JP4370002B2 - キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4370002B2 JP4370002B2 JP51197899A JP51197899A JP4370002B2 JP 4370002 B2 JP4370002 B2 JP 4370002B2 JP 51197899 A JP51197899 A JP 51197899A JP 51197899 A JP51197899 A JP 51197899A JP 4370002 B2 JP4370002 B2 JP 4370002B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- dihydro
- nmr
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 21
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- -1 1,3- Dihydroisobenzofuranyl Chemical group 0.000 claims description 182
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FIEKWZGCKWZJHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-hydroxyiminopropan-1-one Chemical compound ON=C(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FIEKWZGCKWZJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPZBVCVXDUOPY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yloxyboronic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(OB(O)O)=CC=C21 UFPZBVCVXDUOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZTBIWQKKWRJIG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(CCl)=CC=C21 HZTBIWQKKWRJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(Br)=CC=C21 LFCURAJBHDNUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLRPCIPYHCAIJP-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])Br)C(=O)OC Chemical compound CC(=O)OCC1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])Br)C(=O)OC MLRPCIPYHCAIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical group C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- HJTVTVAWCILYCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C=1)CBr)[N+](=O)[O-] HJTVTVAWCILYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- IXQUUGRFWVXBEZ-UHFFFAOYSA-N (6-bromonaphthalen-2-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IXQUUGRFWVXBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAARRMBCEFVKNV-UHFFFAOYSA-N (6-bromonaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(CO)=CC=C21 MAARRMBCEFVKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVWLYRRDKFLBM-PKNBQFBNSA-N (ne)-n-(5-bromo-2,3-dihydroinden-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound BrC1=CC=C2C(=N/O)/CCC2=C1 FKVWLYRRDKFLBM-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJHGWFYNDUDRZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C2OCOC2=C1 RMJHGWFYNDUDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHLXVTVXQTHBS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QSHLXVTVXQTHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVKHRQMAUJBBP-UHFFFAOYSA-N 4-Bromocatechol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1O AQVKHRQMAUJBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NZZWXNMQOCNDKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2COCC2=C1 NZZWXNMQOCNDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BELKVKMBIAENSA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2COC(=O)C2=C1 BELKVKMBIAENSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCOYWOYIUEOHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-fluoroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(F)=CC(Br)=CC2=C1 DDCOYWOYIUEOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nitrite Chemical compound CCON=O QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SQIVIQODEXTXDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;1,2-dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.C1CCCCC1 SQIVIQODEXTXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BCBMYVCFZJTEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C)C(F)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 BCBMYVCFZJTEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSAIANPWRHILKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C)C(Br)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 NSAIANPWRHILKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOUDSRSOXFMPNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 AOUDSRSOXFMPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UPBDNPCJIJAMPI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1C UPBDNPCJIJAMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical group C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
技術分野
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけＭＲＳＡに対して強力な抗菌作用を発揮し、かつ安全性の高い一般式［１］
「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ2は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基を；Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ6(Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。)を；Ｚは、式
(式中、Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水素環を；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ4が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を示す)を；それぞれ示す。但し、Ａが、Ｃ−Ｒ6(Ｒ6は、上記したと同様の意味を有する。)で、かつＺが、式
(式中、Ｒ7は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルまたはアリール基を示す。
Ｒ3およびＲ4は、上記したと同様の意味を有する。)である場合は除く。」
で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。
背景技術
キノロンカルボン酸骨格を有する化合物は、キノロン系合成抗菌剤として感染症の治療に用いられている。しかし、キノロンカルボン酸骨格の7位にベンゼン縮合環、6位に水素原子を有する化合物は知られていない。また、キノロン系合成抗菌剤として広く臨床に用いられているノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオフロキサシンなどは、グラム陽性菌とりわけＭＲＳＡに対する活性が十分ではない。そのため、これらの菌に対しても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれている。
発明の開示
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、キノロンカルボン酸骨格の7位にベンゼン縮合環、6位に水素原子を有する次の一般式［１］の化合物またはその塩が優れた抗菌活性を有し、かつ従来のキノロン系合成抗菌剤に比べて高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-10アルケニル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；シクロアルカン環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどのＣ3-6シクロアルカン環を；アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルコキシ基を；アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキルチオ基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキルスルホニル基を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキル基で置換されたアミノ基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ−ＣＯ−基(アルコキシは、上記したアルコキシ基を示す。)を；低級アルコキシカルボニル基とは、低級アルコキシ−ＣＯ−基(低級アルコキシは、上記した低級アルコキシ基を示す。)を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アリールスルホニル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、フェネチルおよびトリチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基をそれぞれ意味する。
Ｄにおける５員または６員環の複素環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む複素環、例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラン、フラザンなどの５員または６員の芳香族複素環；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジチアン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、１,３−チアゾラン、テトラヒドロイソオキサゾール、１,３−オキサゾラン、ジチオラン、オキサチオラン、ジオキソランなどの5員もしくは6員環の脂肪族複素環が挙げられる。
Ｄにおける５員または６員環の炭化水素環としては、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロペンテンなどの５員または６員環不飽和炭化水素環；シクロヘキサンおよびシクロペンタンといった飽和炭化水素環が挙げられる。
Ｒ2におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式基；Ｒ3におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基；Ｒ4におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基；Ｒ5におけるアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基；Ｒ6におけるアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアルアルキルオキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。一般式［１］の化合物の塩としては、好ましくは、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明のうち、Ｒ2が置換されていてもよいシクロアルキル基；Ｒ3が水素原子、Ｒ4が水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基；Ｒ5が水素原子；Ｒ6が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基である化合物が好ましい。
本発明化合物中、代表的化合物としては、例えば、表１〜２に示す化合物が挙げられる。なお、表中における省略記号は次の意味を有する。
cyclopropyl：シクロプロピル、fluoroethyl：２−フルオロエチル、2,4-diF-Ph：２,４−ジフルオロフェニル
【表１】
【表２】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば、次に示す製造法にしたがって合成することができる。
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＡおよびＤは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ8は、水素原子またはアルキル基を；Ｘは、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはp-フルオロフェニルスルホニルオキシ基を；Ａｌｋは、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を；Ｘ2は、ハロゲン原子を；Ｒlaは、Ｒ1と同様のカルボキシル保護基を示す。」
一般式［１ａ］、［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５］、［６］、［７］または［８］の化合物は塩として使用することもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
［製造法１］
(１−ａ)一般式［１ａ］の化合物は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［２］の化合物と一般式［３ａ］の有機スズ化合物あるいは一般式［４］の有機スズ化合物と一般式［５］の化合物をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物または一般式［４］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
酸化銀の使用量は、一般式［２］の化合物または一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
一般式［３ａ］の有機スズ化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであり、また、一般式［５］の化合物の使用量は、一般式［４］の有機スズ化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
(１−ｂ)別法として一般式［１ａ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［２］の化合物と一般式［３ｂ］の有機ホウ素化合物をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、2〜5倍モルである。また、この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
一般式［３ｂ］の有機ホウ素化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
［製造法２］
(２−ａ)一般式［７］の化合物は、一般式［６］の化合物に、無水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステルを反応させた後、一般式［８］の化合物を反応させることによって得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
無水酢酸の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜10倍モルであればよい。
オルトエステルの使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜10倍モルであればよい。
これらの反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、50〜150℃で、20分〜50時間実施すればよい。
次いで、一般式［８］の化合物を反応させるが、その際の一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であり、またこの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。(２−ｂ)別法として、一般式［６］の化合物に、無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは不存在下に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタールを反応させた後、一般式［８］の化合物を反応させて、一般式［７］の化合物を得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の(２−ａ)と同様の溶媒が挙げられる。アセタールの使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、約1〜5倍モルであればよい。
酸無水物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
これらの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、20〜85℃で、20分〜50時間実施すればよい。
次いで、一般式［８］の化合物を反応させるが、その際の一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であり、またこの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［７］の化合物を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられる。
また、所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
フッ化塩および塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施すればよい。
このようにして得られた一般式［１ａ］の化合物を、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１ａ］の化合物に誘導することができる。
このようにして得られた一般式［１ａ］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
上で述べた製造法における一般式［１ａ］、［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５］、［６］、［７］または［８］の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
また、一般式［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］または［１ａ］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］、［４］および［６］の化合物は、例えば、WO/96/05192、WO/97/29102、特願平10-110146号、US3984548、US39885882およびUS5457104などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
一般式［３ａ］の有機スズ化合物および一般式［３ｂ］の有機ホウ酸化合物は、例えば、以下の製法Ａのように製造できる。
「式中Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｄ、AlkおよびＸは、前記したと同様の意味を有する。」
一般式［３ａ］の有機スズ化合物は、一般式［５］をスズ化反応に付すことにより製造することができる。
スズ化反応は、例えば、ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサェティ・オブ・ジャパン(Bull．Chem．Soc．Jpn.)、第56巻、第3855-3856頁(1983年)に記載の方法に準じて、パラジウム触媒とヘキサアルキルジスタナンを用いればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
ヘキサアルキルジスタナンの使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、40〜160℃で1時間〜72時間実施すればよい。
ホウ酸化反応は、例えば、第4版実験化学講座、24巻、第61〜90頁(1992年)、特願平10-140586号に記載の方法に準じて行えばよい。
具体的には、一般式［５］の化合物をリチオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応に使用されるリチオ化剤としては、例えば、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアルキル金属試薬；リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアミド塩基が挙げられる。また、グリニャール試薬は、金属マグネシウムを反応させることにより得ることができる。
この反応に使用されるホウ酸トリアルキルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブチルなどが挙げられる。
リチオ化剤、金属マグネシウムおよびホウ酸トリアルキルの使用量は、一般式［５］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は通常、-70℃〜50℃、好ましくは、-60〜0℃で10分〜24時間実施すればよい。
ホウ酸化の別法として、塩基の存在下、パラジウム触媒とジアルコキシボランまたはアルコキシボランを反応させる方法を用いてもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、トリブチルアミンおよびトリエチルアミンなどが挙げられる。その使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは1〜3倍モルである。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
この反応に使用されるジアルコキシボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン、カテコールボランなどが挙げられ、アルコキシジボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル−４’,４’,５’,５’−テトラメチル−１’,３’,２’−ジオキサボロランなどが挙げられる。
その使用量は、一般式［５］の化合物に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルである。
この反応は通常、不活性気体(例えば、アルゴン、窒素)雰囲気下、0〜150℃、好ましくは、80〜11O℃で1〜24時間実施すればよい。
一般式［５］の化合物は、市販品の購入もしくは公知の方法により製造される文献記載の化合物を使用することができ、また、文献記載の方法もしくはそれに準じた方法で製造される化合物を使用すればよい。以下に参考となる文献を挙げる。
(1)イソインドリン環を有するもの
Organic Syntheses,5,1064-1066
Arzniem.Forsh./Drug Res.30(II),1487-1493(1980)
特開昭63-179872号
特開平2-62875号
特開平3-52888号
(2)イソキノリン環を有するもの
J.Org.Chem.,45(26),5312-5315(1980)
Synthesis 70-72(1980)
(3)キノリン環を有するもの
新実験化学講座14[IV],2069(1978)
Chemical Abstracts Vol.80:108331
(4)キナゾリン環を有するもの
Chemical Abstracts Vol.60:524d
(5)3,4-ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン環を有するもの
特開昭61-215381号
(6)ベンゾ［ｂ］チオフェン環を有するもの
J.Org.Chem.,60(7),1936-1938(1995)
(7)１,４−ベンゾジオキサン環を有するもの
Chemical Abstracts Vol.53:6234c
(8)１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン環を有するもの
Chemical Abstracts Vol.47:8692h
Tetrahedron,953-958(1962)
特表昭63-501361号
(9)ヒドロキシアルキル置換ナフチル
特開昭60-155140号
(10)ヒドロキシイミノ置換インデン
WO96/36596
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口(例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など)的投与により、１日、0.15〜100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
次ぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
抗菌作用
［試験方法］
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、第1号、第76〜79頁(1981年)］に従い、ミュラーヒントン・ブロース(Mueller Hinton broth)［ディフコ(Difco)社製］で37℃、20時間培養し、菌量を106個／プレート(108個／ml)に調整した菌液１白金耳を、薬剤を含むミュラーヒントン・アガー(Mueller Hinton agar)培地［ディフコ(Difco)社製］に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC(μg/ml)とした。
その結果を表３に示す。表３のａ〜ｄの記号は以下の菌株を示す。また、番号は、実施例の化合物を示す。
ａ：黄色ブドウ球菌(S.aureus FDA209P)
ｂ：β−ラクタマーゼ産生黄色ブドウ球菌(S.aureus F-137)
ｃ：メチシリン(Methicillin)耐性黄色ブドウ球菌(S.aureus F-597)
ｄ：大腸菌(E.coli NIHJ JC-2)
【表３】
発明を実施するための最良の方法
次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て用量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、BW-127ZH(富士シリシア化学製)を用いた。また、参考例および実施例中で用いられる記号は、次の意味を有する。
Ａｃ：アセチル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ｄ1−ＴＦＡ：重トリフルオロ酢酸
また、ＮＭＲにおける数値は、δ値を示す。
参考例１
１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル6.80gをジメチルスルホキシド136mlに懸濁し、1.5時間を要してナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%溶液)10.89gを滴下する。40℃で1.5時間撹拌後、水500mlおよび酢酸エチル300mlの混合溶媒に加え、6mol/L塩酸でpH1に調製した後、析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−７−メトキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸1.94gを得る。
IR(KBr)cm-1:1723
NMR(CDCl3):0.8-1.4(4H,m),2.70(3H,s),3.9-4.3(1H,m),4.02(3H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,d,J=8.8Hz),8.91(1H,s)
参考例２
１−シクロプロピル−７−メトキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸2.40gを47%臭化水素酸48mlに懸濁し、5時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、水200mlを加え析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・１水和物2.11gを得る。
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.1-1.8(4H,m),2.99(3H,s),4.5-4.9(1H,m),7.60(1H,d,J=8.8Hz),8.54(1H,d,J=8.8Hz),9.48(1H,s)
参考例３
１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・１水和物500mgをエタノールに懸濁し、これにパラトルエンスルホン酸・1水和物185mgを加え、45時間共沸脱水する。反応混合物を室温まで冷却後、水50mlおよびクロロホルム50mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール=30:1］で精製すれば、無色結晶の1−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル300mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1728
NMR(CDCl3):0.8-1.8(7H,m),2.70(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4.42(2H,q,d=6.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s)
参考例４
１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル300mgを塩化メチレン6mlに懸濁し、氷冷下、ジイソプロピルアミン202mgおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物364mgを加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物を水30mlおよびクロロホルム30mlの混合溶媒に加え、1mol/L塩酸でpH1に調製した後有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1］で精製すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−［［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ］−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル270mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1724,1214
NMR(CDCl3):0.8-1.7(7H,m),2.81(3H,s),3.8-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.6Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s)
参考例５
４−ブロモ−１,２−ベンゼンジオール2.00gをエタノール10mlに溶解し、これにジブロモエタン3.56gおよび水酸化カリウム1.44gを加えた後、15時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製すれば、無色油状の６−ブロモ−１,４−ベンゾジオキサン0.92gを得る。
IR(ニート)cm-1:1601,1490,1302,1286,1251
NMR(CDCl3):4.23(4H,s),6.6-7.1(3H,m)
参考例６
４−ブロモアニリン2.00g、硫酸鉄(II)7水和物7.86g、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム1.26g、ホウ酸0.60g、グリセリン3.56gを混合し、これに濃硫酸2.14mlを加え120℃で6時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水50mlおよびクロロホルム50mlの混合溶媒に加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、次いで、不溶物を濾去後、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン:酢酸エチル=15:1］で精製すれば、褐色油状の６−ブロモキノリン1.14gを得る。
IR(ニート)cm-1:1490,830
NMR(CDCl3):7.40(1H,dd,J=4.4Hz,J=8.5Hz),7.7-8.2(4H,m),8.91(1H,dd,J=1.7Hz,J=4.4Hz)
同様にして次の化合物を得る。
・６−ブロモ−８−フルオロキノリン
IR(KBr)cm-1:1765,1532
NMR(CDCl3):5.70(2H,s),8.39(lH,bs),8.64(1H,bs)
参考例７
６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン10.00gをテトラヒドロフラン500mlに溶解し、この溶液に10℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体200gおよび水素化アルミニウムリチウム3.56gを加え窒素雰囲気下、氷冷で30分間撹拌後、さらに4時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル300mlおよび5%食塩水400mlの混合溶媒に加え1mol/L塩酸でpH1に調整し有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1］で精製すれば、無色結晶の５−ブロモ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン2.00gを得る。
IR(KBr)cm-1:2854,1474,1050,808
NMR(CDCl3):5.05(4H,s),7.0-7.5(3H,m)
参考例８
(１)(６−ブロモ−２−ナフチル)メタノール0.70gを塩化メチレン7mlに懸濁し、これに氷冷下、塩化チオニル0.42gを加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え濾取すれば、無色結晶の２−ブロモ−６−(クロロメチル)ナフタレン0.42gを得る。
NMR(CDCl3):4.93(2H,s),7.50-7.75(2H,m),7.88(1H,d,J=1.8Hz),7.9-8.1(2H,m),8.22(1H,bs)
(２)２−ブロモ−６−(クロロメチル)ナフタレン0.20gをエタノール1mlに溶解し、これにジメチルアミン溶液(約50%)0.5mlを加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物に水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=5:1］で精製すれば、油状のＮ,Ｎ−ジメチル−(６−ブロモ−２−ナフチル)メタンアミン0.16gを得る。
NMR(CDCl3):2.28(6H,s),3.56(2H,s),7.4-8.4(6H,m)
参考例９
(１)５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.00gを四塩化炭素30mlに溶解し、これにＮ−ブロモコハク酸イミド2.34gおよび触媒量の過酸化ベンゾイルを加え、12時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し不溶物を濾去後、濾液に水30mlを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整し有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=20:1］で精製すれば、油状の５−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.49gを得る。
NMR(CDCl3):4.01(3H,s),5.09(2H,s),8.09(1H,d,J=1.4Hz),8.23(1H,d,J=1.4Hz)
(２)５−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−ニトロ安息香酸メチルエステル4.56gをジメチルスルホキシド13.7mlに溶解し、これに酢酸ナトリウム3.22gを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘキサンを加え濾取すれば、無色結晶の２−［(アセチルオキシ)メチル］−５−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.62gを得る。
IR(KBr)cm-1:1749,1728,1532
NMR(CDCl3):2.00(3H,s),3.97(3H,s),5.55(2H,s),8.05(1H,d,J=1.4Hz),8.15(1H,d,J=1.4Hz)
(３)２−［(アセチルオキシ)メチル］−５−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.60gをエタノール18mlに懸濁し、これに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液18mlを加え50℃で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水100mlおよび酢酸エチル50mlを加え1mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、析出晶を濾取すれば、無色結晶の６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン1.79gを得る。
IR(KBr)cm-1:1765,1532
NMR(CDCl3):5.70(2H,s),8.39(1H,bs),8.64(1H,bs)
(４)６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン0.50gをトルエン40mlに溶解し、これに−70℃で5分間を要して水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.01M溶液)2.88mlを滴下した後、同温度で1時間撹拌する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶媒に加え、6mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン10mlに懸濁し、これに−60℃でトリフルオロ酢酸0.65gを加え、同温度で15分間撹拌する。次いで、同温度でトリエチルシラン0.67gを加え、同温度で20分間撹拌後、5℃まで昇温する。反応混合物を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合溶媒に加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え濾取すれば、黄色結晶の６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン0.13gを得る。
IR(KBr)cm-1:1532,1334
NMR(CDCl3):5.18(2H,brs),5.46(2H,brs),7.69(1H,brs),8.27(1H,brs)
(５)６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン0.74gをメタノールに懸濁し、これに塩酸2.2mlを加えた後、鉄粉0.51gを5分間を要して加える。室温で1時間撹拌する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶媒に加え、炭酸カリウムでpH8.0に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=3:1］で精製すれば、橙色結晶の６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフランアミン0.56gを得る。
IR(KBr)cm-1:3365
NMR(CDCl3):3.60(2H,brs),4.8-5.2(4H,m),6.72(1H,brs),6.78(1H,brs)
(６)６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフランアミン0.53gを塩化メチレン6mlに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン0.33gを加えた後、塩化アセチル0.25gの塩化メチレン3ml溶液を5分間を要して滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物に水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え濾取すれば、無色結晶のＮ1(６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフラニル)アセトアミド0.57gを得る。
IR(KBr)cm-1:1670
NMR(CDCl3):2.06(3H,s),4.8-5.1(4H,m),7.26(1H,brs),7.78(1H,brs)
参考例１０
５−ブロモ−１−インダノンオキシム2.00gをメタノール80mlに溶解し、これに塩化ニッケル(II)六水和物4.21gを加え、-40℃で水素化ホウ素ナトリウム2.00gを30分間を要して分割添加した後、-25℃まで昇温し、1時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水150mlおよび酢酸エチル150mlを加え、セライト濾過した後有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン32mlに溶解し、トリエチルアミン0.91gを加え、氷冷下、塩化カルボベンゾキシ1.54gを滴下し、室温で2時間撹拌する。反応混合物に水50mlを加え、1mol/L塩酸でpH1に調整し有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=4:1］で精製すれば、無色結晶のＮ−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル)カルバミン酸ベンジルエステル0.81gを得る。
IR(KBr)cm-1:3307,1681,1531,1248
NMR(CDCl3):1.6-2.1(1H,m),2.4-2.8(1H,m),2.8-3.1(2H,m),4.7-5.1(1H,m),5.1-5.3(1H,m),5.16(2H,s),7.0-7.5(8H,m)
参考例１１
(１)１−(３−ブロモフェニル)−１−プロパノン1.00gをジエチルエーテル2mlに溶解し、これに濃塩酸0.022mlおよび亜硝酸エチルアルコール溶液(約15%w/w)4.89mlを加えた後、50℃で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水およびn-ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の１−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシイミノ−１−プロパノン0.95gを得る。
IR(KBr)cm-1:3300,1649
NMR(CDCl3):2.17(3H,s),7.2-8.1(4H,m),8.40(1H,brs)
(２)、１−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシイミノ−１−プロパノン0.50gを酢酸2.5mlに溶解し、無水酢酸0.31gを加えた後、亜鉛末0.41gを30分間を要して加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物に水20mlおよび酢酸エチル20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=1:1］で精製すれば、油状のＮ1−［２−(３−ブロモフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル］アセトアミド0.36gを得る。
IR(ニート)cm-1:1697,1656
NMR(CDCl3):1.42(3H,d,J=4.7Hz),2.06(3H,s),5.3-5.7(1H,m),6.50(1H,brs),7.2-8.2(4H,m)
(３)Ｎ1−［２−(３−ブロモフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル］アセトアミド0.33gをエタノール3mlに溶解し、これに5℃で水素化ホウ素ナトリウム23mgを加え、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状のＮ1−［２−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド0.29gを得る。
IR(ニート)cm-1:3304,1648
NMR(CDCl3):1.00(3H,d,J=4.6Hz),2.00(3H,s),3.8-4.7(2H,m),4.80(1H,brs),5.75(1H,brs),7.1-7.6(4H,m)
(４)Ｎ1［２−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド0.28gをデカリン2mlに懸濁し、これに五酸化二燐0.44gを加え、1.5時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、水10mlおよびクロロホルム10mlの混合溶媒に加え、1mol/Lに水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=3:1］で精製すれば、黄色結晶の６−ブロモ−１,３−ジメチル−イソキノリン0.05gを得る。
IR(KBr)cm-1:1614,1562
NMR(CDCl3):2.65(3H,s),2.92(3H,s),7.26(1H,s),7.57(1H,dd,J=1.3Hz,J=6.0Hz),7.88(1H,d,J=1.3Hz),7.94(1H,d,J=6.0Hz)
参考例１２
６−ブロモ−１,４−ベンゾジオキサン0.69gをテトラヒドロフラン3.5mlに溶解し、この溶液に-70℃で、15分間を要してn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.54M溶液)2.5mlを滴下する。同温度で1時間撹拌後、5分間を要してホウ酸トリイソプロピル0.73gを滴下する。さらに同温度で30分間撹拌後、水3.5mlを加え30分間を要して0℃まで昇温する。反応混合物に酢酸エチル10mlを加え、1mol/L塩酸でpH2に調製した後有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘキサンを加え濾取すれば、淡黄色固体の１,４−ベンゾジオキサン−６−イルホウ酸0.36gを得る。
IR(KBr)cm-1:1066,1121,1314,1420
NMR(CDCl3):4.2-4.5(4H,m),6.95(1H,d,J=8.3Hz),7.6-7.9(2H,m)
同様にして次の化合物を得る。
・１,３−ベンゾジオキソール−５−イルホウ酸
NMR(d6-DMSO):5.98(4H,s),6.8-7.0(1H,m),7.2-7.5(2H,m)
参考例１３
２−アセトキシ−６−ブロモナフタレン0.90gをトルエン13.5mlに溶解し、ヘキサブチルジスタナン3.94gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド72mgを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=20.1］で精製すれば、油状の２−アセトキシ−６−トリブチルスタニルナフタレン0.89gを得る。
IR(ニート)cm-1:1765
NMR(CDCl3):0.6-1.8(27H,m),2.35(3H,s),7.0-8.0(6H,m)
同様にして次の化合物を得る。
・トリブチル(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)スタナン
IR(ニート)cm-1:1464,1354,1049,906,804
NMR(CDCl3):0.8-2.0(27H,m),5.11(4H,s),7.2-7.5(3H,m)
・６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キノリン
IR(ニート)cm-1:1560,1488,1458,1340,1058,831
NMR(CDCl3):0.7-2.0(27H,m),7.3-7.5(1H,s),7.7-8.2(4H,m),8.8-9.0(1H,m)
・ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル(トリブチル)スタナン
IR(ニート)cm-1:1458,1040,797,692
NMR(CDCl3):0.7-1.8(27H,m),7.3-7.5(3H,m),7.8-8.0(2H,m)
・Ｎ−［５−(１,１,１−トリブチルスタニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデニル］カルバミン酸ベンジルエステル
NMR(CDCl3):0.7-1.7(31H,m),2.8-3.0(1H,m),5.17(2H,s),7.2-7.5(8H,m)
・６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キナゾリン
・８−フルオロ−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キノリン
・５−(１,１,１−トリブチルスタニル)−１Ｈ−インドール
NMR(CDCl3):0.7-2.0(27H,m),6.5-6.6(1H,m),7.1-7.5(3H,m),7.74(1H,s)
・６−(１,１,１−トリブチルスタニル)イソキノリン
NMR(CDCl3):0.8-1.8(27H,m),7.6-8.0(4H,m),8.52(1H,d,J=5.86Hz),9.22(1H,s)
・Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−［［６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−２−ナフチル］メチル］アミン
NMR(CDCl3):0.8-2.0(27H,m),2.28(6H,s),3.57(2H,s),7.4-8.0(6H,m)
・７−(１,１,１−トリブチルスタニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１.４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
IR(ニート)cm-1:1718,1493,1406,1342,1282,1224,1141,1063,1026
NMR(CDCl3):0.8-1.6(27H,m),3.8-4.0(2H,m),4.2-4.4(2H,m),5.26(2H,s),6.9-7.0(1H,m),7.2-7.5(6H,m),7.7-7.9(1H,m)
・１,３−ジメチル−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)イソキノリン
IR(ニート)cm-1:1612,1561,1458,1388,1046
NMR(CDCl3):0.7-1.8(27H,m),2.65(3H,s),2.92(3H,s),7.3-8.1(4H,m)
・Ｎ1−［６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフラニル］アセトアミド
IR(ニート)cm-1:1664,1542,1459,1401,1293,1041
NMR(CDCl3):0.8-1.7(27H,m),2.17(3H,s),5.07(2H,s),5.10(2H,s),7.0(1H,br),7.1(1H,brs),7.4(1H,brs)
実施例１
７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル4.40gをトルエン66mlに懸濁し、これに６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キノリン7.80gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド0.18gを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテル70mlを加え、析出物を濾取する。析出物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム:エタノール=50:1］で精製後、ジエチルエーテルを加え析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル4.71gを得る。
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(CDCl3):1.0-1.5(7H,m),2.66(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.4-7.6(2H,m),7.7-7.9(2H,m),8.2-8.5(3H,m),8.76(1H,s),8.9-9.0(1H,m)
実施例２〜１５
実施例１と同様にして表４ａおよび表４ｂの化合物を得る。
【表４ａ】
【表４ｂ】
以下に表４ａおよび表４ｂの化合物名と物性を示す。
No.2:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
No.3:７−［６−(アセチルオキシ)−２−ナフチル］−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1760,1731
NMR(CDCl3):1.0-1.7(7H,m),2.39(3H,s),2.63(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.2-8.0(7H,m),8.39(1H,d,J=8.05Hz),8.75(1H,s)
No.4:７−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1687
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.64(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H.q,J=7.08Hz),7.3-7.6(4H,m),7.81(1H,s),7.97(1H,d,J=8.30Hz),8.37(1H,d,J=8.06Hz),8.74(1H,s)
No.5:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1729
NMR(CDCl3):1.0-1.3(4H,m),1.42(3H,t,J=7.08Hz),3.37(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J=7.08Hz),5.20(4H,s),7.3-7.5(4H,m),8.30(1H,d,J=8.30Hz),8.67(1H,s)
No.6:７−［４−(ベンジルオキシカルボニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−７−イル］−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):0.9-1.6(7H,m),2.63(3H,s),3.9-4.1(3H,m),4.2-4.6(4H,m),5.30(2H,s),6.8-7.0(2H,m),7.2-7.5(6H,m),8.01(1H,d,J=8.55Hz),8.32(1H,d,J=8.05Hz),8.72(1H,s)
No.7:１−シクロプロピル−７−［６−［(ジメチルアミノ)メチル］−２−ナフチル］−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.32(6H,s),2.65(3H,s),3.62(2H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.4-8.0(7H,m),8.39(1H,d,J=8.06Hz),8.75(1H,s)
No.8:７−［７−(アセチルアミノ)−１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル］−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
No.9:７−(１−［［(ベンジルオキシ)カルボニル］アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−インデニル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):0.8-1.4(7H,m),2.5-3.1(7H,m),3.9-4.3(3H,m),4.8-5.2(3H,m),7.0-7.6(10H,m),8.34(1H,d,J=7.8Hz),8.73(1H,s)
No.10:１−シクロプロピル−７−(１Ｈ−５−インドリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(CDCl3):1.0-1.5(7H,m),2.64(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4,41(2H,q,J=7.6Hz),6.5-6.7(1H,m),7.1-7.7(5H,m),8.3-8.5(1H,m),8.74(1H,s)
No.11:１−シクロプロピル−７−(８−フルオロ−６−キノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1716
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.67(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.3-7.7(4H,m),8.27(1H,d,J=8.30Hz),8.40(1H,d,J=8.30Hz),8.76(1H,s),9.0-9.1(1H,m)
No.12:１−シクロプロピル−７−(６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1728
NMR(CDCl3):1.0-1.5(7H,m),2.64(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.2-7.8(4H,m),8.1(1H,d),8.41(1H,d,J=8.06Hz),8.61(1H,d,J=5.86Hz),8.76(1H,s),9.34(1H,s)
No.13:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジメチル−６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1733
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.63(3H,s),2.69(3H,s),3.00(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.2-7.7(4H,m),8.17(1H,d,J=8.30Hz),8.40(1H,d,J=8.05Hz),8.76(1H,s)
No.14:１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キナゾリニル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1732
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.65(3H,s),4.0-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.39(1H,d,J=8.31Hz),7.9-8.3(3H,m),8.42(1H,d,J=8.06Hz),8.76(1H,s),9.41(1H,s),9.49(1H,s)
No.15:１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),3.36(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.4-7.6(2H,m),8.0-8.4(5H,m),8.70(1H,s),8.9-9.0(1H,m)
実施例１６
１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル4.50gをエタノール45mlに懸濁し、これに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液22.6mlを加えた後、室温で5時間撹拌する。反応混合物を濾過後、炭酸ガスを吹き込む。析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸3.97gを得る。
IR(KBr)cm-1:1707
NMR(d1-TFA):1.3-1.8(4H,m),3.00(3H,s),4.7-5.0(1H,m),8.0-8.9(6H,m),9.2-9.4(2H,m),9.73(1H,s)
実施例１７〜３０
実施例１６と同様にして表５ａおよび表５ｂの化合物を得る。
【表５ａ】
【表５ｂ】
以下に表５ａおよび表５ｂの化合物名と物性を示す。
No.17:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1730
NMR(d1-TFA):1.2-2.0(4H,m),3.00(3H,s),4.6-5.0(1H,m),5.48(4H,s),7.4-7.7(3H,m),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.68(1H,d,J=8.5Hz),9.68(1H,s)
No.18:１−シクロプロピル−７−［６−(ヒドロキシ)−２−ナフチル］−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1706
NMR(d1-TFA):1.3-1.9(4H,m),3.0-3.2(3H,m),4.7-5.0(1H,m),7.3-8.2(7H,m),8.6-8.8(1H,m),9.6-9.8(1H,m)
No.19:７−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1725
NMR(d1-TFA):1.1-1.9(4H,m),3.02(3H,s),4.6-5.0(1H,m),7.3-7.7(3H,m),7.9-8.2(3H,m),8.68(1H,d),9.67(1H,s)
No.20:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(CDCl3):1.0-1.4(4H,m),3.42(3H,s),4.0-4.3(1H,m),5.21(4H,s),7.3-7.6(4H,m),8.31(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,s),14.75(1H,s)
No.21:１−シクロプロピル−７−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−７−イル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1722
NMR(d6-DMSO):0.9-1.4(4H,m),2.70(3H,s),3.2-3.5(2H,m),4.1-4.5(3H,m),6.11(1H,s),6.7-6.9(3H,m),7.44(1H,d,J=8Hz),8.15(1H,d,J=8Hz),8.87(1H,s)
No.22:１−シクロプロピル−７−［６−(ジメチルアミノ)メチル］−２−ナフチル］−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.2-2.0(4H,m),3.03(3H,s),3.13(6H,s),4.5-5.0(3H,m),7.6-8.6(7H,m),8.75(1H,d,J=7.3Hz),9.73(1H,s)
融点:228℃
No.23:７−(７−アミノ−１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1716
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),2.97(3H,s),4.6-5.0(1H,m),5.4-5.8(4H,m),7.3-8.2(3H,m),8.72(1H,d,J=6.5Hz),9.69(1H,s)
融点:>270℃
No.24:７−(１−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−インデニル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1610
NMR(d1-TFA):1.1-1.9(4H,m),2.1-3.2(2H,m),2.97(3H,s),3.2-3.5(2H,m),4.6-5.0(1H,m),5.0-5.4(1H,m),7.0-7.7(4H,m),7.85(2H,dd,J=8.4Hz,J=11.8Hz),8.68(1H,d,J=8.4Hz),9.67(1H,s)
融点:187-188.5℃
No.25:１−シクロプロピル−７−(１Ｈ−５−インドリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1610
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.01(3H,s),4.7-5.0(1H,m),6.1-6.3(1H,m),7.4-8.2(5H,m),8.6-8.8(1H,m),9.66(1H,s)
融点:279-280.5℃
No.26:１−シクロプロピル−７−(８−フルオロ−６−キノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1711
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.04(3H,s),4.6-5.0(1H,m),7.9-8.6(4H,m),8.80(1H,d),9.2-9.6(2H,m),9.73(1H,s)
No.27:１−シクロプロピル−７−(６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.05(3H,s),4.7-5.0(1H,m),7.9-9.0(7H,m),9.7-10.0(1H,m),9.78(1H,s)
融点:259℃
No.28:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジメチル−６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),2.95(3H,s),3.02(3H,s),3.39(3H,s),4.5-5.0(1H,m),7.8-8.4(4H,m),8.5-9.0(2H,m),9.73(1H,s)
融点233℃(分解)
No.29:１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キナゾリニル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1727
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.05(3H,s),4.7-5.0(1H,m),8.02(1H,d,J=9.1Hz),8.5-8.9(3H,m),8.81(1H,d,J=9.1Hz),9.7-9.9(2H,m),10.30(1H,s)
No.30:１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(d1-TFA):1.5-1.9(4H,m),3.62(3H,s),4.6-5.0(1H,m),8.1-8.4(2H,m),8.6-8.8(4H,m),9.2-9.5(2H,m),9.62(1H,s)
実施例３１
１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−［［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ］−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル200mgを１,２−ジメトキシエタン2mlに溶解し、これに１,４−ベンゾジオキサン−６−イルホウ酸103mg、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド10mgおよび2mol/L炭酸ナトリウム水溶液0.5mlを加えた後、窒素雰囲気下、2時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、水20mlおよび塩化メチレン20mlの混合溶媒に加え有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル=2:1］で精製後、ジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取すれば、７−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル140mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(CDCl3):0.9-1.6(7H,m),2.64(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.2-4.6(6H,m),6.8-7.0(3H,m),7.29(1H,d,J=8.06Hz),8.31(1H,d,J=8.06Hz),8.72(1H,s)
実施例３２
実施例３１と同様にして次の化合物を得る。
・７−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
実施例３３
７−(１,４−ベシゾジオキサン−６−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル130mgをエタノール1.3mlに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mlを加えた後室温で1時間撹拌する。反応混合物に1mol/L塩酸2.6mlを加え結晶を濾取すれば、無色結晶の７−(１,４−ベンゾジオキサ−６−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸120mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.1-1.9(4H,m),3.00(3H,s),4.52(4H,s),4.6-5.0(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.63(1H,d,J=7.8Hz),9.65(1H,s)
実施例３４
実施例３３と同様にして次の化合物を得る。
・７−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1727
NMR(d1-TFA):1.2-1.8(4H,m),3.00(3H,s),4.7-4.9(1H,m),6.12(2H,s),7.06(3H,s),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.64(1H,d,J=8.5Hz),9.66(1H,s)
実施例３５
７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gをキシレン40mlに懸濁し、２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−(１,１,１−トリブチルスタニル)イソインドリン3.84gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド0.12gを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製後、ジエチルエーテルを加え結晶を濾取すれば、淡黄色の１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.22gを得る。
IR(KBr)cm-1:1676
NMR(CDCl3):0.8-1.8(7H,m),2.40(3H,s),3.5-4.0(1H,m),4.1-4.9(6H,m),7.1-8.9(10H,m)
実施例３６
１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.20gをエタノール12mlおよび１,４−ジオキサン12mlの混合溶媒に懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.5mlを加えた後、40℃で2時間撹拌する。反応混合物に1mol/L塩酸9.0mlを加え結晶を濾取すれば、１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸1.10gを得る。
実施例３７
１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸1.00gを臭化水素酸10.0mlに懸濁し、フェノール0.56gおよびプロピオン酸6.0mlを加えた後、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物にエタノールを加え結晶を濾取すれば、１−シクロプロピル−７−(２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸の臭化水素酸塩0.85gを得る。
得られた臭化水素酸塩をエタノール15.8mlおよび水20.8mlの混合溶媒に懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液10.8mlを加え溶解した後、炭酸ガスを吹き込む。析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−７−(２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸0.54gを得る。
IR(KBr)cm-1:1618
NMR(d1-TFA):1.0-1.9(4H,m),4.2-4.7(1H,m),5.04(4H,brs),7.65(1H,d,J=8.8Hz),8.2-8.6(3H,m),9.12(1H,d,J=8.8Hz),9.55(1H,s)
産業上の利用可能性
本発明のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけＭＲＳＡに対して強力な抗菌作用を発揮し、かつ安全性の高い化合物であり各種感染症の治療剤として有用である。
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけＭＲＳＡに対して強力な抗菌作用を発揮し、かつ安全性の高い一般式［１］
Ｒ3およびＲ4は、上記したと同様の意味を有する。)である場合は除く。」
で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関する。
背景技術
キノロンカルボン酸骨格を有する化合物は、キノロン系合成抗菌剤として感染症の治療に用いられている。しかし、キノロンカルボン酸骨格の7位にベンゼン縮合環、6位に水素原子を有する化合物は知られていない。また、キノロン系合成抗菌剤として広く臨床に用いられているノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびオフロキサシンなどは、グラム陽性菌とりわけＭＲＳＡに対する活性が十分ではない。そのため、これらの菌に対しても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれている。
発明の開示
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、キノロンカルボン酸骨格の7位にベンゼン縮合環、6位に水素原子を有する次の一般式［１］の化合物またはその塩が優れた抗菌活性を有し、かつ従来のキノロン系合成抗菌剤に比べて高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-10アルケニル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；シクロアルカン環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどのＣ3-6シクロアルカン環を；アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルコキシ基を；アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキルチオ基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキルスルホニル基を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキル基で置換されたアミノ基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ−ＣＯ−基(アルコキシは、上記したアルコキシ基を示す。)を；低級アルコキシカルボニル基とは、低級アルコキシ−ＣＯ−基(低級アルコキシは、上記した低級アルコキシ基を示す。)を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アリールスルホニル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、フェネチルおよびトリチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基をそれぞれ意味する。
Ｄにおける５員または６員環の複素環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む複素環、例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラン、フラザンなどの５員または６員の芳香族複素環；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジチアン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、１,３−チアゾラン、テトラヒドロイソオキサゾール、１,３−オキサゾラン、ジチオラン、オキサチオラン、ジオキソランなどの5員もしくは6員環の脂肪族複素環が挙げられる。
Ｄにおける５員または６員環の炭化水素環としては、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロペンテンなどの５員または６員環不飽和炭化水素環；シクロヘキサンおよびシクロペンタンといった飽和炭化水素環が挙げられる。
Ｒ2におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環式基；Ｒ3におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基；Ｒ4におけるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアミノ基；Ｒ5におけるアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基；Ｒ6におけるアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアルアルキルオキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。一般式［１］の化合物の塩としては、好ましくは、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明のうち、Ｒ2が置換されていてもよいシクロアルキル基；Ｒ3が水素原子、Ｒ4が水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基；Ｒ5が水素原子；Ｒ6が、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基である化合物が好ましい。
本発明化合物中、代表的化合物としては、例えば、表１〜２に示す化合物が挙げられる。なお、表中における省略記号は次の意味を有する。
cyclopropyl：シクロプロピル、fluoroethyl：２−フルオロエチル、2,4-diF-Ph：２,４−ジフルオロフェニル
【表１】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば、次に示す製造法にしたがって合成することができる。
一般式［１ａ］、［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５］、［６］、［７］または［８］の化合物は塩として使用することもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
［製造法１］
(１−ａ)一般式［１ａ］の化合物は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［２］の化合物と一般式［３ａ］の有機スズ化合物あるいは一般式［４］の有機スズ化合物と一般式［５］の化合物をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物または一般式［４］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
酸化銀の使用量は、一般式［２］の化合物または一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
一般式［３ａ］の有機スズ化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであり、また、一般式［５］の化合物の使用量は、一般式［４］の有機スズ化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
(１−ｂ)別法として一般式［１ａ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［２］の化合物と一般式［３ｂ］の有機ホウ素化合物をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、2〜5倍モルである。また、この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
一般式［３ｂ］の有機ホウ素化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
［製造法２］
(２−ａ)一般式［７］の化合物は、一般式［６］の化合物に、無水酢酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどのオルトエステルを反応させた後、一般式［８］の化合物を反応させることによって得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
無水酢酸の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜10倍モルであればよい。
オルトエステルの使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜10倍モルであればよい。
これらの反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、50〜150℃で、20分〜50時間実施すればよい。
次いで、一般式［８］の化合物を反応させるが、その際の一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であり、またこの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。(２−ｂ)別法として、一般式［６］の化合物に、無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは不存在下に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタールを反応させた後、一般式［８］の化合物を反応させて、一般式［７］の化合物を得ることができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には前述の(２−ａ)と同様の溶媒が挙げられる。アセタールの使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、約1〜5倍モルであればよい。
酸無水物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
これらの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、20〜85℃で、20分〜50時間実施すればよい。
次いで、一般式［８］の化合物を反応させるが、その際の一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であり、またこの反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［７］の化合物を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、例えば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられる。
また、所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。
フッ化塩および塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施すればよい。
このようにして得られた一般式［１ａ］の化合物を、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１ａ］の化合物に誘導することができる。
このようにして得られた一般式［１ａ］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
上で述べた製造法における一般式［１ａ］、［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５］、［６］、［７］または［８］の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
また、一般式［２］、［３ａ］、［３ｂ］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］または［１ａ］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］、［４］および［６］の化合物は、例えば、WO/96/05192、WO/97/29102、特願平10-110146号、US3984548、US39885882およびUS5457104などに記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
一般式［３ａ］の有機スズ化合物および一般式［３ｂ］の有機ホウ酸化合物は、例えば、以下の製法Ａのように製造できる。
一般式［３ａ］の有機スズ化合物は、一般式［５］をスズ化反応に付すことにより製造することができる。
スズ化反応は、例えば、ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサェティ・オブ・ジャパン(Bull．Chem．Soc．Jpn.)、第56巻、第3855-3856頁(1983年)に記載の方法に準じて、パラジウム触媒とヘキサアルキルジスタナンを用いればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
ヘキサアルキルジスタナンの使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、40〜160℃で1時間〜72時間実施すればよい。
ホウ酸化反応は、例えば、第4版実験化学講座、24巻、第61〜90頁(1992年)、特願平10-140586号に記載の方法に準じて行えばよい。
具体的には、一般式［５］の化合物をリチオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応に使用されるリチオ化剤としては、例えば、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアルキル金属試薬；リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアミド塩基が挙げられる。また、グリニャール試薬は、金属マグネシウムを反応させることにより得ることができる。
この反応に使用されるホウ酸トリアルキルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブチルなどが挙げられる。
リチオ化剤、金属マグネシウムおよびホウ酸トリアルキルの使用量は、一般式［５］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は通常、-70℃〜50℃、好ましくは、-60〜0℃で10分〜24時間実施すればよい。
ホウ酸化の別法として、塩基の存在下、パラジウム触媒とジアルコキシボランまたはアルコキシボランを反応させる方法を用いてもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、トリブチルアミンおよびトリエチルアミンなどが挙げられる。その使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは1〜3倍モルである。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、0.00001倍モル以上、好ましくは、0.001〜0.05倍モルあればよい。
この反応に使用されるジアルコキシボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン、カテコールボランなどが挙げられ、アルコキシジボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル−４’,４’,５’,５’−テトラメチル−１’,３’,２’−ジオキサボロランなどが挙げられる。
その使用量は、一般式［５］の化合物に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルである。
この反応は通常、不活性気体(例えば、アルゴン、窒素)雰囲気下、0〜150℃、好ましくは、80〜11O℃で1〜24時間実施すればよい。
一般式［５］の化合物は、市販品の購入もしくは公知の方法により製造される文献記載の化合物を使用することができ、また、文献記載の方法もしくはそれに準じた方法で製造される化合物を使用すればよい。以下に参考となる文献を挙げる。
(1)イソインドリン環を有するもの
Organic Syntheses,5,1064-1066
Arzniem.Forsh./Drug Res.30(II),1487-1493(1980)
特開昭63-179872号
特開平2-62875号
特開平3-52888号
(2)イソキノリン環を有するもの
J.Org.Chem.,45(26),5312-5315(1980)
Synthesis 70-72(1980)
(3)キノリン環を有するもの
新実験化学講座14[IV],2069(1978)
Chemical Abstracts Vol.80:108331
(4)キナゾリン環を有するもの
Chemical Abstracts Vol.60:524d
(5)3,4-ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン環を有するもの
特開昭61-215381号
(6)ベンゾ［ｂ］チオフェン環を有するもの
J.Org.Chem.,60(7),1936-1938(1995)
(7)１,４−ベンゾジオキサン環を有するもの
Chemical Abstracts Vol.53:6234c
(8)１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン環を有するもの
Chemical Abstracts Vol.47:8692h
Tetrahedron,953-958(1962)
特表昭63-501361号
(9)ヒドロキシアルキル置換ナフチル
特開昭60-155140号
(10)ヒドロキシイミノ置換インデン
WO96/36596
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口(例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など)的投与により、１日、0.15〜100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
次ぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
抗菌作用
［試験方法］
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、第1号、第76〜79頁(1981年)］に従い、ミュラーヒントン・ブロース(Mueller Hinton broth)［ディフコ(Difco)社製］で37℃、20時間培養し、菌量を106個／プレート(108個／ml)に調整した菌液１白金耳を、薬剤を含むミュラーヒントン・アガー(Mueller Hinton agar)培地［ディフコ(Difco)社製］に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC(μg/ml)とした。
その結果を表３に示す。表３のａ〜ｄの記号は以下の菌株を示す。また、番号は、実施例の化合物を示す。
ａ：黄色ブドウ球菌(S.aureus FDA209P)
ｂ：β−ラクタマーゼ産生黄色ブドウ球菌(S.aureus F-137)
ｃ：メチシリン(Methicillin)耐性黄色ブドウ球菌(S.aureus F-597)
ｄ：大腸菌(E.coli NIHJ JC-2)
【表３】
次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て用量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、BW-127ZH(富士シリシア化学製)を用いた。また、参考例および実施例中で用いられる記号は、次の意味を有する。
Ａｃ：アセチル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ｄ1−ＴＦＡ：重トリフルオロ酢酸
また、ＮＭＲにおける数値は、δ値を示す。
参考例１
１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル6.80gをジメチルスルホキシド136mlに懸濁し、1.5時間を要してナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%溶液)10.89gを滴下する。40℃で1.5時間撹拌後、水500mlおよび酢酸エチル300mlの混合溶媒に加え、6mol/L塩酸でpH1に調製した後、析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−７−メトキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸1.94gを得る。
IR(KBr)cm-1:1723
NMR(CDCl3):0.8-1.4(4H,m),2.70(3H,s),3.9-4.3(1H,m),4.02(3H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,d,J=8.8Hz),8.91(1H,s)
参考例２
１−シクロプロピル−７−メトキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸2.40gを47%臭化水素酸48mlに懸濁し、5時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、水200mlを加え析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・１水和物2.11gを得る。
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.1-1.8(4H,m),2.99(3H,s),4.5-4.9(1H,m),7.60(1H,d,J=8.8Hz),8.54(1H,d,J=8.8Hz),9.48(1H,s)
参考例３
１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・１水和物500mgをエタノールに懸濁し、これにパラトルエンスルホン酸・1水和物185mgを加え、45時間共沸脱水する。反応混合物を室温まで冷却後、水50mlおよびクロロホルム50mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール=30:1］で精製すれば、無色結晶の1−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル300mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1728
NMR(CDCl3):0.8-1.8(7H,m),2.70(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4.42(2H,q,d=6.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s)
参考例４
１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル300mgを塩化メチレン6mlに懸濁し、氷冷下、ジイソプロピルアミン202mgおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物364mgを加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物を水30mlおよびクロロホルム30mlの混合溶媒に加え、1mol/L塩酸でpH1に調製した後有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1］で精製すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−［［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ］−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル270mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1724,1214
NMR(CDCl3):0.8-1.7(7H,m),2.81(3H,s),3.8-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.6Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s)
参考例５
４−ブロモ−１,２−ベンゼンジオール2.00gをエタノール10mlに溶解し、これにジブロモエタン3.56gおよび水酸化カリウム1.44gを加えた後、15時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製すれば、無色油状の６−ブロモ−１,４−ベンゾジオキサン0.92gを得る。
IR(ニート)cm-1:1601,1490,1302,1286,1251
NMR(CDCl3):4.23(4H,s),6.6-7.1(3H,m)
参考例６
４−ブロモアニリン2.00g、硫酸鉄(II)7水和物7.86g、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム1.26g、ホウ酸0.60g、グリセリン3.56gを混合し、これに濃硫酸2.14mlを加え120℃で6時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水50mlおよびクロロホルム50mlの混合溶媒に加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、次いで、不溶物を濾去後、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン:酢酸エチル=15:1］で精製すれば、褐色油状の６−ブロモキノリン1.14gを得る。
IR(ニート)cm-1:1490,830
NMR(CDCl3):7.40(1H,dd,J=4.4Hz,J=8.5Hz),7.7-8.2(4H,m),8.91(1H,dd,J=1.7Hz,J=4.4Hz)
同様にして次の化合物を得る。
・６−ブロモ−８−フルオロキノリン
IR(KBr)cm-1:1765,1532
NMR(CDCl3):5.70(2H,s),8.39(lH,bs),8.64(1H,bs)
参考例７
６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン10.00gをテトラヒドロフラン500mlに溶解し、この溶液に10℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体200gおよび水素化アルミニウムリチウム3.56gを加え窒素雰囲気下、氷冷で30分間撹拌後、さらに4時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル300mlおよび5%食塩水400mlの混合溶媒に加え1mol/L塩酸でpH1に調整し有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1］で精製すれば、無色結晶の５−ブロモ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン2.00gを得る。
IR(KBr)cm-1:2854,1474,1050,808
NMR(CDCl3):5.05(4H,s),7.0-7.5(3H,m)
参考例８
(１)(６−ブロモ−２−ナフチル)メタノール0.70gを塩化メチレン7mlに懸濁し、これに氷冷下、塩化チオニル0.42gを加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え濾取すれば、無色結晶の２−ブロモ−６−(クロロメチル)ナフタレン0.42gを得る。
NMR(CDCl3):4.93(2H,s),7.50-7.75(2H,m),7.88(1H,d,J=1.8Hz),7.9-8.1(2H,m),8.22(1H,bs)
(２)２−ブロモ−６−(クロロメチル)ナフタレン0.20gをエタノール1mlに溶解し、これにジメチルアミン溶液(約50%)0.5mlを加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物に水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=5:1］で精製すれば、油状のＮ,Ｎ−ジメチル−(６−ブロモ−２−ナフチル)メタンアミン0.16gを得る。
NMR(CDCl3):2.28(6H,s),3.56(2H,s),7.4-8.4(6H,m)
参考例９
(１)５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.00gを四塩化炭素30mlに溶解し、これにＮ−ブロモコハク酸イミド2.34gおよび触媒量の過酸化ベンゾイルを加え、12時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し不溶物を濾去後、濾液に水30mlを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整し有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=20:1］で精製すれば、油状の５−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.49gを得る。
NMR(CDCl3):4.01(3H,s),5.09(2H,s),8.09(1H,d,J=1.4Hz),8.23(1H,d,J=1.4Hz)
(２)５−ブロモ−２−(ブロモメチル)−３−ニトロ安息香酸メチルエステル4.56gをジメチルスルホキシド13.7mlに溶解し、これに酢酸ナトリウム3.22gを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘキサンを加え濾取すれば、無色結晶の２−［(アセチルオキシ)メチル］−５−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.62gを得る。
IR(KBr)cm-1:1749,1728,1532
NMR(CDCl3):2.00(3H,s),3.97(3H,s),5.55(2H,s),8.05(1H,d,J=1.4Hz),8.15(1H,d,J=1.4Hz)
(３)２−［(アセチルオキシ)メチル］−５−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル3.60gをエタノール18mlに懸濁し、これに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液18mlを加え50℃で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水100mlおよび酢酸エチル50mlを加え1mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、析出晶を濾取すれば、無色結晶の６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン1.79gを得る。
IR(KBr)cm-1:1765,1532
NMR(CDCl3):5.70(2H,s),8.39(1H,bs),8.64(1H,bs)
(４)６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラノン0.50gをトルエン40mlに溶解し、これに−70℃で5分間を要して水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.01M溶液)2.88mlを滴下した後、同温度で1時間撹拌する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶媒に加え、6mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン10mlに懸濁し、これに−60℃でトリフルオロ酢酸0.65gを加え、同温度で15分間撹拌する。次いで、同温度でトリエチルシラン0.67gを加え、同温度で20分間撹拌後、5℃まで昇温する。反応混合物を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合溶媒に加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え濾取すれば、黄色結晶の６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン0.13gを得る。
IR(KBr)cm-1:1532,1334
NMR(CDCl3):5.18(2H,brs),5.46(2H,brs),7.69(1H,brs),8.27(1H,brs)
(５)６−ブロモ−４−ニトロ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン0.74gをメタノールに懸濁し、これに塩酸2.2mlを加えた後、鉄粉0.51gを5分間を要して加える。室温で1時間撹拌する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶媒に加え、炭酸カリウムでpH8.0に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=3:1］で精製すれば、橙色結晶の６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフランアミン0.56gを得る。
IR(KBr)cm-1:3365
NMR(CDCl3):3.60(2H,brs),4.8-5.2(4H,m),6.72(1H,brs),6.78(1H,brs)
(６)６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフランアミン0.53gを塩化メチレン6mlに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン0.33gを加えた後、塩化アセチル0.25gの塩化メチレン3ml溶液を5分間を要して滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物に水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え濾取すれば、無色結晶のＮ1(６−ブロモ−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフラニル)アセトアミド0.57gを得る。
IR(KBr)cm-1:1670
NMR(CDCl3):2.06(3H,s),4.8-5.1(4H,m),7.26(1H,brs),7.78(1H,brs)
参考例１０
５−ブロモ−１−インダノンオキシム2.00gをメタノール80mlに溶解し、これに塩化ニッケル(II)六水和物4.21gを加え、-40℃で水素化ホウ素ナトリウム2.00gを30分間を要して分割添加した後、-25℃まで昇温し、1時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水150mlおよび酢酸エチル150mlを加え、セライト濾過した後有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン32mlに溶解し、トリエチルアミン0.91gを加え、氷冷下、塩化カルボベンゾキシ1.54gを滴下し、室温で2時間撹拌する。反応混合物に水50mlを加え、1mol/L塩酸でpH1に調整し有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=4:1］で精製すれば、無色結晶のＮ−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル)カルバミン酸ベンジルエステル0.81gを得る。
IR(KBr)cm-1:3307,1681,1531,1248
NMR(CDCl3):1.6-2.1(1H,m),2.4-2.8(1H,m),2.8-3.1(2H,m),4.7-5.1(1H,m),5.1-5.3(1H,m),5.16(2H,s),7.0-7.5(8H,m)
参考例１１
(１)１−(３−ブロモフェニル)−１−プロパノン1.00gをジエチルエーテル2mlに溶解し、これに濃塩酸0.022mlおよび亜硝酸エチルアルコール溶液(約15%w/w)4.89mlを加えた後、50℃で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水およびn-ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の１−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシイミノ−１−プロパノン0.95gを得る。
IR(KBr)cm-1:3300,1649
NMR(CDCl3):2.17(3H,s),7.2-8.1(4H,m),8.40(1H,brs)
(２)、１−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシイミノ−１−プロパノン0.50gを酢酸2.5mlに溶解し、無水酢酸0.31gを加えた後、亜鉛末0.41gを30分間を要して加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物に水20mlおよび酢酸エチル20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=1:1］で精製すれば、油状のＮ1−［２−(３−ブロモフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル］アセトアミド0.36gを得る。
IR(ニート)cm-1:1697,1656
NMR(CDCl3):1.42(3H,d,J=4.7Hz),2.06(3H,s),5.3-5.7(1H,m),6.50(1H,brs),7.2-8.2(4H,m)
(３)Ｎ1−［２−(３−ブロモフェニル)−１−メチル−２−オキソエチル］アセトアミド0.33gをエタノール3mlに溶解し、これに5℃で水素化ホウ素ナトリウム23mgを加え、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水10mlおよび酢酸エチル10mlを加え有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状のＮ1−［２−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド0.29gを得る。
IR(ニート)cm-1:3304,1648
NMR(CDCl3):1.00(3H,d,J=4.6Hz),2.00(3H,s),3.8-4.7(2H,m),4.80(1H,brs),5.75(1H,brs),7.1-7.6(4H,m)
(４)Ｎ1［２−(３−ブロモフェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド0.28gをデカリン2mlに懸濁し、これに五酸化二燐0.44gを加え、1.5時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、水10mlおよびクロロホルム10mlの混合溶媒に加え、1mol/Lに水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した後、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=3:1］で精製すれば、黄色結晶の６−ブロモ−１,３−ジメチル−イソキノリン0.05gを得る。
IR(KBr)cm-1:1614,1562
NMR(CDCl3):2.65(3H,s),2.92(3H,s),7.26(1H,s),7.57(1H,dd,J=1.3Hz,J=6.0Hz),7.88(1H,d,J=1.3Hz),7.94(1H,d,J=6.0Hz)
参考例１２
６−ブロモ−１,４−ベンゾジオキサン0.69gをテトラヒドロフラン3.5mlに溶解し、この溶液に-70℃で、15分間を要してn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.54M溶液)2.5mlを滴下する。同温度で1時間撹拌後、5分間を要してホウ酸トリイソプロピル0.73gを滴下する。さらに同温度で30分間撹拌後、水3.5mlを加え30分間を要して0℃まで昇温する。反応混合物に酢酸エチル10mlを加え、1mol/L塩酸でpH2に調製した後有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘキサンを加え濾取すれば、淡黄色固体の１,４−ベンゾジオキサン−６−イルホウ酸0.36gを得る。
IR(KBr)cm-1:1066,1121,1314,1420
NMR(CDCl3):4.2-4.5(4H,m),6.95(1H,d,J=8.3Hz),7.6-7.9(2H,m)
同様にして次の化合物を得る。
・１,３−ベンゾジオキソール−５−イルホウ酸
NMR(d6-DMSO):5.98(4H,s),6.8-7.0(1H,m),7.2-7.5(2H,m)
参考例１３
２−アセトキシ−６−ブロモナフタレン0.90gをトルエン13.5mlに溶解し、ヘキサブチルジスタナン3.94gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド72mgを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル=20.1］で精製すれば、油状の２−アセトキシ−６−トリブチルスタニルナフタレン0.89gを得る。
IR(ニート)cm-1:1765
NMR(CDCl3):0.6-1.8(27H,m),2.35(3H,s),7.0-8.0(6H,m)
同様にして次の化合物を得る。
・トリブチル(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)スタナン
IR(ニート)cm-1:1464,1354,1049,906,804
NMR(CDCl3):0.8-2.0(27H,m),5.11(4H,s),7.2-7.5(3H,m)
・６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キノリン
IR(ニート)cm-1:1560,1488,1458,1340,1058,831
NMR(CDCl3):0.7-2.0(27H,m),7.3-7.5(1H,s),7.7-8.2(4H,m),8.8-9.0(1H,m)
・ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル(トリブチル)スタナン
IR(ニート)cm-1:1458,1040,797,692
NMR(CDCl3):0.7-1.8(27H,m),7.3-7.5(3H,m),7.8-8.0(2H,m)
・Ｎ−［５−(１,１,１−トリブチルスタニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデニル］カルバミン酸ベンジルエステル
NMR(CDCl3):0.7-1.7(31H,m),2.8-3.0(1H,m),5.17(2H,s),7.2-7.5(8H,m)
・６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キナゾリン
・８−フルオロ−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キノリン
・５−(１,１,１−トリブチルスタニル)−１Ｈ−インドール
NMR(CDCl3):0.7-2.0(27H,m),6.5-6.6(1H,m),7.1-7.5(3H,m),7.74(1H,s)
・６−(１,１,１−トリブチルスタニル)イソキノリン
NMR(CDCl3):0.8-1.8(27H,m),7.6-8.0(4H,m),8.52(1H,d,J=5.86Hz),9.22(1H,s)
・Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−［［６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−２−ナフチル］メチル］アミン
NMR(CDCl3):0.8-2.0(27H,m),2.28(6H,s),3.57(2H,s),7.4-8.0(6H,m)
・７−(１,１,１−トリブチルスタニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１.４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
IR(ニート)cm-1:1718,1493,1406,1342,1282,1224,1141,1063,1026
NMR(CDCl3):0.8-1.6(27H,m),3.8-4.0(2H,m),4.2-4.4(2H,m),5.26(2H,s),6.9-7.0(1H,m),7.2-7.5(6H,m),7.7-7.9(1H,m)
・１,３−ジメチル−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)イソキノリン
IR(ニート)cm-1:1612,1561,1458,1388,1046
NMR(CDCl3):0.7-1.8(27H,m),2.65(3H,s),2.92(3H,s),7.3-8.1(4H,m)
・Ｎ1−［６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−１,３−ジヒドロ−４−イソベンゾフラニル］アセトアミド
IR(ニート)cm-1:1664,1542,1459,1401,1293,1041
NMR(CDCl3):0.8-1.7(27H,m),2.17(3H,s),5.07(2H,s),5.10(2H,s),7.0(1H,br),7.1(1H,brs),7.4(1H,brs)
実施例１
７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル4.40gをトルエン66mlに懸濁し、これに６−(１,１,１−トリブチルスタニル)キノリン7.80gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド0.18gを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテル70mlを加え、析出物を濾取する。析出物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム:エタノール=50:1］で精製後、ジエチルエーテルを加え析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル4.71gを得る。
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(CDCl3):1.0-1.5(7H,m),2.66(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.4-7.6(2H,m),7.7-7.9(2H,m),8.2-8.5(3H,m),8.76(1H,s),8.9-9.0(1H,m)
実施例２〜１５
実施例１と同様にして表４ａおよび表４ｂの化合物を得る。
【表４ａ】
No.2:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
No.3:７−［６−(アセチルオキシ)−２−ナフチル］−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1760,1731
NMR(CDCl3):1.0-1.7(7H,m),2.39(3H,s),2.63(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.2-8.0(7H,m),8.39(1H,d,J=8.05Hz),8.75(1H,s)
No.4:７−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1687
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.64(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H.q,J=7.08Hz),7.3-7.6(4H,m),7.81(1H,s),7.97(1H,d,J=8.30Hz),8.37(1H,d,J=8.06Hz),8.74(1H,s)
No.5:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1729
NMR(CDCl3):1.0-1.3(4H,m),1.42(3H,t,J=7.08Hz),3.37(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.41(2H,q,J=7.08Hz),5.20(4H,s),7.3-7.5(4H,m),8.30(1H,d,J=8.30Hz),8.67(1H,s)
No.6:７−［４−(ベンジルオキシカルボニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−７−イル］−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):0.9-1.6(7H,m),2.63(3H,s),3.9-4.1(3H,m),4.2-4.6(4H,m),5.30(2H,s),6.8-7.0(2H,m),7.2-7.5(6H,m),8.01(1H,d,J=8.55Hz),8.32(1H,d,J=8.05Hz),8.72(1H,s)
No.7:１−シクロプロピル−７−［６−［(ジメチルアミノ)メチル］−２−ナフチル］−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.32(6H,s),2.65(3H,s),3.62(2H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.4-8.0(7H,m),8.39(1H,d,J=8.06Hz),8.75(1H,s)
No.8:７−［７−(アセチルアミノ)−１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル］−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
No.9:７−(１−［［(ベンジルオキシ)カルボニル］アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−インデニル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):0.8-1.4(7H,m),2.5-3.1(7H,m),3.9-4.3(3H,m),4.8-5.2(3H,m),7.0-7.6(10H,m),8.34(1H,d,J=7.8Hz),8.73(1H,s)
No.10:１−シクロプロピル−７−(１Ｈ−５−インドリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(CDCl3):1.0-1.5(7H,m),2.64(3H,s),3.8-4.2(1H,m),4,41(2H,q,J=7.6Hz),6.5-6.7(1H,m),7.1-7.7(5H,m),8.3-8.5(1H,m),8.74(1H,s)
No.11:１−シクロプロピル−７−(８−フルオロ−６−キノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1716
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.67(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.3-7.7(4H,m),8.27(1H,d,J=8.30Hz),8.40(1H,d,J=8.30Hz),8.76(1H,s),9.0-9.1(1H,m)
No.12:１−シクロプロピル−７−(６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1728
NMR(CDCl3):1.0-1.5(7H,m),2.64(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.2-7.8(4H,m),8.1(1H,d),8.41(1H,d,J=8.06Hz),8.61(1H,d,J=5.86Hz),8.76(1H,s),9.34(1H,s)
No.13:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジメチル−６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1733
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.63(3H,s),2.69(3H,s),3.00(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.2-7.7(4H,m),8.17(1H,d,J=8.30Hz),8.40(1H,d,J=8.05Hz),8.76(1H,s)
No.14:１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キナゾリニル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
IR(KBr)cm-1:1732
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),2.65(3H,s),4.0-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.39(1H,d,J=8.31Hz),7.9-8.3(3H,m),8.42(1H,d,J=8.06Hz),8.76(1H,s),9.41(1H,s),9.49(1H,s)
No.15:１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
NMR(CDCl3):1.0-1.6(7H,m),3.36(3H,s),3.9-4.2(1H,m),4.42(2H,q,J=7.08Hz),7.4-7.6(2H,m),8.0-8.4(5H,m),8.70(1H,s),8.9-9.0(1H,m)
実施例１６
１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル4.50gをエタノール45mlに懸濁し、これに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液22.6mlを加えた後、室温で5時間撹拌する。反応混合物を濾過後、炭酸ガスを吹き込む。析出晶を濾取すれば、無色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸3.97gを得る。
IR(KBr)cm-1:1707
NMR(d1-TFA):1.3-1.8(4H,m),3.00(3H,s),4.7-5.0(1H,m),8.0-8.9(6H,m),9.2-9.4(2H,m),9.73(1H,s)
実施例１７〜３０
実施例１６と同様にして表５ａおよび表５ｂの化合物を得る。
【表５ａ】
No.17:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1730
NMR(d1-TFA):1.2-2.0(4H,m),3.00(3H,s),4.6-5.0(1H,m),5.48(4H,s),7.4-7.7(3H,m),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.68(1H,d,J=8.5Hz),9.68(1H,s)
No.18:１−シクロプロピル−７−［６−(ヒドロキシ)−２−ナフチル］−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1706
NMR(d1-TFA):1.3-1.9(4H,m),3.0-3.2(3H,m),4.7-5.0(1H,m),7.3-8.2(7H,m),8.6-8.8(1H,m),9.6-9.8(1H,m)
No.19:７−(ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1725
NMR(d1-TFA):1.1-1.9(4H,m),3.02(3H,s),4.6-5.0(1H,m),7.3-7.7(3H,m),7.9-8.2(3H,m),8.68(1H,d),9.67(1H,s)
No.20:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(CDCl3):1.0-1.4(4H,m),3.42(3H,s),4.0-4.3(1H,m),5.21(4H,s),7.3-7.6(4H,m),8.31(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,s),14.75(1H,s)
No.21:１−シクロプロピル−７−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−７−イル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1722
NMR(d6-DMSO):0.9-1.4(4H,m),2.70(3H,s),3.2-3.5(2H,m),4.1-4.5(3H,m),6.11(1H,s),6.7-6.9(3H,m),7.44(1H,d,J=8Hz),8.15(1H,d,J=8Hz),8.87(1H,s)
No.22:１−シクロプロピル−７−［６−(ジメチルアミノ)メチル］−２−ナフチル］−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.2-2.0(4H,m),3.03(3H,s),3.13(6H,s),4.5-5.0(3H,m),7.6-8.6(7H,m),8.75(1H,d,J=7.3Hz),9.73(1H,s)
融点:228℃
No.23:７−(７−アミノ−１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1716
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),2.97(3H,s),4.6-5.0(1H,m),5.4-5.8(4H,m),7.3-8.2(3H,m),8.72(1H,d,J=6.5Hz),9.69(1H,s)
融点:>270℃
No.24:７−(１−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−インデニル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1610
NMR(d1-TFA):1.1-1.9(4H,m),2.1-3.2(2H,m),2.97(3H,s),3.2-3.5(2H,m),4.6-5.0(1H,m),5.0-5.4(1H,m),7.0-7.7(4H,m),7.85(2H,dd,J=8.4Hz,J=11.8Hz),8.68(1H,d,J=8.4Hz),9.67(1H,s)
融点:187-188.5℃
No.25:１−シクロプロピル−７−(１Ｈ−５−インドリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1610
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.01(3H,s),4.7-5.0(1H,m),6.1-6.3(1H,m),7.4-8.2(5H,m),8.6-8.8(1H,m),9.66(1H,s)
融点:279-280.5℃
No.26:１−シクロプロピル−７−(８−フルオロ−６−キノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1711
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.04(3H,s),4.6-5.0(1H,m),7.9-8.6(4H,m),8.80(1H,d),9.2-9.6(2H,m),9.73(1H,s)
No.27:１−シクロプロピル−７−(６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.05(3H,s),4.7-5.0(1H,m),7.9-9.0(7H,m),9.7-10.0(1H,m),9.78(1H,s)
融点:259℃
No.28:１−シクロプロピル−７−(１,３−ジメチル−６−イソキノリル)−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),2.95(3H,s),3.02(3H,s),3.39(3H,s),4.5-5.0(1H,m),7.8-8.4(4H,m),8.5-9.0(2H,m),9.73(1H,s)
融点233℃(分解)
No.29:１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−(６−キナゾリニル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1727
NMR(d1-TFA):1.2-1.9(4H,m),3.05(3H,s),4.7-5.0(1H,m),8.02(1H,d,J=9.1Hz),8.5-8.9(3H,m),8.81(1H,d,J=9.1Hz),9.7-9.9(2H,m),10.30(1H,s)
No.30:１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−７−(６−キノリル)−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(d1-TFA):1.5-1.9(4H,m),3.62(3H,s),4.6-5.0(1H,m),8.1-8.4(2H,m),8.6-8.8(4H,m),9.2-9.5(2H,m),9.62(1H,s)
実施例３１
１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−［［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ］−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル200mgを１,２−ジメトキシエタン2mlに溶解し、これに１,４−ベンゾジオキサン−６−イルホウ酸103mg、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド10mgおよび2mol/L炭酸ナトリウム水溶液0.5mlを加えた後、窒素雰囲気下、2時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、水20mlおよび塩化メチレン20mlの混合溶媒に加え有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル=2:1］で精製後、ジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取すれば、７−(１,４−ベンゾジオキサン−６−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル140mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1724
NMR(CDCl3):0.9-1.6(7H,m),2.64(3H,s),3.9-4.1(1H,m),4.2-4.6(6H,m),6.8-7.0(3H,m),7.29(1H,d,J=8.06Hz),8.31(1H,d,J=8.06Hz),8.72(1H,s)
実施例３２
実施例３１と同様にして次の化合物を得る。
・７−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
実施例３３
７−(１,４−ベシゾジオキサン−６−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル130mgをエタノール1.3mlに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mlを加えた後室温で1時間撹拌する。反応混合物に1mol/L塩酸2.6mlを加え結晶を濾取すれば、無色結晶の７−(１,４−ベンゾジオキサ−６−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸120mgを得る。
IR(KBr)cm-1:1718
NMR(d1-TFA):1.1-1.9(4H,m),3.00(3H,s),4.52(4H,s),4.6-5.0(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.63(1H,d,J=7.8Hz),9.65(1H,s)
実施例３４
実施例３３と同様にして次の化合物を得る。
・７−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
IR(KBr)cm-1:1727
NMR(d1-TFA):1.2-1.8(4H,m),3.00(3H,s),4.7-4.9(1H,m),6.12(2H,s),7.06(3H,s),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.64(1H,d,J=8.5Hz),9.66(1H,s)
実施例３５
７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gをキシレン40mlに懸濁し、２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］−５−(１,１,１−トリブチルスタニル)イソインドリン3.84gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド0.12gを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製後、ジエチルエーテルを加え結晶を濾取すれば、淡黄色の１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.22gを得る。
IR(KBr)cm-1:1676
NMR(CDCl3):0.8-1.8(7H,m),2.40(3H,s),3.5-4.0(1H,m),4.1-4.9(6H,m),7.1-8.9(10H,m)
実施例３６
１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.20gをエタノール12mlおよび１,４−ジオキサン12mlの混合溶媒に懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.5mlを加えた後、40℃で2時間撹拌する。反応混合物に1mol/L塩酸9.0mlを加え結晶を濾取すれば、１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸1.10gを得る。
実施例３７
１−シクロプロピル−７−［２−［(４−メチルフェニル)スルホニル］-２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸1.00gを臭化水素酸10.0mlに懸濁し、フェノール0.56gおよびプロピオン酸6.0mlを加えた後、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物にエタノールを加え結晶を濾取すれば、１−シクロプロピル−７−(２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸の臭化水素酸塩0.85gを得る。
得られた臭化水素酸塩をエタノール15.8mlおよび水20.8mlの混合溶媒に懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液10.8mlを加え溶解した後、炭酸ガスを吹き込む。析出晶を濾取すれば、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−７−(２,３-ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸0.54gを得る。
IR(KBr)cm-1:1618
NMR(d1-TFA):1.0-1.9(4H,m),4.2-4.7(1H,m),5.04(4H,brs),7.65(1H,d,J=8.8Hz),8.2-8.6(3H,m),9.12(1H,d,J=8.8Hz),9.55(1H,s)
産業上の利用可能性
本発明のキノロンカルボン酸誘導体またはその塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけＭＲＳＡに対して強力な抗菌作用を発揮し、かつ安全性の高い化合物であり各種感染症の治療剤として有用である。
Claims (1)
- 一般式
「式中、Ｒ1は、水素原子を；Ｒ2は、Ｃ 3-6 シクロアルキル基を；Ｒ5は、水素原子を；Ａは、Ｃ−Ｒ6（Ｒ6は、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ 1-6 アルキル基または直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ 1-6 アルコキシ基を示す。）を；Ｚは、ハロゲン原子で置換されていてもよいキノリル、イソキノリル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルまたは１，４−ベンゾジオキサニル基を；それぞれ示す。」で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22761997 | 1997-08-08 | ||
| PCT/JP1998/003529 WO1999007682A1 (fr) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Derives d'acide quinolonecarboxylique ou sels de ces derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP4370002B2 true JP4370002B2 (ja) | 2009-11-25 |
Family
ID=16863779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51197899A Expired - Fee Related JP4370002B2 (ja) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4370002B2 (ja) |
| WO (1) | WO1999007682A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105530839A (zh) * | 2013-09-13 | 2016-04-27 | 株式会社冈村制作所 | 椅子 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003291329A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-06-03 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
| EA200702450A1 (ru) * | 2005-05-09 | 2008-04-28 | Майкробиа, Инк. | Металлоорганические бензолфосфонатные связующие вещества |
| US8329694B2 (en) | 2005-06-24 | 2012-12-11 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinoxalinones as antibacterial composition |
| BRPI0712163A2 (pt) | 2006-05-26 | 2012-03-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | composto, e, agente antimicrobiano |
| PL2221309T3 (pl) | 2007-11-26 | 2013-12-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Monohydrat pochodnej naftyrydyny i sposób jego wytwarzania |
| CN102212056A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的双环喹诺酮类化合物 |
| TWI583680B (zh) * | 2011-08-31 | 2017-05-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 喹啉酮化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3816119A1 (de) * | 1988-05-11 | 1989-11-23 | Bayer Ag | 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5141931A (en) * | 1991-01-03 | 1992-08-25 | Sterling Winthrop Inc. | 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods |
| CA2125866A1 (en) * | 1992-02-10 | 1993-08-19 | Larry J. Kricka | Chemiluminescent enhancers |
| US5372813A (en) * | 1992-12-22 | 1994-12-13 | The Regents, University Of California | Substituted 6-nitroquipazines, methods of preparation, and methods of use |
| IL108630A0 (en) * | 1993-02-18 | 1994-05-30 | Fmc Corp | Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines |
| NZ290946A (en) * | 1994-08-12 | 1997-12-19 | Toyama Chemical Co Ltd | Quinolone- or naphthyridone-carboxylic acid derivatives |
| MX9703687A (es) * | 1994-11-24 | 1997-08-30 | Hoffmann La Roche | Nuevas bencil pirimidinas. |
| US5550134A (en) * | 1995-05-10 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
-
1998
- 1998-08-07 JP JP51197899A patent/JP4370002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 WO PCT/JP1998/003529 patent/WO1999007682A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105530839A (zh) * | 2013-09-13 | 2016-04-27 | 株式会社冈村制作所 | 椅子 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999007682A1 (fr) | 1999-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU711914B2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives or their salts | |
| EP0775702B1 (en) | Novel quinolone- or naphthyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof | |
| AU2014294866B2 (en) | Novel derivatives of indole and pyrrole, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH0193592A (ja) | セフアロスポリン化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗菌性医薬組成物および中間体 | |
| US6335447B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof | |
| TWI242012B (en) | (R)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-(1-methyl-2,3-dihydro-1h-5-isoindolyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid methanesulfonate, its monohydrate and anti-bacterially pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient | |
| JP4370002B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JPH02149585A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する抗菌作用を有する製薬学的組成物 | |
| JP3159984B2 (ja) | 抗生物質化合物 | |
| JP4061194B2 (ja) | ６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩およびそれらの製造法 | |
| US5371220A (en) | Bicyclo-heterocyclic intermediates for cephalosporin compounds | |
| JPH08151368A (ja) | 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤 | |
| JP4621356B2 (ja) | 三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JP2000229946A (ja) | キノロンカルボン酸の製造法およびその中間体 | |
| JP2994759B2 (ja) | 新規なキノロン−またはナフチリドン−カルボン酸誘導体もしくはそれらの塩 | |
| JP3031722B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JP3542165B2 (ja) | 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JPH03181478A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| JP4469443B2 (ja) | １−アルキル−５−ハロゲノイソインドリン誘導体の製造法 | |
| CA3219907A1 (en) | Penicillin-binding protein inhibitors | |
| IE64194B1 (en) | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolene derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| JP2000026460A (ja) | ７―イソインドリン―キノロンカルボン酸誘導体の製造法並びにイソインドリン―５―ボロン酸誘導体の製造法 | |
| JP2001181281A (ja) | 抗菌剤として有用なキノロン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050714 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090421 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090618 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090811 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090831 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120904 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130904 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130904 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |