
20 Denne olie blev opløst i 250 ml absolut ætanol, op løsningen afkøledes til -5°C og der tilsattes portionsvis NaBtU (5,7 g, 0,15 mol). Blandingen omrørtes ved 0’C i 1/2 time og derpå ved stuetemperatur i 3 timer. Det meste af opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum og remanensen 25 blev behandlet med vand, ekstraheret med æter, vasket med vand og ekstraheret med 2N HCl. Ekstrakten blev vasket med æter, gjort basisk med NaOH, ekstraheret med æter, tørret og inddampet og gav 30 g af den i overskriften angivne amin.
HCl-saltet havde smp. 203-204°C (acetone-æter) og sy-30 nes at være forbundet med 1/4 mol vand.
Beregnet for C20.H20NO3.HCl. l/4HaO (384,5): C 65,60 H 8,01 N 3,64 O 13,52 Fundet: C 65,9 H 8,11 N 3,64 O 13,7% 37 DK 172103 B1 b) N-tert.-Butyl-3-(2,6-dimetoxyfenyl)-3-fenyl-2-propen-l-amin (LXXX)
Den ovennævnte amin fra trin a) (21 g, 0,061 mol) 5 blev sat til 6,3N H2S04 (20 ml, 0,126 mol). Blandingen om-rørtes på et kogende vandbad i 2 timer, afkøledes, blev gjort basisk og ekstraheredes med æter. Ekstrakten vaskedes, tørredes og inddampedes og gav 17,8 g (90%) af den i overskriften angivne olefin som en klar olie. HCl-saltet havde 10 smp. 220-222°C og var forbundet med 1/4 mol vand.
Beregnet for C2iH27N02*HC1'1/4 H20: C 68,82 H 7,86 N 3,82 O 9,82 Cl 9,68 Fundet: C 68,8 H 7,89 N 3,92 O 9,81 Cl 9,44% 15 c) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2,6-dimetoxyfenyl)-3-fenylpro-pylamin (LXXXI),hydrogenfumarat
Den olefiniske amin fra trin b) (16,3 g, 0,05 mol) i 250 ml metanol indeholdende 0,5 g af en I0%s Pd/C katalysa-20 tor blev hydrogeneret ved stuetemperatur og -tryk. Blandingen filtreredes derefter gennem "Celaton" og filtratet blev tørret hvorved der vandtes 16,3 g (100%) N-tert.-butyl-3-(2,6-dimetoxyfenyl)-3-fenylpropylamin. HCl-saltet havde smp.
244°C (ætanol).
25 Beregnet for c21H2gNC>2.HC1 (363,9): C 69,31 H 8,31 N 3,85 O 8,79 Cl 9,74 Fundet: C 69,3 H 8,29 N 3,83 O 9,27 Cl 9,75%
Ovennævnte sekundære amin blev som den frie base me-tyleret med formaldehyd-myresyre som beskrevet i eksempel 7 30 og gav den tertiære amin i et udbytte på 96%. Fumarsyresal-tet havde smp. 185-190°C (acetone).
Beregnet for C2gH35N06 (457,6): C 68,25 H 7,71 N 3,06 O 20,95 Fundet: C 67,8 H 7,59 N 3,05 O 21,6% 35 38 DK 172103 B1
Eksempel 9
Fjernelse af O-beskvttelsesgrupper a) N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin 5 (LXXXII),hydroklorid
Aminen (XLIX) fra eksempel 5 k) (20,8 g, 0,064 mol) i 160 ml metylenklorid blev afkølet til under 0°C. Der tilsattes dråbevis en IN opløsning af BBr3 i CH2Cla (64 ml, 0,064 10 mol) og opløsningen holdtes i køleren (5°C) i 2-5 dage hvorpå flygtigt materiale afdestilleredes ved <50°C. Den tilbageværende sirup blev gjort basisk og ekstraheret med æter og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav en viskos sirup. HCl-saltet havde smp. 222°C (metanol-æter), 15 udbytte 31%.
Beregnet for C=1HaeN0.HCl (347,9): C 72,49 H 8,69 N 4,03 0 4,60 Cl 10,19 Fundet: C 72,0 H 8,72 N 3,74 O 5,06 Cl 10,3% 20 Følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde: b) N-[3-(2-Hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl]-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin (LXXXIII), hydrogenfumarat 25 Ud fra aminen (LXIV) i eksempel 5 1). Råt udbytte 78%. Fumarsyresaltets smp.: ubestemt.
Beregnet for C2eH37Os (467,6): C 71,9 H 7,91 N 3,00 O 17,1 Fundet: C 71,8 H 8,41 N 3,01 O 16,6% 30 c) N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamin (LXXXIV),hydroklorid
Ud fra aminen (XL) i eksempel 5 c). Råt udbytte 85%. HCl-saltet har smp. 209-210°C (acetone-æter).
35 Beregnet for C2aH3iN0.HCl.l/4HaO (366,5): C 72,09 H 8,95 N 3,82 O 5,46 Cl 9,67 Fundet: C 72,3 H 8,95 N 3,71 O 5,68 Cl 9,61% 39 DK 172103 B1 d) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-propylamin (LXXXV),hydroklorid
Ud fra aminen (LXVI) i eksempel 7 b). Råt udbytte 5 100%. HCl-saltet har smp. >260°C (ætanol).
Beregnet for C2iH20NO*HC1 (347,4): C 72,49 H 8,69 N 4,03 Cl 10,19 Fundet: C 72,7 H 8,58 N 3,81 Cl 10,95% 10 e) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2-hydroxyfenyl)-propylamin (LXXXVI),hydroklorid
Ud fra aminen (XXXVIII) i eksempel 5 a). Råudbytte 57%. HCl-saltet har smp. 257eC (ætanol-æter).
15 Beregnet for c21H2gN02.HC1 (363,9): C 69,31 H 8,31 N 3,85 O 8,79 Cl 9,74 Fundet: C 69,3 H 8,37 N 3,95 0 9,23 Cl 9,40% f) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-hydroxyfenyl)-propyl- 20 amin (LXXXVII),hydroklorid
Ud fra aminen (LXVII) i eksempel 7 c). Råudbytte 100%, smp. 190°C. HCl-saltet har smp. 252°C (ætanol).
Beregnet for C20H27NO2*HC1 (349,9): 25 C 68,65 H 8,06 N 4,00 Cl 10,13
Fundet: C 68,4 H 8,06 N 4,17 Cl 9,59% g) N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-3-fenylpropyl-amin (LXXXVIII),hydroklorid 30 --------------------------------------------------------
Ud fra aminen (XLI) i eksempel 5 d). Råudbytte 90%. HCl-salt har smp. 217°C (ætanol).
Beregnet for C22H31N0.HC1.1/4 H20 (366,5): C 72,09 H 8,96 N 3,82 O 5,46 Cl 9,67 35 Fundet: C 72,3 H 8,91 N 3,93 O 5,27 Cl 9,46% h) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-propyl amin (LXXXIX)»hydroklorid 40 DK 172103 B1
Ud fra aminen (XLII) i eksempel 5 e). Råudbytte 93%, 5 smp. 166°C. HCl-saltet har smp. 220°C (ætanol).
Beregnet for C23H33N02 . HC1 (392,0): C 70,47 H 8,74 N 3,57 Cl 9,05 Fundet: C 70,6 H 8,78 N 3,71 Cl 8,93% 10 i) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-propylamin (XC),hydroklorid
Ud fra aminen (LXIX) i eksempel 7 e). Råudbytte 79%, smp. 199-201°C (IPE). HCl-saltet har smp. 220°C (acetone).
15 Beregnet for C22H31N02.HCl (378,0): C 69,91 H 8,54 N 3,71 O 8,47 Cl 9,38 Fundet: C 69,9 H 8,70 N 3,75 O 8,81 Cl 9,15% j) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-3-fenyl- 20 propylamin (XCI),hydroklorid
Ud fra aminen (LXVIII) i eksempel 7 d). Råudbytte 100%. HCl-saltet har smp. 240°C (ætanol).
Beregnet for C21H2gNO.HCl (347,9): 25 C 72,49 H 8,69 N 4,03 0 4,60 Cl 10,19
Fundet: C 72,5 H 8,75 N 4,06 O 4,90 Cl 10,1% k) N,N-Diisopropyl-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroxyfenyl)-propylamin (XCII)»hydroklorid 30 ----------------------------------------------------
Ud fra aminen (XLVII) i eksempel 5 j). Råudbytte 72%. HCl-saltet har smp. 183°C (acetone-ætanol).
Beregnet for C21H27FNO.HCl (364,9): C 69,12 H 7,73 N 3,83 Fundet: C 69,1 H 8,09 N 3,82% 35 1) N,N-Diisopropy 1-3- (2,4-dihydroxyfenyl) -3-fenylpropylaiain (XCIII),hydroklorid 41 DK 172103 B1
Ud fra aininen (XLV) i eksempel 5 h) . Råudbytte 31%.
5 HCl-saltet har smp. 205-210°C (ætanol-acetone-æter).
Beregnet for C21H29N02.HCl (363,9): C 69,31 H 8,31 N 3,85 O 8,79 Cl 9,74 Fundet: C 69,5 H 8,33 N 3,72 O 8,91 Cl 9,87% 10 m) N-(l,1-Dimetylpropyl)-N-metyl-3,3-bis-(2-hydroxy-5-metyl-fenyl)-propylamin (XCIV),hydroklorid
Ud fra aminen (LXXII) i eksempel 7 h). Råudbytte 100%, smp. 190-195°C. HCl-saltet har smp. 235-240°C (ætanol-15 acetone-æter).
Beregnet for C23H33N02.HCl (392,0): C 70,47 H 8,74 N 3,57 O 8,16 Cl 9,05 Fundet: C 70,0 H 8,96 N 3,54 0 8,11 Cl 9,19% 20 n) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-3-fenylpro-pylamin (XCV),hydrobromid
Ud fra aminen (LXXIII) i eksempel 7 i). Råudbytte 78%, smp. 260°C. HBr-saltet har smp. >260°C (ætanol).
25 Beregnet for c2oH25N02*HBr (394,4): C 60,9 H 7,16 N 3,55 O 8,11 Br 20,27 Fundet: C 60,8 H 7,18 N 3,20 O 8,38 Br 20,2% o) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2,4-dihydroxyfenyl)-propylamin 30 (XCVI),hydroklorid
Ud fra aminen (XLVI) i eksempel 5 i). HCl-saltet, der bestod af et amorft brunt pulver, gav ikke tilfredsstillende elementæranalyse på grund af ufuldstændig forbrænding.
35 42 DK 172103 B1 p) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2,4-dihydroxyfenyl)-pro-pylamin (XCVII),hydroklorid
Ud fra aminen (LXXVI) i eksempel 7 1). Råudbytte 87%, 5 smp. 260°C. HCl-saltet gav ikke nogen tilfredsstillende elementæranalyse på grund af ufuldstændig forbrænding.
q) N,N-Diisopropyl-3-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin (XCVIII),hydroklorid 10 --------------------------------------------------------
Aminen (XLIII) fra eksempel 5 f) i form af den frie base (32 g, 0,063 mol) i 500 ml metanol indeholdende 5 g 5%s Pd/C katalysator blev hydrogeneret ved stuetemperatur og -tryk. Efter 2 timer var reaktionen fuldfort. Blandingen 15 blev filtreret, filtratet bragt til tørhed og remanensen opløst i acetone og behandlet med æterisk HCl; der vandtes 19,8 g (87%) af et råt salt med smp. 260°C. Omkrystallisering fra metanol gav hvide krystaller med smp. 260°C.
Beregnet for c21H2gN02.HCl.1/4 H20 (368,6): 20 C 68,44 H 8,36 N 3,80 O 9,77 Cl 9,62
Fundet: C 68,4 H 8,40 N 3,60 O 10,3 Cl 9,42% Følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde: 25 r) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin (XCIX),hydroklorid
Ud fra aminen (LXXIV) i eksempel 7 j). Råudbytte 90%. HCl-saltet havde smp. >270°c (metanol-vand).
30 Beregnet for C2QH27N02.HCl (349,9): C 68,65 H 8,06 N 4,00 O 9,14 Cl 10,13 Fundet: C 68,9 H 8,02 N 3,93 0 9,60 Cl 10,5% s) N,N-Diisopropyl-3,3-bis-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-propyl- amin (C),hydroklorid 43 DK 172103 B1
Ud fra aminen (XLIV) i eksempel 5 g). Råudbytte 5 100°C. HCl-saltet havde smp. 253°C (metanol-æter).
Beregnet for C23H33N02.HC1 (392,0): C 70,47 H 8,74 N 3,57 0 8,16 Cl 9,05 Fundet: C 70,5 H 8,74 N 3,55 0 8,47 Cl 8,03% 10 t) N-Metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-hydroxy-4-metylfenyl)-propylamin (Cl),hydroklorid
Ud fra aminen (LXXV) i eksempel 7 k). Råudbytte 97%, et gult pulver. HCl-saltet havde smp. 260°C (metanol-15 acetone).
Beregnet for C22H3lN02.HCl (378,0): C 69,91 H 8,54 N 3,71 O 8,47 Cl 9,38 Fundet: C 69,9 H 8,68 N 3,67 O 8,85 Cl 9,24% 20 u) N,N-Diisopropyl-3-(2,3-dihydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin (CII),hydroklorid
Ud fra aminen (XXXIX) i eksempel 5 b). Råudbytte 100%. HCl-saltet havde smp. 174-176°C (acetone).
25 Beregnet for c21H2gN02.HCl (363,9): C 69,31 H 8,31 N 3,85 O 8,79 Cl 9,74 Fundet: C 69,5 H 8,33 N 3,66 0 9,37 Cl 9,63% w) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2,3-dihydroxyfenyl)-3-fenylpro-30 pylamin (CIII),hydroklorid
Fra aminen (LXXVII) i eksempel 7 m). Råudbytte 100%, et hvidt pulver. HCl-saltet havde smp. 209-210°C, langsom opvarmning (metanol-acetone).
35 Beregnet for C2QH27N02.HCl.1/4 H20 (358,9): C 66,92 H 8,14 N 2,90 O 11,14 Cl 9,88 Fundet: C 66,9 H 8,12 N 3,76 O 11,8 Cl 9,74% 44 DK 172103 B1 x) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl-amin (CIV),hydroklorid
Ud fra aminen (LXXVIII) i eksempel 7 n). Råudbytte 5 100%. HCl-saltet havde smp. 255°C (acetone-æter).
Beregnet for C20H27NO.HC1 (333,9): C 71,94 H 8,45 N 4,20 Cl 10,62 Fundet: C 71,9 H 8,43 N 4,01 Cl 10,5% 10 y) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2,6-dihydroxyfenyl)-3-fenylpro-pylamin (CV),hydroklorid
Ud fra aminen (LXXXI) i eksempel 8 c) med BBr3, i lavt udbytte. HCl-saltet havde smp. 170°C (ætanol-æter).
15 Beregnet for C2QH27N02.HCl.1/2 H20 (358,9): C 66,93 H 8,14 N 3,40 O 11,14 Cl 9,87 Fundet: C 67,4 H 8,28 N 3,63 0 10,9 Cl 9,99% z) N,N-Diisiopropyl-3-(5-klor-2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl-20 amin
Basen fra eksempel 5 m) (11,7 g, 0,032 mol) blev behandlet med pyridin (7,6 g, 0,096 mol) og 13 g koncentreret HCl. Blandingen blev bragt til tørhed i vakuum og remanensen 25 opvarmedes i et oliebad til 205-215°C i 1 1/2 time. Smelten afkøledes noget, der tilsattes vand, blandingen blev nedbrudt (digested) i et kogende vandbad og afkøledes. Der tilsattes 2N HCl og saltet frafiltreredes, vaskedes med 2N HCl og tørredes hvorved der vandtes 11,0 g (90%) hvidt salt med 30 smp. 200°C. Omkrystallisering fra acetone gav hydrokloridet af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 202-203 °C.
Beregnet for C_.H_QC1N0.HC1 (382,4): 21 2 o C 65,96 H 7,64 N 3,66 Cl 18,54 35 Fundet: C 66,0 H 7,88 N 3,63 Cl 18,3% 45 DK 172103 B1 aa) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(5-klor-2-hydroxyfenyl)-3-fenyl-propylamin
Den frie base fra eksempel 7 o) (10,5 g, 0,03 mol) 5 behandledes med pyridin (7,02 g, 0,09 mol) og 12 g koncentreret HC1. Blandingen bragtes til tørhed i vakuum og remanensen opvarmedes i et oliebad til 205-2150C i 1 1/2 time. Smelten blev noget afkølet, der blev tilsat overskud af 2N NaOH, blandingen blev ekstraheret med æter, ekstrakten blev 10 vasket med vand og tørret og inddampet og gav 7,5 g (88%) rå sirup. Dette materiale opløstes i æter og behandledes med æterisk HC1 og gav 8 g (83%) hydrokloridsalt. Omkrystallisering fra acetone-2N HC1 gav hydrokloridet af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 260*C.
15 Beregnet for CaoHaeClNO.HCl (368,4): C 65,21 H 7,39 N 3,80 Cl 19,25 Fundet: C 65,0 H 7,30 N 3,73 Cl 18,9% ab) N-[3-(2-Hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl]-2,2,5,5-tetrametyl- 20 pyrrolidin
Den rå amin fra eksempel 5 n) blev hydrogenolyseret som beskrevet i eksempel 9 q). Den fri amin vandtes som en olie der omdannedes til hydrokloridet og krystalliseredes 25 fra 2-propanol. Smp. 250eC.
Beregnet for Ca3H31N0.HCl (374,0): C 73,86 H 8,63 N 3,75 O 4,28 Cl 9,48 Fundet: C 73,8 H 8,71 N 3,59 O 4,80 Cl 9,45% 30 ac) N-[3-(2-Hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl]-4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidin
Benzyloxyforbindelsen fra eksempel 5 o) blev hydrogenolyseret som beskrevet i eksempel 9 q). Den fri base blev 35 omdannet til hydroklorid-semihydratet der krystalliseredes fra acetone. Forbindelsen smelter under sønderdeling ved ca.
1500 C.
46 DK 172103 B1
Beregnet for C24H33N02.HC1.1/2 H20 (413,0): C 69,79 H 8,54 N 3,39 0 9,68 Cl 8,58 Fundet: C 70,0 H 8,67 N 3,47 0 9,98 Cl 8,13% 5 ad) N-(2-Hydroxy-1,1-dimetylætyl)-N-metyl-3-(2-hydroxyfe-nyl)-3-fenylpropy1amin
Benzyloxyforbindelsen fra eksempel 7 b) blev hydroge-nolyseret som beskrevet i eksempel 9 q). Aminen, der vandtes 10 som en glasagtig masse, blev omdannet til hydrokloridet og dette vandtes som et amorft fast stof ved fældning fra ætanol med æter.
Beregnet for C2oH27N02,HC1 (349,9): C 68,65 H 8,06 N 4,00 O 9,15 Cl 10,13 15 Fundet: C 68,25 H 8,18 N 3,98 O 9,12 Cl 10,0% ae) N-l-Adamantyl-N-metyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl-amin 20 Benzyloxyforbindelsen fra eksempel 7 q) blev hydroge no lyseret som beskrevet i eksempel 9 q). Den fri hydroxyla-min blev vundet som en glasagtig masse. Den blev opløst i vandfri æter og behandlet med overskud af hydrogenklorid i æter. Hydrokloridet udfældede sig som et pulver der sønder-25 deltes ved ca. 220°C.
Beregnet for C_,.H-_N0.HC1 (412,0):
Δ O J J
C 75,79 H 8,32 N 3,40 O 3,88 Cl 8,61 Fundet: C 75,3 H 8,01 N 3,22 0 3,45 Cl 8,96% 30 Eksempel 10
Reduktion af amider a) N,N-Diisopropyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropyl-amin 35 ------------------------------------------------------- 3-(2-Metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropionsyre (12,8 g, 0,05 mol; J.D. Simpson & H.Stehphen, J. Chem. Soc. 1956.
47 DK 172103 B1 1382) og 50 ml tionylklorid opvarmedes på et vandbad i 3 timer. Overskydende tionylklorid afdestilleres under nedsat tryk. Det tilbageværende rå 3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fe-nylpropionylklorid opløses i 50 ml diklormetan og sættes 5 dråbevis til en omrørt opløsning af diisopropylamin (20,2 g, 0,20 mol) i 200 ml diklormetan ved ca. 0°C. Opløsningen henstår i 2 timer, opløsningsmidlet afdestilleres og det tilbageværende materiale behandles med vand. Det faste produkt bestående af N,N-diisopropyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-10 3-fenylpropionamid frafiltreres, tørres og sættes i små portioner til en under omrøring værende suspension af litiuma-luminiumhydrid (6,0 g, 0,16 mol) i 700 ml tør æter. Blandingen tilbagesvales i 2 dage. Overskuddet af hydrid ødelægges ved forsigtig tilsætning af vand og æterlaget fraskilles og 15 tørres med vandfrit natriumsulfat. Efter filtrering sættes opløsningen til en opløsning i æter af fumarsyre i overskud.
Det udfældede salt opsamles og krystalliseres fra 2-propa-nol. Hydrogenfumaratet smelter ved 176°C.
20 b) N-metyl-N-tert.-buty1-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-propylamin fremstilledes på lignende måde. Hydrokloridet smelter ved 161°C.
25
Eksempel 11 a) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(5-klor-2-hydroxyfenyl)-3-fenyl- propvlamin_ 30 En opløsning af klor (7,1 g, 0,10 mol) i 500 ml eddi kesyre sættes dråbevis til en under omrøring værende opløsning af N-metyl-N-tert.-butyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpro-pylamin (29,7 g, 0,10 mol) i 200 ml eddikesyre under omrøring. Efter 2 timers forløb afdestilleres opløsningsmidlet 35 under nedsat tryk og remanensen i form af det rå hydroklorid omkrystalliseres fra 2-propanol. Smp. 260°C.
48 DK 172103 B1 b) N,N-Diisopropyl-3-(5-klor-2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl-amin fremstilles på lignende måde. Hydrokloridet smelter ved 202-5 203'C.
Eksempel 12
Adskillelse af (+)- og f-)-enantiomerer 10 (+J-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl- amin (31,1 g, 0,10 mol) opløses i 300 ml ætanol. Der tilsættes en opløsning af L(+)-vinsyre (15,0 g, 0,10 mol) i 400 ml ætanol. Blandingen opvarmes i nogle få minutter på et kogende vandbad og podes med krystaller vundet ved afkøling og 15 skrabning af en lille prøve af hovedopløsningen. Blandingen afkøles til ca. 4°C natten over hvorefter det krystallinske bundfald frafiltreres, vaskes med kold ætanol og omkrystalliseres flere gange fra ætanol. Det på denne måde vundne rene (-)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin-20 hydrogen-L-(+)-tartrat har [a]D2° = -10,6' (c = 5% i metanol) . Den fri amin vindes ved alkalinisering af en vandig opløsning, ekstraktion over æter, tørring og afdampning af opløsningsmidlet. Den er en klæbrig olie, [ajD2° = -5,4' (c = 5% i metanol).
25 (+)-N,N-Diisopropy1-3-(2-hydroxyfenyl)-3-fenylpropyl- amin fremstilles på lignende måde under anvendelse af D-(-)-vinsyre. Hydrogen-D-(-)-tartratet har [a]D2° = +10,0'. Den fri amin har [a]D2° = +5,6°, begge målt som 5%s opløsninger i metanol.
30 49 DK 172103 B1
Eksempel 13 (fortsættelse af eksempel 1)
Fremstilling af 4-fenvl-3.4-dihvdrokumariner g) 4-(2-Metoxyfenyl)-6-metyl-3,4-dihydrokumarin (CVI) 5 -------------------------------------------------
En blanding af 2-metoxykanelsyre (178 g, 1,0 mol) p-kresol (108 g, 1,0 mol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (47,5 g, 0,25 mol) omrørtes på et kogende vandbad i ca. 2 timer i løbet af hvilken periode systemet blev evakueret med 10 en vandpumpe for at fjerne vand der var dannet. Det faste stof blev derefter brudt op og vasket rigeligt med vand. Det kornformige materiale blev derefter omrørt med et stort rumfang mættet NaHC03~opløsning indeholdende ca. 10% acetone. Produktet frafiltreredes, vaskedes, tørredes og omkrystalli-15 seredes fra acetone; herved vandtes der 167 g (62,5%) hvide krystaller af den ønskede lakton med smp. 140°C.
Beregnet for C17H1603 (268,3): C 76,10 H 6,01 O 17,89 Fundet: C 76,0 H 5,97 O 17,9% 20 h) 6-klor-4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dihydrokumarin (CVII) blev fremstillet på lignende måde i et udbytte på 49% ud fra 2-metoxykanelsyre og p-klorfenol idet reaktionstemperaturen var 130°C i dette tilfælde. Smp. 172-173°C (acetone).
25 Beregnet for (288,7): C 66,56 H 4,54 0 16,62
lo lo J
Fundet: C 66,8 H 4,45 O 16,5%
Eksempel 14 (fortsættelse af eksempel 2) 30 Fremstilling af 3.3-difenvlpropionsvreestere 1) Mety1-3-(2-metoxyfeny1)-3-(2-metoxy-5-metyIfeny1)-propionat (CVIII) vandtes som en olie i et udbytte på 75% fra laktonen CVI i 35 eksempel 13 g) på den måde der er beskrevet for esteren VI i eksempel 2 a).
50 DK 172103 B1 m) Metyl-3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propionat (CIX) blev vundet på samme måde i et udbytte på 97% ud fra lakto-5 nen CVII i eksempel 13.
Eksempel 15 (fortsættelse af eksempel 3)
Fremstilling af 3.3-difenvlpropanoler 10 m) 3-(5-Klor-2-metoxyfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propanol (CX) vandtes i et udbytte på 84% ud fra esteren CIX i eksempel 14 m) på den måde der er beskrevet for propanolen XVI i eksempel 3 a), dog med den forskel at reduktionen udførtes i to- 15 luen med et 10%s molært overskud af en 3,4M toluenisk opløsning af natrium-bis-(2-metoxyætoxy)-aluminiumhydrid (SMEAH) i stedet for LiAlH4. Smp. 70-72°C (IPE).
n) 3-(2-Metoxyfeny1)-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propanol 20 (CXI) blev vundet på samme måde i kvantitativt udbytte ud fra æteren CVIII i eksempel 14 1). Produktet bestod af en gylden olie med en renhed på 89% ifølge GC.
25
Eksempel 16 (fortsættelse af eksempel 4)
Fremstilling af 3.3-difenvlpropvl-p-toluensulfonater n) 3-(2-Metoxyfenyl)-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propyl-p-30 toluensulfonat (CXII) fremstilledes på samme måde som tosylatet XXVII i eksempel 4 a) i kvantitativt udbytte ud fra propanolen CXI i eksempel 15 n) under anvendelse af CH2C12 som opløsningsmiddel i ste-35 det for kloroform. Smp. 101°C (æter/IPE).
Beregnet for C25H2g05S (440,57): C 68,16 H 6,41 S 7,28 Fundet: C 68,3 H 6,51 S 7,20% 51 DK 172103 B1 o) 3-(5-Klor-2-metoxyfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propyl-p-toluensulfonat (CXIII) vandtes på samme måde i kvantitativt udbytte ud fra propano-5 len CX i eksempel 15 m). Smp. 97-98°C (acetone/IPE).
Beregnet for C24H25CIO5S (460,92): C 62,54 H 5,47 S 6,94 Cl 7,69 Fundet: C 63,0 H 5,65 S 6,05 Cl 7,70% 10 Eksempel 17 (fortsættelse af eksempel 5)
Fremstilling af tertiære 3.3-difenvlpropvlaminer r) N,N-Diisopropy1-3-(5-klor-2-metoxyfeny1)-3-(2-metoxy-fenyl)-propylamin (CXIV) 15 ----------------------------------------------------- vandtes som en olie i et udbytte på 94% ud fra tosylatet CXIII i eksempel 16 o) på den måde der er beskrevet for aminen XXXVIII i eksempel 5 a). Renhed 99,9% i henhold til GC.
20 s) N,N-Diisopropyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-(2-metoxy-5-metyl-fenyl)-propylamin (CXV) vandtes på samme måde i et råudbytte på 49% ud fra tosylatet CXII i eksempel 16 n). Efter kromatografisk rensning på en 25 silikagel 60 kolonne (eluering med petroleumsæter) havde produktet, en olie, en renhed på 100% i henhold til GC.
t) N-[(2-Benzyloxy-5-metyl)-3-fenyl]-2,2,5,5-tetrametylpyr-rolidin (CXVI) 30 ------------------------------------------------------- blev fremstillet ud fra 3-(2-benzyloxy-5-metyl)-3-fenylpro-pyltosylat og 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin i henhold til de forskrifter der er givet i eksempel 5 a). Det vandtes som en klæbrig olie der omdannedes til den frie hydroxyforbindelse 35 ifølge eksempel 20 aj).
52 DK 172103 B1
Eksempel 18 (fortsættelse af eksempel 6)
Fremstilling af sekundære 3.3-difenvlpropvlaminer p) N-tert.-Butyl-3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)- 5 propylamin (CXVII) blev fremstillet i kvantitativt udbytte ud fra tosylatet CXIII i eksempel 16 o) på den måde der er beskrevet for aminen L i eksempel 6 a). HCl-saltet havde smp. >260°C.
10 Beregnet for C21H2gClN02.HCl (398,38): C 63,3 H 7,34 N 3,52 Cl 17,80 Fundet: C 63,2 H 7,46 N 3,49 Cl 17,4% q) N-tert.-Butyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-(2-metoxy-5-metyl- 15 fenyl)-propylamin (CXVIII) vandtes på lignende måde i et råudbytte på 89% ud fra tosylatet CXII i eksempel I6n). HCl-saltet havde smp. 225°C. Beregnet for C22H3102N.HC1 (377,97): 20 C 69,91 H 8,54 N 3,71 Cl 9,38 O 8,47
Fundet: C 69,8 H 8,73 N 3,60 Cl 9,45 O 8,79%
Eksempel 19 (fortsættelse af eksemepl 17) 25 Fremstilling af tertiære 3,3-difenylpropylaminer ud fra sekundære aminder_ r) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(5-klor-2-metoxyfenyl)-3-(2-metoxyfenyl)-propylamin (CXIX) 30 blev fremstillet i et udbytte på 89% ud fra aminen CXVII i eksempel 18 p) på den måde der er beskrevet for aminen LXI i eksempel 7 a). HCl-saltet fremstilledes ved at man behandlede en acetonisk opløsning af den frie base med koncentreret saltsyre. Smp. 130°C.
35 Beregnet for α22Η3θα102Ν·Ηε1·Η2° (430,42): C 61,39 H 7,74 N 3,25 Cl 16,47 Fundet: C 62,0 H 7,93 N 3,26 Cl 16,5% 53 DK 172103 B1 s) N-Mety1-N-tert.-buty1-3-(2-metoxyfeny1)-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-propylamin (CXX) blev fremstillet på lignende måde i et udbytte på 98% ud fra 5 aminen CXVIII i eksempel 18 q). Den frie base, en olie, havde en renhed på 96% i henhold til GC.
Eksempel 20 (fortsættelse af eksempel 9) 10 Fjernelse af O-beskvttelsesarupper af) N,N-Diisopropy1-3-(2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-propylamin (CXXI)
Aminen CXV fra eksempel 17 s) (26,5 g, 0,072 mol) i 15 metanol blev behandlet med et lille overskud af koncentreret saltsyre. Blandingen blev bragt til tørhed i vakuum, der blev tilsat pyridiniumklorid (25,4 g, 0,22 mol) og blandingen blev derefter opvarmet til 200-205°C i 1 1/2 time. Blandingen blev afkølet til ca. 80°C og der blev tilsat 20 g a-20 cetone efterfulgt af en smule vand. Saltet blev frafiltreret, vasket med fortyndet HC1 og tørret. Omkrystallisering fra absolut ætanol/æter gav 17,5 g (64,3%) af et hvidt salt med smp. >250°C. Renhed 100% i henhold til GC.
Beregnet for C22H31N02.HC1 (377,97): 25 C 69,91 H 8,54 N 3,71 0 8,47 Cl 9,38
Fundet: C 69,8 H 8,65 N 3,57 O 8,76 Cl 9,51% ag) N,N-Diisopropyl-3-(5-klor-2-hydroxyfeny1)-3-(2-hydroxy-fenyl)-propylamin (CXXII) 30 ------------------------------------------------------- fremstilledes på samme måde i et udbytte på 37% ud fra aminen CXIV i eksempel 17 r). HCl-saltet havde smp. 214°C (ætanol) .
Beregnet for C21H28N02.HC1 (398,38): 35 C 63,31 H 7,34 N 3,52 O 8,03 Cl 17,80
Fundet: C 63,1 H 7,34 N 3,40 0 8,15 Cl 17,8% 54 DK 172103 B1 ah) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-propylamin (CXXIII) fremstilledes på samme måde i et udbytte på 30% ud fra ami-5 nen CXX i eksempel 19 s). HC1-saltet havde smp. 240°C (acetone) .
Beregnet for C2iH2S>N02.HC1 (363,94): C 69,3 H 8,31 N 3,58 Cl 9,74 Fundet: C 69,0 H 8,35 N 3,65 Cl 9,76% 10 ai) N-Metyl-N-tert.-butyl-3-(5-klor-2-hydroxyfenyl)-3-(2-hydroxyfenyl)-propylamin (CXXIV) fremstilledes på samme måde i et udbytte på 24% ud fra ami-15 nen CXIX i eksempel 19 r).Smp. >250°C.
Beregnet for C2oH2eClN02.HC1 (384,36): C 62,50 H 7,08 N 3,65 Cl 18,45 Fundet: C 62,5 H 7,09 N 3,63 Cl 18,4% 20 aj) N-[3-(2-Hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropyl]-2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin (CXXV) vandtes ved at den 0-benzylerede amin CXVI fra eksempel 17 t) blev hydrogenolyseret som beskrevet i eksempel 9 q). Hy-25 drokloridet smelter ved 240°C.
Beregnet for C2ÆH34C1N0 (388,0): C 74,29 H 8,83 N 3,61 Cl 19,14 Fundet: C 73,9 H 8,90 N 3,52 Cl 9,48% 30 Eksempel 21 (fortsættelse af eksempel 10)
Reduktion af amider N,N-Diisopropyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropionamin 35 N,N-Diisopropyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropionamid vandtes som en lysegul olie i kvantitativt udbytte ud fra 3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropionsyre på den måde der er be- 55 DK 172103 B1 skrevet for amidet i eksempel 10 a). Dette amid (27 g, 0,08 mol) i 50 g toluen blev sat dråbevis under r.t. til en 3,4M toluenisk opløsning af SMEAH (50 g, 0,17 mol) fortyndet med samme vægtmængde toluen. Blandingen omrørtes ved 60-70°C i 2 5 timer, afkøledes og behandledes med overskud af 2N NaOH. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand og ekstrahere-des med 2N HC1. Den sure ekstrakt blev vasket med æter, gjort basisk, ekstraheret med æter, tørret og inddampet og gav 17,1 g (66%) fri base. Denne blev opløst i 75 ml acetone 10 og behandlet med 6,6 g fumarsyre opløst i metanol, hvorved der vandtes 20 g fumarsyresalt med smp. 163-164°C.
Beregnet for C22H3i0N.C4H40* (441,58): C 70,72 H 7,99 N 3,17 O 18,12 Fundet: C 70,7 H 7,96 N 3,13 O 18,0% 15
Eksempel 22
Adskillelse af (+)- og (-)-enantiomerer ( + )-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpro-20 pylamin-hydrogentartrat
Den racemiske amin (LXXXVIII fra eksempel 9 g) (48,8 g, 0,15 mol) blev opløst i 500 ml 95%s ætanol og blandet med en opløsning af L(+)-vinsyre (22,5 g, 0,15 mol) i 500 ml æ-25 tanol. Blandingen henstod natten over ved +4°C. Det udfældede salt blev opsamlet ved filtrering og vasket med ætanol og æter. Udbyttet af råsalt med (α]2β54β = +29,5° (c = 5% i metanol) var 34,3 g. To omkrystalliseringer fra ætanol gav 21,8 g med (a]3SS4e = +36,0°.
30 Beregnet for C26H37N07: C 65,66 H 7,84 N 2,95 0 23,55 Fundet: C 65,9 H 8,06 N 2,90 0 23,5% 56 DK 172103 B1 (-)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpro-pylamin-hydrogen-D(-)-tartrat blev fremstillet på lignende måde under anvendelse af D(-)-5 vinsyre. [a]25546 = -35,8°.
Fundet: C 65,6 H 8,00 N 2,83 O 23,6% 57 DK 172103 B1
Et antal forbindelser ifølge opfindelsen blev afprøvet med hensyn til anticholinerg-, anti-noradrenalin- og anti-kalcium-virkninger, toxicitet og virkning på hjertefrekvensen. Testmetoderne er beskrevet i det følgende og re-5 sultaterne er angivet i tabel 1. Af hensyn til sammenligning omfattede afprøvningen også det i handelen gående lægemiddel terodilin og en strukturelt lignende forbindelse, Ν,Ν-dime-tyl-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin, angivet som antidepressant i US patentskrift nr. 3.446.901 og de britiske 10 patentskrift nr. 1.169.944 og 1.169.945. Forsøgsresultaterne viser tydeligt at forbindelserne ifølge opfindelsen er bedre end de kendte forbindelser navnlig hvad angår selektiviteten mellem den ønskede anticholinerge aktivitet og de uønskede sidevirkninger.
15 a) Anticholinerg aktivitet på isoleret urinblære
Marsvinehanner med en vægt på 250-350 g blev dræbt ved slag på hovedet og blodet aftappet. Urinblærerne blev • » » 4* hurtigt fjernet og anbragt i Na -Krebs hvor de holdtes under 20 hele dissektionsprocessen. Blærerne blev dissekeret fri for vedhængende fedt og bindevæv før de blev skåret åbne ved snit i hver side fra grunden hen imod toppen. Slimhinderne fjernedes forsigtigt med en saks. Der blev dannet fire strimler med en længde på ca. 3-5 mm ved udskæring i en ret-25 ning parallel med de langsgående muskelfibre i hver halvdel af blæren.
Blærestrimlerne blev straks monteret lodret i 5 ml store organbade indeholdende Na+-Krebs opløsning luftet med karbogengas for at opretholde pH-værdien på ca. 7.4. Tempe-30 raturen, 37°C, blev kontrolleret termostatisk med et "Lauda" MS3 termostatisk cirkulationsapparat. Præparaterne blev ophængt mellem to kroge af hvilke den ene var forbundet med en Grass Instruments FT03 kraft-transducer. Den isomere spænding af præparaterne blev opnoteret på en Grass polygraf 35 model 79D. Hvilespændingen blev indstillet på ca. 5 mN. Man lod strimlerne stabilisere sig i mindst 45 minutter. I løbet af denne periode blev hvilespændingen reguleret til 5 mN og 58 DK 172103 B1 præparaterne blev vasket gentagne gange.
I de præliminære forsøg undersøgte man koncentrations/ effekt-kurverne for carbachol (karbamylcholinklorid) for at bestemme en hensigtsmæssig agonist-koncentration til in-5 hiberingsundersøgelser med antagonist. Den valgte carbachol-koncentration, 3 x 10_6M, frembragte et submaksimalt kontraherende respons (70%). Ved inhiberingsundersøgelserne blev strimlerne kontraheret med carbachol (3 x 10 °M) hvert 15.
minut. Strimlerne blev vasket tre gange efter enhver tilsæt-10 ning af agonist. Denne fremgangsmåde blev gentaget indtil der blev iagttaget et reproducerbart kontraktions-respons.
En variation på ca. 10% for tre på hinanden følgende kontraktioner blev accepteret som reproducerbar.
I begyndelsen blev alle antagonisterne testet i en 15 koncentration på 10~6M, på to blærestrimler fra hver sit marsvin. Når der var opnået et reproducerbart respons med 3 x 10_6M carbachol blev strimlerne inkuberet med antagonisten i 15 minutter før næste portion carbachol blev tilsat. Hvis antagonisten frembragte mere end 50% inhibering af responset 20 på carbachol blev der også fremstillet en fuldstændig kon-centrations-inhiberings-kurve. I de fuldstændige inhibe-rings-kurver blev strimlerne derefter inkuberet i 60 minutter med en fast koncentration af antagonisten før næste tilsætning af carbachol. Antagonisternes virkning blev beregnet 25 som % inhibering af gennemsnittet af de oprindelige agonist-inducerede kontraktioner. For at udvikle koncentrations-in-hiberings-kurver blev antagonisterne undersøgt i 6-8 koncentrationer og for hver koncentration blev der brugt et frisk præparat, dvs. at strimlerne blev kun eksponeret for antago-30 nisten én gang før de blev kasseret.
59 DK 172103 B1 b) Antagonistisk effekt mod noradrenalin og kalcium på portåren_
Præparering af isolerede portårer fra rotter 5 Dyr: Albino hanrotter med en vægt på ca. 200 g Badrumfang: 5 ml
Buffer: Na+-Krebs modificeret af K.E. Andersson Temperatur: 37°c
Gas: Karbogen (93,5% 02 + 6,5% C02) 10 Muskelspænding: 0,5 g
Rotterne blev dræbt ved et slag på nakken og dekapi-teret. Bugen åbnedes, venen blev dissekeret fri for fedt, blev skåret åben i længderetningen og monteret i et organbad. Ændringer i den isometriske spænding registreredes med 15 en kraft-forskydnings-transducer (force displacement transducer) forbundet med en forstærker og en skrivende oscillo-graf.
Noradrenalin-antagonisme på portåren 20 ------------------------------------ -7
Doser: Noradrenalin, 3 x 10 M
De valgte doser giver ca. 70% af det maksimale respons. Agonisten blev sat til badet med mellemrum på 10 minutter. Når der var opnået reproducerbare kontraktioner blev 25 der sat en fast koncentration af teststoffet til badet. Efter en inkuberingsperiode på 10 minutter blev der tilsat noradrenalin. Den næste koncentration af teststoffet blev tilsat da agonistens oprindelige respons var opnået.
Den antagonistiske virkning af stoffet beregnes som 30 procent inhibering af det gennemsnitlige respons på tre forudgående doser af agonisten.
Ca-antagonistisk virkning på portåren 35 Der blev sat 10 mM K+-oplosning til Krebs' buffer for at stabilisere venens spontane myogene aktivitet. Muskelkontraktionernes amplitude blev målt. Teststoffet sattes til 60 DK 172103 B1 badet i kumulative doser indtil der blev opnået total inhi-bering.
c) Histamin-antagonisme på isoleret ileum 5 Prsparering af isoleret ileum fra marsvin
Dyr: Marsvin af begge køn med en vægt på ca. 350 g Badrumfang: 5 ml
Buffer: Na -Krebs modificeret af K.E. Andersson 10 Temperatur: 37ec
Gas: karbogen (93,5% 02 + 6,5% C02)
Muskelspænding: 0,5 g
Marsvinene dræbes ved et slag på nakken og dekapite-res. Bugen åbnes og der udskæres ca. 2 cm af ileum ca. 15 cm 15 over det ileocæcale forbindelsespunkt. Ileum-stykket vaskes med buffer og monteres i et organbad. Ændringer i den iso-metriske spænding registreredes med en kraft-forskydningstransducer forbundet med en forstærker og en skrivende oscillograf.
-7 20 Dosis: 5 x 10 M histamin
Den valgte dosis histamin giver ca. 70% af det maksimale respons. Agonisten blev sat til badet med mellemrum på 3 minutter. Når der blev opnået reproducerbare kontraktioner blev en fast koncentration af teststoffet sat til badet. Ef-25 ter en inkuberingsperiode på 2-10 minutter induceredes der en ny kontraktion med histamin. Den næste koncentration af teststoffet blev tilsat når man havde opnået agonistens oprindelige respons.
Den agonistiske virkning af teststoffet beregnes som 30 procent inhibering af det gennemsnitlige respons med tre forudgående doser af histamin.
d) Akut toxicitet hos mus
De til afprøvning værende antagonister blev opløst i 35 0,9%s NaCl. Hvis de ikke var opløselige i 0,9%s NaCl blev de opløst i dobbeltdestilleret vand. Opløsningerne blev tilberedt på forsøgsdagen.
61 DK 172103 B1
Procedure
Hvide hanmus med en vægt på 25 g blev anbragt i en museholder. De til afprøvning værende forbindelser blev ind-5 givet som intravenøse bolus-doser i én af de fire halevener og et rumfang på 0,01 ml/g mus. Enhver stofkoncentration blev givet til en gruppe på fire mus. Der blev fremstillet og afprøvet 4-5 forskellige koncentrationer af antagonisterne.
10 Den akutte letale dosis (LD^) var den laveste kon centration af det anticholinerge lægemiddel, ved hvilken 4 mus ud af 4 afprøvede mus døde inden for 5 minutter efter indgift af en intravenøs bolus-dosis.
LD,_.-inverval: LD,_-intervallet var mellem den høje-15 ste dosis ved hvilken 4 mus overlevede og den laveste dosis ved hvilken 4 mus døde inden for 5 minutter efter indgift af en intravenøs bolus-dosis.
e) Virkning på hjertefrekvensen hos rotter ved bevidsthed 20 Dyrene blev svagt anæsteseret og der blev indsat en infusionskanyle i en halevene. Mens dyrene stadig var i søvn blev hver rotte anbragt i et simpelt apparat fremstillet af et groft, noget elastisk net som fikserede rotten i en konstant stilling. Der blev anbragt elektroder på lemmerne og 25 de blev forbundet med en ECG-puls-for-forstærker og en Grass polygraf. Ved opnotering af ECG kan hjertefrekvensen herefter bestemmes.
Før der blev indgivet noget stof i dyret havde det genvundet bevidstheden og hjertefrekvensen havde været 30 konstant i mindst 15 minutter.
Teststoffet injiceres intravenøst i infusionskanylen og skylles med fysiologisk saltopløsning.
ECG opnoteres 0,25, 0,5, 1, 2, 3 og 5 minutter efter fuldførelse af injektionen og derefter hver 5. minut indtil 35 den oprindelige hjertefrekvens er genvundet.
62 DK 172103 B1
__ Q W
fi ^ foa iqp 1 I g* S s S8i=; g
12 n> Q ϋ £ λ * t- O
n . . X g S « 3 J= S, S, S 0 £ *1 s o-o n»1 & G § x i * Λ· rt- K) Qjj;'- / \ s: z * / \
o Xo -S / \ rt η X
x x ^ n o OL o fi n 2 I 1 3 x G □ a μ ^ W V* « 7Γ v- w W rt , _ H t-n 3 > — ~* ~* — Π Π> Π) 3 - ' ' , ' cn X* ι-t rt
•c^oo CO IO M o rtlfl K
X X X X x , 0 —“ —* — ~rc:r o o o o o 2«,0
II I I I 3. V M
oo CO 00 <Ti O H.
I 0) ---- ~ σ — i. KJ b-t (D > Φ X, f* y n «i 3 h- ό X X ° «V - s j o 5Γ? I I Z. > σ\ ! σ\ r
-._i_i--L
i 2”" 1° _ w φ > ui — Ο ,Ρ Π? 5.
* - Ji °
o o _Ϊ JL
i i ^rt O
1 1 2 -* 0j
Lil ui 3, , * 3 y i μ φ > ' X o v n «* 3 * V ‘ Ul Mlft
O -i O ° g. V
: σ> i o 2Γ S
1 ~J Z. i -i_-------------- I _ _ _ 33Μ·Χ> ! o o o Λ S 3 η· *·
! V T I \ (0 rt O C
ro ro X" rt Π h- rt ^ ~ h * α» rt ° ^ ° < Φ rt
Φ rt O I ·» I
._i---------- a η, m O J! S ^ 0 Φ i ° ^ a \in rt X" H· Ql v£j tn i— • ^_____ _ ^ 3 art i?O < , , O 0 ft) n> 0*· ·“>- ' Λ \ w ^ χ- -j- ifl m prS it 3 ' λ S 2. h.
: i^ois I P ]ifl l 63 DK 172103 B1 I -c· UJ NJ 1 5? -C· -B· VJ I fj E £ o°b QP op 8 g· HH 2 8 Ϊ&
i 1 -Ψ = Λ w1 ή J
* * g k?
“L o. M, o (S
^ G k? 1 fe 4^ 3 i • t w. z. z ? sr ,2v / \ / \ 3. " / \ Q Q o o fT n- Q o 3 3 i ?? ^2^5. o o w i
Ff O O 13 w~
S3 ^ VL, v-T
Ul NI Kl Μ (θ' h ι-n 3 > — -· — M — O 0> fD 3 ' - ' ' ' cn X ι-t r+ ujuj ui ·& ui o rtiQ p-
XXX X X * O
—* —* —* —* —* Λ )0 3"
O O o o o 3 ι-n O
II I I I -—- I i—I
σι oo co K· i-3 ____ i 01 cr Η Π) > ro O υυ uj o mi 3 i—· ' ' - UI Mift i_n σ Ui O ro H-
X XX XI
— — — ''ft Z - o O O 2' · m
I I 1 > O
σ> cn σ> · _______ _ I cl· , —j yj
o I l-l CD > OJ
o- o vio Q hi 3 rr X on X — ! X Lni-r>r+ — — X — o [ —* o ro h·
= — o I I ° XI
I o I 4i I -rtn O I σ σ 3; ·* ty
O ! — I
i i i h ro > ' — O Hl 3 j O I ui r-n rt • : o ro η·
^ XI
«rtl
I 2' M
3 3 Η· X >
— -* o — UD S 3 Η- X
o o o OJ o Mil rtn C
ii i i i x r+ ι-t η· et KJ tv) .£» —* ΓΌ iQ ·» 0» ft o o o o o <rorf ro ri- o _____i ~ i 3 air1 njm -c* — nj uDoro o o o o o \i/irt
XhO) U3 W h· ___^_____ 3 arfH-o < UD O ft) 13 0>·Η-\ w ^ x ΖΓ ^
X H- (/) < c,: X
ud ro x ro ro 3 ' ro 3 h r.
μ_ι CO Pf g
Tg <? o 64 DK 172103 B1 I c/i \o oo j- '-j σ\ u oi g· QP cfe> Q°& oå ®® M 9 g ? § 9 § s s g 9 <s 9 £ 9 *· k? M.
i *? Ί ~ *1 ί Xg rAn a xs s7 XG 3 xg “I -x 5 § I “i -* J2 uT VL*. t*3 v*j ^
w K) KJ
M ι-n 3 > — U) — to c* O CD CD 3 ' ' ' ' ' ui X" ι-t rt
Ct — to O tO Ortvflh··
X X X X X ' O
—* — — — —* ^ CD 3"
O O O O O 2 i-η O
i i i i i !3 i μΐ OO 00 CO -Ο Ό3 H· >-3 ___________!_ οι i , M CD > ro" U> ! 00 o IH 3 i-· X ui u1 I ' ui iurt — X X|LJ 00 O CD H· _»
o - - I x x pir I
I o O I - - Λ UI I I I o O 2, . 2 ui U! i i 3 ·> ^ I on UI , o ___[_____!_ rt ^ , σ. i σ> M ro > a ' v ' 1' U> OlflSrt ui ui UI ; ui X UI ft w
x x xix - o ro U
-* —4 — I O I
o o o I o i ^rt π I I III LH 2^0)
UI LH UI ] UI W I
— i —* m ro > ' 'U U4,' —* OI-H3 NJ X X j Ui O UI M| ft x —* —* i x 1 o ro η·
— O O — ui ^ I
O I I o <t n i cn o t i 2' m ot ui w i 3 3 η· X >
UJ V UJ iQ 8 3 H· ?T
V cp to O \ w rt O C
^ 1 ° 1 X" r+ Hf m· rt ui ^ iQ - ro rt O U t < ro el-
ro rt- O
_I - i 3 CX f to UI V tQ O ro o v o to ui \ cn rt σι O X H· Q) 03 οι μ-· 3 α rt Ϊ^Ό < 7 ifl O « S !»·η· 1 \ οι n $r 3. rt w X μ· oi < G. x ώ oi x ro ro 3 ' * S S’ 3 VS <?5 65 DK 172103 B1
Vjj N) ►— O ft
££ QQ QQ
ΟΠΟ II o o o o * ? * S 7== j s 0 x O O u1
1 νΓ I I
K> * K) KJ
1 O · i.
O i O O
S νΓ i _ I _ i V-1 M. u? Z / v z Hl 2v/n i S S 3 I s Ns q o u? Q o ! wf, M J2 N> N> κΓ’* H i-n 3 > ^ * — : η Φ Φ 3 ' ' ' ' I i_n x* ti rt o "-J o NJ o rtifl p· X X X x - o -* — — — — Φ 3* o o o o 2 m o i i i i ~·* i i—· \*D —I 00 00 j_ø _______L_ ^ σ , „ - M (D > (ΐ οο on Ο ι-η 3 Η- X ' X ι_π <-t\ rt — on -* ο φ i-· _
Ο !χ ο Λ- I
1 i 3 ‘ ~ rt Z
οι Ο οί 2 * · i >» !*!
, σ\ . O
--:-^_;_i_ s - -: SS.? s on OO : O X U1 tTl rt ^ X X I I — 1 Ο φ η·
- on o - ?r I
° ° j ' ; — rt n i i 1 o> g·, q, i_n i_n 1 _ i oo m to i μ Φ |> to ' ' I O t-n 3 X P on on : σι ι-n rt —* X X X ! Ο Φ H· 1 °, I °. °. -> rt ΐ
on I I I I : s <· M
_CTN I_σ\_ 3 V
! i 3 3 t-· χ > — “f ιθ 8 3 η·χ of o’ i p \ι/ι nn c 1 ,1 J, χ- et n i— rt 3 oo I ifl« Birt o o o < φ et Φ rt o __________I » i 3 Q. tr1 -* ^ |V ua o Φ O o o \tn ft X η· φ j cn i—· 3 α rt < ua O W Φ !\ w ι-t ?r n ! x >-· tn < 3" χ· jiO W X § φ'3 ' Λ W S η· i t—1 φ rt 3 1 I 3 Φ U3
i ' I
I I
66 DK 172103 B1
Eksempel A
Fremstilling af tabletter
Bestanddele mg/tablet 5 1. Forbindelse 1 i tabel 1 2,0 2. Mikrokrystallinsk cellulose 57,0 3. Kalciumhydrogenfosfat 15,0 4. Natriumstivelsesglykolat 5,0 5. Kolloidalt siliciumdioxid 0,25 10 6. Magnesiumstearat 0.75 80,0 mg
Forbindelse nr. 1 ifølge opfindelsen blandes med ingredienserne 2, 3, 4 og 5 i ca. 10 minutter. Derefter til-15 sættes magnesiumstearatet og den resulterende blanding gen-nemblandes i ca. 5 minutter og presses derefter til tabletform med eller uden filmovertræk.
Eksempel B
20 ----------
Fremstilling af kapsler
Bestanddele mg/kapsel 1. Forbindelse 1 ifølge tabel l 2 2. Laktose 186 25 3. Majsstivelse 20 4. Talkum 15 5. Magnesiumstearat 2_ 225 mg 30 Forbindelse nr. 1 ifølge opfindelsen blandes med be standdelene nr. 2 og 3 og formales derefter. Den resulterende blanding blandes med bestanddelene nr. 4 og 5 og fyldes derefter i kapsler med passende størrelse.

Claims (7)

  1. 20 N-metyl-N-tert.-butyl-3,3-bis-(2-hydroxyfenyl)-propylamin, N,N-diisopropyl-3,3-bis-(2-hydroxyfenyl)-propylamin, N,N-diisopropyl-3-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-fenylpropylamin, N-metyl-N-tert.-butyl-3-(2,5-dihydroxyfenyl)-3-fenylpropyl-amin,
  2. 25 N,N-diisopropy1-3-(2-metoxyfenyl)-3-fenylpropylamin, N- Γ3-(2-metoxyfenyl) -3-fenylpropyl"] -2,2,6,6-tetrametylpipe-ridin eller er et salt deraf med en fysiologisk acceptabel syre, eller, om muligt, et racemat eller en enkelt enantiomer. 30 5. 3,3-Difenylpropylaminforbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er (+)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamin eller et salt deraf med en fysiologisk acceptabel syre. 6. 3,3-Difenylpropylaminer ifølge et hvilket som helst 35 af kravene 1-5 til anvendelse som farmaceutisk aktive stoffer, navnlig som anticholinerge midler.
  3. 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at DK 172103 B1 det indeholder en 3,3-difenylpropylamin ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 og et dermed foreneligt farmaceutisk bærestof.
  4. 8. Anvendelse af en 3,3-difenylpropylamin som angivet i 5 et hvilket som helst af kravene 1-5 til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel.
  5. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3-difenylpropyl-aminer som angivet i et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved at man 10 a) omsætter en reaktivt forestret 3,3-difenylpropanol med den almene formel III *S^O>-OR1 15 j:CH-CH.-CH.-Y III R' 1 4 hvor R -R har de i krav 1 angivne betydninger og hvor en 20 hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet, og Y er en fraspaltelig gruppe, med en amin med den almene formel IV H-X IV 25 hvor X har den i krav 1 angivne betydning, eller b) reducerer et 3,3-difenylpropionamid med den almene formel V 30 \^0)-0R‘ _^CH-CH,-CO-X V
  6. 3 CO)-·*" R>*— 35 4 hvor R -R og X har de i krav i angivne betydninger og en DK 172103 B1 hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet, eller c) N-metylerer en sekundær 3,3-difenylpropylamin med den almene formel VI 5 R2 _^CH-CH--CH,-NH-Z VI 1 4 hvor R -R har de i krav 1 angivne betydninger og en hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet, og hvor Z har c g 15 samme betydning som R og R undtagen metyl, eller d) reducerer en 3,3-difenylpropylamin med den almene formel Vila eller Vllb
  7. 20. R ''(o^-OR1 ''(o)-OR1 ^C:CH-CH2.X >CHrCH2-X 25 viia vin, 14 hvor R -R og X har de i krav 1 angivne betydninger og en hvilken som helst hydroxygruppe kan være beskyttet, og hvor W betegner en hydroxygruppe eller et halogenatom, hvorpå man 30 i) om nødvendigt fraspalter hydroxybeskyttelsesgrupper i en vundet forbindelse, om ønsket efter mono- eller di-halogenering af den ene af fenylringene eller begge, og/eller 35 ii) om ønsket omdanner en vundet base med formel I til et salt deraf med en fysiologisk acceptabel syre, eller vice versa, og/eller DK 172103 B1 iii) om ønsket opsplitter en vundet blanding af optiske isomerer i de enkelte enantiomerer, og/eller iv) om ønsket metylerer en ortho-hydroxygruppe i en vundet forbindelse med formel I, hvor R1 er hydrogen og/ 5 eller R4 er hydroxy.
DK172590A 1988-01-22 1990-07-19 Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling DK172103B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8800207A SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE8800207 1988-04-25
SE8900016 1989-01-20
PCT/SE1989/000016 WO1989006644A1 (en) 1988-01-22 1989-01-20 New amines, their use and preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK172590A DK172590A (da) 1990-07-19
DK172590D0 DK172590D0 (da) 1990-07-19
DK172103B1 true DK172103B1 (da) 1997-10-27

Family

ID=20371146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK172590A DK172103B1 (da) 1988-01-22 1990-07-19 Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0354234A1 (da)
JP (1) JP2664503B2 (da)
AT (1) ATE65990T1 (da)
AU (1) AU635493B2 (da)
CA (1) CA1340223C (da)
DE (2) DE19875024I2 (da)
DK (1) DK172103B1 (da)
ES (1) ES2029384T4 (da)
FI (1) FI109900B (da)
GR (1) GR3002854T3 (da)
HK (1) HK64494A (da)
HU (2) HU212729B (da)
LU (1) LU90259I2 (da)
NL (1) NL980020I2 (da)
NO (2) NO173496C (da)
SE (1) SE8800207D0 (da)
WO (1) WO1989006644A1 (da)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
ZA969363B (en) 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
US6310103B1 (en) 1996-07-19 2001-10-30 Bridge Pharma, Inc. S(−)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
HUP0100437A3 (en) 1998-08-27 2002-08-28 Pharmacia And Upjohn Ab Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
US20030144352A1 (en) * 2001-11-05 2003-07-31 Cammarata Sue K. Antimuscarinic aerosol
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002368152A1 (en) 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1545508A4 (en) * 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS
CN1688544A (zh) 2002-08-23 2005-10-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
AU2002353286A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ATE386738T1 (de) 2002-12-23 2008-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten
EP1583741A1 (en) 2002-12-23 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories, Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE432070T1 (de) 2003-01-22 2009-06-15 Pfizer Health Ab Herabgesetzte dosis von tolterodin zur behandlung von harnwegserkrankungen
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004078700A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Ranbaxy Laboratories Limited 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
AU2003304037A1 (en) * 2003-04-08 2004-11-01 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of tolterodine tartrate
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1615887A1 (en) 2003-04-10 2006-01-18 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA009059B1 (ru) 2003-04-10 2007-10-26 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора
CN100436414C (zh) 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
BRPI0409653A (pt) 2003-04-25 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc 3,3-difenilpropilaminas (tolterodina) substituìdas com halogênio com atividade antimuscarìnica
ATE545627T1 (de) * 2003-05-23 2012-03-15 Bridge Pharma Inc Glattmuskelspasmolytika
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
KR101154023B1 (ko) * 2003-12-24 2012-06-07 씨아이피엘에이 엘티디. 톨테로딘, 그 조성물 및 용도, 그리고 그 제조방법
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
EP1838659B1 (en) * 2004-12-24 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamine
ITMI20050249A1 (it) 2005-02-18 2006-08-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di tolterodina
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
CA2626612A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP1965863A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of luts comprising a pde5 inhibitor and a muscarinic antagonist
ITMI20060110A1 (it) * 2006-01-24 2007-07-25 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di tolterodina
KR101064787B1 (ko) 2006-03-20 2011-09-14 화이자 리미티드 아민 유도체
BRPI0712842A2 (pt) 2006-06-12 2012-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh internediÁrio quiral, processo para produÇço do mesmo e seu emprego na fabricaÇço da tolterodina, fesoterodina ou o metabàlito ativo das mesmas.
BRPI0713314A2 (pt) 2006-06-20 2012-03-06 Lek Pharmaceuticals D.D. Processo para a preparação de 3-(2-hidróxi-5-fenil substituído)-n-alquil-3-fenilpropilaminas
CZ302585B6 (cs) * 2007-02-26 2011-07-20 Zentiva, A. S. Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou
WO2008017278A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Zentiva, A.S. Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same
ITMI20082055A1 (it) * 2008-11-19 2009-02-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera
EP2416761B1 (de) * 2009-05-11 2015-02-11 ratiopharm GmbH Desfesoterodin in form eines weinsäuresalzes
IL210279A0 (en) 2009-12-25 2011-03-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
CN102329244A (zh) * 2010-07-13 2012-01-25 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种rs-托特罗定的制备方法及中间体化合物
ITMI20110410A1 (it) * 2011-03-15 2012-09-16 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina l-tartrato di forma cristallina definita
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CN110372571B (zh) 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
WO2022256480A1 (en) * 2021-06-03 2022-12-08 Conagen Inc. Arylcoumarin synthesis with azeotropic removal of water

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK111894A (da) * 1962-11-15
GB1169944A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL980020I1 (nl) 1998-09-01
NO903085D0 (no) 1990-07-11
DK172590A (da) 1990-07-19
HU210603A9 (en) 1995-05-29
EP0354234A1 (en) 1990-02-14
CA1340223C (en) 1998-12-15
DK172590D0 (da) 1990-07-19
FI903688A0 (fi) 1990-07-20
ES2029384T4 (es) 2011-05-30
HUT58040A (en) 1992-01-28
EP0325571B1 (en) 1991-08-07
WO1989006644A1 (en) 1989-07-27
DE19875024I2 (de) 2002-09-26
NO173496B (no) 1993-09-13
NO173496C (no) 1993-12-22
NL980020I2 (nl) 1999-02-01
JPH03503163A (ja) 1991-07-18
FI109900B (fi) 2002-10-31
LU90259I2 (fr) 1998-09-16
AU2932989A (en) 1989-08-11
DE68900180D1 (de) 1991-09-12
NO1998023I1 (no) 1998-10-20
ATE65990T1 (de) 1991-08-15
GR3002854T3 (en) 1993-01-25
NO903085L (no) 1990-07-11
HU891069D0 (en) 1991-11-28
HU212729B (en) 1996-10-28
EP0325571A1 (en) 1989-07-26
JP2664503B2 (ja) 1997-10-15
ES2029384T3 (es) 1992-08-01
AU635493B2 (en) 1993-03-25
HK64494A (en) 1994-07-15
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172103B1 (da) Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling
US5382600A (en) 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
ES2218924T3 (es) Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina como principio activo farmaceutico.
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
NZ205269A (en) 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
US4426386A (en) Substituted phenyl piperidines
EP0057870A1 (en) N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation
NZ196086A (en) 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
FI78459B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat.
FI94240B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi
EP0106486A2 (en) Improvements in or relating to novel octahydrobenz(f)isoquinolines
HU177798B (en) Process for producing substituted pyrrolydines
JPH05255302A (ja) 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
EP0076669A1 (en) Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation
EP0034647B1 (en) 4-aryloxy-3-phenylpiperidine derivatives, intermediates, a process for the preparation of such compounds and their use as medicaments
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
US6770636B2 (en) Phenyl-and phenylalkyl-substituted ethanolamines and ethylenediamines
EP0097628B1 (en) Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
US4937346A (en) Phenyl-azacykloalkanes
CA2573754C (en) Substituted amino compounds as 5-ht/na uptake inhibitors
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1998 00018, 19980611, EXPIRES: 20120905

PBP Patent lapsed
PUP Patent expired