BRPI0920187A2

BRPI0920187A2 - método sem diazônio para fabricar um indazol intermediário na síntese de amidas bicíclicas do ácido 5-(triflúor-metóxi)-1h-3-indazol-carboxílico

Info

Publication number: BRPI0920187A2
Application number: BRPI0920187A
Authority: BR
Inventors: Rawalpally Thimma; p cleary Thomas; Ji Yaohui
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-10-13
Filing date: 2009-10-06
Publication date: 2019-08-27
Also published as: JP5425915B2; MX2011003429A; US20120259120A1; KR101338726B1; CN102186826A; EP2346833A1; ES2407647T3; JP2012505175A; CN102186826B; WO2010043515A1; PL2346833T3; SI2346833T1; AU2009304171A1; US20100094011A1; US8232412B2; DK2346833T3; CA2740311C; EP2346833B1; IL211931A; CA2740311A1

Abstract

"método sem diazônio para fabricar um indazol intermediário na síntese de amidas bicíclicas do ácido 5-(triflúor-metóxi)-1 h-3-indazol-carboxílico". a presente invenção refere-se a métodos inusitados para preparar ácido 5-(triflúor-metóxi)-1 h-3-indazol-carboxílico (3), que é um precursor útil para a preparação de amidas bicíclicas do ácido 5-triflúor-metóxi-ihindazol- 3-carboxílico da fórmula (1). os compostos da fórmula (1) são ativos como agonistas e agonistas parciais do receptor nicotínico a-7 e estão sen- do estudados quanto a seu uso no tratamento de condições doentias associadas a receptores nicotínicos de acetilcolina defeituosos ou com mau funcionamento, especialmente do cérebro, tal como para o tratamento de doença de alzheimer e esquizofrenia, bem como outros distúrbios psiquiátricos e neurológicos. os presentes métodos são úteis para preparar o composto (3) em níveis de produção mais altos.

Description

Relatório Descritiva da Patente de Invenção para ’’MÉTODO SEM DÍAZÔNIQ PARA FABRICAR UM INDAZOL INTERMEDIÁRIO NA SÍNTESE DE AMIDAS BICÍCLICAS DO ÁCIDO 6-(TRlFLÚOR-METÓXI)1 H-34NDAZOL^CARBOX!LICO’\

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente Invenção refere-se a métodos inusitados para preparar ácido 5-(triflüor-metãxi)1h-3-ind.azol-carboxílíoa (3)< um precursor útil para a preparação de várias amidas bicíclicas da fórmula (1)» que são ativas como aganistas e aganistas parciais do receptor níeotínico u-7, Os composto tos da fórmula (1) estão sendo estudados quanto a seu uso no tratamento de condições doentias associadas a receptores nícotínícos de acetilcolina defeituosos ou com mau funcionamento, especialmente do cérebro, tai como para o tratamento de doença de Alzheimer e esquizofrenia, bem nome outros distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Os presentes métodos sao úteis para 15 preparar o composto (3) em níveis de produção maiores.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As indazol amidas bicíclicas da fórmula (1) são descritas nos documentos rd^s WO 2005/063767, WO 2005/092890, WO 2005/111038, WO 2006/001094 e WO 2006/060007

(Ό '20 onde

R¹ é

onde

Pr c H ou alquila de Oí-₄ (par exempla, CH3) que é não substituída qu substituída uma ou mais vezes com F, CL Br, I, CN, OH, alcò25 xi cam 1 a 4 átomos de carbene (por exempio, OCH3), NR*R\ ou combinações dos mesmos;

R* e R'·’ são. cada um, independentemente, H ou .Ar, Ar-alquila de C?^, Het, alquila de G·^ (por exemplo, CH$)_} cicloalquila de C^.g (por exernplo, ciclopropíla), ou cicloalquilalquila de C.-.^ (por exemplo, cíclapropij·· metila), sendo cada um deles não substituído ou substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, OH, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCH_S), monoalquilamíno, dialquilamino (por exemplo, clietilamíno), cicloalquila de C*..&. ou combinações dos mesmos, m é 1,2 ou 3:

ou

R^; é A,, onde A·? é

R^S

F r” J® V·⁴ > onde R^b a R·* são, cada um, independentemente,

H, Cu^-alquila (por exemplo. CH$) que è não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, Ar (por exemplo, fenila) ou combinações dos mesmos.

Cj.g-alquenila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, l, GN, alcóxi com 1 a 4 átomos da carbono (por exemplo, OCHg), Ar (por exemplo, fenila) ou combinações dos mesmos,

Cj.g-alquiniia nau substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Gi, Br, I, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCH3), ou Aí (por exemplo, fenila) ou combinações dos mesmos,

3/21 cicloalquila quo tern 3 a 10, de preferência 3 a 8 átomos de car bono, que é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquila com 1 a 4 átomos de carbono, aloóxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou combinações dos mesmos (por exemplo, ciolopen5 fila), cicloalquilalquila com 4 a 16, de preferência 4 a 12 átomos de carbono, que é não substituída ou substituída na porçâoporção cicloalquila e/ou na porçãuporção alquila uma ou mais vezes com halogênio, oxo, dano, hidróxi, alquila de Cj-4< alcóxi de Cr* ou combinações dos mesmos (por e10 xempío, cfclopentiímetíla, cídapropilmetila, etc,),

Ar~aíquiía (por exemplo, benzíla), ou

Het-aiquila (por exemplo, tienilmetila);

onde

Ar é um grupo ariia que contêm 6 a 10 átomos de carbono, que é não substituído ou substituído uma ou mais vezes com alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 8 átomos de carbono, halogênio (F, Cl, Br, ou I, de preferência F ou Cl), amina, dano, hidroxila, nitro.

alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono, hidroxíaíquiía que tem 1 a 8 átomos de carbono, hidrõxíaícóxi que tem 2 a 8 átomos de carbono, alquenilóxi que tem 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tem 1 a 8 átomos de carbono, díalquiiamíno, onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 30 átomos de carbono, carbóxi, alcoxicarbonila.

4/21 alquilaminocarbonila, acilamido (par exemplo, acetamido), acilôxi (por exemplo, acetóxí), alquiltio que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfomla que tem 1 a 8 átomos de carbono, sulfo..

sulfenilamino,

Het.

cicloalquilamínc, onde α grupo cicloalquila tem 3 a 7 átomos de carbono e ê opcionalmente substituído com halogêmo (F, Cl, Br, ou I, de preferêncía F ou Cl), alquila que tern 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno, onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino, onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR', CSR”, ciano, hidroxíla, nitro, oxo, ou tio, arilóxi, onde a porção arila contêm 6 a 18 átomos de carbono (por exemplo, fenila, naftila, bifenila) e ê opcionaimente substituída com halogênío (F, Cl, Br, ou l, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos 20 de carbono, alquila haiogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono. amíno. monoalquílarnino onde a porçáo alquila tern 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono. COR'\ CSFf⁷, dano, hidroxíla, nitro, OXO, ou tio, ariltio onde a porção arila contem 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, fenila, naftlla, bifenila) e é opcionalmente substituída com halogêalo (F, Cl, Br, ou l, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila haiogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcòxí que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamina onde a porção alquila 30 tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR⁵⁷, CS.R’\ dano, hidroxíla, nítro, 0X0, ou tio.

cicloatquiíóxi onde o grupo cicloalquila tens 3 a 7 átomos de carbono e é opcionalmente substituído com halogêniõ (F, CL Br, ou L de preferência F ou Cl), alquila que- tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila haiogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monualquilamíno onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, CORrç CSR^V, ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, ou combinações dos mesmos,

Ar-aíquila é uni grupo aril-alquileno (por exemplo, benzila, feneti10 la, fenpropila) onde a porção alquileno contém 1 a 4 átomos de carbono e é não substituída ou substituída urna ou mais vezes com halogênio (F, Cl, Br, ou I, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno onde a porção alquila tem 1 a 8 15 átomos de carbono, dialquiíamino onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR'\ CSRⁿ, ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, e a porção a ri Ia ê Ar como definida acima; e

Het ê um grupo hetemcichco que è oempletemente saturado, parci20 almente saturado ou completamente insafurado. que tem 5 a 1Q átomos no anel, onde pelo menus 1 átomo do anel ê um átomo de N, O ou 51, que é não substituído ou substituído uma ou mais vezes com alquila que tern 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tern 1 a 8 átomos de carbono.

baíogénio (F, Cl, Br, ou í. de preferência F ou Cl), ammo, ciano, bidroxila.

mho, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono.

alcóxi halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono.

hidroxialquila que tem 1 a 8 átomos de carbono,

8/21 hidroxíaícóxi que tem 2 a 8 átomos de carbono, alquemlóxi que tem 3 to 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquílamino onde as porções de alquila têm, cada ama, 1 a 8 5 átomos de carbono.

carbóxi, alcoxícarboniía, a looxsaarbcn i ímetila, alquilaminocarbonila, acilamido (por exemplo, acetamido).

acilóxi (por exemplo, acetóxi), aíquiltio que tern 1 a 8 átomos de carbono, alquiteulfiniIa que tern 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonila que tern 1 a 8 átomos de carbono, cxo.

sulfo, sulfoníiamino.

cícíoalquilamino, onde o grupo oidoalquila tem 3 a 7 átomos de carbono e é opcionalmente substituído com halogen® (F, Cl, Br, ou I, de pre20 ferénçía F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila haíogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcõxi que tem 1 a 4 átomos de carbono. amine, mcnoalquiiamino onde a porção alquila tern 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino onde as porções de alquila tèm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^_: CSR⁵''. ciano, hidrcxila, nitro, oxo, ou tio, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, fenila, naftiía, bífenila) e é opcionalmente substituída com halogênio (F, Cl, Br, ou l, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 atemos de carbono, alquila haiogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos 30 de carbono, dialquilamino onde as porções de alquda têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR¹'. CSR^V. ciano, hidroxila, nitro, oxo. ou tio, grupo arilalquileno (por exemplo, benzíla, fenetiia, fenpropíla) onde a porção arila

7/21 contém 6 a 10 átomos de carbono e a porção alquífeno contém 1 ai 4 átomos de carbono e é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halo gênio (E Cl, Br. ou l, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amíno, monoalquílamino onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dlalquilamlno onde as porções de alquila têm, oada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR-^?, CSR-\ ciano. hidroxila, nitro, oxo, ou tio, arifôxí onde a porção arila contém 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, fenila, naftíla, bifeníla) e é opdcnalmente substituída com halogênio (F, Cl, Br, ou I, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, mcnoalquilamino onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dlalquilamlno onde as porções de alquila têm, cada urna, 1 a 8 átomos de carbono, C0R^v. CSR^:;, ciano, hidroxila, ultra, oxo, ou tio, ariltio ande a porção arila contêm 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, fenila, naftila. bífenila) e ê opcionalmente substituída oom halogênío (F, Cl, Br, ou l, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amíno, nmnoalquilamíno onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquiiamino onde as porções alquila têm 1 a 8 átomos de carbono, COR'^?, CSR’^X, ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tin, cictoalquilóxi, onde o grupo oicloalquita tem 3 a 7 átomos de carbono e è opcionalmente substituído com halogênio (F, Cl, Br, ou l. do preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquiíamino, onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono. dlalquilamlno, onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR?', CSR^⁷, ciano, hidroxila, nítro,. oxo, ou tio, grupo heterocíclico, que é completamente saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, que tem 5 a 10 átomos no anel onde peio menos 1 átomo no anel é um átomo de N, O ou S, que é nâo substituído ou substituído uma ou mais vezes com halogênio (E Cl, Bc ou L

8/21 de preferência F ou Ch, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila haíogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno, onde a porção alquíia tern 1 a 8 átomos de carbono, dialquílamino onde as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^!í, CSR’’, dane, hidroxila, nitro, oxo, ou tio (por exemplo, fuula, tíenila, metíltieníla. bitíenila, benzílprazoliia, tiazoíiia, imídazolila, metilimidazolíla, pirrolídinila, morfolinila, tiomorfolinila), grupo heterociclil-alquila, ao qual a porção heterociclica é com» pietamente saturada, parcialmente saturada ou completamente insaturada, que tem S a 10 átomos no anel, onde pelo menos 1 átomo do anel è um átomo de N, O ou S, e a porção alquiía é um grupo alquileno que contem 1 a 4 átomos de carbono, ande a dito grupo heterocicílhalquila é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio (F, Cl, Br, ou I, de preferência F ou Cl), alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tern 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tear 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno onde a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquílamlno onde as porções de alquila têrn, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^;\ CSR’^Z, cíano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio (por exemplo, piperídíníletila), ou combinações dos mesmos;

R'^s e são, cada um, independentemente, h,

Ar-alquila (por exemplo, benzila, flúor-benzila, metoxibenzila, feaetila, fenpropila),

Het,

C^-alquila (por exemplo, OH3) não substituída ou substituída uma ou mais vezes corn F, Ct, Br, l, C.N, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCH₅), monoalquilamíno, dialquilamino (por exemplo, dietilamino), cioloalquila de C3.&, ou combinações dos mesmos, cicloalqusla que tem 3 a 10, de preferência 3 a 8 átomos de carbono, que é não substituída ou substrtuída urna ou mais vezes com halogê» nio, hidróxi, oxo, ciano, alquila que tem 1 a 4 átomos de carbons, alcóxi que

9/21 tem 1 a 4 átomos de carbono, ou combinações dos mesmos (por exemplo, ciclopentila),

C₃.e-alquenila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, ΟΟΗ$), Ar (por exemple, fenila) ou combinações doa mesmos, ou

Cq^-alquinila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CM, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCHs), ou Ar (por exemplo, fenila) ou combinações dos mesmos:

R^s7 è H,

C ^-alquila (por exemplo, CH₃) não substituída ou substituída uma ou mais vezes oom F, Ci, Br, I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCH_S), NR^R*⁵, SH, SR’*, S0R^w, cicloalquila de C₃.. s, SO^R'³, SCh>NR’'^!R^u\ Ar, Het, ou combinações dos mesmos,

C^ralquenila nau substituída ou substituída uma eu mais vezes com F, Cl, Br, í, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCH₃), NR'^SR’⁵, SH, SR'⁵, SOR¹⁵, C^.^cicloaíquiía, SO_?R*C SO-jNR’'^;R^Hi, Ar, Het, ou combinações dos mesmos.

C^alquimia não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCHs), NR’^VR\ SH, SR^s'\ SOR**, C^gclcfoalquila, SO^R**, SO;'-NR^:5R^r·. Ar, Het, ou combinações dos mesmos,

Cj-írCicioalquila não substituída ou substituída uma ou mass vezes oom F, Cl, Br, I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo, OCH3), NR^R^’, SH, SR'*, SQR^i:>. C^rcicioalquila não substituída, SChR'G SOsNR 'R'Ó Ar, Het, ou combinações dos mesmos,

C^^-Cicloaíquilalquila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F< Cl, Br, I. CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo. OCH₃), NR^V;R^1v. SH, SR'⁵, SOR^1fí, C^-cicloalquiia não substituída, SOsR'*, SO^NR^R'^, Ar, Het, ou combinações dos mesmos, m è como descrito acima;

e é 1 ou 2:

10/21 ou ·

R- è

.. - <^NT>

N\ . 'N , >

onde m é como descrito acima,

Os compostos da fórmula (1), descritas nos documentas n®WO 2005/063707, WG 2005/092890, WO 2005/111035, WO 2006/001894 e WO 2006/069097, estão sendo estudados para determinar seu potencial como agentes orais corna agonistas parciais do receptor nicotinico «.-7, atuando sabre um receptor altamente especializado encontrado na sistema nervoso central. Os compostos que atuam sobre este receptor poderiam ser benéficos no tratamento de doença de Alzheimer e esquizofrenia, bem como outras distúrbios psiquiátricas e neurológicos,

Qs métodos para a preparação de (1) estão enunciados também nos documentos n- WO 2005/063767, WO 2005/092890. WO 2005/111038, WO 2006/001894 e WO 2006/069097, as quais descrevem que as compostos da fórmula (1) podem ser preparadas a partir da bicídobase apropriada R^;H, onde R ' é como descrito acima, e ácido 5~{trifiúor-metóxi)-1/-b3'indazai'· oarbaxilico (3), cama ilustrado abaixa no esquema 1..

Esquema 1

G composto (3) é um intermediário fundamental para a síntese de compostos da fórmula (1). Uma rota de síntese pura o intermediário (3) está descrita nos documentos n™ VVQ 2005/063767, WO 2005/092891), WO 2005/111038, WQ 2006/001894 e WG 2006/069097. Esta rata de síntese envolve uma reaçáo de diazotaçao de 5-triflúor-metúxnisatina com rendimento moderado. Entretanto, tais sais de diazónio aromáticos (5) não são

11/21 genericamente estáveis em temperaturas acima de m'C (Richard C. Wedlich, Chem/ca/ &?g/rteenng Progress, outubro de 2001), o que es tornam menos apropriados para preparações em larga escala.

IM

I nhsYíseSâris d»_: í.teS»kí (8>

Consequentemente, são buscadas métodos eficientes inusitados para preparar (3).

Sy.MAR.lQ.pA.iNVENÇAQ

A presente invenção fornece um método para preparar o composto (3) que tem a fórmula·.

HO -4' ...... z^0Cf3 : -A-- Z :^0^--------2------N,

N

.... H (3) que compreende.

(a) reagir 5 -triflúor-metóxi-isatina com um agente protetor de cetona em um solvente, para produzir um composto com cetona protegida;

(b) tratar o composto com cetona protegida da etapa (a) com um reagente amínante eletrofílico em um solvente inerte, para produzir um composto eletrofílícamente aminado; e (cj hidrolisar o composto eletrofilicamente aminado da etapa (b) sob condições básicas, para formar um intermediário com anel aberto, e tratar o intermediário com uma solução aquosa da um ácido para fechar o anel do intermediário e remover o reagente protetor de cetona (3).

P.Eg.Ç.^^

Como aqui utilizados, os termos que se seguem têm os significados enunciados abaixo.

O termo solvente orgânico inerte refere-se a um solvente que nan interfere quimicamente com a reação.

O termo “farmaceuticamente aceitável'^-, tal coma um veiculo, excipiente. etc., farmaceuticamente aceitável, significa farmaooiogicamente aceitável e substancialmente atóxico para o indivíduo ao qual o composto 5 específico é administrado.

O termo “sal farmaceuticamente aceitável⁴' refere-se a sais de adição de ácidos ou sais de adição de bases convencionais que retêm a efi cácia biológica e as propriedades dos compostos da presente invenção e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos, ou bases orgâni10 cas ou inorgânicas atôxioas apropriadas. Os sais de adição da ácidos exemplificatrvos incluem aqueles derivadas de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido todidríco, ácido sulfúrlco, ácido sulfâmico. ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenassulfônrco, ácido saíicílico, ácido metanossulfôníco, 15 ácido oxálioo, ácido succinicc, ácido cítrico, ácido máhco, ácido íàtioo, ácido fumárico, e similares. Os sais de adição de bases exemplificativos incluem aqueles derivados de amônio, potássio, sódio, e hidróxidos de amônio quaternário, tais como, per exemplo, hidróxido de teirametilamômo. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é. um fármaco) para dar um 20 sal ê uma técnica bern-conheoida pelos químicos farmacêuticos para obter melhor estabilidade física e química, caráter higroscõpico, e solubilidade de compostos. \hde, por exemplo, H. Ansel or al,, “Pharmaceutical Dosage Farms and Drug Delivery Systems” (6^ê Edição, 1995) ás páginas 156 e 1456-1457.

O termo ^,4pró-fármaoo’⁴ refere-se a compostos, que sofrem transformação antes de apresentar seus efeitos farmacciôgícos. A modificação química de fármacos para superar problemas farmacêuticos foi denominado também “latenoiaçáo de fármacos. A latenciação de fármacos ê a modificação química de um composto biologicamente ativo para formar um novo 30 composto, o qusi. após ataque enzimàtico ín vivo, liberará o composto de origem. As alterações químicas do composto de origem são tais que a mudança em propriedades tísien-químioas afetará a absorção, distribuição e metabolismo enzímátíco. A definição do latenciaçãa de fármacas também se estendeu para incluir regeneração nâo snzirnãtkra do composto de origem, A regeneração ocorre como consequência de reações hidroíitfcas, dissocialivas, a outras reações não necessariamente mediadas por enzimas. Os ter5 mos prô-fármacos, fármacos totenciados, e derivados biorreversiveis são utilizadas da forma intercambtavel Em conclusão, latendação infere um e(emento de intervalo de tempo ou componente temporal envolvido na regeneração da molécula bioativa de origem te wVo. O termo prõ-fàrmaco è gerai paio fato de que ele inclui derivados de fárrnacos iatenciados, bem como 10 aquelas substâncias que são convertidas depois da administração na substância real, que se combina com receptores. O termo prò-fármaco é urn termo genérico para agentes que sofrem biotransformaçâo antes de apresentar suas ações farmaouiõgicas.

A presente invenção fornece métodos inusitados para preparar o 15 intermediário fundamental, α ácido 5-(trifluor-metóxi)-1H-3-indazolcarboxilico (3) por intermédio de uma rota sem diazônio que é segura e facilmente aumentada em volume de produção. Os métodos inusitados produzem (3) em três etapas partindo da 5-trífíúar-metôxiisatina (4) disponível comercialmente enunciada no esquema 2 abaixo.

(4)

A funcionalidade cetona reativa em {4) pude ser protegida com um reagente protetor de cetona em um solvente, para formar urn composto com cetona protegida Qualquer reagente protetor de cetona, que não interfere com as reações subsequentes na presente invenção, pode ser empre25 gado, A proteção de ceiorras com reagentes protetores de cetona è bemconhecida e está discutida, por exemplo, em “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4^s Edição,. J.F, Wuts e.f a/., Wiley interScience, 2006, Capitola 4, Os exemples ilustrativos não limitativos de compostos com catena protegida incluem dialquii estais e cetais cfchcos. Os dialquii cetais inclu em dímetõxi cetaís, dietúxi cotais, dlalquil cetaís mistos, a similares. Os estais cíclicas induem 1 ,3 dioxoíano catais, e similares.

De preferancia_f a reagente protetor da catena é HC(OEt)^/EtOH e o composto corn cetona protegida é dietóxi catai (dkrtil anotai), 3,3-dietòxl5 5'triHúor-matoxiísatína (7) enunciada no esquema 2 abaixo. De preferência, u composto com cetona protegida ê preparada aquecendo atè o refluxo urna mistura de (4)_: uma resina de boca catíônica ácida, tal como a resina Amberlite^ FPC22H, HC(OEt)jj, e etanoí absoluto. A resina de troca catíônica ácida pode ser uma resina de troca catiêníca fortemente ácida.

O composto com cetona protegida pode ser tratado com um reagente aminante eletrofllico em um solvente inerte, para produzir um composto eletronicamente amínada. Qualquer reagente aminante eietrofílíca, que nau interfere eom as reações subsequentes na presente invenção, pode ser empregada. A aminaçau eleírofRica de aminas com reagentes aminantes 15 etetrofiliccs è bem-conhecida. Os exemplos ilustrativos não limítativos de reagentes aminantes eletratíiicos incluem grupos amino, alquílamlno e acilamine. Os agentes aminantes eletrofílicos preferidos sâo cloramína, ácido hidroxil-amino-G-sulfôniou, oxaziridinas não substituídas no átomo de nitrogênio, e Af-aciloxazirídínas, e similares.

De preferência, o reagente aminante eletrufíiicu é 4-nitrobenzoil

O-hidroxilamina o o composto eletrofllicamente arninado é M-amino-3, 3dietáxi-S-tritlúor-metoxi-isafina (6) enunciado no esquema 2 abaixo. De preferência, o composto eletronicamente aminado é preparado misturando sequencialmente (7) e N-rnetlEpirrolídona, adicionando à mistura uma solução de t-butõxido de potássio em tetra-hidrofurano a <25*C, e depois adicionada á mistura 4-nítrobenzml O-hidroxilamina em N-metilpirrolídona.

Em urna reação em um reator, o composto aminado eletrofllico podo ser então hidrolísado sub condições básicas, para formar um intermediário com anel aberto e o intermediário pude ser então tratado com uma 30 solução aquosa de um ácido para fechar o anel do intermediário e remover o reagente protetor de cetona, para produzir (3) como delineado abaixo no esquema 2. De preferência, a hídrólíse é conduzida sob condições básicas

15/21 com solução aquosa de hidróxido de sódio e o intermediário é tratado corn solução aquosa de ácido acétíco a <5^; C.

Esquema 2

S^WrssíSé^ssss: <ϊ e

...........................ruriru

Γ Ζ< '2-W ãííO^íW

ΈA . u -».·—'..

« WiXOs •\:<.:SSS ÍS5 JSS

Àí-W iWlW i^rSfSíkWSSÍÍSSj·

Em uma modalidade preferida, o composto (6) pede ser prepa5 rada em duas etapas partindo do composto oomercíalmente disponível (4) como delineado abaixo. Pnmeíramente, o intermediário (7) pode ser preparado aquecendo (4) ate o refluxo cem ortoformiato de trietila em etanol na presença de uma resina áoidica forte.

CF,Q

CF,Q hssins AfBfcsfiita FPC 22.H ·^Λ;Ο eu (0 st uutoarRa iux x-

$ A ifl UC- f si; -l s A ín» (4)

3.3<iietSxASXr^teAm«tô«-i§8tm P)

A aminação eletrofilica de (7) usando um derivado de Q-benzoil hidroxilamina na presença de t-butôxido de potássio a 20*C em N-metilpirrolidona (NMP) produz (5).

CF.O

OEt QEt

O-.N'

Q

A.. -NH..

O

CF_;p

QEt ... QEt

KCWNMP.

'te ⁰

NH._:

3.3-cSieíOXl S -trnuvi'·meViZ-lsísOcjs l7;

5Xílfi\í»r· ro«téx;·! saisns Vi

16/21

A reação final é uma abertura de anel vataiisada por base em um único reator de (6) usando solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio em tetra-hidrofurano (THF), e ern seguida, remoção do grupo dietil acetal e cíclização do intermediário com ácido acético 2 M, para produzir (3) com excelente rendimento e pureza.

Como mencionado acima, os compostos da presente invenção podem ser usados para a preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com os procedimentos descritos nos documentos n-- WO 20Q5/0637S7, WO 2005/092890. WO 20()5/111038,. WO 2.606/001894 e WO 2006/069097. Particuiarmente. as amidas de bases biddicas da fórmula (l) podem ser preparadas a partir de ácidos carboxllicos, tais como o composto (3) e aminas biciclicas da fórmula fV-H usando agentes de acoplamento peptldicos usuais, tais como H BTU (O benzothazol-N, N, N', N '-ietramet ii -urônio-hexafiúortosfato), HATH (hexaflúor-fosfato de 2-( 1H-7-azabenzolrlazoi-1 -iI)-1,1,3,3tetrametil-urónio metanamínio), ou HOBt (N-hkíroxibenzotriazoi) e EDCI (cioridrato de l-p-(dimetilamino)propií)-3-etil-carbodi-imida), ou convertendo os ácidos no seu cloreto de ácido correspondente, e em seguida, uma reação corn a bicicíoamina (Macor, J.E.; Gurley, D.: Lanthom, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; e J. E. Macor et aL ''The 5-HT3Antagonwast Tropisetron (ICS 205-936) was a Poteat and Selective a-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, S.toorg. Med. Chem. Left. 9:319-321 (2001)), Os acoplamentos são realizados geralmente à temperatura ambiente por 18 a 24 noras. De preferência, temperatura ambiente significa 18 a 25X. Os aditos resultantes são então Isolados e purificados por técnicas usuais, tais como cromatografia ou recristoíização. praticadas pelos versados na técnica.

Outra modahdade da presente invenção refere-se a um método como definido acima, onde o composto da fórmula (3) é reagida com uma bicicloamina da fórmula rM-1 na presença de um reagente de acoplamento peptidica para produzir um composto da fórmula (1)

............tf...................

N 'N' (1) onde R^! é como definido acima.

Outra modalidade refere-se a um método de acordo com aquele definido acima, onde o composto da fórmula (3) é convertido no seu cloreto de ácido correspondente, que é reagido com uma bioicloamina da fórmula R'~H na presença de um reagente acoplador peptídico, para produzir um composto da fórmula (1)

m onde R⁵ é corno definido acima.

De preferência, o reagente acoplador é HBTU. HATH, ou HOBf e EDCi. Além disso, prefere-se que a reação de acoplamento seja realizada à temperatura ambiente. Prefere-se também que R' seja (3S)azabíeidop.2.2]uct-3-iia. De preferência, o compacto da fórmula (1) é /V[(3S)-1 •azabíaícla[2.2.2]oct-3-íll-5-(tnflÚ0r-metàxi)-lH-indazol-3-carboxãm?da, mais preferivelmente doridrato de /V-{(3G)-1-azabiciclo(2.2.2]oat-3-iI]-u(triflúor-metóxi) 1 H-indazol-3-carboxamida.

Qs compostos da presente Invenção podem ser preparados de acordo com os exemplos enunciados abaixa. Os exemplas são apresentados com o propósito de demonstrar, porém não para limitar a preparação dos compostos e composições desta invenção.

exemplos

Exemplo 1

18/21

Cetalização de 5-trifiàur-metoxi-isatina (4) com etanol (Etapa 1)

CF,O

2SH Z^;: \......L·''

......

S tíiíií'f.<s .í-afe?» Uí

Urn frasco encamísado de 1 L com quatro gargalos, equipado com um par termoelétrico. entrada/borbulhador do nitrogênio, condensador e um agitador mecânico foi carregado com 50,0 g de S triflúur-metóxi-ísatiníj (4) (disponível comercsalmente, por exemplo, na Aldrich), e 25 g de resina Amberlite® FPC22H. A resina foi destilada em tolueno (200ml/100g) três vezes e secada a 40^cC sob vácuo de um dia para o outro. Uma quantidade de 43 rnL de HGíOEth e 400 ml de etanol absoluto foi usada. A mistura reativa foi aquecida até o reflexo. A temperatura da batelada foi 76,5*0 e a camisa foi ajustada em OITO. A mistura foi mantido em refluxo e uma quantidade de 21,5 ml., de HC(OEth foi carregada em intervalos de 90 minutos, 180 minutos, e 300 minutos. A mistura foi mantida por mais 2 h e a batelada foi resfriada atè 20*0 e filtrada através de um leito de Celite. A solução foi coletada e destilada até secar sob vácuo. O resíduo bruto foi transformado novamente em lama em 80 mL de uma mistura 1:10 de EtOAc/heptano e agitada a 0*G por uma hora e filtrada para coletar o produto. O intermediário (7) foí obtido com 80% de rendimento e pureza de >093« por HPLC. Exemplo 2 Aminação de 3, 3-dietòxs-5~triflüor~metòxí-isalina (7) com hidmxdamina (Etapa 2)

Ο ·^:· GFO OEt .... NH. ....

^: >-\ L.. uEt if¥ θ ^; r

.. ····.·-' ^Χ·χ._ν '·’ Q Τ'*..'·

H ...................................

^H K<Ü8ü/NMP, =A (lilOillliiiiilM

Um frasco encamísado de 1 L com quatro gargalos, equipado

Q-benzoiíOEt

|..... QEt

NH.

19/21 com um par termoslètrico, entrada/borbulhadur de nitrogênio, condensador e um agitador mecânico foi carregado com 52.8 g de 3,3-dietôxi-5-trifiúurrnetõxi-isatina (7) e 300 ml de N-metil-pirrolidona (NMP) anidra. A mistura foi agitada para formar uma solução marrom-clara límpida. Uma quantidade da 227,0 mL de solução 1 M de t-butúxido de potássio em THF foí carregada na forma de gotas a <25X e a mistura foi mantida por uma hora nesta temperatura depois de completada a adição.. Uma quantidade de 44,4 g de 4nitrcbenzoil-O-hídroxilamina foi então carregada come urna solução em 100 ml de NMP e a mistura foi agitada por 2 horas depois de completada a adição. A reação foi interrompida rapidamente com 300 mL de água em uma temperatura <25Χ. A camada aquosa foi extraída com 2 X 150 mL de EtQAo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de solução de NaHCCb. e depois cum 3 X 200 rnL de água e 200 ml., de salmoura. A solução orgânica fui concentrada atè secar e usada nu exemplo 3 sem purificação adicional.

Exemplo 3

Abertura de Anel., Desproteção e Reciolízação de fV-Amina-3.3-dietòxí-5·· iriflúor-metóxi-isatina (6) (Etapa 3)

Ádrk- S-Ctnflüar-metOxil^H-á-inaazol-samGxHjoo (3)

Um frasco enuamisado de 1 L com quatro gargalos, equipado com um par terrnoelétácu, entrada/borbulhador de nitrogênio, condensador e um agitador mecânico foi carregado com fV amina-3,3 dietáxi-5-triflòormetóxi-isafina (8) bruta do exempla 2 e 300 ml de THF. A mistura foi agitada para formar uma solução e depois resfriada até 0^wC. Uma quantidade de 300 mL de solução 1 N de NaOH fui carregada lentamente em uma temperatura <5X. A mistura foi agitada por 2 h a 0⁹C. Uma quantidade de 300 mi. de acetonitrila foi carregada lentamente dentro da batelada e a reação foi inter20/21 rompida rapidamente a (TC com solução 2,0 M de ácido auétio) em água na forma de gotas em uma temperatura <5’C até que o pH final da reação atingisse 4. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente depois de completada a adição e mantida durante a noite inteira. Qs solventes orgânicos 5 foram destilados à temperatura ambiente e a mistura reativa foi extraída com

300 x 150 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas furam lavadas com 3 x 100 rrrL de agua e depois 100 mL de salmoura. A camada orgânica foi concentrada até secar e transformada novamente em lama em uma mistura 1:10 de l-itQAc/heptano, agitada por 1 hora, e depois filtrada para coletar 0 o produto finai. O rendimento global foi 70% corn uma pureza de 98,5% por

HPLC baseado no composto (4).

Embora inúmeras modalidades desta invenção tenham sido representadas, é evidente que a construção básica pode ser alterada para criar outras modalidades que utilizam a invenção sem fugir do espirito e âmbito 5 da invenção. Pretende-se que todas essas modificações e variações estejam incluídas no âmbito da invenção corno definida nas reivindicações apensadas e não nas modalidades especificas que foram apresentadas a título exemplificativo,

P[gA^rijmento.Geral.A :0 Método para acoplar 3-aminoquinuulidma a ácidos carboxilicos para formar as carboxamides correspondentes

A uma solução do ácido carboxiiico (16,1 mmois) em M.A/dímetiiformamida (65 mL) adicionou-se HBTU (16,1 mmols) ou HATU (16,1 mmols), uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina, A/Af-di5 isopropiietiiamina (96,6 mmols) e peneiras moleculares ativadas de 4 À (2,6 g). A mistura reativa foi mantida à temperatura ambiente por 2 h sob nitrogênio e depois adicionou-se didoridrato de 3-aminoquinuclidina (16,1 mmols), Depois de 18 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi fracionado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio 0 (25 mL) e diclorometano (100 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com uma mistura 9/1 de diclorometano/metanoi (5 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purifica

21/21 do par cromatografia [90/10/1 didorometano/metanol/hidróxido de amônio ou 1/1 a 0/1 de acetato de etíla/i70./30/1 de acetato de etíla/metanolfhidróxido de amônio)! ou por HPLC preparatória HPLC. produzindo assim o produto com rendimento de 30% a 70%.

A base livre foi dissolvida em metanol (3,5 mL/mmol do ácido de partida) e tratada oom ácido clorídrico 1 N em éter (3,5 mL/rnmol do ácido de partida). A suspensão resultante foi diluída com éter (7 ml/mmol de ácido de partida) e foi mantida à temperatura ambiente por 2 h. Os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados corn éter, e secos, produzindo assim o sal cloridrafo com rendimento de 40-80%.

Exempiq 4

Cloridrafo de <V-[(3S)~1'-azabicinfo[2.2.2]oct''3~íll~5“(triflúor'-metôxi)· 1h^findazoi-3-carboxamida

_r θ _CíHr r Ύ '··% h

O composto da titulo foi preparado usando o procedimento geral

A com rendimento de 60%. LC/MS (El) fo 5.13, m/z 355 (Μ%1).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para preparar o composto (3) que tern a fórmula:

(3) que compreende;

5 (a) reagir S-triflúor-metóxi-isatina com um reagente protetor de cetona em um solvente para produzir um composto corn cetona protegida;

(b) tratar o composto com cetona protegida da etapa (a) com um reagente aminante eletrofilico em um solvente inerte para produzir urn composto eletrofilicamente aminado; e

10 (c) hidrolisar o composto eletrofilicamente aminado da etapa (b) sob condições básicas, para formar um intermediário com anel aberto e tratar o intermediário com uma solução aquosa de um ácido para fechar o anel do intermediário e remover o reagente protetor de cetona para produzir- (3).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o reagente IS protetor de cetona na etapa (a) é HC(OEt)3/EtOH,
3. Método., de acordo oom a reivindicação 1, em que o composto corn cetona protegida na etapa (a) é 3,3-dietòxi-5-trrfíúor-metóxi~isatina.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto com cetona protegida na etapa (a) é preparado aquecendo até o refiuxo uma

20 mistura de 5-triflúor-metoxí-isetina, uma resina da troca catiõnics ácida, HCfOEt)^, e efaool absoluto.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, ern gue o reagente arninante eletrofilico na etapa (b) é Q-hidroxílamina 4-nitrobenzoila.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em gue o composto

25 eíeUofiiícarnente aminado na etapa (b) è AEamino-B.S-dietoxí-S-trífluormetôXHsatína.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1. em que o composto eletrofilicarnente aminado na etapa (b) è preparado misturando sequencialmente 3,3-dietoxi-5-triflúor-metóxi-isaiina e N-metdpirrolidona, adicionando á

2/19 mistura uma solução de t-butóxído de potássio em tetra-hidrafurano a <25^:>C, e depois adicionando à mistura O-hldroxilamína 4-mtrobenzoíia em N~ metilpírroiidona.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1. em que a hidrólíse

5 sob eoridíções básicas na etapa (c) ê conduzida com solução aquosa de hidróxido de sódio.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento do intermediário com solução aquosa de um ácido na etapa (c) é conduzido com solução aquosa de ácido acético a <5*C,
10 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

9, em que o composto da fórmula (3) é reagido com uma amina biciclica da fórmula R⁵--H na presença de um reagents acoplador peptídíco, para produzir um composto da formula (1)

(D em que R’ è ,ích₂)„ rL/T’,

15 em que

1% é H ou Cra-ãiquila que é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F_t Cl, Br, l, CR, OH, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, NR⁴R^S, ou combinações dos mesmos;

R⁴ e R^b são, cada um, independentemente, H ou Ar. Ar-(%,r 20 alquila, Het, C-s.^-alquila, C^-cioIoalquita, ou C<í..g_;-cicloalquilalquila, sendo cada um deles não substituído ou substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, OH, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, monoalquil-amsno, díaiquilamino, C^-cicloalquíla, ou combinações dos mesmos,

3/19 m é 1,2 ou 3;

ou

R¹ õ A_b em que A? ê

em que R^w a R^:4 são, cada um, independentemente,

5 H, C^-aiquila que é não substituída ou substituída uma ou mais vezes corn F, Cl, Br, I, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, Ar ou combirrações das mesmos:

C^-alquenila nâo substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, CL Br, I, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, Ar ou combina1 () çües dos mesmos<

C^-alquiníla nâo substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou Ar, ou combinações dos mesmos, cmloalquila que tem 3 a 10, de preferência 3 a 8 átomos de car15 bone, que è não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquila com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou combinações dos mesmos, cícloalquilalquila com 4 a 16, de preferência 4 a 12 átomos de carbono, que é não substituída ou substituída na porção cicloalquila e/ou na 20 porção alquila urna ou mais vezes com halogênio, oxo, ciano, hidróxi, C',-₄~ alquila. Crx-aícóxi ou combinações dos mesmos,

4/1$)

Ar-aiquila_; ou

Het-aiquiía.

em que

Ar é um grupo arila que contém 6 a 10 átomos de carbono, que

5 é nâo substituído ou substituído uma ou mais vezes com alquila que tem 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 8 átomos de carbono, halogênio:,.

amino,

10 ciano.

hídroxila, mtro.

aíqulta halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono,

15 hidroxialquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, hidroxíalcoxí que tem 2 a 8 átomos de carbono, alquenitóxi que tem 3 a 8 átomos de carbono, rnonoalquilamino que tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino, em que as porções de? alquila têm. cada uma, 1 a

20 8 átomos de carbono.

carbóxr, alcoxicarbonila, alq urlaminoca rboni Ia, aailamido,

25 acilóxi, aíquíltío que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfiniia que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonila que tem 1 a 8 átomos de carbono, sulfo.

30 sulfonilamino,

I'M cicloalquilamiao, em que o grupo cicloalquila tern 3 a 7 átomos

5719 de carbuna e é opcionalmente substituída com halogênio, alquila que tern 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tear 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno. em que a porção alquila tern 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino. em que as

5 porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR/ç CSR'·', ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, ariléxi, em que a porção arila contém 6 a 10 átomos de carbono e ê opcionalmente substituída com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halcgenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que 10 tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno em que a porção alquila tern 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR⁵ A CSR^ÍZ, ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, ariltío em que a porção arila contém 6 a 10 atamos de carbono e 18 é opcionalmente substituída com halogênlo, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, aicúxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoaiquilamino em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm. cada uma. 1 a 8 átomos de carbono, CCR^i?, CSR^V, ciano, hidro20 xila, nitro, oxo, ou tio, nicloalquílóxi em que o grupo cicloalquila tem 3 a 7 átomos de carbono e é opcionalmente substituído com halogênlo.. alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno em que a 25 porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila iêrn, cada uma, 1 a 8 átomos de carbene, COR^V, CSR’\ ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, ou combinações dos mesmos:

Ar-alquila é um grupe aril-alquileno, em que a porção alquileno 30 contêm 1 a 4 átomos de carbono e é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos

6/19 de carbono, amino,, monoalquilamíno em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma. 1 a 8 átomos de oarbono, COR¹', GSR⁵', ciano, hidroxila. nitro, oxo, ou tio, e a porção arila é Ar como definida acima; e

5 Het é um grupo heterodcbco que è completemente saturado, par'dahnente saturado ou completamente insaturado, que tem 5 a 10 átomos no anel, em que pelo menos 1 átomo do anel ê um átomo de N, O ou S, que è não substituído ou substituído uma ou mais vezes com

10 alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 8 átomos de carbono, haiogéaio, amino.

dano,

16 hidroxila, nítro, alquila haiogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi halogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquila que tem 1 a 8 átomos de carbono,

20 hidroxialcóxí que tem 2 a 8 átomos de carbono., alquenilóxi que tern 3 to 8 átomos de carbono, monoalquilamíno que tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, i a 8 atamos de carbono,

25 carbóxi, alooxicarbonrla, alcoxicarbonilmetila, alquilaminocarbonila, acilamido,

30 acilóxi.

alquiltio que tern 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulflnila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquiisulfoníla que tem 1 a 8 átomos de carbono,

GXO;

sulfo, sulfonfemino,

5 cícloalquilamino, em quer o grupo cicloalquila tom 3 a 7 átomos de carbono e é opcíonalmente substituído com halogêaio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila haíogerrada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as

10 porções de alquila tem, nada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR¹'', CSR¹'', ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, arila contendo 6 a 10 átomos de carbono e é opcionalmente substituída corn hafogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos 15 de carbono, amino, monoalquilamino errs que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^1>, CSR¹/ ciano. hidroxüa, nitro, oxo, ou tio, grupo anl-alquilenc, em que a porção arila contém 6 a 10 átomos 20 de carbono e a porçãoporção alquileao contém 1 a 4 átomos de carbono e é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogènio, alqmla que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em 25 que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR'

CSR¹⁷, ciano, hidroxila. nitro, oxo, ou tio, arilóxi em quer a porção anla contém 6 a 10 átomos de carbono e é opcionalmente substituída com halogêniu, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que 30 tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquOamino em que a porção al quila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma. 1 a 8 átomos de carbono, COR'⁷, CSR:¹⁷, ciano, hídro8/19 xila, nitro, oxo. ου tio, ariltia ern que a porção arila cantem 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo, fenila. naftila, .bifenila) e é opcienalmente substituída com halogénio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada quo tern 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi qua tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino ern que a porção alquila tern 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções alquila têm 1 a 8 átomos de carbono, COR'¹', CSR'h ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tic, cicloalquiloxi, em que o grupo cicloalquila tem 3 a 7 átomos de carbono e é opcíonaimenie substituído com halogênio, alquila que tern 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tern 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino, ern que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino, em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^??. CSR^V, ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, grupo heterocíclico, que é completamente saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, que tern 5 a 10 átomos no anel, em que pelo menos 1 átomo no anei é um átomo de N, O ou S, que é nau substituído ou substituído urna ou mais vezes com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1. a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino, em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^}í. CSR< ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, grupo heterociclil-aiquila, no qual a porção heterocíclica é campletamente saturada,, parcialmente saturada ou cornpletamente insaturada, que tem 5 a 19 átomos no anel, em que pelo menos 1 átomo do anel è um átomo de N, O ou 8, e a Porção alquila é um grupo alquileno que contém 1 a 4 átomos de carbono, em que o dito grupo heterociclil-alquila é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, ammo, monoalquilamino em que a

9/19 porção alquila tem 1 a 8 átomos do carbono, díalquilamíno em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^V, CSR^Pciano, hídroxto, nitro, oxo, ou tio, ou combinações dos mesmos:

R'⁵ e R^;'^:í sâo, cada um, independentemente,

5 H,

Ar,

Analquila,

Het,

Ci„r-aíquila nac< substituída ou substituída uma ou mais vezes 10 corn F, CL Br, I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, monoslquilamino, dialquílamino, Q^-cicloalquila , ou combinações dos mesmos, cicloalquila que tem 3 a 10, de preferência 3 a 8 átomos de carbono. que é nâo substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquda que tem 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi que 15 tem 1 a 4 átomos de carbono, ou combinações dos mesmos,

C^-alquenila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono. Ar ou combinações dos mesmos, ou

Cj.c-alquiníla não substituída ou substituída uma ou mais vezes 20 com F, Cl, Br, I, CN, alcóxi que tern 1 a 4 átomos de carbono ou Ar ou combinações dos mesmos;

Rⁿ éH,

C^-alquila (por exemple-, CHs) não substituída ou substituída urna ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, OH. alcóxi que tem 1 a 4 átomos de 25 carbono (por exemplo. OCHa), NR^k'R^:í\ SH, SR^i:'\ SOR^k\ C^-cicloalquiia , SO^R'¹, SOjNR^R^, Ar, Hei, ou combinações des mesmos,

C;<.._&-a.lquenita não substituída ou substituída uma ou mais vazes com F, Cl, Br, I., CN. OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, NFTR^ÍSSH, SR⁵'*, SOR’\ C^.g-cicloalquila, SO_sR^5í>. SO^NR^R^¹, Ar, Het, ou combi30 nações dos mesmos,

C^-alquínila não substituída ou substituída urna ou mais vezes com F< Cl, Br, I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, NR'R^5b,

10/19

SH, 5R\ SOR^?&, C3.$-ciclQalquila, SO:?R'^iJ; sa₂NR^1$R·⁵, Ar, Het, ou combinações dos mesmos,

Cx.^-cicíoalquiia não substituída ou substituída uma ou mais vozes com r, Cl, Br, I, CN, OH, alcóxi quo tem 1 a 4 átomos de carbono, 5 NR^hSR'^s, SH, SR·*, SOR¹⁵, CWciclcalquila não substituída, SO₂RÍ xSOjNR^R^, Ar, Het, ou combinações dos mesmos,

C^.a-oiclealquilalquila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Q, Br, I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, ΝΒ/'Κ'Τ SH, SR”\ SOR^5fí, C^-ddoaiquila não substituída, SO;;R'^s, 10 SO;?NR¹⁵R^;<\ Ar, Het, ou combinações dos mesmos, m é como descrito acima;

o é 1 ou 2;

ou

15 R⁵ é

em que m é como descrito acima.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

9, em que o composto da fórmula (3) è convertido no seu cloreto de ácido correspondente que ê reagido com uma amina biçíclica da fórmula R¹-H na 20 presença de um reagente acoplador peptídico para produzir um composto da fórmula (1)

H (D em que R^s é em que

R'· é Η ou (A-4-alquila que è não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br. i_: CN, £)H, alcóxi cem 1 a 4 átomos de carbono, NR⁴R\ ou combinações dos mesmos;

R⁴ e R^s são. cada um. iadependenternente, H ou Ar, Ar-alquila de C·^. Het, C·;^.-alquila, -ciclo-alquila, ou C^s-cicloalquííalquila, sendo cada um des mesmos não substituído ou substituído uma ou mais vezes com F, Cl, Br. I, CN, OH, aícõxi com 1 a 4 átomos de carbono, rnonoalquilamino, dialquilamino, Q^-cioioaiquIia, ou combinações dos mesmos, e

m é 1, 2 ou 3;

ou

R’ é A _s, ern que é

·< R^if< Άμ.....R* ioJ [/^h

N 'XT or \ i R^;> r^!<> \..-A K em que R^s a R'⁴ são, cada um, indepenòentemente,

C-:.^ alquila que é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl. Br, I, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, Ar ou combinações dos mesmos;

Cs^-alqueníla não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, l, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, Ar ou combinações dos mesmos.

C^-elquínila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F. Cl, Br, l, CN, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou Ar. ou combi
12/19 nações des mesmos, cidoalquíla que tem 3 a 10, de preferência 3 a 8 átomos de carbono, que é não substituída cu substituída uma ou mais vezes com halogênio, hidróxi, oxo, ciano, alquila com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 5 4 átomos de carbono. ou combinações dos mesmos, cicloalquílalquila com 4 s 16, de preferência 4 a 12 átomos de carbono, que è nau substituída ou substituída na porção cicloalquila e/ou na porção alquila uma ou mais vezes com halogênio. oxo, ciano, hidróxi, alquila de C_r-4, alcóxi de Cq-4 ou combinações dos mesmos,

10 Ar alquiía, ou

Het-alquiia' em que

Ar è um grupo arila que contêm 6 a 10 átomos de carbono, que ê não substituído ou substituído uma ou mais vezes com

15 alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, ammo.

ciano,

20 hidroxila, nítro, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi haíogenado que tem 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquila que tem 1 a 8 átomos de carbono,

25 hídroxialcóxi que fem 2 a 8 átomos de car bono, aiquenílóxi que tem 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamíno que tem 1 a B átomos de carbono, dialquilamino. ern que as porçãoporçôes da alquila têm. cada uma, 1 a 8 átomos de carbono,

30 carbóxi., aicoxicarbonila.

alquilamlrmcarbunila, aoilarmrto, a ίό x ί, alquilíio que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquiísulfimla que tem 1 a 8 átomos de carbono,

5 alquilsulfonila que tem 1 a 8 átomos de carbono, sulfo, sulfonilamino.

Het, cicloalquiiamino, em que o grupo cicloalquila tem 3 a 7 átomos

10 de carbono e è opcionalmente substituído com halogênio, alquila que tem 1 a 8 atemos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcáxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoaiquilamino, em que a porçâoporçâo alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilarnino, em que as porçüesporções de alquila têm, cada urna, 1 a 8 átomos de carbono,

15 COR^!', C-SR”, ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, arilõxi, em que a porção arila contém 6 a 10 átomos de carbono e é opcionalmente substituída com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcôxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino em que a porção al20 qurla tern 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alqurla têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COFTÍ CSR^;c ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, ariltio em que a porção arila contém 6 a 10 átomos de carbono e ê opcionalmente substituída com halogênio, alquila que tern 1 a 8 átomos de 25 carbono, alquila halogenada que tern 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tern 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilami.no em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila tem, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR'', CSR^V, dano, hrdroxila, nitro, oxo, ou tio,

30 cicioaíquiíòxi em que o grupo cicloalquila tem 3 a 7 átomos de carbono e é opcionalmente substituído com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono,

4·

14/19 alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino ern que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, CGR^?Í, CSR'^í7, dano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, ou

5 combinações dos mesmos;

Ar alquila é um grupo aril-alquileno, em que a porção alquileno contém 1 a 4 átomos de carbono e è não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênío, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tern 1 a 4 átomos 10 de carbene, amino, monoalquiíamino em que a porção alquila tem 1 a 8 àtomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^Í;, CSR”, ciano. hidroxila, nitro, oxo, ou tio, e a porção arila é Ar como definida acima; e

Het é um grupo heterocíclico que é completamente saturado,

15 parcialmente saturado ou compietamente ínsaturado, que tem 5 a 10 átomos no anel, em que pelo menos 1 átomo do anel è um átomo de N, O ou S, que è não substituído ou substituído uma eu mais vezes com alquila que tern 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 8 átomos de carbono,

20 halogênío, arnino, ciano.

hidroxila, nitre,

25 alquila halngenada que tern 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi halogenado que tem 1 a 8 átomos da carbono, hidroxialquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialuóxi que tem 2 a 8 átomos de carbono, aiquenilõxí que tem 3 to 8 átomos de carbono,

30 monoalquiíamino que tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono,

15/19 carbóxi, alcoxicarbonila, alcoxicarbonílmetila, alquilamincfcarbonila,

5 adiam ido, adlóxí, alquíltio que tem 1 a 8 átomos de carbono, ãlguílsulfirda que tem 1 a 8 átomos de carbono, alguíisulfonila que tem 1 a 8 átomos de carbono,

10 oxo, suite, sdfonilamino, dcloalquilamino, em que o grupo cicloalquíla tem 3 a 7 átomos de carbono e é opcionalmenle substituído com halogênio, alquíla que tern 1

15 a 8 átomos de carbono, alquila hafogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amine, monoalquilammo em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, díalquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^V. CSR‘^?, dane, hidroxila, nitro, oxo, eu tie,

20 ariia contenda 6 a 10 átomos de carbono e é opdonalmente substituída com hafogênto. alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquíla halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amíno, monoalquilamíno em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, díalquilaminc em que as porções de alquila têm, cada

25 uma, 1 a 8 átomos de carbono, COF?^S/, CSR'\ ciano, hidroxila, nitro, oxo, ου tio, grupo aril-alquileno, em que a porção aríla contém 6 a 10 átomos de carbono e a porção alquileno contém 1 a 4 átomos de carbono e é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com haiogènio, alquíla que 30 tem 1 a 8 átomos de carbono, alquíla halegenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amíno, monoalquilamíno em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquííamino em que

10/19 as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^V, CSR¹, ciano, hidroxila, nitro, oxo, ou tio, arilóxi em que a porção aríla contêm 6 a 10 átomos de carbono e é opcionalmente substituída com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquílamine em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR¹⁷, CSR'^?, ciano, hidroxila, nitre, oxo, ou tio, ariltío em que a porção arila contém 6 a 10 átomos de carbono e ê opcionalmente substituída com halogênio, alquila que tern 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquüamino em que as porções alquila têm 1 a 8 átomos de carbono, COR', CSR^5í, ciano, hidroxila, nltro, oxo, ou tio, cicloalquilóxi, em que o grupo cicloalquila tem 3 a 7 átomos de carbono e é opcionalmente substituído com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila halogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamíno, ern que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialqullamino, em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR^V, CSR⁵'. ciano, hidroxila, nítro, oxo, ou tio, grupo heterocíclíco, que é completamente saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, que tem 5 a 10 átomos no anel, em que pelo menos 1 átomo no anel è um átomo de N, O ou S, que é não substituído ou substituído uma ou mais vexes com halogênio, alquila que tem 1 a 8 átomos de carbene, alquila halogenada que tem I a 8 átomos de carbono, alcóxi que tarn 1 a 4 átomos de carbono, amine, monoalquilamíno, em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, COR/^;, CSR⁵', ciano, hidroxila, nítro, oxo, ou tio, grupo heterociclii-alquila, no qual a porção heterocíclica é completamente saturada, pardalmente saturada ou completamente ínsaturada. que tem 5 a 10 átomos no anel., em que pelo menos 1 átomo do anel é urn átomo da N, O ou S, e a Porção alquila é um grupo alquiteno que contém 1 a 4 átomos de carbono, em que o dito grupo heterociclil-alquila è não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio., alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono, alquila hatogenada que tem 1 a 8 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalqullamino em que a porção alquila tem 1 a 8 átomos de carbono, díalquilamíno em que as porções de alquila têm, cada uma, 1 a 8 átomos de carbono, CQR'·’, CSR^;?, ciano, hidroxiia, mtm, oxo, ou tie, ou combinações dos mesmos;

R^;i> e R^Ri são, cada um, independentemente,

Η,

Ar .................................................................... ........................................................................................................................................................................................... ......................................................................................................................................................................

Ar~alquri a,

Het,

Cr^-alquiia não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Ci, Br, I, CN. OH, alcóxr que torn 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino, dlalquilamlno. C^ cicloalquila , ou combinações dos mesmos, cíclcaíquila que tem 3 a 1Ô, de preferência 3 a 8 átomos de carbono, que é não substituída ou substituída uma ou mais vezes com halogênio. hidróxi, oxo, ciano, alquila que tern 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, ou combinações dos mesmos,

Cs-e-alquenila não substituída ou substituída uma ou mais vezes corn F, Cl, Br, I, CN, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono,. Ar ou combinações dos mesmos, ou

C ^-alquinila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, l, CN, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono ou Ar ou combinações dos mesmos;

R^v é H.

Cj-y-alquíla não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, CN, OH, aloòxí que tem 1 a 4 átomos de carbono (por e xempto, OCH.j); NR^Rte SH, SR^h>, SQR^V!, oiclaalquila de (%.?·. SCbR'i SO;>NR'^<;R^!\ Ar, Het, ou combinações das mesmos,

C;uãíquenHa não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br. I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, NR’^;'R^h\ 5 SH, SR'⁵, SOR* C^-Cscioaiquila, SO_?R'^;?, SGVNR'⁵R^, Ar, Het, ou combinações dos mesmos.

CBs-alquinila não substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, ON, OH, aioóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, NR^BR'^S, SH, SR te SQR^!tí, C3.^-doloalquila, SO^R’i SO^NR^i&R'^fe; Ar, Het, ou combi0 nações dos mesmos,

Cte-R-cidoatquiia nâo substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br. I, CN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de carbono, NR-^SR^W, SH, SR⁵⁶ SOR'⁵, Cj..à-cicloalquila não substituída, SO₂R¹⁵, SOjNR^R⁵¹·, Ar, Het ou combinações dos mesmos,

5 Q-s-cicloalquilalquila nau substituída ou substituída uma ou mais vezes com F, Cl, Br, I, QN, OH, alcóxi que tem 1 a 4 átomos de oarbono, NR'^!-r^5í> sh, SR^‘_: SQlteç Qs-y-cidoalquila nào substituída, SO^R'A SOjNR-R¹', Ar, Het, ou combinações dos mesmos.

m è como descrita acima,

Q e oé1ou2;

ou R^! è ·

..íl u·-- % «U X'· ...l A fite . .....rí .

H A em que m é como descrito acima,

5 12, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 all, em que o reagente acoplador è HBTU, HATU. ou HQBt e EDCI.
13, Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, em que a reação de acoplamento é realizada à temperatura ambiente,
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 •T9/1S a 13. ern que R¹ é (3S}-azabicicio(2.2.2]oet~3-ila.
15. Método, da acorde com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que o composto da formula (1) ê oloridrato de ^4(35)-1azabioido(2.2 2]ooi-3~ü]-5-(trif lúo r-metoxi) -1 Hándazol-3 -carboxamida
16. A invenção como aqui descrita snferíormente.