JP2000229946A - キノロンカルボン酸の製造法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】キノロンカルボン酸の新規製造法を提供するこ
と 【解決手段】 【式１】 【効果】一般式[４a]および[４ｂ]を中間体として用い
る方法は、一般式[１ｂ]で表されキノロンカルボン酸の
工業的な製造法として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明に属する技術分野】本発明は、抗菌剤として有用
な一般式[１b]

【化１１】 「式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ
基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ｒ^２
は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護され
ていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニト
ロ基を；Ｃｙは、

【化１２】 （式中、Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水
素環を；Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、
シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選
ばれる１つ以上の基を；Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまた
はアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル
基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ⁴が
結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基
から選ばれる１つ以上の基を示す。）で表わされる基、
または置換されていてもよい炭素環もしくは置換されて
いてもよい複素環を、それぞれ示す。」で表されるキノ
ロンカルボン酸またはその塩の製造法およびその中間体
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般式［１b］の化合物の製造法は、WO9
6/05192、WO97/29102、PCT/JP98/03529、PCT/JP98/0485
4および特願平10-110146などに記載の方法が知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一般式［１b］で表さ
れる化合物は、抗菌剤として優れた化合物であり、これ
らの工業的な製造法の開発が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、次の一般式
［４］

【化１３】 「式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ
基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ｒ^２
は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護され
ていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニト
ロ基を；Ｒ^９は、水素原子または−ＯＲ^６（Ｒ^６は、ア
ルキル基を示す。）で表される基を；Ｃｙは、

【化１４】 （式中、Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水
素環を；Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、
シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選
ばれる１つ以上の基を；Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまた
はアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル
基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ⁴が
結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基
から選ばれる１つ以上の基を示す。）で表わされる基、
または置換されていてもよい炭素環もしくは置換されて
いてもよい複素環を、それぞれ示す。」で表されるＮ−
シクロプロピル−３−置換アニリン誘導体またはその塩
を中間体として使用する方法が、一般式[１b]で表され
るキノロンカルボン酸またはその塩の工業的製造法とし
有用であることを見出し、本発明を完成した。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキ
ル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル
などの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_{1- 10}アルキル基を；低級
アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分
枝鎖状Ｃ_1-5アルキル基を；シクロアルキル基とは、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基
を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプ
テニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ
_2-10アルケニル基を；

【０００６】アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオク
チルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-10アルコキ
シ基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペ
ンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-5アルコ
キシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシ
カルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチル
オキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-5ア
ルコキシ基−ＣＯ−基を；トリアルキルシリルオキシ基
とは、例えば、トリメチルシリロキシ基および１−ジメ
チル−t-ブチルシリロキシ基を；

【０００７】アルキルチオ基とは、例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、
n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert
-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチル
チオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ
_1-10アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチ
ルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直
鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-5アルキルチオ基を；アルキル
スルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、
sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペン
チルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホ
ニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝
鎖状Ｃ _1-10アルキルスルホニル基を；低級アルキルスル
ホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ
ル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-
ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルおよびペン
チルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_1-5アル
キルスルホニル基を；アシル基とは、例えば、ホルミル
基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状また
は分枝鎖状Ｃ_2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよ
びナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アリール基
とは、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、イン
デニルおよびテトラヒドロナフチル基を；アリールスル
ホニル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフ
チルスルホニル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベ
ンジル、フェネチル、ベンズヒドリルおよびトリチルな
どの基を；シクロアルカン環とは、シクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなど
のＣ_3-6シクロアルカン環を、それぞれ意味する。

【０００８】アミノ基の保護基としては、通常のアミノ
基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例え
ば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカル
ボニル、(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセ
チル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、ter
t-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカル
ボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、
アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニ
ル、８−キノリルオキシカルボニルおよびピバロイルな
どのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリ
チルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニル
チオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリー
ルチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニ
ルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒ
ドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベ
ンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレ
ンなどのアル低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４
−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン
基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシク
ロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチ
リデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３
−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシク
ロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベン
ジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル低級
アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ
−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸
素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの
置換シリル基などが挙げられる。

【０００９】カルボキシル保護基としては、通常のカル
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、１,１ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチル
などの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどの
アリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、
p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-
メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基；
アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイ
ルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンス
ルホニルベンゾイルメチルなどのアシル低級アルキル
基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロ
フラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロ
ロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−(トリメ
チルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル低級アル
キル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
およびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ低級
アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミド
メチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロ
ヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メ
トキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エ
トキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベ
ンジルオキシメチルなどのアル低級アルコキシ低級アル
キル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチル
などの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオ
メチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジ
メチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルお
よびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、
ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシ
リル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチ
ルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルな
どの置換シリル基などが挙げられる。

【００１０】ヒドロキシル保護基としては、通常のヒド
ロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル，イソブチルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエト
キシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボ
ニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２
−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(ト
リフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フル
フリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカル
ボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１
−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカル
ボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイ
ルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、エチルお
よびtert-ブチルなどの低級アルキル基；２,２,２−ト
リクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−ト
リメチルシリルエチルなどの低級アルキルシリル低級ア
ルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、
p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジ
フェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル
基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび
テトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複
素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジ
ルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,
２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリ
ル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メ
チル−１−メトキシエチルなどの低級アルザキシ−およ
び低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニ
ルなどの低級アルキルスルホニル基；p-トルエンスルホ
ニルなどのアリールスルホニル基；並びにトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ
エチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリ
ル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル
シリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなど
の置換シリル基などが挙げられる

【００１１】Ｃｙの炭素環としては、シクロプロパン、
シクロヘキサンなどの３〜６員飽和炭素環およびベンゼ
ンなどが挙げられる。Ｃｙの複素環としては、フラン、
チオフェン、イミダゾール、ピロール、ピペリジン、ピ
リジン、ピリミジンおよびチアゾールなどの５〜６員複
素環が挙げられる。

【００１２】Ｄは、５員もしくは６員環の複素環または
炭化水素環を意味するが、好ましくは５員または６員環
の複素環である。該環を形成する異項原子は、酸素原
子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異
項原子を意味するが、これらの好ましい複素環としては
例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ
ン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサ
ゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾー
ル、イソチアゾール、ピラゾール、ピラン、フラザンな
どの５員または６員の芳香族複素環；テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、ピペリ
ジン、ジオキサン、オキサチアン、モルフォリン、チオ
モルフォリン、ジチアン、ピペラジン、ピロリジン、テ
トラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピラゾリ
ジン、イミダゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、
１,３−チアゾラン、テトラヒドロイソオキサゾール、
１,３−オキサゾラン、ジチオラン、オキサチオラン、
ジオキソランなどの5員もしくは6員環の脂肪族複素環が
挙げられる。

【００１３】Ｄにおける５員または６員環の炭化水素環
としては、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロペンテン
などの５員または６員環不飽和炭化水素環；シクロヘキ
サンおよびシクロペンタンといった飽和炭化水素環が挙
げられる。

【００１４】Ｒ¹におけるアルキル、アルコキシおよび
アルキルチオ基；Ｒ²におけるアルキル、アルコキシお
よびアルキルチオ基；Ｒ³におけるアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、アリール、アルコキシおよびアル
キルチオ基；Ｒ⁴におけるアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシおよ
びアルキルチオ基；Ｃｙの炭素環および複素環の置換基
としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換され
たアルキル基が挙げられ、それらは複数置換していても
よい。

【００１５】また、それらの置換基は、さらに、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルアル
キル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、アシル基、ヒドロキシル基およびアミノ基から
選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。

【００１６】一般式［４］で表される代表的な化合物と
しては、例えば、以下のものが挙げられる。 ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−フェニルア
ニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−(２−ナフチ
ル)アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(アセチルオキシ)−
２−ナフチル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−[(ジメチルアミノ)
メチル]−２−ナフチル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−インデニル)−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチル−４−
ピリジル)−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(アセチルアミノ)−
３−ピリジル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−(５,６−ジメチル−３−
ピリジル)−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−(６−メトキシ−３−ピリ
ジル)−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(アセチルアミノ)−
５−メチル−３−ピリジル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−[アセチル(メチル)
アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−メチルアニ
リン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(ジメチルアミノ)−
５−メチル−３−ピリジル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−[アセチル(メチル)
アミノ]−３−ピリジル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(ジメチルアミノ)−
３−ピリジル]−２−メチルアニリン

【００１７】・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３
−(４−ピリジル)アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２,５−ジメチル−３−(２,６
−ジメチル−４−ピリジル)アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−(３−ピリジ
ル)アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(１,２−ジアセチル
−２−メチルヒドラジノ)−３−ピリジル]−２−メチル
アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−(６−メチル
−３−ピリジル)アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−(５−メチル
−３−ピリジル)アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[５−(ヒドロキシメチル)
−３−ピリジル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[５,６−ジ(アセチルアミ
ノ)−３−ピリジル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(アセチルアミノ)−
５−メチル−３−ピリジル]−２−ジフルオロメトキシ
アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(アセチルアミノ)−
５−メチル−３−ピリジル]−２−メトキシアニリン

【００１８】・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロ
メトキシ−３−(２,６−ジメチル−４−ピリジル)アニ
リン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−(４,５,６−
トリメチル−３−ピリジル)アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−(４,６−ジメチル−３−
ピリジル)−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチル−４−
ピリジル)−２−メチルアニリン−Ｎ(Ｐｙ)−オキシド ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[２−(ヒドロキシメチル)
−６−メチル−４−ピリジル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[６−(ヒドロキシメチル)
−５−メチル−３−ピリジル]−２−メチルアニリン

【００１９】・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３
−[１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホニル）−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−[１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホニル）−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−（１−メチ
ル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（１−メチル−２−トリトル−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−５−イソインドリル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[２−（２,２−ジメチル
プロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−[２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニリ
ン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル）−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[７−フルオロ−２−（ｐ
−トルエンスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５
−イソインドリル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−[７−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（７−フルオロ−２−ト
リチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリ
ル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（７−フルオロ−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[２−（２,２−ジメチル
プロパノイル）−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１
Ｈ−５−イソインドリル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−[２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−７−フルオ
ロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニ
リン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５
−イソインドリル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５
−イソインドリル）−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[７−クロロ−２−（ｐ−
トルエンスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[７−クロロ−２−（ｐ−
トルエンスルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル]− ２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（７−クロロ−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）
−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（７−クロロ−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）
− ２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[７−クロロ−２−（２,
２−ジメチルプロパノイル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[７−クロロ−２−（２,
２−ジメチルプロパノイル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリル]−２−ジフルオロメトキシアニ
リン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル）−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（７−クロロ−２−メチ
ル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−
２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（７−クロロ−２−メチ
ル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−
２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（１,３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラニル）アニ
リン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（１,３−ジヒドロ−５−
イソベンゾフラニル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（１,４−ベンゾジオキサ
ン−６−イル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（１,４−ベンゾジオキサ
ン−６−イル）−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジン−７−イル）−２−メチルア
ニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−
７−イル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−（６−キノ
リル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（６−キノリル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（８−フルオロ−６−キ
ノリル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（８−フルオロ−６−キノリル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（８−クロロ−６−キノ
リル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（８−クロロ−６−キノ
リル）−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[２−（アセチルアミノ）
−６−キノリル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[２−（アセチルアミノ）
−６−キノリル]−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[２−（アセチルアミノ）
−８−フルオロ−６−キノリル]−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−[２−（アセチルアミノ）
−８−フルオロ−６−キノリル]−２−ジフルオロメト
キシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（６−イソキノリル）−
２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（６−イソキノリル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（１,３−ジメチル−６−
イソキノリル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（１,３−ジメチル−６−イソキノリル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−（６−キナ
ゾリニル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（６−キナゾリニル）アニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（ベンゾ[b]チオフェン−
５−イル）−２−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（ベンゾ[b]チオフェン−
５−イル）−２−ジフルオロメトキシアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−３−（５−インドリル）−２
−メチルアニリン ・Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３
−（５−インドリル）アニリン つぎに、本発明の製造方法について説明する。

【００２０】［製造法］

【式１】

【００２１】「式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＣｙは、上記と同
じ意味を有する。Ｒ^５は、ハロゲン原子またはトリアル
キルシリルオキシ基を；Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、アル
キル基を；それぞれ示す。」 一般式[１a]、[１b] 、[２］、[４a]、[４b］および
[６］の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩と
しては、通常知られているアミノ基などの塩基性基また
はヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基に
おける塩を挙げることができる。

【００２２】塩基性基における塩としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、
ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩と
しては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミ
ンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含
窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。

【００２３】以下に、製造法について詳細に説明する。 (１)一般式[４a]の化合物またはその塩の製造 一般式[２]の化合物またはその塩に、塩基の存在下、
Ｒ^５がハロゲン原子である一般式[３]の化合物またはそ
の塩を反応させるかまたは一般式[２]の化合物または
その塩に、酸の存在下、Ｒ^５がトリアルキルシリルオキ
シ基である一般式[３]の化合物もしくはその塩を反応さ
せることにより、一般式[４a]の化合物またはその塩を
製造することができる。

【００２４】これらの反応に使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、Ｒ^５がハロゲン原子の場合は、例えば、塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；ペンタンおよびヘキサンなどの脂肪族
炭化水素類が挙げられ、Ｒ^５がトリアルキルシリルオキ
シ基の場合は、例えば、メタノール、エタノール、n-プ
ロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブ
タノール、t-ブタノール、n-ヘキサノール、シクロプロ
パノールなどのアルコール類が挙げられる。この反応に
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミンな
どのトリアルキルアミンが挙げられる。この反応に使用
される酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、安息香酸、トルイル酸、フタル酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸な
どの有機酸；塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸が挙げら
れる。

【００２５】塩基の使用量は、一般式[２]の化合物また
はその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましく
は1〜5倍モルである。酸の使用量は、一般式[２]の化合
物またはその塩に対して、0.005〜50倍モル、好ましく
は0.1〜20倍モルである。一般式[３]の化合物の使用量
は、一般式[２]の化合物またはその塩に対して、1.0〜
2.0倍モル、好ましくは1.0〜1.3倍モルである。これら
の反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒
素）雰囲気下、−20〜100℃、好ましくは、20〜90℃
で、0.5〜24時間実施すればよい。また、一般式［４a］
の化合物は、単離せずに次の反応に用いることもでき
る。

【００２６】また、一般式[３]の化合物は、オーガニッ
ク・シンセシス（Organic Synthesis）、[第63巻、第14
7頁、1985年]およびジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソ
サイアティ，ケミカル・コミュニケーションズ(J.Chem.
Soc.,Chem.Commun)[第897頁、1987年]などに記載の方法
またはそれに準じた方法により製造することができる。

【００２７】(２)一般式[４b]の化合物またはその塩の
製造 一般式[４a]の化合物またはその塩を還元反応に付すこ
とにより、一般式[４b]の化合物またはその塩を製造す
ることができる。

【００２８】この反応に使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジ
メチルエーテルおよびテトラエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよ
びキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノー
ル、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコー
ル類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用して
もよい。この反応に使用される還元剤としては、例え
ば、三フッ化ホウ素エーテル錯体および三フッ化ホウ素
テトラヒドロフラン錯体などの三フッ化ホウ素存在下水
素化ホウ素ナトリウム；金属ハロゲン化物存在下水素化
ホウ素ナトリウム；水素化ホウ素ナトリウム；水素化ア
ルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム錯化合物
などが挙げられる。還元反応の際に必要に応じて用いら
れる金属ハロゲン化物としては、塩化アルミニウム、塩
化鉄(III）、塩化亜鉛、塩化コバルト(II）、塩化白金
(II）、塩化ルテニウム(II）、塩化ロジウム(II）、塩
化パラジウム(II)、塩化ジルコニウム(IV)、塩化カルシ
ウムおよび塩化リチウムなどが挙げられ、その使用量
は、一般式[４a]の化合物またはその塩に対して、0.1〜
1倍モル、好ましくは、0.3〜0.7倍モルである。また、
還元反応として、パラジウム−活性炭素など金属パラジ
ウムを用いる接触還元を行ってもよい。

【００２９】還元剤の使用量は、還元剤の種類により異
なるが、例えば水素化ホウ素ナトリウムの場合、一般式
[４a]の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好
ましくは、1.0〜2.5倍モルである。三フッ化ホウ素エー
テル錯体および三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体
の使用量は、一般式[４a]の化合物またはその塩に対し
て、等モル以上、好ましくは、1.3〜3.3倍モルである。
この反応は、通常、−20〜100℃、好ましくは、−5〜80
℃で、2〜10時間実施すればよい。

【００３０】(３)一般式[６]の化合物またはその塩の製
造 一般式[６]の化合物またはその塩は、溶媒の存在または
不存在下に、一般式[４b]の化合物またはその塩に、一
般式[５]の化合物を反応させることによって製造するこ
とができる。

【００３１】この反応で所望に応じて使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチル
エーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；
塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよ
い。

【００３２】一般式[５]の化合物の使用量は、一般式
[４b]の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
ればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。この反応
は、好ましくは、50〜150℃で、20分〜50時間実施すれ
ばよい。また、一般式[６]の化合物またはその塩は、単
離せずに、つぎの反応に用いることもできる。

【００３３】(４)一般式[１a]の化合物またはその塩の
製造 (4i)一般式[１a]の化合物またはその塩は、溶媒の存在
下または不存在下に、一般式[６]の化合物を加熱するこ
とにより得ることができる。

【００３４】この反応で所望に応じて使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、例えば、ビフェニル、ジフェニルエーテ
ル、o-ジクロロベンゼンおよびジブチルフタレートなど
の高沸点不活性溶媒が挙げられ、これらを混合して使用
してもよい。この反応は、通常、50〜260℃で、1分〜50
時間、好ましくは、100〜260℃で、10分〜3時間実施す
ればよい。 (4ii)一般式[１a]の化合物またはその塩は、溶媒の存在
下または不存在下、一般式[６]の化合物またはその塩を
閉環剤の存在下に加熱することにより得ることができ
る。

【００３５】この反応で使用される閉環剤としては、例
えば、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、五酸化リン、
濃硫酸、メタンスルホン酸およびＥａｔｏｎ試薬（五酸
化リンのメタンスルホン酸溶液）などの閉環剤が挙げら
れ、その使用量は、一般式[６]の化合物またはその塩に
対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであ
る。この反応で所望に応じて使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、上記の(4i)で例示した溶媒に加え、閉環剤として
ポリリン酸、ポリリン酸エステルまたは五酸化リンなど
を使用する場合には、例えば、ベンゼン、ジオキサンお
よびジメチルホルムアミドなどが挙げられ、閉環剤とし
て濃硫酸などを使用する場合には、例えば、無水酢酸お
よび酢酸などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用
してもよい。この反応は、通常、50〜260℃で、1分〜50
時間、好ましくは、50〜140℃で、10分〜3時間実施すれ
ばよい。また、この反応においては、エステル基の加水
分解反応も同時に進行し、一般式[１b]の化合物を直接
得ることもできる。

【００３６】(５)一般式[１b]の化合物またはその塩の
製造 一般式[１b]の化合物またはその塩は、一般式[１a]の化
合物またはその塩を、加水分解反応に付すことにより製
造することができる。この反応は、例えば、プロテクテ
ィブ・グループス・オーガニック・シンセシス(PROTECT
IVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd. Edition)、
[セオドラ・ダ ブリュー・グリーン(Theodra W.Green)
(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されて
いる方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。

【００３７】次ぎに、原料である一般式[２]の化合物の
製造法を説明する。一般式[２]の化合物は、例えば、以
下の製造法Ａの製造ルートにより製造することができ
る。

【００３８】［製造法Ａ］

【式２】

【００３９】「式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＣｙは、上記と
同じ意味を有する。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、アルキル基また
はＲ¹⁰およびＲ¹¹が一緒になって形成されるホウ素原子
を含有する環を；Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどの
アルキルスルホニルオキシ基およびp-フルオロフェニル
スルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基
を、それぞれ示す。」 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が一緒になって形成されるホウ素原子を
含有する環としては、該環を形成する異項原子として酸
素原子および窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子
を含む５員〜８員環またはそれらの縮合環、例えば、1,
3,2−ジオキサボロラン、1,3,2−ジオキサボリナン、1,
3,5,2−ジオキサアザボリナン、1,3,5,2−トリキサボリ
ナン、1,3,6,2−トリオキサボロカン、1,3,6,2−ジオキ
サアザボロカンなどが挙げられる。一般式[７］および
[９]の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩とし
ては、上記した一般式[２]の化合物の塩と同様な塩が挙
げられる。

【００４０】(A-1)一般式[９]の化合物またはその塩の
製造 一般式[９]の化合物またはその塩は、一般式[７]の化合
物またはその塩と一般式[８]の化合物またはその塩を、
塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて
カップリング反応に付すことにより得ることができる。

【００４１】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパ
ノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよび
キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロ
ロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、
１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジエ
チルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル
類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ア
セトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセ
トニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチ
ル−２−ピロリドンなどのアミド類；並びにジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これ
らの溶媒は混合して使用してもよい。

【００４２】この反応で所望により使用される塩基とし
ては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ
化セシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムおよび
トリエチルアミンなどが挙げられる。この反応で用いら
れるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活
性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラ
ジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの
有機パラジウム塩；並びにテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリシクロヘキシル
ホスフィン)パラジウム(II)クロリドおよび1,1’−ビス
(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロ
リドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。

【００４３】塩基の使用量は、一般式[７]の化合物また
はその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましく
は、2〜5倍モルである。パラジウム触媒の使用量は、一
般式[７]の化合物またはその塩に対して、0.00001モル
以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.005倍モルで
ある。一般式[８]の化合物またはその塩の使用量は、一
般式[７]の化合物またはその塩に対して等モル以上であ
ればよく、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。このカ
ップリング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴ
ン、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施す
ればよい。

【００４４】一般式[８]の化合物またはその塩は、ハロ
ゲノ炭素環またはハロゲノ複素環をホウ酸化反応に付す
ことにより製造することができる。この反応は、例え
ば、第４版実験化学講座、[第24巻、第61-91頁、1992
年]およびジャ−ナル・オブ・オルガニック・ケミスト
リ−(J.Org.Chem）、[第58巻、第2201-2208頁、1993年]
などに記載の方法またはそれに準じた方法で実施すれば
よい。

【００４５】(A-2)一般式[２]の化合物またはその塩の
製造 一般式[９]の化合物またはその塩を還元反応に付すこと
により、一般式[２]の化合物またはその塩を製造するこ
とができる。この反応に使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパ
ノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタンおよびジエチレング
リコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニ
トリルなどのニトリル類；N,N−ジメチルホルムアミド
などのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合
して使用してもよい。この反応に使用される還元剤とし
ては、例えば、亜鉛、アルミニウム、鉄およびスズなど
の金属およびそれらの金属塩；水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウムおよ
び水素化ホウ素カルシウムなどの水素化ホウ素錯化合物
などが挙げられる。なお、還元剤として鉄を用いる場
合、反応促進剤として塩化アンモニウムを使用すること
ができる。また、還元反応として、パラジウム−活性炭
素など金属パラジウムを用いる接触還元を行ってもよ
い。

【００４６】還元剤の使用量は、還元剤の種類により異
なるが、一般式[９]の化合物またはその塩に対して、等
モル以上、好ましくは1〜5倍モルである。また、反応促
進剤の使用量は、一般式[９]の化合物またはその塩に対
して、0.1〜3倍モルであればよい。この反応は、通常、
−20〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜24時間
実施すればよい。別法として、一般式[２]の化合物は、
以下の製造法Ｂの製造ル−トにより製造することができ
る。

【００４７】［製造法Ｂ］

【式３】

【００４８】「式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｃｙ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹お
よびＸは、上記と同じ意味を示す。」 一般式[１０]および[８]の化合物は、塩とすることもで
き、それらの塩としては、上記した一般式[２]の化合物
の塩と同様な塩が挙げられる。一般式[２]の化合物また
はその塩は、一般式[１０]の化合物またはその塩と一般
式[８]の化合物またはその塩を、塩基の存在下または不
存在下、パラジウム触媒またはニッケル触媒を用いてカ
ップリング反応に付すことにより得ることができる。

【００４９】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパ
ノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよび
キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロ
ロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソールお
よびジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエー
テル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル
類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン
類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび
１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；並びにジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら
れ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。この反応
で所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸
三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カ
リウム、フッ化ナトリウムおよびトリエチルアミンなど
が挙げられる。

【００５０】この反応で用いられるパラジウム触媒とし
ては、例えば、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム
塩；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム
(II)クロリド、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム
錯体が挙げられる。この反応で用いられるニッケル触媒
としては、例えば、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
ニッケル(II)クロリド、ビス(ジフェニルホスフィノ)プ
ロパンニッケル(II)クロリド、ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)ブタンニッケル(II)クロリド、ビス(トリフェニル
ホスフィン)ニッケル(II)クロリド、1,1’−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)フェロセンニッケル(II)クロリドな
どの有機ニッケル錯体が挙げられる

【００５１】塩基の使用量は、一般式[１０]の化合物ま
たはその塩に対して、等モル以上であればよく、好まし
くは、2〜5倍モルである。パラジウム触媒またはニッケ
ル触媒の使用量は、一般式[１０]の化合物またはその塩
に対して、それぞれ、0.00001倍モル以上であればよ
く、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。一般式
[８]の化合物またはその塩の使用量は、一般式[１０]の
化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよ
く、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。このカップリ
ング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴン、窒
素)雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよ
い。

【００５２】上で述べた製造法における一般式[１a] 、
[１b] 、[２］、[４a]、[４b]および[６]の化合物また
はそれらの塩；製造法Ａにおける一般式[７]、[８]およ
び[９]の化合物またはそれらの塩；製造法Ｂにおける一
般式[１０]の化合物またはその塩において、異性体(例
えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）
が存在する場合、これらの異性体を使用することがで
き、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を
使用することができる。また、一般式[１a]、[２]、[４
a]、[４b]、[６]、[７]、[８]、[９]および[１０]の化
合物またはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシ
ル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじ
めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、
自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもでき
る。また、一般式[１a]、[１b]、[２]、[４a]、[４b]、
[６]、[７]、[８]、[９]および[１０]の化合物またはそ
れらの塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグ
ラフィーなど通常の方法によって単離精製することがで
きる。

【００５３】

【実施例】つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げ
て説明するが本発明はこれらに限定されるものではな
い。 参考例１ ５−ブロモ−２−メチルピリジン4.0gをジエチルエーテ
ル30mLに溶解し、この溶液に−70℃でn-ブチルリチウム
のn-ヘキサン溶液(1.53モル溶液)16.0mLを15分間を要し
て滴下する。同温度で1時間攪拌後、ホウ酸トリメチル
2.54gを含むジエチルエーテル10mL溶液を15分間を要し
て滴下する。滴下後、室温まで昇温し、さらに同温度で
2時間攪拌後、5℃で１,３−プロパンジオール1.86gを加
え、同温度で1時間攪拌する。反応混合物に5℃でメタン
スルホン酸2.35gを加え、同温度で1時間攪拌後、セライ
ト5.6gを加え1時間還流する。反応混合物を室温まで冷
却し、不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮する。得ら
れた残留物にベンゼン80mLを加え、不溶物を濾去後、濾
液を減圧下に濃縮する。得られた残留物を減圧蒸留で精
製すれば、５−(１,３,２−ジオキサボリナン−２−イ
ル)−２−メチルピリジン2.51gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1315 NMR(CDCl₃)δ値：1.8-2.2(2H,m),2.55(3H,s),4.16(4H,
t,J=5.5Hz),7.11(1H,d,J=7.7Hz),7.89(1H,dd,J=7.7Hz,
1.8Hz),8.79(1H,d,J=1.8Hz) 沸点：107℃(2mmHg)

【００５４】参考例２ ２−ブロモ−６−ニトロトルエン2.50gを水10mLおよび
１,２−ジメトキシエタン12.5mLの混合溶媒に懸濁し、
これに５−(１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)−
２−メチルピリジン2.46g、炭酸ナトリウム2.58gおよび
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
81mgを加えた後、窒素雰囲気下、2時間還流する。反応
混合物を塩化メチレン30mLおよび水30mLの混合溶媒に加
え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘキサンを加え濾
取すれば、無色結晶の２−メチル−５−(２−メチル−
３−ニトロフェニル)ピリジン2.51gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1519,1340 NMR(CDCl₃)δ値：2.36(3H,s),2.64(3H,s),7.0-7.6(4H,
m),7.7-8.0(1H,m),8.45(1H,d,J=2.1Hz)

【００５５】参考例３ ２−メチル−５−(２−メチル−３−ニトロフェニル)ピ
リジン2.5gを水12.5mLおよびエタノール25mLの混合溶媒
に懸濁し、塩化アンモニウム0.32gおよび鉄粉3.06gを加
えた後、20分間還流する。反応混合物を室温まで冷却
し、不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮する。得られ
た残留物に水25mLおよびクロロホルム25mLの混合溶媒を
加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整した
後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘキサンを加え濾
取すれば、淡黄色結晶の２−メチル−３−(６−メチル
−３−ピリジル)アニリン2.05gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3325 NMR(CDCl₃)δ値：2.05(3H,s),2.60(3H,s),3.2-4.0(2H,b
rs),6.6-6.9(2H,m),7.04(1H,d,J=7.8Hz),7.1-7.3(1H,
m),7.52(1H,dd,J=7.8Hz,2.1Hz),8.45(1H,d,J=2.1Hz)

【００５６】参考例４ ３−クロロ−２−メチルアニリン0.20gを１−メチル−
２−ピロリドン3mLに溶解し、５−(１,３,２−ジオキサ
ボリナン−２−イル)−２−メチルピリジン0.28g、フッ
化セシウム0.43gおよびビス(トリシクロヘキシルホスフ
ィン)パラジウム(II)クロリド52mgを加えた後、窒素雰
囲気下、100℃で2時間撹拌する。反応混合物を水10mLお
よび酢酸エチル10mLの混合溶媒に加え、有機層を分取す
る。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物にn-ヘキサンを加え濾取すれば、淡黄色結
晶の２−メチル−３−(６−メチル−３−ピリジル)アニ
リン0.16gを得る。本化合物の物性値は、参考例３で得
られた化合物の物性値と一致した。

【００５７】参考例５ ２−クロロ−６−ニトロフェノール9.28gを酢酸57mLに
溶解し、無水酢酸5.73gおよび5％パラジウム炭素1.86g
を加えた後、常温常圧で水素気流中12時間攪拌する。反
応混合物を濾過し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に水100mLおよび酢酸エチル100mLの混合溶媒を加
え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した
後、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー[溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=2：1] で精
製すれば、無色結晶のＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド6.22gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3345,1652 NMR(CDCl₃)δ値：2.22(3H,s),6.78(1H,dd,J=8.1Hz,8.1H
z),7.14(1H,dd,J=8.1Hz,1.4Hz),7.49(1H,dd,J=8.1Hz,1.
4Hz),7.7-8.6(2H,brs)

【００５８】参考例６ Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド5.42gをN,N−ジメチルホルムアミド16.3mLに溶解
し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム6.68g、炭酸ナト
リウム4.64gおよびよう化ナトリウム3.07gを加えた後、
120℃で4時間撹拌する。反応混合物を水100mLおよび酢
酸エチル100mLの混合溶媒に加え、塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー[溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル=5：1] で精製すれば、無色結晶のＮ−[３−クロロ
−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル]アセトアミド
2.97gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3298,1672 NMR(CDCl₃)δ値：2.23(3H,s),6.54(1H,t,J=74.3Hz),7.0
-7.4(2H,m),7.5-8.0(1H,brs),8.2-8.5(1H,m)

【００５９】参考例７ Ｎ−[３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル]アセトアミド2.95gをエタノール18mLに溶解し、濃塩
酸5mLを加えた後、1時間還流する。反応混合物を減圧下
に濃縮後、得られた残留物に水50mLおよび酢酸エチル50
mLの混合溶媒を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で
pH8.0に調整した後、有機層を分取する。得られた有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、３−
クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン2.42gを
得る。 IR(ニート)cm^-1：3490,3403 NMR(CDCl₃)δ値：3.7-4.3(2H,brs),6.49(1H,t,J=75.0H
z),6.5-7.1(3H,m)

【００６０】参考例８ （１Ｒ）−５−ブロモ−２−（２,２−ジメチルプロパ
ノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリン20.0gをテトラヒドロフラン100mLに溶解
し、ホウ酸トリイソプロピル25.4gを加えた後、−70℃
でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.50モル溶液)9
0.0mLを1時間を要して滴下する。同温度で1時間攪拌
後、水200mLを加え10℃まで昇温し、6mol/L塩酸でpH2に
調整する。同温度で1時間攪拌後、晶出した結晶を濾取
すれば、無色結晶の（１Ｒ）−２−（２,２−ジメチル
プロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリルボロン酸10.5gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3471,1594 NMR(d₆-DMSO)δ値：1.25(9H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz),4.
7-5.4(3H,m),7.27(1H,d,J=8.1Hz),7.6-8.2(2H,m)

【００６１】参考例９ ３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン2.42
gを水4.8mLおよびジオキサン24.2mLの混合溶媒に溶解
し、（１Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）
−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリルボロン酸4.46g、リン酸三カリウム7.96gおよびビ
ス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）
クロリド0.19gを加えた後、窒素雰囲気下3時間還流す
る。反応混合物を水30mLおよび酢酸エチル20mLの混合溶
媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー[溶離液；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル=3：1] で精製すれば、無色油状の２−ジフル
オロメトキシ−３−[（１Ｒ）−２−（２,２−ジメチル
プロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリル]アニリン4.42gを得る。 IR(ニート)cm^-1：3490,3350,1618 NMR(CDCl₃)δ値：1.35(9H,s),1.51(3H,d,J=6.3Hz),3.9-
4.2(2H,brs),4.8-5.2(2H,m),5.48(1H,q,J=6.4Hz),5.97
(1H,t,J=75.4Hz),6.6-6.9(2H,m),7.0-7.5(4H,m)

【００６２】実施例１ ２−メチル−３−(６−メチル−３−ピリジル)アニリン
2.40gをメタノール16.8mLに溶解し、酢酸2.91gおよび１
−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン
2.64gを加えた後、窒素雰囲気下、4時間還流する。反応
液を減圧下に濃縮すれば、Ｎ1−(１−メトキシシクロプ
ロピル)−２−メチル−３−(６−メチル−３−ピリジ
ル)アニリン3.25gを得る。

【００６３】実施例２ 水素化ホウ素ナトリウム0.55gをテトラヒドロフラン15m
Lに懸濁し、5℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
2.06gのテトラヒドロフラン5mL溶液を10分間を要して滴
下する。同温度でさらに1時間攪拌した後、5℃でＮ1−
(１−メトキシシクロプロピル)−２−メチル−３−(６
−メチル−３−ピリジル)アニリンのテトラヒドロフラ
ン13mL溶液を10分間を要して滴下する。3時間還流した
後、5℃で2mol/L塩酸30mLを滴下し、さらに30分間還流
する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル40mLを
加える。5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整し
た後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘ
キサンを加え濾取すれば、無色結晶のＮ1−シクロプロ
ピル−２−メチル−３−(６−メチル−３−ピリジル)ア
ニリン2.24gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3292 NMR(CDCl₃)δ値：0.4-1.0(4H,m),1.97(3H,s),2.4-2.8(4
H,m),4.0-4.3(1H,brs),6.65(1H,dd,J=6.4Hz,2.3Hz),7.0
-7.4(3H,m),7.51(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz),8.45(1H,d,1.8
Hz)

【００６４】実施例３ Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−(６−メチル−
３−ピリジル)アニリン2.2gをエトキシメチレンマロン
酸ジエチル3.2gに懸濁し、130℃で4時間撹拌する。生成
するエタノールを留去後、ポリリン酸9.36gを加え、100
℃で30分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水
40mLおよび酢酸エチル40mLを加える。析出物を濾過すれ
ば、淡黄色結晶の１−シクロプロピル−８−メチル−７
−(６−メチル−３−ピリジル)−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル1.96
gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1719 NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.6(7H,m),2.62(3H,s),2.65(3H,
s),3.9-4.1(1H,m),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.1-7.4(2H,m),
7.62(1H,dd,J=7.8Hz,2.2Hz),8.36(1H,d,J=8.1Hz),8.53
(1H,d,J=2.2Hz),8.73(1H,s)

【００６５】実施例４ １−シクロプロピル−８−メチル−７−(６−メチル−
３−ピリジル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル2.20gをエタノ−ル22m
Lに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液22mLを加え
た後、室温で1時間攪拌する。反応混合物に1mol/L塩酸
を加えて、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の１−シクロ
プロピル−８−メチル−７−(６−メチル−３−ピリジ
ル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボン酸1.89gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1726,1612 NMR(CDCl₃)δ値：1.0-1.5(4H,m),2.67(3H,s),2.71(3H,
s),4.0-4.3(1H,m),7.3-7.5(2H,m),7.65(1H,dd,J=8.2Hz,
2.2Hz),8.39(1H,d,J=8.2Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),9.00
(1H,s),14.5-14.7(1H,brs)

【００６６】実施例５ 2−メチル−３−フェニルアニリン3.0gをメタノール21m
Lに溶解し、酢酸3.93gおよび１−エトキシ−１−トリメ
チルシリロキシシクロプロパン3.57gを加えた後、窒素
雰囲気下、4時間還流する。反応液を減圧下に濃縮し、
Ｎ1−(１−メトキシシクロプロピル)−２−メチル−３
−フェニルアニリン4.15gを得る。

【００６７】実施例６ 水素化ホウ素ナトリウム0.74gをテトラヒドロフラン20m
Lに懸濁し、5℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
2.79gを含むテトラヒドロフラン5mL溶液を10分間を要し
て滴下する。同温度でさらに1時間攪拌した後、5℃でＮ
1−(１−メトキシシクロプロピル)−２−メチル−３−
フェニルアニリン4.15gを含むテトラヒドロフラン溶液1
5mLを10分間を要して滴下する。3時間還流した後、反応
混合物を水80mLおよび酢酸エチル40mLの混合溶媒に加
え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn-ヘキ
サンを加え濾取すれば、無色結晶のＮ1−シクロプロピ
ル−２−メチル−３−フェニルアニリン2.98gを得る。 IR(KBr)cm^-1：3432 NMR(CDCl₃)δ値：0.4-0.9(4H,m),1.97(3H,s),2.3-2.6(1
H,m),3.9-4.3(1H,brs),6.69(1H,dd,J=6.8Hz,2.0Hz),6.9
-7.6(7H,m)

【００６８】実施例７ Ｎ1−シクロプロピル−２−メチル−３−フェニルアニ
リン2.64gをエトキシメチレンマロン酸ジエチル2.81gに
懸濁し、130℃で4時間撹拌する。生成するエタノールを
留去後、ポリリン酸12.0gを加え、80℃で30分間撹拌す
る。反応混合物を室温まで冷却し、水40mLおよび酢酸エ
チル40mLを加える。析出物を濾過すれば、淡黄色結晶の
１−シクロプロピル−８−メチル−４−オキソ−７−フ
ェニル−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル3.01gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1734 NMR(CDCl₃)δ値：0.8-1.6(7H,m),2.61(3H,s),3.8-4.1(1
H,m),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.0-7.5(6H,m),8.34(1H,d,J=
8.2Hz),8.73(1H,s)

【００６９】実施例８ ２−ジフルオロメトキシ−３−[（１Ｒ）−２−（２,２
−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニリン4.42gをメタ
ノール27mLに溶解し、酢酸2.83gおよび１−エトキシ−
１−トリメチルシリロキシシクロプロパン2.68gを加え
た後、窒素雰囲気下、7時間還流する。反応液を減圧下
に濃縮し、Ｎ1−（１−メトキシシクロプロピル）−２
−ジフルオロメトキシ−３−[（１Ｒ）−２−（２,２−
ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニリン4.50gを得る。

【００７０】実施例９ Ｎ1−（１−メトキシシクロプロピル）−２−ジフルオ
ロメトキシ−３−[（１Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプ
ロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
５−イソインドリル]アニリン4.50gをイソプロパノール
53mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム4.46gを加えた
後、68時間還流する。反応混合物を室温まで冷却後、ア
セトン35mLを30分間を要して滴下する。同温度で1時間
攪拌した後、水100mLおよび酢酸エチル50mLの混合溶媒
に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー[溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル=5：1] で精製すれば、無色油状物のＮ1−シクロ
プロピル−２−ジフルオロメトキシ−３−[（１Ｒ）−
２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]アニリン
0.59gを得る。 [α]_D 13 (22℃,c=1.0,MeOH) IR(CHCl₃)cm^-1：3448,1609 NMR(CDCl₃)δ値：0.4-1.1(4H,m),1.35(9H,s),1.50(3H,
d,J=6.4Hz),2.3-2.6(1H,m),4.7-4.9(1H,brs),4.9-5.1(2
H,m),5.47(1H,q,J=6.3Hz),5.89(1H,t,J=66.7Hz),6.69(1
H,dd,J=6.6Hz,2.7Hz),6.9-7.7(5H,m)

【００７１】実施例１０ Ｎ1−シクロプロピル−２−ジフルオロメトキシ−３−
[（１Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１
−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリ
ル]アニリン0.59gをエトキシメチレンマロン酸ジエチル
0.34gに溶解し、130℃22時間撹拌する。生成するエタノ
ールを留去後、Ｅａｔｏｎ試薬（五酸化リン10％w/wメ
タンスルホン酸溶液）6.0gを加え、60℃で2時間撹拌す
る。反応混合物を室温まで冷却し、水20mLおよび酢酸エ
チル20mLの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られ
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=1：2] で精製すれば、無色
結晶の１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−
７−[（１Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）
−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル0.16gを得る。 IR(KBr)cm^-1：1730,1610 NMR(CDCl₃)δ値：0.9-1.7(19H,m),4.0-4.6(3H,m),4.9-
5.2(2H,m),5.3-5.7(1H,m),5.92(1H,t,J=76.0Hz),7.0-7.
6(4H,m),8.44(1H,d,J=8.3Hz),8.69(1H,s)

【００７２】実施例１１ １−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
[（１Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１
−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリ
ル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル1.0gを濃塩酸2mLに懸濁し、3時間
加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に
濃縮する。得られた残留物にエタノールを加えて、析出
物を濾取する。得られた１−シクロプロピル−８−ジフ
ルオロメトキシ−７−[（１Ｒ）−１−メチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩を
水2mLに懸濁させ、氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水
溶液でpH7.5に調整する。得られた析出晶を濾取すれ
ば、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７
−[（１Ｒ）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５
−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸0.75gを得る。 [α]_D -5.2 (29℃,c=0.5,0.1N NaOH) IR(KBr)cm^-1：1630 NMR(d₁-TFA)δ値：1.2-2.1(7H,m),4.6-5.2(3H,m),5.2-
5.6(1H,m),6.20(1H,t,J=73.0Hz),7.6-8.0(3H,m),8.12(1
H,d,J=8.5Hz),8.80(1H,d,J=8.5Hz),9.65(1H,s)

【００７３】

【発明の効果】本発明の一般式[４]で表されるＮ−シク
ロプロピル−３−置換アニリン誘導体またはその塩を中
間体として使用する方法は、一般式[１b]で表されるキ
ノロンカルボン酸またはその塩の工業的製造法とし有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
   いてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ
   基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ｒ^２
   は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
   ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護され
   ていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニト
   ロ基を；Ｃｙは、 【化２】 （式中、Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水
   素環を；Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
   いてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
   リール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、
   シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
   ル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選
   ばれる１つ以上の基を；Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原
   子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
   ロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまた
   はアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル
   基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ⁴が
   結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基
   から選ばれる１つ以上の基を示す。）で表わされる基、
   または置換されていてもよい炭素環もしくは置換されて
   いてもよい複素環を、それぞれ示す。」で表される３−
   置換アニリン誘導体またはその塩に、次の一般式 【化３】 「Ｒ^５は、ハロゲン原子またはトリアルキルシリルオキ
   シ基を；Ｒ^６は、アルキル基を、それぞれ意味する。」
   で表される１−アルコキシ−１−置換シクロプロパン誘
   導体を反応させ、次の一般式 【化４】 「式中、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^６およびＣｙは、上記と同様の
   意味を示す。」で表されるＮ−(１−アルコキシ)シクロ
   プロピル−３−置換アニリン誘導体またはその塩を得、
   次いで、還元反応に付し、次の一般式 【化５】 「式中、Ｒ¹、Ｒ^２およびＣｙは、上記と同様の意味を
   示す。」で表されるＮ−シクロプロピル−３−置換アニ
   リン誘導体またはその塩を得、次いで、次の一般式 【化６】Ｒ^８ＯＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ^７）_２ 「式中、Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なってアルキ
   ル基を示す。」で表されるアルコキシマロン酸ジアルキ
   ルエステル類を反応させ、次の一般式 【化７】 「式中、Ｒ^７は、アルキル基を示し、Ｒ¹、Ｒ^２および
   Ｃｙは、上記と同様の意味を示す。」で表される(Ｎ−
   シクロプロピル−３−置換アリニノ)メチレンマロン酸
   ジアルキルエステルまたはその塩を得、次いで、閉環反
   応に付した後、加水分解反応に付すことを特徴とする、
   次の一般式 【化８】 「式中、Ｒ¹、Ｒ^２およびＣｙは、上記と同様の意味を
   示す。」で表されるキノロンカルボン酸またはその塩の
   製造法。
2. 【請求項２】一般式 【化９】 「式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
   いてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ
   基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ｒ^２
   は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいア
   ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護され
   ていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニト
   ロ基を；Ｒ^９は、水素原子または−ＯＲ^６（Ｒ^６は、ア
   ルキル基を示す。）で表される基を；Ｃｙは、 【化１０】 （式中、Ｄは、５員もしくは６員の複素環または炭化水
   素環を；Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
   いてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
   リール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、
   シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
   ル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選
   ばれる１つ以上の基を；Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原
   子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
   ロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまた
   はアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル
   基、保護または置換されていてもよいアミノ基、Ｒ⁴が
   結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基
   から選ばれる１つ以上の基を示す。）で表わされる基、
   または置換されていてもよい炭素環もしくは置換されて
   いてもよい複素環を、それぞれ示す。」で表されるＮ−
   シクロプロピル−３−置換アニリン誘導体またはその
   塩。