JPH02501306A - 7-deazaguanines as immunomodulators - Google Patents
7-deazaguanines as immunomodulatorsInfo
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- JPH02501306A JPH02501306A JP63500138A JP50013888A JPH02501306A JP H02501306 A JPH02501306 A JP H02501306A JP 63500138 A JP63500138 A JP 63500138A JP 50013888 A JP50013888 A JP 50013888A JP H02501306 A JPH02501306 A JP H02501306A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 免疫調整剤としての７−ジアザグアニン類〔発明の背景〕 下記の式２．３および４ ２、Ｒはｎ−Ｃ３Ｈ７である。[Detailed description of the invention] 7-Diazaguanines as immunomodulators [Background of the invention] Equations 2.3 and 4 below 2, R is n-C3H7.
３、ＲはＣＨ２Ｃ６Ｈ５である。3, R is CH2C6H5.
４、Ｒはシクロインチルである。4, R is cyclointyl.
で表されるピロロ（２，３−ｄ ）ピリミジン−４−オンは知られている□ Ｒ ，に、Ｒｏｂｉｎｓ氏等は「Ｊ、Ｈｅｔ−Ｃｈｅｍ、 Ｊ、１９６４．５４に報 告のように上記式２および３の各化合物を合成したが、いずれもの化合物の生物 活性については全く述べなかった。Ｌｅｇｒａｖｅｒｅｎｄ氏等は［Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ Ｊ １９８５．２０（Ｎに式３および４の各化合 物の合成を報告したが、ここでもまたいずれもの化合物の生物活性については全 く述べなかった。Pyrrolo(2,3-d )pyrimidin-4-one represented by □R , Robins et al. reported in ``J, Het-Chem, J, 1964.54. The compounds of formulas 2 and 3 above were synthesized as described above, but the biological No mention was made of activity. Legraverend et al. [Tetra hedron Letters J 1985.20 (each compound of formula 3 and 4 in N) Although we have reported the synthesis of these compounds, once again we do not know the complete biological activity of any of the compounds. I didn't say much.
下記文献中にも本発明の背景が多少見出される。米国特許第４．２２９，４５３ 号明細書にはＣＮＳ病または炎症の治療用として５位および６位のいずれかにメ チルを有する７−（置換フェニル）ピロロ（２，３−ｄ ）ピリミジン−４−オ ンが一般的に開示されている。同様に西独特許第に／２１） には５位および６ 位にアルキルまたはフェニルを必要とする４−メルカプ）−７−（フェニル置換 もしくは非置換）ピロロ（２，３−ｄ ）ピリミジン誘導体が開示されている。Some background of the present invention can also be found in the following documents. U.S. Patent No. 4,229,453 The specification states that the drug is ranked 5th or 6th for the treatment of CNS disease or inflammation. 7-(substituted phenyl)pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-o with yl information is generally disclosed. Similarly, West German Patent No./21) has 5th and 6th place. 4-Mercap)-7-(phenyl substitution requiring an alkyl or phenyl in position or unsubstituted) pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives are disclosed.
５位に種々の置換基を有する点で区別されるその他のピロロ（２，３−ｄ ）ピ リミジン−４−オンまたはチオンは米国特許第４，４５５，５７０号および第４ ，１４０，８５１号の各明細書、ヨーロツ・ξ特許出願公告第１６０，９１０号 （Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ、８５−２８４５７４７４６ ）、 第８９，０５５号（米国特許第４，５７１，４２３号に相当）、第１１９，５９ １号（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ、８４−２３８７３５／３９ ）、第７９，４４７号（米国特許第４，４３５，５６９号に相当）、ドイツ国特 許第５．３０６，３９０号（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ、 ３９ ４５８ Ｅ／２０ ）、ドイツ国特許第３１４５２８７号（Ｄｅｒｃｅｎｔ Ａ ｂＳｔｒａＣｔ Ｎｏ。Other pyrrolo(2,3-d) pyrrolo(2,3-d) pyrrolo(2,3-d) pyrrolo(2,3-d)pi Rimidin-4-one or thione is disclosed in U.S. Pat. , 140,851, European Patent Application Publication No. 160,910 (Derwent Abstract No. 85-284574746), No. 89,055 (equivalent to U.S. Pat. No. 4,571,423), No. 119,59 No. 1 (Derwent Abstract No. 84-238735/39 ), No. 79,447 (equivalent to U.S. Pat. No. 4,435,569), German Pat. Derwent Abstract No. 5.306,390 (Derwent Abstract No. 39 458 E/20), German Patent No. 3145287 (Dercent A bStraCt No.
４９３４４ Ｋ／２１ ）、英国特許第９８１，４５８号（ＤｅｒｗｅｎｔＡｂ ｓｔｒａｃｔ Ｎｏ、 １５，４５４ ）、日本国Ｊ６０２０４，７８８号（Ｄ ｅｒｖｒｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ、８５／２９８８１０／４８） およ び日本国Ｊ５９０３６６１５号（Ｄｅｒｖｖｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ、 ８４−０８６０６１／８４）の各明細書中に見出される。49344 K/21), British Patent No. 981,458 (DerwentAb struct No. 15,454), Japan J60204,788 (D ervrent Abstract No. 85/298810/48) and and Japan J59036615 (Dervvent Abstract No. 84-086061/84).
最後に、抗生物質スパルソマイシンＡのヒドロキシおよびメルカプトの各類似体 である７位に糖部分を有するピロロ（２，３−ｄ ）ピリミジン−４−オンまた はチオンは、アブジョーン社出願のオランダ国特許第６，４０７，７８５号（Ｄ ｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ、 １５，４６６）および同様にワーナ ーランバート社出願ヨーロッパ特許出゛願公告第５７，５４８号示されている。Finally, the hydroxy and mercapto analogs of the antibiotic sparsomycin A pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-one having a sugar moiety at position 7 or Hathion is patented in Dutch Patent No. 6,407,785 (D erwent Abstract No. 15,466) and similarly -Lambert & Co. European Patent Application Publication No. 57,548.
現在出願係属中の１９８５年８月２２日付の米国特許出願ｐＤ−３５５７号およ び同第７６７．２０２号の各出願明細書中には種々の環系について本発明で見出 されたのと同様の活性が開示されている。U.S. Patent Application No. pD-3557, dated August 22, 1985, currently pending; and No. 767.202, the various ring systems found in the present invention are described. Similar activities have been disclosed.
本発明は下記の式ＣＩ） 〔式中Ｒ６はＯＨまたはＳＨであり、ｐ”２は水素またはＮＨ２であｌ）、Ｒｙ およびＲ８は独立していて水素またはＮＨ２であシ（ただし両方が同時にＮＨ２ であることはできない）、ｎは１〜４の整数であｐ、Ａｒは（１）非置換フェニ ルであるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有する アルキル、ヒドロキシもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで置換さ れたフェニル、（ｉｉ） ２−または３−チェニルまたは（ｉｉＤ ２−または ３−フラニルである（ただしＲ６がＯＨであＣ１Ｒ２がＮＨ２であり、そしてＲ ７およびＲ８が両方とも水素である場合にはＡｒが未置換のフェニルであること はできない）〕で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩基もしくは酸 付〔式中Ｒ６はＯＨまたはＳＨであシ、Ｒ２は水素またはＮＨ２であｌ）、Ｒｙ およびＲ８は独立していて水素またはＮＨ２であシ（ただし両方が同時にＮＨ２ であることはできない）、ｎは１〜４の整数であＪ、Ａｒは（１）非置換フェニ ルであるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有する アルキル、ヒドロキシもしくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで置換さ れたフェニル、（Ｂ）２−または３−チェニルまたは（ｔｉｎ ２−または３− ７ラニルである〕で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩基もしくは 酸付加塩の製造方法およびその際の新規中間体並びに医薬組成物を包含する。該 医薬組成物は自己免疫疾患例えば関節炎、全身性紅斑性狼瘉、炎症性腸疾患、幼 年性糖尿病、重症性筋無力症、多発性硬化症、痛風および痛風性関節炎並びに乾 粒症、ウィルス感染症および癌または移植拒絶の治療用組成物であって、それは 抗乾廚に、免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ ）上にまたは抗拒絶 反応上に有効な量例えば有利にはＴ細胞に対する細胞毒量の前記式（Ｉ）の化合 物またはその薬学的に許容しうる塩基または酸付加塩を薬学的に許容しうる担体 主例えば哺乳動物例えばヒトに有効量すなわち有利にはＴ細胞がそれに対する毒 によって影響される量の前記定義を有する式Ｉの医薬組成物を単位投与形態で投 与することからなるこれら疾患の治療方法である。通常の熟練医師ならば病気を 有する宿主に有毒な量よシも少ない量を投与するように注意しながら有効量よシ も少ない量から治療を開始しそして所望の効果が得られるまでその投与量を増加 させて行くであろうことが理解されよう。 The present invention is based on the following formula CI) [In the formula, R6 is OH or SH, p"2 is hydrogen or NH2), Ry and R8 are independently hydrogen or NH2 (but both are NH2 at the same time) ), n is an integer from 1 to 4, p, Ar is (1) unsubstituted phenyl or halogen, trifluoromethyl, having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkyl, hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms phenyl, (ii) 2- or 3-chenyl or (iiD 2- or 3-furanyl (where R6 is OH, C1R2 is NH2, and R When 7 and R8 are both hydrogen, Ar is unsubstituted phenyl )] or its pharmaceutically acceptable base or acid [In the formula, R6 is OH or SH, R2 is hydrogen or NH2], Ry and R8 are independently hydrogen or NH2 (but both are NH2 at the same time) ), n is an integer from 1 to 4 J, and Ar is (1) unsubstituted phenyl or halogen, trifluoromethyl, having 1 to 4 carbon atoms substituted with alkyl, hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms phenyl, (B) 2- or 3-chenyl or (tin 2- or 3- 7ranyl] or its pharmaceutically acceptable base or The present invention includes methods for producing acid addition salts, novel intermediates therefor, and pharmaceutical compositions. Applicable The pharmaceutical composition can be used to treat autoimmune diseases such as arthritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, and Diabetes mellitus, myasthenia gravis, multiple sclerosis, gout and gouty arthritis, and psoriasis A composition for the treatment of granulosis, viral infection and cancer or transplant rejection, comprising: On anti-xicosis, immunomodulator or anti-rejection a reactively effective amount, such as advantageously a cytotoxic amount for T cells, of a compound of formula (I) as defined above. or a pharmaceutically acceptable base or acid addition salt thereof. an effective amount for a primary, e.g., mammal, e.g., human, i.e., advantageously a T cell, to which it is poisonous. Administering a pharmaceutical composition of formula I in unit dosage form with the above definition in an amount influenced by A method of treating these diseases consists of giving An ordinary skilled doctor would treat the disease The effective amount should be administered with care to ensure that the dose is less than the amount that is toxic to the host. Start treatment with a lower dose and increase the dose until the desired effect is achieved. It will be understood that this will be allowed.
本発明の新規中間体は下記式（Ｘ） で表される化合物である。The novel intermediate of the present invention has the following formula (X) It is a compound represented by
本発明の製造方法は前記の定義を有する式Ｉの化合物の新規製法である。該方法 は式（Ｘ） の化合物を式（Ｖ） ＮＨ２である式Ｉの化合物を得そしであるいはまた所望によう知られた方法でさ らに脱アミノ化するかまたは同様に知られた方法で処理してＲ６が硫黄である式 Ｉの化合物を得次いで所望によシ脱アミン化することからなる。The process of the present invention is a new process for the preparation of compounds of formula I having the above definition. The method is the formula (X) A compound of formula (V) A compound of formula I which is NH2 can be obtained or alternatively as desired by known methods. further deaminated or treated by similarly known methods, in which R6 is sulfur. The process consists of obtaining the compound of I and then optionally deamidating it.
式Ｘの化合物は式（ＩＸ） の化合物を塩基例えばピリジンの存在下においてシアノ化剤例えばＯ，Ｎ−ビス トリフルオロアセチルヒドロキシルアミンで処理して式Ｘの化合物を得ることに よって製造される。The compound of formula X is of formula (IX) of the compound is treated with a cyanating agent such as O,N-bis in the presence of a base such as pyridine. Treatment with trifluoroacetylhydroxylamine gives compounds of formula Therefore, it is manufactured.
上記の製造においては、慣用の合成法、または、下記実施例に示されたもしくは それと同様の方法が使用される。その製造における出発物質は、容易に入手可能 であるし、既知のものであシ、または、既知の方法によシ製造することができる 。In the above production, conventional synthetic methods or the or A similar method is used. The starting materials in its manufacture are readily available It is a known product or can be manufactured by a known method. .
本発明化合物の製造方法は下記のスキームＩおよびＨに要約されるとおシである 。The method for producing the compounds of the present invention is summarized in Schemes I and H below. .
ｐｏｃｒシ争Ｃ１ｓ そしてＲ７およびＲ８は両方とも 水素である） ■ （ここでＲ２はＮＨ２、Ｒ６ はＯ，ＲｙはＮＨ２そして Ｒ８は水素である） ある条件下では前記方法での中間体のＮｉたは０のいずれかを知られている適当 な保護基で保護することが必要であるかもしれないこのような適当な酸素および 窒素保護基の導入および除去は有機化学の技術分野でよく知られている。例えば （１） ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ５ｔｒ ｙ″ Ｖｏｌ−３、１９１−２８１（１９６３）： （３１Ｒ，Ａ、Ｂｏｒｓｓ ｏｎａｓ。pocr battle C1s and R7 and R8 are both hydrogen) ■ (Here, R2 is NH2, R6 is O, Ry is NH2 and R8 is hydrogen) Under certain conditions, the intermediates in the process described above may be either Ni or 0, as is known and suitable. Such suitable oxygen and The introduction and removal of nitrogen protecting groups is well known in the art of organic chemistry. for example (1) “Protective aroups in Organic5tr y'' Vol-3, 191-281 (1963): (31R, A, Borss onas.
’Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｖｏｌ、 ３．１５９１９０（１９６３） ： および（４） Ｊ 、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉ ｅ 、 ”Ｃｈｅｍ、＆ Ｉｎｄ、 ” ６０３（１９７９）を参照されたい。'Advances in Organic Chemistry' Vol. 3.159190 (1963): and (4) J, F, W, McOmi See, ``Chem, & Ind,'' 603 (1979).
適当な酸素保護基の例としてはベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチル、 イソプロピル、エチル、第三ブチル、エトキシエチル等がある。本発明化合物の 製造について本明細書に記載の方法のうちのいくつかでは’Ｎ −Ｂ含有部分の 保護が必要である。適当な窒素保護基はベンジル、トリフェニルメチル、トリア ルキルシリル、トリクロロエチルカルバメート、トリクロロエトキシカルボニル 、ビニルオキシカルバメート等である。Examples of suitable oxygen protecting groups include benzyl, t-butyldimethylsilyl, methyl, Examples include isopropyl, ethyl, tert-butyl, and ethoxyethyl. of the compound of the present invention Some of the methods described herein for the manufacture of the 'N-B-containing moiety protection is needed. Suitable nitrogen protecting groups are benzyl, triphenylmethyl, tri- Rukylsilyl, trichloroethyl carbamate, trichloroethoxycarbonyl , vinyloxycarbamate, etc.
ある場合には２つの相異なる酸素を一方が選択的に除去され得そしてその間他方 が適所に残るような別個の保護基で保護することが必要である。該方法ではベン ジル基およびｔ−ブチルジメチル７リル基が使用される。すなわち、いずれかが 他方の存在下に除去されうる。ベンジルは接触水素化分解によって除去されモし てｔ−ブチルジメチルシリルは例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ イドとの反応によって除去される。In some cases two different oxygen species may be selectively removed, one while the other It is necessary to protect it with a separate protecting group such that it remains in place. In this method, Ben Zyl and t-butyldimethyl7lyl groups are used. That is, either can be removed in the presence of the other. Benzyl is removed by catalytic hydrogenolysis. For example, t-butyldimethylsilyl is tetra-n-butylammonium fluora. removed by reaction with id.
本発明化合物の製造におけるここでの方法では保護基の必要は有機化学技術分野 の当業者ならば一般的に十分側められることであシ、従って適当な保護基の使用 は特本明細書中に記載の各反応の生成物は慣用手段例えば抽出、蒸留、クロマト グラフィー等によって単離される。The need for protective groups in the present method for producing the compounds of the present invention is well known in the art of organic chemistry. Those skilled in the art are generally well aware of the use of appropriate protecting groups. In particular, the products of each reaction described herein can be prepared by conventional means such as extraction, distillation, chromatography, etc. It is isolated by graphy et al.
前記式Ｉの化合物の塩は、適当な塩基を化学量論的に当量の式■の酸化合物と反 応させてその薬理学的に許容しうる塩を得ることによって製造される。The salt of the compound of formula I can be prepared by reacting a suitable base with a stoichiometrically equivalent amount of the acid compound of formula I. Accordingly, the pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained.
また、本発明化合物は水和または溶媒和形態で存在することもできる。The compounds of the invention can also exist in hydrated or solvated forms.
本発明の式Ｉの化合物は下記に説明されるようなプリンまたはグアニンのような 互変異性形態で存在する。両形態は本発明の一部分として包含されかつ本明細書 中では無差別に記載されている。 Compounds of formula I of the invention include purines or guanines as described below. Exists in tautomeric forms. Both forms are included as part of this invention and herein They are listed indiscriminately.
「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」の用語は４個までの炭素原子を有する 直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖であシ、その例としてはメチル、エチル、プロ ピル、インプロピル、ブチル、イソブチル、第ニブチルまたは第三ブチルを挙げ ることができる。１〜４個の炭素原子とができる。へロゲンはフッ素、塩素、臭 素または沃素である。The term "alkyl having 1 to 4 carbon atoms" has up to 4 carbon atoms Can be straight or branched hydrocarbon chains, examples of which include methyl, ethyl, and Mention pill, inpropyl, butyl, isobutyl, nibutyl or tert-butyl can be done. 1 to 4 carbon atoms. Herogens are fluorine, chlorine, and odor. It is elemental or iodine.
式Ｉの化合物は遊離塩基可能ならば塩基塩および酸付加塩の両形態において有用 である。これらの３形態は本発明の範囲内にある。実際には塩形態の使用は塩基 形態の使用に等しい。本発明の範囲内にある適当な薬学的に許容しうる塩は、鉱 酸例えば塩酸および硫酸並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のそれぞれから誘導される塩であるかまたは適 当な無機塩基および有機塩基のような塩基からめ導される塩である。本発明化合 物の塩形成に適当な無機塩基の例としてはアンモニア、ナトリウム、リチウム、 カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化物がある 。Compounds of Formula I are useful in both the form of free bases, preferably base salts, and acid addition salts. It is. These three forms are within the scope of this invention. In fact the use of the salt form is a base Equivalent to the use of form. Suitable pharmaceutically acceptable salts within the scope of this invention include mineral Acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid and organic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid salts derived from p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. salts derived from bases such as suitable inorganic and organic bases. Compound of the present invention Examples of inorganic bases suitable for salt formation include ammonia, sodium, lithium, There are hydroxides of potassium, calcium, magnesium, aluminum, zinc, etc. .
また塩は適当な有機塩基でも形成されうる。本発明化合物との薬学的に許容しう る塩基付加塩を形成するのに適当な塩基の例としてはこのような塩形成に十分な 無毒性でかつ強力な有機塩基を挙げることができる。これらの有機塩基は当業者 ならばその範囲を容易に理解できる１つの群を形成する。単に説明のためだけで あるが、該群には七ノー、ジーおよびトリアルキルアミン例えばメチルアミン、 ジメチルアミンおよびトリエチルアミン；モノ−、ジーまたはトリヒドロキシア ルキルアミン例えルグルカミン；Ｌ−グルタミン：Ｎ−メチルビにラジン：モル ホリン：エチレンジアミン；Ｎ−（シリルフエネチルアミン：トリ（ヒドロキシ メチル）アミノメタン等が包含されると云える（例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌ ５ａｌｔｓ、。Salts may also be formed with suitable organic bases. Pharmaceutically acceptable combinations with the compounds of the present invention Examples of suitable bases for forming base addition salts include Mention may be made of non-toxic and strong organic bases. These organic bases are readily available to those skilled in the art. Then, they form a group whose range can be easily understood. just for clarification However, the group includes seven-, di-, and trialkylamines such as methylamine, Dimethylamine and triethylamine; mono-, di- or trihydroxyamine Lukylamine e.g. luglucamine; L-glutamine: N-methyl bi-radine: mole Holin: ethylenediamine; N-(silylphenethylamine: tri(hydroxy) methyl) aminomethane, etc. (for example, “Pharmaceut ical 5 alts.
Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、 （１９７７）６６（１）＝ １−１９参照）。J. Pharm, Sci. (1977) 66(1) = 1-19).
前記塩基性化合物の酸付加塩は、適当な＠または塩基を含有する水溶液もしくは アルコール水溶液またはその他の適当な溶媒中に遊離塩基の式Ｉの化合物を溶解 しついでその溶液を蒸発させて塩を単離することによって製造されるか、または 有機溶媒中において遊離塩基の式■の化合物を酸と反応させ同様に酸基を有する 式Ｉの化合物を塩基と反応させそしてこの場合には塩を直接分離させるかまたは 溶液の濃縮によって得ることによって製造されるかのいずれかである。The acid addition salt of the basic compound can be prepared in an aqueous solution containing an appropriate @ or base, or Dissolving the free base compound of formula I in an aqueous alcohol solution or other suitable solvent. produced by soaking and then evaporating the solution to isolate the salt, or In an organic solvent, the free base compound of the formula ■ is reacted with an acid, which also has an acid group. Either the compound of formula I is reacted with a base and the salt is separated directly in this case or Either it is produced by obtaining it by concentrating a solution.
本発明の好ましい態様はＲ６がＯＨまたはＳＨであシ、Ｒ２およびＲ８が）ＪＨ ２であり、ｎが１であシそしてＡｒが２−または３−チェニルである弐Ｉの化合 物である。よシ好ましい態様は２−アミノ−７−（２−チェニルメチル）−４− ピロロ（２，３−ｄ ）ピリミドンである。A preferred embodiment of the present invention is that R6 is OH or SH, R2 and R8 are) 2, n is 1 and Ar is 2- or 3-thenyl It is a thing. A highly preferred embodiment is 2-amino-7-(2-thenylmethyl)-4- It is pyrrolo(2,3-d)pyrimidone.
本発明の式■の化合物を有する組成物は有意な酵素阻害活性および細胞毒活性を 示すことが分かつている。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ−４）酵 素検定においてＩＣ５Ｑは選択された本発明化合物について１．０ミクロモルの 投与量で得られている。式■の化合物のＰＮＰ−４からの（１４−Ｃ）ヒボキサ ンチンの形成（Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、 ３Ｌ３９（１９８０））を測定する ことによって放射化学的に評価される。Compositions containing the compound of formula (III) of the present invention exhibit significant enzyme inhibitory and cytotoxic activity. It is known that it shows. Purine nucleoside phosphorylase (PNP-4) enzyme In the elementary assay, IC5Q was 1.0 micromol for selected compounds of the invention. The dosage is obtained. (14-C) Hyboxa from PNP-4 of the compound of formula ■ Measuring the formation of cancer cells (Biomedicine, 3L39 (1980)) It is evaluated radiochemically by
プリンヌクレオシドホスホリラーゼのインビボ（生体内）阻害（ＨＰＬＣ−１） 酵素検定もｒＡｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｗ ＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙ ｏｆ ５ ｃｉｅｎｃｅｓＪ第４５１巻第３１３頁（１９８５年）に開示されているように して本質的に使用され得て、さらに本発明の式Ｉの化合物の組成物についての活 性を示すことは知られている。また本発明組成物は標準試験（ＨＴＢＡ−１）（ Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２１４，１１３Ｌ（１９８１））によれば、実施例２の化合 物では同様の濃度範囲の２−デオキシグアノシンの存在下においてＴｍ胞に対し て選択的に細胞毒性であシそして同量の２′−デオキシグアノシンの存在下にお いてＢ［飽に対して無毒性であることが一般的に示されておシ、従って本発明の 医薬組成物中における式Ｉの化合物の有用性が説明される。ＰＮＰ阻害およびＴ ａｕの除去またはＴ＋ｉＢ胞の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は乾癖、移植での 拒絶現象および自己免疫疾患の治療に有利な化合物の特性であることは知られて いる。従って、Ｔ細胞に対して選択的に細胞毒性であシそしてＰＮＰ阻害剤であ る化合物からなる本発明組成物はまたこのような治療において有用である。例え ば知られているＰＮＰ ＩＪ害剤である８−アミノグアノシンは、イヌの植皮用 の皮膚片の拒絶を阻止するのリンパフェレシス（ｌｙｍｐｈａｐｈｅｒｅｓｉｓ ） または全体的なリンノミ生成ｍ織（ｌｙｍｐｈｏｉｄ）の照射によるＴ細胞 の調節および／または除去が他の治療形態では全く手に負えない患者のりウマチ 様関節炎を部分的ないし完全に除くことが臨床的に示されている（ Ａ、Ｔａｎ ａｙ、ｅｔ ａｌ、「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄ ＲｈｅｕｍａｔｉｓｍＪ ｓ Ｖｏｌ ３０． Ｎｏ１ ＊ ｐ、１ （１９８７） ： Ｓ、５ｔｒｏ−ｂ ｅｒ、 ｅｔ ａｌ、 「Ａｎｎｕａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃ ｉｎｅＪＶ−１０２゜Ｎｏ、４ｒ ４４１−４４９（１９８５）： Ｈ，Ｇ、 Ｎｕｓｓｌｅｉｎ＋ ｅｔ ａｌ。In vivo inhibition of purine nucleoside phosphorylase (HPLC-1) Enzyme assays are also available at rAnnals of New York Academy of 5 As disclosed in Sciences J Vol. 451, p. 313 (1985) Furthermore, the compositions of the compounds of formula I according to the invention can be used as It is known to show sex. In addition, the composition of the present invention was tested in the standard test (HTBA-1) ( Science, 214, 113L (1981)), the compound of Example 2 In the presence of 2-deoxyguanosine in a similar concentration range, Tm cells selectively cytotoxic and in the presence of the same amount of 2'-deoxyguanosine. It has been generally shown that B [C] is non-toxic to humans, and therefore the present invention The usefulness of compounds of Formula I in pharmaceutical compositions is illustrated. PNP inhibition and T Removal of au or modulation of T+iB cells can reduce psoriasis and transplantation. It is known that the properties of the compound are advantageous in the treatment of rejection phenomena and autoimmune diseases. There is. Therefore, it is selectively cytotoxic to T cells and is a PNP inhibitor. Compositions of the present invention comprising compounds of the present invention are also useful in such treatments. example 8-Aminoguanosine, a known PNP IJ harmful agent, is used for dog skin grafts. Lymphpheresis to prevent rejection of skin flakes ) or T cells by irradiation of the entire lymphoid Adjustment and/or elimination of rheumatoid arthritis in patients who are completely refractory to other forms of treatment. It has been clinically shown to partially or completely eliminate arthritis-like arthritis (A, Tan ay, et al, “Arthritisand RheumatismJ Vol 30. No1 * p, 1 (1987): S, 5tro-b er, et al, “Annual of Internal Medicine ineJV-102°No, 4r 441-449 (1985): H, G, Nusslein+et al.
（−Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｌｅｕｍａｔｉｓｍＪｐ Ｖ−２１Ｌ Ｎｏ 、１１ ＋ １２Ｃ１５−１２１０（１９８５） ： Ｅ、Ｂｒａｈｎ、 ｅｔ ａｌ、 １ｂｉｄ、 Ｖ−２７，Ｎｏ、５ ＃４８１−４８７（１９８４）お よびＪ、Ｋａｒｓｈ＋ ｅｔ ａｌｐ １ｂｉｄｔＶ−２４゜Ｎｏ、７．８６７ −８７３（１９８１）参照）。Ｔ細胞調節剤であるシクロスポリンＡは幼年性糖 尿病の治療に有益な効果を示した（ Ａ、 Ａｓ５ａｎ、 ｅｔ ａｌ、 「Ｔ ｈｅ ＬａｎｃｅｔＪ、 Ｊａｎｕａｒｙ１２、ｐ（５７（１９８５）参照）。(-Arthritis and leumatismJp V-21L No. , 11 + 12C15-1210 (1985): E. Brahn, et. al, 1 bid, V-27, No, 5 #481-487 (1984) and J, Karsh + et alp 1 bidtV-24°No, 7.867 -873 (1981)). Cyclosporin A, a T cell regulator, is a juvenile sugar It showed beneficial effects in the treatment of urinary diseases (A, As5an, et al. See Lancet J, January 12, p. 57 (1985).
さらにシクロスポリンＡは今日、移植拒絶予防用として特に優れた薬物である（ Ｒ，Ｍ。Furthermore, cyclosporine A is today a particularly effective drug for preventing transplant rejection ( R,M.
Ｍｅｒｉｏｎ、ｅｔ ａｌ、「Ｎｅｗ Ｅｎｇ、 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｊ （１９８４ ）１４８参照）。Merion, et al., “New Eng, J, Med, J (1984 )148).
最近シクロスポリンＡは乾廚を治療するのに有用であることが示されている。さ らにこのシクロスポリン治療は乾癖病変中の活性化されたＴｉ１ｌを顕著に減少 させることが分かつていることも示唆されている。従って、好結果な乾酊治療の 基本は本発明組成物中の各化合物によって示されるようにＴ細胞活性の調節にあ ると信じることは穏当である（ Ｃ，Ｎ、Ｅｌｌｉｓ、 ｅｔａｌ、 「ＪＡＭ ＡＪ、 Ｖ−２５６゜シクロスポリンＡはりウマチ様関節炎に有効であることが 示されている（ Ｍ、Ｆ、、Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ、ｅｔ ａｌ、「Ａｒｔｈｒｉ ｔｉｓａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｊ ｐ Ｖ−３０ｐ Ｎｏ、１ ｐ ｐ ｐ、１１−１７ （Ｊａｎｕａｒｙ。Cyclosporine A has recently been shown to be useful in treating dryness. difference Furthermore, cyclosporine treatment significantly reduced activated Ti1l in psoriatic lesions. It has also been suggested that it is known to cause Therefore, a successful treatment of dryness The basis is the modulation of T cell activity as demonstrated by each compound in the composition of the invention. It is reasonable to believe that (C.N. Ellis, etal, “JAM AJ, V-256゜Cyclosporin A is effective for rheumatoid arthritis (M, F., Weinblatt, et al. “Arthri tisand Rheumatism Jp V-30p No, 1p p p, 11-17 (January.
１９８７） ： Ｏ，Ｆｏｒｒｅ、 ｅｔ ａｌ、「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎ ｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉ−ｓｍＪ＋ Ｖ−５０ｒ Ｎｏ−Ｌ ｐｐ、 ８Ｂ−９２ （Ｊａｎｕａｒｙ、 １９８７） ： Ｍ。1987): O, Forre, et al. d Rheumati-smJ+ V-50r No-L pp, 8B-92 (January, 1987): M.
Ｄｏｕｇａｄｏｓ、 ｅｔ ａｉｒ ｒＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕ ｍａｔｉｓｍＪ Ｖｏｌ。Dougados, et air rArthritis and Rheu matismJ Vol.
３０ 、 Ｎｏ、１ 、 ｐｐ、８３−８７ （Ｊａｎｕａｒｙ、１９８７ ） 参照）。30, No. 1, pp. 83-87 (January, 1987) reference).
前述の活性を裏付ける活性表を本発明の代表例について下記に示す。An activity table supporting the above-mentioned activities is shown below for representative examples of the present invention.
活性の表 例 Ｒｙ ＲＢ Ａｒ ＰＮＰ−４ＨＴＢＡ−１１Ｃ５０（μＭ） Ｔ細胞＋１ ０μＭ ２’−ｄ Ｇｕａ； ＩＣ５ｏ ｐＭ ２ ＨＨ２−Ｔｈ １．０ ２．３ 前記開示に基づいたインビボ研究を利用して前記の個個の疾患における活性を測 定することができる。Activity table Example Ry RB Ar PNP-4HTBA-11C50 (μM) T cell +1 0μM 2'-d Gua; IC5o pM 2 HH2-Th 1.0 2.3 In vivo studies based on the above disclosure can be used to measure activity in the individual diseases mentioned above. can be determined.
だめのまたは乾癖治療のためのおよび自己免疫疾患例えばりウマチ様関節炎、全 身性紅斑性狼漬、炎症性腸疾恵、多発性硬化症、重症性筋無力症、痛風または痛 風性関節炎、幼年性糖尿病、癌およびウィルス性疾患の治療のための免疫調節に あると考えられる。従って、本発明は移植の拒絶またはヒトの乾癖のような疾患 または霊長類もしくはヒトの異常免疫度応を特徴とする自己免疫疾患の治療にお ける弐Ｉの化合物含有の組成物を包含する。本発明のこの特徴によれば、本発明 化合物の性質は少なくとも１種の本発明化合物からなる組成物の全重量を基準と して少なくとも約０．１重量％の活性成分を含有する医薬組成物の有効量を温血 動物に投与することによって利用される。For the treatment of acne or psoriasis and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, general erythematosus erythematosus, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, gout or pain In immunomodulation for the treatment of windy arthritis, childhood diabetes, cancer and viral diseases. It is believed that there is. Therefore, the present invention is useful for treating transplant rejection or diseases such as psoriasis in humans. or for the treatment of autoimmune diseases characterized by abnormal immune responses in primates or humans. This includes compositions containing the compound of 2. According to this feature of the invention, the invention The properties of the compounds are based on the total weight of the composition comprising at least one compound of the present invention. An effective amount of a pharmaceutical composition containing at least about 0.1% by weight of the active ingredient is administered to a warm-blooded patient. It is utilized by administering it to animals.
本発明の医薬組成物はいずれかの適当な方法で好ましくは経口、非経口、点眼用 、局所用または生薬の投与のために不活性な担体を用いて処方されつる。The pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any suitable method, preferably oral, parenteral, or ophthalmic. , formulated with an inert carrier for topical or herbal administration.
例えば本発明化合物は当業者によく知られた方法で不活性な製薬担体例えばラク トースまたは単シロップとともにブレンドすることによって錠剤またはシロップ 剤のような投与形態に処方される。注射用投与形態としてはそれらはビヒクル例 えば水、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油等で処方される。これらの投 与形態において活性成分は投与単位当たシ約ｏ、ｏｓｙ〜０．５Ｉである。For example, the compounds of the present invention can be incorporated into inert pharmaceutical carriers, such as lacquer, in a manner well known to those skilled in the art. Tablets or syrup by blending with toast or simple syrup It is formulated into a dosage form such as a drug. For injectable dosage forms they are vehicle For example, it is formulated with water, propylene glycol, peanut oil, sesame oil, etc. These throws In the dosage form, the active ingredient is approximately 0, osy to 0.5 I per dosage unit.
以下に本発明を実施例によシさらに説明する。The present invention will be further explained below using examples.
実施例 １ ２−アミノ−６−（（２−チェニルメチル）アミンツー４−ピリミジノール ２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール１水和物（８５％、１００ｇ、α ５１９７モル）をメトキシエタノール（７００ｍ）中に懸濁しついでその懸濁液 に２−チェ千ルメチルアミン（９６％、６１．１．α５１９７モル）を加えた。Example 1 2-amino-6-((2-thenylmethyl)amine-4-pyrimidinol 2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinol monohydrate (85%, 100g, α 5197 mol) in methoxyethanol (700 m) and the suspension 2-Chylmethylamine (96%, 61.1.α5197 mol) was added to the solution.
この混合物を還流下に２時間加熱しついでトリエチルアミン７３ゴ（ｄ−α７２ ６：Ｃ１５２モル）を加えてさら１ｃ１８時間還流を続けた。この反応混合物を 氷水（１０００ｍｇ）中に注ぎ、酢酸で酸性（ｐＨ４，０）にし、沈殿した固形 物をｐ過し、洗浄しついで乾燥した。収ｆｆｉ：１１０Ｆ（７２，６％）。The mixture was heated under reflux for 2 hours and then triethylamine 73g (d-α72 6:C152 mol) was added and reflux was continued for an additional 18 hours. This reaction mixture Pour into ice water (1000 mg), acidify with acetic acid (pH 4,0), and precipitate solid. The material was filtered, washed and dried. Affi: 110F (72.6%).
これはそれ以上精製しないで次の工程に使用された。This was used in the next step without further purification.
実施例 ２ ２−アミノ−７−（２−チェニルメチル）−４−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミド ン 水（５０ｍ）および濃ＨＣ１！（２，０ｍ）にクロロアセトアルデヒドジメチル ア七タール（１４ｍ）を加えた。この混合物を還流温度で３０分間加熱しついで ＦＰ酸ナトリウム（ＩＯＦ）で中和した。得られた溶液を２−アミノ−４−（２ −チェニルメチル）−６−ピリミドン（１１：４５ミリモル）、酢酸ナトリウム （５，０，？）および熱水（ｓｏｙｇ）の混合物に１回で加えた。この混合物を 蒸気浴（８０°Ｃ）上で３０分間撹拌させ、沈殿した固形物を沢過し、水洗しこ うして得られた生成物（３，２ｇ）をメタノールおよび１ＮＨ（Ｊ （１００ｚ ｒｔ）から再結晶して所望の生成物１．６８．９（１３，５％）を淡茶色固形物 として得た。融点２４３〜２４５°Ｃ（分解）。Example 2 2-amino-7-(2-thenylmethyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimide hmm Water (50m) and concentrated HC1! (2,0m) to chloroacetaldehyde dimethyl A7 tar (14m) was added. The mixture was heated at reflux temperature for 30 minutes and then Neutralized with sodium FPate (IOF). The resulting solution was diluted with 2-amino-4-(2 -thenylmethyl)-6-pyrimidone (11:45 mmol), sodium acetate (5,0,?) and hot water (soyg) in one portion. this mixture Stir on a steam bath (80°C) for 30 minutes, filter out the precipitated solids, and rinse with water. The product (3.2 g) thus obtained was mixed with methanol and 1NH (J (100z rt) to give the desired product 1.68.9 (13.5%) as a light brown solid. obtained as. Melting point 243-245°C (decomposed).
実施例 ３ ２−アミノ−７＝（２−チェニルメチル）−４−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミド ン 第１工程 ２−アミノ−４−クロロ−６−ＣＣ２−チェニルメチル）アミノ） −５−（２ ，２−ジェトキシエチル）ピリミジンの製造 ｇｔｓＮ（１−）および２〜チエニルアミン（４２５ダ、３．７５ミリモル）を 含有するｎ−ブタノール４０ゴ中に溶解した２−アミノ−４，６−ジクロロ−５ −（２，２−ジェトキシエチル）ピリミジン（Ｍ＋Ｌｅｇｒａｖｅｒｅｎｄ＊ ｅｔ ａｌ、 「Ｊ＋Ｍｅｄ。Example 3 2-amino-7=(2-thenylmethyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimide hmm 1st step 2-amino-4-chloro-6-CC2-thenylmethyl)amino)-5-(2 ,2-jethoxyethyl)pyrimidine production gtsN(1-) and 2-thienylamine (425 Da, 3.75 mmol) 2-amino-4,6-dichloro-5 dissolved in n-butanol containing 40 g -(2,2-jethoxyethyl)pyrimidine (M+Legraverend* et al, “J+Med.
Ｃｈｅｍ、Ｊ 、１９８５，２８：１４７７参照）（９０６１１Ｐ、３．２０ミ リモル）の溶液を１００℃で４８時間加熱した。この反応混合物を２５°Ｃに冷 却しつｂで濃縮した。残留物を２５℃に冷却しついで濃縮した。この残留物をシ リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによシ精製し、クロロホルムで溶離さ せて所望の生成物（１，０４５，９）（９１，５％）を黄色波状物として得た。See Chem, J, 1985, 28:1477) (90611P, 3.20 mi A solution of RIMOLE) was heated at 100° C. for 48 hours. Cool the reaction mixture to 25°C. The mixture was concentrated using b. The residue was cooled to 25°C and concentrated. This residue is Purified by column chromatography on silica gel and eluted with chloroform. The desired product (1,045.9) (91.5%) was obtained as yellow waves.
第２工程 ２−アミノ−４−クロロ−７−（２−チェニルメチル）ピロロ（２，３７ｄ）ピ リミジンの製造濁させた２−アミノ−４−クロロ−６−（（２−？、ｚニルメチ ル）アミノ） −５−（２，２−ジェトキシエチル）ピリミジン（１，０，９， ２，８０ミリモル）の懸濁液を２５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を水 酸化アンモニウム溶液で中和しついで生成物をｐ過によシ集めた。’ＩＬＣ分析 はこの反応が完了していないことを示した。そこでこの生成物を０．２Ｎ ＨＣ Ｊ ５０ ＴｒＬｔ中に再懸濁しついで４８時間撹拌した。この反応混合物をＮ ＨａＯＨ溶液で中和しついで濃縮した。残留物を水中に取り入れそして、蒸発乾 固させて黄色固形物Ｃ５７５ａ９＞＜７７．３％）を得た。これはそれ以上精製 しないで次の工程に使用された。2nd process 2-Amino-4-chloro-7-(2-thenylmethyl)pyrrolo(2,37d)pi Preparation of limidine from cloudy 2-amino-4-chloro-6-((2-?, (amino) -5-(2,2-jethoxyethyl)pyrimidine (1,0,9, A suspension of 2,80 mmol) was stirred at 25° C. for 24 hours. Add this reaction mixture to water. After neutralization with ammonium oxide solution, the product was collected by p-filtration. 'ILC analysis indicated that the reaction was not complete. Therefore, this product was mixed with 0.2N HC Resuspended in J50 TrLt and stirred for 48 hours. This reaction mixture was Neutralized with HaOH solution and concentrated. The residue is taken into water and evaporated to dryness. Solidification gave a yellow solid C575a9><77.3%). This is further refined It was used in the next step without being washed.
第３工程 ２−アミノ−７−（２−チェニルメチル）−４−ピロロ（２，３−ｄ ）ピリミ ドンの製造 ｊＮＨｆＪおよびエタノール（１：１）３０ゴ中に２−アミノ−４−クロロ−７ −（２−チェニルメチル）ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン（５６３■、２．１ ０ミリモル）を懸濁し、その混合物を８時間還流加熱した。溶媒を除去して残留 物を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけそしてヘキサン−酢酸 エチル（１０：１） の混合物で溶離させて４−クロロおよび４−エトキシ誘導 体の混合物１３９■を得た。Third step 2-amino-7-(2-thenylmethyl)-4-pyrrolo(2,3-d)pyrimi Manufacture of dong 2-amino-4-chloro-7 in NHfJ and ethanol (1:1) -(2-chenylmethyl)pyrrolo(2,3-d)pyrimidine (563■, 2.1 0 mmol) was suspended and the mixture was heated under reflux for 8 hours. Remains after removing solvent obtained, chromatographed it on silica gel and chromatographed it on hexane-acetic acid. 4-chloro and 4-ethoxy derivatives by elution with a mixture of ethyl (10:1) A total of 139 ml of body mixture was obtained.
次にそれを５Ｎ ＨＣＩ ３０−中に溶解し、その溶液を２時間加熱還流しつい で放置しながら冷却した。沈殿した固た。融点２３５〜２３７°Ｃ（分解）。Then it was dissolved in 5N HCI 30- and the solution was heated to reflux for 2 hours. It was left to cool. A solid precipitated. Melting point 235-237°C (decomposed).
国際調査報告 一時哨ｌ啼九１＾峠←Ｃ詐１１内−ｐｃτ／υ５８７１０２７２フ国際調査報告 ｕｓ ８７０２７２７international search report Temporary patrol l 91 ＾ Pass ← C fraud 11 - pcτ/υ58710272 international investigation report us 8702727
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Cited By (2)
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| JP2020090515A (en) * | 2014-09-29 | 2020-06-11 | ザ プロボースト，フェローズ，ファンデーション スカラーズ，アンド ジ アザー メンバーズ オブ ボード，オブ ザ カレッジ オブ ザ ホーリー アンド アンディバイデッド トリニティ オブ クイーン エリザベス ニア ダブリン | Treatment of autoimmune diseases |
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