JPS61282382A - フエニル置換1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents
フエニル置換1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩Info
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-
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規フェニル置換
1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその
塩に閃する。 更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式(式中、X
I * X2は同一または異なってハロゲン原子を意味
し、R1,R2は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を意味し、R3,R4およびRsは同一ま
たは異なって水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオ
ロメチル基を意味し、mは整数0.1または2を意味し
、!1は整数3,4または5を意味する。) で表わされるフェニル置換1,8−ナフヂリジ/沃導体
、そのニスデルおよびその塩である。 本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素。 塩素、Q索またはヨウ素を意味し、低級アルキル基とは
炭素原子1ないし5個を存するアルキル基を意味する。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。 メタンスルホン酸、マレインffi、 マロン酸、グル
コン酸等の11機酸との塩、アスパラギンM、 グル
タミノ陵等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、す/N1等
の無機酸との塩、或いは式[1]の化合物のナトリウム
、カリウム、亜鉛、規等の金属塩、或いはfr機塩ノλ
との塩であ6.。 式[1]の化合物のエステルとは、化合物[IIのメチ
ルニス戸ル、tチルエステル等の低級アルキルエステル
、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に脱
離されて化合物[IIになる様な公知のエステル、例え
ばアセトキシメチルニスデル、ビバロイルオトンノヂル
エステル、Jト1−ジカルボニル]↑−ジエチルニス、
yル、;1す/1スプル、ジメチルアミ5ノエトルエス
ブパ・や1−ビペリジニルエチルエスデル等のアミ/ニ
ーf−ルエスiルm、5−インダニルエステル、ツクリ
ジルエステル等を貞味ずS。 本発明の化合物は、また水和物、J: I、でも存在し
得る。従って、この様な形のものも当然本発明の化合物
に包含される。 本発明の化合物は、その7位の置換基に不3Ji炭、T
:原子を自するので、光学活V[体たして存在し得る。 従って、これらの尤学活t′1体は本発明の化合物に包
含される。 更にまた、本発明化合物は、その7位の置換基に2個の
不斉炭素綜
1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその
塩に閃する。 更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式(式中、X
I * X2は同一または異なってハロゲン原子を意味
し、R1,R2は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を意味し、R3,R4およびRsは同一ま
たは異なって水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオ
ロメチル基を意味し、mは整数0.1または2を意味し
、!1は整数3,4または5を意味する。) で表わされるフェニル置換1,8−ナフヂリジ/沃導体
、そのニスデルおよびその塩である。 本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素。 塩素、Q索またはヨウ素を意味し、低級アルキル基とは
炭素原子1ないし5個を存するアルキル基を意味する。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。 メタンスルホン酸、マレインffi、 マロン酸、グル
コン酸等の11機酸との塩、アスパラギンM、 グル
タミノ陵等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、す/N1等
の無機酸との塩、或いは式[1]の化合物のナトリウム
、カリウム、亜鉛、規等の金属塩、或いはfr機塩ノλ
との塩であ6.。 式[1]の化合物のエステルとは、化合物[IIのメチ
ルニス戸ル、tチルエステル等の低級アルキルエステル
、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に脱
離されて化合物[IIになる様な公知のエステル、例え
ばアセトキシメチルニスデル、ビバロイルオトンノヂル
エステル、Jト1−ジカルボニル]↑−ジエチルニス、
yル、;1す/1スプル、ジメチルアミ5ノエトルエス
ブパ・や1−ビペリジニルエチルエスデル等のアミ/ニ
ーf−ルエスiルm、5−インダニルエステル、ツクリ
ジルエステル等を貞味ずS。 本発明の化合物は、また水和物、J: I、でも存在し
得る。従って、この様な形のものも当然本発明の化合物
に包含される。 本発明の化合物は、その7位の置換基に不3Ji炭、T
:原子を自するので、光学活V[体たして存在し得る。 従って、これらの尤学活t′1体は本発明の化合物に包
含される。 更にまた、本発明化合物は、その7位の置換基に2個の
不斉炭素綜
【子を1丁するので、5′4なる立体異性体
(シス型、トランス型)として存在し得る。 これらの立体異性体およびその混合物もまた、本発明の
化合物に包含される。 本発明の化合物の製造法につき以下ンこ説明する。 本発明の化合物は、丁記一般式 (式中、Zは後記爪状アミン誘4体た5換し得る官能基
を意味し、 XI、 R3,R4およびR5は前掲と同
じ、、) で表わされるカルボン酸またはそのエステル(好ましく
は低級アルキルエステル)と下記一般式(式中、X2.
R1,R2,mおよびnは前掲と同じ。) で表わされる環状rミ/誘導体を反応せしめ、生成物を
常法により単↑するとたにより製造することができる。 式[!■]のZで示した反応性官能基、とし′Cは、ハ
ロゲン原子、アリールスルトニ、ル、アリールスルフィ
ニル、低級アルトルシス?し[、−ル、低11ア少コ↑
・シ、低級アルキルチオ、低級アJレトルスルフィニル
、アリールスルホニル第1−シ、fllVuJアk i
=ルスルホニルオオキ笠が挙げられる。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジ、1−キサ
ン3 ジメチル4、ルムアミド、トル1ン、t4ルンの
如き不活性+8媒中、10− +80°C1好ましくは
20〜150℃において、I科化合物[II ]または
y(ty) :r−x チル、!: [: m ] 先
を5−120分間、通゛;6は20〜f】0分間混合撹
拌することにより実施できる。 p−、i科化合物[II Eまたはそのエステルに対す
る原r[化合物[11i17Z)使用−1は当ffl
fh イLやL i#)剰?itであるa原料化合物[
II ]友たはそのエステルのZの官能基の種類により
、反応のV、果塩醒等の酸が副生ずるので、かかる1号
合には酸受容体を使用するのが一般的であるが、原料化
合物[1’i1.、Iを過剰に用い、酸受容体としての
役1;11を兼ねさ11でもよい。 また、本反応で使用される原料化合物[1111は、護
(シス型、トランス型)として存在し得る。 これらの立体異性体およびその混合物もまた、本発明の
化合物に包含される。 本発明の化合物の製造法につき以下ンこ説明する。 本発明の化合物は、丁記一般式 (式中、Zは後記爪状アミン誘4体た5換し得る官能基
を意味し、 XI、 R3,R4およびR5は前掲と同
じ、、) で表わされるカルボン酸またはそのエステル(好ましく
は低級アルキルエステル)と下記一般式(式中、X2.
R1,R2,mおよびnは前掲と同じ。) で表わされる環状rミ/誘導体を反応せしめ、生成物を
常法により単↑するとたにより製造することができる。 式[!■]のZで示した反応性官能基、とし′Cは、ハ
ロゲン原子、アリールスルトニ、ル、アリールスルフィ
ニル、低級アルトルシス?し[、−ル、低11ア少コ↑
・シ、低級アルキルチオ、低級アJレトルスルフィニル
、アリールスルホニル第1−シ、fllVuJアk i
=ルスルホニルオオキ笠が挙げられる。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジ、1−キサ
ン3 ジメチル4、ルムアミド、トル1ン、t4ルンの
如き不活性+8媒中、10− +80°C1好ましくは
20〜150℃において、I科化合物[II ]または
y(ty) :r−x チル、!: [: m ] 先
を5−120分間、通゛;6は20〜f】0分間混合撹
拌することにより実施できる。 p−、i科化合物[II Eまたはそのエステルに対す
る原r[化合物[11i17Z)使用−1は当ffl
fh イLやL i#)剰?itであるa原料化合物[
II ]友たはそのエステルのZの官能基の種類により
、反応のV、果塩醒等の酸が副生ずるので、かかる1号
合には酸受容体を使用するのが一般的であるが、原料化
合物[1’i1.、Iを過剰に用い、酸受容体としての
役1;11を兼ねさ11でもよい。 また、本反応で使用される原料化合物[1111は、護
【、た形で用い、反応完了後常法によりその保護基を除
去してもよい。 涼r目ヒ合物[■コまたはそのエステルは、参考例1お
よび2に2俄の方法或いはこれに型じた方法で!0造し
得る。 原料化合物[DI]は参考例3および4に記俄の方法或
いはこれに準じた方法で製造し得る。 1−2方法により得られる本発明の化合物がニスデルで
ある場合、そのエステル部分を常法により加水分解する
ことにより、式[1の化合物に変換することができる。 更には、必要に応じ式[I]の化合物を常法によりエス
テル化し、弐[1]の化合物のエステルに導くこともで
きる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊隙カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。 本発明の化合物の立体異性体(シス型、トランス型)は
、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィー分
離等により、互いに分離することができる。尚、シス型
或いはトランス型の配置をイfする原料化合物[1[1
]を用い、上記方法によって、それぞれシス型、トラン
ス型の配置を存する本発明の化合物を製造することもで
きる。 本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。 かくして得られる化合物[■]、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物[1]お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。 化合物CI]またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等とし
ても使用することが可能である。また、化合物[11の
エステル体は化合物[I]の合成酪料として勿論価値あ
るものであるが、その他にこの化合物が生体内において
容易に化合物[1]に変換する場合には、化合物[ti
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても作
用な化合物である。 次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。 (以下余白) 試験管内における抗菌作用“ “実験条件 最小発育阻止Q度(MIC:μg/曹1)はChe++
otharapy、29(1)、70(1981)に!
ale!の方法に準じて行い、その結果を上記表中に示
した。 ”実施例1−(2)の゛化合物を意味する(以下同じ)
。 (以 下 余 白) 本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令1体重、症状、投与経路。 投与回数等により異なるが、1日当り5■〜5gを1回
ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与経
路は経口、非経口のいずれでもよい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共にM製された形で投与される。その具体例として
ゆ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤。 細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体
としては、デンプン、マンニット。 結晶セルロース、CMCNa等の製剤分野において常用
され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコース
溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げ
られる。 次に実施例および参考例を挙17で本発明化合物の製造
法を更に具体的に説明する。 参考例1 7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1゜8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸エチル:(1) 公知化合物、
スロージクロロ−5−フルオロニコチノイルリル60g
を濃硫酸中65〜75℃でl l!を間加熱する。水を
加えて更に100〜110℃で2時間加熱して、2.6
−ジク0O−5−フルオロ= w チア ffJ 59
.8gを得る。 m、 P、 j55〜150℃■
この化合物45.2gを塩化チオニルで処理して、2.
6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸クロリド47.
5gを油状物として得る。 (3) この化合物47.5gを無水エーテル中、エ
トキシマグネシウムマロ/酸ジエチルと反応させて、λ
G−ジクロロー5−フルオロニコチノイルマロン酸ジエ
チルを油仕切として得る。これに水と触楳量のP−)ル
エンスルホン酸を加え、140℃で2時間加熱して、2
.6−ジクロ0−5−フルオロニコチノイル酢酸エチル
46gを得る。 m、p、 09〜70℃ テ4) この化合物40gをオルトギ酸エチルと無水
酢酸で処理して、2− (2,8−ジクロIj−5−フ
ルオロ二コチメイル)−3−エトキシアクリル酸エチル
42gを油状物として得る。 (5) この化合物6.0gをエタノールに溶かし、
室温で4−フルオロアニリンと反応させて、2−(2,
6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル)−3−(4
−フルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチル7.0g
を得る。 m、 p、 111〜112℃(6)
この化合物6.0gを無水ジオキサン中でカリウム【
−ブトキシドと反応させて、7−クロロ−6−フルオロ
−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジ/−3−カルボン酸エ
チル5.1gを得る。 m、 9. 227〜228℃ ■ この化合物3.0gを酢酸2菖1.硫酸51および
水121の混液で加水分解して、7−クロロ−6−フル
第1l−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキノー1,8−ナフチリジ7−3−カルボ
7a2.8gを得る。 m、 p、 273〜276℃ 参考例2 参考例1の方法に準じて、以下の化合物を得る。 (I)7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−フルオロ
フェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキノー1.8−
ナフチリジ/−3−カルボン酸エチル。 m、 p、 212〜213℃。 ■ 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4〜オキンー1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、 m、 p
、 212〜213℃。 (3)7−クロロ−6−フルオロ−1−(3−トリフル
オロメチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキノ
ー1.8−ナフヂリジン−3−カルボン酸エチル、 m
、 9.210〜211℃。 (4)7−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキノー1、8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸エチル。 m、 p、 197〜198℃。 5)7−クロロ−6−フルオロ−1−フェニル−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフヂリy 7−3
− h JLtボン酸エチル、 m、 9.221〜2
22℃。 (〔7−クロロ−6−フルオロ−1−(3−フルオrフ
ェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸エチル。 m、 p、 242〜243℃。 ■ 7−クロロ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、 m、 p
、 248〜247℃。 参考例3 3−アセチルアミノメチル−4−フルオロピロリシフ: (1) 公知化合物1−べ/ジルー3−とドロキシ−4
−ヒドロキシメチルビロリジy [J、Org、Che
m、。 30、740 (1905>参照] 110gにクロロ
ホルム中トリエチルアミンの存在下、塩化メタンスルホ
ニル00.9 gを反応させて、油状の1−ベンジル−
3−ヒドロキシ−4−メタンスルホニルオキシメチルピ
ロリジン81gを得る。IRスペクトル(液膜)rx−
’ : 3370.1350.1170.マス・スペク
トルm/z:285 (M”)、 208,190.
91゜(2) この化合物50gとアジ化大トリウム2
2.8gをジメチルホルムアミド中120〜!30℃で
反応させて、油状の3−アジドメチル−1−ベンジル−
4−ヒドロキシピロリジン30gを得る。 IRスペ
クトル(液n ) am−’ : 3350.2100
. +450.1205.マス・スペクトルm/z :
232 (M” ) 、 175.158.9+。 (3) この化合物32gのクロロホルム溶液にヘキ
サフルオロプロペ/−ジエチルアミン試薬04gを加え
て反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製して次の生成物を得る。 初期流出分として、油状のトランス−3−アジドメチル
−1−べ/ジルー4−フルオロピロリジン3.5gを得
る。 IRスペクトル(液膜)cs−’:2100、
1450. +270. マス・スペクトルm/z:2
34(M”) 、 177、9+、 NMRスペクトル
(CDCI!I)δ:3.04 (2H、s 、 CI
bPh ) 、 4.5および5.2 (IIF br
、 Iヒ←F ) 、 7.30 (5H、s 、 C
5Hs) 。 後部流出分として、油状のシス−3−アジドメチル−1
−ベンジル−4−フルオロピロリジン3.0gを得る。 IRスペクトル(液111 ) cs−’ : 210
0゜+450.1270. ?ス・スペクトルm/z
: 234 (M” ) +177、91. NMRス
ペクトル(CDCl3 )δ: 3.88 (2II
、 s 、 CHzPh ) 、 4.75および5.
45 (I H、br。 +1−+−F ) 、 7.30 (5H、S 、
C5Hs) 。 中間流出分として、3−アジドメチル−1−ベンジル−
4−フルオロピロリジ/のシス体およびトランス体の混
合物7.3gを得る。 (4) 上記化合物(トランス体) 3.1 gをナ
トリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニラ4
ヒドリドで還元したのちアセチル化して、油状のトラン
ス−3−アセチルアミノメチル−1−ベンジル−4−フ
ルオロピロリジン2.2gを得る。 IRスペクトル(液膜)口’: 3270.1850,
1550.マス・スペクトルm/z : 250 (M
+) 、158.91. NMRスペクトル(CDCI
a )δ: 1.90(3H,s 、C0(j−13)
、 3.01 (2H,S 、CH*I’h) 、
4.52および5.22(I H,br、 H−)−F
) 、 7.30(511,s。 CeHs ) 。 同様にして、上記化合物(シス体)から油状のシス−3
−アセチルアミノメチノ吋−1−ベンジル−4−フルオ
ロピロリジ/を得る。 IRスペクトル(液膜) a
m−’ : 3270.1050.1550. マス
・スペクト/しm/z : 250 (M” ) 、
158.9璽、NMRスベク)ル(CDCl3)δ:
1.98(3H,s、C0CH5)。 3.00 (2II 、 s 、CII*Ph) 、
4.75および5.48 (111、br、TI−←
F)、7.31(5H,s、CeHs)。 同様にして、3−アジドメチル−1−べ/ジルー4−フ
ルオロピロリジンのシス体とトランス体の混合物から、
3−アセチルアミノメチル−1−ベンジル−4−フルオ
ロピロリジンのシス体とトランス体の混合物を得る。 (5) 上記化合物(トランス体)をエタノールに溶
かし、5%パラジウム−炭素を触媒として加水素分解す
る。触媒を濾去して、トランス−3−アセチルアミノメ
チル−4−フルオロピロリジンのエタノール溶液を得る
。この溶液を次の置換反応に使用する。 同様にして上記化合物(シス体)からシス−3−アセチ
ルアミ7メチルー4−フ?レオ「】ピロリジンを含む溶
液を得る。 同様にして上記3−アセチルアミノメチル−・1−ベン
ジル−4−フルオロピロリジンのシス体とトランス体の
混合物から、3−アセチルアミノメチル−4−フルオロ
ピロリジンのシス体とトランス体の混合物を含む溶液を
得る。 参考例4 3−アセチルアミノメチル−4−り[I11ビロリジ/
: (I)3−アジドメチル−1−ベンジル−4−・ヒト「
Jキシピロリジンをクロロホルム中塩化チオニルと反応
させた後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、
次の生成物を得る。 シス−3−アジドメチル−1−ベンジル−4−クロ[1
ピロリジン、IRスベク)ルnu)側″。 2800、2100.740.700. マス・スペ
クトルm/z:250 (M+□’) 、158.91
. NMRスペクトル(CDCl2)δ: 2.0(
I II、 m、 C*−Il) 、 2.5〜3.0
(215m、 C2−11) 、 2.8〜3.4 (
2H,m、 C5−H) 。 3.3〜3゜?(211,rn、C1(2N])、3.
7:1(211゜s 、 C1l+Ph) 、 4.5
< I Il、 m、 、Ca−II) 、 7.34
(511、S 、 Co!bi) 。 トランス−3−アジトメナル−1−ベノジルー4−り[
1【1ビ[1リジン、IRスペクトル(液軒)、a−’
: 2800.2+00.740.7004 マス
・スペクトルm/ Z : 250 (〜1”) 、
+58.旧、 NMRスベクlル(CI)CI3)δ
: 2.58 (I H、m 、 C3−10、2,
45=2.8(2IN、 m、 C21−1) 、 2
.8〜3.2< 211゜m、 C3−Iり 、 3
.44 < 211. m、 C)hNq) 、 3.
06(2+1.brs、(jlzPh)、4.05(1
)[、rn、C4−II)、 7.34 (5IN 、
S 、 Carts) 。 ■ 上記化合物(シス体)をナトリウム ビス(2−メ
トキシエlキシ)アルミニウムヒドリドで還元した後、
無水酢酸およびI・テ性ソーダ水溶液で処理することに
より、油吠のシス−3−アセデルアミノメチル−1−ベ
ンジル−4−クロロピロリジンを得る。IRスペクトル
(液P2 ) cya−’ : 3300゜2800、
1050.700. マス・スペクトルm/z:20
(f(M+) 、 231.171.158.91.
NMRスペクトル(CDCI3) δ : 1.
97 (31−[、s 、 COCl13) 、
2..5〜2.9(2It、 m、 Cz−11
>、 2.72(1)1. m、 C5−11)
、 2.8〜:1.3 (2H、m 、 Cs−1
1)、3.3〜3.7(21+、 m、 C1hN
HCOCIh)、 3.71 (2ti、 s 。 Cll2Ph)、 4.48 (I H,m、
C4−II)、 7.33(5II 、 s 、
Ca11.) 。 同様にして上記化合物(トランス体)から、油状のトラ
/スー3−アセチルアミノメチル−1−ヘy シル−4
−クロ11ロリジンヲ得6.lR7゜ベクトル(液!2
) c++−’ : 3300.2800. +050
.700゜マス・スペクトルm/ z : 2[iG
(M+) 、 231.158゜91、 NMRスペ
クトル(CDC13)δ:1.97(3H。 s 、 C0CHt) 、 2.3〜2.8 (3ti
、 m、 C2−H。 C3−Il) 、 3.05〜3.75 (41−1
、m 、 CHzNI−ICOC113゜C5−If
) 、 3.0(21[、s、 C)IzPh) 、
4.1(L H。 m、 C4−11) 、 7.3(51−[、s 、
Ca1ls) 。 (311配化合物(シス体)をエタノール中で酢酸と5
%パラジウム−炭素の存在下に加水素分解する。触媒を
4去し、4液を減圧下に濃縮【7て、油吠のシス−3−
アセチルアミ7メチルー4−クロロピロリジンを得る。 同様にして、上記化合物(トランス体)から、トランス
−・3−アセチルアミ/メチル−A−クロ11ピロリジ
ンを得る。 天施例1 7−(3−アミノメチル−4−フルオri −1−ビ【
1リジニル)−6−フルオl’−1−(4−フル第1フ
エニル)−1,4−ジヒド0−4−第1・ソー1.8−
・t7チリジンー3−カルボン酸およびその塩酸塩: (I)7−クロ[1−6−フルオ0−1−<4−フルオ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−−jフチリジン−3−カルボン醸エチル2.2NT、
3−アセチルアミノメチル−4−′ノル(「1ピロリ
シフ 1.14g 、 トリエチルアミン21および
アセトニトリル1501からなる混合物を211!IB
it加fA撹拌する。溶媒を留去後、ガム様残渣を水洗
し、エク/−ルと水を加えて結晶化させる。結晶を6取
(7、酢酸エチルから再結晶して、7/−(3−アセデ
ルアミ7メチルー4−フルオロ−1−ピロリジニル)−
6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1゜8−ナフチリジン−3−
カルボン酸エチル(立体異性体の約I11混合物) 2
.0gを得る。 m、 p、 175〜178℃ (2) 上記エステル0.95gを20%塩酸10■1
と3時間加熱撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣にエタ/−ルを加えて結晶化させる。エタノール−
水から再結晶して、7− (3−アミ/メチル−4−フ
ルオロ−1−ピロリジニル)−6−フルオロ−1−(4
−フルオロフェニル) −1゜4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ/酸塩酸塩(立
体異性体の約!:1混合物) 0.08gを得る。m、
p、 207〜210℃(3) 上記塩酸塩0.5
gを水に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中
和する。析出結晶を濾取し水洗して、7−(3−アミノ
メチル−4−フルオロ−1−ピロリジニル)−6−フル
オロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸(立体異性体の約1:!混合物) 0.43gを得る
。 m、 p、約270°C(分解)実施例2 7−(シス−3−アミノメチル−4−フルオロ−1−ピ
ロリジニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキンー1.8
−ナフチリジン−3−カルボン酸およびその塩酸塩: (1) 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル1.94
g 、 シス−3−アセチルアミノメチル−4−フルオ
ロピロリジン1.12g 、 )リエチルアミン1.
511およびアセトニトリル!50■lからなる混合物
を実施例! −(11と同様に反応処理して、7−(シ
ス−3−アセチルアミノメチル−4−フルオロ−1−ピ
ロリジニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
8−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−す7チリジ/−3−カルボン酸エチル1.6gを得る
。エタノール−水から再結晶する。m、 9.239〜
242℃ ■ 上記エステル1.24gを実施例1−(2)と同様
に反応処理して、7−(シス−3−アミノメチル−4−
フルオロ−1−ピロリジニル)−1−(2゜4−ジフル
オロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−1,8−ナフチリジ/−3−カルボン酸塩酸
塩0.95gを得る。エタノール−水から再結晶する。 m、 p、 272〜276℃(分解)(3) 上
記塩酸塩150■gを実施例1− (31と同様に反応
処理して、7−(シス−3−アミ/メチル−4−フルオ
ロ−1−ピロリジニル)−1−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン[30曹gを
得る。ジメチルホルムアミド実施例3 7−(シス−3−アミノメチル−4−クロロ−1−ピロ
リジニル)−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−1. 8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸:(1) 7−り10−6−
フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1.4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフヂリジ/ー3ーカル
ボ7酸1.8g。
去してもよい。 涼r目ヒ合物[■コまたはそのエステルは、参考例1お
よび2に2俄の方法或いはこれに型じた方法で!0造し
得る。 原料化合物[DI]は参考例3および4に記俄の方法或
いはこれに準じた方法で製造し得る。 1−2方法により得られる本発明の化合物がニスデルで
ある場合、そのエステル部分を常法により加水分解する
ことにより、式[1の化合物に変換することができる。 更には、必要に応じ式[I]の化合物を常法によりエス
テル化し、弐[1]の化合物のエステルに導くこともで
きる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊隙カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。 本発明の化合物の立体異性体(シス型、トランス型)は
、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィー分
離等により、互いに分離することができる。尚、シス型
或いはトランス型の配置をイfする原料化合物[1[1
]を用い、上記方法によって、それぞれシス型、トラン
ス型の配置を存する本発明の化合物を製造することもで
きる。 本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。 かくして得られる化合物[■]、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物[1]お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。 化合物CI]またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等とし
ても使用することが可能である。また、化合物[11の
エステル体は化合物[I]の合成酪料として勿論価値あ
るものであるが、その他にこの化合物が生体内において
容易に化合物[1]に変換する場合には、化合物[ti
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても作
用な化合物である。 次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。 (以下余白) 試験管内における抗菌作用“ “実験条件 最小発育阻止Q度(MIC:μg/曹1)はChe++
otharapy、29(1)、70(1981)に!
ale!の方法に準じて行い、その結果を上記表中に示
した。 ”実施例1−(2)の゛化合物を意味する(以下同じ)
。 (以 下 余 白) 本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令1体重、症状、投与経路。 投与回数等により異なるが、1日当り5■〜5gを1回
ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与経
路は経口、非経口のいずれでもよい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共にM製された形で投与される。その具体例として
ゆ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤。 細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体
としては、デンプン、マンニット。 結晶セルロース、CMCNa等の製剤分野において常用
され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコース
溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げ
られる。 次に実施例および参考例を挙17で本発明化合物の製造
法を更に具体的に説明する。 参考例1 7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1゜8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸エチル:(1) 公知化合物、
スロージクロロ−5−フルオロニコチノイルリル60g
を濃硫酸中65〜75℃でl l!を間加熱する。水を
加えて更に100〜110℃で2時間加熱して、2.6
−ジク0O−5−フルオロ= w チア ffJ 59
.8gを得る。 m、 P、 j55〜150℃■
この化合物45.2gを塩化チオニルで処理して、2.
6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸クロリド47.
5gを油状物として得る。 (3) この化合物47.5gを無水エーテル中、エ
トキシマグネシウムマロ/酸ジエチルと反応させて、λ
G−ジクロロー5−フルオロニコチノイルマロン酸ジエ
チルを油仕切として得る。これに水と触楳量のP−)ル
エンスルホン酸を加え、140℃で2時間加熱して、2
.6−ジクロ0−5−フルオロニコチノイル酢酸エチル
46gを得る。 m、p、 09〜70℃ テ4) この化合物40gをオルトギ酸エチルと無水
酢酸で処理して、2− (2,8−ジクロIj−5−フ
ルオロ二コチメイル)−3−エトキシアクリル酸エチル
42gを油状物として得る。 (5) この化合物6.0gをエタノールに溶かし、
室温で4−フルオロアニリンと反応させて、2−(2,
6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル)−3−(4
−フルオロフェニルアミノ)アクリル酸エチル7.0g
を得る。 m、 p、 111〜112℃(6)
この化合物6.0gを無水ジオキサン中でカリウム【
−ブトキシドと反応させて、7−クロロ−6−フルオロ
−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−1,8−ナフチリジ/−3−カルボン酸エ
チル5.1gを得る。 m、 9. 227〜228℃ ■ この化合物3.0gを酢酸2菖1.硫酸51および
水121の混液で加水分解して、7−クロロ−6−フル
第1l−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキノー1,8−ナフチリジ7−3−カルボ
7a2.8gを得る。 m、 p、 273〜276℃ 参考例2 参考例1の方法に準じて、以下の化合物を得る。 (I)7−クロロ−6−フルオロ−1−(2−フルオロ
フェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキノー1.8−
ナフチリジ/−3−カルボン酸エチル。 m、 p、 212〜213℃。 ■ 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4〜オキンー1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、 m、 p
、 212〜213℃。 (3)7−クロロ−6−フルオロ−1−(3−トリフル
オロメチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキノ
ー1.8−ナフヂリジン−3−カルボン酸エチル、 m
、 9.210〜211℃。 (4)7−クロロ−1−(4−クロロフェニル)−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキノー1、8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸エチル。 m、 p、 197〜198℃。 5)7−クロロ−6−フルオロ−1−フェニル−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフヂリy 7−3
− h JLtボン酸エチル、 m、 9.221〜2
22℃。 (〔7−クロロ−6−フルオロ−1−(3−フルオrフ
ェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸エチル。 m、 p、 242〜243℃。 ■ 7−クロロ−1−(3,4−ジフルオロフェニル)
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル、 m、 p
、 248〜247℃。 参考例3 3−アセチルアミノメチル−4−フルオロピロリシフ: (1) 公知化合物1−べ/ジルー3−とドロキシ−4
−ヒドロキシメチルビロリジy [J、Org、Che
m、。 30、740 (1905>参照] 110gにクロロ
ホルム中トリエチルアミンの存在下、塩化メタンスルホ
ニル00.9 gを反応させて、油状の1−ベンジル−
3−ヒドロキシ−4−メタンスルホニルオキシメチルピ
ロリジン81gを得る。IRスペクトル(液膜)rx−
’ : 3370.1350.1170.マス・スペク
トルm/z:285 (M”)、 208,190.
91゜(2) この化合物50gとアジ化大トリウム2
2.8gをジメチルホルムアミド中120〜!30℃で
反応させて、油状の3−アジドメチル−1−ベンジル−
4−ヒドロキシピロリジン30gを得る。 IRスペ
クトル(液n ) am−’ : 3350.2100
. +450.1205.マス・スペクトルm/z :
232 (M” ) 、 175.158.9+。 (3) この化合物32gのクロロホルム溶液にヘキ
サフルオロプロペ/−ジエチルアミン試薬04gを加え
て反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製して次の生成物を得る。 初期流出分として、油状のトランス−3−アジドメチル
−1−べ/ジルー4−フルオロピロリジン3.5gを得
る。 IRスペクトル(液膜)cs−’:2100、
1450. +270. マス・スペクトルm/z:2
34(M”) 、 177、9+、 NMRスペクトル
(CDCI!I)δ:3.04 (2H、s 、 CI
bPh ) 、 4.5および5.2 (IIF br
、 Iヒ←F ) 、 7.30 (5H、s 、 C
5Hs) 。 後部流出分として、油状のシス−3−アジドメチル−1
−ベンジル−4−フルオロピロリジン3.0gを得る。 IRスペクトル(液111 ) cs−’ : 210
0゜+450.1270. ?ス・スペクトルm/z
: 234 (M” ) +177、91. NMRス
ペクトル(CDCl3 )δ: 3.88 (2II
、 s 、 CHzPh ) 、 4.75および5.
45 (I H、br。 +1−+−F ) 、 7.30 (5H、S 、
C5Hs) 。 中間流出分として、3−アジドメチル−1−ベンジル−
4−フルオロピロリジ/のシス体およびトランス体の混
合物7.3gを得る。 (4) 上記化合物(トランス体) 3.1 gをナ
トリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニラ4
ヒドリドで還元したのちアセチル化して、油状のトラン
ス−3−アセチルアミノメチル−1−ベンジル−4−フ
ルオロピロリジン2.2gを得る。 IRスペクトル(液膜)口’: 3270.1850,
1550.マス・スペクトルm/z : 250 (M
+) 、158.91. NMRスペクトル(CDCI
a )δ: 1.90(3H,s 、C0(j−13)
、 3.01 (2H,S 、CH*I’h) 、
4.52および5.22(I H,br、 H−)−F
) 、 7.30(511,s。 CeHs ) 。 同様にして、上記化合物(シス体)から油状のシス−3
−アセチルアミノメチノ吋−1−ベンジル−4−フルオ
ロピロリジ/を得る。 IRスペクトル(液膜) a
m−’ : 3270.1050.1550. マス
・スペクト/しm/z : 250 (M” ) 、
158.9璽、NMRスベク)ル(CDCl3)δ:
1.98(3H,s、C0CH5)。 3.00 (2II 、 s 、CII*Ph) 、
4.75および5.48 (111、br、TI−←
F)、7.31(5H,s、CeHs)。 同様にして、3−アジドメチル−1−べ/ジルー4−フ
ルオロピロリジンのシス体とトランス体の混合物から、
3−アセチルアミノメチル−1−ベンジル−4−フルオ
ロピロリジンのシス体とトランス体の混合物を得る。 (5) 上記化合物(トランス体)をエタノールに溶
かし、5%パラジウム−炭素を触媒として加水素分解す
る。触媒を濾去して、トランス−3−アセチルアミノメ
チル−4−フルオロピロリジンのエタノール溶液を得る
。この溶液を次の置換反応に使用する。 同様にして上記化合物(シス体)からシス−3−アセチ
ルアミ7メチルー4−フ?レオ「】ピロリジンを含む溶
液を得る。 同様にして上記3−アセチルアミノメチル−・1−ベン
ジル−4−フルオロピロリジンのシス体とトランス体の
混合物から、3−アセチルアミノメチル−4−フルオロ
ピロリジンのシス体とトランス体の混合物を含む溶液を
得る。 参考例4 3−アセチルアミノメチル−4−り[I11ビロリジ/
: (I)3−アジドメチル−1−ベンジル−4−・ヒト「
Jキシピロリジンをクロロホルム中塩化チオニルと反応
させた後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、
次の生成物を得る。 シス−3−アジドメチル−1−ベンジル−4−クロ[1
ピロリジン、IRスベク)ルnu)側″。 2800、2100.740.700. マス・スペ
クトルm/z:250 (M+□’) 、158.91
. NMRスペクトル(CDCl2)δ: 2.0(
I II、 m、 C*−Il) 、 2.5〜3.0
(215m、 C2−11) 、 2.8〜3.4 (
2H,m、 C5−H) 。 3.3〜3゜?(211,rn、C1(2N])、3.
7:1(211゜s 、 C1l+Ph) 、 4.5
< I Il、 m、 、Ca−II) 、 7.34
(511、S 、 Co!bi) 。 トランス−3−アジトメナル−1−ベノジルー4−り[
1【1ビ[1リジン、IRスペクトル(液軒)、a−’
: 2800.2+00.740.7004 マス
・スペクトルm/ Z : 250 (〜1”) 、
+58.旧、 NMRスベクlル(CI)CI3)δ
: 2.58 (I H、m 、 C3−10、2,
45=2.8(2IN、 m、 C21−1) 、 2
.8〜3.2< 211゜m、 C3−Iり 、 3
.44 < 211. m、 C)hNq) 、 3.
06(2+1.brs、(jlzPh)、4.05(1
)[、rn、C4−II)、 7.34 (5IN 、
S 、 Carts) 。 ■ 上記化合物(シス体)をナトリウム ビス(2−メ
トキシエlキシ)アルミニウムヒドリドで還元した後、
無水酢酸およびI・テ性ソーダ水溶液で処理することに
より、油吠のシス−3−アセデルアミノメチル−1−ベ
ンジル−4−クロロピロリジンを得る。IRスペクトル
(液P2 ) cya−’ : 3300゜2800、
1050.700. マス・スペクトルm/z:20
(f(M+) 、 231.171.158.91.
NMRスペクトル(CDCI3) δ : 1.
97 (31−[、s 、 COCl13) 、
2..5〜2.9(2It、 m、 Cz−11
>、 2.72(1)1. m、 C5−11)
、 2.8〜:1.3 (2H、m 、 Cs−1
1)、3.3〜3.7(21+、 m、 C1hN
HCOCIh)、 3.71 (2ti、 s 。 Cll2Ph)、 4.48 (I H,m、
C4−II)、 7.33(5II 、 s 、
Ca11.) 。 同様にして上記化合物(トランス体)から、油状のトラ
/スー3−アセチルアミノメチル−1−ヘy シル−4
−クロ11ロリジンヲ得6.lR7゜ベクトル(液!2
) c++−’ : 3300.2800. +050
.700゜マス・スペクトルm/ z : 2[iG
(M+) 、 231.158゜91、 NMRスペ
クトル(CDC13)δ:1.97(3H。 s 、 C0CHt) 、 2.3〜2.8 (3ti
、 m、 C2−H。 C3−Il) 、 3.05〜3.75 (41−1
、m 、 CHzNI−ICOC113゜C5−If
) 、 3.0(21[、s、 C)IzPh) 、
4.1(L H。 m、 C4−11) 、 7.3(51−[、s 、
Ca1ls) 。 (311配化合物(シス体)をエタノール中で酢酸と5
%パラジウム−炭素の存在下に加水素分解する。触媒を
4去し、4液を減圧下に濃縮【7て、油吠のシス−3−
アセチルアミ7メチルー4−クロロピロリジンを得る。 同様にして、上記化合物(トランス体)から、トランス
−・3−アセチルアミ/メチル−A−クロ11ピロリジ
ンを得る。 天施例1 7−(3−アミノメチル−4−フルオri −1−ビ【
1リジニル)−6−フルオl’−1−(4−フル第1フ
エニル)−1,4−ジヒド0−4−第1・ソー1.8−
・t7チリジンー3−カルボン酸およびその塩酸塩: (I)7−クロ[1−6−フルオ0−1−<4−フルオ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−−jフチリジン−3−カルボン醸エチル2.2NT、
3−アセチルアミノメチル−4−′ノル(「1ピロリ
シフ 1.14g 、 トリエチルアミン21および
アセトニトリル1501からなる混合物を211!IB
it加fA撹拌する。溶媒を留去後、ガム様残渣を水洗
し、エク/−ルと水を加えて結晶化させる。結晶を6取
(7、酢酸エチルから再結晶して、7/−(3−アセデ
ルアミ7メチルー4−フルオロ−1−ピロリジニル)−
6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−1゜8−ナフチリジン−3−
カルボン酸エチル(立体異性体の約I11混合物) 2
.0gを得る。 m、 p、 175〜178℃ (2) 上記エステル0.95gを20%塩酸10■1
と3時間加熱撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣にエタ/−ルを加えて結晶化させる。エタノール−
水から再結晶して、7− (3−アミ/メチル−4−フ
ルオロ−1−ピロリジニル)−6−フルオロ−1−(4
−フルオロフェニル) −1゜4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ/酸塩酸塩(立
体異性体の約!:1混合物) 0.08gを得る。m、
p、 207〜210℃(3) 上記塩酸塩0.5
gを水に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中
和する。析出結晶を濾取し水洗して、7−(3−アミノ
メチル−4−フルオロ−1−ピロリジニル)−6−フル
オロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸(立体異性体の約1:!混合物) 0.43gを得る
。 m、 p、約270°C(分解)実施例2 7−(シス−3−アミノメチル−4−フルオロ−1−ピ
ロリジニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキンー1.8
−ナフチリジン−3−カルボン酸およびその塩酸塩: (1) 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル1.94
g 、 シス−3−アセチルアミノメチル−4−フルオ
ロピロリジン1.12g 、 )リエチルアミン1.
511およびアセトニトリル!50■lからなる混合物
を実施例! −(11と同様に反応処理して、7−(シ
ス−3−アセチルアミノメチル−4−フルオロ−1−ピ
ロリジニル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−
8−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−す7チリジ/−3−カルボン酸エチル1.6gを得る
。エタノール−水から再結晶する。m、 9.239〜
242℃ ■ 上記エステル1.24gを実施例1−(2)と同様
に反応処理して、7−(シス−3−アミノメチル−4−
フルオロ−1−ピロリジニル)−1−(2゜4−ジフル
オロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−1,8−ナフチリジ/−3−カルボン酸塩酸
塩0.95gを得る。エタノール−水から再結晶する。 m、 p、 272〜276℃(分解)(3) 上
記塩酸塩150■gを実施例1− (31と同様に反応
処理して、7−(シス−3−アミ/メチル−4−フルオ
ロ−1−ピロリジニル)−1−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン[30曹gを
得る。ジメチルホルムアミド実施例3 7−(シス−3−アミノメチル−4−クロロ−1−ピロ
リジニル)−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニ
ル)−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−1. 8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸:(1) 7−り10−6−
フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1.4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフヂリジ/ー3ーカル
ボ7酸1.8g。
Claims (2)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X_1、X_2は同一または異なってハロゲン
原子を意味し、R_1、R_2は同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を意 味し、R_3、R_4およびR_5は同一または異なっ
て水素原子、ハロゲン原子またはトリフル オロメチル基を意味し、mは整数0、1ま たは2を意味し、nは整数3、4または5 を意味する。) で表わされるフェニル置換1,8−ナフチリジン誘導体
、そのエステルおよびその塩。 - (2)X_1がフッ素原子、nが4である特許請求の範
囲第1項記載のフェニル置換1,8−ナフチリジン誘導
体、そのエステルおよびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60123797A JPS61282382A (ja) | 1985-06-06 | 1985-06-06 | フエニル置換1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60123797A JPS61282382A (ja) | 1985-06-06 | 1985-06-06 | フエニル置換1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61282382A true JPS61282382A (ja) | 1986-12-12 |
JPH0586392B2 JPH0586392B2 (ja) | 1993-12-10 |
Family
ID=14869546
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60123797A Granted JPS61282382A (ja) | 1985-06-06 | 1985-06-06 | フエニル置換1,8−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61282382A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5039683A (en) * | 1987-10-26 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters |
US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
WO2011083858A1 (ja) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | 杏林製薬株式会社 | 3,4-ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体 |
EP2540715A1 (en) | 2007-01-05 | 2013-01-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Fused substituted aminopyrrolidine derivative |
-
1985
- 1985-06-06 JP JP60123797A patent/JPS61282382A/ja active Granted
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5039683A (en) * | 1987-10-26 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters |
US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
EP2463274A1 (en) | 2005-05-19 | 2012-06-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Tri-or tetra-substituted-3-aminopyrrolidine deritatives |
US8211910B2 (en) | 2005-05-19 | 2012-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
US8476429B2 (en) | 2005-05-19 | 2013-07-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
EP2540715A1 (en) | 2007-01-05 | 2013-01-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Fused substituted aminopyrrolidine derivative |
US8618094B2 (en) | 2007-01-05 | 2013-12-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Fused substituted aminopyrrolidine derivative |
WO2011083858A1 (ja) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | 杏林製薬株式会社 | 3,4-ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体 |
CN102695698A (zh) * | 2010-01-08 | 2012-09-26 | 杏林制药株式会社 | 3,4-二取代吡咯烷衍生物的生产方法及其生产中间体 |
AU2011204131B2 (en) * | 2010-01-08 | 2014-05-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing 3,4-disubstituted pyrrolidine derivative and production intermediate thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0586392B2 (ja) | 1993-12-10 |
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