WO2023182332A1 - 口腔内崩壊錠用の添加剤組成物 - Google Patents

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WO2023182332A1
WO2023182332A1 PCT/JP2023/011140 JP2023011140W WO2023182332A1 WO 2023182332 A1 WO2023182332 A1 WO 2023182332A1 JP 2023011140 W JP2023011140 W JP 2023011140W WO 2023182332 A1 WO2023182332 A1 WO 2023182332A1
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orally disintegrating
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parts
meth
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智仁 岡林
嘉久 瀧川
尚弘 橋川
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株式会社ダイセル
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the present disclosure relates to an additive composition for orally disintegrating tablets, an orally disintegrating tablet composition using the same, and orally disintegrating tablets.
  • Orally disintegrating tablets can be safely taken by patients who have difficulty swallowing medicine, the elderly, children, etc., and are also convenient for young and middle-aged people who work because they can be taken easily without water. Useful. Like ordinary tablets, orally disintegrating tablets have sufficient breaking strength (tablet hardness) to prevent chipping or pulverization during tablet manufacturing, transportation, or opening, and As a basic property, it is required to have a short disintegration time (disintegrability) such that it disintegrates quickly.
  • Patent Document 1 discloses the production of a disintegrating particle composition containing three components: a first disintegrant component made of acid carboxymethyl cellulose, a second disintegrant component other than acid carboxymethyl cellulose, and an excipient.
  • the disintegrating particle composition produced by the above production method which is characterized by including a second wet granulation step using at least one of the remaining components, maintains a short disintegration time even when crystalline cellulose is added, and forms tablets. It is described that hardness can be increased.
  • a first disintegrant component consisting of acid carboxymethyl cellulose
  • a second disintegrant component other than acid carboxymethyl cellulose specifically, crospovidone, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose calcium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, and starch
  • an excipient consisting of sugar or sugar alcohol
  • crystalline cellulose is described to have a tablet hardness comparable to that of disintegrating particle compositions containing crystalline cellulose, while exhibiting a short disintegration time.
  • orally disintegrating tablets make them highly useful for all age groups, including the elderly, so the demand for them is expected to increase.
  • the present disclosure aims to provide an additive formulation for orally disintegrating tablets that can achieve higher moldability.
  • Item 1 (A) an excipient selected from the group consisting of water-soluble saccharides and sugar alcohols; (B) crystalline cellulose; (C) a swellable water-insoluble polymer selected from the group consisting of crospovidone and croscarmellose sodium; (D) (D1) a (meth)acrylic polymer, and/or (D2) a cellulose-based polymer selected from the group consisting of ethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and hydroxypropylmethylcellulose phthalate; Additive composition for orally disintegrating tablets.
  • Item 2 Additive composition for orally disintegrating tablets.
  • the component (D1) is a [d11] (meth)acrylic acid alkyl ester unit, [d12] (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl ester, (meth)acrylic acid aminoalkyl ester, and (meth)acrylic acid alkyl ester.
  • Item 2. The additive composition for orally disintegrating tablets according to item 1, which is a (meth)acrylic copolymer comprising a comonomer unit selected from the group consisting of ammonioalkyl acrylates.
  • Additive composition Item 4.
  • Item 4. The additive composition for orally disintegrating tablets according to any one of Items 1 to 3, wherein the content of the component (D) per 1 part by weight of the component (C) is 0.1 to 50 parts by weight.
  • Item 6. An orally disintegrating tablet composition comprising the additive composition for orally disintegrating tablets according to any one of Items 1 to 5 and (E) an active pharmaceutical ingredient. Section 7.
  • Item 7. The orally disintegrating tablet composition according to item 6, wherein the content of the component (E) is 0.5 to 233 parts by weight per 100 parts by weight of the additive composition.
  • An orally disintegrating tablet comprising the orally disintegrating tablet composition according to item 6 or 7.
  • Item 9. (A) an excipient selected from the group consisting of water-soluble saccharides and sugar alcohols, (B) crystalline cellulose, and (C) a swollen water-insoluble high and (D) (D1) (meth)acrylic polymers, and/or (D2) cellulosic polymers selected from the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.
  • (E) a method for producing an orally disintegrating tablet comprising the steps of: mixing with a pharmaceutical active ingredient to prepare an orally disintegrating tablet composition; and compressing the orally disintegrating tablet composition.
  • an additive formulation for orally disintegrating tablets that can achieve higher moldability is provided.
  • additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure includes (A) an excipient selected from the group consisting of water-soluble saccharides and sugar alcohols (hereinafter referred to as “( (B) crystalline cellulose (hereinafter also referred to as “Component (B)”); and (C) a swollen type selected from the group consisting of crospovidone and croscarmellose sodium.
  • a water-insoluble polymer (hereinafter also referred to as “component (C)” or “predetermined swelling type water-insoluble polymer”), (D) (D1) (meth)acrylic polymer (hereinafter referred to as “(D1) component”) ), and/or (D2) a cellulose-based polymer selected from the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (hereinafter referred to as “(D2) component)” ” or “predetermined cellulose polymer”) (these components (D1) and (D2) are also collectively referred to as “component (D)”).
  • component (C) component
  • component (D1) component) a cellulose-based polymer selected from the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure contains, as component (A), an excipient selected from the group consisting of water-soluble saccharides and sugar alcohols.
  • water-soluble saccharides include disaccharides such as trehalose, lactose, and maltose.
  • sugar alcohols include mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, and xylitol.
  • water-soluble saccharides are preferred, disaccharides are more preferred, and mannitol is even more preferred.
  • the content of component (A) contained in the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure is, for example, 5 to 99% by weight, preferably 10 to 95% by weight, more preferably 15 to 90% by weight, More preferably 15 to 85% by weight, even more preferably 15 to 80% by weight, 15 to 75% by weight, 15 to 70% by weight, 15 to 65% by weight, and 15 to 60% by weight.
  • the lower limit of the content of the component (A) above may be 20% by weight or more, 25% by weight or more, 30% by weight or more, 35% by weight or more, or 40% by weight or more;
  • the upper limit of the content range of the component may be 55% by weight or less, or 50% by weight or less.
  • the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure includes crystalline cellulose as the (B) component.
  • crystalline cellulose crystalline cellulose known to those skilled in the art can be used.
  • examples of crystalline cellulose that can be used in the present disclosure include commercially available products such as Avicel (FMC Corporation), Ceolus (Asahi Kasei), and Vivapoor (Rettenmeyer).
  • crystalline cellulose which is the component (B)
  • commercially available crystalline cellulose may be further refined and used.
  • the method of miniaturization is not particularly limited, and conventionally known methods can be used.
  • methods for refining crystalline cellulose include a method in which dry crystalline cellulose fibers are directly pulverized with a ball mill to obtain finely divided crystalline cellulose, or an aqueous dispersion of crystalline cellulose fibers is microfibrillated with a high-pressure homogenizer. Examples include a method including a step of obtaining an aqueous suspension, a step of replacing the aqueous suspension with a solvent, a step of removing the solvent, and a step of pulverizing the residue to obtain micronized crystalline cellulose.
  • the content of component (B) contained in the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure is, for example, 0.5 to 60% by weight, preferably 1 to 50% by weight, more preferably 5 to 45% by weight. %, more preferably 7 to 40% by weight, even more preferably 10 to 37% by weight.
  • the lower limit of the content of the component (B) may be 15% by weight or more, 20% by weight or more, 25% by weight or more, or 35% by weight or more
  • the upper limit of the range may be 35% by weight or less, 30% by weight or less, 25% by weight or less, or 20% by weight or less.
  • the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure includes, as the component (C), a swellable water-insoluble polymer selected from the group consisting of crospovidone and croscarmellose sodium. Contains polymers.
  • Crospovidone is a crosslinked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone
  • croscarmellose sodium is a crosslinked product of sodium carboxymethylcellulose.
  • the water swelling rate of component (C) is, for example, more than 60%, preferably 70% or more, more preferably 78% or more, 100% or more, 200% or more, 300% or more, 400% or more, 500%. above, 600% or more, or 700% or more.
  • the upper limit of the water swelling rate is not particularly limited, but includes, for example, 800% or less, 700% or less, 600% or less, 500% or less, 400% or less, 300% or less, 200% or less, or 100% or less.
  • the swelling ratio with respect to water is a value measured by the following method.
  • [Calculation method of swelling rate in water] Put 75 mL of purified water into a beaker, add 5.0 g of sample while stirring with a stirrer, and stir for 3 minutes. Transfer the suspension to a 100 mL graduated cylinder, increase the volume to 100 mL, leave it to stand for 16 hours, and read the volume after swelling. Substitute the read volume into the following formula to calculate the swelling ratio.
  • These predetermined swelling water-insoluble polymers may be used alone or in combination.
  • the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure containing crospovidone as the (C) component was compared with the case where the (D) component was not included. This is preferable because the effect of improving moldability is particularly high.
  • the content of component (C) contained in the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure is, for example, 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight, more preferably 1 to 20% by weight. 10% by weight, more preferably 2 to 9% by weight.
  • the content of component (C) contained in the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure is an amount per 100 parts by weight of the total amount of components (A), (B), and (C), For example, 3 to 16 parts by weight, preferably 5 to 14 parts by weight, more preferably 7 to 12 parts by weight, and even more preferably 9 to 10 parts by weight.
  • the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure contains (D1) (meth)acrylic polymer and/or as the (D) component.
  • (D2) A cellulosic polymer selected from the group consisting of ethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • component (D) either one of component (D1) and component (D2) may be used, or both may be used in combination. Further, for both the components (D1) and (D2), one type from each of the components (D1) and (D2) described below may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • (D1) (Meth)acrylic polymer "(meth)acrylic” is a term that includes “methacrylic” and "acrylic".
  • the (meth)acrylic polymer that is the component (D1) may be either a copolymer or a homopolymer as long as it contains a (meth)acrylic acid monomer unit and/or a (meth)acrylic acid ester monomer unit. .
  • Copolymers of (meth)acrylic polymers are not particularly limited, but examples include [d1] (meth)acrylic acid alkyl ester monomer units (hereinafter also referred to as "[d1] units") and [d2] (meth) A comonomer unit selected from the group consisting of acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl ester, (meth)acrylic acid aminoalkyl ester, and (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester (hereinafter also referred to as "[d2] unit”)
  • Examples include (meth)acrylic copolymers containing
  • (meth)acrylic copolymers include the following: (D11) A (meth)acrylic copolymer containing (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d1] units and (meth)acrylic acid as [d2] units (hereinafter also referred to as "(D11) component”) ), (D12) A (meth)acrylic copolymer containing (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d1] units and (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d2] units (hereinafter also referred to as "(D12) component”) ), (D13) A (meth)acrylic copolymer containing (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d1] units and (meth)acrylic acid aminoalkyl ester units as [d2] units (hereinafter referred to as "(1D3) component”) (D14) A (meth)acrylic copolymer containing (meth)
  • both the [d1] unit and the [d2] unit may contain one type of unit alone, or may contain a combination of multiple types of units. Good too.
  • (D11) Component
  • the alkyl group constituting the alkyl ester contained in the unit may be any lower alkyl group, and for example, has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, still more preferably 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • one to two alkyl groups are mentioned.
  • Preferred examples of the component (D11) include copolymers of lower alkyl methacrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate and methacrylic acid, and copolymers of ethyl acrylate and methacrylic acid.
  • the polymerization ratio of [d1] units and [d2] units in component (D11) is not particularly limited, but the amount of [d2] units per mol of [d1] units is, for example, 0.5 to 1.5 mol. , preferably 0.8 to 1.2 mol, more preferably 0.9 to 1.1 mol.
  • component (D11) Commercially available products for component (D11) include Eudragit (registered trademark) L type, which is a 1:1 molar ratio copolymer of methacrylic acid alkyl ester and methacrylic acid, and Eudragit (registered trademark) L type, which is a 1:1 molar ratio copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid.
  • Eudragit® L-55 type a 1:1 molar ratio copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid
  • Eudragit® L-55 type a 1:0.4 molar ratio copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid
  • Examples include Eudragit (registered trademark) S type, which is a copolymer of methyl methacrylate, methyl acrylate, and methacrylic acid at a polymerization ratio of 1:3:0.5
  • Eudragit (registered trademark) FS type which is a copolymer of methyl methacrylate, methyl acrylate, and methacrylic acid at a polymerization ratio of 1:3:0.5.
  • Component (D12) is a (meth)acrylic copolymer containing (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d1] units and (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d2] units, [ The d1] unit and the [d2] unit are units with different structures.
  • the alkyl group constituting the alkyl ester contained in the [d1] unit of the component (D12) may be a lower alkyl group, for example, having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, More preferred are 1 to 3 alkyl groups.
  • the alkyl group constituting the alkyl ester contained in the [d2] unit of component (D12) may be any lower alkyl group that is different from that in the [d1] unit, and for example, has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. 5, more preferably 1 to 5, still more preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2 alkyl groups.
  • component (D12) Commercially available products of component (D12) include Eudragit (registered trademark) NE type, which is a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate in a molar ratio of 1:2.3.
  • (D13) is a (meth)acrylic copolymer containing (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d1] units and (meth)acrylic acid aminoalkyl ester units as [d2] units,
  • the alkyl group constituting the alkyl ester contained in the [d1] unit may be any lower alkyl group, and includes, for example, a carbon number of 1 to 6, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 4.
  • the aminoalkyl group constituting the [d2] unit of the component (D13) may be any lower alkyl group substituted with an amino group, for example, having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms. 5, more preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, particularly preferably 2 aminoalkyl groups.
  • the amino group may have a substituent. Examples of the substituent include lower alkyl groups, more specifically those having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms, still more preferably 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably 1 to 3 carbon atoms. 2, most preferably an alkyl group having 1 carbon number.
  • the number of substituents in the amino group is 1 or 2, preferably 2. That is, preferable examples of the amino group having a substituent include a monoalkylamino group and a dialkylamino group (preferably a dialkylamino group).
  • Preferred examples of the component (D13) include butyl methacrylate and a copolymer of methyl methacrylate and (2-dimethylaminoethyl methacrylate).
  • the polymerization ratio of [d1] units and [d2] units in component (D13) is not particularly limited, but for example, the amount of [d2] units per mol of [d1] units is, for example, 0.5 to 1.5 mol. , preferably 0.8 to 1.2 mol, more preferably 0.9 to 1.1 mol.
  • component (D13) Commercially available products of component (D13) include Eudragit (registered trademark) EPO, which is a copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl methacrylate), and methyl methacrylate in a molar ratio of 1:2:1.
  • Eudragit registered trademark
  • EPO is a copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl methacrylate), and methyl methacrylate in a molar ratio of 1:2:1.
  • Component (D14) is a (meth)acrylic copolymer containing (meth)acrylic acid alkyl ester units as [d1] units and (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester units as [d2] units.
  • the alkyl group constituting the alkyl ester contained in the [d1] unit may be any lower alkyl group, for example, one having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms, and even more preferably 1 carbon number. -3 alkyl groups are mentioned.
  • the (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester that is the [d2] unit of component (D14) is a quaternary ammonium salt of the (meth)acrylic acid aminoalkyl ester that is the [d2] unit of component (D13). be. That is, in the (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester, the ammonio group may have a substituent. Examples of the substituent include lower alkyl groups, more specifically those having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms, still more preferably 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably 1 to 3 carbon atoms. 2, most preferably an alkyl group having 1 carbon number.
  • the number of substituents in the ammonio group may be 1, 2 or 3, preferably 3. That is, preferred examples of the ammonio group when it has a substituent include a monoalkylammonio group, a dialkylammonio group, and a trialkylammonio group (preferably a trialkylammonio group).
  • the counter anion of the (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester is not particularly limited, and may be any anion that stabilizes the ammonio group, preferably a chloride ion.
  • component (D14) include copolymers of ethyl acrylate and methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride.
  • the polymerization ratio of [d1] units and [d2] units in component (D14) is not particularly limited, but the amount of [d2] units per mol of [d1] units is, for example, 0.01 to 0.1 mol. , preferably 0.02 to 0.08 mol, more preferably 0.03 to 0.07 mol.
  • component (D14) Commercial products of component (D14) include Eudragit (registered trademark) RL, which is a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate in a molar ratio of 1:2:0.2, ethyl acrylate and Eudragit® RS, a copolymer with a molar ratio of methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate 1:2:0.1, ethyl acrylate and moles of methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride.
  • Eudragit® RD which is a 1:2:0.2 copolymer and is combined with carboxymethyl cellulose.
  • the predetermined cellulose-based polymer that is the predetermined cellulose-based polymer (D2) component is selected from the group consisting of ethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), and hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP). .
  • the ethoxyl group content of ethylcellulose is, for example, 44.0 to 51.0% by weight.
  • the acetate group content of cellulose acetate is, for example, 29.0 to 44.8% by weight.
  • the methoxyl group content of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is, for example, 18 to 28% by weight
  • the hydroxypropoxyl group content is, for example, 3 to 12% by weight
  • the acetyl group content is, for example, 3 to 28% by weight.
  • the succinoyl group content may be 2 to 20% by weight.
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate examples include methoxyl group content of 20 to 24% by weight, hydroxypropoxyl group content of 5 to 9% by weight, acetyl group content of 5 to 9% by weight, and succinoyl group content of 14 to 18%.
  • examples of such commercial products include Shin-Etsu AQOAT (registered trademark) grade AS-L.
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) includes a methoxyl group content of 21 to 25% by weight, a hydroxypropoxyl group content of 5 to 9% by weight, an acetyl group content of 7 to 11% by weight, and a succinoyl group content of 10%.
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • examples of such commercially available products include Shin-Etsu AQOAT® grade AS-H.
  • the swelling rate of component (D2) in water is, for example, 60% or less, preferably 40% or less, and more preferably 30% or less.
  • the method for measuring the swelling rate in water is the same as the method for measuring the swelling rate in water of component (C) above.
  • component (D2) one type of the above compounds may be used alone, or a plurality of types may be used in combination.
  • the content of component (D) is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained.
  • the content of component (D) per 1 part by weight of the total amount of components (A) and (B) is, for example, 0.01 to 5 parts by weight. From the viewpoint of further improving the moldability of orally disintegrating tablets, the content of component (D) per 1 part by weight of the total amount of components (A) and (B) is preferably Component (A) and (B).
  • the content of component (D) per 1 part by weight of the total amount of components is preferably 0.05 to 4 parts by weight, more preferably 0.1 to 3.5 parts by weight.
  • the content of component (D11) per 1 part by weight of the total amount of components (A) and (B) is, for example, 0.1 to 5 parts by weight, which further improves the formability of orally disintegrating tablets. From this point of view, preferably 0.6 to 4 parts by weight, more preferably 0.8 to 3.3 parts by weight, still more preferably 1 to 2.6 parts by weight, even more preferably 1.5 to 2.4 parts by weight. Can be mentioned.
  • the content of component (D13) per 1 part by weight of the total amount of components (A) and (B) is, for example, 0.01 to 3 parts by weight or 0.03 to 2.5 parts by weight, and From the viewpoint of further improving the moldability of the disintegrating tablet, the amount is preferably 0.05 to 2 parts by weight, more preferably 0.1 to 1.5 parts by weight, and even more preferably, component (C) is crospovidone.
  • component (C) If carmellose, 0.1 to 1.5 parts by weight, 0.1 to 1 part by weight or 0.1 to 0.5 parts by weight, more preferably 0.17 to 0.4 parts by weight or 0.18 parts by weight. ⁇ 0.3 parts by weight.
  • the content of component (D2) per 1 part by weight of the total amount of components (A) and (B) is, for example, 0.1 to 5 parts by weight, from the viewpoint of further improving the moldability of orally disintegrating tablets.
  • the amount is preferably 0.3 to 3 parts by weight, more preferably 0.5 to 2 parts by weight, and even more preferably 0.7 to 1 part by weight.
  • the content of component (D) per 1 part by weight of component (C) is, for example, 0.1 to 50 parts by weight.
  • the content of component (D) per 1 part by weight of component (C) is preferably 0.5 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 45 parts by weight. parts, more preferably 2.5 to 40 parts by weight, even more preferably 2.5 to 35 parts by weight.
  • component (D11) per 1 part by weight of component (C) is, for example, 1 to 50 parts by weight, and preferably 6 to 40 parts by weight from the viewpoint of further improving the moldability of orally disintegrating tablets. parts, more preferably 8 to 32 parts by weight, still more preferably 10 to 25 parts by weight, even more preferably 15 to 20 parts by weight.
  • the content of component (D13) per 1 part by weight of component (C) is, for example, 0.1 to 30 parts by weight, and from the viewpoint of further improving the moldability of orally disintegrating tablets, preferably 0.1 to 30 parts by weight. 5 to 20 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight, even more preferably 2.5 to 7 parts by weight or 2.5 to 6 parts by weight, even more preferably 3 to 4.2 parts by weight or 3.2 to 4 parts by weight. .2 parts by weight.
  • component (D2) per 1 part by weight of component (C) is, for example, 1 to 50 parts by weight, and preferably 3 to 30 parts by weight from the viewpoint of further improving the moldability of orally disintegrating tablets. parts, more preferably 5 to 20 parts by weight, still more preferably 7 to 10 parts by weight.
  • the specific content of component (D) in the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure is, for example, 1 to 70% by weight. From the viewpoint of further improving the moldability of orally disintegrating tablets, the content of component (D) is preferably 5 to 70% by weight, more preferably 5 to 60% by weight, even more preferably 7 to 60% by weight. , more preferably 9 to 60% by weight, 9 to 50% by weight, 9 to 40% by weight, 9 to 30% by weight, or 9 to 25% by weight.
  • the additive composition for orally disintegrating tablets of the present disclosure may consist only of the above-mentioned components (A), (B), (C) and (D), Furthermore, other components (hereinafter also referred to as “component (X)”) other than the active pharmaceutical ingredient contained in the orally disintegrating tablet may be included within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • Component (X) includes a base, a binder, an excipient, a disintegrant, a fluidizing agent, and a surfactant other than the above-mentioned component (A), component (B), component (C), and component (D). , sweeteners, acidulants, flavoring agents, fragrances, colorants, stabilizers and the like.
  • preferred examples of the other components include carmellose, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, light silicic anhydride, and the like. These other components may be used alone or in combination.
  • component (C) is crospovidone
  • component (C) is croscarmellose sodium at least sodium thearyl fumarate is included as component (X). It is preferable to include.
  • the additive composition for oral disintegration of the present disclosure includes the component (X), the total amount of the component (A), component (B), component (C), and component (D) is, for example, 40% by weight. % or more and less than 100 wt%, preferably 50 wt% or more and less than 100 wt%, or 60 wt% or more and less than 100 wt%, more preferably 70 wt% or more and less than 100 wt%, or 80 wt% or more and less than 100 wt%, even more preferably Examples include 90% by weight or more and less than 100% by weight, or 95% by weight or more and less than 100% by weight.
  • the additive composition of the present disclosure can be manufactured by any method or means known to those skilled in the art.
  • various components that is, the above-mentioned components (A) to (D) and optionally added component (X) that should constitute the additive composition can be combined at once. It can be manufactured by mixing.
  • the additive composition of the present disclosure can also be manufactured using various granulation methods.
  • the granulation method is not particularly limited, and examples thereof include dry granulation, wet granulation, and the like.
  • the dry granulation method includes a step of mixing powders of various components to constitute the additive composition, forming small lumps under strong pressure, and crushing and granulating the small lumps.
  • Specific examples of the dry granulation method include a crushing granulation method and a roll compression method.
  • the wet granulation method includes the step of forming a composite by dispersing various components to constitute the additive composition in the presence of a liquid and drying.
  • the liquid is not particularly limited as long as it is a liquid that is acceptable for pharmaceuticals or foods, and includes solvents such as water, ethanol, methanol, and acetone, as well as solvents in which less than 10% by weight of the components of the additive composition are dissolved. Examples include aqueous solutions. Among these liquids, water or an aqueous solution is particularly preferred.
  • wet granulation methods include spray drying, rolling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, freeze drying, kneading granulation, and the like.
  • the wet granulation method includes a one-step granulation method in which all of the various components that should constitute the additive composition are granulated at once.
  • a multi-stage granulation method in which the various components are granulated in multiple stages may be used.
  • a person skilled in the art can appropriately decide which component to make up the additive composition at each stage depending on the type and amount of each component. You can.
  • Conditions applied in each granulation process such as spray speed, air supply temperature, exhaust temperature, air supply amount, etc., can be determined by those skilled in the art as appropriate depending on the type and amount of the component to be granulated. You can decide.
  • the constituent components of the additive composition (specifically, the above-mentioned components (A) to (D), and component (X) added as necessary), and the resulting granules and the remaining components of the additive composition. It can be prepared by mixing.
  • Some of the constituent components of the additive composition include the above-mentioned components (A) to (C) and optionally added component (X).
  • component (C) is crospovidone
  • some of the components of the additive composition include the above components (A) to (C) and (X)
  • component (C) is croscarmellose sodium
  • some of the components of the additive composition include components (A) to (C) above.
  • Orally disintegrating tablet composition The orally disintegrating tablet composition of the present disclosure comprises the above-mentioned "1.
  • Additive composition for orally disintegrating tablets and (E) pharmaceutical active ingredient (also referred to as API, hereinafter referred to as "(E ) Also referred to as ingredients.
  • Component (E) is not particularly limited as long as it is an active pharmaceutical ingredient that is formulated into orally disintegrating tablets and taken.
  • Such active pharmaceutical ingredients are not particularly limited because they generally reduce compression moldability regardless of their type.
  • active pharmaceutical ingredients with poor compression moldability such as acetaminophen and ascorbic acid, are public examples.
  • the uses and types of active pharmaceutical ingredients contained in orally disintegrating tablets are not particularly limited, and include, for example, drugs for the central nervous system, drugs for the peripheral nervous system, drugs for the sensory organs, drugs for the cardiovascular system, and drugs for the respiratory system.
  • Medicines digestive system medicines, hormones, urogenital medicines, other medicines for individual organ systems, vitamin preparations, nutritional tonics, medicines for blood and body fluids, other metabolic medicines, cell activating medicines, tumor medicines Medicines, radiopharmaceuticals, allergy medicines, other medicines for tissue cell function, herbal medicines, herbal preparations, other medicines based on herbal medicines and herbal prescriptions, antibiotic preparations, chemotherapeutic agents, biological preparations, medicines against parasites, Examples include medicines for other pathogenic organisms, preparation medicines, diagnostic medicines, public health medicines, and in vitro diagnostic medicines.
  • the pharmaceutical active ingredients may be used alone or in combination of two or more.
  • the form of the component is not particularly limited; for example, powder; granules granulated for the purpose of improving content uniformity; functions such as bitterness masking, gastric solubility, enteric coating, sustained release, etc.
  • Examples include coated particles whose entire or part of the surface is coated for application.
  • the content of component (E) in the orally disintegrating tablet composition of the present disclosure is not particularly limited, but the content of component (E) per 100 parts by weight of the additive composition for orally disintegrating tablets, For example, 0.5 to 233 parts by weight, preferably 1 to 200 parts by weight, more preferably 5 to 150 parts by weight, and even more preferably 11 to 150 parts by weight.
  • the lower limit of the content of the component (E) may be 20 parts by weight or more, 30 parts by weight or more, 40 parts by weight or more, 50 parts by weight or more, 60 parts by weight or more, or 65 parts by weight or more.
  • the upper limit of the range of the content of the component (E) may be 100 parts by weight or less, 80 parts by weight or less, or 70 parts by weight or less.
  • the content of component (E) in the orally disintegrating tablet composition of the present disclosure includes the components (A), (B), (C) and ( The content of component (E) per 100 parts by weight of the total amount of components D), for example, 0.5 to 233 parts by weight, preferably 1 to 200 parts by weight, more preferably 5 to 150 parts by weight, even more preferably 11 to 233 parts by weight. It may be 150 parts by weight.
  • the lower limit of the content of the component (E) may be 20 parts by weight or more, 30 parts by weight or more, 40 parts by weight or more, 50 parts by weight or more, 60 parts by weight or more, or 65 parts by weight or more.
  • the upper limit of the range of the content of the component (E) may be 100 parts by weight or less, 80 parts by weight or less, or 70 parts by weight or less.
  • the orally disintegrating tablet of the present disclosure is a tablet obtained by compressing the above-mentioned "2. Orally disintegrating tablet composition.”
  • the orally disintegrating tablet of the present disclosure has an excellent balance between high tablet hardness and short disintegration time.
  • the weight per orally disintegrating tablet of the present disclosure is, for example, 50 to 500 mg, preferably 100 to 460 mg, more preferably 150 to 440 mg, even more preferably 180 to 420 mg, 180 to 420 mm, 220 to 420 mg, 320 -420mg, or 180-320mg.
  • the method for manufacturing orally disintegrating tablets of the present disclosure includes (A) an excipient selected from the group consisting of water-soluble saccharides and sugar alcohols, (B) crystalline cellulose, and (C) A swellable water-insoluble polymer selected from the group consisting of crospovidone and croscarmellose sodium, (D) (D1) (meth)acrylic polymer, and/or (D2) ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose a step of preparing an orally disintegrating tablet composition by mixing a cellulose polymer selected from the group consisting of acetate succinate and hydroxypropyl methylcellulose phthalate and (E) a pharmaceutically active ingredient; the orally disintegrating tablet composition; and a step of tabletting.
  • an excipient selected from the group consisting of water-soluble saccharides and sugar alcohols
  • B crystalline cellulose
  • C A swellable water-insoluble polymer selected from the group consisting of crospovid
  • Additive composition for orally disintegrating tablets is used, so the moldability of orally disintegrating tablets is improved. . Therefore, it is possible to form orally disintegrating tablets with high hardness using a relatively small compression force, thereby making it possible to produce orally disintegrating tablets with appropriate porosity and excellent disintegration properties.
  • the tableting pressure used for tableting in the method for producing orally disintegrating tablets of the present disclosure includes, for example, 20 to 600 MPa, preferably 40 to 400 MPa, and more preferably 80 to 300 MPa.
  • additive composition for orally disintegrating tablets or orally disintegrating tablet compositions Additive composition for orally disintegrating tablets using components (A) to (D) and (X) shown in Table 1, Alternatively, orally disintegrating tablet compositions were prepared using components (A) to (D), component (X), and component (E) shown in Table 1.
  • component (C) the swelling ratio with respect to water was calculated. Specifically, 75 mL of purified water was put into a beaker, and while stirring with a stirrer, 5.0 g of component (C) was added little by little. After all the components were added, the mixture was stirred for 3 minutes. The suspension was transferred to a 100 mL measuring cylinder, the volume was increased to 100 mL, and the cylinder was allowed to stand for 16 hours, and the volume after swelling was read. The volume read was substituted into the following formula to calculate the swelling ratio.
  • Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1 to 7 Manufacture of granules 1) 280 g of mannitol, 75 g of carmellose, 100 g of crystalline cellulose, and 40 g of crospovidone were placed in a fluidized bed granulator (FL-LABO, Powrex Co., Ltd.), and 300 g of purified water was sprayed at a rate of 12 g/min to obtain granulated material 1. I got it.
  • Example 1 To 89.5 parts by weight of the obtained granules 1, 10.0 parts by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer and 0.5 parts by weight of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added and mixed. -100, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) at a tableting pressure of 59.7 MPa to obtain tablets with a diameter of 8.0 mm, rectangular flat tablets, and a weight of 200 mg.
  • Example 2 To 79.5 parts by weight of the obtained granules 1, 20.0 parts by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer and 0.5 parts by weight of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added and mixed. -100, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) at a tableting pressure of 39.8 MPa to obtain tablets with a diameter of 8.0 mm, rectangular flat tablets, and a weight of 200 mg.
  • Example 3 To 59.5 parts by weight of the obtained granules 1, 40.0 parts by weight of methacrylic acid copolymer and 0.5 parts by weight of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added and mixed. 100 (Ichihashi Seiki Co., Ltd.) at a tableting pressure of 79.6 MPa to obtain tablets with a diameter of 8.0 mm, square corner tablets, and a weight of 200 mg.
  • Example 4 To 39.5 parts by weight of the obtained granules 1, 60.0 parts by weight of methacrylic acid copolymer and 0.5 parts by weight of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added and mixed. 100 (Ichihashi Seiki Co., Ltd.) at a tableting pressure of 59.7 MPa to obtain tablets with a diameter of 8.0 mm, square corner tablets, and a weight of 200 mg.
  • HANDTAB-100 HANDTAB-100, Ichihashi Seiki Co., Ltd.
  • Example 5 To 89.0 parts by weight of the obtained granules 2, 10.0 parts by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer and 1.0 parts by weight of sodium stearyl fumarate (SSF) (PRUV, JRS Pharma) were added and mixed, followed by simple tablet forming. Using a machine (HANDTAB-100, Ichihashi Seiki Co., Ltd.), the tablets were compressed at a tableting pressure of 79.6 MPa to obtain tablets with a diameter of 8.0 mm, corner flat tablets, and a weight of 200 mg.
  • SSF sodium stearyl fumarate
  • Example 6 To 79.0 parts by weight of the obtained granules 2, 20.0 parts by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer and 1.0 parts by weight of sodium stearyl fumarate (SSF) (PRUV, JRS Pharma) were added and mixed, followed by simple tablet forming. The tablets were compressed using a machine (HANDTAB-100, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) at a tableting pressure of 59.7 MPa to obtain tablets with a diameter of 8.0 mm, corner flat tablets, and a weight of 200 mg.
  • SSF sodium stearyl fumarate
  • Example 7 To 39.0 parts by weight of the obtained granules 2, 60.0 parts by weight of methacrylic acid copolymer and 1.0 parts by weight of stearyl sodium fumarate (SSF) (PRUV, JRS Pharma) were added and mixed, and the mixture was molded into a simple tablet molding machine. (HANDTAB-100, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) at a tableting pressure of 79.6 MPa to obtain tablets with a diameter of 8.0 mm, corner flat tablets, and a weight of 200 mg.
  • SSF stearyl sodium fumarate
  • Comparative Examples 3 to 5 and Examples 16 to 18, 21, 22 Tablets containing component (E) were made from the additive composition. Specifically, the same conditions as in "1-1. Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1 to 7" above were used, except that the conditions such as tablet composition and tableting conditions were as shown in Table 2C and Table 3B. Tablets were obtained in the same manner.
  • the moldability evaluation value is larger than the case where component (D) is not included, it can be evaluated that the moldability has improved. Moreover, it can be evaluated that the larger the moldability evaluation value is, the more excellent the moldability is.
  • Tables 2A, 2B, 2C, and Tables 3A, 3B The results are shown in Tables 2A, 2B, 2C, and Tables 3A, 3B.

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Abstract

本開示は、より高い成形性を達成できる口腔内崩壊錠の添加剤処方を提供することを目的とする。（Ａ）水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤と、（Ｂ）結晶セルロースと、（Ｃ）クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子と、（Ｄ）（Ｄ）（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマーとを含む、口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、口腔内崩壊錠の成形性を向上できる。

Description

口腔内崩壊錠用の添加剤組成物
　本開示は、口腔内崩壊錠用の添加剤組成物、それを用いた口腔内崩壊錠組成物及び口腔内崩壊錠に関する。
　口腔内崩壊錠剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児等が安全に服用でき、また水なしで容易に服用できる利便性の高い形態であるため仕事を持つ若中年層にとっても有用である。口腔内崩壊錠剤には、通常の錠剤と同様に錠剤製造時又は輸送中若しくは開封中に錠剤の欠け及び粉化等が生じないような充分な破壊強度（錠剤硬度）を有すると共に、口腔内で速やかに崩壊するような短い崩壊時間（崩壊性）を有していることが基本的特性として求められている。
　一方で、高い錠剤硬度と短い崩壊時間は互いに反する性質であって、一般的に、硬度を高くするために成形圧を大きくすると錠剤内部の空隙が少なくなるために崩壊時間が長くなり、崩壊時間を短くするために成形圧を小さくすると粒子間の結合不足により硬度が低くなる傾向がある。このため、これら２つの性質の両立、または２つの性質の間の最適なバランスを達成すべく、様々な技術が開発されてきた。
　例えば、特許文献１では、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、及び、賦形剤の三成分を含む崩壊性粒子組成物の製造方法であって、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程、及び、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる第二湿式造粒工程を含むことを特徴とする前記製造方法により製造される崩壊性粒子組成物が、結晶セルロースを添加しても短い崩壊時間を維持しつつ錠剤硬度を高めることができることが記載されている。
　また、特許文献２では、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分（具体的には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びスターチから選択される１成分以上）、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を含む崩壊性粒子組成物が、結晶セルロースを含有する崩壊性粒子組成物と同程度の錠剤硬度を有する一方で、短い崩壊時間を呈することが記載されている。
国際公開第２０１３／１４６９１７号 国際公開第２０１４／０４６０３５号
　口腔内崩壊錠の利便性の高さは高齢者をはじめあらゆる年齢層に対して有用性が高いため、ますますその需要は高まるものと考えられる。一方、口腔内崩壊錠には、向上させることが好ましい錠剤硬度と、短縮することが好ましい崩壊時間との、互いに反する特性を備える必要性から、同一の打錠圧力で従前より高い錠剤硬度を得る、同一の錠剤硬度を従前より低い打錠圧力で得る、又はより低い打錠圧力でより高い錠剤硬度を得る特性、言い換えると、より高い成形性を備えることが望まれる。
　本開示は、より高い成形性を達成できる口腔内崩壊錠の添加剤処方を提供することを目的とする。
　本発明者は、鋭意検討の結果、所定の賦形剤と、結晶セルロースと、所定の膨潤型水不溶性高分子を含む口腔内崩壊錠用の添加剤組成物に、（メタ）アクリル系ポリマー及び／又は所定のセルロース系ポリマーを配合することによって、成形性を高めることができることを見出した。本開示はこの知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本開示は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　（Ａ）水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤と、
　（Ｂ）結晶セルロースと、
　（Ｃ）クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子と、
　（Ｄ）（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマーとを含む、口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
項２．　前記（Ｄ１）成分が、[d11]（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d12]（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル、及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群から選択されるコモノマー単位とを含む（メタ）アクリル系コポリマーである、項１に記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
項３．　前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの前記（Ｄ）成分の含有量が０．０１～５重量部である、項１又は２に記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
項４．　前記（Ｃ）成分１重量部当たりの前記（Ｄ）成分の含有量が０．１～５０重量部である、項１～３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
項５．　前記（Ｄ）成分の含有量が１～７０重量％である、項１～４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
項６．　項１～５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物と、（Ｅ）医薬品有効成分とを含む、口腔内崩壊錠組成物。
項７．　前記添加剤組成物１００重量部あたりの前記（Ｅ）成分の含有量が０．５～２３３重量部である、項６に記載の口腔内崩壊錠組成物。
項８．　項６又は７に記載の口腔内崩壊錠組成物を含む、口腔内崩壊錠。
項９．　（Ａ）水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤と、（Ｂ）結晶セルロースと、（Ｃ）クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子と、（Ｄ）（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマーと、（Ｅ）医薬品有効成分とを混合し、口腔内崩壊錠組成物を調製する工程と、前記口腔内崩壊錠組成物を打錠する工程とを含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
項１０．　前記打錠を打錠圧力２０～６００ＭＰａにて行う、項９に記載の製造方法。
　本開示によれば、より高い成形性を達成できる口腔内崩壊錠の添加剤処方が提供される。
１．口腔内崩壊錠用の添加剤組成物
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、（Ａ）水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤（以下において、「（Ａ）成分」とも記載する）と、（Ｂ）結晶セルロース（以下において、「（Ｂ）成分」とも記載する）と、（Ｃ）クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子（以下において、「（Ｃ）成分」又は「所定の膨潤型水不溶性高分子」とも記載する）と、（Ｄ）（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー（以下において、「（Ｄ１）成分」とも記載する）、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマー（以下において、「（Ｄ２）成分」又は「所定のセルロース系ポリマー」とも記載する）（これら（Ｄ１）成分及び（Ｄ２）成分をまとめて「（Ｄ）成分」とも記載する）とを含むことを特徴とする。以下、本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物の実施形態について詳述する。
１－１．（Ａ）賦形剤
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、（Ａ）成分として水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤を含む。
　水溶性糖類としては、トレハロース、ラクトース及びマルトース等の二糖が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール及びキシリトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらの賦形剤の中でも、口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、好ましくは水溶性糖類が挙げられ、より好ましくは二糖が挙げられ、さらに好ましくはマンニトールが挙げられる。
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物に含まれる（Ａ）成分の含有量としては、例えば５～９９重量％、好ましくは１０～９５重量％、より好ましくは１５～９０重量％、さらに好ましくは１５～８５重量％、一層好ましくは１５～８０重量％、１５～７５重量％、１５～７０重量％、１５～６５重量％、１５～６０重量％が挙げられる。さらに、上記（Ａ）成分の含有量の範囲の下限は、２０重量％以上、２５重量％以上、３０重量％以上、３５重量％以上、又は４０重量％以上であってもよく、上記（Ａ）成分の含有量の範囲の上限は、５５重量％以下、又は５０重量％以下であってもよい。
１－２．（Ｂ）結晶セルロース
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、（Ｂ）成分として結晶セルロースを含む。結晶セルロースとしては、当業者に公知の結晶セルロースを用いることができる。本開示で用いることができる結晶セルロースの例としては、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品が挙げられる。
　（Ｂ）成分である結晶セルロースは、市販の結晶セルロースを、さらに微細化して用いてもよい。微細化の方法については特に限定されず、従来公知の方法を用いることができる。結晶セルロースを微細化する方法としては、例えば、乾燥状態の結晶セルロース繊維をボールミルにより直接粉砕して微細化結晶セルロースを得る方法、又は、結晶セルロース繊維の水分散液を高圧ホモジナイザーによりミクロフィブリル化して水懸濁液を得る工程と、当該水懸濁液を溶媒置換する工程と、溶媒を除去する工程と、残余物を粉砕して微細化結晶セルロースを得る工程を含む方法が挙げられる。
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物に含まれる（Ｂ）成分の含有量としては、例えば０．５～６０重量％、好ましくは１～５０重量％、より好ましくは５～４５重量％、さらに好ましくは７～４０重量％、一層好ましくは１０～３７重量％が挙げられる。さらに、上記（Ｂ）成分の含有量の範囲の下限は、１５重量％以上、２０重量％以上、２５重量％以上、又は３５重量％以上であってもよく、上記（Ｂ）成分の含有量の範囲の上限は、３５重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下、又は２０重量％以下であってもよい。
１－３．（Ｃ）所定の膨潤型水不溶性高分子
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、（Ｃ）成分として、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子を含む。
　クロスポビドンは１－ビニル－２－ピロリドンの架橋重合物であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物である。
　（Ｃ）成分の水膨潤率については、例えば６０％超が挙げられ、好ましくは７０％以上、より好ましくは７８％以上、１００％以上、２００％以上、３００％以上、４００％以上、５００％以上、６００％以上、又は７００％以上が挙げられる。当該水膨潤率の上限としては特に限定されないが、例えば８００％以下、７００％以下、６００％以下、５００％以下、４００％以下、３００％以下、２００％以下、又は１００％以下が挙げられる。
水に対する膨潤率は、以下の方法により測定される値である。
[水に対する膨潤率の算出方法］
　精製水７５ｍＬをビーカーに入れ、スターラーで攪拌しながら、試料５．０ｇを加え、３分間攪拌する。懸濁液を１００ｍＬメスシリンダーに移し、１００ｍＬにメスアップ後、１６時間静置し、膨潤後の体積を読み取る。読み取った体積を以下の数式に代入し、膨潤率を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　これらの所定の膨潤型水不溶性高分子は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。
　これらの所定の膨潤型水不溶性高分子の中でも、（Ｃ）成分としてクロスポビドンを含む場合の本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、（Ｄ）成分を含まない場合と対比した成形性向上効果が特に高くなる点で好ましい。
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物に含まれる（Ｃ）成分の含有量としては、例えば０．１～２０重量％、好ましくは０．５～１５重量％、より好ましくは１～１０重量％、さらに好ましくは２～９重量％が挙げられる。
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物に含まれる（Ｃ）成分の含有量としては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の総量１００重量部当たりの量で、例えば３～１６重量部、好ましくは５～１４重量部、より好ましくは７～１２重量部、さらに好ましくは９～１０重量部が挙げられる。
１－４．（Ｄ）（メタ）アクリル系ポリマー又は所定のセルロース系ポリマー
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、（Ｄ）成分として、（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマーを含む。
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物において、（Ｄ）成分として、（Ｄ１）成分及び（Ｄ２）成分のいずれか一方を用いてもよいし、両方を組み合わせて用いてもよい。また、（Ｄ１）及び（Ｄ２）成分はいずれも、以下に述べる（Ｄ１）成分及び（Ｄ２）成分それぞれから１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
１－４－１．（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー
　「（メタ）アクリル」とは、「メタクリル」と「アクリル」とを包括する語である。（Ｄ１）成分である（メタ）アクリル系ポリマーには、（メタ）アクリル酸モノマー単位及び／又は（メタ）アクリル酸エステルモノマー単位を含んでいれば、コポリマー及びホモポリマーのいずれであってもよい。
　（メタ）アクリル系ポリマーのコポリマーとしては特に限定されないが、例えば、[d1]（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマー単位（以下において「[d1]単位」とも記載する）と、[d2]（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル、及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群から選択されるコモノマー単位（以下において「[d2]単位」とも記載する）とを含む（メタ）アクリル系コポリマーが挙げられる。
　つまり、（メタ）アクリル系コポリマー具体例としては、以下が挙げられる：
　（Ｄ１１）[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸とを含む（メタ）アクリル系コポリマー（以下において「（Ｄ１１）成分」とも記載する）、
　（Ｄ１２）[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸アルキルエステルとを含む（メタ）アクリル系コポリマー（以下において「（Ｄ１２）成分」とも記載する）、
　（Ｄ１３）[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステルとを含む（メタ）アクリル系コポリマー（以下において「（１Ｄ３）成分」とも記載する）、及び
　（Ｄ１４）[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルとを含む（メタ）アクリル系コポリマー（以下において「（Ｄ１４）成分」とも記載する）。
　なお、（メタ）アクリル系コポリマーにおいて、[d1]単位及び[d2]単位はいずれも、１種の単位が単独で含まれていてもよいし、複数種の単位が組み合わされて含まれていてもよい。
１－４－１－１．（Ｄ１１）成分
　[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸とを含む（メタ）アクリル系コポリマーである（Ｄ１１）成分において、[d1]単位に含まれるアルキルエステルを構成するアルキル基は、低級アルキル基であればよく、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～４、さらに好ましくは１～３、一層好ましくは１～２のアルキル基が挙げられる。
　（Ｄ１１）成分の好ましい例としては、メタクリル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸メチルとメタクリル酸とのコポリマー、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸とのコポリマー等が挙げられる。
　（Ｄ１１）成分において[d1]単位と[d2]単位との重合比率については特に限定されないが、例えば[d1]単位１モルに対する[d2]単位の量で、例えば０．５～１．５モル、好ましくは０．８～１．２モル、より好ましくは０．９～１．１モルが挙げられる。
　（Ｄ１１）成分の市販品としては、メタクリル酸アルキルエステルとメタクリル酸とのモル比率１：１コポリマーであるオイドラギット（登録商標）Ｌタイプ、メタクリル酸メチルとメタクリル酸とのモル比率１：１コポリマーであるオイドラギット（登録商標）Ｌタイプ、アクリル酸エチルとメタクリル酸とのモル比率１：１コポリマーであるオイドラギット（登録商標）Ｌ－５５タイプ、メタクリル酸メチルとメタクリル酸のモル比率１：０．４コポリマーであるオイドラギット（登録商標）Ｓタイプ、メタクリル酸メチルとアクリル酸メチルとメタクリル酸の重合比率１：３：０．５コポリマーであるオイドラギット（登録商標）ＦＳタイプ等が挙げられる。
１－４－１－２．（Ｄ１２）成分
　[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸アルキルエステルとを含む（メタ）アクリル系コポリマーである（Ｄ１２）成分において、[d1]単位と、[d2]単位とは、互いに構造が異なる単位である。
　（Ｄ１２）成分の[d1]単位に含まれるアルキルエステルを構成するアルキル基は、低級アルキル基であればよく、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～４、さらに好ましくは１～３のアルキル基が挙げられる。
　（Ｄ１２）成分の[d2]単位に含まれるアルキルエステルを構成するアルキル基は、[d1]単位におけるものとは異なる低級アルキル基であればよく、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～５、さらに好ましくは１～３、一層好ましくは１～２のアルキル基が挙げられる。
　（Ｄ１２）成分の市販品としては、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのモル比率１：２．３コポリマーであるオイドラギット（登録商標）ＮＥタイプ等が挙げられる。
１－４－１－３．（Ｄ１３）成分
　[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステルとを含む（メタ）アクリル系コポリマーである（Ｄ１３）成分において、[d1]単位に含まれるアルキルエステルを構成するアルキル基は、低級アルキル基であればよく、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～４が挙げられる。
　（Ｄ１３）成分の[d2]単位を構成するアミノアルキル基は、アミノ基で置換された低級アルキル基であればよく、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～５、さらに好ましくは１～３、一層好ましくは１～２、特に好ましくは２のアミノアルキル基が挙げられる。当該アミノ基は、置換基を有していてよい。当該置換基としては、低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～５、さらに好ましくは１～３、一層好ましくは１～２、最も好ましくは炭素数１のアルキル基が挙げられる。アミノ基における当該置換基の数としては、１個又は２個が挙げられ、好ましくは２個が挙げられる。つまり、置換基を有する場合の当該アミノ基の好ましい例としては、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基（好ましくはジアルキルアミノ基）が挙げられる。
　（Ｄ１３）成分の好ましい例としては、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルとメタクリル酸（２－ジメチルアミノエチル）とのコポリマー等が挙げられる。
　（Ｄ１３）成分において[d1]単位と[d2]単位との重合比率については特に限定されないが、例えば[d1]単位１モルに対する[d2]単位の量で、例えば０．５～１．５モル、好ましくは０．８～１．２モル、より好ましくは０．９～１．１モルが挙げられる。
　（Ｄ１３）成分の市販品としては、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（２－ジメチルアミノエチル）およびメタクリル酸メチルのモル比率１：２：１コポリマーであるオイドラギット（登録商標）ＥＰＯ等が挙げられる。
１－４－１－４．（Ｄ１４）成分
　[d1]単位である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d2]単位として（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルとを含む（メタ）アクリル系コポリマーである（Ｄ１４）成分において、[d1]単位に含まれるアルキルエステルを構成するアルキル基は、低級アルキル基であればよく、例えば、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～５、さらに好ましくは１～３のアルキル基が挙げられる。
　（Ｄ１４）成分の[d2]単位である（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルは、（Ｄ１３）成分の[d2]単位である前記（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステルの、第四級アンモニウム塩である。つまり、（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルにおいて、アンモニオ基は、置換基を有していてよい。当該置換基としては、低級アルキル基が挙げられ、より具体的には、炭素数１～６、好ましくは１～５、より好ましくは１～５、さらに好ましくは１～３、一層好ましくは１～２、最も好ましくは炭素数１のアルキル基が挙げられる。アンモニオ基における当該置換基の数としては、１個、２個又は３個が挙げられ、好ましくは３個が挙げられる。つまり、置換基を有する場合の当該アンモニオ基の好ましい例としては、モノアルキルアンモニオ基、ジアルキルアンモニオ基、トリアルキルアンモニオ基（好ましくはトリアルキルアンモニオ基）が挙げられる。（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルのカウンターアニオンとしては特に限定されず、アンモニオ基を安定化する任意のアニオンであればよいが、好ましくは塩化物イオンが挙げられる。
　（Ｄ１４）成分の好ましい例としては、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルと塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルとのコポリマーが挙げられる。
　（Ｄ１４）成分において[d1]単位と[d2]単位との重合比率については特に限定されないが、例えば[d1]単位１モルに対する[d2]単位の量で、例えば０．０１～０．１モル、好ましくは０．０２～０．０８モル、より好ましくは０．０３～０．０７モルが挙げられる。
　（Ｄ１４）成分の市販品としては、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルと塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルとのモル比率１：２：０．２コポリマーであるオイドラギット（登録商標）ＲＬ、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルと塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルとのモル比率１：２：０．１コポリマーであるオイドラギット（登録商標）ＲＳ、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルと塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルとのモル比率１：２：０．２コポリマーでありカルボキシメチルセルロースと組み合わせられた、オイドラギット（登録商標）ＲＤ等が挙げられる。
１－４－２．（Ｄ２）所定のセルロース系ポリマー
　（Ｄ２）成分である所定のセルロース系ポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）からなる群より選択される。
　エチルセルロースのエトキシル基含量としては例えば４４．０～５１．０重量％が挙げられる。
　セルロースアセテートのアセテート基含量としては例えば２９．０～４４．８重量％が挙げられる。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のメトキシル基含量としては例えば１８～２８重量％が挙げられ、ヒドロキシプロポキシル基含量としては例えば３～１２重量％が挙げられ、アセチル基含量としては例えば３～１５重量％が挙げられ、サクシノイル基含量としては例えば２～２０重量％が挙げられる。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の具体例としては、メトキシル基含量２０～２４重量％、ヒドロキシプロポキシル基含量５～９重量％、アセチル基含量５～９重量％、サクシノイル基含量１４～１８重量％のものが挙げられ、このような市販品としては、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）グレードＡＳ－Ｌ等が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の別の具体例としては、メトキシル基含量２１～２５重量％、ヒドロキシプロポキシル基含量５～９重量％、アセチル基重量７～１１重量％、サクシノイル基含量１０～１４重量％が挙げられ、このような市販品としては、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）グレードＡＳ－Ｍ等が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のさらに別の具体例としては、メトキシル基含量２２～２６重量％、ヒドロキシプロポキシル基含量６～１０重量％、アセチル基含量１０～１４重量％、サクシノイル基含量４～８重量％が挙げられ、このような市販品としては、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ（登録商標）グレードＡＳ－Ｈが挙げられる。
　（Ｄ２）成分の水への膨潤率については、例えば６０％以下が挙げられ、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下が挙げられる。水に対する膨潤率の測定方法は、上記（Ｃ）成分の水への膨潤率の測定方法と同じである。
　（Ｄ２）成分としては、上記の化合物から１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。
１－４－３．（Ｄ）成分の含有量
　（Ｄ）成分の含有量については、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されない。（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの（Ｄ）成分の含有量としては、例えば０．０１～５重量部が挙げられる。口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの（Ｄ）成分の含有量として、好ましくは（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの（Ｄ）成分の含有量として、好ましくは０．０５～４重量部、より好ましくは０．１～３．５重量部が挙げられる。
　（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの（Ｄ１１）成分の含有量としては、例えば０．１～５重量部が挙げられ、口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、好ましくは０．６～４重量部、より好ましくは０．８～３．３重量部、さらに好ましくは１～２．６重量部、一層好ましくは１．５～２．４重量部が挙げられる。
　（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの（Ｄ１３）成分の含有量としては、例えば０．０１～３重量部又は０．０３～２．５重量部が挙げられ、口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、好ましくは０．０５～２重量部、より好ましくは０．１～１．５重量部が挙げられ、さらに好ましくは、（Ｃ）成分がクロスポピドンである場合、０．１８～０．７重量部、一層好ましくは０．２５～０．６重量部、より一層好ましくは０．３～０．４２重量部が挙げられ、（Ｃ）成分がクロスカルメロースである場合、０．１～１．５重量部、０．１～１重量部又は０．１～０．５重量部、一層好ましくは０．１７～０．４重量部又は０．１８～０．３重量部が挙げられる。
　（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの（Ｄ２）成分の含有量としては例えば０．１～５重量部が挙げられ、口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、好ましくは０．３～３重量部、より好ましくは０．５～２重量部、さらに好ましくは０．７～１重量部が挙げられる。
　例えば、（Ｃ）成分１重量部当たりの（Ｄ）成分の含有量としては、例えば０．１～５０重量部が挙げられる。口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、（Ｃ）成分１重量部当たりの（Ｄ）成分の含有量として、好ましくは０．５～５０重量部、より好ましくは１～４５重量部、さらに好ましくは２．５～４０重量部、一層好ましくは２．５～３５重量部が挙げられる。
　（Ｃ）成分１重量部当たりの（Ｄ１１）成分の含有量としては、例えば１～５０重量部が挙げられ、口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、好ましくは６～４０重量部、より好ましくは８～３２重量部、さらに好ましくは１０～２５重量部、一層好ましくは１５～２０重量部が挙げられる。
　（Ｃ）成分１重量部当たりの（Ｄ１３）成分の含有量としては、例えば０．１～３０重量部が挙げられ、口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、好ましくは０．５～２０重量部、より好ましくは１～１５重量部、さらに好ましくは２．５～７重量部又は２．５～　６重量部、一層好ましくは３～４．２重量部又は３．２～４．２重量部が挙げられる。
　（Ｃ）成分１重量部当たりの（Ｄ２）成分の含有量としては、例えば１～５０重量部が挙げられ、口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、好ましくは３～３０重量部、より好ましくは５～２０重量部、さらに好ましくは７～１０重量部が挙げられる。
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物中の（Ｄ）成分の具体的な含有量としては、例えば１～７０重量％が挙げられる。口腔内崩壊錠の成形性をより一層向上させる観点から、（Ｄ）成分の含有量としては、好ましくは５～７０重量％、より好ましくは５～６０重量％、さらに好ましくは７～６０重量％、一層好ましくは９～６０重量％、９～５０重量％、９～４０重量％、９～３０重量％、又は９～２５重量％が挙げられる。
１－５．（Ｘ）他の成分
　本開示の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物は、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分のみからなっていてもよいし、さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、口腔内崩壊錠に配合される医薬品有効成分以外の他の成分（以下において、「（Ｘ）成分」とも記載する）を含んでもよい。
　（Ｘ）成分としては、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外の、基剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、界面活性剤、甘味剤、酸味料、矯味剤、香料、着色料、安定化剤等が挙げられる。本開示で他の成分を含む場合、他の成分の好ましい例としては、カルメロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。これらの他の成分は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。
　（Ｃ）成分がクロスポビドンである場合は、（Ｘ）成分として少なくともステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましく、（Ｃ）成分がクロスカルメロースナトリウムである場合は、（Ｘ）成分として少なくともテアリルフマル酸ナトリウムを含むことが好ましい。
　（Ｘ）成分を含む場合の本開示の口腔内崩壊用の添加剤組成物における、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分の総量としては、例えば４０重量％以上１００重量％未満、好ましくは５０重量％以上１００重量％未満又は６０重量％以上１００重量％未満、より好ましくは７０重量％以上１００重量％未満又は８０重量％以上１００重量％未満、さらに好ましくは９０重量％以上１００重量％未満又は９５重量％以上１００重量％未満が挙げられる。
１－６．製造方法
　本開示の添加剤組成物は当業者に公知の任意の方法・手段で製造することができる。例えば、本開示の添加剤組成物は、添加剤組成物を構成すべき各種成分（つまり、上記（Ａ）成分～（Ｄ）成分、及び必要に応じ添加される（Ｘ）成分）を一度に混合することよって製造することができる。
　本開示の添加剤組成物は、各種の造粒法を用いて製造することもできる。造粒法としては特に限定されないが、例えば、乾式造粒法、及び湿式造粒法等が挙げられる。
　乾式造粒法は、添加剤組成物を構成すべき各種成分の粉末を混合し、強圧により小塊とし、これを破砕して造粒する工程を含む。乾式造粒法の具体的な例としては、破砕造粒法及びロール圧縮法等が挙げられる。
　湿式造粒法は、添加剤組成物を構成すべき各種成分を液体の存在下で分散させ乾燥することによって複合体を形成する工程を含む。液体としては、医薬品又は食品に許容される液体であれば特に限定されず、例えば水、エタノール、メタノール、及びアセトン等の溶媒、並びに、１０重量％未満の添加剤組成物の成分を溶解させた水溶液等が挙げられる。これらの液体の中でも、特に水又は水溶液が好ましい。
　湿式造粒法の具体的な例としては、噴霧乾燥法、転動造粒法、撹拌造粒法、及び流動層造粒法、凍結乾燥法、混練造粒法等が挙げられる。
　本開示の添加剤組成物を湿式造粒法を用いて製造する場合、湿式造粒法には、添加剤組成物を構成すべき各種成分の全てを一度に造粒する一段階造粒法を用いてもよいし、当該各種成分を複数段階に分けて造粒する複数段階造粒法を用いてもよい。複数段階造粒法においては、各段階において、添加剤組成物を構成すべき各種成分の中のいずれの成分を選択するかについては、各成分の種類及び量等に応じて当業者が適宜決定することが出来る。
　各造粒工程において適用される、噴霧(スプレー)速度、エアー給気温度、排気温度、エアー給気量等の条件は、造粒対象となる成分の種類及び量等に応じて当業者が適宜決定することが出来る。
　さらに、本開示の添加剤組成物が各種の造粒法を用いて製造する場合の好ましい例として、添加剤組成物の構成成分（具体的には、上記（Ａ）成分～（Ｄ）成分、及び必要に応じ添加される（Ｘ）成分）のうちの一部の成分を含む造粒物を調製し、得られた造粒物と、添加剤組成物の構成成分のうちの残りの成分とを混合することによって調製することができる。添加剤組成物の構成成分の当該一部の成分としては、上記（Ａ）成分～（Ｃ）成分及び必要に応じ添加される（Ｘ）成分が挙げられる。好ましくは、（Ｃ）成分がクロスポビドンである場合は、添加剤組成物の構成成分の当該一部の成分としては、上記（Ａ）成分～（Ｃ）成分及び（Ｘ）成分が挙げられ、（Ｃ）成分がクロスカルメロースナトリウムである場合は、添加剤組成物の構成成分の当該一部の成分としては、上記（Ａ）成分～（Ｃ）成分が挙げられる。
２．口腔内崩壊錠組成物
　本開示の口腔内崩壊錠組成物は、上記「１.口腔内崩壊錠用の添加剤組成物」と、（Ｅ）医薬品有効成分（ＡＰＩともいい、以下において「（Ｅ）成分とも記載する」）とを含む。
　（Ｅ）成分としては、口腔内崩壊錠に配合されて服用される医薬品有効成分であれば特に限定されない。このような医薬品有効成分としては、一般的に、種類の如何に関わらず圧縮成形性を低下させるため特に限定されない。中でも、アセトアミノフェン、アスコルビン酸等の圧縮成形性が乏しい医薬品有効成分が公的な例として挙げられる。さらに、口腔内崩壊錠に含まれる医薬品有効成分の用途・種類としては、特に限定されず、例えば、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官薬、その他の個々の器官系用医薬品、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、その他の組織細胞機能用医薬品、生薬、漢方製剤、その他の生薬及び漢方処方に基づく医薬品、抗生物質製剤、化学療法剤、生物学的製剤、寄生動物に対する薬、その他の病原生物に対する医薬品、調剤用薬、診断用薬、公衆衛生用薬、体外診断用医薬品等を挙げることができる。医薬品有効成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　（Ｅ）成分の形態としても特に限定されず、例えば、粉末；含量均一性の向上等を目的に造粒された造粒物；苦味マスキング、胃溶性、腸溶性、徐放性等の機能を付与させるために表面の全体又は一部が被覆された被覆粒子等が挙げられる。
　本開示の口腔内崩壊錠組成物における（Ｅ）成分の含有量については特に限定されないが、上記口腔内崩壊錠用の添加剤組成物の１００重量部当たりの（Ｅ）成分の含有量で、例えば０．５～２３３重量部、好ましくは１～２００重量部、より好ましくは５～１５０重量部、さらに好ましくは１１～１５０重量部が挙げられる。上記（Ｅ）成分の含有量の範囲の下限は、２０重量部以上、３０重量部以上、４０重量部以上、５０重量部以上、６０重量部以上、又は６５重量部以上であってもよい。上記（Ｅ）成分の含有量の範囲の上限は、１００重量部以下、８０重量部以下、又は７０重量部以下であってもよい。
　また、本開示の口腔内崩壊錠組成物における（Ｅ）成分の含有量は、上記口腔内崩壊錠用の添加剤組成物の上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分の総量１００重量部当たりの（Ｅ）成分の含有量で、例えば０．５～２３３重量部、好ましくは１～２００重量部、より好ましくは５～１５０重量部、さらに好ましくは１１～１５０重量部であってもよい。上記（Ｅ）成分の含有量の範囲の下限は、２０重量部以上、３０重量部以上、４０重量部以上、５０重量部以上、６０重量部以上、又は６５重量部以上であってもよい。上記（Ｅ）成分の含有量の範囲の上限は、１００重量部以下、８０重量部以下、又は７０重量部以下であってもよい。
３．口腔内崩壊錠
　本開示の口腔内崩壊錠は、上記「２．口腔内崩壊錠組成物」を打錠して得られる錠剤である。本開示の口腔内崩壊錠は高い錠剤硬度と短い崩壊時間とのバランスに優れている。
　本開示の口腔内崩壊錠の１錠当たりの重量としては、例えば５０～５００ｍｇ、好ましくは１００～４６０ｍｇ、より好ましくは１５０～４４０ｍｇ、さらに好ましくは１８０～４２０ｍｇ、１８０～４２０ｍｍ、２２０～４２０ｍｇ、３２０～４２０ｍｇ、又は１８０～３２０ｍｇが挙げられる。
４．口腔内崩壊錠の製造方法
　本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、（Ａ）水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤と、（Ｂ）結晶セルロースと、（Ｃ）クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子と、（Ｄ）（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマーと、（Ｅ）医薬品有効成分とを混合し、口腔内崩壊錠組成物を調製する工程と；前記口腔内崩壊錠組成物を打錠する工程とを含む。
　本開示の口腔内崩壊錠の製造方法では、上記「１．口腔内崩壊錠用の添加剤組成物」で述べた添加剤組成物を用いるため、口腔内崩壊錠の成形性が向上している。従って、高硬度の口腔内崩壊錠の成形が比較的小さな打錠圧縮力により可能となり、これにより適度な空隙率を備え崩壊性に優れた口腔内崩壊錠の製造が可能となる。
　具体的には、本開示の口腔内崩壊錠の製造方法において打錠に用いられる打錠圧力としては、たとえば２０～６００ＭＰａ、好ましくは４０～４００ＭＰａ、より好ましくは８０～３００ＭＰａが挙げられる。
　本明細書に開示された各々の態様は、本明細書に開示された他のいかなる特徴とも組み合わせることができる。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は、一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲内で、適宜、構成の付加、省略、置換、及びその他の変更が可能である。本開示は、実施形態によって限定されることはなく、クレームの範囲によってのみ限定される。
１．口腔内崩壊錠用の添加剤組成物又は口腔内崩壊錠組成物の調製
　表１に示す（Ａ）～（Ｄ）成分及び（Ｘ）成分を用いた口腔内崩壊錠用の添加剤組成物、又は表１に示す（Ａ）～（Ｄ）成分、（Ｘ）成分、及び（Ｅ）成分を用いた口腔内崩壊錠組成物を調製した。なお、（Ｃ）成分については、水に対する膨潤率を算出した。具体的には、精製水７５ｍＬをビーカーに入れ、スターラーで攪拌しながら、（Ｃ）成分５．０ｇを少しずつ加え、該成分を全て投入後、３分間攪拌した。懸濁液を１００ｍＬメスシリンダーに移し、１００ｍＬにメスアップ後、１６時間静置し、膨潤後の体積を読み取った。読み取った体積を以下の数式に代入し、膨潤率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
１－１．比較例１，２及び実施例１～７
（造粒物１の製造）
　マンニトール　２８０ｇ、カルメロース　７５ｇ、結晶セルロース　１００ｇ、クロスポビドン　４０ｇを流動層造粒機（ＦＬ－ＬＡＢＯ、株式会社パウレック）に投入し、精製水３００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物１を得た。
[実施例１]
　得られた造粒物１　８９．５重量部に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー　１０．０重量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力５９．７ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
[実施例２]
　得られた造粒物１　７９．５重量部に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー　２０．０重量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力３９．８ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
[実施例３]
　得られた造粒物１　５９．５重量部に、メタクリル酸コポリマー　４０．０重量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力７９．６ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
[実施例４]
　得られた造粒物１　３９．５重量部に、メタクリル酸コポリマー　６０．０重量部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力５９．７ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
[比較例１]
　得られた造粒物１　９９．５重量部に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力１１９．４ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
（造粒物２の製造）
　マンニトール　２２０ｇ、結晶セルロース　１６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム　２０ｇを流動層造粒機（ＦＬ－ＬＡＢＯ、株式会社パウレック）に投入し、精製水６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒物２を得た。
[実施例５]
　得られた造粒物２　８９．０重量部に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー　１０．０重量部及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ）１．０重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力７９．６ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
[実施例６]
　得られた造粒物２　７９．０重量部に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー　２０．０重量部及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ）１．０重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力５９．７ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
[実施例７]
　得られた造粒物２　３９．０重量部に、メタクリル酸コポリマー　６０．０重量部及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ）１．０重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力７９．６ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
[比較例２]
　得られた造粒物２　９９．０重量部に、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）（ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ）１．０重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧力１１９．４ＭＰａにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２００ｍｇの錠剤を得た。
１－２．実施例８～１５，１９，２０
１－２－１．造粒物１又は２を用いる場合（実施例８～１０，１３～１５，１９）
　錠剤組成及び打錠条件等の各条件を表２Ａ、表２Ｂ、表３Ａに示す通りとしたことを除いて、上記「１－１．比較例１，２及び実施例１～７」と同様にして錠剤を得た。
１－２－２．造粒物１及び２のいずれも用いない場合（実施例１１，１２，２０）
　造粒を行わず、且つ、錠剤組成及び打錠条件等の各条件を表２Ａ、表３Ａに示す通りとしたことを除いて、上記「１－１．比較例１，２及び実施例１～７」と同様にして錠剤を得た。
１－３．比較例３～５及び実施例１６～１８，２１、２２
　添加剤組成物に対し（Ｅ）成分を含む錠剤を製錠した。具体的には、錠剤組成及び打錠条件等の各条件を表２Ｃ、表３Ｂに示す通りとしたことを除いて、上記「１－１．比較例１，２及び実施例１～７」と同様にして錠剤を得た。
２．錠剤特性の測定
　得られた錠剤について、以下の特性を測定した。結果を表２Ａ，２Ｂ，２Ｃ、及び表３Ａ，３Ｂに示す。
（１）硬度：デジタル木屋式硬度計（ＫＨＴ－４０Ｎ、株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（Ｎ）を測定し、以下の式に従って硬度を求めた。６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
（２）水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ－４ＨＦ、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間（秒）（以下において、単に崩壊時間とも記載する。）を測定した。６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
３．成形性の評価
　錠剤の硬度を以下の式に基づいて引張強度に変換し、打錠圧力で除した値を、成形性の評価値とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　（Ｄ）成分を含まない場合に比べて成形性評価値が大きい場合、成形性が向上したと評価できる。また、成形性評価値が大きいほど、成形性に優れていると評価できる。結果を表２Ａ，２Ｂ，２Ｃ、及び表３Ａ，３Ｂに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表２の結果から明らかなとおり、実施例１～４では、比較例１に比べて成形性が向上しており、さらに、崩壊性も向上していることが確認できた。また、表３の結果から明らかなとおり、実施例５～７では、比較例２に比べて成形性が向上しており、さらに、崩壊性も向上していることが確認できた。

Claims (10)

  1. 　（Ａ）水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤と、
    　（Ｂ）結晶セルロースと、
    　（Ｃ）クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子と、
    　（Ｄ）（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマーとを含む、口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
  2. 　前記（Ｄ１）成分が、[d11]（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位と、[d12]（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル、及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群から選択されるコモノマー単位とを含む（メタ）アクリル系コポリマーである、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
  3. 　前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分の総量１重量部当たりの前記（Ｄ）成分の含有量が０．０１～５重量部である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
  4. 　前記（Ｃ）成分１重量部当たりの前記（Ｄ）成分の含有量が０．１～５０重量部である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
  5. 　前記（Ｄ）成分の含有量が１～７０重量％である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物。
  6. 　請求項１に記載の口腔内崩壊錠用の添加剤組成物と、（Ｅ）医薬品有効成分とを含む、口腔内崩壊錠組成物。
  7. 　前記添加剤組成物１００重量部あたりの前記（Ｅ）成分の含有量が０．５～２３３重量部である、請求項６に記載の口腔内崩壊錠組成物。
  8. 　請求項６に記載の口腔内崩壊錠組成物を含む、口腔内崩壊錠。
  9. 　（Ａ）水溶性糖類及び糖アルコールからなる群より選択される賦形剤と、（Ｂ）結晶セルロースと、（Ｃ）クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される膨潤型水不溶性高分子と、（Ｄ）（Ｄ１）（メタ）アクリル系ポリマー、並びに／若しくは、（Ｄ２）エチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選択されるセルロース系ポリマーと、（Ｅ）医薬品有効成分とを混合し、口腔内崩壊錠組成物を調製する工程と、前記口腔内崩壊錠組成物を打錠する工程とを含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
  10. 　前記打錠を打錠圧力２０～６００ＭＰａにて行う、請求項９に記載の製造方法。
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