JP2015147812A - 口腔内崩壊錠の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】(1)特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能である、(2)流通過程で損傷しない適度な強度を有する、(3)口腔内において速やかな崩壊性を有する、(4)苦味やざらつき感等を大きく軽減した良好な服用感を併せ持つ等の優れた特性を有する口腔内崩壊錠を提供すること。【解決手段】(1)D-マンニトール、(2)活性成分、(3)クロスポビドン及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上の崩壊剤、(4)ショ糖脂肪酸エステル、(5)結合剤、並びに(6)デンプンを含有し、D-マンニトールの製剤中の含有量が50重量%以上であり、口腔内で30秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が2.5N/mm2である、口腔内崩壊錠。【選択図】なし

Description

本発明は、口腔内で少量の水又は水なしでも速い崩壊性或いは溶解性を有する速崩壊性錠剤に関する。

従来から、種々の経口用の医薬品剤形が知られているが、患者の飲み易さを考慮した剤形は少なく、なかでも薬剤の服用に困難が伴いやすい高齢者、小児及び重症患者に適した剤形が望まれている。例えば、錠剤やカプセル剤は、その定用量性又は物理化学的安定性、さらには製造コスト面から最も汎用されてきた剤形であるが、一方で飲み込みにくい、喉につかえる等の理由から服用を嫌がる患者も多い。散剤、顆粒剤では口腔内に残留し、嚥下しにくく、口中に不快感が残る。シロップ剤等の液剤は、高齢者や小児に適した剤形とされてきたが、計量による服用は、高齢者、小児及び重症患者には困難さを伴うし、正しい量の服用は期待できない。また、物理化学的な安定性にも問題を残していた。近年、錠剤やカプセル剤の有する定用量性や物理化学的安定性を保持し、かつシロップ剤のような飲み込み易さを併せ持つ剤形として、口腔内で速やかに崩壊する製剤に関する技術が多く開示されている（特許文献１、２、３、４参照）。

しかし、上記技術は、比較的多量の水を使用するため薬物が不安定になりやすい、製剤が適度な強度を有しておらず流通過程において損傷する可能性がある、さらには、製造過程で打錠する際にスティッキングやキャッピング等の打錠障害を起こす等、取り扱いに困難さを有し、種々の問題点がある。

前述の問題点を解決するために様々な添加物の組合わせ、製造方法が検討されてきたが、例えば、成型後の錠剤を加湿乾燥する方法や外部滑沢法等、製造方法が複雑で、特別な装置を必要とするものも多い。

比較的汎用性のある技術として、特許文献５、特許文献６等が挙げられるが、いずれも口腔内での速やかな崩壊性を示し、適度な強度を持ちかつ特別な製造方法に依存しない口腔内崩壊錠の提供にはさらに検討を加える必要がある。

特許文献７には、口腔内において速やかな崩壊性と良好な服用感を示し、かつ流通過程で崩れない適度な強度を有する錠剤が示されている。また、特許文献８には、直接圧縮可能生成物の形態で使用される可溶性希釈剤を用いた、口の中で迅速に分解（崩壊）する錠剤が示されている。

一方、最近の医療現場では、口腔内崩壊錠といえども高い錠剤強度が求められ、ＰＴＰ包装からの取出し時における錠剤の割れ、欠けといった損傷の防止のみならず、錠剤自動分包機による分包が可能であることさえ求められるようになっている。

特開平９−３０９８２１号公報 特開平９−３０９８２２号公報 ＷＯ９３／１２７６９号パンフレット 特表平７−５０１８２９号公報 特開平１０−１８２４３６号公報 特開平９−７１５２３号公報 ＷＯ００／４７２３３号パンフレット 特開平１１−３５４５０号公報

本発明の課題は、（１）特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能である、（２）流通過程で損傷しない適度な強度を有する、（３）口腔内において速やかな崩壊性を有する、（４）苦味やざらつき感等を大きく軽減した良好な服用感を併せ持つ等の優れた特性を有する口腔内崩壊錠を提供することである。

本発明者らは、上記特性を有する口腔内崩壊錠を調製するにあたり、添加物として（１）Ｄ−マンニトール、（２）クロスポビドン及び／又はカルメロース、ならびに（３）フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はショ糖脂肪酸エステルを組み合わせることで、従来の圧縮成形機では調製が困難と考えられていた口腔内で１分以内、更に好ましくは３０秒以内に崩壊し、かつ実用的な硬度を有する錠剤が得られることを見いだした。

即ち、本発明は以下に挙げる錠剤に関する。
〔１〕 （１）平均粒子径が３０μｍより大きく、かつ比表面積が０．４０ｍ²／ｇより大きいＤ−マンニトール、（２）活性成分、（３）クロスポビドン及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）１〜１０重量％である滑沢剤としてのショ糖脂肪酸エステル、（５）結合剤、ならびに（６）デンプンを含有し、Ｄ−マンニトールの製剤中の含有量が５０重量％以上であり、
ここにおいて、口腔内で３０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が２．５Ｎ／ｍｍ²以上である口腔内崩壊錠。
〔２〕 崩壊剤がクロスポビドンである、前記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕 滑沢剤の製剤中の含有量が０．０１〜５重量％である、前記〔１〕又は〔２〕記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕 Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく５００μｍ以下である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕 Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく２００μｍ以下である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

〔６〕 Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕 Ｄ−マンニトールがβ型結晶である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びα化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕 ヒドロキシプロピルセルロースの２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓである、前記〔８〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１０〕 結合剤が０．０１〜２重量％である、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１１〕 デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン及び部分α化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１２〕 活性成分がアムロジピン又はその薬学上許容される塩である、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

〔１３〕 活性成分がベシル酸アムロジピンである、前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１４〕 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆された粒子である、前記〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１５〕 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆されたアムロジピン又はその薬学上許容される塩である、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１６〕 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆されたベシル酸アムロジピンである、前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１７〕 （１）平均粒子径が３０μｍより大きく、かつ比表面積が０．４０ｍ²／ｇより大きいＤ−マンニトール、（２）０．１〜５０重量％である活性成分、（３）１〜１０重量％である崩壊剤としてのクロスポビドン及び／又はカルメロース、（４）２重量％以下であるヒドロキシプロピルセルロース及び／又はα化デンプン、（５）５〜２０重量％であるデンプン、ならびに（６）０．１〜５重量％であるショ糖脂肪酸エステルを含有し、Ｄ−マンニトールの製剤中の含有量が５０重量％であり、
ここにおいて、口腔内で３０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が２．５Ｎ／ｍｍ²以上である口腔内崩壊錠。

〔１８〕 口腔内で３０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が３．０Ｎ／ｍｍ²以上である、前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１９〕 Ｄ−マンニトール、崩壊剤及びデンプンを混合して製造される顆粒、活性成分並びに滑沢剤を含有する、前記〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２０〕 活性成分、Ｄ−マンニトール、崩壊剤及びデンプンを混合して製造される顆粒並びに滑沢剤を含有する、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２１〕 少なくともＤ−マンニトール及び崩壊剤を含有する混合物を湿式造粒した顆粒を用いて製造されることを特徴とする、前記〔１〕〜〔２０〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２２〕 Ｄ−マンニトールとして直接圧縮用Ｄ−マンニトールを使用する場合は、製剤中の全てのＤ−マンニトールに対して、直接圧縮用Ｄ−マンニトールの割合が５０重量％未満である、前記〔１〕〜〔２１〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２３〕 Ｄ−マンニトールとして直接圧縮用Ｄ−マンニトールを使用する場合は、製剤中の全てのＤ−マンニトールに対して、直接圧縮用Ｄ−マンニトールの割合が３０重量％未満である、前記〔１〕〜〔２２〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２４〕 崩壊剤の製剤中の含有量が２〜１０重量％である、前記〔１〕〜〔２３〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２５〕 崩壊剤の製剤中の含有量が２〜５重量％である、前記〔１〕〜〔２４〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

本発明の口腔内崩壊錠は、（１）Ｄ−マンニトール、（２）クロスポビドン及び／又はカルメロース、ならびに（３）フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はショ糖脂肪酸エステルを含有することで、口腔内において速やかな崩壊性と良好な服用感を示し、かつ流通過程で崩れない適度な強度を有するという優れた効果を奏する。

図１は、製剤例１〜８の試験結果をプロットしたものである。グラフの横軸は絶対硬度を示し、縦軸は口腔内崩壊錠試験器による崩壊時間を示す。図１中、●は製剤例１、▲は製剤例２、○は製剤例３、△は製剤例４、□は製剤例５、◇は製剤例６、＊は製剤例７、＋は製剤例８を示す。

以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
本発明において「口腔内崩壊錠」とは、口腔内の唾液のみで６０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内に崩壊し、水を摂取することなく口腔内で崩壊させて服用が可能な錠剤を意味する。この口腔内で崩壊する時間は、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社、型式ＯＤＴ−１０１）を用いることでも、再現よく測定が可能である。

本発明において「絶対硬度」とは、錠剤硬度を破断面積で除した値を示す。また、実用的な硬度とは、錠剤をＰＴＰから取り出す際に壊れない程度というだけではなく、製造中及び流通過程、更には調剤時の錠剤自動分包機も適用可能な強度を有することを指し、具体的には、絶対硬度として通常１．５Ｎ／ｍｍ²以上、好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ²以上、より好ましくは２．５Ｎ／ｍｍ²以上、更に好ましくは３．０Ｎ／ｍｍ²以上の強度が挙げられる。なお、本発明において、錠剤硬度は、例えば、錠剤硬度計ＴＨ−２０３ＭＰ（富山産業社製）を用いて測定することができる。また、破断面積は、錠剤形状と錠剤厚みより算出可能である。

「Ｄ−マンニトール」は、粒子径が小さすぎると圧縮成形性は向上するものの崩壊性が著しく低下する傾向があり、逆に粒子径が大きすぎると圧縮成形性が悪く、錠剤の強度が低くなる傾向にあり、かつ口腔内でざらつきを感じ、服用感が悪化することから、平均粒子径が１０μｍより大きく５００μｍ以下であるＤ−マンニトールを用いることが好ましい。よって、本発明で用いる「Ｄ−マンニトール」は、平均粒子径が１０μｍより大きく５００μｍ以下が好ましく、１０μｍより大きく２００μｍ以下がより好ましく、３０μｍより大きく１５０μｍ以下が更に好ましい。なお、ここでいう平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて乾式法によって測定された、体積基準によるメディアン径である。例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所社製）を使用して測定することができる。

本発明で用いる「Ｄ−マンニトール」は比表面積が０．２０ｍ²／ｇより大きいものが好ましく、０．３０ｍ²／ｇより大きいものがより好ましく、０．４０ｍ²／ｇより大きく１．００ｍ²／ｇより小さいものが更に好ましく、０．４０ｍ²／ｇより大きく０．８０ｍ²／ｇ以下のものがより更に好ましい。なお、本発明において、比表面積は、ＢＥＴ多点法にて測定された値であり、例えば、比表面積測定装置Ｔｒｉｓｔａｒ ３０００（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を使用して測定することができる。

従って、「Ｄ−マンニトール」の好適例としては、平均粒子径が３０μｍより大きく、かつ比表面積が０．４０ｍ²／ｇより大きいものが挙げられる。

また、Ｄ−マンニトールはα、β、δ型の結晶多形が存在することが知られており、本願においてはその結晶形は特に限定されないが、α及びδ型は、温度や湿度によって比較的容易に結晶形が変化することから、最も安定形であるβ型を用いることが好ましい。製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上、更に好ましくは６５重量％以上であり、また、好ましくは９５重量％以下、より好ましくは９０重量％以下である。なお、Ｄ−マンニトールとして、直接圧縮用Ｄ−マンニトール（直打用Ｄ−マンニトールともいう）を使用することも可能であるが、その場合、良好な崩壊性を維持するためには、直接圧縮用Ｄ−マンニトールと粉末のＤ−マンニトールとを組み合わせて使用することが好ましい。製剤中の全てのＤ-マンニトールに対する直接圧縮用Ｄ−マンニトールの割合は、５０重量％未満が好ましく、３０重量％未満がより好ましく、１０重量％未満が更に好ましく、実質的に含まないのがより更に好ましい。ここでいう、「直接圧縮用」とは、主に直打法による打錠に適した形態として加工されたものを指し、例えばスプレードライ法により作成される。

「崩壊剤」としては、クロスポビドン及びカルメロースが挙げられるが、好ましくはクロスポビドンが挙げられる。製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは１〜２０重量％が挙げられ、より好ましくは１〜１０重量％が挙げられ、更に好ましくは２〜１０重量％が挙げられ、より更に好ましくは２〜５重量％が挙げられる。崩壊剤を１種以上使用する場合の崩壊剤全量の製剤中含量も前記と同量である。

また、本発明の錠剤は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される崩壊剤を添加することもできる。崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

さらに、本発明の錠剤は、さらにデンプンを含有させることでより好ましい崩壊性が得られる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプン或いはデンプンの一部をα化した部分α化デンプンが挙げられる。ここで、部分α化デンプンとは、デンプンの一部をα化したものであり、冷水可溶分が０．５〜２０重量％のものを言う。冷水可溶分の測定は、秤量したデンプンに室温（２０℃）の精製水を秤量したデンプンの１００重量倍の量を加え、１５００ｒｐｍで２分攪拌し、得られた懸濁液を１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した上澄み液を乾燥した後、最初に秤量したデンプン総量で割った重量％分とする方法により行う。デンプンを前記の目的で使用する場合には、デンプンの粒子形状が実質的に維持されるように添加される。デンプンの製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは１〜５０重量％が挙げられ、より好ましくは５〜３０重量％が挙げられ、更に好ましくは５〜２０重量％が挙げられる。

「滑沢剤」としては、打錠障害の抑制、なかでもダイフリクションの抑制の観点から、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。製剤中含量は特に限定されないが、通常０．０１〜５重量％の範囲で用いられるが、好ましくは０．０１〜４重量％の範囲が挙げられる。また、外部滑沢装置を用いる場合は、０．０１〜０．５重量％の範囲が好ましく、また圧縮用組成物に混合する場合は、０．５〜４重量％の範囲が好ましい。また、フマル酸ステアリルナトリウムの場合は、１．５〜４重量％が好ましい。滑沢剤を１種以上使用する場合の滑沢剤全量の製剤中含量も前記と同量である。

また、本発明の錠剤は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される滑沢剤を添加することもできる。滑沢剤として、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴールが挙げられる。

本発明の錠剤は、必要に応じて「結合剤」を配合しても良い。好ましい結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース及びα化デンプンが挙げられる。

本発明の錠剤の結合剤として用いるヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくは、２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓのもの、例えば、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達社製、２％水溶液における粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）が挙げられる。製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは３重量％以下が挙げられる。より好ましくは２重量％以下が挙げられ、更に好ましくは０．０１〜２重量％が挙げられ、より更に好ましくは０．１〜１重量％が挙げられる。

α化デンプンを結合剤として用いる場合には、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等の天然デンプン又は部分α化デンプンを水に懸濁した後、加熱してα化するか、或いはアミコールＣ（日澱化学社製）等の商品名で知られる市販のα化デンプン又は部分α化デンプンを水に溶解して用いても良い。α化デンプンの製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは３重量％以下が挙げられる。より好ましくは２重量％以下が挙げられ、更に好ましくは０．０１〜２重量％が挙げられ、より更に好ましくは０．６〜１．５重量％が挙げられる。

結合剤を１種以上使用する場合、結合剤全量の製剤中含量は、好ましくは３重量％以下であり、より好ましくは２重量％以下、更に好ましくは０．０１〜２重量％である。

本発明の錠剤は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される結合剤を添加することもできる。結合剤として、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、寒天、ゼラチンが挙げられる。

本発明の錠剤の「活性成分」は、通常の錠剤として製剤化できる薬物ならばいずれの薬物も使用することができる。本発明で用いられる薬物は、固形状、結晶状、油状、溶液状などのいずれでも良く、例えば、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、消化器用薬、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血管凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤からなる群より選ばれた１種又は２種以上の成分が用いられる。

活性成分の具体例としては、経口投与を目的とするものであれば特に限定されないが、例えば、利用価値の高い薬物として、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、イソプロピルアンチピリン等の解熱消炎剤、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミン、シメチジン、塩酸イソチペンジル等の抗ヒスタミン剤、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、硝酸イソソルビド等の循環器用剤、ベシル酸アムロジピン、塩酸アロチノロール等の高血圧用剤、スルピリド、ジアゼパム、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸タンドスピロン等の精神安定剤、セファレキシン、アンピシリン等の抗生物質、インスリン、バソプレッシン、インターフェロン、インターロイキン２、ウロキナーゼ、もしくはヒト成長ホルモン等の種々の成長因子などのペプタイド又はタンパク、その他テオフィリン、カフェイン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸フェニルプロパノールアミン、エチドロン酸二ナトリウム、塩酸セチリジン、ドロキシドパ等の薬物及びそれらの薬学上許容される塩（無機塩及び有機塩を含む）が挙げられる。

また、これらの活性成分は、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的で、その表面の一部又は全部を水不溶性高分子又は水溶性高分子等のコーティング剤で被覆された「被覆粒子」でも良い。

本発明において「被覆粒子」とは、活性成分又は活性成分含有組成物の表面にコーティング剤を含有する溶液又は分散液あるいは溶融液を付着させ、表面の全部又は一部を覆うことにより得られる粒子である。

コーティング剤としては、例えば、水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子が挙げられる。水溶性高分子としては、特に限定されないが、例として、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの天然高分子類や多糖類とそれらの誘導体、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ビニル誘導体が挙げられる。水不溶性高分子としては、特に限定されないが、例として、エチルセルロース（なかでもエチルセルロース水分散液（例えば、商品名：アクアコート、ＦＭＣ社製））、酢酸ビニルポリマー（例えば、商品名：コリコートＳＲ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（なかでもその水分散液（Ａｍｍｏｎｉｏ Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（例えば、商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、エボニック社製））、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例えば、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）が挙げられる。胃溶性高分子としては、特に限定されないが、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート（例えば、商品名：ＡＥＡ、三菱化学フーズ社製）等のアミノアセタール類化合物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、商品名：オイドラギットＥ、エボニック社製）、それらの混合物が挙げられる。腸溶性高分子としては、特に限定されないが、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、エボニック社製、商品名：ポリキッドＰＡ３０、三洋化成社製、商品名：コリコートＭＡＥ３０ＤＰ、ＢＡＳＦ社製）メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、商品名：オイドラギットＬ、エボニック社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、商品名：オイドラギットＳ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社製）などの腸溶性アクリル酸系共重合体が挙げられる。

被覆するための装置としては、一般的な流動層造粒機（転動流動層造粒機、ワースター型流動層造粒機等を含む）が挙げられるが、工程中の粒子の粗大化を抑えるために、側面からの強制循環装置を備えるワースター法を改良した流動層造粒機（例えばパウレック社製 ＳＰＣなど）や整粒解砕機構（スクリーン・インペラ方式やブレード・ステータ方式、クロススクリュー、ランプブレーカなど）付き複合型流動層造粒機（例えば、パウレック社製 微粒子コーティング・造粒装置ＳＦＰ−０１など）、回転流動層造粒機（例えば、奈良機械製作所製 オムニテックスなど）が好ましい。噴霧乾燥するための装置としては、一般的なスプレードライヤー（大川原製作所製、大川原化工機製、ヤマト社製、ニロ社製など）を用いることができる。

活性成分の製剤中含量は、その性質により異なるが、通常錠剤中５０重量％以下であり、好ましくは３０重量％以下が挙げられ、より好ましくは１０重量％以下が挙げられる。

本発明の製剤においては、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記成分以外の製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。

使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、流動化剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、着色剤、安定化剤が挙げられる。賦形剤では、例えば、乳糖、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖などの糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールなどの糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロースが挙げられる。流動化剤では、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。甘味剤、矯味剤では、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ等の高甘味度甘味料が挙げられる。なかでも、好ましい高甘味度甘味料としては、アスパルテーム、タウマチン、及びスクラロースが挙げられる。着香剤、香料としては、例えば、ペパーミント、スペアミント、メントール、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルトが挙げられる。前述の甘味剤、矯味剤、着香剤、香料の配合によって、より好ましい服用感が得られる場合がある。これらの添加剤は、一種又は二種以上を組み合わせて適宜、適量添加することができる。

本発明の錠剤の製造方法は特に限定されないが、たとえば以下の方法により製造することが出来る。Ｄ−マンニトール、崩壊剤、デンプンを混合し、水又は結合剤の水溶液で造粒し、乾燥後、活性成分及び滑沢剤を混合して、圧縮成型することで錠剤を得ることが出来る。活性成分はＤ−マンニトール等と一緒に混合・造粒しても良い。使用する各成分が凝集性であったり、結晶や造粒物が大きなものであったりする等、活性成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前又は混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を保証できる粒子径に整えることが望ましい。錠剤の成型方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機又は単発打錠機を用いた圧縮成型法が用いられる。

なお、本発明の錠剤は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。

圧縮成型力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、1ｋＮ（約１００ｋｇｆ）以上の圧縮力が好ましい。本発明で得られる錠剤の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。なお、物性値の測定には、特に断らない限り、平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置 ＳＡＬＤ−３０００（島津製作所社製）を用いて乾式法にて測定し、体積基準で計算されたメディアン径を平均粒子径とし、比表面積は、比表面積測定装置 Ｔｒｉｓｔａｒ ３０００（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて測定し、ＢＥＴ多点法にて算出された値を比表面積とした。

実施例１
精製水２３２０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、２％水溶液における粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、日本曹達社製）８０ｇを溶解し、結合液２４００ｇを得た。

流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）にベシル酸アムロジピン６９．３ｇ、Ｄ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４３μｍ、比表面積：０．５１ｍ²／ｇ）９３６．７ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）５０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち２４０ｇをスプレーして造粒し、乾燥することで、約１０００ｇの造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒１１６．４ｇに軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）２．４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、約７ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例２（ベシル酸アムロジピン被覆粒子の製造）
精製水６６７．８ｇに、ポリソルベート８０（ポリソルベート８０（ＨＸ）、日本油脂社製）３７．３５ｇを溶解し、続いてタルク（タルカンハヤシ、林化成社製）８８．１２ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）６３．０１ｇを混合し、予めメタクリル酸コポリマーＬＤ（ポリキッドＰＡ−３０Ｓ、三洋化成社製）８４０ｇに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８３．９９ｇを加えて調製した混液を混和し、コーティング液とした。

ベシル酸アムロジピン４００ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．６ｇをポリエチレン袋内で十分に混合し、強制循環装置付ワースター型流動層造粒機（改良ワースター型流動層造粒機ＭＰ−０１ ＳＰＣ、パウレック社製）に入れ、上記のコーティング液を噴霧した。噴霧量が１５９５ｇの時点で流動層内で乾燥／成膜工程を行った。このベシル酸アムロジピン被覆粒子の平均粒子径は８８μｍであった。

実施例３（無水カフェイン被覆粒子）
精製水１８８．５ｇに、ポリソルベート８０（ポリソルベート８０（ＨＸ）、日本油脂社製）３１．５ｇを溶解し、続いてメタクリル酸コポリマーＬＤ（ポリキッドＰＡ−３０Ｓ、三洋化成社製）７００ｇを加えて混和し、コーティング液とした。

無水カフェイン３４６．６ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）３．５ｇをポリエチレン袋内で十分に混合し、強制循環装置付ワースター型流動層造粒機（改良ワースター型流動層造粒機ＭＰ−０１ ＳＰＣ、パウレック社製）に入れ、上記のコーティング液を噴霧した。噴霧量が７５１．３ｇの時点で流動層内で乾燥／成膜工程を行った。この無水カフェイン被覆粒子の平均粒子径は１２７μｍであった。

実施例４
精製水２３２０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）８０ｇを溶解し、結合液２４００ｇを得た。

流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）にＤ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４３μｍ、比表面積：０．５１ｍ²／ｇ）８６４．２５ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）５０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち２４０ｇをスプレーして造粒し、乾燥することで、約１０００ｇの造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒１０２．２３ｇに実施例２で製造したベシル酸アムロジピン被覆粒子１４．１８ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）２．４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、約７ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

比較例１、２
平均粒子径：４３μｍ、比表面積：０．５１ｍ²／ｇのＤ−マンニトールに代えて、表１に示すＤ−マンニトール（β型結晶）を用いる以外は、実施例４と同じ方法により、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例５、比較例３〜６
フマル酸ステアリルナトリウム２．４ｇを表２に示す滑沢剤とその仕込み量に代える以外は、実施例４と同じ方法により錠剤を得た。

実施例６
クロスポビドン５０ｇをカルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品社製）５０ｇに代える以外は、実施例４と同じ方法により、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例７
使用する結合液を、α化デンプン（アミコールＣ、日澱化学社製）８ｇ及び精製水２３２ｇからなる液２４０ｇに代える以外は、実施例４と同じ方法により、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例８
ベシル酸アムロジピン被覆粒子１４．１８ｇを実施例３に記載の無水カフェイン被覆粒子１５．７９ｇに代える以外は、実施例４と同じ方法により、直径７ｍｍ、重量１２１．６ｍｇの錠剤を得た。

試験例１
実施例１、４〜８及び比較例１〜６について、打錠時の打錠障害の有無について三段階（○：良好、△：軽微な障害あり、×：障害あり）で評価を行った。結果を表３に示す。なお、障害が発生した場合は、障害の種類を括弧内に記した。

試験例２
実施例１、４〜８及び比較例１、２、４により製造された錠剤について、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社、型式ＯＤＴ−１０１）を用いて、試験液：水（３７±１℃）、錘質量：１０ｇ、回転数：２５ｒ／ｍｉｎの条件にて崩壊時間を測定した。また、錠剤破壊強度測定器（富山産業株式会社、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。得られた硬度を錠剤の破断面の面積で除した値を絶対硬度として表した。さらに、錠剤を口中に含み完全に崩壊させた際の服用感を三段階（○：良好、△：普通、×：不良）で判定し、△と×の判定については、その詳細な服用感を括弧内に記した。結果を表４に示す。

表４に示すように、実施例１及び４〜７の錠剤はいずれも良好な硬度（２．５Ｎ／ｍｍ²以上）及び崩壊時間（３０秒以下）を示し、また服用感も良好なものであった。一方、比較例１の錠剤では硬度は良好なものの、崩壊時間が遅かった。また、比較例２の錠剤は、崩壊時間は良好であったが、硬度は低く、さらに服用時にざらつきを感じた。比較例４の錠剤は、硬度は良好であったが、崩壊時間が遅かった。

実施例２−１（製剤例１）
精製水２３２０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）８０ｇを溶解し、結合液２４００ｇを得た。

流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）にベシル酸アムロジピン６９．３ｇ、Ｄ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４３μｍ、比表面積：０．５１ｍ²／ｇ）９３６．７ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）５０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち２４０ｇをスプレーして造粒し、乾燥することで造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒１１６．４ｇに軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）２．４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、７ｋＮ、９ｋＮ、１１ｋＮのそれぞれの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。なお、７ｋＮの圧縮力で打錠して得られた錠剤は、実施例１と同等の錠剤である。

実施例２−２及び比較例２−１〜６（製剤例２〜８）
クロスポビドン５０ｇを表５に示す崩壊剤に代える以外は、製剤例１と同様の方法により、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例２−３（製剤例９）
トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）１００ｇを、同量のＤ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４３μｍ、比表面積：０．５１ｍ²／ｇ）に代え、６ｋＮ、９ｋＮの圧縮力で打錠する以外は、製剤例１と同様の方法により、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

比較例２−７（製剤例１０）
Ｄ−マンニトール９３６．７ｇを同量の乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ）に代え、７ｋＮ、９ｋＮの圧縮力で打錠する以外は、製剤例１と同じ方法により、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

試験例３
製剤例１〜１０の製剤について、試験例２と同様にして、硬度を測定し、絶対硬度を算出した。また、崩壊時間についても試験例２と同様にして測定した。結果を表６、表７及び図１に示す。

表６、７の結果より、７、９、１１ｋＮの圧縮力で成型した製剤例１の各製剤、９、１１ｋＮの圧縮力で成型した製剤例２の各製剤、及び６ｋＮの圧縮力で成型した製剤例９の製剤は、絶対硬度２．５Ｎ／ｍｍ²以上という強度を有し、同時に崩壊時間３０秒以内という良好な崩壊性を有していた。なかでも、９、１１ｋＮの圧縮力で成型した製剤例１の各製剤、１１ｋＮで成型した製剤例２の製剤は、崩壊時間３０秒以内という良好な崩壊性でありながら、絶対硬度３．０Ｎ／ｍｍ²以上という驚くべき強度を有していた。

これに対して、クロスポビドン及びカルメロース以外の崩壊剤を使用した製剤例３〜８の各製剤、及びＤ−マンニトールの代わりに乳糖を使用した製剤例１０の製剤は、絶対硬度２．５Ｎ／ｍｍ²以上かつ崩壊時間が３０秒以内となる良好な特性を示す製剤ではなかった。

図１は、グラフの横軸を絶対硬度、縦軸を口腔内崩壊錠試験器による崩壊時間とし、製剤例１〜８の試験結果をプロットしたものである。製剤例３〜８の製剤では、硬度の上昇に伴って崩壊時間の延長がみられたのに対し、崩壊剤にクロスポビドンを使用した製剤例１及びカルメロースを使用した製剤例２では、錠剤硬度の上昇に伴う崩壊時間の遅延がみられなかった。予期しないこの現象により、崩壊剤にクロスポビドン又はカルメロースを用いた製剤が、高い錠剤強度と良好な崩壊性を併せ持つことができるものと考えられた。

実施例３−１（製剤例１１）
精製水２３２０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）８０ｇを溶解し、結合液２４００ｇを得た。

流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）にＤ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４３μｍ、比表面積：０．５１ｍ²／ｇ）８６４．２５ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）５０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち２４０ｇをスプレーして造粒し、乾燥することで、約１０００ｇの造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒１０２．２３ｇに実施例２で製造したベシル酸アムロジピン被覆粒子１４．１８ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）２．４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、７ｋＮ、９ｋＮのそれぞれの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例３−２及び比較例３−１〜６（製剤例１２〜１８）
クロスポビドン５０ｇを表８に示す崩壊剤に代え、表９に示す圧縮力で打錠する以外は、製剤例１１と同様の方法により、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例３−３（製剤例１９）
ベシル酸アムロジピン被覆粒子１４．１８ｇを実施例３に記載の無水カフェイン被覆粒子１５．７９ｇに代える以外は、製剤例１１と同じ方法により、直径７ｍｍ、重量１２１．６ｍｇの錠剤を得た。

実施例３−４（製剤例２０）
精製水７００ｇにクエン酸トリエチル（シトロフレックス２）４８ｇを十分に分散させ、その溶液にエチルセルロース水分散液（アクアコート、ＦＭＣ社製）１４００ｇを混合し、さらにタルク（タルカンハヤシ、林化成社製）６３ｇを加えてコーティング液とした。

ベシル酸アムロジピン４００ｇと、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．６ｇをポリエチレン袋内で十分に混合し、強制循環装置付ワースター型流動層造粒機（改良ワースター型流動層造粒機ＭＰ−０１ ＳＰＣ、パウレック社製）に入れ、上記のコーティング液を噴霧した。噴霧量が９０７ｇの時点で流動層内で乾燥／成膜工程を行い、ベシル酸アムロジピン・エチルセルロース被覆粒子とした。

ベシル酸アムロジピン被覆粒子１４．１８ｇを、アムロジピン・エチルセルロース被覆顆粒１１．６９ｇに代え、表９に示す圧縮力で打錠する以外は、製剤例１１と同様の方法により、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１１７．５ｍｇの錠剤を得た。

試験例４
製剤例１１〜２０の製剤について、試験例２と同様にして、硬度を測定し、絶対硬度を算出した。また、崩壊時間についても試験例２と同様にして測定した。結果を表９に示す。

表９の結果より、７ｋＮの圧縮力で成型した製剤例１１、１２、１９、２０の製剤は、絶対硬度２．５Ｎ／ｍｍ²以上という強度を有し、同時に崩壊時間３０秒以内という良好な崩壊性を有していた。また、９ｋＮの圧縮力で成型した製剤例１１、１２、１９の製剤、１１ｋＮで成型した製剤例２０の製剤は、崩壊時間３０秒以内という良好な崩壊性でありながら、絶対硬度３．０Ｎ／ｍｍ²以上という驚くべき強度を有していた。

これに対して、クロスポビドン及びカルメロース以外の崩壊剤を使用した製剤例１３〜１８の各製剤は、絶対硬度２．５Ｎ／ｍｍ²以上かつ崩壊時間が３０秒以内となる良好な特性を示す製剤ではなかった。

比較例４−１（製剤例２１）
精製水６２３．７ｇにトウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）６．３ｇを分散し、加温して糊化することで結合液６３０ｇを得た。

流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）にＤ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４６μｍ、比表面積：０．４６ｍ²／ｇ）８６９．４ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−２２、信越化学社製）３２．４ｇを仕込み、混合した後、上記結合液６３０ｇをスプレーして造粒し、乾燥することで、造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒９９．８１ｇに、実施例２で製造したベシル酸アムロジピン被覆粒子１４．１８ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）２．４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、６ｋＮ、７ｋＮのそれぞれの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

試験例５
製剤例２１の製剤について、試験例２と同様にして、硬度を測定し、絶対硬度を算出した。また、崩壊時間についても試験例２と同様にして測定した。結果を表１０に示す。

表１０の結果より、製剤例２１の製剤は、６、７ｋＮのいずれの圧縮力で成型した場合でも、絶対硬度２．５Ｎ／ｍｍ²以上ではあったが、崩壊時間は３０秒を超えた。

実施例５−１（製剤例２２）
精製水２３２０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）８０ｇを溶解し、結合液２４００ｇを得た。

流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）にＤ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４６μｍ、比表面積：０．４６ｍ²／ｇ）９０６ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）５０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち２４０ｇをスプレーして造粒し、乾燥することで、造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒１０６．４ｇにベシル酸アムロジピン（平均粒子径２０μｍ）１０ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）３．６ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、９ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２１．２ｍｇの錠剤を得た。

実施例５−２〜５（製剤例２３〜２６）
ベシル酸アムロジピン１０ｇを表１１に示す活性成分に代え、表１１に示す圧縮力で打錠する以外は、製剤例２３と同様の方法により、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２１．２ｍｇの錠剤を得た。

実施例６−１（製剤例２７）
精製水２３２０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）８０ｇを溶解し、結合液２４００ｇを得た。

万能混合撹拌機（５ＤＭｒ、三栄製作所製）にベシル酸アムロジピン３４．６５ｇ、Ｄ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４６μｍ、比表面積：０．４６ｍ²／ｇ）４６８．３５ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）５ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）２５ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち１２０ｇを添加し、さらに精製水２０ｇを添加して練合した。練合物を６０℃の通風乾燥機にて一晩棚乾燥し、整粒することにより造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒１１６．４ｇに軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）２．４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、９ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例６−２（製剤例２８）
万能混合撹拌機（５ＤＭｒ、三栄製作所製）にＤ−マンニトール（β型結晶、平均粒子径：４６μｍ、比表面積：０．４６ｍ²／ｇ）４３２．１ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗ、日本食品化工社製）５０ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）２５ｇを仕込み、混合した後、製剤例２８に記載の結合液１２０ｇを添加し、さらに精製水２０ｇを添加して練合した。練合物を６０℃の通風乾燥機にて一晩棚乾燥し、整粒することにより、造粒顆粒を得た。

この造粒顆粒１０２．２ｇに、実施例２のベシル酸アムロジピン被覆粒子１４．１８ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製）１．２ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）２．４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。

得られた打錠用顆粒を単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、９ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例６−３（製剤例２９）
クロスポビドン２５ｇをカルメロース２５ｇに代える以外は、製剤例２９と同様の方法により、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例６−４（製剤例３０）
実施例５における打錠用顆粒を、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、９ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

実施例６−５（製剤例３１）
実施例７における打錠用顆粒を、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、９ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、重量１２０ｍｇの錠剤を得た。

試験例６
製剤例２２〜３１の製剤について、試験例２と同様にして、硬度を測定し、絶対硬度を算出した。また、崩壊時間についても試験例２と同様にして測定した。結果を表１２に示す。

表１２の結果より、製剤例２２〜３１の製剤はいずれも、絶対硬度３．０Ｎ／ｍｍ²以上かつ崩壊時間が３０秒以内となる良好な特性を示す製剤であった。

なお、本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
〔１〕 （１）Ｄ−マンニトール、（２）活性成分、（３）クロスポビドン及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上の崩壊剤、ならびに（４）フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種以上の滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠。
〔２〕 崩壊剤がクロスポビドンである、前記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕 滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、前記〔１〕又は〔２〕記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕 崩壊剤が１〜１０重量％である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕 滑沢剤が０．０１〜５重量％である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

〔６〕 Ｄ−マンニトールの平均粒子径が１０μｍより大きく５００μｍ以下である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕 Ｄ−マンニトールの平均粒子径が１０μｍより大きく２００μｍ以下である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕 Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕 Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく、かつ比表面積が０．４０ｍ²／ｇより大きい、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１０〕 Ｄ−マンニトールがβ型結晶である、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

〔１１〕 更に結合剤を含有する、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１２〕 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びα化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、前記〔１１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１３〕 ヒドロキシプロピルセルロースの２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓである、前記〔１２〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１４〕 結合剤が０．０１〜２重量％である、前記〔１１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

〔１５〕 更にデンプンを含有する、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１６〕 デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン及び部分α化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、前記〔１５〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１７〕 活性成分がアムロジピン又はその薬学上許容される塩である、前記〔１〕〜〔１６〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１８〕 活性成分がベシル酸アムロジピンである、前記〔１〕〜〔１７〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔１９〕 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆された粒子である、前記〔１〕〜〔１８〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２０〕 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆されたアムロジピン又はその薬学上許容される塩である、前記〔１〕〜〔１９〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

〔２１〕 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆されたベシル酸アムロジピンである、前記〔１〕〜〔２０〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
〔２２〕 （１）平均粒子径が３０μｍより大きく、かつ比表面積が０．４０ｍ²／ｇより大きいＤ−マンニトール、（２）０．１〜５０重量％である活性成分、（３）１〜１０重量％であるクロスポビドン及び／又はカルメロース、（４）２重量％以下であるヒドロキシプロプルセルロース及び／又はα化デンプン、（５）５〜２０重量％であるデンプン、ならびに（６）０．１〜５重量％であるフマル酸ステアリルナトリウムを含有する口腔内崩壊錠。
〔２３〕 口腔内で３０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が２．５Ｎ／ｍｍ²以上である、前記〔１〕〜〔２２〕のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

本発明の口腔内崩壊錠は、（１）特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能である、（２）流通過程で崩れない適度な強度を有する、（３）口腔内において速やかな崩壊性を有する、（４）苦味やざらつき感等を大きく軽減した良好な服用感を併せ持つ等の優れた特性を有することから、例えば、高齢者、小児及び重症患者に適した剤形として好適に用いることができる。

Claims (25)

1. （１）平均粒子径が３０μｍより大きく、かつ比表面積が０．４０ｍ²／ｇより大きいＤ−マンニトール、（２）活性成分、（３）クロスポビドン及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）１〜１０重量％である滑沢剤としてのショ糖脂肪酸エステル、（５）結合剤、ならびに（６）デンプンを含有し、Ｄ−マンニトールの製剤中の含有量が５０重量％以上であり、
   ここにおいて、口腔内で３０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が２．５Ｎ／ｍｍ²以上である口腔内崩壊錠。
2. 崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
3. 滑沢剤の製剤中の含有量が０．０１〜５重量％である、請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
4. Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく５００μｍ以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
5. Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく２００μｍ以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
6. Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
7. Ｄ−マンニトールがβ型結晶である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
8. 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びα化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
9. ヒドロキシプロピルセルロースの２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓである、請求項８記載の口腔内崩壊錠。
10. 結合剤が０．０１〜２重量％である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
11. デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン及び部分α化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
12. 活性成分がアムロジピン又はその薬学上許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
13. 活性成分がベシル酸アムロジピンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
14. 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆された粒子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
15. 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆されたアムロジピン又はその薬学上許容される塩である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
16. 活性成分が被覆剤で造粒又は被覆されたベシル酸アムロジピンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
17. （１）平均粒子径が３０μｍより大きく、かつ比表面積が０．４０ｍ²／ｇより大きいＤ−マンニトール、（２）０．１〜５０重量％である活性成分、（３）１〜１０重量％である崩壊剤としてのクロスポビドン及び／又はカルメロース、（４）２重量％以下であるヒドロキシプロピルセルロース及び／又はα化デンプン、（５）５〜２０重量％であるデンプン、ならびに（６）０．１〜５重量％であるショ糖脂肪酸エステルを含有し、Ｄ−マンニトールの製剤中の含有量が５０重量％であり、
    ここにおいて、口腔内で３０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が２．５Ｎ／ｍｍ²以上である口腔内崩壊錠。
18. 口腔内で３０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が３．０Ｎ／ｍｍ²以上である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
19. Ｄ−マンニトール、崩壊剤及びデンプンを混合して製造される顆粒、活性成分並びに滑沢剤を含有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
20. 活性成分、Ｄ−マンニトール、崩壊剤及びデンプンを混合して製造される顆粒並びに滑沢剤を含有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
21. 少なくともＤ−マンニトール及び崩壊剤を含有する混合物を湿式造粒した顆粒を用いて製造されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
22. Ｄ−マンニトールとして直接圧縮用Ｄ−マンニトールを使用する場合は、製剤中の全てのＤ−マンニトールに対して、直接圧縮用Ｄ−マンニトールの割合が５０重量％未満である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
23. Ｄ−マンニトールとして直接圧縮用Ｄ−マンニトールを使用する場合は、製剤中の全てのＤ−マンニトールに対して、直接圧縮用Ｄ−マンニトールの割合が３０重量％未満である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
24. 崩壊剤の製剤中の含有量が２〜１０重量％である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
25. 崩壊剤の製剤中の含有量が２〜５重量％である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
    

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