JP2023537762A - ポリ(adp-リボース)ポリメラーゼの阻害剤と組み合わせたキメラtim受容体を用いてがんを治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願に伴う配列リストを、用紙複写物の代わりにテキスト形式において提供し、これによって参照により本明細書に組み込む。配列リストを含有するテキストファイルの名称は、200265_415WO_ST25.txtである。テキストファイルは425KBであり、2021年8月13日に創出され、EFS-Webを介して電子的に提出されている。
本開示は、Tim結合ドメインを含む細胞外ドメインと;第1の共刺激性シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと;細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置し、かつこれらを接続する膜貫通ドメインとを含む単鎖キメラタンパク質を含む、キメラTim受容体を提供する。ある特定の実施形態においては、本明細書において説明するキメラTim受容体の細胞外ドメインは、結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置し、かつこれらを接続する細胞外スペーサードメインを含んでもよい。
本開示のキメラTim4受容体における使用のために好適なTim4結合ドメインは、ホスファチジルセリンに特異的に結合するTim4分子に由来する任意のポリペプチドまたはペプチドであり得る。ある特定の実施形態においては、Tim4結合ドメインは、ヒトTim4に由来する。例示的なヒトTim4分子は、Uniprot.Ref.Q96H15(配列番号1)において提供される。例示的なヒトTim4結合ドメインは、配列番号2または配列番号2のアミノ酸25~314のアミノ酸配列を含むかまたはからなる。例示的なマウスTim4結合ドメインは、配列番号24または配列番号24のアミノ酸23~279のアミノ酸配列を含むかまたはからなる。ある特定の実施形態においては、Tim4結合ドメインは、配列番号2もしくは配列番号2のアミノ酸25~314、または配列番号24もしくは配列番号24のアミノ酸23~279について少なくとも約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはからなる。ある特定の実施形態においては、Tim4結合ドメインは、配列番号2もしくは配列番号2のアミノ酸25~314、または配列番号24もしくは配列番号24のアミノ酸23~279のアミノ酸配列について、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20箇所のアミノ酸改変(例えば欠失、付加、置換)を有するアミノ酸配列を含む。
本明細書において開示されるキメラTim受容体の成分部分は、宿主細胞に対する所望の特異性およびエフェクター表現型を提供するために、様々な組合せにおいて選択および配置され得る。
ある特定の態様においては、本開示は、本明細書において説明するキメラTim受容体のうちの任意の1つまたは複数をコードする核酸分子を提供する。核酸とは、一本鎖または二本鎖DNA、cDNAまたはRNAを指す場合があり、アンチセンスDNA、cDNAおよびRNAを含む互いに相補する核酸の正の鎖および負の鎖を含み得る。核酸は、DNAまたはRNAの天然形態または合成形態であり得る。所望のキメラTim受容体をコードする核酸配列は、例えばSambrook et al. (1989 and 2001 editions; Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY)およびAusubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, 2003)において説明される通り、標準技術を使用する当該技術分野において公知の組換え法を使用して、例として所望の配列またはその一部を発現する細胞からのライブラリーをスクリーニングすることによって、所望の配列またはその一部を含むことが公知のベクターからの配列を派生させることによって、または所望の配列またはその一部を含有する細胞または組織から直接的に配列またはその一部を単離することによって、取得または産生することができる。あるいは、目的の配列は、クローニングするのではなく、合成産生することができる。
任意の好適なPARP阻害剤が、本開示の組成物および方法において使用され得る。例示的なPARP阻害剤には、タラゾパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、オラパリブ(AZ2281、KU59436)、ベリパリブ(ABT888)、CEP9722、E7016、AG014699、MK4827、BMN-673、およびパミパリブ(Pamiparib)(BGB-290)が含まれる。
本明細書において提供される実施形態のいずれかに記載の、PARP阻害剤と組み合わせたキメラTim受容体、キメラTim受容体をコードするポリヌクレオチド、キメラTim受容体ベクター、またはキメラTim受容体を発現する宿主細胞は、疾患、障害または望ましくない状態を患う対象を治療する方法において使用され得る。これらの方法の実施形態は、(i)治療有効量の、本説明に記載の1つもしくは複数のキメラTim受容体、1つもしくは複数のキメラTim受容体をコードするポリヌクレオチド、1つもしくは複数のキメラTim受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターまたは1つもしくは複数のキメラTim受容体を発現するように遺伝子改変された宿主細胞集団を含む医薬組成物;および(ii)治療有効量の、PARP阻害剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
卵巣がんにおける合成致死的PARP阻害剤相乗効果に関するTim-CER-T細胞の評価
mCherry-NLSプラスミドを発現するKuramochi卵巣がん細胞を、0.78~100μMのPARP阻害剤ニラパリブと共にインキュベートした。ウェル当たりのKuramochi細胞数を、画像化を介して追跡した。t=50において、培養中のKuramochi細胞数は、ニラパリブ濃度の増加に伴って単調に減少する。結果を図1Aに示す。
[実施例2]
mCherry-NLSプラスミドを発現するKuramochi細胞を、様々な濃度のニラパリブ、Tim4-Fcキメラ、およびAlexa488にコンジュゲートした抗マウスIgG2a抗体と共にインキュベートした。Tim4+Kuramochi細胞(すなわち、緑色の物体)数は、1.56μMニラパリブとのインキュベーションにさえ応答して、IgGのみの対照を超えて顕著に増大する(図2A~図2B)。Kuramochi細胞数は、1.56~12.5μMニラパリブに応答して増加し(図2C)、このことは、PARP阻害が、Kuramochi細胞を死滅させることなく、表面ホスファチジルセリンを誘導することを示す。
[実施例3]
mCherry-NLSプラスミドを発現するKuramochi細胞を、25、12.5、または6.25μMニラパリブと共に20時間インキュベートした。次の日、ニラパリブ濃度を0.52μMまで低減させ、キメラTim受容体コンストラクト13A(TIM4結合ドメイン-CD28膜貫通ドメイン-CD28共刺激性ドメイン-CD3ζシグナル伝達ドメイン)(配列番号162)を発現する初代ヒトCD4+およびCD8+ T細胞の共培養物を、Kuramochi培養物へと添加した。キメラTim受容体コンストラクト13Aを発現するT細胞培養は、実験条件に応じて、モック形質導入対照(対照-T)よりも低く、培養中のKuramochi細胞数を顕著に低減させる。mCherry-NLSを発現するKuramochi細胞数を、IncuCyteを介してモニタリングした。結果を図4に示す。キメラTim受容体コンストラクト13Aとニラパリブとの組合せ療法は、異なる用量においてKuramochi細胞を相乗的に死滅させる。
[実施例4]
T細胞形質導入および培養:CD4およびCD8 T細胞を、Miltenyi CD4+およびCD8+単離キットを用いて凍結健康ドナーPBMCから単離した。続いて、CD4およびCD8 T細胞を1:1比で混合し、細胞血清代替物、L-グルタミン、GlutaMAX、ならびにIL-2、IL-7およびIL-15サイトカイン、ならびに1:50に希釈したTransActを添加したOpTmizer培地中で、平底24ウェルプレートにおいて一晩インキュベートした。TransActを用いる活性化の16~24時間後、T細胞を、平底96ウェルプレートにおいて8μg/mLポリブレンおよび1:50TransActを用いて、MOI=10において適切なウイルスを用いて形質導入した。形質導入の約24時間後、T細胞を、細胞血清代替物、L-グルタミン、GlutaMAX、ならびにIL-2、IL-7およびIL-15サイトカインを添加したOpTmizer培地中で、24ウェルGRexプレートへと移した。T細胞をカウントし、その後、概ね2日間毎に新鮮培地を補充した。
Claims (88)
- それを必要とする対象においてがんを治療するための方法であって、がんが、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、卵管がん、腹膜がん、前立腺がん、肺がん、または黒色腫であり、方法は、有効量の、
(a)(i)Tim1 IgVドメインまたはTim4 IgVドメイン;および
(ii)Tim1ムチンドメインまたはTim4ムチンドメイン
を含む、結合ドメインを含む細胞外ドメインと;
(b)一次細胞内シグナル伝達ドメインおよび適宜の二次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと;
(c)細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置し、かつこれらを接続する膜貫通ドメインと
を含む単鎖キメラタンパク質を含む、キメラT細胞免疫グロブリンおよびムチン(Tim)受容体;ならびに
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤
を対象に投与することを含む方法。 - 乳がんが三種陰性乳がんである、請求項1に記載の方法。
- 卵巣がんが進行卵巣がんである、請求項1に記載の方法。
- 前立腺がんが進行前立腺がんである、請求項1に記載の方法。
- 肺がんが非小細胞肺がんである、請求項1に記載の方法。
- がんが乳がん遺伝子(BRCA)変異がんである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、BRCA1変異がん、BRCA2変異がん、またはその両方である、請求項6に記載の方法。
- PARP阻害剤が、タラゾパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、CEP9722、E7016、AG014699、MK4827、BMN-673、パミパリブ、またはそれらの組合せである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がニラパリブを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がタラゾパリブを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がルカパリブを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がオラパリブを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がベリパリブを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がCEP9722を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がE7016を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がAG014699を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がMK4827を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がBMN-673を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- PARP阻害剤がパミパリブを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の治療剤が、放射線照射、細胞免疫療法、抗体、免疫チェックポイント分子阻害剤、化学療法、ホルモン療法、ペプチド、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、UV光療法、電気パルス療法、高密度焦点式超音波療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、小分子療法、またはそれらの組合せを含む、請求項20に記載の方法。
- 細胞免疫療法がキメラ抗原受容体またはT細胞受容体である、請求項21に記載の方法。
- 追加の治療剤が、血管新生阻害剤(例えばVEGF経路阻害剤)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えばEGF経路阻害剤)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、増殖因子阻害剤、GTPアーゼ阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、転写因子阻害剤、B-Raf阻害剤、RAF阻害剤、MEK阻害剤、mTOR阻害剤、EGFR阻害剤、ALK阻害剤、ROS1阻害剤、BCL-2阻害剤、PI3K阻害剤、VEGFR阻害剤、BCR-ABL阻害剤、MET阻害剤、MYC阻害剤、ABL阻害剤、HER2阻害剤、BTK阻害剤、H-RAS阻害剤、K-RAS阻害剤、PDGFR阻害剤、TRK阻害剤、c-KIT阻害剤、c-MET阻害剤、CDK4/6阻害剤、FAK阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、IDH1阻害剤、IDH2阻害剤、PDGFRA阻害剤、またはRET阻害剤を含む、請求項20または21に記載の方法。
- 結合ドメインが、Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 結合ドメインが、Tim4 IgVドメインおよびTim4ムチンドメインを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 結合ドメインが、Tim1 IgVドメインおよびTim4ムチンドメインを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 結合ドメインが、Tim4 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- Tim1 IgVドメインが、配列番号38に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~24または26のいずれか一項に記載の方法。
- Tim1 IgVドメインが、配列番号38においてR66G置換を含む改変Tim1 IgVドメインである、請求項1~24、26または28のいずれか一項に記載の方法。
- 改変Tim1 IgVドメインが、配列番号41に示されるアミノ酸配列を含む、請求項29に記載の方法。
- Tim1ムチンドメインが、配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~25、または27~30のいずれか一項に記載の方法。
- Tim4 IgVドメインが、配列番号34に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~23、25または27のいずれか一項に記載の方法。
- Tim4ムチンドメインが、配列番号35に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~23、25または26のいずれか一項に記載の方法。
- 膜貫通ドメインが、Tim4膜貫通ドメイン、Tim1膜貫通ドメイン、CD28膜貫通ドメイン、4-1BB膜貫通ドメイン、OX40膜貫通ドメイン、CD27膜貫通ドメイン、ICOS膜貫通ドメイン、CD2膜貫通ドメイン、LFA-1膜貫通ドメイン、CD30膜貫通ドメイン、CD40膜貫通ドメイン、PD-1膜貫通ドメイン、CD7膜貫通ドメイン、LIGHT膜貫通ドメイン、NKG2C膜貫通ドメイン、またはB7-H3膜貫通ドメインを含む、請求項1~33のいずれか一項に記載の方法。
- Tim4膜貫通ドメインが配列番号144もしくは23のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;Tim1膜貫通ドメインが配列番号8のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;CD28膜貫通ドメインが配列番号145のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;4-1BB膜貫通ドメインが配列番号146のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;OX40膜貫通ドメインが配列番号147のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;CD27膜貫通ドメインが配列番号148のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;ICOS膜貫通ドメインが配列番号149のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;CD2膜貫通ドメインが配列番号150のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;LFA-1膜貫通ドメインが配列番号151のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;CD30膜貫通ドメインが配列番号152のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;CD40膜貫通ドメインが配列番号153のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;PD-1膜貫通ドメインが配列番号154のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;CD7膜貫通ドメインが配列番号155のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;LIGHT膜貫通ドメインが配列番号156のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;NKG2C膜貫通ドメインが配列番号157のアミノ酸配列を含むかまたはからなるか;あるいはB7-H3膜貫通ドメインが配列番号158のアミノ酸配列を含むかまたはからなる、請求項34に記載の方法。
- 膜貫通ドメインが、Tim1膜貫通ドメイン、Tim4膜貫通ドメイン、またはCD28膜貫通ドメインを含む、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- Tim1膜貫通ドメインが配列番号8に示されるアミノ酸配列を含むか;Tim4膜貫通ドメインが配列番号6もしくは23に示されるアミノ酸配列を含むか、またはCD28膜貫通ドメインが配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項42に記載の方法。
- キメラTim受容体が、細胞外スペーサードメインをさらに含む、請求項1~37のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞外スペーサードメインが、IgG4ヒンジ領域またはCD28ヒンジ領域を含む、請求項38に記載の方法。
- IgG4ヒンジ領域が配列番号3に示されるアミノ酸配列を含むか、またはCD28ヒンジ領域が配列番号32に示されるアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の方法。
- 一次シグナル伝達ドメインが、CD28共刺激性シグナル伝達ドメイン;4-1BB共刺激性シグナル伝達ドメイン;CD27共刺激性シグナル伝達ドメイン;ICOS共刺激性シグナル伝達ドメイン;LFA-1共刺激性シグナル伝達ドメイン;OX40共刺激性シグナル伝達ドメイン;CD2共刺激性シグナル伝達ドメイン;またはICAM-1共刺激性シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- CD28共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号118もしくは119のアミノ酸配列を含むか;4-1BB共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号122のアミノ酸配列を含むか;CD27共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号169のアミノ酸配列を含むか;ICOS共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号172のアミノ酸配列を含むか;LFA-1共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号171のアミノ酸配列を含むか;OX40共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号166のアミノ酸配列を含むか;CD2共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号167のアミノ酸配列を含むか;またはICAM-1共刺激性シグナル伝達が配列番号170のアミノ酸配列を含む、請求項41に記載の方法。
- 二次シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- CD3ζシグナル伝達ドメインが、配列番号5または配列番号27のアミノ酸配列を含む、請求項43に記載の方法。
- 一次シグナル伝達ドメインが、CD28共刺激性シグナル伝達ドメイン;4-1BB共刺激性シグナル伝達ドメイン;CD27共刺激性シグナル伝達ドメイン;ICOS共刺激性シグナル伝達ドメイン;LFA-1共刺激性シグナル伝達ドメイン;OX40共刺激性シグナル伝達ドメイン;CD2共刺激性シグナル伝達ドメイン;またはICAM-1共刺激性シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- CD28共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号118もしくは119のアミノ酸配列を含むか;4-1BB共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号122のアミノ酸配列を含むか;CD27共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号169のアミノ酸配列を含むか;ICOS共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号172のアミノ酸配列を含むか;LFA-1共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号171のアミノ酸配列を含むか;OX40共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号166のアミノ酸配列を含むか;CD2共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号167のアミノ酸配列を含むか;またはICAM-1共刺激性シグナル伝達ドメインが配列番号170のアミノ酸配列を含む、請求項45に記載の方法。
- 二次シグナル伝達ドメインが、DAP12シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~42、45、または46のいずれか一項に記載の方法。
- DAP12シグナル伝達ドメインが、配列番号180のアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 一次細胞内シグナル伝達ドメインが、Tim1シグナル伝達ドメイン、Tim4シグナル伝達ドメイン、TRAF2シグナル伝達ドメイン、TRAF6シグナル伝達ドメイン、CD28シグナル伝達ドメイン、DAP12シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメイン、TLR2シグナル伝達ドメイン、またはTLR8シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- Tim1シグナル伝達ドメインが配列番号44に示されるアミノ酸配列を含むか、Tim4シグナル伝達ドメインが配列番号45、224もしくは225に示されるアミノ酸配列を含むか、TRAF2シグナル伝達ドメインが配列番号48に示されるアミノ酸配列を含むか、TRAF6シグナル伝達ドメインが配列番号46に示されるアミノ酸配列を含むか、CD28シグナル伝達ドメインが配列番号4もしくは26に示されるアミノ酸配列を含むか、DAP12シグナル伝達ドメインが配列番号9に示されるアミノ酸配列を含むか、CD3ζシグナル伝達ドメインが配列番号5に示されるアミノ酸配列を含むか、TLR2シグナル伝達ドメインが配列番号222に示されるアミノ酸配列を含むか;またはTLR8シグナル伝達ドメインが配列番号47に示されるアミノ酸配列を含む、請求項49に記載の方法。
- 二次細胞内シグナル伝達ドメインが、Tim1シグナル伝達ドメイン、Tim4シグナル伝達ドメイン、TRAF2シグナル伝達ドメイン、TRAF6シグナル伝達ドメイン、CD28シグナル伝達ドメイン、DAP12シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメイン、TLR2シグナル伝達ドメイン、またはTLR8シグナル伝達ドメインを含む、請求項1~42、49または50のいずれか一項に記載の方法。
- Tim1シグナル伝達ドメインが配列番号44に示されるアミノ酸配列を含むか、Tim4シグナル伝達ドメインが配列番号45、224もしくは225に示されるアミノ酸配列を含むか、TRAF2シグナル伝達ドメインが配列番号48に示されるアミノ酸配列を含むか、TRAF6シグナル伝達ドメインが配列番号46に示されるアミノ酸配列を含むか、CD28シグナル伝達ドメインが配列番号4もしくは26に示されるアミノ酸配列を含むか、DAP12シグナル伝達ドメインが配列番号9に示されるアミノ酸配列を含むか、CD3ζシグナル伝達ドメインが配列番号5に示されるアミノ酸配列を含むか、TLR2シグナル伝達ドメインが配列番号222に示されるアミノ酸配列を含むか;またはTLR8シグナル伝達ドメインが配列番号47に示されるアミノ酸配列を含む、請求項51に記載の方法。
- (i)結合ドメインがTim4 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインがTLR8シグナル伝達ドメインを含み、二次細胞内シグナル伝達ドメインがCD3ζシグナル伝達ドメインを含み、かつ膜貫通ドメインがTim1膜貫通ドメインを含むか;
(ii)結合ドメインがTim4 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインがCD28シグナル伝達ドメインを含み、二次細胞内シグナル伝達ドメインがDAP12シグナル伝達ドメインを含み、かつ膜貫通ドメインがTim1膜貫通ドメインを含むか;または
(iii)結合ドメインがTim4 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインがCD28シグナル伝達ドメインを含み、二次細胞内シグナル伝達ドメインがDAP12シグナル伝達ドメインを含み、かつ膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインを含む、
請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。 - (i)Tim4 IgVドメインが配列番号34のアミノ酸配列を含み、Tim1ムチンドメインが配列番号39のアミノ酸配列を含み、TLR8シグナル伝達ドメインが配列番号47のアミノ酸配列を含み、CD3ζシグナル伝達ドメインが配列番号5もしくは配列番号27のアミノ酸配列を含み;かつTim1膜貫通ドメインが配列番号8のアミノ酸配列を含むか;
(ii)Tim4 IgVドメインが配列番号34のアミノ酸配列を含み、Tim1ムチンドメインが配列番号39のアミノ酸配列を含み、CD28シグナル伝達ドメインが配列番号4のアミノ酸配列を含み、DAP12シグナル伝達ドメインが配列番号9のアミノ酸配列を含み;かつTim1膜貫通ドメインが配列番号8のアミノ酸配列を含むか;または
(iii)Tim4 IgVドメインが配列番号34のアミノ酸配列を含み、Tim1ムチンドメインが配列番号39のアミノ酸配列を含み、CD28シグナル伝達ドメインが配列番号4のアミノ酸配列を含み、DAP12シグナル伝達ドメインが配列番号9のアミノ酸配列を含み;かつCD28膜貫通ドメインが配列番号7のアミノ酸配列を含む、
請求項53に記載の方法。 - (i)単鎖キメラタンパク質が配列番号67のアミノ酸25~628を含むか;
(ii)単鎖キメラタンパク質が配列番号68のアミノ酸25~416を含むか;または
(iii)単鎖キメラタンパク質が配列番号69のアミノ酸25~422を含む、
請求項53または54に記載の方法。 - (i)単鎖キメラタンパク質が配列番号67のアミノ酸配列を含むか;
(ii)単鎖キメラタンパク質が配列番号68のアミノ酸配列を含むか;または
(iii)単鎖キメラタンパク質が配列番号69のアミノ酸配列を含む、
請求項53~55のいずれか一項に記載の方法。 - キメラ受容体が、
(i)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;Tim1シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(ii)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン、Tim4シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン;およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(iii)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;CD28シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびCD28膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(iv)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;TRAF6シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(v)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;TRAF6シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびCD28膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(vi)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;TRAF2シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(vii)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;TRAF2シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびCD28膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(viii)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;TLR8シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(ix)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;CD28シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、DAP12シグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびCD28膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;または
(x)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;CD28シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、DAP12シグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン
を含む、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。 - キメラTim4受容体が、
(i)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号44のアミノ酸配列を含むTim1シグナル伝達ドメイン、配列番号4のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナル伝達ドメイン、および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン;
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号45、224もしくは225のアミノ酸配列を含むTim4シグナル伝達ドメイン、配列番号5もしくは配列番号27のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナル伝達ドメイン;および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン;
(iii)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号4のアミノ酸配列を含むCD28シグナル伝達ドメイン、および配列番号7のアミノ酸配列を含むCD28膜貫通ドメイン;
(iv)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号46のアミノ酸配列を含むTRAF6シグナル伝達ドメイン、および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン;
(v)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号46のアミノ酸配列を含むTRAF6シグナル伝達ドメイン、および配列番号7のアミノ酸配列を含むCD28膜貫通ドメイン;
(vi)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号48のアミノ酸配列を含むTRAF2シグナル伝達ドメイン、および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン;
(vii)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号48のアミノ酸配列を含むTRAF2シグナル伝達ドメイン、および配列番号7のアミノ酸配列を含むCD28膜貫通ドメイン;
(viii)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号47のアミノ酸配列を含むTLR8シグナル伝達ドメイン、配列番号5もしくは配列番号27のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナル伝達ドメイン、および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン;
(ix)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号4のアミノ酸配列を含むCD28シグナル伝達ドメイン、DAP12シグナル伝達ドメイン9、および配列番号7のアミノ酸配列を含むCD28膜貫通ドメイン;または
(x)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号4のアミノ酸配列を含むCD28シグナル伝達ドメイン、配列番号9のアミノ酸配列を含むDAP12シグナル伝達ドメイン、および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン
を含む、請求項57に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(i)配列番号49のアミノ酸21~456を含む単鎖キメラタンパク質;
(ii)配列番号50のアミノ酸21~471を含む単鎖キメラタンパク質;
(iii)配列番号51のアミノ酸21~363を含む単鎖キメラタンパク質;
(iv)配列番号52のアミノ酸21~590を含む単鎖キメラタンパク質;
(v)配列番号53のアミノ酸21~596を含む単鎖キメラタンパク質;
(vi)配列番号54のアミノ酸21~619を含む単鎖キメラタンパク質;
(vii)配列番号55のアミノ酸21~625を含む単鎖キメラタンパク質;
(viii)配列番号56のアミノ酸21~621を含む単鎖キメラタンパク質;
(ix)配列番号57のアミノ酸21~415を含む単鎖キメラタンパク質;または
(x)配列番号58のアミノ酸21~409を含む単鎖キメラタンパク質
を含む、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(iii)配列番号51のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(iv)配列番号52のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(v)配列番号53のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(vi)配列番号54のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(vii)配列番号55のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(viii)配列番号56のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(ix)配列番号57のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;または
(x)配列番号58のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質
を含む、請求項59に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(i)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;Tim1シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(ii)Tim1 IgVドメインおよびTim1ムチンドメインを含む結合ドメイン;Tim4シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン;およびTim1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;
(iii)Tim4 IgVドメインおよびTim4ムチンドメインを含む結合ドメイン;Tim4シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン;およびTim4膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン;または
(iv)Tim4 IgVドメインおよびTim4ムチンドメインを含む結合ドメイン;Tim1シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン;およびTim4膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン
を含む、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(i)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号44のアミノ酸配列を含むTim1シグナル伝達ドメイン、配列番号5もしくは配列番号27のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナル伝達ドメイン、および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン;
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むTim1 IgVドメイン、配列番号39のアミノ酸配列を含むTim1ムチンドメイン、配列番号45、224もしくは225のアミノ酸配列を含むTim4シグナル伝達ドメイン、配列番号5もしくは配列番号27のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナル伝達ドメイン;および配列番号8のアミノ酸配列を含むTim1膜貫通ドメイン;
(iii)配列番号34のアミノ酸配列を含むTim4 IgVドメイン、配列番号35のアミノ酸配列を含むTim4ムチンドメイン、配列番号45、224もしくは225のアミノ酸配列を含むTim4シグナル伝達ドメイン、配列番号5もしくは配列番号27のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナル伝達ドメイン;および配列番号5のアミノ酸配列を含むTim4膜貫通ドメイン;または
(iv)配列番号34のアミノ酸配列を含むTim4 IgVドメイン、配列番号35のアミノ酸配列を含むTim4ムチンドメイン、配列番号44のアミノ酸配列を含むTim1シグナル伝達ドメイン、配列番号5もしくは配列番号27のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナル伝達ドメイン;および配列番号6のアミノ酸配列を含むTim4膜貫通ドメイン
を含む、請求項61に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(i)配列番号49のアミノ酸21~456を含む単鎖キメラタンパク質;
(ii)配列番号50のアミノ酸21~471を含む単鎖キメラタンパク質;
(iii)配列番号59のアミノ酸25~490を含む単鎖キメラタンパク質;または
(iv)配列番号60のアミノ酸25~495を含む単鎖キメラタンパク質
を含む、請求項61または62に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(i)配列番号49のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(ii)配列番号50のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;
(iii)配列番号59のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質;または
(iv)配列番号60のアミノ酸配列を含む単鎖キメラタンパク質
を含む、請求項61~63のいずれか一項に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(i)配列番号195のアミノ酸配列もしくは配列番号195のアミノ酸25~473を含む単鎖キメラタンパク質;
(ii)配列番号196のアミノ酸配列もしくは配列番号196のアミノ酸25~446を含む単鎖キメラタンパク質;
(iii)配列番号197のアミノ酸配列もしくは配列番号197のアミノ酸25~434を含む単鎖キメラタンパク質;または
(iv)配列番号198のアミノ酸配列もしくは配列番号198のアミノ酸25~428を含む単鎖キメラタンパク質
を含む、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。 - キメラTim受容体が、
(a)(i)Tim4 IgVドメインおよびTim4ムチンドメインを含む結合ドメインを含む細胞外ドメインと;
(b)CD28シグナル伝達ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメイン、および4-1BBシグナル伝達ドメインから選択される一次細胞内シグナル伝達ドメイン、およびTLR2シグナル伝達ドメインまたはTLR8シグナル伝達ドメインから選択される二次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと;
(c)細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置し、かつこれらを接続する膜貫通ドメインと
を含む、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。 - Tim4 IgVドメインが配列番号34に示されるアミノ酸配列を含むか、Tim4ムチンドメインが配列番号35に示されるアミノ酸配列を含むか、またはその両方である、請求項66に記載の方法。
- 結合ドメインが配列番号2または42のアミノ酸配列を含む、請求項67に記載の方法。
- キメラTim受容体が細胞外スペーサードメインをさらに含む、請求項66~68のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞外スペーサードメインがIgG4ヒンジ領域またはCD28ヒンジ領域を含む、請求項69に記載の方法。
- IgG4ヒンジ領域が配列番号3に示されるアミノ酸配列を含むか、またはCD28ヒンジ領域が配列番号32に示されるアミノ酸配列を含む、請求項70に記載の方法。
- 膜貫通ドメインが、Tim1膜貫通ドメイン、Tim4膜貫通ドメイン、またはCD28膜貫通ドメインを含む、請求項66~71のいずれか一項に記載の方法。
- Tim1膜貫通ドメインが配列番号8に示されるアミノ酸配列を含むか、Tim4膜貫通ドメインが配列番号6もしくは23に示されるアミノ酸配列を含むか、またはCD28膜貫通ドメインが配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項72に記載の方法。
- CD28シグナル伝達ドメインが配列番号4もしくは配列番号26に示されるアミノ酸配列を含むか、CD3ζシグナル伝達ドメインが配列番号5もしくは配列番号27に示されるアミノ酸配列を含むか、または4-1BBシグナル伝達ドメインが配列番号100に示されるアミノ酸配列を含む、請求項66~73のいずれか一項に記載の方法。
- TLR2シグナル伝達ドメインが配列番号222に示されるアミノ酸配列を含むか、またはTLR8シグナル伝達ドメインが配列番号47に示されるアミノ酸配列を含む、請求項66~74のいずれか一項に記載の方法。
- キメラTim受容体が、
(a)(i)Tim4 IgVドメインおよびTim4ムチンドメインを含む結合ドメインを含む細胞外ドメインと;
(b)免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)含有シグナル伝達ドメインを含む一次細胞内シグナル伝達ドメイン;共刺激性シグナル伝達ドメイン、Tim1シグナル伝達ドメイン、またはTim4シグナル伝達ドメインを含む二次細胞内シグナル伝達ドメイン;およびTLRシグナル伝達ドメインを含む三次細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインと;
(c)細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置し、かつこれらを接続する膜貫通ドメインと
を含む、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。 - ITAM含有シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインまたはDAP12シグナル伝達ドメインである、請求項76に記載のキメラTim受容体。
- 共刺激性シグナル伝達ドメインが、4-1BBシグナル伝達ドメインまたはCD28シグナル伝達ドメインである、請求項76または77に記載のキメラTim受容体。
- TLRシグナル伝達ドメインが、TLR2シグナル伝達ドメインまたはTLR8シグナル伝達ドメインである、請求項76~78のいずれか一項に記載のキメラTim受容体。
- 単鎖タンパク質が、表1、2または4~10のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~79のいずれか一項に記載の方法。
- キメラTim受容体が、単鎖タンパク質をコードするポリヌクレオチドとして投与される、請求項1~80のいずれか一項に記載の方法。
- キメラTim受容体が、ポリヌクレオチドを含むベクターとして投与される、請求項81に記載の方法。
- キメラTim受容体が、キメラTim受容体、ポリヌクレオチド、またはベクターを含む操作された細胞として投与される、請求項82に記載の方法。
- 細胞が免疫細胞である、請求項83に記載の方法。
- 細胞がT細胞である、請求項83または84に記載の方法。
- 細胞が、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、またはCD4+/CD8+ T細胞である、請求項83~85のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞がヒト細胞である、請求項83~85のいずれか一項に記載の方法。
- キメラTim受容体が、キメラTim受容体、ポリヌクレオチド、ベクター、または操作された細胞、および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物として投与される、請求項1~87のいずれか一項に記載の方法。
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