JP5100381B2 - Ｎ‐（１ｈ‐インドリル）‐１ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド誘導体、それらの調製法およびそれらの治療学的使用 - Google Patents

Description

本発明の対象は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対するインビトロおよびインビボアンタゴニスト活性を示すＮ‐（１Ｈ‐インドリル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミドから誘導される化合物である。

書類国際公開番号ＷＯ‐Ａ‐０３０４９７０２号で開示される化合物のＶＲ１型の受容体が関与する疾患の治療における使用は、既知である。

良好なインビボ活性を示す物質を発見し、開発する必要性は、依然として存在する。

本発明は、ＶＲ１型の受容体に対するインビトロおよびインビボアンタゴニスト活性を示す新規の化合物を提供することによって、この目的をかなえる。

本発明の第１の対象は、以下の一般式（Ｉ）に対応する化合物である。

本発明の他の対象は、以下の一般式（Ｉ）の化合物の調製のための方法である。

本発明の他の対象は、特に薬物または医薬組成物における、式（１）の化合物の使用である。

本発明の化合物は、一般式：

（式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ニトロ、ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１‐Ｃ_６チオアルキル、‐Ｓ（Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｓ（Ｏ）_２‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_５もしくはアリール基を表し；
Ｘ_５は、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_１‐Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル基を表し；
Ｒは、４‐、５‐、６‐または７‐インドリル基

を表し、
Ｒは、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルおよびＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキルより選択される、１つ以上の基によって、１、２および／または３位で場合により置換され；
Ｒは、ハロゲン原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ基より選択される、１つ以上の基によって、場合により４、５、６および／または７位で置換され；
Ｙは、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル基を表し；
ｎは、０、１、２または３と等しく；
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルもしくはアリール基を表し；またはＲ_１およびＲ_２は、それらを有する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、該基は、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルまたはアリール基によって、場合により置換され；
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキルもしくはアリール基を表し；
Ｒ_５は、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルまたはアリール基を表す）
に対応する。

本発明の文脈において：
Ｃ_ｔ‐Ｃ_ｚ（式中、ｔおよびｚは１〜６の値をとることができる）は、ｔからｚの炭素原子を有することができる炭素鎖を意味すると理解され、例えばＣ_１‐Ｃ_３は１〜３の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味すると理解される；
アルキルは飽和、直鎖または分枝の脂肪族基を意味すると理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルまたはペンチル基等を挙げることができる；
シクロアルキルは、環式炭素基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基等を挙げることができる；
フルオロアルキルは、その１つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基を意味すると理解される；
アルコキシは、‐Ｏ‐アルキルラジカル（ここで、アルキル基は上で定義されるとおりである）を意味すると理解される；
フルオロアルコキシは、その１つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基を意味すると理解される；
チオアルキルは、‐Ｓ‐アルキルラジカル（ここで、アルキル基は上で定義されるとおりである）を意味すると理解される；
アリールは、６〜１０の炭素原子を含む環式芳香族基を意味すると理解される。例として、アリール基、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。

これらの塩は、薬学的に許容できる酸で有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用する他の酸の塩はまた本発明の一部を形成する。

一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち、水または溶媒の１つ以上の分子との結合もしくは会合の形態で、存在することができる。このような水和物または溶媒和物はまた、本発明の一部を形成する。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１の亜群は：
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子、より詳細にはフッ素、臭素または塩素、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキル基、より詳細にはメチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルまたはペンチル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル基、より詳細にはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、より詳細にはＣＦ_３、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシ基、より詳細にはメトキシまたはエトキシ、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ基、より詳細にはＯＣＦ_３、ニトロ基、ＮＲ_１Ｒ_２基、Ｃ_１‐Ｃ_６チオアルキル基、より詳細にはチオメチル、‐Ｓ（Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル基、‐Ｓ（Ｏ）_２‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル基、より詳細にはＳ（Ｏ）_２‐ＣＨ_３、またはアリール基、より詳細にはフェニルを表し；および／または
Ｘ_５が、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル基、より詳細にはメチルを表し；および／または
Ｒが、４‐、５‐、６‐または７‐インドリル基

を表し、
Ｒが、１つ以上のＣ_１‐Ｃ_６アルキル基、より詳細にはメチルまたはイソプロピル基によって、１、２および／または３位で、場合により置換され；および／または
Ｙが、水素原子を表し；および／または
ｎが、０、１、２または３と等しく；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子を表す
化合物から構成される。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２の亜群は：
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子、より詳細にはフッ素、臭素または塩素、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキル基、より詳細には、メチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルまたはペンチル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル基、より詳細にはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、より詳細にはＣＦ_３、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシ基、より詳細にはメトキシまたはエトキシ、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ基、より詳細にはＯＣＦ_３、ニトロ基、Ｃ_１‐Ｃ_６チオアルキル基、より詳細にはチオメチル、‐Ｓ（Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル基、‐Ｓ（Ｏ）_２‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル基、より詳細にはＳ（Ｏ）_２‐ＣＨ_３、またはアリール基、より詳細にはフェニルを表し；および／または
Ｘ_５が、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、より詳細にはメチルを表し；および／または
Ｒが、４‐、５‐、６‐または７‐インドリル基

を表し、
Ｒが、１つ以上のＣ_１‐Ｃ_６アルキル基、より詳細にはメチル基によって、１、２および／または３位で、場合により置換され；および／または
Ｙが、水素原子を表し；および／または
ｎが、０、１、２または３と等しい
化合物から構成される。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３の亜群は：
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５が同時に水素原子を表す場合、ｎが２または３と等しいという条件下で、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ニトロ、ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１‐Ｃ_６チオアルキル、‐Ｓ（Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｓ（Ｏ）_２‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_５もしくはアリール基を表し；
Ｘ_５が、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_１‐Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル基を表し；
Ｒが、４‐、５‐、６‐または７‐インドリル基

を表し、
Ｒが、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルおよびＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル基より選択される、１つ以上の基によって、場合により１、２および／または３位で置換され；
Ｒがハロゲン原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ基より選択される、１つ以上の基によって、４、５、６および／または７位で、場合により置換され；
Ｙが、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル基；
ｎが、０、１、２または３と等しく；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルもしくはアリール基を表し；または、Ｒ_１およびＲ_２が、それらを有する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基は、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルまたはアリール基によって場合により置換され；
Ｒ_３およびＲ_４が、互いに独立に、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキルもしくはアリール基を表し；
Ｒ_５が、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルまたはアリール基を表す
化合物から構成される。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４の亜群は：
Ｒが、インドール‐５‐イル基

を表し、
Ｒが、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルおよびＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル基より選択される、１つ以上の基によって、１、２および／または３位で場合により置換され；
Ｒが、ハロゲン原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ基より選択される、１つ以上の基によって、４、６および／または７位で場合により置換され；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｙ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、上の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、または第１、第２もしくは第３の亜群で定義されるとおりである
化合物から構成される。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５の亜群は：
Ｘ_２および／またはＸ_３が水素原子以外であり；
Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｒ、Ｙ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、上の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、または第１、第２、第３もしくは第４の亜群で定義されるとおりである
化合物から構成される。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６の亜群は：
Ｘ_５が水素原子を表し；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｒ、Ｙ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、上の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、または第１、第２、第３、第４もしくは第５の亜群で定義されるとおりである
化合物から構成される。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７の亜群は：
Ｙが水素原子を表し；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５、Ｒ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、上の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、または第１、第２、第３、第４、第５もしくは第６の亜群で定義されるとおりである
化合物から構成される。

本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム１で示される方法に従って調製することができる。

スキーム１によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５は上の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ａは、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシまたはヒドロキシを表す）と、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５およびｎは上の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ’は臭素またはヨウ素原子、トシラート基または任意の他の等価基を表す）の反応によって得ることができる。

ｎ＝１、２または３である場合、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、臭化ベンジル（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，５，（３）５０７）またはヨウ化フェネチル（ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２５（１），１）等のハロゲン化アルキルであることができ、また該反応を、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン等の極性溶媒中で、行うことができる。

ｎ＝０である場合、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、ヨウ化または臭化アリールであり、また該反応を、８０℃〜２５０℃の温度で、臭化銅または酸化銅等の銅に基づいた触媒、および炭酸カリウム等の塩基の存在下で、行うことができる（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（８），１２８１）。より穏やかな条件を使用することも可能である（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１１６８４に記載）。

別法として、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ＝０）は、Ｗ．Ｗ．Ｋ．Ｒ．Ｍｅｄｅｒｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１２７５７に記載のプロトコルに類似の、一般式（ＩＩ）の化合物とボロン酸型の一般式（ＩＩＩ）の化合物（ｎ＝０、Ｒ’＝Ｂ（ＯＨ）_２）との、トリエチルアミンまたはピリジン等の塩基および二酢酸銅の存在下における、反応によって得ることができる。

一般式（ＩＩ）の化合物は市販されている、または文献（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，２，１８６，およびＴ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（９），１２９１）に記載される多数の方法に従って調製される。

一般式（ＩＶ）のインドール（式中、ＡはＣ_１‐Ｃ_６アルコキシ基を表す）の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、上で得られるような一般式（ＩＶ）の化合物と、一般式（Ｖ）の化合物のアミド（式中、ＲおよびＹは上の一般式（Ｉ）で定義されるとおりである）の、トルエン等の溶媒の還流下での反応によって得られる。一般式（Ｖ）の化合物のアミドは、トリメチルアルミニウムと一般式（Ｖ）のアミノインドールの前反応によって調製される。

一般式（ＩＶ）のインドール（式中、Ａはヒドロキシル基を表す）の場合、カルボン酸官能基は、ジクロロメタンまたはジクロロエタン等の溶媒の還流下で、塩化チオニルの作用によって、酸塩化物等の酸ハロゲン化物にあらかじめ転換できる。一般式（Ｉ）の化合物は、次いで、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ａは塩素原子を表す）と一般式（ＩＶ）のアミノインドールの、トリエチルアミン等の塩基の存在下での反応によって得られる。

別法として、一般式（ＩＶ）のインドール（式中、Ａはヒドロキシル基を表す）は、ジアルキルカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）トリ‐ピロリジノホスホニウム、ジエチルシアノホネートまたは当業者に公知の任意の他のカップリング剤等のカップリング剤の存在下で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、一般式（Ｖ）のアミノインドールに結合することができる。

一般式（Ｖ）のアミノインドールは、Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（８），１１０４（Ｙ＝Ｈ），Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，国際公開番号ＷＯ９２０５１７０号（Ｙ＝アルキル）等の文献に記載の方法に従って、調製される。

スキーム１において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物ならびに他の反応物は、それらの調製方法が記載されない場合、市販されているかまたは文献に記載されているか、あるいはそこに記載のまたは当業者に公知の方法に従って調製可能である。

一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５は、シアノ基またはアリールを表す）は、パラジウム等の金属によって触媒され、一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５は臭素原子を表す）の対応する化合物について行われるカップリング反応によって得ることができる。

一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５はＣ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２を表す）は、一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の対応する化合物（ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５はシアノ基を表す）から、文献に記載のまたは当業者に公知の方法に従って得ることができる。

一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５はＳ（Ｏ）‐アルキルまたはＳ（Ｏ）_２‐アルキル基を表す）は、文献に記載のまたは当業者に公知の方法に従って、一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５はＣ_１‐Ｃ_６チオアルキル基を表す）の酸化によって得ることができる。

一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５はＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４またはＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_４基を表す）は、一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５はニトロ基を表す）から、文献に記載のまたは当業者に公知の方法に従って、例えば、還元および次いでアシル化またはスルホン化によって得ることができる。

一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４および／またはＺ_５はＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２基を表す）は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９９０，４５，３４６に記載の方法に類似した方法によって、または文献に記載のもしくは当業者に公知の方法に従って得ることができる。

以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製法を記載する。これらの実施例は、限定しているものではなく、単に本発明を説明するものである。例示された化合物番号は、表１に示した番号を指す。微量元素分析、ＬＣ‐ＭＳ（質量分析と連結した液体クロマトグラフィー）分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造を確認する。

別に示さない限り、実施例で使用される化学反応試薬は、全て市販されている。

（化合物ＮＯ．１）
Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
１．１ １‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチル
５０mlのジメチルホルムアミド中の０．４９２ｇ（２．６mmol）の１Ｈ−インドール‐２‐カルボン酸エチル、０．６８３ｇ（２．８６mmol）の３‐トリフルオロメチルベンジルブロミドおよび０．８９８ｇ（６．５mmol）の炭酸カリウムの懸濁液を、６０℃で２４時間攪拌する。該反応混合物を冷却し、氷‐冷水および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。沈静後、有機相を分離し、次いで５０mlの水で２回洗浄し、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。該溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。０．８ｇの油が得られ、この油をそのまま以下の段階に使用する。

１．２ Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（３‐トリフルオロメチル‐ベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド（化合物ＮＯ．１）
１５mlのトルエン中の０．２３１ｇ（１．５８mmol）の１‐メチル‐１Ｈ‐５‐アミノインドール（Ｉ．Ｔ． Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（８），１１０４）の溶液を、６mlのトルエン中の０．９３ml（１．８７mmol）のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）溶液中に、０℃で滴下する。１５分間の攪拌の後、段階１．１で得られた０．５ｇ（１．４４mmol）の１‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチルを加える。該混合物を５０℃で４時間加熱する。該反応混合物を、１０mlの水を加えることによって、続いて加水分解し、次いでそれを１００mlの酢酸エチル中に入れる。該有機相を、１００mlの１Ｎ塩酸で洗浄し、５０mlの水で２回洗浄し、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。該残渣を、シリカカラム上で、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製し、次いでそれをイソプロパノールから再結晶する。０．３３ｇの生成物を、このようにして得る。

融点：１８９〜１９０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ（ppm）：３．７５（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，１１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．

（化合物ＮＯ．２）
Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐５‐メトキシ‐１‐（３‐トリフルオロ‐メチルベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
２．１ ５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチル
１．９１ml（２６．１５mmol）の塩化チオニルを、５２mlのエタノール中の１ｇ（５．２３mmol）の５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸の溶液中に、０℃で攪拌しながら滴下する。該反応混合物を２時間、還流下で加熱し、次いでそれを冷却して、減圧下で濃縮する。該残渣を１００mlの酢酸エチル中に入れ、該溶液を５０mlの水で２回洗浄し、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。１．２ｇの生成物が得られ、この生成物をそのまま以下の段階に使用する。

２．２ ５‐メトキシ‐１‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチル
５０mlのジメチルホルムアミド中の、段階２．１において得られた１．２ｇ（５．４７mmol）の５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチルの溶液を、１０mlのジメチルホルムアミド中の、０．３０６ｇの水素化ナトリウム懸濁液に滴下する。該混合物を１時間、周囲温度で攪拌し、次いで１．０１ml（６．５７mmol）の３‐トリフルオロメチルベンジルブロミドを加え、攪拌を更に４時間維持する。該反応混合物を２００mlの氷‐冷水および１００mlの酢酸エチル上に注ぎ入れる。沈静後、該有機相を分離し、次いで５０mlの水で３回、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。２ｇの生成物が得られ、この生成物をそのまま以下の段階に使用する。

２．３ Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐５‐メトキシ‐１‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド（化合物ＮＯ．２）
１５mlのトルエン中の０．２７８ｇ（１．９１mmol）の１‐メチル‐１Ｈ‐５‐アミノインドール（Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（８），１１０４）の溶液を、１０mlのトルエン中の１．５９ml（３．１８mmol）のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）の溶液に、０℃で滴下する。１５分間の攪拌の後、段階２．２で得られた、０．６ｇ（１．５９mmol）の５‐メトキシ‐１‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチルを加える。該混合物を５０℃で４時間加熱する。該反応混合物を１０mlの水の添加によって加水分解し、次いでそれを１００mlの酢酸エチル中に入れる。該有機相を、１００mlの１Ｎ塩酸、５０mlの水（２回）、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。該得られた生成物をシリカカラム上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製し、次いでそれをイソプロパノールから再結晶する。０．５５ｇの生成物が得られる。

融点：１７６〜１７７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ（ppm）：３．８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．９（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，８Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）．

（化合物ＮＯ．３）
Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
３．１ ５‐フルオロ‐１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチル
１０mlのジメチルホルムアミド中の０．２０７ｇ（１mmol）の５‐フルオロ‐１Ｈ−インドール‐２‐カルボン酸エチル、０．１７３ｇ（１．２mmol）の３‐フルオロベンジルクロリドおよび０．２７６ｇ（２mmol）の炭酸カリウムの懸濁液を、６０℃で２４時間攪拌する。次いで、該反応混合物を冷却し、氷‐冷水および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。沈静後、有機相を分離し、次いで５０mlの水で２回洗浄し、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。該溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。０．１９５ｇの油が得られ、この油を、そのまま以下の段階に使用する。

３．２ Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐１‐（３‐フルオロ‐ベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド（化合物ＮＯ．３）
１５mlのトルエン中の０．１４６ｇ（０．７mmol）の１‐メチル‐１Ｈ‐５‐アミノインドール（Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（８），１１０４）の溶液を、３mlのトルエン中の０．７ml（１．４mmol）のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）の溶液に、０℃で滴下する。１５分間の攪拌の後、段階３．１で得られた、０．１９５ｇ（０．６２mmol）の５‐フルオロ‐１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチルを加える。該混合物を５０℃で４時間加熱する。該反応混合物を１０mlの水の添加によって加水分解し、次いでそれを１００mlの酢酸エチル中に入れる。該有機相を、１００mlの１Ｎ塩酸、５０mlの水（２回）、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。該残渣をシリカカラム上で、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。０．１５２ｇの生成物が得られる。

融点：１８７〜１８９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ（ppm）：３．７７（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，７Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．

（化合物ＮＯ．３０）
Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（４‐イソプロピルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
４．１ １‐（４‐イソプロピルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸
２００mlのジメチルホルムアミド中の１２８．８ｇ（０．８mol）の１Ｈ−インドール‐２‐カルボン酸、１５９．２ｇ（０．８mol）の４‐ブロモクメン、１１１．６ｇ（０．８０８mol）の炭酸カリウム、および８ｇ（０．１mol）の酸化銅の懸濁液を、還流下で２４時間攪拌する。冷却後、６ｌの水を、得られたベージュ色の懸濁液に加える。該懸濁液を濾過し、次いで、不溶物質を１ｌの５Ｎ塩酸溶液中に入れる。この混合物を、５００mlのジクロロメタンで抽出する。該有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。減圧下での乾燥後、２０４．４ｇの白色固体が得られ、この固体をそのまま以下の段階に使用する。

融点：２０３〜２０４℃
４．２ １‐（４‐イソプロピルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニルクロリド
２mlのジクロロエタン中の、段階４．１で得られた１１１mg（０．４mmol）の１‐（４‐イソプロピルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸、および９０マイクロリットル（１．２mmol）の塩化チオニルの溶液を、３時間還流下で攪拌する。該反応媒質を、減圧下で濃縮する。残渣が得られ、この残渣をそのまま以下の段階に使用する。

４．３ Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（４‐イソプロピルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド（化合物ＮＯ．３０）
２mlのテトラヒドロフラン中の、段階４．２で得られた１１９mg（０．４mmol）の１‐（４‐イソプロピルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボニルクロリド、７０mg（０．４８mmol）の１‐メチル‐１Ｈ‐５‐アミノインドールおよび１１０マイクロリットル（０．８mmol）のトリエチルアミンの溶液を、１８時間、周囲温度で攪拌する。該反応混合物を減圧下で濃縮し、２０mlの水および５０mlのジクロロメタン中に入れる。該有機相を分離し、５０mlの１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。該残渣をシリカカラム上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。０．１３３ｇの生成物が得られる。

融点：１７８〜１７９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ppm）：１．３９（ｄ，６Ｈ），３．０５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ）．

（化合物ＮＯ．４）
Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
５．１ １‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸
該化合物を、実施例４の段階４．１に記載の方法に類似する方法に従って、該４‐ブロモクメンを３‐ブロモ‐α，α，α‐トリフルオロトルエンに置き換えて調製することができる。

５．２ Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
２０mlのジメチルホルムアミド中の２ｇ（６．５５mmol）の１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸（実施例４の段階４．１に記載の方法に類似する方法に従って調製される）、１．１４ｇ（７．８６mmol）の１‐メチル‐１Ｈ‐５‐アミノインドール（Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（８），１１０４）、１．２ml（７．８６mmol）のジエチルシアノホスホネートおよび２．０３ml（１４．４１mmol）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で１８時間攪拌する。該反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、それを５０mlの水中に入れる。該溶液を５０mlのジクロロメタンで２回抽出する。該有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。該残渣をシリカカラム上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。

１．９７ｇの生成物を単離する。

融点：２２５〜２２６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ（ppm）：３．７９（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，７Ｈ）．

（化合物ＮＯ．４１）
Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（３‐イソプロピルフェニル）‐５‐トリフルオロメチルオキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
６．１ １‐（３‐イソプロピルフェニル）‐５‐トリフルオロメチルオキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチル
５mlのジクロロメタン中の０．２ｇ（０．７３mol）の５‐トリフルオロメチルオキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチル、０．２４ｇ（１．４６mmol）の３‐イソプロピルフェニルボロン酸、０．２ｇ（１．１mmol）の二酢酸銅および０．１２ml（１．４６mmol）のピリジンの混合物を、４Å分子篩の存在下、周囲温度で４日間攪拌する。該混合物を、１００mlの水および５０mlのジクロロメタン上に注ぐ。該有機相を分離し、１Ｎの塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。該残渣をシリカカラム上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。０．１ｇの生成物が得られ、この生成物をそのまま以下の段階に使用する。

６．２ Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１‐（３‐イソプロピルフェニル）‐５‐トリフルオロメチルオキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド（化合物ＮＯ．４１）
５mlのトルエン中の０．０４９３ｇ（０．３４mmol）の１‐メチル‐５‐アミノ‐１Ｈ‐インドール（Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（８），１１０４）の溶液を、２mlのトルエン中の０．２８ml（０．５６mmol）のトリメチルアルミニウムの溶液に、０℃で滴下する。１５分間の攪拌の後、段階６．１で得られた０．１ｇ（０．２８mmol）の１‐（３‐イソプロピルフェニル）‐５‐トリフルオロメチルオキシ‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチルを加える。該混合物を５０℃で４時間加熱する。該反応混合物を１０mlの水の添加によって加水分解し、次いでそれを１００mlの酢酸エチル中に入れる。該有機相を、１００mlの１Ｎ塩酸、５０mlの水（２回）、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。該残渣をシリカカラム上で、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製し、次いでそれをイソプロパノールから再結晶する。０．１３６ｇの生成物が得られる。

融点：１６４〜１６５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ（ppm）：１．２２（ｄｘｓ，６Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，１１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）．

（化合物ＮＯ．７０）
Ｎ‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド
５０mlのトルエン中の０．４６ｇ（３．４９mmol）の５‐アミノ‐１Ｈ‐インドールの溶液を、１０mlのトルエン中の４．７６ml（９．５１mmol）のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）の溶液に０℃で滴下する。１５分間の攪拌の後、実施例３の段階３．１で得られた１ｇ（３．１７mmol）の５‐フルオロ‐１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸エチルを加える。該混合物を５０℃で４時間加熱する。該反応混合物を１０mlの水の添加によって加水分解し、次いでそれを１００mlの酢酸エチル中に入れる。該有機相を、１００mlの１Ｎ塩酸、５０mlの水（２回）、次いで５０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで該濾過物を減圧下で濃縮する。該残渣をシリカカラム上で、シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。０．７ｇの生成物が得られる。

融点：１５８〜１６３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６‐ＤＭＳＯ）：δ（ppm）：５．８７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）．

本発明による一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造および物理的特性は、以下の表１中に示される。この表中：
カラム「Ｍ．ｐ．」は、摂氏度（℃）における生成物の融点を与える。生成物が無定形固体または油の形態で単離された場合、それらはこのカラム中それらの質量によって特徴付けられる（［ＭＨ］^＋）；
Ｍｅ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ｎ‐Ｐｒ、ｉ‐Ｐｒ、ｓ−Ｂｕおよびｔ‐Ｂｕは、それぞれメチル、メトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ‐ブチルおよびｔｅｒｔ‐ブチル基を表す。

本発明の化合物を、治療学的活性を有する物質としてのそれらの利点を実証したインビトロまたはインビボ薬理学的治験に供した。

ラットＤＲＧｓに関するカプサイシンによって誘導された電流の阻害の試験
ラット脊髄神経節（ＤＲＧ）細胞の一次培養：
ＤＲＧのニューロンは、ＴＲＰＶ１受容体を自然に発現する。

新生児のラットのＤＲＧの一次培養を、１日齢のラットから調製する。簡潔には、解剖の後、神経節をトリプシン処理し、それらの細胞を穏やかな粉砕によって、機械的に解離する。１０％の胎児子ウシ血清、２５mMのＫＣｌ、２mMのグルタミン、１００μg／mlのゲンタマイシンおよび５０ng／mlのＮＧＦを含むイーグル基礎培養培地中で、該細胞を再懸濁し、次いでラミニン（カバースリップあたり０．２５×１０６細胞数）で被覆されたガラスカバースリップ上に沈着させ、これを、続いて１２‐ウェルコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）皿中に配置する。該細胞を、５％のＣＯ_２および９５％の空気を含む、加湿した雰囲気下、３７℃で培養する。非ニューロン細胞の成長を妨げるために、培養後４８時間に、シトシンβ‐Ｄ‐アラビノシド（１μM）を加える。７〜１０日間の培養後、該カバースリップを、パッチクランプ試験のための実験用チャンバー中に移す。

電気生理学：
該細胞調製物を含む測定チャンバー（容量８００μl）を、Ｈｏｆｆｍａｎ計量器（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を備える倒立顕微鏡の載物台上に置き、４００×の倍率で観察する。８つ入口を有する溶液の分配器を使用して、重力で連続的にチャンバーを灌流し（２．５ml／min）、ポリエチレンチューブ（開口部５００μm）から構成される分配器の出口は、試験された細胞から少なくとも３mmに位置する。パッチクランプ法の「全細胞」構造を使用した。ホウ珪酸塩ガラスピペット（抵抗５〜１０Ｍｏｈｍｓ）を、３Ｄ圧電マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ，ＰＣ１０００）を使用して、細胞に接近させた。全電流（−６０mVに調節された膜電位）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により制御されたＰＣに接続された、Ａｘｏｐａｔｃｈ１Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で記録する。該電流プロットを、紙上に記録し、同時にデジタル方式で記録し（サンプリング周波数１５〜２５Hz）、ＰＣのハードディスク上に取得する。

３００nMカプサイシン溶液の適用によって、ＤＲＧ細胞（−７０mVに設定された電圧）に関する、内向きカチオン電流が生じる。受容体の脱感作を最小にするために、カプサイシンの２つの適用間に、１分の最小の間隔を保持する。調節期間（カプサイシン単独応答の安定化）の後、該試験化合物を、１０nMの濃度で、４〜５分間、単独で適用し、その間いくつかのカプサイシン＋化合物試験を実行する（最大の阻害を得る）。該結果は、調整カプサイシン応答の阻害の％として表す。

カプサイシン（３００nM）応答の阻害のパーセントは、１０nMの濃度で試験された本発明の最も活性な化合物に対して、２０％〜１００％の間である（表２中のいくつかの例を参照）。

したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１型の受容体の効果的なインビトロアンタゴニストである。

マウス角膜過敏試験
この器官は、Ｃ線維によって最も刺激されるものの１つであるので、このカプサイシンの刺激性質は、容易に評価される。この文脈において、予備実験によると、動物の角膜の表面におけるカプサイシンの非常に微量の適用（１６０μMの濃度で２μl）は、記録し易い刺激に関する多数の常同行動を生じる。これらには、目をまばたきすること、同側の前足で滴注した目をこすること、２つの前足で顔をこすること、および後足で同側の顔をひっかくことが含まれる。行動のこれらの種類の持続期間は、観察の２分間を超えず、該動物は、通常の活動性を取り戻す。その様子も更にまた、通常である。該マウスは、毛を逆立てて隅に隠れず、また観察できるなんらの苦痛の徴候を生じない。そこから、これらの用量におけるカプサイシンの作用の持続期間は、２分間未満であると結論できる。

方法論の概要：
本実験のシリーズの原則は、本発明の化合物が、所与の量のカプサイシンによって誘導された行動応答に影響することができるかどうかを決定することである。カプサイシンは最初にＤＭＳＯ中で２５mMに希釈し、最終的な使用には、生理食塩水中で１０％Ｔｗｅｅｎ８０中に希釈する。対照試験から、該溶媒は、これらの条件下で、効果を有さないことが明らかである。

実施において、試験生成物は経口的に投与され、また薬物動態学的データに依存する遅れ（治療前の時間：ｔ）で投与され、また該動物は、上で示されるように調製された１６０μMのカプサイシン溶液の２μlの目への滴注を受ける。滴注に続く２分間の観察の間、同側の前足で滴注された目の上をこする行動の数を記録する。

所与の動物に対して、防護率は以下のように計算する：
Ｐ＝１００−（「観察されたひっかき行動の数／溶媒で処置した群のひっかき行動の平均の数」×１００）
この防護率は、動物のそれぞれの群に対する平均に変換される（ｎ＝本発明の化合物で試験された動物の数）。

６０mg／kgの用量で使用された（ｐ．ｏ）、本発明の化合物の最も活性な化合物に対するこのモデルにおいて評価された防護率は、８０％〜１００％である（表３中のいくつかの例を参照）：

これらの治験の結果は、本発明の最も活性な化合物が、ＴＲＰＶ１受容体の刺激によって誘導された効果を遮断することを示す。

したがって、本発明の化合物は、薬物の調製のために、特にＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状を予防または治療することが意図された薬物の調製のために使用することができる。

したがって、その態様のもう一つによると、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬物でもある。

これらの薬物は、治療において、特に、疼痛および炎症、慢性、神経障害性の（外傷性の、糖尿病性の、代謝の、感染性の、毒性の、抗癌治療によって誘導されるまたは医原性の）、変形性関節症のまたはリウマチ性の疼痛、線維筋痛症、骨の疼痛、癌に関連する疼痛、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、歯の疼痛、熱傷、日焼け、咬傷または刺痛、ヘルペス後神経痛、筋肉痛、神経圧迫（中枢および／または末梢の）、骨髄のおよび／または脳の損傷、虚血（骨髄および／または脳の）、神経変性、出血性血管偶発症候（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｉｄｅｎｔｓ）（骨髄および／または脳の）または脳卒中後疼痛の予防および／または治療に使用される。

本発明の化合物は膀胱多動、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、切迫排尿、尿失禁、膀胱炎、腎仙痛、骨盤の過敏症および骨盤の疼痛等の泌尿器学的障害の予防および／または治療することが意図された薬物の調製のために使用することができる。

本発明の化合物は外陰病変、卵管炎に関する疼痛または月経困難症等の婦人科障害を予防および／または治療することが意図された薬物の調製のために使用することができる。

これらの化合物は食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵臓炎、食道炎または胆石仙痛等の胃腸障害を予防および／または治療することが意図された薬物の調製のために使用することができる。

同様に、本発明の生成物は、喘息、咳、ＣＯＲＤ、気管支収縮および炎症性障害等の呼吸障害を予防および／または治療するために使用することができる。これらの生成物はまた、乾癬、そう痒、皮膚の過敏、目もしくは粘膜の過敏、ヘルペスもしくは帯状ヘルペスを予防もしくは治療するために使用することができる。

本発明の化合物はまた、うつ病を治療することが意図された薬物の調製のために使用することができる。

その態様のもう一つによれば、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容できる塩、前記化合物の水和物または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤の有効量を含む。

前記賦形剤は、薬学的形態および望ましい投与の方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所的、局所の、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸の投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分またはその任意の塩、溶媒和物または水和物を、単位投与形態で、従来の薬学的賦形剤との混合物として、上に示された障害または疾患の予防または治療のために、動物または人間に投与することができる。

適切な単位投与形態は、錠剤、軟性または硬性ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および内用液または懸濁液等の経口的形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入、局所的、経皮、皮下、筋内または静脈内の投与形態、直腸投与形態および埋め込みを含む。本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローション剤で局所適用に使用することができる。

例として、錠剤の形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０mg
マンニトール ２２３．７５mg
クロスカルメロースナトリウム ６．０mg
トウモロコシデンプン １５．０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５mg
ステアリン酸マグネシウム ３．０mg

前記単位形態は、薬学的剤型によって、体重kgあたり、０．００１〜３０mgの活性成分の毎日の投与を可能にするための用量を含む。

より高いまたはより低い投薬量が適切である、特異的な場合があり得る；このような投薬量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の診療に従えば、各患者に適切な投薬量は、投与の方法、ならびに前記患者の体重および応答に従って医師によって決定される。

その態様のもう一つによると、本発明はまた、患者への、本発明の化合物の有効量、またはその薬学的に許容できる塩の１つ、または水和物もしくは溶媒和物の投与を含む、上に示される病状の治療のための方法に関する。

Claims (12)

1. 塩基または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ニトロ、ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１‐Ｃ_６チオアルキル、‐Ｓ（Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｓ（Ｏ）_２‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_５もしくはアリール基を表し；
   Ｘ_５は、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_１‐Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル基を表し；
   Ｒは、４‐、５‐、６‐または７‐インドリル基
   

   

   を表し、
   Ｒは、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルおよびＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル基より選択される、１つ以上の基によって、１、２および／または３位で場合により置換され；
   Ｒは、ハロゲン原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ基より選択される、１つ以上の基によって、４、５、６および／または７位で場合により置換され；
   Ｙは、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル基を表し；
   ｎは、０、１、２または３と等しく；
   Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルもしくはアリール基を表し；またはＲ_１およびＲ_２はこれらを有する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基はＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルまたはアリール基によって場合により置換され；
   Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキルもしくはアリール基を表し；
   Ｒ_５は、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルまたはアリール基を表す）
   に対応する化合物。
2. Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ、ニトロ、ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１‐Ｃ_６チオアルキル、‐Ｓ（Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｓ（Ｏ）_２‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルもしくはアリール基を表し；
   Ｘ_５は、水素原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル基を表し；
   Ｒは、４‐、５‐、６‐または７‐インドリル基
   

   

   を表し、
   Ｒは、１つ以上のＣ_１‐Ｃ_６アルキル基によって、１、２および／または３位で場合により置換され；
   Ｙは、水素原子を表し；
   ｎは、０、１、２または３と等しく；
   Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立に、水素原子を表す；
   ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒは、インドール‐５‐イル基
   

   

   を表し、
   Ｒは、Ｃ_１‐Ｃ_６アルキルおよびＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル基より選択される、１つ以上の基によって、１、２および／または３位で場合により置換され；
   Ｒは、ハロゲン原子またはＣ_１‐Ｃ_６アルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１‐Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１‐Ｃ_６フルオロアルコキシ基より選択される、１つ以上の基によって、４、６および／または７位で場合により置換される；
   ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｘ_２および／またはＸ_３が水素原子以外である；
   ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｘ_５が水素原子を表す；
   ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｙが水素原子を表す；
   ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＶ）の化合物
   

   

   （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５およびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、ＡはＣ_１‐Ｃ_４アルコキシ基を表す）
   が、一般式（Ｖ）
   

   

   （式中、ＲおよびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されるとおりである）
   の化合物のアミドと、溶媒の還流下で反応し、該一般式（Ｖ）の化合物のアミドが、トリメチルアルミニウムと一般式（Ｖ）のアミノインドールとの前反応によって調製されることを特徴とする、方法。
8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、一般式（ＩＶ）の化合物
   

   

   （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５およびｎは、請求項１記載の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ａはヒドロキシル基を表す）
   が、溶媒の還流下で、塩化チオニルの作用によって酸塩化物に転換すること、および次いで、得られた一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５およびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ａは塩素原子を表す）
   が塩基の存在下で、一般式（Ｖ）のアミノインドール
   

   

   （式中、ＲおよびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されるとおりである）
   と反応すること、
   または、カップリング反応を、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｚ_５およびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ａはヒドロキシル基を表す）および一般式（Ｖ）のアミノインドール（式中、ＲおよびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されるとおりである）の間で、溶媒中のカップリング剤および塩基の存在下、行うことを特徴とする、方法。
9. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物をまた含むことを特徴とする、薬物。
10. 請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、この化合物の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
11. ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状を予防または治療することが意図された薬物の調製における、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
12. 疼痛、婦人科的障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、そう痒、皮膚、目もしくは粘膜の過敏、ヘルペスもしくは帯状ヘルペスを予防もしくは治療すること、またはうつ病を治療することが意図された薬物の調製における、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。