JP5087394B2 - トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体 - Google Patents

トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5087394B2
JP5087394B2 JP2007516357A JP2007516357A JP5087394B2 JP 5087394 B2 JP5087394 B2 JP 5087394B2 JP 2007516357 A JP2007516357 A JP 2007516357A JP 2007516357 A JP2007516357 A JP 2007516357A JP 5087394 B2 JP5087394 B2 JP 5087394B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mmol
methyl
carboxylic acid
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007516357A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2006123792A1 (ja
Inventor
寿 高橋
裕章 稲垣
聡 小森谷
真 竹村
理江 宮内
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37431361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5087394(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority to JP2007516357A priority Critical patent/JP5087394B2/ja
Publication of JPWO2006123792A1 publication Critical patent/JPWO2006123792A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5087394B2 publication Critical patent/JP5087394B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノロン系化合物に関する。
キノロン系合成抗菌薬（ピリドベンズオキサジン骨格のものを含む。）は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法薬に発展して多くが臨床の場に供されている（特許文献１または２参照）。
しかしながら、近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対する低感受性菌が増加しつつある。例えば、β−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌（ＶＲＥ）などのグラム陽性球菌の如く、キノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、かつキノロン系合成抗菌薬にも低感受性となった菌も増加している。したがって臨床の場では、とりわけ、グラム陽性球菌に対する有効性がさらに高い薬剤が望まれている。
一方、近年創出されたキノロン系合成抗菌化合物は従来のものと比べて遥かに高い抗菌活性を備えるようになっている（特許文献３又は４参照）。しかしながらこの様な高抗菌活性のキノロン化合物の中には、従来のキノロン系合成抗菌薬では認められなかった生理作用・薬理作用に基づいた副作用を発現してしまうものが多く認められるようになっている。例えば血糖値異常や、心毒性、遅延型アレルギーの発現、あるいは痙攣の発現などの副作用が発現し、投与に制限が設けられる事例や、さらには医薬としての開発や使用が放棄される事態も発生している。すなわち、抗菌作用は強くとも副作用面からは医薬としての適性が十分でなかったりする事例が認められるようになってきた。したがって、高い抗菌活性を備えていても副作用が発現して医薬とはなりえない事態を防ぐため、従来とは異なるコンセプトの化合物のデザインが求められている。すなわち、抗菌活性は従来の化合物に比べて必ずしも最も強くなくともそれに近い高レベルにあればよしとし、副作用が発現せずに高い安全性を確保する等、医薬として使用できる十分な特性を備えた化合物を得るためのデザインが求められている。
キノロン系合成抗菌薬の副作用としては、例えば、非ステロイド性の抗炎症剤との併用による痙攣の誘発、中枢作用（ふらつき、頭痛、不眠などの軽度な中枢神経障害、さらには致死性の痙攣発現などの重篤な副作用）、光毒性（光線過敏症）、肝毒性、心毒性（致死的不整脈を誘発する心電図異常として観察される異常）、遅延型アレルギー、そして血糖値異常等が明らかとなっている（非特許文献１〜３参照）。
この様な副作用のうち、最近、臨床での発症が報告されている特徴的なものが心毒性（致死的不整脈を誘発する心臓の異常で、ＱＴもしくはＱＴｃ延長作用の心電図異常として観察される。）であり、上市済のキノロン系抗菌薬の一部では、明確なＱＴもしくはＱＴｃ延長作用が報告されており、一部には重篤な症例（致死的不整脈を誘発する心電図異常）も報告された（非特許文献１〜３参照）。この他、遅延型のアレルギーである発疹の発生や、血糖異常等の副作用も報告されるようになっている。
したがって、キノロン系抗菌薬を医薬、または動物薬として使用するためには、従来からの副作用として知られている、非ステロイド性の抗炎症剤との併用による痙攣の誘発、中枢作用、光毒性（光線過敏症）、肝毒性などに加え、心毒性、遅延型アレルギー、血糖値異常等の副作用が弱い、より高い安全性のキノロン系合成抗菌剤が求められており、強い抗菌活性と高い選択毒性を兼ね備えた特性を有するキノロン化合物が求められている。
特開昭６１−２８２３８２号公報 特開昭６３−４５２６１号公報 特開平２−２３１４７５号公報 特開平３−９５１７６号公報 小林 宏行 編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャーナル社（２００１年） ドラッグス，第６２巻，１号，１３頁（２００２年） トキシコロジー レターズ，第１２７巻，２６９頁（２００２年）
従って本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範で、且つ、強力な抗菌活性を示し、しかも高い安全性を有するキノロン系合成抗菌薬および感染症治療薬を提供することを目的とする。
本発明者は、キノロン化合物の７位または相当位に３−アミノピロリジニル基を有する化合物に着目して研究を行ってきた。そして、３−アミノピロリジニル基において、この３位の炭素原子に脂肪族置換基に代表される置換基を有し、さらに４位の炭素原子に、同じく脂肪族置換基に代表される置換基を１個または２個を有する次式：
で表わされる３、４位がトリ−またはテトラ−置換の３−アミノピロリジニル基を有するキノロン化合物であれば、キノロン耐性を含む多剤耐性肺炎球菌などの耐性グラム陽性球菌をはじめとするグラム陽性菌からグラム陰性菌に対して幅広く、且つ、強力な抗菌力を示すことを見出した。さらにこのキノロン化合物はこの高い抗菌活性だけでなく、キノロン系抗菌剤の副作用として臨床で最近報告されている心毒性が、これが発生しているキノロン類と比較して遥かに弱いことを見出した。また、遅延型アレルギーの発現、血糖値異常等の副作用を発現する可能性も低いことも明らかとなった。そして、経口吸収性、臓器移行性にも優れ、また尿中排泄率の面でも優れていることも明らかとなった。かくして、本発明者は後記式（Ｉ）で表わされるキノロン化合物が優れた抗菌活性と優れた安全性を有し、そしてそれだけではなくさらに優れた体内動態をも兼ね備えた、医薬として優れた特性のキノロン系合成抗菌薬であることを見出して本発明を完成させたのである。
すなわち、本発明は、下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供するものである。
［式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基もしくは炭素数３から６のシクロアルキル基を示すか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく；
Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、または炭素数２から６のアルキニル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基を示すが、このうち、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、ただし、Ｒ４およびＲ５は、同時に水素原子となることはなく、
さらに、これらの置換基Ｒ４およびＲ５は一体化して、
（ａ）これらが結合する炭素原子を含んで、３員環から６員環の環状構造を形成してピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、このようにして形成されたスピロ環は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよく、または、
（ｂ）ピロリジン環に二重結合によって結合するエキソメチレン基を形成してもよく、さらにこのエキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を１もしくは２個有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示し；
Ｒ８は、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基、炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基、ハロゲン置換フェニル基、またはハロゲン置換へテロアリール基を示し；
Ｒ９は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を示し；
Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ａは、窒素原子または式（ＩＩ）
（式中、Ｘ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲンノメトキシ基を示すが、このＸ２と上記のＲ８は一体化して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。）
で表わされる部分構造を示す。］
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
また本発明は、上記式（Ｉ）で表わされる化合物を投与することを特徴とする疾病の治療方法を提供するものである。さらに本発明は、上記（Ｉ）で表わされる化合物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
本発明によれば、グラム陰性菌だけでなく、キノロン系抗菌薬にも低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性および体内動態を有する医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬が提供できる。
比較化合物１と実施例９の化合物のＣＹＰ３Ａ４に対するＭＢＩ作用を示す図である。 比較化合物１と実施例９の化合物のＰＲＳＰマウス肺局所感染モデルにおける治療効果を示す図である。 参考例１０７で得られた化合物のＸ線構造解析の結果を示す図である。 大腸菌によるラット単純性膀胱炎モデルにおける実施例９の化合物および比較化合物１の治療効果を示す図である。
先ず式（Ｉ）の各置換基について説明する。
Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基もしくは炭素数３から６のシクロアルキル基を示すか、または、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド由来の置換カルボニル基を示す。このうち、Ｒ１がアルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
またＲ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基またはエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であって水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であってハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であってアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ１またはＲ２がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。シクロアルキル基の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基であればよい。具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子、アミノ基、または水酸基が置換基として好ましい。
Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子である場合が好ましい。これらのうちより好ましい組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、Ｒ２が水素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、Ｒ１およびＲ２のより好ましい組み合わせとしては、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子であるか、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基、エチル基、フルオロエチル基、またはシクロプロピル基となる場合である。
Ｒ１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子であるキノロン誘導体はプロドラッグとして有用である。この様なプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とＲ１およびＲ２が結合したアミノ基との間に形成されるペプチド結合が生体内で切断されて遊離のアミン化合物を生成するものである。このようなプロドラッグを得るための置換カルボニル基としては、例えば、グリシン、アラニン、またはアスパラギン酸等のアミノ酸類；グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等の、グリシン、アラニン、またはアスパラギンで構成されるジペプチド類；さらには、グリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等の、グリシン、アラニン、またはアスパラギンから構成されたトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。
Ｒ３は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、または炭素数２から６のアルキニル基を示す。このうち、Ｒ３がアルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
Ｒ３がアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましい。これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
炭素数３から６のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
炭素数２から６のアルケニル基は、二重結合を１個を含むものがよく、二重結合の位置は特に限定はないが、例えば、ビニル基、プロペニル基類、ブテニル基類が好ましい。炭素数２から６のアルキニル基も、同様に、三重結合を１個を含むものがよく、三重結合の位置はいずれの位置にあってもよく、エチニル基、プロピニル基類、ブチニル基類が好ましい。これらのうちではビニル基、エチニル基がより好ましい。
Ｒ３がアルキル基であるときには、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。
水酸基またはアミノ基がアルキル基の置換基のとき、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としてヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。水酸基またはアミノ基を有するアルキル基としてはメチル基またはエチル基が好ましく、より好ましくは、メチル基上にこれらを有するヒドロキシメチル基またはアミノメチル基である。
ハロゲン原子をアルキル基の置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、より好ましくはメチル基またはエチル基上にハロゲン原子を有するものであり、特にメチル基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、および２，２，２−トリフルオロエチル基を例示することができる。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基が好ましい。
アルキルチオ基またはアルコキシ基がアルキル基の置換基のとき、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、またはアルキルチオエチル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から２までのものが好ましい。好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１または２のものが好ましい。好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。これらのうちでさらに好ましいのはメチルチオメチル基およびメトキシメチル基である。
Ｒ３がシクロアルキル基であるときの置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基であればよい。具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
Ｒ３として好ましいものは炭素数１または２のものが好ましく、メチル基、エチル基、ビニル基、フッ素置換されたメチル基もしくはエチル基、アミノ基もしくは水酸基を有するメチル基もしくはエチル基、チオメチル基もしくはメトキシ基を有するメチル基が好ましい。Ｒ３としてはメチル基、またはエチル基が特に好ましい。
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基を示すが、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。ただし、Ｒ４およびＲ５は、同時に水素原子となることはない。
さらに、Ｒ４およびＲ５は一体化して、
（ａ）これらが結合する炭素原子を含んで、３員環から６員環の環状構造を形成してピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよく、このようにして形成されたスピロ環は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基もしくはハロゲン原子が置換していてもよく、または、
（ｂ）ピロリジン環に二重結合によって結合するエキソメチレン基を形成してもよく、さらにこのエキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を１もしくは２個有していてもよい。
Ｒ４またはＲ５がアルキル基であるときには、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
Ｒ４またはＲ５がアルキル基であるときに水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基等が好ましい。
Ｒ４またはＲ５がアルキル基であるときにハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基を好適なものとして例示することができる。
Ｒ４またはＲ５においてアルキルチオ基またはアルコキシ基がアルキル基の置換基であるとき、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ４またはＲ５がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。Ｒ３がシクロアルキル基であるときの置換基と同じでよく、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群から選ばれる１または２以上の基であればよい。具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
Ｒ４またはＲ５がハロゲン原子であるときは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、フッ素原子が好ましい。
Ｒ４またはＲ５がアルコキシ基であるときは、前記アルキル基から導かれるアルコキシ基であればよく、炭素数１から３のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ｒ４またはＲ５がアルケニル基、あるいはアルキニル基であるときは、Ｒ３と同義である。
Ｒ４およびＲ５が一体化してスピロ環状構造を形成する場合は、Ｒ４およびＲ５が一体化して炭素数２から５のポリメチレン鎖を形成し、そのポリメチレン鎖の両端がＲ４およびＲ５が結合する炭素原子に結合して環状構造を形成する。このようにして形成される環の大きさは３員環から６員環までがよく、このうちでは３員環または４員環が好ましく、より好ましくは３員環である。また、ポリメチレン鎖のメチレン基が酸素原子または硫黄原子に置き換わって飽和の複素環となってもよい。Ｒ４およびＲ５が一体化して形成する環は、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子を挙げることができる。アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基が好ましい。このアルキル基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはハロゲン原子が好ましい。
Ｒ４およびＲ５が一体化してピロリジン環に二重結合によって結合するエキソメチレン基を形成する場合は、Ｒ４およびＲ５が結合しているピロリジニル基の４位の炭素原子を一方の炭素原子として炭素−炭素二重結合が形成される。この場合のピロリジニル置換基部分の構造は、下記
（式中、Ｒ４１およびＲ５１は、いずれも水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子で、他方が水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を示す。）
で表わされる構造となる。
このエキソメチレン基の置換基がアルキルチオ基またはアルコキシ基である場合に、これらのアルキル部分はさらに置換基を有していてもよく、この様な置換基としては、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基であればよい。このうち、炭素数１から６のアルキルチオ基または炭素数１から６のアルコキシル基としては、炭素数１から３までのアルキルチオ基またはアルコキシ基が好ましく、より好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、メトキシ基、またはエトキシ基である。さらに好ましくは、メチルチオ基またはメトキシ基である。
エキソメチレン基は水素原子以外の置換基を有しない場合が好ましいが、水素原子以外の置換基としては、水酸基、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、メチルチオ基およびメトキシ基が好ましい。
Ｒ４およびＲ５の組み合せとしては、Ｒ４およびＲ５のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がフッ素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、シクロプロピル基、フルオロメチル基、メトキシ基、ビニル基、またはエチニル基であるのが好ましい。また、Ｒ４およびＲ５が一体化して、これらが結合する炭素原子を含んでシクロプロパン環、またはシクロブタン環を形成してスピロ環状構造を形成したものもまた好ましい。さらに、Ｒ４およびＲ５が一体化して炭素数２から５のエキソメチレン基を形成する場合も好ましい。
Ｒ４またはＲ５としては、フルオロアルキル基またはフッ素原子であるか、あるいは一体化してスピロ環状構造を形成するかまたはエキソメチレン基を形成するのが好ましい。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わす。アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。Ｒ６およびＲ７はいずれも水素原子であるのが好ましい。
Ｒ８は、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基、炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基、ハロゲン置換フェニル基、またはハロゲン置換へテロアリール基を示す。
Ｒ８が、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基であるときは、アルキル基部分は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよいが、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、これらのうちではエチル基が好ましい。アルキル基に置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロゲン置換アルキル基としてはフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基等を挙げることができるが、これらのうちでは２−フルオロエチル基が好ましい。
炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基において、環状アルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を挙げることができるが、これらのうちではシクロプロピル基が好ましい。ここに置換するハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子を挙げることができるが、好ましくはフッ素原子である。置換するハロゲン原子の数は１でよい。すなわちモノフルオロシクロプロピル基が好ましく、シス−モノフルオロシクロプロピル基が好ましい。
ハロゲン置換フェニル基のハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は１または２が好ましい。ハロゲン置換フェニル基としては２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、または２，４−ジフルオロフェニル基が好ましい。
ハロゲン置換へテロアリール基のヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる複素原子を１または２以上を含む、５員環または６員環の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロアリール基のうち好ましいものは、窒素原子１または２を含む５員環または６員環の含窒素芳香族複素環基が好ましい。具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基を挙げることができ、これらのうちではピリジル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は１または２が好ましい。
Ｒ８としては、ハロゲン置換された炭素数３から６のシクロアルキル基が好ましい。したがって、２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましく、さらに１，２−シス−２−ハロゲノプロピル基、特に（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基が特に好ましい。さらに、モノフルオロシクロプロピル基が好ましく、シス−モノフルオロシクロプロピル基が好ましい。より具体的には１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基、特に（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基が好ましい。
Ｒ９は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を示す。
Ｒ９としては水素原子が好ましい。
Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。Ｘ１としてはフッ素原子または水素原子が好ましい。
Ａは、窒素原子または式（ＩＩ）
（式中、Ｘ２は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このＸ２と上記のＲ８は一体化して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。）
で表わされる部分構造を示す。
Ａが式（ＩＩ）で示される部分構造であって、Ｘ２が炭素数１から６のアルキル基のとき、直鎖状または分枝状のいずれのアルキル基でもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。炭素数１から６のアルコキシ基としては前記アルキル基から導かれるアルコキシ基であればよい。これらのうちで、炭素数１から３のアルキル基または炭素数１から３のアルコキシ基が好ましく、特にメチル基またはメトキシ基が好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン置換メチル基のハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン置換メチル基としてはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を挙げることができる。ハロゲノメトキシ基も同様にして、ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子であり、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、およびトリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
Ａが式（ＩＩ）で示される部分構造であるとき、Ｘ２とＲ８とがキノロン骨格の一部（Ｘ２が結合している炭素原子、Ｒ８が結合している窒素原子、この両者が結合している核間の炭素原子の３個。）を含んで環状構造を形成してもよい。ここで形成される環は、５から７員環の大きさが好ましく、環は飽和でも不飽和でもよい。この環状構造は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにＸ２で説明した炭素数１から６のアルキル基で置換されていてもよい。環状構造としては、酸素原子を含み、さらにメチル基で置換されていることが好ましい。この様な部分構造としては、式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−の構造（右端の炭素原子が窒素原子に結合する）のものが好ましい。
Ａが式（ＩＩ）で表わされる部分構造であって、置換基Ｘ２が環状構造を形成しないときにＸ２として好ましいのは、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、および塩素原子であり、特に、好ましいのは、メチル基、メトキシ基、およびジフルオロメトキシ基である。
Ａが式（ＩＩ）で表わされる部分構造であって、置換基Ｘ２が環状構造を形成するときに好ましいのは、２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸骨格を形成する場合である。このうち、特に３−（Ｓ）−メチルピリドベンゾオキサジン骨格が好ましい。
本発明化合物は、キノリン骨格の７位（またはその相当位）に次式：
で表わされる構造の置換基を有することが特徴である。
すなわち、ピロリジニル基の３位にアミノ基を有し、このアミノ基が置換する炭素原子上に水素原子ではない置換基Ｒ３が置換し、さらに４位の炭素原子がモノまたはジ置換となっていることが特徴である。すなわち、１−ピロリジニル基の３位が３−アミノ基を含んでジ置換であり、かつ４位が、モノ−またはジ−置換で、この３、４位でトリ−またはテトラ−置換となっていることが特徴である。
このピロリジニル基は不斉炭素原子を含んでおり立体異性が生ずるが、この立体性について述べる。先ず３位に注目すると次の２種：
が存在する。
ここで、Ｒ４およびＲ５がいずれも水素原子（これらが一体化するときを含む。）でないときはアミノ基がβ−配位である次の構造：
が好ましい。
Ｒ４およびＲ５のいずれか一方が水素原子であるときは、次の４種類：
が存在するが、通常は１の構造のものが４よりも好ましいが、置換基であるＲ５がどのような構造の置換基であるかによってもいずれが好ましいかは変化する。本願発明にはいずれのものも含まれる。
さらに、上記の７位置換基を有するキノロンカルボン酸基本骨格として、下記に好ましい母核の例を列挙する。
また、下記に好ましい７位置換基の例を列挙する。
したがって、本発明化合物において、好ましい化合物類は、前に例示したキノロンカルボン酸基本骨格に前に例示した７位置換基が置換された化合物類（例示した母核と置換基の組み合わせ）である。上記式中、ピロリジン環上のアミノ基が置換した３位の絶対配置は３Ｒまたは３Ｓのいずれかである。また、本発明化合物は立体化学的に単一であるのが好ましい。
本発明化合物の好ましい例は次のとおりである。
７−［３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［３−アミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−３−メチル−４−イソプロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−３−メチル−４−イソプロピルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［３−アミノ−３−メチル−４−イソプロピルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−シクロプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−シクロプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［３−アミノ−４−シクロプロピル−３−メチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−３−メチル−４−ビニルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−３−メチル−４−ビニルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［３−アミノ−３−メチル−４−ビニルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−メチレン−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−メチレン−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［３−アミノ−４−メチレン−３−メチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−４−メチレンピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−（３−アミノ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−（３−アミノ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フルオロメチル−４−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フルオロメチル−４−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの塩、
７−［７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［８−アミノ−８−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［８−アミノ−８−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
（３Ｓ）−１０−［８−アミノ−８−メチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
本発明化合物に関わる３−アミノ−３−脂肪族炭化水素置換−４−脂肪族炭化水素置換ピロリジン−１−イル基、具体的には、３−アミノ−３−メチル−４−アルキル置換ピロリジン−１−イル基を代表とする、３−アミノ−３−脂肪族炭化水素置換−４−脂肪族炭化水素置換ピロリジン誘導体の合成法について説明する。
本発明の代表的置換基化合物である３−アミノ−３−メチル−４−アルキル置換ピロリジン誘導体（８）は、３−置換クロトン酸エステル（１）とアゾメチンイリド（２）を反応素子とする１，３−双極子環化付加反応を用いて重要合成中間体を合成し、エステル部分を加水分解後にアミンへ変換する方法により製造できる。本発明者は、３位のアミン部分の保護基として第三級ブトキシカルボニル基を選択したが、３位のアミノ基の保護基が第三級ブトキシカルボニル基以外の基であっても、各反応工程を阻害するなど、影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護基であればよく、また、１位と同一の保護基であってもよい。また、光学活性体の合成は、例えば、適宜な中間体での光学分割を用いて実施することができる。その具体例としては、適宜な中間体でのキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分割法およびジアステレオマー塩優先晶析法、または、適宜な中間体へキラル素子を結合させてジアステレオマーに誘導後、シリカゲルクロマトグラフィーなど適宜な分離技術を用いてジアステレオマーを分離し、キラル素子を除去して光学活性体へ導く方法などを用いることができる。さらに、キラルビルディングブロックを出発原料として合成することもできる。
（式中、Ｂｏｃは、第三級ブトキシカルボニル基を示し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ１０は、炭素数１から６のアルキル基を示し、Ｒ１１は、式（Ｉ）中に記載したＲ４もしくはＲ５のうち、水素原子を除いた置換基を示す。）
工程１は、３−置換クロトン酸エステル（１）とアゾメチンイリド（２）を反応素子とする１，３−双極子環化付加反応を用いて３−アルコキシカルボニル−３−メチル−４−置換ピロリジン誘導体（３）を合成する工程である。反応活性素子であるアゾメチンイリドを生成させる試薬および方法は、例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミンに触媒量のトリフルオロ酢酸もしくは触媒量のフッ化銀を添加して生成させる［ジャーナル オブ オーガニックケミストリー，第５２巻，２号，２３５頁（１９８７年）参照］。反応溶媒は、アゾメチンイリドを生成および１，３−双極子環化付加反応を阻害しないものであれば、如何なる溶媒も用いることができるが、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンである。反応は−２０℃から溶媒が還流する温度で実施できるが、好ましくは、室温から溶媒が還流する温度である。
工程２は、ピロリジン環１位の保護基を変換する工程である。３位エステルの加水分解後に生成するカルボン酸誘導体を容易に抽出、単離、精製するためにこの工程を実施するのがよい。１位の保護基としては、一般に、引き続き変換後に生成する３位のアミノ基の保護基と、脱保護工程で区別されるものが好ましいが、同一であってもよい。１位の保護基として好ましいものは、ベンジルオキシカルボニル基である。このベンジルオキシカルボニル化反応は、通常、ジクロロメタンなどの溶媒中、ベンジル クロロホルメートを使用するｖｏｎ Ｂｒａｕｎ反応により直接変換する方法で行うか、パラジウム−炭素などの触媒を用いる接触加水素分解後、適宜な溶媒中、塩基存在下にてベンジル クロロホルメートを作用させる方法で行うことができる。
工程３は、ピロリジン環３位のエステルの加水分解工程である。エステルとしては炭素数１から６のアルキルエステルであり、好ましくは、メチルエステル、エチルエステル、第三級ブチルエステルである。加水分解反応は、通常の方法でよく、１位の保護基に影響しない条件であればよく、塩基もしくは酸による加水分解を行う。メチルエステルおよびエチルエステルの加水分解は、エタノールもしくは水中にて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて反応後、１位の保護基に影響しない適宜な酸にて酸性にして単離精製する。第三級ブチルエステルの加水分解の場合は、エステルが溶解する適宜な溶媒中、酸性条件下もしくは酸触媒存在下にて行う。好ましい酸としては、塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などである。
工程４は、ピロリジン環３位のカルボキシ基をアミノ基に変換する工程である。この工程は、通常、カルボン酸からアミンへの転位反応を用いて行う。例えば、転位反応としてクルチウス転位反応を行う場合、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）などの試薬を用い、トルエンなどの適宜な溶媒中にてカルボン酸を酸アジドとした後、反応液を加熱することでイソシアネートとし、塩酸などを用いた加水分解によりアミンへ変換させる。
工程５は、ピロリジン環３位のアミノ基を保護する工程であるが、保護をせず、次工程以降を実施することも可能である。３位アミノ基の保護基としては、通常に使用されるアミノ基の保護基を用いることができるが、好ましくは、１位の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、第三級ブトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であるが、第三級ブトキシカルボニル基がよい。
尚、工程４と工程５は、転位反応を適宜な溶媒を用いて行うことで、１工程で実施できる。例えば、クルチウス転位反応を第三級ブチルアルコール中、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を用いて行うことで、３−（第三級ブトキシカルボニル）アミノピロリジン誘導体とすることができる。
工程６は、ピロリジン環１位の脱保護の工程であるが、脱保護の反応は、他の官能基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、代表的な１位の保護基はベンジルオキシカルボニル基であるので、通常用いられる脱保護条件、例えば、パラジウム−炭素などの触媒条件下、もしくはプロトン性極性溶媒中にてギ酸アンモニウムを用いる接触加水素分解反応により行う。また、ピロリジン環４位がビニル基、メチレン基などの炭素−炭素不飽和結合を置換基として有する場合、炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護しなくてはならない。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、１位の保護基はベンジルオキシカルボニル基であるので、ピロリジン環４位のビニル基、メチレン基などの炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護する条件としては、例えば、強酸条件下（例えば、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸−トリフルオロ酢酸）、ナトリウム−液体アンモニア（バーチ還元条件）を用いる方法、水酸化バリウムを用いる方法などを挙げることができる。
さらに、７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］へプタン−５−イル基を代表とするピロリジン誘導体の合成について説明する。
本発明の別の代表化合物である７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］へプタン誘導体（１７）の合成は、アセト酢酸エステル誘導体のケトン部分のストレッカー反応を用いてアミノニトリル誘導体とした後、シアノ基をアミノメチル基へ還元変換し、エステル部分（カルボン酸ユニット）と縮合させて重要中間体であるピロリドン誘導体を経由する方法により製造できる。
本発明者は、３位のアミン部分の保護基として第三級ブトキシカルボニル基を選択したが、３位のアミノ基の保護基が第三級ブトキシカルボニル基以外の基であっても、各反応工程を阻害するなど、悪影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護基であればよく、また、１位と同一の保護基であってもよい。また、光学活性体の合成は、例えば、適宜な中間体での光学分割を用いて実施することができる。その具体例としては、適宜な中間体でのキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分割法およびジアステレオマー塩優先晶析法、または、適宜な中間体へキラル素子を結合させてジアステレオマーに誘導後、シリカゲルクロマトグラフィーなど適宜な分離技術を用いてジアステレオマーを分離し、キラル素子を除去して光学活性体へ導く方法などを用いることができる。さらに、キラルビルディングブロックを出発原料として合成することもできる。
（式中、Ｂｏｃは、第三級ブトキシカルボニル基を表わし、Ｒ１２は、炭素数１から６のアルキル基を表わす。）
工程７は、アセト酢酸エステル誘導体のメチレン部分に環状構造を構築する工程である。通常、ジブロモエタンなどの１，２−ジハロゲノエタンをアルキル化剤として用い、塩基存在下にて行えばよい。塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどを用い、反応溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応終了後、シクロ化合物は減圧蒸留などにより分離精製することができる。
工程８は、メチルケトン部分のストレッカー反応によるアミノニトリル誘導体へ変換す
る工程である。このストレッカー反応は、アンモニアとシアン化カリウムなどのシアノ化剤を作用させ、適宜、塩化アンモニウム共存下にて行う。反応条件は、アミノ酸合成でよく用いられるストレッカー法を参考に、適宜、選択すればよい。
工程９は、シアノ基を還元してメチルアミンに変換する工程である。このニトリルの還元は、通常、エタノールなどの適宜な溶媒中、触媒存在下の接触還元により行えばよい。触媒の具体例としては、パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金を挙げることができる。ニトリルを接触還元するときに第二級アミンが副生する場合には、アンモニアを共存させて行うのがよい。さらに、基質の他の官能基、例えば、本願発明化合物の具体例であるエステル基を還元しないものであれば、金属水素化合物による還元も用いることができる。代表例としては、水素化ホウ素ナトリウム−塩化コバルト（ＩＩ）などの試剤を使用すればよいが、エステル部分が還元される場合は、第三級ブチルエステルなど、還元を受けない嵩高いエステルに変換して行えばよい。
工程１０は、エステル部分（カルボン酸ユニット）とメチルアミンを分子内で縮合させてピロリドン誘導体を得る工程である。通常、エステル部分がメチルエステルおよびエチルエステルの場合は、適宜な溶媒中で反応液を室温から加熱することで完結する。また、メチルエステルおよびエチルエステルの場合、上記の工程９の反応を経てピロリドン誘導体に直接導くこともできる。一方、第三級ブチルエステルなどの嵩高いエステルの場合は、エステルを通常知られている方法で加水分解後、ＤＣＣなどの縮合剤を用いてピロリドン誘導体への変換を行う。
工程１１は、ピロリジン環上３位のアミノ基を保護する工程であるが、保護をせず、次工程以降を実施することも可能である。３位アミノ基の保護基としては、後述の工程１３の反応条件下にて安定である通常使用されるアミノ基の保護基を用いることができるが、好ましくは、１位の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、第三級ブトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であるが、第三級ブトキシカルボニル基でよい。
工程１２は、ピロリジン環１位を保護する工程であるが、保護をせず、次工程以降を実施することも可能である。１位の保護基としては、後述の工程１３の反応条件下にて安定である通常使用されるアミノ基保護基を用いることができるが、好ましくは、３位のアミノ基の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、本願発明者はベンジル基を選択した。ベンジル化反応は、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ベンジルハライドを用いて行う。反応溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。
工程１３は、ピロリドンのカルボニル基を還元する工程である。還元試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドなどの金属水素化合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの水素化ホウ素化合物を用いて行う。溶媒として、通常、テトラヒドロフランに代表わされるエーテル系溶媒を用い、−７８℃から１００℃の温度にて反応を行えばよい。
工程１４は、ピロリジン環１位の脱保護の工程であるが、脱保護の反応は、他の官能基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、１位の保護基はベンジル基であるので、通常用いられる脱保護条件、例えば、パラジウム−炭素などの触媒条件下、もしくはプロトン性極性溶媒中にてギ酸アンモニウムを用いる接触加水素分解反応により行う。また、ピロリジン環４位がビニル基、メチレン基などの炭素−炭素不飽和結合を置換基として有する場合、炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護しなくてはならない。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、１位の保護基はベンジル基であるので、ピロリジン環４位のビニル基、メチレン基などの炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護する条件としては、例えば、ナトリウム−液体アンモニア（バーチ還元条件）を用いる方法を挙げることができる。
上記に例示した反応は当業者であればこれらを参考にして適宜修飾を加えて新たな合成法を見出すことができるのであり、これらは限定的に解釈されるものではない。
上記の如くして得られた化合物（８）または化合物（１７）を用いて本発明化合物（Ｉ）を製造するには、次式（１８）：
（式中、Ｒ８、Ｘ１およびＡは前記定義のとおりであり；Ｒ９１は、水素原子、ジハロゲノホウ素、またはジアシルオキシホウ素を表し、Ｘは脱離基を表す。）
で表わされるキノロン母核化合物と、化合物（８）または化合物（１７）とを反応させることにより行うことができる。
キノロン母核化合物のＲ９１は、水素原子であるか、ホウ素キレートを形成し得るホウ素置換基である。ホウ素置換基としては、ジハロゲノホウ素またはジアシルオキシホウ素を挙げることができる。ジハロゲノホウ素としてはジフルオロホウ素（−ＢＦ２）が好ましい。ジアシルオキシホウ素としては、ジアセチルオキシホウ素［−Ｂ（ＯＡｃ）２］が好ましく、いずれも公知の方法に従って得ることができる。
後記実施例９の化合物を例にその製造方法を説明する。
目的化合物は、キノロン母核化合物を適当な溶媒に溶解し、塩基存在下、７位置換基導入用化合物（８）または（１７）を反応させることにより得ることができる。７位置換基導入のための化合物のアミノ基は保護してもよく、保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の他に、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等が使用できる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物塩、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルピペリジン等の含窒素複素環化合物が使用できるが、トリアルキルアミン類、トリエチルアミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限されず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、エタノール、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドンが好ましく、特にジメチルスルホキシドまたはスルホランが好ましい。
さらに、キノロン母核化合物がホウ素キレート化合物であるときにはホウ素置換基部分を加水分解して切断し、次いでアミノ基の保護基を脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。ホウ素置換基の加水分解は、通常使用される条件下で実施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩基を作用させることにより実施できる。塩基としてはトリエチルアミンが好ましい。反応は氷冷下で行うのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実施できるが、例えば、上記加水分解物を濃塩酸で処理することにより行われる。反応終了後は、反応液を例えば水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とする。
したがって、下記式（１９）および（２０）で示される化合物は、本発明化合物（Ｉ）の製造中間体として有用である。
（式中、Ｒ１１は、既に定義されたＲ１（水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を示すか、あるいは、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。）の定義にさらにアミノ基の保護基を加えた基を示し；
Ｒ２１は、既に定義されたＲ２（水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。）の定義にさらにアミノ基の保護基を加えた基を示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、既に定義したものと同じである。）
Ｒ１１およびＲ２１が示すところのアミノ基の保護基について述べる。これらはこの分野で汎用されるものであれば特に限定されないが、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基を挙げることができる。
（式中、Ｒ１３はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、既に定義したものと同じである。）
Ｒ１３が示す保護基は、この分野で汎用されるものであれば特に限定されないが、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基を挙げることができる。
Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ１３の２以上が保護基となるときにいずれの保護基を選択するかは、化合物（１９）または（２０）を製造するときに選択的に除去できるようにこの分野の通常の知識に基づいて選択することができる。
上記より得られる実施例９の化合物は、後記試験例からも明らかなように、強い抗菌活性を示し、且つ優れた安定性及び体内動態を有することから、この化合物においてＸ線結晶構造解析を実施したところ、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基の７位（アミノ基が置換した部位）の不斉炭素部分の絶対配置が（７Ｓ）であると判明した。このことから、スピロ二環性置換基を有するキノロン化合物のうち、より好ましくは、スピロ二環性置換基の７位の配置が（Ｓ）である化合物であることが確認された。
本発明の化合物は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物および魚類用の医薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇ〜１ｇであり、１００〜５００ｍｇがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重１ｋｇ当たり１〜２００ｍｇであり、５〜１００ｍｇがより好ましい。この一日量を一日１回、または２〜４回に分けて投与する。尚、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明の化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防または軽減することができる。本発明の化合物が有効なバクテリア類またはバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を挙げることができる。
これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。
さらに本発明の化合物が有効な抗酸菌類として、結核菌群（マイコバクテリウム チュバクロシス、Ｍ．ボビウス、Ｍ．アフリカナム）、非定型抗酸菌群（Ｍ．カンサシイ、Ｍ．マライナム、Ｍ．スクロファセウム、Ｍ．アビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．キセノビ、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．チェロネー）等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明の化合物を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を主剤とする抗菌剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性または水性の懸濁剤液等を挙げることができる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。
固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
次に製剤処方例を示す。
製剤例１． ［カプセル剤］：
実施例９の化合物 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２３．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム
２２．５ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
計 １５０．０ｍｇ
製剤例２． ［溶液製剤］：
実施例９の化合物 １〜１０ｇ
酢酸または水酸化ナトリウム ０．５〜２ｇ
パラオキシ安息香酸エチル ０．１ｇ
精製水 ８７．９〜９８．４ｇ
計 １００ｇ
製剤例３． ［飼料混合用散剤］：
実施例９の化合物 １〜１０ｇ
コーンスターチ ８９．５〜９８．５ｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ
計 １００ｇ
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではなく、いかなる意味においてもこれらは限定的に解釈されるべきではない。
［参考例１］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
チグリン酸エチル（６．４１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（１５．３５ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液へ、室温で触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、４０℃のオイルバスで１０時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝４９：１ → １９：１ → ９：１）で精製することによって、標記化合物粗生成物１３．７３ｇを淡黄色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６１−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．７５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液へ、室温でクロロギ酸ベンジル（２．１４ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。クロロギ酸ベンジル（２．１４ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに１４時間攪拌後、溶媒を減圧溜去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９：１ → ４：１ → ２：１）で精製することによって、標記化合物１．６４ｇ（５．３７ｍｍｏｌ，２ステップ，５４％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．４５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，８．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．８Ｈｚ），４．１１−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．０９−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．６３ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液へ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１６．０ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、１規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去してカルボン酸体粗生成物を得た。得られたカルボン酸体粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られたカルボン酸体粗生成物、およびトリエチルアミン（１．４８８ｍＬ，１０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド（１．４９５ｍＬ，６．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、続いて８０℃のオイルバスで２時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、並びに飽和食塩水（８０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去してイソシアネート体粗生成物を得た。得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、６規定塩酸（１５ｍＬ）を加えた後に、５０℃のオイルバスで１時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノールを用いて共沸させた（５回）後、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（３．７２ｍＬ，２６．６９ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３３ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧溜去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９：１ → ４：１）で精製することによって、標記化合物１．１０ｇ（３．１６ｍｍｏｌ，４ステップ，５９％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９４−０．９８（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．４４（９Ｈ，ｍ），２．４４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．５４−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例４］
（＋）−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジンおよび（−）−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン
参考例３で得られたラセミ体の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（１．１０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール＝９５：５，流速＝２５ｍＬ／分，１回あたり３０ｍｇを分割）で光学分割し、（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（５２８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，保持時間＝１２．８分，［α］Ｄ ２５．１＝＋８．１゜（ｃ＝０．１６１，クロロホルム））、および（−）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（５３２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，保持時間＝１５．８分，［α］Ｄ ２５．１＝−６．３゜（ｃ＝０．１７５，クロロホルム））を得た。
［実施例１］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（４９０ｍｇ，１．４０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，約５０％含水，１４７ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、無色透明ガム状固体として（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン粗生成物（３１４ｍｇ，定量的）を得た。
上記で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン粗生成物（３１４ｍｇ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４６１ｍｇ，１．２７７ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．５３４ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１８時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１混合溶液（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて１００℃のオイルバスで２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ×２）および飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物を氷冷下濃塩酸（２０ｍＬ）に溶解後、室温で１０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（３０ｍＬ×３）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物３２８ｍｇ（０．８０５ｍｍｏｌ，６３％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：２００−２０３℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋２１３．７゜（ｃ＝０．２０４，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４８−３．６９（６Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３９．１，１．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，６．０３；Ｆ，８．７５；Ｎ，９．６７．
実測値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，６．０３；Ｆ，８．４５；Ｎ，９．５６．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９７４，２９３５，２８７９，１７２２，１６１４，１５７２，１５３７，１５０２，１４５６，１３９０，１３５６，１３２３，１２７１，１２０７ｃｍ−１．
［実施例２］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、（−）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（４８０ｍｇ，１．３７８ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン粗生成物（３１１ｍｇ，定量的）へ導き、さらに６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４５２ｍｇ，１．２５２ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物３４８ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１９５−１９６℃．
［α］Ｄ ２５．１＝−１１８．３゜（ｃ＝０．２２４，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．５９（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．８７；Ｆ，９．０３；Ｎ，９．９８．
実測値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，５．９０；Ｆ，９．１３；Ｎ，９．９２．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６２，２８７３，１７２４，１６１６，１５１０，１４３５，１３６２，１３２１，１２７１ｃｍ−１．
［参考例５］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
アンゲリカ酸メチル（１２．０１ｍＬ，１００．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（３６．０ｇ，１２８．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の方法によって、標記化合物粗生成物１２．２８ｇを黄色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
上記で合成した（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル粗生成物（１２．２８ｇ）とクロロギ酸ベンジル（２１．３ｍＬ，１４９．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の方法によって、標記化合物４．２３ｇ（１４．５２ｍｍｏｌ，２ステップ，１５％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３０（１．５Ｈ，ｓ），１．３１（１．５Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．５Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．２３ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（８８ｍＬ）溶液へ、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（４４．０ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間、続いて５０℃のオイルバスで１９時間攪拌した。その後さらに水酸化ナトリウム（１．７４２ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）を加え、同様に５０℃のオイルバスで８時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留液へ氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去してカルボン酸体粗生成物を得た。得られたカルボン酸体粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
上記で得られたカルボン酸体粗生成物、およびトリエチルアミン（６．０６ｍＬ，４３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液へ、氷冷下ジフェニルリン酸アジド（４．０６ｍＬ，１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、続いて９０℃のオイルバスで１時間加熱攪拌した。反応液へｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７０ｍＬ）を加え、１２０℃のオイルバスでさらに９３時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却した。溶媒を減圧溜去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９０：１０ → ８５：１５ → ８０：２０ → ７５：２５）で精製することによって、標記化合物１．２０５ｇ（３．４６ｍｍｏｌ，２ステップ，２４％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３−１．４６（１２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．３０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［参考例８］
（＋）−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジンおよび（−）−（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン
参考例７で得られたラセミ体の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（１．２０５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール＝９５：５，流速＝２０ｍＬ／分，１回あたり４０ｍｇを分割）で光学分割し、（＋）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（４６８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，保持時間＝９．０分，［α］Ｄ ２５．１＝＋１０．３゜（ｃ＝０．１６５，クロロホルム））、および（−）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（５９１ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，保持時間＝１１．４分，［α］Ｄ ２５．１＝−１２．０゜（ｃ＝０．１５０，クロロホルム））を得た。
［実施例３］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、（＋）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（４６８ｍｇ，１．３４３ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン粗生成物（２８０ｍｇ，１．３０７ｍｍｏｌ，９７％）へ導き、さらに６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４２９ｍｇ，１．１８８ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物３７０ｍｇ（０．８３４ｍｍｏｌ，６８％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：１７５−１７９℃．
［α］Ｄ ２３．８＝−１０７．１゜（ｃ＝０．２４０，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５９（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ），３．４６−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６３．８，８．７，５．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・２Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，６．１４；Ｆ，８．５７；Ｎ，９．４８．
実測値：Ｃ，５４．４１；Ｈ，５．８１；Ｆ，８．６３；Ｎ，９．３７．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６２，２８８１，２８３３，１７２６，１６１４，１５７７，１５１０，１４３５，１３８７，１３５４，１３０６，１２６７ｃｍ−１．
［実施例４］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、（−）−（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン（１６９ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジメチルピロリジン粗生成物（９５ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ，９１％）へ導き、さらに６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（１４５ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物６５ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ，３６％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：２０９−２１１℃．
［α］Ｄ ２３．７＝＋１８６．０゜（ｃ＝０．１６２，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４−３．６２（５Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．９Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５ＥｔＯＨ・０．７５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，６．２４；Ｆ，８．５６；Ｎ，９．４６．
実測値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，６．２６；Ｆ，８．４４；Ｎ，９．３０．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６４，２８７０，２８３３，１７２６，１６１６，１５７７，１５３７，１４９５，１４５６，１３９２，１３５８，１２９８，１２６５，１２０３ｃｍ−１．
［参考例９］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジル−４−エチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ペンテン酸メチル（２．７０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（５．００ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の方法によって標記化合物３．７０ｇ（１４．０６ｍｍｏｌ，６７％）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１５−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５４（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．３８−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．１５−７．２７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−エチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−４−エチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．６８ｇ，１４．０８ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の方法によって、標記化合物３．６８ｇ（１２．０５ｍｍｏｌ，８６％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８６−０．９２（３Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．４７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６８−３．７９（５Ｈ，ｍ），５．０９−５．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１１］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−エチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．６８ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）を用い、参考例３と同様の方法によって、標記化合物３．２５ｇ（８．９７ｍｍｏｌ，４ステップ，７４％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９１−０．９８（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．５４（１０Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．５５−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［参考例１２］
（＋）−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジンおよび（−）−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン
参考例１１で得られたラセミ体の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン（８００ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−ジクロロメタン＝７５：２５，流速＝２０ｍＬ／分，１回あたり１０ｍｇを分割）で光学分割し、（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン（３９３ｍｇ，１．０８４ｍｍｏｌ，保持時間＝１１．３分，［α］Ｄ ２５．１＝＋１５．２゜（ｃ＝０．２３０，クロロホルム））、および（−）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン（３９６ｍｇ，１．０９３ｍｍｏｌ，保持時間＝１３．１分，［α］Ｄ ２５．１＝−１０．４゜（ｃ＝０．１２５，クロロホルム））を得た。
［実施例５］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン（３８３ｍｇ，１．０５７ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（３６１ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物２６０ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ，６２％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：２０９−２１１℃．
［α］Ｄ ２５．１＝−１５４．２゜（ｃ＝０．１４４，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６３．８，８．５，５．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，６．０９；Ｆ，８．８３；Ｎ，９．７６．
実測値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，５．９４；Ｆ，９．０３；Ｎ，９．６９．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６４，２９３１，２８７５，１７１６，１６１８，１５１４，１４４８，１４３９，１３７１，１３２５，１２７９，１２３４ｃｍ−１．
［実施例６］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、（−）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン（３８６ｍｇ，１．０６５ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（３６１ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物２６３ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ，６３％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：１１３−１１５℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋２３４．５゜（ｃ＝０．３１０，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．１７−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．４９−３．５３（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９８（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５ＥｔＯＨ・０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，６．２７；Ｆ，８．６０；Ｎ，９．５１．
実測値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，６．２６；Ｆ，８．６８；Ｎ，９．４９．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６０，２９２９，２８７３，１７２８，１６１４，１５７９，１５４１，１５１０，１４３３，１３９２，１３５２，１２９６，１２７５ｃｍ−１．
［参考例１３］
ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステル
Ｗｏｌｆｆ，Ｍ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３巻，２５５５−２５５９頁，２００２年）らの方法によって合成した、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテン酸エチル（２．７３ｇ，１８．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液へ、氷冷下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．４５ｍＬ，５６．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（２００ｍＬ＋２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をショートシリカゲルカラムを用いて濾去し、溶媒を減圧溜去することによって、標的化合物２．４３ｇ（１６．６３ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６−１．８７（３Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４６．５，５．９，１．１Ｈｚ），６．８２−６．８９（１Ｈ，ｍ）．
［参考例１４］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジル−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステル（２．４３ｇ，１６．６３ｍｍｏｌ）、およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（５．１１ｍＬ，１９．９７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の方法によって標記化合物２．５７ｇ（９．２０ｍｍｏｌ，５５％）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ），２．８９−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，２．６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３４．９，９．３，６．０Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３４．７，９．３，６．１Ｈｚ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１５］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の方法によって、標記化合物２．５６ｇ（７．９２ｍｍｏｌ，８６％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１６］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５５ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を用い、参考例３と同様の方法によって、標記化合物２．１４ｇ（５．８４ｍｍｏｌ，４ステップ，７４％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３７（１．８Ｈ，ｓ），１．３９（１．２Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｍ），２．７９−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（３Ｈ，ｍ），４．４１−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．７７（０．４Ｈ，ｂｒｓ），４．８５（０．６Ｈ，ｂｒｓ），５．０９−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［参考例１７］
（−）−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジンおよび（＋）−（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン
参考例１６で得られたラセミ体の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（１．４５４ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール＝９３：７，流速＝２５ｍＬ／分，１回あたり６０ｍｇを分割）で光学分割し、（−）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（６２４ｍｇ，１．７０３ｍｍｏｌ，保持時間＝１１．８分，［α］Ｄ ２５．１＝−１５．０゜（ｃ＝０．６４５，クロロホルム））、および（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（６２３ｍｇ，１．７００ｍｍｏｌ，保持時間＝１５．５分，［α］Ｄ ２５．１＝＋１３．８゜（ｃ＝１．２３０，クロロホルム））を得た。
［実施例７］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、（−）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（３０３ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２９９ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物２３１ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ，６３％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：１９５−１９８℃．
［α］Ｄ ２５．１＝−３６．８゜（ｃ＝０．１２５，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｓ），１．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ），１．５２−１．６４（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ），３．５４−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９９−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３７．６，９．２，６．５Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・１Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，５．４６；Ｆ，１２．８５；Ｎ，９．４８．
実測値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，５．４１；Ｆ，１３．１３；Ｎ，９．２１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３５４１，３０８９，２９７２，２８８１，１７１６，１６２２，１５１４，１４５６，１３６５，１３２７，１２７９，１２３８ｃｍ−１．
［実施例８］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、（＋）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（３１０ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（３０５ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物２５７ｍｇ（０．５１６ｍｍｏｌ，６１％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：１８６−１８９℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１３２．０゜（ｃ＝０．１０３，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ），３．７４−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３７．３，９．６，６．４Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・１ＥｔＯＨ・１．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５３．０１；Ｈ，６．２７；Ｆ，１１．４３；Ｎ，８．４３．
実測値：Ｃ，５３．０３；Ｈ，６．０２；Ｆ，１１．８６；Ｎ，８．０８．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９７０，２８８３，１７２８，１６１６，１５６０，１４５６，１３９０，１３５０，１３３６，１３１５，１２９８，１２６７，１２０３ｃｍ−１．
［参考例１８］
１−アセチル−１−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセト酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９７ｍＬ，３．００ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３１０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１０６ｋｇ，８．００ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（２．０Ｌ）の混合物を３０℃の水浴で１．５時間、６０℃の水浴で３．５時間、続いて３０℃の水浴で４日間加熱攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾取物をジエチルエーテル（３．５Ｌ）で洗浄した。濾液とジエチルエーテル洗浄液をあわせて水（２Ｌ）に加え、有機層を分離した。水層からジエチルエーテル（２Ｌ）で抽出し、得られた水層に水（１Ｌ）を加えた後に、さらにジエチルエーテル（２Ｌ）で抽出した。有機層をすべて合わせた後に、１０％クエン酸水溶液（２Ｌ）、水（２Ｌ×３）、および飽和食塩水（２Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留物を減圧蒸留して標的化合物３７１．８ｇ（１０ｍｍＨｇ，７２−７８℃の溜分，２．０２ｍｏｌ，６７％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
［参考例１９］
１−（１−アミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−アセチル−１−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を７規定アンモニア／メタノール溶液（３００ｍＬ）へ溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（９０ｍＬ）、塩化アンモニウム（５３．５ｇ，１．００ｍｏｌ）、およびシアン化ナトリウム（４．９０ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留液へ水（１００ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（３００ｍＬ＋２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去することによって標的化合物粗生成物１０．１５ｇ（４８．３ｍｍｏｌ，９７％）を薄褐色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０２−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［参考例２０］
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１−アミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）にラネーニッケル触媒（日興リカ，Ｒ−１００，１０ｍＬ）のエタノール懸濁液（３０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下において室温で６時間激しく攪拌した。触媒をセライト濾過によって濾去し、溶媒を減圧溜去することによって、標的化合物粗生成物０．８４ｇ（３．９２ｍｍｏｌ，７４％）を無色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２１］
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル粗生成物０．８２ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）を室温で濃塩酸（５ｍＬ）に溶解し、同温度で３０分間攪拌した。反応液へ水を加えた後に溶媒を減圧溜去し、続いてエタノールで共沸した（２回）。標的化合物粗生成物０．８２ｇ（３．５５ｍｍｏｌ，９３％）を薄黄色泡状固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．２０−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６２（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２２］
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩粗生成物（８００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７０ｍＬ）に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７．３８ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換下、１００℃のオイルバスで４時間加熱還流した。室温まで冷却し、メタノール（７０ｍＬ）を加えた後に溶媒を減圧溜去することによって、７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン粗生成物を薄褐色ガム状固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記で得られた７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン粗生成物へ室温で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５２８ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温度で５時間攪拌した。反応液へ水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤をショートシリカゲルカラムを用いて濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて懸濁させ濾取することによって、標的化合物５０２ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ，２ステップ，６０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．９４−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［参考例２３］
５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３．１２ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（６５ｍＬ）に、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％、ミネラルオイルディスパージョン、５３８ｍｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。同温度で４０分間攪拌した後、臭化ベンジル（１．８５１ｍＬ，１５．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液へ酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて希釈し、水（１００ｍＬ×２）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９：１ → ４：１ → ２：１）で精製することによって、標的化合物４．２０ｇ（１２．７１ｍｍｏｌ，９８％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．９３−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２９（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２４］
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オンおよび（＋）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
参考例２３で得られたラセミ体の５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（２．２５４ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール＝９０：１０，流速＝２０ｍＬ／分，１回あたり５０ｍｇを分割）で光学分割し、（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（９９７ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ，保持時間＝７．０分，［α］Ｄ ２５．１＝−１１３．９゜（ｃ＝０．１８０，クロロホルム））、および（＋）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（９５７ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ，保持時間＝１１．３分，［α］Ｄ ２５．１＝＋１０８．８゜（ｃ＝０．２４９，クロロホルム））を得た。
［参考例２５］
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（９５０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、室温で、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を加え、同温度で４０分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、トルエンで共沸した（２回）後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ＋２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（２１８ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（１０９ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した後、再び氷冷し、水（０．３１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ）、および水（０．９３ｍＬ）を順に注意深く加えた。得られた混合物を室温で１晩攪拌した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮することによって、７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物を無色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３７−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記で得られた７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２５５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。溶媒を減圧溜去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン＝９８：２：１ → ９５：５：１）で精製することによって、標的化合物５８６ｍｇ（１．８５２ｍｍｏｌ，３ステップ，６４％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．４０−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．８０−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝−６３．６゜（ｃ＝０．１２９，クロロホルム）
［参考例２６］
（＋）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（＋）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（９５０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を用い、参考例２５と同様の方法によって、７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３７−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
さらに、上記で得られた７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物から、参考例２８と同様の方法によって、標的化合物６２９ｍｇ（１．９８５ｍｍｏｌ，３ステップ，６９％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．４０−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．８０−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋７６．２゜（ｃ＝０．２９０，クロロホルム）
［参考例２７］
（−）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（５８１ｍｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，約５０％含水，３４９ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、標的化合物粗生成物４３４ｍｇ（定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３８−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝−６３．５゜（ｃ＝０．２７７，クロロホルム）
［参考例２８］
（＋）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（＋）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（６２７ｍｇ，１．９８１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，約５０％含水，３７６ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、標的化合物粗生成物４５２ｍｇ（定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３８−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋５９．５゜（ｃ＝０．１８５，クロロホルム）
［参考例２９］
７−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
参考例２７で得られた（−）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物（４３４ｍｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）と、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（６６３ｍｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．７６８ｍＬ，５．５１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、４０℃のオイルバスで１４時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１混合溶液（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて１００℃のオイルバスで２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、標的化合物粗生成物８７０ｍｇ（１．６７６ｍｍｏｌ，９１％）を黄色泡状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５５−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６８−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５９（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｓ），４．７９−４．９９（１Ｈ，ｄｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１４．８８（０．７Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝−１２８．５゜（ｃ＝１．２４０，クロロホルム）
［参考例３０］
７−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
参考例２８で得られた（＋）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物（４５２ｍｇ，１．９８１ｍｍｏｌ）、および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（７１５ｍｇ，１．９８１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２９と同様の方法によって標的化合物粗生成物１．００ｇ（１．９２５ｍｍｏｌ，９７％）を黄色泡状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５５−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６８−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６８（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ），３．８７−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１３３．２゜（ｃ＝２．２３０，クロロホルム）
［実施例９］
７−（７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
参考例２９で得られた７−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（８７０ｍｇ，１．６７６ｍｍｏｌ）を氷冷下濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で２０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（２０ｍＬ×５）で洗浄した。水層に氷冷下飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール＝１０：１混合溶液（２００ｍＬ×２）、およびクロロホルム：メタノール：水＝７：３：１下層溶液（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物６４４ｍｇ（１．５３５ｍｍｏｌ，９２％）を淡桃色粉末として得た。
ｍｐ：１９５−２００℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋４０．８゜（ｃ＝０．１４７，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．４９−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７５ＥｔＯＨ・０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．２０；Ｆ，８．２１；Ｎ，９．０８．
実測値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，５．９９；Ｆ，８．０９；Ｎ，９．０２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６４，２８４３，１７２６，１６１２，１５７２，１５３７，１４５２，１４３９，１３８７，１３６０，１３４６，１３１１，１２９４，１２６５，１２０７ｃｍ−１．
［実施例１０］
７−（７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
参考例３０で得られた７−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１０００ｍｇ，１．９２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９と同様の方法によって、標記化合物６４９ｍｇ（１．５４６ｍｍｏｌ，８０％）を淡桃色粉末として得た。
ｍｐ：２１１−２１４℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１２８．８゜（ｃ＝０．１６３，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．５２（２Ｈ，ｍ），０．７３（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．６４（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８２−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・１．０ＥｔＯＨ・０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，６．３７；Ｆ，８．０１；Ｎ，８．８６．
実測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．１３；Ｆ，８．０５；Ｎ，９．０２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９７０，２８４８，１７２６，１６１４，１５７７，１５３７，１４５２，１４３９，１３８９，１３６０，１３５４，１３１７，１２９６，１２６５，１２１５，１２０３ｃｍ−１．
［実施例１１］
７−（７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７位の置換基におけるアミノ基の配位が実施例９で得られたものと同じ配位であるところの７−［７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１８．０７ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５４ｍＬ）に懸濁し、室温で１規定塩酸（４３．４ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、イソプロピルアルコール（１８０ｍＬ）を加え、５０℃の水浴上でしばらく攪拌し、ガム状の不溶物を結晶化させた。室温で１時間放置後、結晶をろ取し、得られた結晶を少量のイソプロピルアルコールで洗浄した（２回）。減圧乾燥をして標記化合物１２．９１ｇ（２７．２ｍｍｏｌ，６９％）を黄色粉末として得た。
ｍｐ：２２６−２２８℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋４１．１゜（ｃ＝０．３４７，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．４９−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．５３；Ｆ，８．０２；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，７．４８．
実測値：Ｃ，５３．０１；Ｈ，５．５２；Ｆ，７．９０；Ｎ，８．７１；Ｃｌ，７．５３．
［実施例１２］
７−（７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
７位の置換基におけるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の配位が参考例２９で得られたものと同じ配位であるところの７−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２６７．２ｇをイソプロピルアルコール（１．６Ｌ）に懸濁し、５５℃のオイルバスで加熱攪拌しながら、６規定塩酸（４０５ｍＬ，２．４３ｍｏｌ）を加えた。同温度で３．５時間攪拌後、室温まで冷却し、イソプロピルアルコール（２．４Ｌ）を加えた。その後、５℃の水浴で反応容器を冷却し、同温度で１３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、数時間風乾後、４０℃で減圧乾燥した。標的化合物２２３．３ｇ（４７１ｍｍｏｌ，９２％）を黄色粉末として得た。
［参考例３１］
３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル
（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル（４９．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（３７．４ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１Ｌ）溶液へ、室温下水素化ナトリウム（油性，５５％含有，１１．３５ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。室温で２時間攪拌後、ヨウ化メチル（２４．９ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（油性，５５％含有，６．１１ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに４時間攪拌した。反応液を氷冷した０．５規定塩酸（１Ｌ）へ注ぎ、酢酸エチル（２Ｌ＋１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせた後、水（１Ｌ×２）、および飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝８０：２０ → ６７：３３ → ５０：５０ → ３３：６７）で精製することによって、標記化合物の３位に関する立体異性体Ａ：１９．８６ｇ（７６．０ｍｍｏｌ，３８％）を薄黄色オイルとして、立体異性体Ｂ：２０．２２ｇ（７７．４ｍｍｏｌ，３９％）を薄黄色固体として、また、立体異性体ＡとＢの混合物９．６９ｇ（３７．１ｍｍｏｌ，１９％）を薄黄色オイルとして得た。
立体異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋９０．１゜（ｃ＝０．３５０，クロロホルム）
立体異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３９（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１２０．８゜（ｃ＝０．１９０，クロロホルム）
［参考例３２］
４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル
参考例３１で得られた３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル立体異性体Ａ（１９．８６ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（３０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液へ、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド／へプタン・テトラヒドロフラン・エチルベンゼン溶液（１．８Ｍ，６３．３ｍＬ，１１３．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、同温度でヨウ化エチル（１２．２ｍＬ，１５２．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を水（２００ｍＬ×２）、および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９０：１０ → ８５：１５ → ８０：２０）で精製することによって、標記化合物１０．６３ｇ（４位に関する立体異性体混合物，３６．７ｍｍｏｌ，４８％）を薄黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０１−１．０７（３．６Ｈ，ｍ），１．２２（２．４Ｈ，ｓ），１．４５−１．５６（３．８Ｈ，ｍ），１．６４−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８５（０．２Ｈ，ｍ），２．２４（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６１−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８１（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６９９（２．４Ｈ，ｓ），３．７０４（０．６Ｈ，ｓ），５．５０−５．５６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３３］
４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸
参考例３２で得られた４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル立体異性体Ａ（１０．６３ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）／メタノール（１１０ｍＬ）溶液へ、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃のオイルバスで５．５時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残液へ氷冷下濃塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルム（３００ｍＬ＋２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去して標記化合物粗生成物１１．４６ｇ（定量的）を薄褐色固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０３−１．０８（３．６Ｈ，ｍ），１．２５（２．４Ｈ，ｓ），１．５０−１．５４（３．２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７０（０．８Ｈ，ｍ），１．７３−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．３０（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６３（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．６７（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８６（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６０（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．４８−５．５６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３４］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジンおよび（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−アミノ−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
参考例３３で得られた４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸立体異性体Ａ粗生成物（１１．４６ｇ），およびトリエチルアミン（１０．２４ｍＬ，７３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液へ、室温でジフェニルリン酸アジド（１０．２９ｍＬ，４７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間、続いて９０℃のオイルバスで３時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、並びに飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去してイソシアネート体粗生成物を得た。得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し、６規定塩酸（８０ｍＬ）を加えた後に、６０℃のオイルバスで２時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノールを用いて共沸させた後、残留物へ水（１００ｍＬ）を加え、次いで氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。得られた混合物からジクロロメタン（６００ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出し、有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去した。得られた異性体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン＝１００：０：１ → ９９：１：１→ ９８：２：１）で分離・精製することによって、標記化合物立体異性体ＡＡ：７．００ｇ（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体，２８．４ｍｍｏｌ，２ステップ，７７％）を薄褐色ガム状固体として、立体異性体ＡＢ：１．４１ｇ（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体，５．７２ｍｍｏｌ，２ステップ，１６％）を薄褐色ガム状固体として得た。
立体異性体ＡＡ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１２６．６゜（ｃ＝０．４７０，クロロホルム）
立体異性体ＡＢ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９３（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４６−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１３２．５゜（ｃ＝０．２６０，クロロホルム）
［参考例３５］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチル−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
参考例３４で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（異性体ＡＡ，４．１６ｇ，１６．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１．２８２ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、その後室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（１．２２ｍＬ，６７．７ｍｍｏｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．２２ｍＬ）、並びに水（３．６６ｍＬ）を順次注意深く加え、室温にして一晩攪拌した。不溶物を濾去し、濾去物をテトラヒドロフランで洗浄後（３回）、濾液と洗液をあわせて溶媒を減圧溜去した。得られた残留物をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．５３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９０：１０ → ８０：２０ → ６７：３３）で精製することによって、標記化合物４．４５ｇ（１３．３７ｍｍｏｌ，２ステップ，７９％）を薄褐色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋５．４゜（ｃ＝０．４１０，クロロホルム）
［参考例３６］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン
参考例３５で得られた（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチル−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（４．４３ｇ，１３．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液へ、室温でクロロギ酸ベンジル（５．７１ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５日間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９０：１０ → ８０：２０ → ６７：３３）で精製することによって、標記化合物３．９４ｇ（１０．８６ｍｍｏｌ，８１％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９４−１．００（３Ｈ，ｍ），１．１２−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４７（１２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１０（０．７Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝−１３．３゜（ｃ＝０．１２０，クロロホルム）
［実施例１３］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−アミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、参考例３６で得られた（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン（４５０ｍｇ，１．２４２ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン粗生成物（３０４ｍｇ，定量的）へ導き、そのうち２９４ｍｇを６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４３４ｍｇ，１．２０１ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物２８２ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ，５５％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：９０−９３℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋２２０．２゜（ｃ＝０．１１３，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２７−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．５６−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．０Ｈｚ），４．８２−５．０１（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，６．０３；Ｆ，８．９２；Ｎ，９．８７．
実測値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．８４；Ｆ，８．７９；Ｎ，９．８９．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９５８，２８７３，１７２４，１６１８，１５４１，１５０８，１４３１，１３６３，１３１３，１２７７，１２３４ｃｍ−１．
［参考例３７］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステルおよび（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル
参考例３１で得られた３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル立体異性体Ｂ（２０．２２ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例３２と同様の方法によって、標記化合物の４位に関する立体異性体ＢＡ：２．２７ｇ（（３Ｒ＊，４Ｒ＊）体，７．８４ｍｍｏｌ，１０％）を薄黄色オイルとして、立体異性体ＢＢ：７．４０ｇ（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）体，２５．６ｍｍｏｌ，３３％）を薄黄色オイルとして得た。
立体異性体ＢＡ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．５Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１０６．７゜（ｃ＝０．５２０，クロロホルム）
立体異性体ＢＢ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６３−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．４Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１３０．０゜（ｃ＝０．１１０，クロロホルム）
［参考例３８］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸
参考例３７で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸メチルエステル（立体異性体ＢＢ，２．０４ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を用い、参考例３３と同様の方法によって標的化合物粗生成物２．１５ｇ（定量的）を薄褐色固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．７３（５Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．９Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３９］
（３Ｒ ＊ ，４Ｓ ＊ ）−３−アミノ−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
参考例３８で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イルカルボン酸粗生成物（立体異性体ＢＢ，２．１５ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．９６ｍＬ，１４．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液へ、室温でジフェニルリン酸アジド（１．９７ｍＬ，９．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間、続いて９０℃のオイルバスで３時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、並びに飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去してイソシアネート体粗生成物を得た。得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、６規定塩酸（１６ｍＬ）を加えた後に、６０℃のオイルバスで３．５時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノールを用いて共沸させた後、残留物へ水（３０ｍＬ）を加え、次いで氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。得られた混合物からジクロロメタン（１５０ｍＬ＋２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去した。標的化合物粗生成物１．７９ｇ（定量的）を緑褐色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．４６−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６８−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４０］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチル−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
参考例３９で得られた（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノ−４−エチル−３−メチル−５−オキソ−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン粗生成物（立体異性体ＢＢ，１．７９ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を用い、参考例３５と同様の方法によって標的化合物２．０３ｇ（６．１１ｍｍｏｌ，５ステップ，８７％）を薄赤色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．１１−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋３０．３゜（ｃ＝０．４０５，クロロホルム）
［参考例４１］
（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン
参考例４０で得られた（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチル−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（立体異性体ＢＢ，２．０３ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を用い、参考例３６と同様の方法によって標的化合物１．７５２ｇ（４．８３ｍｍｏｌ，７９％）を薄桃色ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９４−１．００（３Ｈ，ｍ），１．１２−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４７（１２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１０（０．７Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝＋１０．５゜（ｃ＝０．２６０，クロロホルム）
［実施例１４］
７−［（３Ｒ ＊ ，４Ｒ ＊ ）−３−アミノ−４−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
実施例１と同様の方法によって、参考例４１で得られた（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン（４３９ｍｇ，１．２１１ｍｍｏｌ）から（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−メチルピロリジン粗生成物（２８５ｍｇ，定量的）へ導き、そのうち２８３ｍｇを６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４３４ｍｇ，１．２０１ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物２５６ｍｇ（０．５６５ｍｍｏｌ，４７％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：１６７−１６９℃．
［α］Ｄ ２５．１＝−９７．６゜（ｃ＝０．１２７，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２５−１．４４（５Ｈ，ｍ），１．４９−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５４−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．９７−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６６．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＥｔＯＨとして
計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，６．４５；Ｆ，８．３８；Ｎ，９．２７．
実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，６．４６；Ｆ，８．２３；Ｎ，９．０８．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６７，２９３９，２８８３，２８３１，１７２８，１６１２，１５７７，１５３７，１４９３，１４５６，１４３９，１３８９，１３５８，１３０２，１２８４，１２６１ｃｍ−１．
［参考例４２］
２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
羽撹拌下、２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−カルボン酸（１１６５ｇ，４．９９４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０Ｌ）懸濁液にＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルウレア（３０２０ｇ，１５．００ｍｏｌ）を室温で加えた後、内温の上昇と還流の開始を認めた時、外浴に氷水を加えて冷却した。室温まで冷却した後、氷水浴を外して１時間、次いで４０℃加熱下で３時間、反応液を撹拌した。反応液を氷水浴で冷却して１時間撹拌した後、不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル；４ｋｇ、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、標記の４位異性体混合物９２５．２ｇ（６４％）を淡黄色シロップとして得た。各異性体は容易に分取可能であったが、次工程がラセミ化を伴う反応であることから分取せず使用した。下記に別途分取した異性体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
低極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８），２．５９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，８．７９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，６．３５Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
高極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２），２．５９−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，５．６２Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，８．５４Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４３］
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素ガス置換、撹拌下、２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）溶液にヨードメタン２６．０ｍＬ（５９．２８ｇ，０．４１８ｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（５５％油性、１１．３５ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を室温で加えた。内温が上昇し約５０℃に達した時、外浴に氷水を加えて３０℃まで冷却し、次いで外温１７℃の水浴に切り替えて２３時間撹拌した。反応液を冷クエン酸水溶液（１０％クエン酸１Ｌおよび氷５００ｇ）に注ぎ、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（８００ｍＬ，５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で開始し、低極性異性体溶出後、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１に切り替え）、高極性異性体として標記化合物１０．６３ｇ（３３．７％）を白色固体として得た。また、低極性異性体として（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．９１ｇ（４７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例４４］
（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（６．７８ｍＬ，３９．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）溶液に、−５℃でリチウムビストリメチルシリルアミド（４６．１ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に酸素ガスを２時間通したのち、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で精製し、標記化合物９．６１ｇ（９１．３％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４−１．５４（１５Ｈ，ｍ），２．６４−４．５４（３Ｈ，ｍ），５．４４−５．５１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６ＮＯ４：３２０．１８６２； Ｆｏｕｎｄ：３２０．１８５３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３６３，２９７８，２９３５，２３６０，１７１６，１６８４，１４８９，１４５６，１３６９，１３０４，１２６９，１２３０，１１６７ｃｍ−１．
［参考例４５］
（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３５ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（８２．６ｍＬ，９６．６ｍｍｏｌ，１．１７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で１４時間攪拌した。氷冷下、反応液に水（２０ｍＬ）、エタノール（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、８８℃のオイルバスで２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し、標記化合物４．７５ｇ（５３．１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ），２．７５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ３：３０６．２０６９； Ｆｏｕｎｄ：３０６．２０６４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４５０，２９７６，２９３１，２７８５，２３５９，１７９０，１７２０，１６０３，１４９３，１４７７，１４５４，１３６７，１２８１，１２５５，１２１１ｃｍ−１．
［参考例４６］
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で１規定塩酸（６．８８ｍＬ，６．８８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃のオイルバスで１４時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して得られた残留物に、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド（９８２μｌ，６．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製し、標記化合物２．００ｇ（９１．１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３０．９，３．８Ｈｚ），３．２６−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２６ＮＯ５：３３６．１８１１； Ｆｏｕｎｄ：３３６．１７８９．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４２１，２９７８，２９４１，２８８５，２３６４，１７８８，１７０７，１６８７，１４９８，１４５６，１４２３，１３６７，１３１９，１２５７，１２１３，１１６１ｃｍ−１．
［参考例４７］
（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
オキザリルクロリド（１．０１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（１．１１ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、１０分間攪拌した。（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後、トリエチルアミン（５．９８ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した後、氷冷下、３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→３：２）で精製し、標記化合物１．６８ｇ（８５．８％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．０Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ５：３３４．１６５４； Ｆｏｕｎｄ：３３４．１６４３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９８１，２９４１，２８８９，１７６８，１７１１，１４９８，１４５４，１４２１，１３６９，１２９０，１２６９，１１９６，１１３４ｃｍ−１．
［参考例４８］
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．０２ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．１１ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ，１．５４Ｍヘキサン溶液）を加え、２０分間攪拌した。同温で（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加えて徐々に昇温し、５５℃で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物７１０ｍｇ（４９．３％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．２Ｈｚ），４．０５−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１８（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２６ＮＯ４：３３２．１８６２； Ｆｏｕｎｄ：３３２．１８６９．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９７６，２９３５，２８７３，１７０５，１４９８，１４５０，１４１７，１３６２，１３０８，１２７５，１２５７，１２１３，１１５９ｃｍ−１．
［参考例４９］
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物５９０ｍｇ（１００％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．０９−５．２５（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４：２７６．１２３６， Ｆｏｕｎｄ：２７６．１２２２
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３０６４，３０３２，２９７９，２９４５，２８７７，２３６２，１７０５，１６７２，１４９８，１４２３，１３６２，１３０９，１２５７，１２１３，１１６７，１１２４ｃｍ−１．
［参考例５０］
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸（５９０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５９７μｌ，４．２９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５０８μｌ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、１２５℃のオイルバスで１時間加熱還流した。反応液を濃縮後、濃縮物を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、６規定塩酸（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９３６ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）で精製し、標記化合物５１４ｍｇ（６９．２％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８５−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１７（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ４：３４７．１９７１， Ｆｏｕｎｄ：３４７．１９５４
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３３４，２９７６，２９３１，２８７３，１６９５，１４９８，１４４８，１４１９，１３９０，１３６３，１２８２，１２４４，１２１５，１１６５ｃｍ−１．
［参考例５１］
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン（４８８ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、−７８℃でアンモニアガスを注入し、液体アンモニア−テトラヒドロフラン混合溶液（２０ｍＬ）とし、ナトリウム（１６２ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間攪拌した。−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物２１８ｍｇ（７２．９％）を無色結晶として得た。
［α］Ｄ ２５．１＝−７４．０９゜（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４１−１．４６（１２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１Ｎ２Ｏ２：２１３．１６０３； Ｆｏｕｎｄ：２１３．１６００．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３２８４，３１９９，２９７８，２９２２，２８２９，１６９５，１６６０，１５５６，１４４１，１３６５，１３３３，１２８８，１２７９，１２４８，１１７６ｃｍ−１．
［実施例１５］
７−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−メチレンピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン（２１８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５６μｌ，１．１２ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（３３７ｍｇ，９３４μｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残留物にエタノール：水＝４：１混合溶液（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて９０℃のオイルバス上で３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を氷冷下で濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で１０分間撹拌、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０とし、次いで濃塩酸を加えてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物２２４ｍｇ（５７．９％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１００−１０２℃．
［α］Ｄ ２５．１＝１１８．９゜（ｃ＝０．３９，０．１Ｎ ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４９−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６７（５Ｈ，ｍ），４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５７．９７；Ｈ，５．３５；Ｆ，９．１７；Ｎ，１０．１４．
実測値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．４２；Ｆ，９．４１；Ｎ，１０．１５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２８３９，１７２４，１６１４，１５７７，１５４１，１５０８，１４３５，１３９６，１３５６，１３３８，１３２３，１２７１，１１８８ｃｍ−１．
［参考例５２］
（３Ｓ）−１０−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸
（−）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３９１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸−ジフルオロボロン錯体（５８０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．４９０ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、４０℃のオイルバスで２４時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝５：２混合溶液（７ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて１００℃のオイルバスで３．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で精製し、標記化合物７６１ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ，９０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５３−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．７１−０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ），４．１５−４．６９（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１６］
（３Ｓ）−１０−（７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸
（３Ｓ）−１０−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキザジン−６−カルボン酸（７６１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を氷冷下濃塩酸（６．５ｍＬ）に溶解後、室温で１２０分間撹拌し、反応液をクロロホルムで洗浄した。水層に氷冷下飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１下層溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物２６０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ，４３％）を黄色粉末として得た。
ｍｐ：２６８−２７０℃．
［α］Ｄ ２５＝−１１４゜（ｃ＝０．２００，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．５２−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．４２−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４として；
計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．７２；Ｆ，４．９０；Ｎ，１０．８５．
実測値：Ｃ，６２．００；Ｈ，５．６５；Ｆ，４．８５；Ｎ，１０．６９．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３６５，２９７９，２８７７，１６１９，１５７２，１５１９，１４４４，１４１３，１３９８，１３７６，１３５９，１３３８，１３２８，１３０７，１２８０，１１０８，１０８１，８６７ｃｍ−１．
［参考例５３］
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素ガス雰囲気下に撹拌下、２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）溶液にヨードメタン（２６．０ｍＬ，５９．２８ｇ，０．４１８ｍｏｌ）、次いで、水素化ナトリウム（５５％油性、１１．３５ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を室温で加えた。内温が上昇し約５０℃に達した時、外浴に氷水を加えて３０℃まで冷却し、次いで、外温１７℃の水浴に切り替えて２３時間撹拌した。反応液を冷クエン酸水溶液（１０％クエン酸１Ｌおよび氷５００ｇ）に注ぎ、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（８００ｍＬ，５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で開始し、低極性異性体溶出後、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１に切り替え）、高極性異性体として（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．６３ｇ（３３．７％）を白色固体として得た。また、低極性異性体として（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．９１ｇ（４７．３％）を各々得た。
高極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
低極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．６３−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５４］
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９０ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファイト（６．７１ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）溶液に、−５℃でリチウムビストリメチルシリルアミド（４５．７ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に酸素ガスを３０分間通したのち、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で精製し、標記化合物７．７３ｇ（７４％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４−１．５６（１５Ｈ，ｍ），２．６１−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．４５−５．５４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５５］
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．１７Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（４５．３ｍＬ，５３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下で水（１０ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、９０℃のオイルバスで２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２）で精製し、標記化合物１．５０ｇ（３１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．９Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５６］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４９ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、室温で１規定塩酸（５．１２ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に１０％パラジウム−炭素触媒（１．４０ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、４０℃のオイルバスで２時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して得られた残留物に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（２．０５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド（８３６μｌ，５．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製し、標記化合物１．４８ｇ（９０％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３０．９，３．８Ｈｚ），３．２６−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例５７］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
オキザリルクロリド（７３６μｌ，８．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（８１１μｌ，１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、１０分間攪拌した。（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加え、１時間攪拌した後、トリエチルアミン（４．３７ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した後、氷冷下、３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→３：２）で精製し、標記化合物１．３７ｇ（９６％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．０Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５８］
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．６７ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５４ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ，１．５６Ｍヘキサン溶液）を加え、２０分間攪拌した。同温で（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加えて徐々に昇温し、５５℃で３時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、標記化合物７５０ｍｇ（６３％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．２Ｈｚ），４．０５−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１８（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例５９］
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物の未精製物６６５ｍｇを無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．０９−５．２５（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
［参考例６０］
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸（２．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６３０μｌ，４．５３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５３６μｌ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、１１０℃のオイルバスで１時間加熱還流した。反応液を濃縮後、濃縮物を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、６規定塩酸（４ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５９２ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）で精製し、標記化合物４８７ｍｇ（６２％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８５−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１７（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例６１］
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン（４６９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、−７８℃でアンモニアガスを注入し、液体アンモニア−テトラヒドロフラン混合溶液（２０ｍＬ）とし、ナトリウム（１５４ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間攪拌した。−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物２５５ｍｇ（８５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４１−１．４６（１２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
［実施例１７］
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−４−メチレンピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−４−メチレンピロリジン（２５５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０１μｌ，１．４４ｍｍｏｌ）、および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４３３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１５時間攪拌した。反応を濃縮後、残留物にエタノール：水＝９：１混合溶液（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて９０℃のオイルバス上で２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を氷冷下で濃塩酸（５ｍＬ）に溶解後、室温で１０分間撹拌、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で洗浄した。水層に氷冷下で１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１．０とし、次いで、濃塩酸を加えてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物２１０ｍｇ（４３％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２３６−２３９℃（分解）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４１−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１５．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６３．７Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４として：
計算値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，５．２２；Ｆ，９．３７；Ｎ，１０．３７．
実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，５．２０；Ｆ，９．６２；Ｎ，１０．５０．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９６０，２８５６，１７１６，１６１８，１５４７，１５１４，１４５２，１３６９，１３２７，１３０６，１２６９，１２３０，１１９０，１１１１ｃｍ−１．
［参考例６２］
３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
グリシンエチルエステル塩酸塩（４１．９ｇ，０．３ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン（４１．８ｍＬ，０．３ｍｏｌ）およびアクリル酸エチルエステル（１０．８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水（４００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を水（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に氷冷下、炭酸ナトリウム（１１．５ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）およびベンジルオキシカルボニルクロリド（１８．４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水（４００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物３１．１ｇ（９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１６−１．２９（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．２２（６Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６３］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル（２６．８ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液，４０．６ｍＬ，１１９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残留物を水（１００ｍＬ）に溶解した。氷冷下、この溶液に濃塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１６．７ｇ（７２％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５−１．３３（３Ｈ，ｍ），３．８７−４．３７（７Ｈ，ｍ），５．１６−５．２２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例６４］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１ｍＬ）を加え、混合物を４５℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物１．０ｇ（９５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），４．０７−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋，３２８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例６５］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、−２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で２０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物０．５７ｇ（５７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２３−１．３４（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．１１−４．５６（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６６］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、ヨウ化メチル（０．２２ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５５％油性，１１７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物０．３８ｇ（６６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４−１．２９（６Ｈ，ｍ），３．１９−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．２８（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６７］
１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３８ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１７時間半攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に１規定塩酸（１０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物０．３１ｇ（８９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋，３１６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例６８］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン
１−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（０．２４ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２５℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１０規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２７ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、ラセミ体の標記化合物０．２７ｇ（７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４１−１．４５（１２Ｈ，ｍ），３．３０−３．８２（７Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０９−５．２６（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
次いで、得られたラセミ体の標記化合物（０．６８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を光学活性カラムによる高速液体クロマトグラフィーに付し、画分α（０．２９ｇ，４３％）、画分β（０．２８ｇ，４１％）の標記化合物の各エナンチオマーをそれぞれ無色油状物として得た。
分割条件；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ＤＡＩＣＥＬ，２０ｍｍ×２５０ｍｍ）
溶媒：２−プロパノール：ヘキサン＝１：９
流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
保持時間：約１８．１分（画分α），約２３．５分（画分β）
［参考例６９］
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン（画分α由来）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン（画分α）（０．２９ｇ，０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素触媒（５０％含水，０．１５ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間半攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を無色油状物として得、このまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８］
７−（３−アミノ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基−画分α由来）
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジンのジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）、および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（０．１９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下４０℃で２１時間半攪拌した。反応液に１０％含水エタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製した。溶出部を減圧濃縮後、得られた残留物に氷冷下、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。反応液をクロロホルム（１０ｍＬ×５）で洗浄後、水層に氷冷下で１０規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０とした。次いで、塩酸を加えてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（３０ｍＬ×５）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をエタノール−ジエチルエーテルで結晶化精製後、減圧乾燥して標記化合物１０３ｍｇ（４６％）を無色結晶性粉末として得た。
ｍｐ：１５０−１５１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｓ），１．４７−１．５８（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ），４．９６−５．１８（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５として：
計算値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．４８；Ｆ，８．９７；Ｎ，９．９２．
実測値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，５．５４；Ｆ，９．０３；Ｎ，９．７３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３１，１７１８，１６１７，１５１３，１４５０，１４３８ｃｍ−１．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７０］
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン（画分β由来）
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン（画分β）（０．２８ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（含水，０．１４ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、標記化合物を無色油状物として得、このまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９］
７−（３−アミノ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基−画分β由来）
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジンのジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）、および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（０．１９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下４０℃で３日間攪拌した。反応液に１０％含水エタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて水（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製した。溶出部を減圧濃縮後、残留物に氷冷下、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応液をクロロホルム（１０ｍＬ×５）で洗浄後、水層に氷冷下で１０規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０とした。次いで、塩酸を加えてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（３０ｍＬ×５）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残分をエタノール−ジエチルエーテル−ヘキサンで結晶化精製後、減圧乾燥して標記化合物５６ｍｇ（２５％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
ｍｐ：１６２−１６３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．８２−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５として：
計算値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．４８；Ｆ，８．９７；Ｎ，９．９２．
実測値：Ｃ，５６．５６；Ｈ，５．４９；Ｆ，９．０９；Ｎ，９．８０．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３７，１７２５，１６２１，１５１１，１４３６ｃｍ−１．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７１］
（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（４Ｒ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（３４．１ｇ，１５４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６．１ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、０℃でリチウムビストリメチルシリルアミド（３２３ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に同温で飽和塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：３で溶出）で精製し、標記化合物３５．０ｇ（７７％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．１，５．１Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７２］
（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロメチル−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロメチル−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３３．４ｇ，１１４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９．９４ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６７０ｍＬ）溶液に、−７８℃でカリウムビストリメチルシリルアミド（２７４ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ，０．５Ｍトルエン溶液）を加え、同温で１０分間攪拌後、撹拌しながら３０分間かけて−１０℃まで昇温した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→１：１にて溶出）で精製し、標記化合物２９．１ｇ（８３％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．１Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３４−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７３］
（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロメチル−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロメチル−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２０．０ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６５．１ｍＬ，６５１ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水（４００ｍＬ）を加えて水溶液をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸を加えてｐＨ２〜３とし、クロロホルム（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物１９．１６ｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．８，５．１Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７４］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロメチル−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸（６５．１ｍｍｏｌ）、およびジフェニルリン酸アジド（１５．４ｍＬ，７１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３８０ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（１８．２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃のオイルバスで１時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮してイソシアネート体粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水（４５ｍＬ）および濃塩酸（４５ｍＬ）を加えた後に、室温で３時間攪拌した。反応液に水（１８０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９〜１０としクロロホルム（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物（１０．１ｇ，）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ），４．４８−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
アミン体粗生成物（１０．１ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、内温が５０℃を越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、６５％（重量）トルエン溶液（４８．３ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した後に室温で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、２５％（重量）水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）を滴下してクエンチ後、トルエン（１３５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物（１０．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
アミン体粗生成物（１０．０ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．６５ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０時間攪拌後、溶媒を減圧溜去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル；１９：１→５：４にて溶出）で精製し、標記化合物１．７８ｇ（５ステップ，８％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４７．１，９．３，６．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４７．４，９．３，６．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７５］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（１．３５ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，１．３０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、４０℃のオイルバスで１２時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標的化合物の粗生成物９３２ｍｇ（定量的）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．４９−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（２２１ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（３４３ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１８時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（２０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×５）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物２６９ｍｇ（２４％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１８７−１８９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３７．３，１０．０，５．９Ｈｚ），４．８０−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，５．２８；Ｆ，１３．２６；Ｎ，９．７７．
実測値：Ｃ，５５．５８；Ｈ，５．２９；Ｆ，１３．１７；Ｎ，９．８４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９６２，２８７３，１７２０，１６１８，１５１０，１４３５，１３６３，１３１１，１２７５，１２３４，１１８６，１１２２ｃｍ−１．
［実施例２１］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（４６．５ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（６８．６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．０３３５ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１９時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍ×３）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を氷冷下で濃塩酸（５ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×５）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物４２．６ｍｇ（５２％）を白色粉末として得た。
ｍｐ：２２６−２２９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．８２−０．９０（１Ｈ，ｍ），０．９８−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０４−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．８８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４として：
計算値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，５．６９；Ｆ，９．３３；Ｎ，１０．３１．
実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，５．７０；Ｆ，９．３３；Ｎ，１０．１９．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４５０，３３７４，３０７９，２９６２，２８７３，１７２４，１６２０，１５０８，１４３９，１３７３，１３１５，１２７３，１２２８，１１８６，１１５３，１１０９ｃｍ−１．
［実施例２２］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（９３２ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（９２２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．４４７ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）をスルホラン（５ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１６６時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて９０℃のオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール；４９：１→９：１にて溶出）で精製した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（２０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×５）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物９７．７ｍｇ（９％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１３５−１３７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．１８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４１．９，９．４，６．０Ｈｚ），４．８０−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６７．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，５６．８０；Ｈ，５．６０；Ｎ，９．９４．
実測値：Ｃ，５６．５２；Ｈ，５．５３；Ｎ，１０．０６．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９６８，２８７３，１７１８，１６１４，１５０８，１４６２，１４３１，１３９６，１３５８，１３１９，１２８２，１１６３，１１２８，１１０１ｃｍ−１．
［実施例２３］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（２９８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２８０ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．１４３ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）をスルホラン（１．５ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１４２時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて９０℃のオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍ×３）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール；４９：１→９：１にて溶出）で精製した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（５０ｍＬ×５）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１０９ｍｇ（３３％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：２１２−２１５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．７５−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３４．７，１０．２，５．３Ｈｚ），４．８０−４．８２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３として：
計算値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．９２；Ｆ，９．７１；Ｎ，１０．７４．
実測値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，５．９１；Ｆ，９．８６；Ｎ，１０．７２．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３６１，３０８７，２９７４，２８７３，１７１２，１６１６，１５４５，１５０８，１４５８，１４３１，１３５８，１３１５，１２２８，１１８８，１１５１，１１０９ｃｍ−１．
［参考例７６］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−４−フルオロメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン
（４Ｓ）−４−フルオロメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン（７．５９ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（３．９２ｍＬ，４１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でリチウムビストリメチルシリルアミド（７５．５ｍＬ，７５．５ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で２０分間攪拌した。反応混合物に同温で飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：３にて溶出）で精製し、標記化合物８．５０ｇ（８５％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．１Ｈｚ），２．９４−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２３−４．３１（３Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７７］
（３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−４−フルオロメチル−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−４−フルオロメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン（８．３０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．４７ｍＬ，３９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液に、−７８℃でカリウムビストリメチルシリルアミド（６７．９ｍＬ，３４．０ｍｍｏｌ，０．５Ｍトルエン溶液）を加え、同温で１０分間攪拌後、撹拌しながら３０分間かけて−１０℃まで昇温した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→１：１にて溶出）で精製し、標記化合物７．９１ｇ（９１％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ），４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
［参考例７８］
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｓ）−３−エトキシカルボニル−４−フルオロメチル−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１．０５ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．４２ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水（２０ｍＬ）を加えて水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸を加えてｐＨ２〜３とし、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物９５０ｍｇ（９９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５３−１．６１（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ），４．３４−４．５６（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７９］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロメチル−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸（９５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、およびジフェニルリン酸アジド（０．８０６ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（０．９４８ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃のオイルバスで１時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮してイソシアネート体粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水（２．５ｍＬ）および濃塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後に、室温で１３時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９〜１０としクロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物（４７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２９−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．４Ｈｚ），４．３２−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
アミン体粗生成物（４７０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、内温が５０℃を越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、６５％（重量）トルエン溶液（２．２５ｍＬ，７．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した後に室温で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、２５％（重量）水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下してクエンチ後、トルエン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物（４９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
アミン体粗生成物（４９０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４５１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１７時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル；１９：１→５：４にて溶出）で精製し、標記化合物４０４ｍｇ（５ステップ，３５％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．６９−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４７．２，９．４，６．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４７．４，９．４，６．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８０］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（２５０ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，２５０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、４０℃のオイルバスで１．５時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標的化合物の粗生成物１６９ｍｇ（９８％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．４９−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２４］
７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロメチル−３−メチルピロリジン（１６９ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２６８ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ，０．８９１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１６時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（５５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物２１６ｍｇ（６７％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１８５−１８８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．３８（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．７５−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４０．７，９．６，６．１Ｈｚ），４．７８−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５６．６，９．１，６．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・１Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，５４．１７；Ｈ，５．４６；Ｆ，１２．８５；Ｎ，９．４８
実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，５．５２；Ｆ，１２．２５；Ｎ，８．９９．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９７０，２８６８，１７２４，１６１６，１５７４，１５１２，１４３７，１３９０，１３５４，１３１７，１２９８，１２７１，１１９２，１１４２ｃｍ−１．
［参考例８１］
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ａ
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８３ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）溶液に、０℃でリチウムビストリメチルシリルアミド（２７．０ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で１５分間攪拌した。反応混合物に同温でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１３．３ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：３にて溶出）で精製し、標記化合物（異性体Ａ）５．８０ｇ（８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．１Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８２］
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ｂ
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ａ（３．８５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（６．６６ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ，１．８Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で１５分間攪拌した。反応混合物に同温で２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２．９７ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２時間かけて室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：３にて溶出）で精製し、異性体Ａより高極性な標記化合物（異性体Ｂ）２．３２ｇ（６０％）を白色固体として得た。また、１．５３ｇ（４０％）の異性体Ａを回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３８（１２Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８３］
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ａ
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ａ（２．５８ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．０１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（２６．２ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下で水（５ｍＬ）、エタノール（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１→２：１にて溶出）で精製し、標記化合物（異性体Ａ）２．１５ｇ（８７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３１．７，１１．９Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３１．０，５．７Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５５．２，４．９Ｈｚ），７．１４−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８４］
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ｂ
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ｂ（１．６４ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．０１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（１６．７ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下で水（５ｍＬ）、エタノール（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１→２：１にて溶出）で精製し、標記化合物（異性体Ｂ）１．５５ｇ（９９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３４．４，１２．０，１．７Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３１．５，１２．２，４．６Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５４．２，４．８，１．６Ｈｚ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８５］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ａ
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ａ（２．１５ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロリド（１．５０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃のオイルバスで２０時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１→２：１にて溶出）で精製し、標記化合物（異性体Ａ）１．８１ｇ（７７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．９Ｈｚ），３．６１−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例８６］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ｂ
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ｂ（１．５５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロリド（１．０８ｍＬ，７．５６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃のオイルバスで２４時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：２にて溶出）で精製し、標記化合物（異性体Ｂ）１．３８ｇ（８１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２６．９，１１．０Ｈｚ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．８，２．９Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１１．７Ｈｚ），７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例８７］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸 異性体Ａ
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ａ（１．８０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えてｐＨ２〜３とし、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物（異性体Ａ）１．８６ｇ（定量的）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６７−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０９−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４３．９Ｈｚ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例８８］
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸 異性体Ｂ
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 異性体Ｂ（１．３５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えてｐＨ２〜３とし、クロロホルム（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物（異性体Ｂ）１．２５ｇ（定量的）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２９．４，１１．０Ｈｚ），３．６６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．５，３．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例８９］
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ａ
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸 異性体Ａ（１．８６ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１．３０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物にアンモニアガスを１．５時間通した後、減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えてクロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥してアミド体粗生成物（異性体Ａ）１．８０ｇ（定量的）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４１（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６０−３．９７（３Ｈ，ｍ），５．１２−５．３１（３Ｈ，ｍ），５．４８−５．８９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
アミド体粗生成物（１．８０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）溶液に、四酢酸鉛（４．７３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えて８０℃のオイルバスで１５分間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（５ｇ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液と洗液を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：２にて溶出）で精製し、標記化合物（異性体Ａ）１．００ｇ（５３％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．５９−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．０，２６．０Ｈｚ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例９０］
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ｂ
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸 異性体Ｂ（１．２５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（９７３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物にアンモニアガスを１．５時間通した後、減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えてクロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥してアミド体粗生成物（異性体Ｂ）１．２０ｇ（定量的）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．６，１０．４Ｈｚ），３．６９−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，３．９Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５９．６Ｈｚ），７．２３−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
アミド体粗生成物（１．２０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）溶液に、四酢酸鉛（３．５５ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を加えて８０℃のオイルバスで１時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（４ｇ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液と洗液を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：２にて溶出）で精製し、標記化合物（異性体Ｂ）１．０３ｇ（７３％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．２Ｈｚ），１．４４−１．４５（９Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６．９Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１３．１Ｈｚ），７．２６−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例９１］
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ａ
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ａ（２７１ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，２７．０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、２時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標的化合物の粗生成物（異性体Ａ）１５６ｍｇ（９３％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４３−１．４４（１２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．７Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９２］
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ｂ
（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ｂ（３０４ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，３０．０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、２時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標的化合物の粗生成物（異性体Ｂ）１８２ｍｇ（９７％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１１−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５５．３，３．６Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２５］
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ａ（１５６ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２７８ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．１２９ｍＬ，０．９２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１９時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物（７位置換基異性体Ａ由来）１６５ｍｇ（５２％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１６０−１６３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４０．０，１３．５Ｈｚ），４．８２−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６５．７，４．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，４．９７；Ｆ，１３．７０；Ｎ，１０．１０．
実測値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．９８；Ｆ，１３．５４；Ｎ，１０．０９．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３８６，２９７２，２８８１，１７２２，１６２４，１５１８，１４５２，１３７３，１３２５，１２７９，１２２３，１１９０，１１４９，１１２２ｃｍ−１．
［実施例２６］
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ｂ（１８２ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（３１１ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．１４４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１９時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物（７位置換基異性体Ｂ由来）１７６ｍｇ（５１％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：２０６−２０８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．５７−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４３．３，１３．１Ｈｚ），４．７７−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５２．７，１０．０，３．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４として：
計算値：Ｃ，５５．４７；Ｈ，４．９０；Ｆ，１３．８５；Ｎ，１０．２１．
実測値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，４．８６；Ｆ，１３．９９；Ｎ，１０．３３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３７３，３３００，３０７４，２９７９，２８８１，２８３７，１７０９，１６２０，１５１０，１４３５，１３７８，１３３８，１３１３，１２６９，１２２５，１１８６，１１３０ｃｍ−１．
［実施例２７］
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン 異性体Ａ（３９７ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４１８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．２０２ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）をスルホラン（２ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで２６４時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて９０℃のオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール；４９：１→９：１にて溶出）で精製した。残留物を氷冷下で濃塩酸（２０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×５）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物（７位置換基異性体Ａ由来）２８．３ｍｇ（６％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：２１５−２１７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．２０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．５４−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２９．０，１２．６Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４０．０，１３．２，３．２Ｈｚ），４．８０−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６７．８，９．４，４．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，５５．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．２８．
実測値：Ｃ，５５．８１；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．１４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３９４，３０９７，２９７０，２９４１，２８７０，１７２６，１６１８，１５９９，１５０８，１４５６，１４２５，１３１９，１２６７，１２２５，１１９０，１１４６ｃｍ−１．
［参考例９３］
（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、室温でパラホルムアルデヒド（０．８３０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．６００ｇ，５５％油性，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に氷冷下１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：４にて溶出）で精製し、標記化合物１．０３ｇ（２３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９４］
（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］メチル｝−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６３ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６６ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（３００ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１にて溶出）で精製し、標記化合物７．９８ｇ（７１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２６．７，１０．１Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．５Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
［参考例９５］
（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］メチル｝−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］メチル｝−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．６５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．３７ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７３ｍＬ）溶液に、氷冷下でリチウムビストリメチルシリルアミド（２１．９ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→１：１にて溶出）で精製し、単一成分である標記化合物３．７２ｇ（４２％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９６］
（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］メチル｝−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７２ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２．５ｍＬ，１．０ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝３：１→１：２にて溶出）で精製し、標記化合物１．８７ｇ（６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０，１０．５Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．７Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９７］
（３Ｒ）−３−フルオロメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解後、トルエン（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．６８ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、６０℃で８時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝９：１→２：３にて溶出）で精製し、標記化合物０．９１０ｍｇ（５３％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．９，９．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．８，９．１Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９８］
（３Ｒ）−３−フルオロメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−フルオロメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えてｐＨ２〜３とし、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物９１０ｍｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．７，９．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．８，９．３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
［参考例９９］
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
（３Ｒ）−３−フルオロメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸（９１０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（６５９ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹拌した。反応混合物にアンモニアガスを１．５時間通した後、減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えてクロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて共沸後、減圧乾燥してアミド体粗生成物８００ｍｇ（定量的）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．０，９．７Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．７，９．７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
アミド体粗生成物（８００ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、四酢酸鉛（２．４０ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃のオイルバスで３０分間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液と洗液を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：２にて溶出）で精製し、標記化合物４８５ｍｇ（５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．３Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．３，９．１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．８，９．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
［参考例１００］
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロメチル−４−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロメチル−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（４８５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．００Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（４．５７ｍＬ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下で水（１ｍＬ）、エタノール（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１→１：１にて溶出）で精製し、標記化合物３５０ｍｇ（７５％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０１］
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロメチル−４−メチルピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロメチル−４−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（２００ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，２００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、４０℃のオイルバスで２時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、標記化合物の粗生成物１５０ｍｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２８］
７−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フルオロメチル−４−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロメチル−４−メチルピロリジン（１５０ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２１４ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．０９９４ｍＬ，０．７１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで１５時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（１１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１１５ｍｇ（４５％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１６７−１６９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３７−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，５．２８；Ｆ，１３．２６；Ｎ，９．７７．
実測値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，５．２１；Ｆ，１３．２６；Ｎ，９．９７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９６２，２９３９，２８７７，１７１６，１６２２，１５１４，１４５２，１４４１，１３６３，１３２７，１２７３，１１８４，１１２４ｃｍ−１．
［実施例２９］
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（５２３ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５３８ｍｇ，１．９２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３７ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（６ｍＬ）の混合物を窒素置換下、７５℃のオイルバスで５日間、さらに８５℃のオイルバスで２日間加熱攪拌した。反応液へ１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１０ｇ、クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９８：２にて溶出）で精製し、微黄色泡状固体を得た。精製された微黄色泡状固体を室温下で濃塩酸（８ｍＬ）に溶解し、得られた酸性水溶液を６規定塩酸を用いて分液ロートに移した後、クロロホルム（５０ｍＬ×８）で洗浄した。水層に氷冷下で１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール＝９：１混合溶媒（１００ｍＬ×３）、およびクロロホルム：メタノール：水＝７：３：１下層溶媒（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール−イソプロパノールの混合溶媒から再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物３３２ｍｇ（２ステップ，４２％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１５７−１５９℃．
［α］Ｄ ２５．０＝−１４４．２゜（ｃ＝０．１９７，０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．５０−０．５４（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．６２（１Ｈ，ｍ），０．６９−０．８０（２Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｓ），１．２２−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６３（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．０４−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．９３−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３・１．２５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，６．５５；Ｆ，４．６６；Ｎ，１０．３０．
実測値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，６．３０；Ｆ，４．７７；Ｎ，９．８８．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：１７１８，１６０８，１５７２，１５０８，１４６０，１４２９，１３９０，１３５８，１３１７，１２７９，１２５９，１１９６ｃｍ−１．
［実施例３０］
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−１−シクロプロピル−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（５２４ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（５０３ｍｇ，１．９２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３７ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（６ｍＬ）の混合物を窒素置換下、７５℃のオイルバスで５日間、さらに８５℃のオイルバスで２日間加熱攪拌した。反応液へ１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１０ｇ、クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９８：２にて溶出）で精製し、微黄色泡状固体を得た。精製した微黄色泡状固体を室温下で濃塩酸（８ｍＬ）に溶解し、得られた酸性水溶液を６規定塩酸で洗浄しながら分液ロートに移した後、クロロホルム（５０ｍＬ×８）で洗浄した。水層に氷冷下で１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール＝９：１混合溶媒（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物２６８ｍｇ（０．６４１ｍｍｏｌ，２ステップ，３３％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：２２７−２３０℃．
［α］Ｄ ２５．０＝−３８．９゜（ｃ＝０．２１１，０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．５３（２Ｈ，ｍ），０．７２（２Ｈ，ｍ），０．７９（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．１５（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．０４−４．０７（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・１．０ＥｔＯＨ・０．２５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，６６．０９；Ｈ，７．６０；Ｎ，１０．０５
実測値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，７．４８；Ｎ，１０．２６．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９６４，２９１６，２８５０，１７１１，１６１０，１５４５，１５０８，１４６６，１４２７，１３９０，１３５２，１３１３，１２５４，１１９４ｃｍ−１．
［実施例３１］
７−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フルオロメチル−４−メチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロメチル−４−メチルピロリジン（１５５ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）と、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２２８ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）、並びにトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ，０．７９５ｍｍｏｌ）をスルホラン（０．８ｍＬ）に溶解し、３５℃のオイルバスで４８０時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水＝９：１混合溶液（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて８０℃のオイルバスで３０分間加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９９：１→４：１）で精製した。残留物を氷冷下で濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍＬ×３）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物２４．０ｍｇ（０．０５５８ｍｍｏｌ，８％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：２００−２０３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δｐｐｍ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２５．２，７．６Ｈｚ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．５４−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６４．２，９．１，５．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３・０．２５ＥｔＯＨ・０．５Ｈ２Ｏとして：
計算値：Ｃ，５７．２７；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．７７．
実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．５６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４００，３３６７，３０８９，２９６４，２８８３，１７１１，１６１８，１５０８，１４６８，１４３５，１３５６，１３２１，１２５９，１２２７，１１７８，１１３０ｃｍ−１．
［参考例１０２］
５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル
羽撹拌下、文献（Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ Ｔ．Ｐ．，Ｄｏｍａｇａｌａ Ｊ．Ｍ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｊ．Ｆ．，Ｐｒｉｅｂｅ Ｓ．，ａｎｄ Ｓｋｅｅａｎ Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，１７１１−１７１５．）記載の方法によって得た５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸（１１６５ｇ，４．９９４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０Ｌ）懸濁液にＯ−第三級ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルウレア（３０２０ｇ，１５．００ｍｏｌ）を室温で加えた後、内温の上昇と還流の開始を認めた後、氷水浴で冷却した。反応液を室温まで冷却した後、氷水浴を外して１時間、次いで４０℃で加熱しながら３時間撹拌した。次いで、反応液を氷水浴で冷却して１時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：４ｋｇ；溶離液，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物（３位異性体混合物）９２５．２ｇ（６４％）を淡黄色シロップとして得た。ピロリジンの３位に由来した各ジアステレオマーは容易に分取可能であったが、次工程がエピメリ化を伴う反応であることから分取せず使用した。下記には、別途分取した異性体の各々の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
低極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．５９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，８．７９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，６．３５Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
高極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．５９−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，５．６２Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，８．５４Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
［参考例１０３］
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル
窒素ガス雰囲気下、５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（３０．０５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）溶液に、攪拌下、ヨードメタン２６．０ｍＬ（５９．２８ｇ，０．４１８ｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（５５％油性、１１．３５ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を室温で加えた。内温が上昇して約５０℃に達した時、氷水浴で３０℃まで冷却し、次いで外温１７℃の水浴に切り替えて２３時間撹拌した。反応液を冷クエン酸水溶液（１０％クエン酸１Ｌと氷５００ｇの混合水）に注ぎ、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（８００ｍＬ，５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１溶出部）、高極性異性体として標記化合物１０．６３ｇ（３３．７％）を白色固体として得た。また、低極性異性体として（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル１４．９１ｇ（４７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例１０４］
（３Ｓ）−４−［２−（第三級ブチルジメチルシリル）ヒドロキシエチル］−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（３０．０ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）、および第三級ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（３６．８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２８８ｍＬ）溶液へ、−４℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１２９ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）を滴下し、２℃で３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ，２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固して、標記化合物５４．１ｇを得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
［参考例１０５］
（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル
前述のシリル体粗生成物（５４．１ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１４８ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（２００ｍＬ，１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、クエン酸水溶液（３００ｍＬ）、および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝６：１→４：１→１：１溶出部）で精製し、標記化合物２９．１ｇ（８３．９ｍｍｏｌ，８５％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０６］
（３Ｓ）−４−［２−（ベンゼンスルホニル）オキシエチル］−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル
（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（２９．１ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（１１．８ｍＬ，９２．３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．０２ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０ｍＬ）を加え、有機層を分離して溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（２８０ｍＬ，１８０ｍＬ）に溶解後、先の飽和塩化アンモニウム水溶液で再び洗浄した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）、飽和重曹水（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧乾固し、標記のベンゼンスルホニル体粗生成物（４３．７ｇ）を得た。尚、本成績体は精製せずに次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例１０７］
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸第三級ブチル
前述のベンゼンスルホニル体粗生成物（４３．７ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４７０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１０９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ，２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１にて溶出）で精製して、標記化合物２４．６ｇ（８９％、２工程）を白色固体として得た。
ｍｐ：５５−５７℃．
［α］Ｄ ２５．１＝１２２．１゜（ｃ＝０．５１７，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７２−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（１Ｈ，ｍ），１．０４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３として：
計算値：Ｃ，７２．９２；Ｈ，８．２６；Ｎ，４．２５．
実測値：Ｃ，７２．６４；Ｈ，８．２７；Ｎ，４．０６．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３０．２０６９（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ３ ３３０． ２０６９）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３０６６，２９７６，２９３３，２８７９，１７２０，１６７６，１４８１，１４５４，１４３３，１３６５，１３２９，１２８６，１２３８，１２０３ｃｍ−１．
本化合物について７位の配位を決定するべくＸ線構造解析を実施した。その詳細は図３のとおりであった。
データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計算で位置を決定して座標を固定した。本化合物中には不斉炭素が２個存在するが、そのうち１個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の不斉炭素の絶対配置を決定した。得られた結果を図３に示す。すなわち、標題化合物の７位に関する配位が（Ｓ）であることが確定された。そして、この化合物を経由して調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。
［参考例１０８］
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸第三級ブチル（２４．５ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧乾固した後、氷冷下、残留物を１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に溶解した。この水溶液を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸（２５ｍＬ）を加えてｐＨ２〜３とし、クロロホルム（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧乾固した後、残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に懸濁し、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、結晶化させた。析出した固体をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物２０．４８ｇ（定量的）を白色固体として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２８−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０９］
（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（２０．４ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）、およびジフェニルリン酸アジド（１７．６ｍＬ，８１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２０．７ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃のオイルバスで１時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮してイソシアネート体粗生成物を得た。
得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）に溶解し、水（９０ｍＬ）、および濃塩酸（９０ｍＬ）を加えた後、５０℃のオイルバスで１時間加熱攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄後、水層に氷冷下で１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍＬ）を加えてｐＨ９〜１０とし、トルエン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物１５．８ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７２−０．７８（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
［参考例１１０］
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
前述の（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１５．８ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８２ｍＬ）に溶解し、内温が７０℃を越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、６５％（重量）トルエン溶液（７７．６ｍＬ，２５９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した後に、８０℃のオイルバスで１０分間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、２５％（重量）水酸化ナトリウム水溶液（１５８ｍＬ）を滴下して反応を停止させた後、トルエン（１３５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、これにジ−第三級ブチルジカーボネート（１５．６ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１→１：１にて溶出）で精製し、標記化合物１８．０ｇ（７３％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３７−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．２，９．３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３１−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１１１］
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１８．０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，９．００ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１８時間攪拌後、さらに４０℃のオイルバスで５．５時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧乾固し、標的化合物の粗生成物１３．４ｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３８−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３２］
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１３．４ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（１７．９ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．９７ｍＬ，６４．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５２ｍＬ）に溶解し、４０℃のオイルバスで１７時間加熱攪拌した。反応液を冷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取した。この固体にエタノール：水＝５：１混合溶液（１８０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（１００ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１０ｇ）を加えて１時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、クロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ液を合わせて濃縮乾固した。残留物を氷冷下で濃塩酸（２００ｍＬ）に溶解後、室温で３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（４００ｍＬ×５）で洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１．８とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１８．５ｇ（７９％）を淡桃色粉末として得た。
本成績体の１Ｈ−ＮＭＲをはじめとする機器データは、実施例９の化合物のデータと完全に一致した。すなわち、７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である実施例９に記載されたキノロン誘導体の５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基の７位の立体は、（７Ｓ）と判明した。
［試験例１］
本発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（マイクログラム／ｍＬ）で次の表に示す。なお本発明化合物の他、モキシフロキサシン（ＭＦＬＸ）、特開平２−２３１４７５号（特許文献２）記載の化合物である比較化合物１、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）、ガチフロキサシン（ＧＴＦＸ）、およびシプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）についてのＭＩＣ値を併せて示す（下記の構造は付加物を削除した構造である。）。また、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ，８７０３７はＬＶＦＸ耐性ＭＲＳＡであり、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｊ２４はペニシリン中等度耐性菌である。
［試験例２］
本発明の実施例２、３、および９の化合物について、マウス骨髄小核試験を実施した。６週齢Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウスを一群５匹ずつ使用し、各化合物は、０．１ｍｏｌ／１ＮａＯＨ／生理食塩水で溶解して希釈した。コントロールとして、０．１ｍｏｌ／１ＮａＯＨ／生理食塩水溶媒、陽性対照薬剤として、シクロホスフアミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｈａｍｉｄｅ、ＣＰ）を生理食塩水で溶解、希釈した薬液を用いた。いずれもマイレツクスＧＳ０．２２μｍフィルターでろ過滅菌した。各薬液を１０ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｍＬｎの投与速度で単回静脈投与した。
投与後２４時間に大脇骨から骨髄細胞を採取、塗沫標本を作成し、アクリルオレンジで染色した。蛍光顛微鏡で個体あたり１０００個の多染性赤血球を観察し、小核を有する多染性赤血球の出現頻度および赤血球１０００個中の正染性赤血球と多染性赤血球の比を計数した。
その結果、実施例２の化合物は５０および１００ｍｇ／ｋｇ、実施例３の化合物は１００および１５０ｍｇ／ｋｇ、そして実施例９の化合物は５０，１００および１５０ｍｇ／ｋｇの各投与群のいずれの場合もコントロールと小核誘発率に優位差は見られず、判定結果は陰性であった。すなわち、本発明の化合物は、遺伝毒性評価のインビボマウス骨髄小核試験における小核誘発作用が極めて弱く、安全性が高いことが判明した。
［試験例３］
本願発明の実施例２、３および９に記載の化合物について、経口投与した後の血中濃度、臓器中濃度を以下に記載の方法で実施した。また、同じ方法によって比較化合物についても測定を行った。
被験物質を絶食ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ ＩＧＳ；雄；７週齢；日本チャールス・リバー）に５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
吸収試験群（１群３匹）は、薬剤投与後、０．２５，０．５，１，２，４，または８時間後にエーテル麻酔下で放血屠殺し、血液、肝、腎、および肺を採材した。血液は凝固後に遠心分離（３０００ｒｐｍ×１５分、４℃）により血清を採取した。組織は３〜５ｍＬの０．１ｍｏｌ／１リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えた後にホモジナイズし、その遠心上清（３０００ｒｐｍ×１５分、４℃）を採取した。
排泄試験群（１群３匹）は薬剤投与後、代謝ケージに入れ、０から４時間、４から２４時間の蓄尿を水冷下で採取するとともに、採材時点でケージ内を約１５ｍＬの０．１ｍｏｌ／１リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で洗い、ケージ内に付着した尿を回収した。また、グルクロナイド等の抱合体を検討するため、試料の一部を分取して等量の１ｍｏｌ／１水酸化ナトリウム水溶液で加水分解した後に０．５ｍｏｌ／１塩酸で中和したものについても濃度測定を実施した。濃度測定はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で実施した。
各薬剤のラットにおける薬物動態パラメータは、平均濃度推移をもとに薬物動態解析ソフトＰＳＡＧ−ＣＰ（アスメデイカ）を用いて、モデルに依存しない方法で算出した。
ラットと同様にして実施例９の化合物、比較化合物１、およびＭＦＬＸについて、雌性カニクイザル、１群３匹として、５ｍｇ／ｋｇの投与量を絶食後、単回経口投与して血清中の未変化体濃度、さらに尿中排泄量を測定した。測定はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で実施した。
本発明化合物、特に実施例９の化合物、は比較化合物１と比べて血中濃度、組織濃度、およびＡＵＣの各データから明らかなように、経口投与による血中濃度および組織内濃度は約２倍であり、ＡＵＣ値も１．５から２倍を示しており、経口吸収性と組織移行性に優れていることが明らかとなった。さらに、尿中排泄率についても約１．５倍と、尿中排泄にも優れていた。この特性は、カニクイザルでさらに顕著で、血中への移行は約２．５倍、尿中排泄率も２倍強と優れた特性を示した。
実施例９の化合物とＭＦＬＸは、ラットでは同等の挙動を示したが、カニクイザルでは実施例９の化合物が血中移行および尿中排泄に関して顕著に優れており、実施例９の化合物は単に優れた体内動態を示すだけではなく、動物の種を超えて優れた動態を示すことが明らかである。
［試験例４］
大槽内投与時の痙攣誘発活性をＵｅｄａ ｅｔ ａｌ．の方法に（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７９，５６，２６５−２６８）に準じ、被験物質を、１群６匹、Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウスの大槽内に投与し，個別ケージ内にて痙攣および死亡の有無を３０分後まで観察した。被験物質は１％乳酸水溶液５μｌに溶解し、投与量はマウス１匹あたり５，１５，または５０μｇである。
さらに、マウス大槽内投与時における痙攣誘発作用を４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ：フェンブフェンの活性代謝物）併用時／非併用時において検討した。試験法：Ｓｌｃ：ｄｄＹ系マウス、４週齢、雄、６匹／群、５，μｇ／５μＬ／ｍｏｕｓｅ，ｉ．ｃｉｓｔ．（溶媒０．５％乳酸）。投与直後より、痙攣および死亡の有無を３０分後まで観察した。ＢＰＡＡ併用時は、ＢＰＡＡを５％ＣＭＣに懸濁し、４００ｍｇ／ｋｇを１０ｍＬ／ｋｇの液量で経口投与し、その３０分後に被験物質を大槽内投与した。
本発明化合物の痙攣発現活性は、高用量では比較化合物１よりは痙攣発現頻度が高かったが、臨床で広範に使用されているシプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）よりも弱く、痙攣発現性においてはこれ以下の優れた安全性であることが判明した。さらに、フェンブフェンとの併用投与のモデルであるビフェニル酢酸を併用した試験では、シプロフロキサシンでは痙攣の増強および死亡例が発現するが、実施例９の化合物では痙攣の増強および死亡例の発現のいずれも認められず優れた安全性であることが示された。
［試験例５］
遅延型アレルギー反応のモデルとされるモルモットマキシマイゼーション試験（ＧＰＭＴ）を、Ｍｕｇｎｕｓｓｏｎらの方法（Ｊ．ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，５２，１９６９）に従って実施した。薬物の皮膚投与感作濃度は１％であり、貼付感作および誘発濃度は１０％を用いた。１日目に刈毛したモルモット（Ｓｌｃ：Ｈｅｒｔｌｅｙ，雌，７週齢）の頭背部に被験物質（各キノロン化合物、コントロール：Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｂａｓｅｌｉｎｅ）を皮内投与（１％生理食塩水溶液＋ＦＣＡエマルジョン）し、感作した。７日目にラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＣ）塗布により刺激処理（アジュバンド処理）後、翌日、被験物質を塗付したろ紙を刈毛した皮膚に貼り、閉塞感作し、４８時間後（１０日日）に塗付除去した。その際、皮膚反応を観察した。２２日目に被験物質（１０％）を腹側部への貼付により誘発し、２４時間後に誘発貼付を除去した。その翌日（２４日目）および翌々日（２５日目）に皮膚反応を判定した。皮膚反応を上記文献の記載に従って紅疹（ｅｒｙｔｈｅｍａ）と浮腫（ｅｄｅｍａ）をスコア化し、これらのトータルスコアが２以上を陽性と判定した（スコアの最大値は７である。）。
実施例９の化合物はＧＰＭＴ陰性（スコア０）であることが確認された。一方、比較化合物１はスコア６．８とスコアがほぼ最大値である陽性を示した。また、米国において近年上市されたジェミフロキサシン（ジェミフロキサシン メシレート；商品名：ＦＡＣＴＩＶＥＴＭ）は、市中肺炎および慢性気管支炎の急性憎悪を対象とした第３相臨床試験において、副作用として薬疹（ｒａｓｈ）が頻発し、さらにこの薬疹は、反復投与７日目以降に高発現すること（が報告された。このジェミフロキサシンも、比較化合物１と同じくスコア値がほぼ最大値であるスコア６．８とＧＰＭＴ陽性であることが判明した。薬疹の発現が報告されたジェミフロキサシンがＧＰＭＴ陽性を示すことから、ＧＭＰＴ陰性である本発明化合物では薬疹発症リスクが低いことが示唆された。
［試験例６］
キノロン系抗菌剤の副作用として臨床で最近報告されている心毒性（致死的不整脈を誘発する心電図異常であり、ＱＴもしくはＱＴｃ延長作用として観察される異常）に関するイン ビトロの標準評価系であるｈＥＲＧ−Ｋ＋チャネル電流阻害作用を、文献（バイオフィジカル ジャーナル，第７４巻，２３０頁，１９９８年）記載の方法に従って実施して評価した。
臨床においてＱＴもしくはＱＴｃ延長作用が報告されているＭＦＬＸおよびＧＴＦＸ、さらには比較化合物１と比較して、本発明化合物ではｈＥＲＧ−Ｋ＋チャネル電流阻害作用が非常に弱いことが明らかとなった。
［試験例７］
ＣＹＰ３Ａ４に対する代謝依存的阻害（ＭＢＩ：ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を、ミダゾラムの１位水酸化反応の阻害を指標として実施した結果、比較化合物１はプレインキュベーション時間と薬物濃度に依存した顕著な阻害活性を示したのに対し、実施例９の化合物では高濃度であっても阻害の程度は弱いものであった。
ＣＹＰの阻害による薬物間相互作用には幾つかの機構があるが、併用薬物の代謝物がＣＹＰと安定な複合体を生成することによる阻害、もしくは、併用薬物の代謝物がヘムあるいはアポタンパク質部分と結合してＣＹＰを不活性化することによる阻害は非可逆的阻害反応であり、併用薬物の投与中止後もしばらく阻害が持続する場合もあり、重篤な副作用に繋がる。この非可逆的阻害反応は、メカニズム依存性阻害または代謝依存的阻害と呼ばれる。ヒトにおいて医薬品の代謝に関わるＣＹＰ分子種のうち、ＣＹＰ３Ａ４は臨床応用されている薬物の５割以上の代謝に関与している［非特許文献：薬物代謝学，第２版，東京化学同人（２０００年）］。したがってこれに対するＭＢＩ作用を示す薬剤は薬物間相互作用のリスクが高いと考えられる。
例えば、細菌性呼吸器感染症治療薬として頻用されているクラリスロマイシンは、ＣＹＰ３Ａ４に対するＭＢＩ作用が知られており（上記文献）、抗ヒスタミン薬のテルフェナジンと併用すると、このもののＣＹＰ３Ａ４による代謝がクラリスロマイシンによって阻害されるために血中濃度が上昇し、心電図ＱＴ延長、心室性不整脈、時には心停止がみられ、併用禁忌となっている。しかしながら、実施例９の化合物は、高濃度供試時においても、ＭＢＩが明らかに弱いこと（薬剤の臨床使用想定濃度から推察して、有意に安全域がとれている。）が判明した。したがって、本発明化合物は臨床上、ＣＹＰ３Ａ４に対するＭＢＩ作用に基いた薬物間相互作用による副作用発現リスクが非常に小さいと推察される。
［試験例８］
ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）によるマウス肺局所感染モデルを用いて、実施例９の化合物と比較化合物１を経口投与してこれらの治療効果を比較した。
雄性ＣＢＡ／ＪＮＣｒｌｊ系マウス（３−４週齢、日本チャールズリハ゛ー：１群４匹）に、トッドヒューイット液体培地を用いて嫌気培養したＰＲＳＰ ０３３８０６株を、ケタミン・キシラジン混合液麻酔下で点鼻接種した。この感染モデルに実施例９の化合物および比較化合物１を、それぞれ図２中の用量（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を感染２および８時間後に経口投与した（１日のみの治療、１日量として５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。無処置対照群には、注射用蒸留水を投与した。
薬剤投与直前の無処置群（感染２時間後、ｐｒｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ）、薬剤投与翌日の無処置群（感染翌日、ｐｏｓｔ−ｃｏｎｔｒｏｌ）および薬剤投与群の肺内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
図２から明らかなように、供試菌に対する実施例９の化合物の試験管内抗菌活性は比較化合物１のそれのおよそ１／４であったが、ＰＲＳＰマウス肺局所感染モデルにおける実施例９の化合物による経口投与時の治療効果は、全ての同一用量投与群において比較化合物１と有意差は認められなかった。
［試験例９］ ラット単純性膀胱炎モデル（大腸菌）における治療効果
感染モデル：前日から絶水したラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）（ＩＧＳ）系、雌、７週齢、日本チャールズリバー、１群４匹）にケタミン・キシラジン混合麻酔を施した後、大腸菌Ｅ７７１５６株を経尿道的に膀胱内に接種した（１．２×１０７ ＣＦＵ／ｒａｔ）。接種後は、菌液の排出を防ぐ目的で、尿道口を２時間閉塞し、閉塞解除と同時に給水を再開した。
薬剤投与：実施例９の化合物および比較例化合物１を、各々、５、２０および８０ｍｇ／ｋｇの投与量で感染翌日に単回経口投与した。
有効性評価：薬剤投与直前、薬剤投与翌日の無処置群（感染２日後）および薬剤投与群の膀胱内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
結果：治療開始時に比較して有意な菌数の減少が認められたのは実施例９の化合物の２０および８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群のみであった。また、５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与群での同化合物の治療効果は、比較化合物１に比較して有意に強いものであった。この様に実施例９の化合物は比較化合物１よりも優れた治療効果を発揮できる化合物であることが明らかとなった（図４）。
［試験例１０］
本発明化合物についての抗結核菌活性を、日本化学療法学会の標準法に従って測定し（化学療法学会誌１９８１年、第２９巻、ｐａｇｅ ７６−７９）その結果を表９および１０にＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）で示した。本発明化合物は結核菌に対して優れた抗菌活性を示した。

Claims (18)

  1. 下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とすることを特徴とする医薬。
    ［式中、Ｒ1 およびＲ2は、水素原子を示し；
    Ｒ3は、ハロゲン原子を置換基として有していてもよい炭素数１から６のアルキル基を示し；
    Ｒ4およびＲ5は、一体化して、これらが結合する炭素原子を含んでピロリジン環と共にスピロ環状構造を形成するようにしてシクロプロパン環を形成し；
    Ｒ6およびＲ7は、水素原子を示し；
    Ｒ8は、炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基を示し；
    Ｒ9は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示し；
    Ｘ1は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
    Ａは、式（ＩＩ）
    （式中、Ｘ2は、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ基を示す。）
    で表わされる部分構造を示す。］
  2. 式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記式で表わされる化合物である請求項１に記載の医薬。
    ［式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ1、およびＡは請求項１に記載の定義と同じ。］
  3. 式（Ｉ）において、Ｒ3が、メチル基またはエチル基である請求項１または２に記載の医薬。
  4. 式（Ｉ）において、Ｘ1が、フッ素原子である請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 式（ＩＩ）におけるＸ2が、メチル基、エチル基またはメトキシ基である請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 式（ＩＩ）におけるＸ2が、メチル基またはメトキシ基である請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
  7. 式（Ｉ）において、Ｒ8が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬。
  8. 式（Ｉ）において、Ｒ8が、立体化学的に単一な１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬。
  9. 式（Ｉ）において、Ｒ8である１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項８に記載の医薬。
  10. 式（Ｉ）において、Ｒ8である（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である請求項９に記載の医薬。
  11. 式（Ｉ）において、Ｒ9が、水素原子である請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬。
  12. 式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。
  13. ７−［７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；および
    ７−［７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
    から選ばれる化合物を有効成分とすることを特徴とする医薬。
  14. ７−［７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とすることを特徴とする医薬。
  15. スピロ二環性置換基上にアミノ基が置換した部位の絶対配置が、（Ｓ）である請求項１４に記載の医薬。
  16. ７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とすることを特徴とする医薬。
  17. 抗菌薬である請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬。
  18. 感染症の治療薬である請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬。
JP2007516357A 2005-05-19 2006-05-19 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体 Expired - Fee Related JP5087394B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007516357A JP5087394B2 (ja) 2005-05-19 2006-05-19 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005146386 2005-05-19
JP2005146386 2005-05-19
JP2005344514 2005-11-29
JP2005344514 2005-11-29
JP2006080629 2006-03-23
JP2006080629 2006-03-23
PCT/JP2006/310069 WO2006123792A1 (ja) 2005-05-19 2006-05-19 トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体
JP2007516357A JP5087394B2 (ja) 2005-05-19 2006-05-19 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2006123792A1 JPWO2006123792A1 (ja) 2008-12-25
JP5087394B2 true JP5087394B2 (ja) 2012-12-05

Family

ID=37431361

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007516357A Expired - Fee Related JP5087394B2 (ja) 2005-05-19 2006-05-19 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
JP2012153741A Expired - Fee Related JP5475841B2 (ja) 2005-05-19 2012-07-09 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012153741A Expired - Fee Related JP5475841B2 (ja) 2005-05-19 2012-07-09 トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7563805B2 (ja)
EP (2) EP2463274A1 (ja)
JP (2) JP5087394B2 (ja)
KR (1) KR101307717B1 (ja)
AR (1) AR054272A1 (ja)
AU (1) AU2006248354B2 (ja)
BR (1) BRPI0610114A2 (ja)
CA (1) CA2608468C (ja)
ES (1) ES2422858T3 (ja)
HK (1) HK1116774A1 (ja)
IL (1) IL186815A (ja)
MY (1) MY143605A (ja)
NO (1) NO20075650L (ja)
NZ (1) NZ562959A (ja)
TW (1) TWI384987B (ja)
WO (1) WO2006123792A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7977327B2 (en) * 2004-05-13 2011-07-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted pyrrolidine derivative
TW200640899A (en) * 2005-01-21 2006-12-01 Daiichi Seiyaku Co Fluoroalkylpyrrolidine derivative
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
JP5017101B2 (ja) 2005-05-20 2012-09-05 第一三共株式会社 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
JPWO2007037330A1 (ja) * 2005-09-28 2009-04-09 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
US7842818B2 (en) * 2005-09-28 2010-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
TWI386401B (zh) * 2006-03-27 2013-02-21 Daiichi Seiyaku Co 醫藥用水合物
BRPI0720771A2 (pt) * 2007-01-05 2014-07-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto, droga, agentes antibacteriano e terapêutico para infecções, métodos para tratar doenças e infecções e para produzir uma droga, um agente antibacteriano e um agente terapêutico para infecções, e, uso do composto.
JP5174365B2 (ja) * 2007-03-23 2013-04-03 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
KR20100061823A (ko) 2007-09-21 2010-06-09 에피파니 바이오사이언스즈, 인코포레이티드 발로마시클로비르 다형체
WO2010124005A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Purdue Research Foundation Octahydrobenzoisoquinoline modulators of dopamine receptors and uses therefor
CN103687489A (zh) 2011-05-18 2014-03-26 埃南塔制药公司 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
WO2014115648A1 (ja) 2013-01-25 2014-07-31 株式会社アイエイアイ アクチュエータ
WO2019025250A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Basf Se SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI

Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
JPS6143186A (ja) * 1984-07-20 1986-03-01 ワーナー‐ランバート・コンパニー 抗菌剤−２
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4735949A (en) * 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
JPS63104974A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗細菌剤
EP0266576A2 (en) * 1986-10-08 1988-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents
JPS63130594A (ja) * 1986-11-21 1988-06-02 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物及びその製造法
JPS63132891A (ja) * 1986-09-12 1988-06-04 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー 三還式化合物
JPS63152318A (ja) * 1986-08-07 1988-06-24 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 抗マイコプラズマ剤
JPS63188626A (ja) * 1987-01-30 1988-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸の可溶化方法
JPS643181A (en) * 1987-06-23 1989-01-06 Sankyo Co Ltd Pyridonecarboxylic acid derivative
JPH0474167A (ja) * 1990-07-16 1992-03-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0559052A (ja) * 1990-08-09 1993-03-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
WO1993013091A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolone derivative or salt thereof and antibacterial containing the same
JPH05262738A (ja) * 1991-07-19 1993-10-12 Bayer Ag ８−ビニル−および８−エチニル−キノロン−カルボン酸類
JPH05279364A (ja) * 1992-02-07 1993-10-26 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
JPH06228138A (ja) * 1993-02-03 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
WO1994027993A1 (fr) * 1993-05-24 1994-12-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive de quinolone ou d'un sel de celle-ci et agent antibacterien le contenant
JPH0725873A (ja) * 1993-07-09 1995-01-27 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノロン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する抗菌剤
WO1995034559A1 (fr) * 1994-06-14 1995-12-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau compose, son procede de production et agent antitumoral
WO1996012704A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif
WO1996023775A1 (fr) * 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
JPH09221424A (ja) * 1995-12-13 1997-08-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍剤

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61152682A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61282382A (ja) 1985-06-06 1986-12-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd フエニル置換１，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
EP0259804B1 (de) 1986-09-12 1993-11-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte
IL90062A (en) 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
JP2807277B2 (ja) 1988-08-31 1998-10-08 第一製薬株式会社 スピロ化合物
US5324735A (en) * 1989-07-21 1994-06-28 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline carboxylic acid derivatives
KR920004385A (ko) 1990-08-09 1992-03-27 와꾸나가 기스께 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제
KR100232937B1 (ko) 1991-05-28 1999-12-01 스즈키 다다시 피리돈카복실산 유도체 및 이를 함유하는 항균제
US5468742A (en) 1991-07-19 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
EP0995744B1 (en) 1997-06-24 2003-02-12 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivatives
US6900225B2 (en) 2000-03-31 2005-05-31 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivative
EP1712554A1 (en) 2004-02-02 2006-10-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridobenzoxazine derivative
US7977327B2 (en) 2004-05-13 2011-07-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted pyrrolidine derivative
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
JPS6143186A (ja) * 1984-07-20 1986-03-01 ワーナー‐ランバート・コンパニー 抗菌剤−２
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4735949A (en) * 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
JPS63152318A (ja) * 1986-08-07 1988-06-24 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 抗マイコプラズマ剤
JPS63132891A (ja) * 1986-09-12 1988-06-04 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー 三還式化合物
EP0266576A2 (en) * 1986-10-08 1988-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents
JPS63104974A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗細菌剤
JPS63130594A (ja) * 1986-11-21 1988-06-02 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物及びその製造法
JPS63188626A (ja) * 1987-01-30 1988-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸の可溶化方法
JPS643181A (en) * 1987-06-23 1989-01-06 Sankyo Co Ltd Pyridonecarboxylic acid derivative
JPH0474167A (ja) * 1990-07-16 1992-03-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPH0559052A (ja) * 1990-08-09 1993-03-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
JPH05262738A (ja) * 1991-07-19 1993-10-12 Bayer Ag ８−ビニル−および８−エチニル−キノロン−カルボン酸類
WO1993013091A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolone derivative or salt thereof and antibacterial containing the same
JPH05279364A (ja) * 1992-02-07 1993-10-26 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
JPH06228138A (ja) * 1993-02-03 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
WO1994027993A1 (fr) * 1993-05-24 1994-12-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive de quinolone ou d'un sel de celle-ci et agent antibacterien le contenant
JPH0725873A (ja) * 1993-07-09 1995-01-27 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノロン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する抗菌剤
WO1995034559A1 (fr) * 1994-06-14 1995-12-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau compose, son procede de production et agent antitumoral
WO1996012704A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif
WO1996023775A1 (fr) * 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
JPH09221424A (ja) * 1995-12-13 1997-08-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006123792A1 (ja) 2006-11-23
CA2608468C (en) 2013-02-26
CA2608468A1 (en) 2006-11-23
ES2422858T3 (es) 2013-09-16
US20060264428A1 (en) 2006-11-23
AR054272A1 (es) 2007-06-13
TW200716131A (en) 2007-05-01
HK1116774A1 (en) 2009-01-02
US8476429B2 (en) 2013-07-02
JPWO2006123792A1 (ja) 2008-12-25
TWI384987B (zh) 2013-02-11
KR20080020603A (ko) 2008-03-05
NZ562959A (en) 2010-07-30
EP1882689B1 (en) 2013-07-10
MY143605A (en) 2011-06-15
EP2463274A1 (en) 2012-06-13
US8211910B2 (en) 2012-07-03
US20090253726A1 (en) 2009-10-08
EP1882689A1 (en) 2008-01-30
US20120232288A1 (en) 2012-09-13
IL186815A (en) 2013-09-30
BRPI0610114A2 (pt) 2010-06-01
JP5475841B2 (ja) 2014-04-16
JP2012193195A (ja) 2012-10-11
IL186815A0 (en) 2008-02-09
US7563805B2 (en) 2009-07-21
NO20075650L (no) 2007-12-13
AU2006248354A1 (en) 2006-11-23
KR101307717B1 (ko) 2013-09-11
EP1882689A4 (en) 2010-01-06
AU2006248354B2 (en) 2011-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5087394B2 (ja) トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
CA2574307A1 (en) Rifamycin derivatives for treating microbial infections
US5849757A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials
US5654318A (en) Bicyclic amine derivatives
JP4040091B2 (ja) 置換アミノシクロアルキルピロリジン誘導体
US6121285A (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
EP0919553B1 (en) cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES
JPH10287669A (ja) 置換アミノメチルピロリジン誘導体
AU726378B2 (en) Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives
JP5063032B2 (ja) トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体
WO1998054169A1 (fr) Derives substitues de la cyclobutylamine
JP4820290B2 (ja) 置換ピロリジン誘導体
RU2420524C2 (ru) Производные три- или тетра-замещенного-3-аминопирролидина
MX2007014535A (es) Derivado de 3-aminopirrolidina trisustituido o tetrasustituido.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090420

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090420

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120515

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120717

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120904

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120910

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5087394

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150914

Year of fee payment: 3

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees