JPS63188626A - ピリドンカルボン酸の可溶化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌剤として有用なピリドンカルボン酸または
その塩の可溶化方法を提供する。なお、本明細書におい
てピリドンカルボン酸とは３位にカルボキシル基を、４
位にオキソ基を有する１、４−ジヒドロピリジンをその
部分骨格として有する化合物を意味する。

従来技術および解決課題 ピリドンカルボン酸およびその塩はダラム陽性菌のみな
らずダラム陰性菌に対する極めて優れた抗菌剤として広
く知られている。ピリドンカルボン酸の可溶化について
は、例えば、その乳酸塩に酸を加えたり（特Ｃａ＋昭０
Ｏ−９４９１０）過剰の塩基を７ム加したり（特開昭（
１１−１８０７７１　）することが知られている。しか
し、酸や塩基を加えることは溶液のｐ　１１を極端に上
げたり下げたりすることになるので、ピリトノカルボン
酸の分解を促進したり、ガラス容器由来のフレークスを
発生したり、注射剤の場合には強い局所刺激や溶血を起
したり、輸液の場合には他の輸液（弱酸性）の液性（ｐ
　Ｉ−１’Ｉを変化させて思わぬ障害を引きおこしたり
する。

また、各社の添加剤による薬剤の可溶化が一般に行われ
ている。そのような添加剤としては、例えば安息香酸、
サリチル酸、ホウ酸、炭酸、亜硫酸の如き酸であってそ
のｐ　ｔｔをさほど変化させない量の酸：ポリエチレン
グリコ−ルウグリセリン。

エタノールの如き有機溶媒；グリシン、システィア１チ
ロシ／、グルタミン酸、リジン、アルギニンの如きアミ
ノ酸などが挙げられる。しかし、このような添加剤によ
ってピリドンカルボン酸の可溶化は達成できなかった。

そこで本発明者らは生理ｐ　ＩＩ付近、すなわち中性付
近でのピリドンカルボン酸の可溶化方法について種々検
討した結果、本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は、両性化合物であって抗菌活性を有するピリド
ンカルボン酸またはその塩にアルミニウム、マグネシウ
ムまたは亜鉛を構成成分とする金属化合物を添加するこ
とからなるピリドンカルボン酸の可溶化方法に関する。

本発明において可溶化されるべきピリトノカルボ／酸は
、両性化合物であって抗菌活性を打する化合物またはそ
の塩であればいずれもが用いられ、例えば１−ピロリジ
ニル基や１−ピペラジニル基の如き塩基性の置換基を有
する化合物が挙げられる。更に具体的には、下記一般式
で表わされるピリド／カルボッ酸またはその塩が挙げら
れる。

（式中、Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい！
−ピペラジニル基を意味するか、あるいはアミノ基、低
級アルキルアミノ基、アミン低１級アルキル基または低
級アルキルアミノ低級アルキル基で置換されたｌ−ピロ
リジニル基を意味し％　Ｍ　１−ピロリジニル基は更に
低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていて
もよい。ＡはＮまたはＣ−Ｘを意味する。ＢはＮまたは
Ｃ−Ｘを意味するか、あるいはＲ１と共に５〜６負環を
形成してもよい。ここにおけるＸは水ｆＩｉＮ子または
ハロゲン原子を意味する。

Ｙは水素原子、アミノ基またはハロゲン原子を意味する
。Ｒ１は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を
意味するか、あるいはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基を意味する）。

上記一般式［１１には、ＡおよびＢが共にＮであるピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、ＡがＣ−ＸでＢが
Ｎである１、８−ナフチリジン誘導体、ＡおよびＢが共
にＣ−Ｘであるキノリン誘導体および１３とＲ１とで５
〜６員環を形成してなる、例えばピリド［１，２，３−
ｄ　ｅ　］　　［１，４］ベンズオキサジｙｖｇＪＱ体
などが包含され、具体的には次の化合物およびその塩が
挙げられる。

５．８−ジヒドロ−８−エチル−２−（１−ピペラジニ
ル）−５−オキソピリド［２，３−ｄｌピリミジン−６
−カルボ／酸 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−１、８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３＝カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル
アミノ−１−ピロリジニル）−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジ／−３−カルボ７酸 ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ／酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキンー１．８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸７−（シス−３−アミノメ
チル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキン
ー１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キンー１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキンキ／す／−３−カルボ
ン酸 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−０，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン醜 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリフ−３
−カルボ／酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
／酸 １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−
１−ピロリジニル）−５，０，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ／酸 １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒド０−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ
　］［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボ／酸ピ
リドンカルボンの塩としては、塩酸、硫酸。

リン酸の如き無機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、メタ７ス
ルホ７酸、マレイン酸、マロン酸、グルコノ酸の如き「
機酸；アスパラギ／酸やグルタミノ酸の如きアミノ酸な
どの酸から形成される酸付加ｌ−やナトリウム塩やカリ
ウム塩の如きそのカルボキシル基における金属塩が挙げ
られる。

また、本発明で用いるアルミニウム、マグ木シウムまた
は亜鉛を構成成分とする金屑化合物は塩化物、ｆｉ化物
、水酸化物の形または炭酸、硫酸。

酢酸、乳酸、プロピオ７ｆｆｉ、　グルコ／酸などの酸
から形成される塩の形で用いられる。水酸化物の如き単
独では水に溶解しにくい金屑化合物であっても、ピリド
ンカルボン酸との共存下では溶解するので、このような
化合物を使用することに不都合はない。金屑化合物は塩
化物、特にアルミニウムの塩化物が好ましく用いられる
。

ピリドンカルボン酸と金属化合物との使用割合は、金属
化合物中の金属の種類によって変動するが、通な、ピリ
ドンカルボン酸１０〜１モルに対して金ｌ１１４１〜１
０モルの範囲内から選択される。金属化合物の使用量は
大過剰であってもよい。しかし余分なものを添加しない
との医薬製剤上の要請からすれば、金属化合物の添加量
は少いほどよい。

従って、ピリドンカルボン酸と金属の使用割合は前者１
０モルに対して後者１〜５０モルの範囲内から選択する
のがより好ましい。

本発明方法はピリドンカルボン酸に金屑化合物を添加す
ることにより実施できる。更に具体的には、例えば本発
明はピリトノカルボｙ１９１１と金属化合物とを水に溶
解し、ｐＨを調節し、場合によっては、この溶液を凍結
乾燥することにより実施できる。、調節すべきＰ　ＩＩ
値は、ピリドンカルボン酸の種類によって変わるが、６
．０〜８．０、好ましくは６．５〜７．５の範囲から選
択される。

本発明によれば生理ｐＩｔ付近におけるピリドンカルボ
ン酸の溶解度を１０〜１００倍も向上させることができ
る。本発明によるピリドンカルボン酸の可溶化の機序は
明らかでない。しかし、紫外線吸収スペクトルの比較検
討からすれば、錯化合物の形成が推定され、これにより
溶解度が向上するものと考えられる。

本発明方法は、主として注射用１点眼用２点耳用２点發
用または経口用のピリドンカルボン酸製剤を調製する際
に適用される。従って、金属化合物のほかに安定化剤、
緩衝剤、賦形剤、抗酸化剤。

Ｐ　１Ｉ調節剤、矯味剤、無痛化剤２等張化剤などの薬
学的に許容される補助剤を更に添加してもよい。

実　　施　　例 つぎに下記化合物ＡおよびＢを例にとって本発明を更に
詳細に説明する。

化合物Ａ ７−（３−アミ７−３−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキンー１．８−ナフチリジン−３−カルボ／酸
の塩酸塩 化合物１３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シフ【Ｊ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジ／−３−カルボン酸のニー酸塩 比較例 下記、第１表の金属化合物の１０■ｇ／■ｌ溶液５０ｍ
１　　に溶解度より大過剰の化合物ＡまたはＢを加えて
ｆｆ１ｆ↑する。このときＰ　Ｈが下がるものはＩＮ−
Ｎａ（１１１でその液性を中性付近に調節する。２５℃
で一昼夜撹拌後メンプランフィルター（０，２２μｍ）
でｔ２過する。１６２液を０．ＩＮ　−Ｎａ０Ｉ−１で
希釈後、２７０ｎｌにおける吸光度から化合物Ａおよび
Ｂのｉｃ３［ｔｌ’を測定する。

その結果を次表に示す。

このようにアルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構
成成分とする金属化合物の添加によりピリドンカルボン
酸の溶解度は１０〜１００倍も向上する。

（以下金白） 実施例１　　　　　　点眼液の調製 処　　方 化合物　Ａ　　　　　　　　Ｏ，１ｇ ＡＩＣｌａ・６Ｈ２００，１ｇ Ｄ−マンニトール　　　　５ｇ 塩化ベンザルコニウム　　　１０　　ｍｇｇ水酸化ナト
リウム　　　　崖　全 滅菌精製水　　　　　　　　適　全 会　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
　　■！上記処方に従ってＩ＠した溶液をタンブラ／フ
ィルター（０，２２μｍ）で濾過し点眼剤（ｐ）−夏６
．８）を得る。

実施例２　　　　　　注射液の調製 処　　方 化合物　Ｄ　　　　　　　　　１．１０４ｇＭｇＣ１２
・６１−１２０　　　２　　ｇ水酸化ナトリウム　　　
　　ｉｌｉ　　置注Ｑ＃用蒸留水　　　　　　　遮　全 会　　ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
腸！上記処方に従って調製した溶液をメンブランフィル
タ−（０，２２μｍ）で濾過し注射用液剤（ｆ）　１１
７．３）を得る。

実施例３　　　　注射用粉末剤の＠！！！処　　方 化合物　１１　　　　　　　　１　、　ｌ０４ｇＡｌＣ
ｌ３・ｆ３１ｈｏ　　　　０．１　ｇＤ−マンニトール
　　　　　５ｇ 水酸化ナトリウム　　　　　適　全 注射用蒸留水　　　　　　　適　全 会　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
＋＋１上記処方に従って調製した溶液をｐＨ１，３に調
節した後、メンブランフィルター（０，２２μｍ）で濾
過し、これを凍結乾燥して注射用粉末剤を得る。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）両性化合物であって抗菌活性を有するピリドンカ
   ルボン酸またはその塩にアルミニウム、マグネシウムま
   たは亜鉛を構成成分とする金属化合物を添加することを
   特徴とするピリドンカルボン酸の可溶化方法。
2. （２）ピリドンカルボン酸が下記一般式で表わされる特
   許請求の範囲第１項記載のピリドンカルボン酸の可溶化
   方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基で置換されて いてもよい１−ピペラジニル基を意味する か、あるいはアミノ基、低級アルキルアミ ノ基、アミノ低級アルキル基または低級ア ルキルアミノ低級アルキル基で置換された １−ピロリジニル基を意味し、該１−ピロ リジニル基は更に低級アルキル基もしくは ハロゲン原子で置換されていてもよい。Ａ はＮまたはＣ−Ｘを意味する。ｎはＮまた はＣ−Ｘを意味するか、あるいはＲ＿１と共に５〜６員
   環を形成してもよい。ここにお けるＸは水素原子またはハロゲン原子を意 味する。Ｙは水素原子、アミノ基またはハ ロゲン原子を意味する。Ｒ＿１は低級アルキル基または
   低級シクロアルキル基を意味す るか、あるいはハロゲン原子で置換されて いてもよいフェニル基を意味する）。
3. （３）ピリドンカルボン酸がピリド［２，３−ｄ］ピリ
   ミジン骨格を有する化合物である特許請求の範囲第１項
   または第２項記載のピリドンカルボン酸の可溶化方法。
4. （４）ピリドンカルボン酸が１，８−ナフチリジン骨格
   を有する化合物である特許請求の範囲第１項または第２
   項記載のピリドンカルボン酸の可溶化方法。
5. （５）ピリドンカルボン酸がキノリン骨格を有する化合
   物である特許請求の範囲第１項または第２項記載のピリ
   ドンカルボン酸の可溶化方法。
6. （６）ピリドンカルボン酸がピリド［１，２，３−ｄｃ
   ］［１，４］ベンズオキサジン骨格を有する化合物であ
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載のピリドンカ
   ルボン酸の可溶化方法。
7. （７）ピリドンカルボン酸の塩がナトリウム塩または酸
   付加塩である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   ピリドンカルボン酸の可溶化方法。
8. （８）金属化合物が金属の塩化物である特許請求の範囲
   第１項または第２項記載のピリドンカルボン酸の可溶化
   方法。
9. （９）塩化物が塩化アルミニウム６水和物である特許請
   求の範囲第８項記載のピリドンカルボン酸の可溶化方法
   。
10. （１０）ピリドンカルボン酸と金属化合物中の金属との
    使用モル比が１０〜１：１〜１０である特許請求の範囲
    第１項または第２項記載のピリドンカルボン酸の可溶化
    方法。
11. （１１）ピリドンカルボン酸と金属化合物中の金属との
    使用モル比が１０：１〜５０である特許請求の範囲第１
    ０項記載のピリドンカルボン酸の可溶化方法。