JP5425915B2 - 二環５−（トリフルオロメトキシ）−１ｈ−３−インダゾールカルボン酸アミドの合成におけるインダゾール中間体のジアゾニウムフリーの製造方法 - Google Patents

二環５−（トリフルオロメトキシ）−１ｈ−３−インダゾールカルボン酸アミドの合成におけるインダゾール中間体のジアゾニウムフリーの製造方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、ニコチン性α−７受容体のアゴニスト及び部分アゴニストとして活性がある式（１）の種々の二環アミドの調製の有用な前躯体である５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−３−インダゾールカルボン酸（３）の新規な調製方法を提供する。式（１）の化合物は、不全又は異常機能ニコチン性アセチルコリン受容体に関連する病状、とりわけ脳の病状の処置、例えば、アルツハイマー病及び統合失調症の処置、ならびに他の精神障害及び神経障害の処置におけるその使用のために研究されている。本発明は、スケールアップしたレベルで化合物（３）を調製するのに有用である。
発明の背景
式（１）の二環インダゾールアミドは、WO 2005/063767、WO 2005/092890、WO 2005/111038、WO 2006/001894及びWO 2006/069097に記載されている。
Figure 0005425915
｛式中、
Ｒ１は、
Figure 0005425915
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、あるいは非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、ＮＲ４Ｒ５、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキル（例えばＣＨ３）であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、あるいは各々が非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８−シクロアルキル、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、Ａｒ、Ａｒ−Ｃ１−４−アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１−４−アルキル（例えばＣＨ３）、Ｃ３−８−シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、若しくはＣ４−８−シクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）であり、そして
ｍは、１、２又は３である］であるか；
あるいは
Ｒ１は、Ａ１［ここで、Ａ１は、
Figure 0005425915
であり；
式中、Ｒ６〜Ｒ１４は、各々独立して
Ｈ、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、Ａｒ（例えばフェニル）、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキル（例えばＣＨ３）、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、Ａｒ（例えばフェニル）、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、
非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、若しくはＡｒ（例えばフェニル）又はその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニル、
非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなど）、
Ａｒ−アルキル（例えばベンジル）、あるいは
Ｈｅｔ−アルキル（例えばチエニルメチル）であり；
ここで、
Ａｒは、
非置換であるか、あるいは
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド（例えばアセトアミド）、
アシルオキシ（例えばアセトキシ）、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
Ｈｅｔ、
シクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
アリールチオ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
シクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、又は
その組合せにより１回以上置換されている６〜１０個の炭素原子を含むアリール基であり；
Ａｒ−アルキルは、
アリール−アルキレン基（例えばベンジル、フェネチル、フェンプロピル）（ここで、アルキレン部分は、１〜４個の炭素原子を含み、かつ非置換であるか、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、若しくはチオにより１回以上置換されており、そしてアリール部分は上記で定義されるＡｒである）であり；そして
Ｈｅｔは、
完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、非置換であるか、あるいは
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルコキシカルボニルメチル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド（例えばアセトアミド）、
アシルオキシ（例えばアセトキシ）、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
オキソ、
スルホ、
スルホニルアミノ、
シクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
アリール（６〜１０個の炭素原子を含み（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
アリール−アルキレン基（例えばベンジル、フェネチル、フェンプロピル）（ここで、アリール部分は６〜１０個の炭素原子を含み、アルキレン部分は１〜４個の炭素原子を含み、そして非置換であるか、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ若しくはチオにより１回以上置換されている）、
アリールオキシ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は１〜８個のＣ原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
アリールチオ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
シクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
複素環式基（完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、非置換であるか、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、若しくはチオにより１回以上置換されている）（例えばフリル、チエニル、メチルチエニル、ビチエニル、ベンジルピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）、
複素環式−アルキル基（ここで、複素環部分は完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基であり、ここで、該複素環式−アルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ若しくはＣｌ）、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、又はチオにより１回以上置換されている）（例えばピペリジニルエチル）、又は
その組み合わせにより１回以上置換されている複素環式基であり；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して
Ｈ、
Ａｒ、
Ａｒ−アルキル（例えばベンジル、フルオロベンジル、メトキシベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、
Ｈｅｔ、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８−シクロアルキル、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキル（例えばＣＨ３）、
非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、Ａｒ（例えばフェニル）、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、あるいは
非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、若しくはＡｒ（例えばフェニル）又はその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１６、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−６−アルキル（例えばＣＨ３）、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニル、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えばＯＣＨ３）、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、非置換Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、非置換Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ４−８−シクロアルキルアルキル
であり、
ｍは、上記のとおりであり；そして
ｏは、１又は２である］であるか；
あるいは
Ｒ１は、
Figure 0005425915
（式中、ｍは、上記のとおりである）である｝。
WO 2005/063767、WO 2005/092890、WO 2005/111038、WO 2006/001894及びWO 2006/069097に記載されている式（１）の化合物は、中枢神経系においてみられる高度に分化した受容体に作用する、ニコチン性α−７受容体部分アゴニストとしての経口剤としてのその可能性を判定するために研究されている。この受容体に作用する化合物は、アルツハイマー病及び統合失調症、ならびに他の精神障害及び神経障害の処置に有益である可能性がある。
（１）を調製する方法は、WO 2005/063767、WO 2005/092890、WO 2005/111038、WO 2006/001894及びWO 2006/069097にも記載されており、これらは、式（１）の化合物が、以下においてスキーム１に示すように、適切なビシクロ塩基Ｒ１Ｈ（ここで、Ｒ１は上記で定義されるとおりである）及び５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−３−インダゾールカルボン酸（３）から調製できることを開示している。
Figure 0005425915
化合物（３）は、式（１）の化合物を合成するための主要な中間体である。中間体（３）の合成経路は、WO 2005/063767、WO 2005/092890、WO 2005/111038、WO 2006/001894及びWO 2006/069097に開示されている。この合成経路は、中程度の収率での５−トリフルオロメトキシイサチンのジアゾ化反応を含む。しかしながら、このような芳香族ジアゾニウム塩（５）は、５℃を超える温度では一般に安定ではなく（Richard C. Wedlich, Chemical Engineering Progress、October 2001）、ラージスケールの調製にはあまり好適ではない。
Figure 0005425915
したがって、（３）を調製するための新規で効率的な方法が求められている。
発明の概要
本発明は、式：
Figure 0005425915
で示される化合物（３）の調製方法であって、以下：
（ａ）溶媒中、５−トリフルオロメトキシイサチンをケトン保護試薬と反応させてケトンが保護された化合物を得る工程；
（ｂ）不活性溶媒中、工程（ａ）からのケトンが保護された化合物を求電子アミノ化試薬で処理して求電子的にアミノ化された化合物を得る工程；及び
（ｃ）塩基性条件下、工程（ｂ）からの求電子的にアミノ化された化合物を加水分解して開環中間体を形成し、中間体を酸水溶液で処理して中間体を閉環し、ケトン保護試薬を除去して（３）を得る工程
を含む方法を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書で使用されるとき、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
用語「不活性有機溶媒」は、化学的に反応を妨げない溶媒を指す。
薬学的に許容しうる担体、賦形剤などの用語「薬学的に許容しうる」は、特定の化合物を投与する被検者に対して薬理学的に許容することができかつ実質的に非毒性であることを意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び性質を保持する慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を指し、好適な非毒性有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸に由来のもの、ならびに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸由来のものなどが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、第４級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム由来のものなどが挙げられる。医薬化合物（例えば、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性及び溶解性を改善するための薬化学者に周知の技術である。例えば、H. Ansel et.al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457参照。
用語「プロドラッグ」は、薬理効果を示す前に変換を受ける化合物を指す。薬学上の問題を克服するための薬物の化学修飾は、「薬物潜在化（drug latentiation）」とも称される。薬物潜在化は、インビボでの酵素による攻撃を受けると親化合物を遊離する新規な化合物を形成するための、生物学的に活性な化合物の化学修飾である。親化合物の化学的変化（chemical alterations）は、物理化学的特性の変化が吸収、分布及び酵素代謝に影響するような変化である。また、薬物潜在化の定義はまた拡大されて、親化合物の非酵素的再生も含むようになっている。再生は、加水分解的、解離的、及び必ずしも酵素が介在しない他の反応の結果として生じる。用語プロドラッグ、潜在化薬物(latentiated drugs）、及び生物可逆的誘導体は、交換可能に使用される。推論により、潜在化とは、インビボでの生物活性親分子を再生するのに関与する時間差要素又は時間成分を示唆する。用語プロドラッグは、潜在化薬物誘導体、ならびに、投与後に、受容体と結合する実際の物質に変換する物質を含む点で全般的である。用語プロドラッグは、薬理作用を示す前に生体内変化を受ける薬剤の総称である。
本発明は、安全で、容易にスケーラブルなジアゾニウムフリーの経路を介して、主要中間体５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−３−インダゾールカルボン酸（３）を調製する新規な方法を提供する。新規な方法は、以下のスキーム２に記載されている市販の５−トリフルオロメトキシイサチン（４）から出発して、３工程で（３）を提供する。
Figure 0005425915
（４）における反応性ケトン官能基を、溶媒中、ケトン保護試薬で保護してケトンが保護された化合物を形成することができる。本発明における後の反応を妨げない任意のケトン保護試薬を用いてよい。ケトン保護試薬でのケトンの保護は周知であり、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, J.F. Wuts et al., Wiley InterScience, 2006, Chapter 4で論じられている。ケトンが保護された化合物の例証的な非制限的例は、ジアルキルケタール及び環状ケタールを含む。ジアルキルケタールは、ジメトキシケタール、ジエトキシケタール、混合ジアルキルケタールなどを含む。環状ケタールは、１，３−ジオキソランケタールなどを含む。
好ましくは、ケトン保護試薬はＨＣ（ＯＥｔ）３／ＥｔＯＨであり、好ましいケトンが保護された化合物は以下のスキーム２に記載のジエトキシケタール（ジエチルアセタール）、３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチン（７）である。好ましくは、ケトンが保護された化合物は、（４）と、酸カチオン交換樹脂、例えば、Amberlite（登録商標）ＦＰＣ２２Ｈ樹脂と、ＨＣ（ＯＥｔ）３と、無水エタノールとの混合物を加熱還流することにより調製する。酸カチオン交換樹脂は強酸カチオン交換樹脂であることができる。
ケトンが保護された化合物を、次に不活性溶媒中、求電子アミノ化試薬で処理して、求電子的にアミノ化された化合物を得る。本発明における後の反応を妨げない任意の求電子アミノ化試薬を用いてよい。求電子アミノ化試薬でのアミンの求電子的アミノ化は、周知である。求電子アミノ化試薬の例証的な非制限的例は、アミノ基、アルキルアミノ基及びアシルアミノ基を含む。好ましい求電子アミノ化剤は、クロロアミン、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、窒素原子において非置換であるオキサジリジン、及びＮ−アシルオキサジリジンなどである。
好ましくは、求電子アミノ化試薬は４−ニトロベンゾイルＯ−ヒドロキシルアミンであり、求電子的にアミノ化された化合物は以下のスキーム２に記載のＮ−アミノ−３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチン（６）である。好ましくは、求電子的にアミノ化された化合物は、（７）とＮ−メチルピロリドンとを順次混合し、混合物に、＜２５℃で、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシド溶液を加え、次に混合物に、Ｎ−メチルピロリドン中の４−ニトロベンゾイルＯ−ヒドロキシルアミンを加えて調製する。
ワンポット反応において、求電子的にアミノ化された化合物を、次に塩基性条件下で加水分解して開環中間体を形成し、中間体を次に酸水溶液で処理して中間体を閉環し、ケトン保護試薬を除去して、以下のスキーム２に記載したような（３）を得る。好ましくは、加水分解は、塩基性条件下、水酸化ナトリウム水溶液で実施し、中間体を＜５℃で酢酸水溶液で処理する。
Figure 0005425915
好ましい実施態様では、化合物（６）は、以下に記載する市販の（４）から出発して２工程で調製することができる。最初に、中間体（７）は、強酸性樹脂の存在下で、エタノール中、オルトギ酸トリエチルとともに（４）を加熱還流することにより調製することができる。
Figure 0005425915
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中、２０℃で、カリウム−ｔ−ブトキシドの存在下、Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミン誘導体を用いた（７）の求電子アミノ化により、（６）を得る。
Figure 0005425915
最終反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いた（６）のワンポット塩基触媒開環後、２Ｍ酢酸によるジエチルアセタール基の除去と中間体の環化により、（３）を優れた収率及び純度で得ることである。
Figure 0005425915
上記したように、本発明の化合物は、WO 2005/063767、WO 2005/092890、WO 2005/111038、WO 2006/001894及びWO 2006/069097に記載の手順に従って、式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用することができる。特に、式（Ｉ）のビシクロ塩基アミドは、カルボン酸、例えば、化合物（３）及び式Ｒ１−Ｈのビシクロアミンから、標準的なペプチドカップリング剤、例えば、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム）、又はＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）及びＥＤＣＩ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いて調製するか、又は酸を対応する酸塩化物に変換後、ビシクロアミンと反応させることにより調製することができる（Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; and J. E. Macor et al., "The 5-HT3-Antagonwast Tropisetron (ICS 205-930) was a Potent and Selective α-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist," Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321)。カップリングは、一般に、室温で１８〜２４時間行う。好ましくは、室温は、１８〜２５℃を意味する。次に、得られた付加物を、当業者により実施される標準的方法、例えば、クロマトグラフィー又は再結晶化により単離及び精製する。
本発明の別の実施態様は、式（３）の化合物を、ペプチドカップリング試薬の存在下で、式Ｒ１−Ｈのビシクロアミンと反応させて、式（１）：
Figure 0005425915
（式中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりである）
で示される化合物を得るための、上記で定義される方法に関する。
別の実施態様は、式（３）の化合物を、その対応する酸塩化物に変換し、それを、ペプチドカップリング試薬の存在下で、式Ｒ１−Ｈのビシクロアミンと反応させて、式（１）：
Figure 0005425915
（式中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりである）
で示される化合物を得るための、上記で定義される方法に関する。
好ましくは、カップリング試薬は、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又はＨＯＢｔ及びＥＤＣＩである。さらに、カップリング反応は室温で行うことが好ましい。Ｒ１は、（３Ｓ）−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであることも好ましい。好ましくは、式（１）の化合物は、Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、より好ましくはＮ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩である。
本発明の化合物は、以下に記載する実施例に従って調製することができる。実施例は、本発明の化合物及び組成物の調製を実証する目的で提示するものであるが、これらを制限するものではない。
実施例
実施例１
エタノールでの５−トリフルオロメトキシイサチン（４）のケタール化（工程１）
Figure 0005425915
熱電対、窒素入口／バブラー、凝縮器及びメカニカルスターラーを備えた１Ｌの四つ口ジャケットフラスコに、５−トリフルオロメトキシイサチン（４）（例えば、Aldrich社製市販品）５０ｇと、Amberlite（登録商標）ＦＰＣ２２Ｈ樹脂２５ｇを入れた。
樹脂は、トルエン（２００ml／１００ｇ）とともに３回蒸留し、真空下、４０℃で一晩乾燥させた。ＨＣ（ＯＥｔ）３ ４３ml及び無水エタノール４００ml量を使用した。反応混合物を、加熱還流した。バッチ温度は７６．５℃であり、ジャケットを９０℃に設定した。混合物を還流保持し、ＨＣ（ＯＥｔ）３ ２１．５ml量を、９０分、１８０分及び３００分の間隔で入れた。混合物をさらに２時間保持し、バッチを２０℃に冷却し、セライトベッドを通して濾過した。溶液を集め、真空下で蒸留乾固した。粗残留物を、１：１０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン８０mlに再スラリー化し、０℃で１時間攪拌し、濾過して生成物を集めた。中間体（７）を、収率８０％及びＨＰＬＣ純度＞９９％で得た。
実施例２
Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンでの３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチン（７）のアミノ化（工程２）
Figure 0005425915
熱電対、窒素入口／バブラー、凝縮器及びメカニカルスターラーを備えた１Ｌの四つ口ジャケットフラスコに、３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチン（７）５２．８ｇ及び無水Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）３００mlを入れた。混合物を攪拌して、明澄な明褐色溶液を形成した。ＴＨＦ中、１Ｍカリウムtert−ブトキシド溶液２２７．０ml量を、＜２５℃で滴加して入れ、添加が完了した後、その温度で１時間保持した。次に、４−ニトロベンゾイルＯ−ヒドロキシルアミン４４．４ｇ量を、ＮＭＰ １００ml中の溶液として入れ、添加が完了した後、混合物を２時間攪拌した。反応を、温度＜２５℃で、水３００mlでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ ２×１５０mlで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液１００ml、それから水３×２００ml及びブライン２００mlで洗浄した。有機溶液を、濃縮乾固し、さらに精製することなく実施例３で使用した。
実施例３
Ｎ−アミノ−３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチン（６）の開環、脱保護及び再環化（工程３）
Figure 0005425915
熱電対、窒素入口／バブラー、凝縮器及びメカニカルスターラーを備えた１Ｌの四つ口ジャケットフラスコに、実施例２からの粗Ｎ−アミノ−３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチン（６）及びＴＨＦ３００mlを入れた。混合物を攪拌して溶液を形成し、次に０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液３００ml量を、温度＜５℃でゆっくりと入れた。混合物を、０℃で２時間攪拌した。アセトニトリル３００ml量をバッチにゆっくりと入れ、反応物の最終ｐＨが４に到達するまで、温度＜５℃での滴加により、２．０Ｍ酢酸水溶液で、０℃で、反応をクエンチした。添加が完了した後、反応物を室温まで暖め、一晩保持した。有機溶媒を室温で蒸留し、反応混合物をＥｔＯＡｃ ３００×１５０mlで抽出した。合わせた有機層を、水３×１００ml、それからブライン１００mlで洗浄した。有機層を、濃縮乾固し、１：１０ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに再スラリー化し、１時間攪拌し、次に濾過して最終生成物を集めた。化合物（４）基準で、総収率は７０％、ＨＰＬＣ純度９８．５％であった。
本発明のいくつかの実施態様を説明したが、基本的な構成を変更して、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を利用する他の実施態様を提供することができるのは明らかである。全てのこのような修正及び変更は、例として提示された特定の実施態様ではなく添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含まれるものであることが意図される。
一般的手順Ａ
３−アミノキヌクリジンとカルボン酸をカップリングして対応するカルボキサミドを形成する方法
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５mL）中のカルボン酸（１６．１mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（１６．１mmol）又はＨＡＴＵ（１６．１mmol）、触媒量のジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６．６mmol）及び４Å活性化モレキュラーシーブ（２．６ｇ）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で２時間維持し、次に３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１６．１mmol）を加えた。１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。油状残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）とジクロロメタン（１００mL）とに分配した。水層をさらに９／１ ジクロロメタン／メタノール（５×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー［９０／１０／１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム又は１／１〜０／１ 酢酸エチル／（７０／３０／１ 酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）］、又は分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を収率３０％〜７０％で得た。
遊離塩基を、メタノールに溶解（３．５mL/mmol出発酸）し、エーテル中の１Ｎ塩酸（３．５mL/mmol出発酸）で処理した。得られた懸濁液を、エーテルで希釈（７mL/mmol出発酸）し、室温で２時間維持した。固体を濾取し、エーテルですすぎ、乾燥させ、塩酸塩を収率４０〜６０％で得た。
実施例４
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0005425915
標記化合物を、一般的手順Ａを用いて、収率６０％で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ ５．１３、ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋＋１）。

Claims (15)

  1. 式：
    Figure 0005425915
    で示される化合物（３）の調製方法であって、以下：
    （ａ）溶媒中、５−トリフルオロメトキシイサチンをケトン保護試薬と反応させてケトンが保護された化合物を得る工程；
    （ｂ）不活性溶媒中、工程（ａ）からのケトンが保護された化合物をクロロアミン、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、窒素原子において非置換であるオキサジリジン、Ｎ−アシルオキサジリジン又は４−ニトロベンゾイルＯ−ヒドロキシルアミンで処理して求電子的にアミノ化された化合物を得る工程；及び
    （ｃ）塩基性条件下、工程（ｂ）からの求電子的にアミノ化された化合物を加水分解して開環中間体を形成し、中間体を酸水溶液で処理して中間体を閉環し、ケトン保護基を脱保護して（３）を得る工程
    を含む方法。
  2. 工程（ａ）におけるケトン保護試薬が、ＨＣ（ＯＥｔ）３／ＥｔＯＨである、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ａ）におけるケトンが保護された化合物が、３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチンである、請求項１に記載の方法。
  4. 工程（ａ）におけるケトンが保護された化合物を、５−トリフルオロメトキシイサチンと、酸カチオン交換樹脂と、ＨＣ（ＯＥｔ）３と、無水エタノールとの混合物を加熱還流することにより調製する、請求項１に記載の方法。
  5. 工程（ｂ）における求電子アミノ化試薬が、４−ニトロベンゾイルＯ−ヒドロキシルアミンである、請求項１に記載の方法。
  6. 工程（ｂ）における求電子的にアミノ化された化合物が、Ｎ−アミノ−３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチンである、請求項１に記載の方法。
  7. 工程（ｂ）における求電子的にアミノ化された化合物を、３，３−ジエトキシ−５−トリフルオロメトキシイサチンとＮ−メチルピロリドンとを順次混合し、混合物に、＜２５℃で、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシド溶液を加え、次に該混合物に、Ｎ−メチルピロリドン中の４−ニトロベンゾイルＯ−ヒドロキシルアミンを加えることにより調製する、請求項１に記載の方法。
  8. 工程（ｃ）の塩基性条件下での加水分解を、水酸化ナトリウム水溶液を用いて実施する、請求項１に記載の方法。
  9. 工程（ｃ）の酸水溶液での中間体の処理を、＜５℃で酢酸水溶液で実施する、請求項１に記載の方法。
  10. 式（３）で示される化合物を、ペプチドカップリング試薬の存在下で、式Ｒ１−Ｈのビシクロアミンと反応させて、式（１）：
    Figure 0005425915
    ｛式中、Ｒ１は、
    Figure 0005425915
    ［式中、
    Ｒ２は、Ｈ、あるいは非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキルであり；
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、あるいは各々が非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキル、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、Ａｒ、Ａｒ−Ｃ１−４−アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル若しくはＣ４−８−シクロアルキルアルキルであり、そして
    ｍは、１、２又は３である］であるか；
    あるいは
    Ｒ１は、Ａ１［ここで、Ａ１は、
    Figure 0005425915
    であり；
    式中、Ｒ６〜Ｒ１４は、各々独立して
    Ｈ、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ａｒ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ａｒ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、
    非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはＡｒ又はその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニル、
    非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
    非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
    Ａｒ−アルキル、あるいは
    Ｈｅｔ−アルキルであり；
    ここで、
    Ａｒは、
    非置換であるか、あるいは
    １〜８個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
    ハロゲン、
    アミノ、
    シアノ、
    ヒドロキシル、
    ニトロ、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
    ２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
    ３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、
    カルボキシ、
    アルコキシカルボニル、
    アルキルアミノカルボニル、
    アシルアミド、
    アシルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
    スルホ、
    スルホニルアミノ、
    Ｈｅｔ、
    シクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリールオキシ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリールチオ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    シクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、又は
    その組合せにより１回以上置換されている６〜１０個の炭素原子を含むアリール基であり；
    Ａｒ−アルキルは、
    アリール−アルキレン基（ここで、アルキレン部分は１〜４個の炭素原子を含み、かつ非置換であるか、又はハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ若しくはチオにより１回以上置換されており、そしてアリール部分は上記のように定義されるＡｒである）であり；
    Ｈｅｔは、
    完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、非置換であるか、あるいは
    １〜８個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
    ハロゲン、
    アミノ、
    シアノ、
    ヒドロキシル、
    ニトロ、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
    ２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
    ３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、
    カルボキシ、
    アルコキシカルボニル、
    アルコキシカルボニルメチル、
    アルキルアミノカルボニル、
    アシルアミド、
    アシルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
    オキソ、
    スルホ、
    スルホニルアミノ、
    シクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリール（６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリール−アルキレン基（ここで、アリール部分は６〜１０個の炭素原子を含み、アルキレン部分は１〜４個の炭素原子を含み、そして非置換であるか、又はハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ若しくはチオにより１回以上置換されている）、
    アリールオキシ（ここで、アリール部分は６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個のＣ原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリールチオ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    シクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    複素環式基（完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、非置換であるか、又はハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ若しくはチオにより１回以上置換されている）、
    複素環式−アルキル基（ここで、複素環部分は完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基であり、ここで該複素環式−アルキル基は、非置換であるか、あるいはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより１回以上置換されている）、又は
    その組合せにより１回以上置換されている複素環式基であり；
    Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して
    Ｈ、
    Ａｒ、
    Ａｒ−アルキル、
    Ｈｅｔ、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキル、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキル、
    非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ａｒ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、あるいは
    非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはＡｒ、又はその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニルであり；
    Ｒ１７は、Ｈ、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１６、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−６−アルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、非置換Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、非置換Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ４−８−シクロアルキルアルキル
    であり、
    ｍは、上記のとおりであり；そして
    ｏは、１又は２である］であるか；
    あるいは
    Ｒ１は、
    Figure 0005425915
    （式中、ｍは、上記のとおりである）である｝で示される化合物を得る、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 式（３）の化合物をその対応する酸塩化物に変換し、それを、ペプチドカップリング試薬の存在下で、式Ｒ１−Ｈのビシクロアミンと反応させて、式（１）：
    Figure 0005425915
    ｛式中、Ｒ１は、
    Figure 0005425915
    ［式中、
    Ｒ２は、Ｈ、あるいは非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキルであり；
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、あるいは各々が非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキル、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、Ａｒ、Ａｒ−Ｃ１−４−アルキル、Ｈｅｔ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル若しくはＣ４−８−シクロアルキルアルキルであり、そして
    ｍは、１、２又は３である］であるか；
    あるいは
    Ｒ１は、Ａ１［ここで、Ａ１は、
    Figure 0005425915
    であり；
    式中、Ｒ６〜Ｒ１４は、各々独立して
    Ｈ、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ａｒ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ａｒ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、
    非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはＡｒ又はその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニル、
    非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
    非置換であるか、あるいはシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている、４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
    Ａｒ−アルキル、あるいは
    Ｈｅｔ−アルキルであり；
    ここで、
    Ａｒは、
    非置換であるか、あるいは
    １〜８個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
    ハロゲン、
    アミノ、
    シアノ、
    ヒドロキシル、
    ニトロ、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
    ２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
    ３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、
    カルボキシ、
    アルコキシカルボニル、
    アルキルアミノカルボニル、
    アシルアミド、
    アシルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
    スルホ、
    スルホニルアミノ、
    Ｈｅｔ、
    シクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリールオキシ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリールチオ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    シクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、又は
    その組合せにより１回以上置換されている６〜１０個の炭素原子を含むアリール基であり；
    Ａｒ−アルキルは、
    アリール−アルキレン基（ここで、アルキレン部分は１〜４個の炭素原子を含み、かつ非置換であるか、又はハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ若しくはチオにより１回以上置換されており、そしてアリール部分は上記のように定義されるＡｒである）であり；そして
    Ｈｅｔは、
    完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、非置換であるか、あるいは
    １〜８個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
    ハロゲン、
    アミノ、
    シアノ、
    ヒドロキシル、
    ニトロ、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
    １〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
    ２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
    ３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
    ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、
    カルボキシ、
    アルコキシカルボニル、
    アルコキシカルボニルメチル、
    アルキルアミノカルボニル、
    アシルアミド、
    アシルオキシ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
    １〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
    オキソ、
    スルホ、
    スルホニルアミノ、
    シクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリール（６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリール−アルキレン基（ここで、アリール部分は６〜１０個の炭素原子を含み、アルキレン部分は１〜４個の炭素原子を含み、そして非置換であるか、又はハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ若しくはチオにより１回以上置換されている）、
    アリールオキシ（ここで、アリール部分は６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個のＣ原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    アリールチオ（ここで、アリール部分は、６〜１０個の炭素原子を含み、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    シクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有し、かつハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより場合により置換されている）、
    複素環式基（完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、非置換であるか、又はハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ若しくはチオにより１回以上置換されている）、
    複素環式−アルキル基（ここで、複素環部分は完全飽和、部分飽和又は完全不飽和であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基であり、ここで、該複素環式−アルキル基は、非置換であるか、あるいはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する）、ジアルキルアミノ（ここで、アルキル部分は、各々１〜８個の炭素原子を有する）、ＣＯＲ１７、ＣＳＲ１７、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ又はチオにより１回以上置換されている）、又は
    その組合せにより１回以上置換されている複素環式基であり；
    Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して
    Ｈ、
    Ａｒ、
    Ａｒ−アルキル、
    Ｈｅｔ、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキル、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−４−アルキル、
    非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されている３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ａｒ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、あるいは
    非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはＡｒ、又はその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニルであり；
    Ｒ１７は、Ｈ、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１６、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ１−６−アルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルケニル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−６−アルキニル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、非置換Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
    非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＨ、ＳＲ１５、ＳＯＲ１５、非置換Ｃ３−８−シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ａｒ、Ｈｅｔ、若しくはその組み合わせにより１回以上置換されているＣ４−８−シクロアルキルアルキル
    であり、
    ｍは、上記のとおりであり；そして
    ｏは、１又は２である］であるか；
    あるいは
    Ｒ１は、
    Figure 0005425915
    （式中、ｍは、上記のとおりである）である｝で示される化合物を得る、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  12. カップリング試薬が、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又はＨＯＢｔ及びＥＤＣＩである、請求項１０〜１１のいずれかに記載の方法。
  13. カップリング反応を室温で行う、請求項１１〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. Ｒ１が、（３Ｓ）−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. 式（１）の化合物が、Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩である、請求項１０〜１４のいずれかに記載の方法。
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